Pirfenidon MSN 801mg film tableta

Lek Pirfenidon MSN je indikovan kod odraslih osoba za terapiju idiopatske plućne fibroze (IPF).

Terapiju lekom Pirfenidon MSN treba da započne i nadgleda lekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostikovanju i terapiji IPF.

Doziranje

Odrasli

Nakon započinjanja terapije, dozu je potrebno titrirati do preporučene dnevne doze od 2403 mg dnevno tokomperioda od 14 dana na sledeći način:

● 1. do 7. dan: doza od 267 mg tri puta dnevno (801 mg dnevno),

● 8. do 14. dan: doza od 534 mg tri puta dnevno (1602 mg dnevno), ● od 15. dana: doza od 801 mg tri puta dnevno (2403 mg dnevno).

Preporučena dnevna doza održavanja leka Pirfenidon MSN je 801 mg tri puta dnevno uz obrok, do ukupno 2403 mg dnevno.

1 od 14

Doze iznad 2403 mg dnevno ne preporučuju se ni za jednog pacijenta (videtiodeljak 4.9).

Pacijenti koji propuste terapiju lekom Pirfenidon MSN tokom 14 uzastopnih dana ili duže, treba da ponovo počnu sa terapijom tako što će proći inicijalni režim dvonedeljne titracije do preporučene dnevne doze.

Za prekide u terapiji kraće od 14 uzastopnih dana, terapija se može nastaviti prethodnom preporučenom dnevnom dozom bez titracije.

Prilagođavanje doze i ostale mere za bezbednu upotrebu

Gastrointestinalne smetnje: Pacijente koji ne podnose terapiju zbog gastrointestinalnih neželjenih reakcija treba podsetiti da lek uzimaju uz hranu. Ukoliko se simptomi nastave, doza pirfenidona može se smanjiti na 267–534 mg, dva ili tri puta dnevno uz obrok sa postepenim povećanjem do preporučene dnevne doze koja se podnosi. Ukoliko se simptomi nastave, pacijentima se može naložiti da privremeno prekinu terapiju na jednu do dve nedelje dok se simptomi ne povuku.

Fotosenzitivna reakcija ili osip: Pacijente kod kojih se jave blaga do umerena fotosenzitivna reakcija ili osip potrebno je podsetiti da svakog dana koriste sredstvo sa zaštitnim faktorom i da izbegavaju izlaganje suncu (videti odeljak 4.4). Doza pirfenidona može se smanjiti na 801 mg svakog dana (267 mg tri puta dnevno). Ukoliko osip potraje duže od 7 dana, upotrebu leka Pirfenidon MSN treba obustaviti na 15 dana, sa ponovnim postepenim povećanjem do preporučene dnevne doze na isti način kao tokom perioda postepenog povećanja doze.

Pacijentima kod kojih se jave teška fotosenzitivna reakcija ili osip trebalo bi naložiti da prekinu upotrebu leka i da potraže savet lekara (videti odeljak 4.4). Kada se osip povuče, može se početi sa ponovnim korišćenjem pirfenidona uz ponovno postepeno povećanje do preporučene dnevne doze, prema odluci lekara.

Funkcija jetre: U slučaju značajnog povećanja vrednostialanin i/ili aspartat aminotransferaza (ALT/AST), sa povećanom koncentracijom bilirubina ili bez nje, dozu pirfenidona bi trebalo prilagoditi ili prekinuti terapiju prema smernicama navedenim u odeljku 4.4.

Posebne grupe pacijenata

Starije osobe

Za pacijente od 65 godina i starije nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijuma A i B prema Child- Pugh klasifikaciji) nije potrebno prilagođavanje doze. Ipak, pošto bi koncentracija pirfenidona u plazmi mogla da bude povećana kod nekih osoba sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, kod lečenja takvih pacijenata pirfenidonom potreban je oprez. Terapiju lekom Pirfenidon MSN ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili u terminalnoj fazi bolesti jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Lek Pirfenidon MSN treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 3050 mL/min). Lek Pirfenidon MSN ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) ili u terminalnoj fazi bolesti bubrega zbog koje je neophodna dijaliza (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Primena pirfenidona u indikaciji IPF u pedijatrijskoj populaciji nije opravdana.

Način primene

Lek Pirfenidon MSN je namenjen za oralnu primenu. Tablete treba progutati cele sa vodom uz obrok kako bi se smanjila mogućnost pojave mučnine i vrtoglavice (videti odeljke 4.8 i 5.2).

2 od 14

● Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ● Anamneza angioedema povezanog sa pirfenidonom (videti odeljak 4.4)

● Istovremena primena fluvoksamina (videti odeljak 4.5)

● Teško oštećenje funkcije jetre ili terminalna faza bolesti jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4)

● Teško oštećenje funkcije bubrega (CLCr <30 mL/min) ili terminalna faza bolesti bubrega u kojoj je neophodna dijaliza (videti odeljke 4.2 i 5.2)

Funkcija jetre

Kod pacijenata koji su uzimali pirfenidon često su primećene su povećane vrednosti transaminaza. Pre započinjanja terapije lekom Pirfenidon MSN potrebno je uraditi testove funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) i nakon toga svakog meseca u prvih 6 meseci, a zatim na svaka 3 meseca (videti odeljak 4.8).

Ako kod pacijenta dođe do povećanja koncentracije aminotransferaza >3 do <5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) bez povećanja koncentracije bilirubina i bez znakova ili simptoma poremećaja funkcije jetre nakon početka primene leka Pirfenidon MSN, treba isključiti druge uzroke i pažljivo pratiti stanje pacijenta. Treba razmotriti prekid terapije drugim lekovima koji mogu indukovati poremećaj finkcije jetre. Ukoliko je klinički opravdano treba smanjiti dozu pirfenidona ili obustaviti terapiju. Kada rezultati testova funkcije jetre budu opet u granicama normalnihvrednosti, pirfenidon se može ponovo uvesti u terapiju,

uz postepenopovećavanje doze do preporučene dnevne doze, ako je pacijent podnosi.

Poremećaji funkcije jetre povezani sa primenom leka

Povremeno, povećanje vrednosti AST i ALT je povezano sa istovremenim povećanjem vrednosti bilirubina. U post marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi ozbiljnih poremećaja funkcije jetre izazvanih lekom, uključujući izolovane slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Dodatno se preporučuje redovno kontrolisanje funkcije jetre putem laboratorijskih analiza, a kod pacijenata kod kojih se jave simptomi koji mogu ukazivati na poremećaj funkcije jetre koji uključuju slabost, anoreksiju, nelagodnost u gornim desnim delovima abdomena, taman urin ili žuticu treba odmah sprovesti hitnu kliničku procenu i određivanje testova funkcije jetre.

Ako kod pacijenta dođe do povećanja vrednosti aminotransferaza >3 do ≤5 x GGN zajedno sa hiperbilirubinemijom ili kliničkim znacima ili simptoma koji upućuju na oštećenje jetre, treba trajno prekinuti terapiju pirfenidonom i ne treba ga ponovno uvoditi.

Ako kod pacijenta dođe do povećanja vrednosti aminotransferaza na ≥5 x GGN terapiju pirfenidonom treba prekinuti i ne treba ga ponovno uvoditi.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijum B prema Child-Pugh klasifikaciji), izloženost pirfenidonu bila je povećana za 60%. Lek Pirfenidon MSN treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa već postojećim blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijuma A i B prema Child-Pugh klasifikaciji), imajući u vidu mogućnost povećane izloženosti pirfenidonu. Pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja simptoma toksičnosti, naročito ako istovremeno uzimaju poznati inhibitor CYP1A2 (videti odeljke 4.5 i 5.2). Primena pirfenidona nije ispitana kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zato se lek Pirfenidon MSN ne sme koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Fotosenzitivna reakcija i osip

Izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti (uključujući lampe za sunčanje) treba izbegavati ili svesti na minimum tokom terapije lekom Pirfenidon MSN. Pacijentima treba naložiti da svakodnevno koriste sredstva sa zaštitnim faktorom, da nose odeću koja ih štiti od izloženosti suncu i da izbegavaju druge lekove za koje se

3 od 14

zna da izazivaju fotosenzitivnost. Pacijentima treba naložiti da svom lekaru prijave svaku pojavu simptoma fotosenzitivne reakcije ili osipa. Ozbiljne fotosenzitivne reakcije nisu česte. U slučaju blage do teške fotosenzitivne reakcije ili osipa može biti potrebno prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije (videti odeljak 4.2).

Teške reakcijena koži

Stevens-Johnson-ovsindrom (SJS), toksična epidermalna nekroliza (TEN) i reakcija na lek sa eozinofilojom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koje mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom prijavljene su u post-marketinškom periodu pri primeni pirfenidona. Ukoliko se pojave znaci i simptomi koji ukazuju na mogućnost pojave ovih neželjenih reakcija uzimanje leka Pirfenidon MSN treba odmah obustaviti. Kod pacijenata kod kojih se razvio SJS, TEN ili DRESS pri uzimanju leka Pirfenidon MSN, lek se ne sme ponovo koristiti i treba trajno obustaviti terapiju.

Angioedem/Anafilaksa

Nakon stavljanja leka Pirfenidon MSN u promet prijavljena je pojava angioedema (ponekad ozbiljnog) poput oticanja lica, usana odnosno jezika koji mogu biti povezanisa otežanim disanjem ili vizingom (zviždanjem u grudima) a koji su bili povezani sa upotrebom pirfenidona. Anafilaktičke reakcije su takođe bile prijavljene. Stoga pacijenti kod kojih se jave znaci ili simptomi angioedema ili ozbiljne alergijske reakcije nakon primene leka Pirfenidon MSN odmah moraju prekinuti terapiju. Pacijenti sa angioedemom ili sa ozbiljnim alergijskim reakcijama zbrinjavaju se u skladu sa standardom zdravstvene nege. Lek Pirfenidon MSN se ne sme koristiti kod pacijenata sa anamnezom angioedema ili alergiske reakcije zbog primene leka Pirfenidon MSN (videti odeljak 4.3).

Vrtoglavica

Kod pacijenata koji su uzimali pirfenidon prijavljena je vrtoglavica. Stoga bi pacijenti trebalo da znaju kako reaguju na lek pre nego što započnu aktivnosti koje zahtevaju koncentraciju ili koordinaciju pokreta (videti odeljak 4.7). U kliničkim ispitivanjima, vrtoglavica se javila samo jednom kod većine pacijenata i u većini slučajeva je prolazila sama od sebe, sa medijanom dužine trajanja od 22 dana. Ako vrtoglavica ne prođe sama od sebe ili ako se pogorša, potrebno je prilagoditi dozu ili čak prekinuti terapiju lekom Pirfenidon MSN.

Umor

Kod pacijenata koji su uzimali pirfenidonzabeležen je umor. Stoga bi pacijenti trebalo da znaju kako reaguju na lek pre nego što započnu aktivnosti koje zahtevaju koncentraciju ili koordinaciju pokreta (videti odeljak 4.7).

Gubitak telesne mase

Gubitak telesne mase zabeležen je kod pacijenata koji su lečeni pirfenidonom (videti odeljak 4.8). Potrebno je da lekari prate telesnu masu pacijenta i, ako je gubitak telesne mase klinički značajan, pacijente je potrebno podstaći na povećani unos kalorija.

Hiponatremija

Kod pacijenata koji su uzimali pirfenidon zabeležena je hiponetremija (videti odeljak 4.8). Pošto simptomi hiponatriemije mogu biti diskretni i maskirani prisustvom drugih bolesti, preporučuje se redovno praćenje laboratorijskih parametara, posebno ako su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na to, kao što su mučnina, glavobolja ili vrtoglavica.

4 od 14

Približno 70–80% pirfenidona metaboliše se pomoću CYP1A2, uz manji doprinos drugih CYP izoenzima, uključujući CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1.

Konzumiranje soka od grejpfruta povezano je sa inhibicijom CYP1A2 i treba ga izbegavati tokom lečenja pirfenidonom.

Fluvoksamin i inhibitori CYP1A2

Tokom faze 1 ispitivanja, istovremena primena pirfenidona i fluvoksamina (snažnog inhibitora CYP1A2, sa inhibirajućim efektom na druge CYP izoenzime [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) rezultirala je četvorostrukim povećanjem izloženosti pirfenidonu kod nepušača.

Lek Pirfenidon MSN je kontraindikovan kod pacijenata koji istovremeno koriste fluvoksamin (videti odeljak 4.3). Primenu fluvoksamina treba prekinuti pre započinjanja terapije lekom Pirfenidon MSN i izbegavati njegovu primenu tokom terapije lekom Pirfenidon MSN zbog sniženog klirensa pirfenidona. Tokom terapije pirfenidonom treba izbegavati druge lekove koji inhibiraju CYP1A2 i jedan ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. CYP2C9, 2C19 i 2D6).

In vitro i in vivo ekstrapolacije ukazuju da snažni i selektivni CYP1A2 inhibitori (npr. enoksacin) mogu da povećaju izlaganje pirfenidonu približno 2 do 4 puta. Ako je istovremena upotreba leka Pirfenidon MSN sa snažnim i selektivnim CYP1A2 inhibitorima neizbežna, dozu leka Pirfenidon MSN potrebno je smanjiti na 801 mg dnevno (267 mg tri puta dnevno). Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih reakcija povezanih sa terapijom lekom Pirfenidon MSN. Ako je potrebno, primenu leka Pirfenidon MSN treba prekinuti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Istovremena primena pirfenidona sa 750 mg ciprofloksacina (umereni CYP1A2 inhibitor) povećala je izloženost pirfenidonu za 81%. Ako je neizbežna primena ciprofloksacina u dozi od 750 mg dvaput dnevno, dozu pirfenidona treba smanjiti na 1602 mg dnevno (534 mg tri puta dnevno). Lek Pirfenidon MSN treba primenjivati oprezno kada se ciprofloksacin koristiu dozi od 250 mg ili 500 mg jednom ili dva puta dnevno.

Lek Pirfenidon MSN treba koristiti oprezno kod pacijenata koji su na terapiji drugim umerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. amjodaron, propafenon).

Potreban je poseban oprez ako se istovremeno sa inhibitorima CYP1A2 koriste snažni inhibitori jednog ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona, kao što su CYP2C9 (npr. amjodaron, flukonazol), 2C19 (npr. hloramfenikol) i 2D6 (npr. fluoksetin, paroksetin).

Pušenje cigareta i induktori CYP1A2

U fazi 1 ispitivanja interakcija procenjivao se efekat pušenja (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidona. Izloženost pirfenidonu kod pušača iznosila je 50% izloženosti uočene kod nepušača. Pušenje ima sposobnost indukcije enzima jetre i time povećava klirens leka i smanjuje izloženost. Istovremena upotreba snažnih induktora CYP1A2, uključujući pušenje, treba izbegavati tokom terapije lekom Pirfenidon MSN, na osnovu zapaženog odnosa između pušenja cigareta i potencijalne indukcije CYP1A2. Pacijente treba podstaći da prestanu da koriste jake induktore CYP1A2 i da prestanu da puše pre i za vreme terapije pirfenidonom.

U slučaju umerenih induktora CYP1A2 (npr. omeprazol), istovremena upotreba može teoretski imati za posledicu smanjenje koncentracije pirfenidona u plazmi.

Istovremena primena lekova koji deluju kao potencijalni induktori CYP1A2 i drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. rifampicin) može imati za posledicu značajno smanjenje koncentracije pirfenidona u plazmi. Ove lekove treba izbegavati kad god je to moguće.

5 od 14

Trudnoća

Nema podataka o primeni pirfenidona kod trudnica.

Kod životinja pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu se akumulirati u amnionskoj tečnosti. U velikim dozama (≥1000 mg/kg dnevno) kod pacova primećeno je produženje gestacije i smanjenje fetalne održivosti. Kao mera predostrožnosti savetuje se izbegavanje primene leka Pirfenidon MSN tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se pirfenidon ili njegovi metaboliti izlučuju u majčinom mleku kod ljudi. Postojeći farmakokinetički podaci o ispitivanjima na životinjama pokazuju da se pirfenidon i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko i da se u njemu akumuliraju (videti odeljak 5.3). Rizik za dete koje se doji ne može se isključiti.

Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti terapiju lekom Pirfenidon MSN, uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Pirfenidon MSN za majku.

Plodnost

Tokom pretkliničkih ispitivanja nisu primećeni štetni efekti na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek Pirfenidon MSN može izazvati vrtoglavicu i umor koji mogu imati umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, stoga je potrebno da pacijenti budu posebno oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se kod njih jave ovi simptomi.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom kliničkog ispitivanja primene pirfenidona u dozi od 2403 mg dnevno u poređenju sa placebom bile su mučnina (32,4% prema 12,2%), osip (26,2% prema 7,7%), dijareja (18,8% prema 14,4%), umor (18,5% prema 10,4%), dispepsija (16,1% prema 5,0%), anoreksija (20,7% prema 8,0%), glavobolja (10,1% prema 7,7%) i fotosenzitivna reakcija (9,3% prema 1,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednost pirfenidona procenjivana je u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila 1650 dobrovoljaca i pacijenata. U otvorenim studijama ispitivano je preko 170 pacijenata u periodu od više od pet godina, a neki i do 10 godina.

U tabeli 1 prikazane su neželjene reakcije prijavljene sa učestalošću od ≥2% kod 623 pacijenta koji su primali pirfenidon u preporučenoj dozi od 2403 mg dnevno tokom treće faze tri pivotalne studije. Neželjene reakcije nakon stavljanja leka u promet takođe su navedene u tabeli 1. Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa (System Organ Class (SOC)) i u okviru svake grupe po učestalosti [veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), nepoznato (učestalost se ne može odrediti na osnovu dostupnih podataka)] neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

6 od 14

1 Ustanovljeno praćenjemnakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4).

2 Slučajevi teškog oštećenja jetre indukovanog lekom, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom otkriveni su tokom postmarketinškog praćenja (videti odeljke 4.3 i 4.4).

U analizama objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja kod IPF-a prilagođenih za izloženost potvrđeno je da je profil bezbednosti i podnošljivosti pirfenidona kod pacijenata sa IPF-om kojima je bolest uznapredovala (n=366) u skladu sa onim utvrđenim kod pacijenata sa IPF-om kojima bolest nije uznapredovala (n=942).

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Smanjen apetit

Tokom pivotalnih kliničkih studija slučajevi smanjenog apetita su uglavnom uspešno kontrolisani i uglavnom nisu dovodili do značajnijih posledica. Povremeno, slučajevi smanjenog apetita su bili povezani sa značajnimsmanjenjemtelesne mase i zahtevali su medicinski tretman.

7 od 14

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Klinička iskustva sa predoziranjem su ograničena. Višestruke doze pirfenidona do ukupne doze od 4806 mg dnevno primenjivane su u obliku šest kapsula od 267 mg tri puta dnevno zdravim dobrovoljcima, uz postupno povećanje doze tokom 12 dana. Neželjene reakcije su bile blage, prolazne i sastojale su se od najčešće prijavljivanih neželjenih reakcija za pirfenidon.

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je osigurati dodatnu medicinsku negu uključujući praćenje vitalnih znakova i pažljivo posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; Ostali imunosupresivi ATC šifra: L04AX05

Mehanizam delovanja pirfenidona još nije u potpunosti utvrđen. Ipak, postojeći podaci ukazuju na to da pirfenidon ima fibrinolitička i antiinflamatorna svojstva u različitim in vitro sistemima i životinjskim modelima plućne fibroze (bleomicinom i transplantacijom indukovana fibroza).

IPF je hronična fibrozirajuća i inflamatorna bolest pluća na koju utiču sinteza i otpuštanje proinflamatornih citokina, uključujući faktor nekroze tumora-alfa (engl. tumour necrosis factor-alpha, TNF-alfa) i interleukin-1-beta (IL-1-beta), a za pirfenidon se pokazalo da smanjuje nagomilavanje zapaljenskih ćelija kao odgovor na različite stimulanse.

Pirfenidon smanjuje proliferaciju fibroblasta, stvaranje proteina povezanih sa fibrozom, stvaranje citokina i povećanu biosintezu i akumulaciju ekstracelularnog matriksa kao odgovor na faktore rasta citokina, kao što su transformišući faktor rasta beta (engl. transforming growth factor-beta, TGF-beta) i faktor rasta koji potiče iz trombocita (engl. platelet-derived growth factor, PDGF).

Klinička efikasnost

Klinička efikasnost pirfenidona ispitivana je u četiri multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja treće faze kod pacijenata sa IPF. Tri ispitivanja treće faze (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) bila su multinacionalna, a jedno(SP3) je sprovedenou Japanu.

8 od 14

PIPF-004 i PIPF-006 poredila su terapiju pirfenidonom u dozi od 2403 mg dnevno sa placebom. Ispitivanja su bila gotovo identično osmišljena, uz nekoliko izuzetaka, uključujući grupu ispitanika u PIPF-004, koja je primala srednju dozu leka (1197 mg dnevno). U oba ispitivanja terapija je primenjivana tri puta dnevno u periodu od najmanje 72 nedelje.

Primarni parametar praćenja u oba ispitivanja bila je promena od početne vrednosti procenta predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) do 72. nedelje terapije. U objedinjenoj populaciji ispitanika iz ispitivanja PIPF-004 i PIPF-006 lečenih dozom od 2403 mg/dan, koja je obuhvatala ukupno 692 pacijenata, medijana početnog procenta predviđenog FVC-a iznosila je 73,9% u grupi lečenoj pirfenidonom odnosno 72,0% u grupi koja je primala placebo (raspon: 50-123% odnosno 48- 138%), dok je medijana početnog procenta predviđenog difuzijskog kapaciteta za ugljen-monoksid (engl. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DLCO) iznosila 45,1% u grupi lečenoj pirfenidonom odnosno 45,6% u grupi koja je primala placebo (raspon: 25-81% odnosno 21-94%). U ispitivanju PIPF-004, 2,4% pacijenata lečenih pirfenidonom i 2,1% pacijenata koji su primali placebo imalo je procenat predviđenog FVC-a manji od 50% i/ili procenat predviđenog DLCO manji od 35% na početku ispitivanja. U ispitivanju PIPF-006, 1,0% pacijenata lečenih pirfenidonom i 1,4% pacijenata koji su primali placebo imalo je procenat predviđenog FVC-a manji od 50% i/ili procenat predviđenog DLCO manji od 35% na početku ispitivanja.

U studiji PIPF-004, pad predviđenih vrednosti FVC od početnih vrednosti u 72. nedelji terapije bio je značajno manji kod pacijenata koji su primali pirfenidon (N=174) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (N=174, p=0,001, rang ANCOVA). Terapija pirfenidonomje značajno smanjila smanjenje vrednosti predviđenog FVC od početnih vrednosti u 24. nedelji (p=0,014), 36. nedelji (p<0,001), 48. nedelji (p<0,001) i 60. nedelji (p<0,001). U 72. nedelji, smanjeje procenta predviđenog FVC ≥10% u odnosu na početne vrednosti (prag indikativan za mortalitet kod IPF) primećen je kod 20% pacijenata koji su primali pirfenidon, u poređenju sa 35% pacijenata koji su primali placebo (tabela 2).

Iako nije bilo razlike između pacijenata koji su primali pirfenidon u poređenju sa placebom u promeni pređene udaljenosti tokom šestominutnog testa hodanja (engl. six minute walk test, 6MWT), od početnih vrednosti do onih izmerenih u 72. nedelji terapije na osnovu prethodno definisanog testa rang ANCOVA, ad hoc analiza 37% pacijenata koji su primali pirfenidonpokazala je pad udaljenosti ≥50 m tokom 6MWT testa, u poređenju sa 47% pacijenata koji su primali placebo u studiji PIPF-004.

U studiji PIPF-006 terapija pirfenidonom (N=171) nije redukovala smanjenje procenta predviđenog FVC od početnih vrednosti do vrednosti u 72. nedelji terapije u poređenju sa placebom (N=173, p=0,501). Ipak, terapija pirfenidonom takođe je redukovala smanjenje procenta predviđenog FVC od početnih vrednosti u 24. nedelji (p<0,001), 36. nedelji (p=0,011) i 48. nedelji (p=0,005). U 72. nedelji, smanjenje FVC ≥10% je primećeno kod 23% pacijenata koji su primali pirfenidoni 27% pacijenata koji su primali placebo (tabela 3).

U studiji PIPF-006 udaljenost tokom 6MWT testa je bila značajno smanjena od polaznih vrednosti do vrednosti izmerenih u 72. nedelji, u poređenju sa grupom koja je primala placebo (p<0,001; rang ANCOVA).

9 od 14

Takođe, u ad hoc analizi kod 33% pacijenata koji su primali pirfenidon utvrđeno je smanjenje udaljenosti ≥50 m tokom 6MWT testa, u poređenju sa 47% pacijenata koji su primali placebo u studiji PIPF-006.

U zbirnoj analizi preživljavanja u PIPF-004 i PIPF-006, stopa smrtnog ishoda u grupi koja je primala pirfenidon u dozi od 2403 mg dnevno iznosila je 7,8% u poređenju sa 9,8% u placebo grupi (HR 0,77 [95% CI, 0,471,28]).

Studija PIPF-016 poredila je terapiju pirfenidonom u dozi od 2403 mg dnevno sa placebom. Terapija je primenjivana tri puta dnevno u periodu od 52 nedelje. Primarni parametar praćenja bila je promena vrednosti procenta predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) od početne do 52. nedelje terapije. Kod ukupno 555 pacijenata, medijana početne vrednosti procenta predviđenog FVC iznosila je 68% (raspon: 48-91%), a %DLCO 42% (raspon: 27–170%). Dva odsto pacijenata imalo je manji procenat predviđenog FVC od 50%, dok je 21% pacijenata imalo manji procenat predviđenog DLCO od 35% na početku ispitivanja.

U studiji PIPF-016, smanjenje procenta predviđenih vrednosti FVC od početnih vrednosti u 52. nedelji terapije bilo je značajno manje kod pacijenata koji su primali pirfenidon(N=278) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (N=277, p<0,000001, rang ANCOVA). Terapija pirfenidonom takođe je značajno redukovala smanjenje procenta predviđenog FVC od početnih vrednosti u 13. nedelji (p<0,000001), 26. nedelji (p<0,000001) i 39. nedelji (p=0,000002). U 52. nedelji, smanjenje procenta predviđenog FVC ≥10% u odnosu na početne vrednosti ili smrt primećeni su kod 17% pacijenata koji su primali pirfenidon, u poređenju sa 32% pacijenata koji su primali placebo (tabela 4).

Smanjenje pređene udaljenosti tokom 6MWT testa, od polaznih vrednosti do vrednosti izmerenih u 52. nedelji, bilo je značajno manje kod pacijenata koji su primali pirfenidon tokom studije PIPF-016 u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (p=0,036; rang ANCOVA); kod 26% pacijenata koji su primali pirfenidon utvrđeno je smanjenje udaljenosti ≥50 m tokom 6MWT testa, u poređenju sa 36% pacijenata koji su primali placebo.

U prethodno određenoj zbirnoj analizi studija PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 u 12. mesecu, stopa smrtnih ishoda bilo kog uzroka u grupi koja je primala 2403 mg pirfenidona dnevno bila je značajno manja (3,5%, 22 od 623 pacijenta) u poređenju sa placebom (6,7%, 42 od 624 pacijenata), što je rezultiralo smanjenjem od 48% rizika od smrtnog ishoda bilo kog uzroka u prvih 12 meseci (HR 0,52 [95% CI; 0,31–0,87], p=0,0107; log-rang test).

Studija (SP3) sprovedena kod pacijenata u Japanu poredila je pirfenidon u dozi od 1800 mg dnevno (što je uporedivo sa 2403 mg dnevno u evropskoj populaciji i populaciji SAD u PIPF-004/006 s obzirom na telesnu masu ispitanika) sa placebom (N=110, odnosno N=109). Terapija pirfenidonom značajno je smanjila srednju vrednost smanjenja vitalnog kapaciteta (engl. vital capacity, VC) u 52. nedelji (primarni parametar praćenja) u poređenju sa placebom (-0,09±0,02 L prema -0,16±0,02 L, p=0,042)

Pacijenti sa IPF-om sa uznapredovalim oštećenjem funkcije pluća

U post-hoc analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, u populaciji pacijenata sa uznapredovalim IPF-om (n = 170) koji su na početku ispitivanja imali FVC < 50% i/ili DLCO < 35%, godišnje smanjenje FVC-a kod pacijenata lečenih pirfenidonom (n=90) iznosilo je -150,9 mL u odnosu na - 277,6 mL kod pacijenata koji su primali placebo (n=80).

U ispitivanju MA29957, potpornom, 52-nedeljnom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju faze IIb sprovedenom kod pacijenata sa IPF-om i uznapredovalim oštećenjem plućne funkcije (DLCO < 40% predviđene vrednosti) koji su bili izloženi

10 od 14

velikom riziku od plućne hipertenzije 3. stepena, kod 89 pacijenata lečenih pirfenidonom u monoterapiji zabeleženo je slično smanjenje FVC-a kao i kod pacijenata lečenih pirfenidonom u post-hoc analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3 PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja pirfenidona u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa IPF (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Uzimanje kapsula leka Pirfenidon MSN uz hranu dovodi do velikog smanjenja Cmax (za 50%) i manjeg uticaja na PIK, u poređenju sa uzimanjem natašte. Nakon oralne primene pojedinačne doze od 801 mg na pun želudac kod zdravih starijih dobrovoljaca (starosti 50–66 godina), usporila se stopa resorpcije pirfenidona, a vrednost PIK je kod pacijenata sa punim želucem bila oko 80–85% vrednosti PIK kod pacijenata koji su lek uzeli natašte. Bioekvivalentnost je pokazana pri uzimanjem natašte, pri poređenju tablete od 801 mg sa tri kapsule od 267 mg. Na pun želudac, tableta od 801 mg ispunila je kriterijume bioekvivalentnosti na osnovu merenja PIK u poređenju sa kapsulama, dok su intervali pouzdanosti od 90% za Cmax (108,26–125,60%) malo premašili gornju granicu standardne granice bioekvivalentnosti (90% CI: 80,00–125,00%). Dejstvo hrane na PIK pirfenidona uzetog oralno bilo je konzistentno između tablete i kapsule. U poređenju sa uzimanjem natašte, uzimanje bilo kog oblika uz hranu smanjuje Cmax pirfenidona, a tableta pirfenidona smanjuje Cmax nešto manje (za 40%) od kapsula pirfenidona (za 50%). Primećena je manja incidenca neželjenih događaja (mučnine i vrtoglavice) kod pacijenata sa punim želucem u poređenju sa grupom natašte. Zato se preporučuje da se lek Pirfenidon MSN uzima uz obrok radi smanjenja incidence mučnine i vrtoglavice.

Apsolutna bioraspoloživost pirfenidona kod ljudi još nije određena.

Distribucija

Pirfenidon se vezuje za proteine ljudske plazme, prvenstveno za serumske albumine. Srednja vrednost celokupnog vezivanja kretala se od 50% do 58%, pri koncentracijama zabeleženim u kliničkim studijama (1 do 100 mikrograma/mL). Srednja vrednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon oralne doze iznosi oko 70 L, što ukazuje da je distribucija pirfenidona u tkivima umerena.

Biotransformacija

Približno 70–80% pirfenidona metaboliše se pomoću CYP1A2, uz manji doprinos drugih CYP izoenzima, uključujući CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Podaci dobijeni in vitro ukazuju na određenu farmakološki značajnu aktivnost najvažnijeg metabolita (5-karboksi-pirfenidona) u koncentracijama koje su iznad najvećih koncentracija u plazmi pacijenata sa IPF. Ovo može biti klinički značajno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je povećana izloženost 5-karboksi-pirfenidonu u plazmi.

Eliminacija

Izgleda da je klirens pirfenidona nakon oralne primene umereno saturabilan. U ispitivanju primene višestrukih različitihdoza kod zdravih starijih ispitanika, u kome su primenjene doze od 267 mg do 1335 mg tri puta dnevno, srednja vrednost klirensa smanjila se za oko 25% kod primene doza iznad 801 mg tri puta dnevno. Nakon jednokratne primene pirfenidona kod zdravih starijih odraslih ispitanika, srednja vrednost prividnog terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je oko 2,4 sata. Približno 80% oralno uzete doze pirfenidona izlučilo se urinom tokom 24 sata od uzimanja. Najveći deo pirfenidona izlučuje se u obliku metabolita 5-karboksi-pirfenidona (>95%), a manje od 1% nepromenjeno urinom.

11 od 14

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika pirfenidona i metabolita 5-karboksi-pirfenidona upoređena je kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (stadijum B prema klasifikaciji Child-Pugh) i ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Rezultati su pokazali da postoji srednje povećanje izloženosti pirfenidonu od 60% nakon jednokratne primene pirfenidona u dozi od 801 mg (3 x 1 kapsula od 267 mg) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Pirfenidon zato treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre i takve pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave znakova toksičnosti, posebno ako istovremeno koriste poznate inhibitore CYP1A2 (videti odeljke 4.2 i 4.4). Lek Pirfenidon MSN je kontraindikovan kod teškog oštećenja funkcije jetre ili terminalne faze bolesti jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu primećene klinički značajne razlike u farmakokinetici pirfenidona kod ispitanika sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa ispitanicima sa očuvanom funkcijom bubrega. Pirfenidon se prvenstveno metaboliše u 5-karboksi-pirfenidon. Srednja vrednost (SD) PIK0-∞5-karboksi-pirfenidona bila je značajno veća u grupi sa umerenim (p = 0,009) i teškim(p < 0,0001) oštećenjem funkcije bubrega nego u grupi sa očuvanom funkcijom bubrega; 100 (26,3) mg•h/L odnosno 168 (67,4) mg•h/L, u poređenju sa 28,7 (4,99) mg•h/L.

PIK0-∞= površina ispod krive koncentracija-vreme od nulte tačkedo beskonačnosti

ap-vrednost naspramočuvanefunkcije= 1,00 (poređenje parova uz Bonferroni-korekciju) bp-vrednost naspramočuvanefunkcije= 0,009 (poređenje parova uz Bonferroni korekciju) cp-vrednost naspram očuvanefunkcije< 0,0001 (poređenje parova uz Bonferroni korekciju)

Izloženost 5-karboksi-pirfenidonu povećava se 3,5 ili više puta kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Klinički značajna farmakodinamska aktivnost metabolita kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega se ne može isključiti. Za pacijente koji primaju pirfenidon, a imaju blago do umereno oštećenje funkcije bubrega, nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega pirfenidon treba primenjivati sa oprezom. Upotreba pirfenidona je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCr <30 mL/min) ili u terminalnoj fazi bolesti bubrega u kojoj je neophodna dijaliza (videti odeljke4.2 i 4.3).

Populacione farmakokinetičke analize iz 4 ispitivanja obavljena kod zdravih ispitanika ili osoba sa oštećenjem funkcije bubrega, i iz jednog ispitivanja sprovedenog kod pacijenata sa IPF nisu pokazale klinički značajanuticaj starosti, pola ili telesne mase na farmakokinetiku pirfenidona.

12 od 14

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenostine ukazuju na posebnerizike pri primeni leka kodljudi.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza primećeno je povećanje težine jetre kod miševa, pacova i pasa; ovaj nalaz je često bio praćen centrilobularnom hipertrofijom jetre. Primećeno je da su promene nakon prekida primene leka reverzibilne. U ispitivanjima karcinogenosti primećena je povećana incidenca tumora jetre kod pacova i miševa. Ovi nalazi na jetri se poklapaju s indukcijom mikrozomalnih enzima jetre, međutim ovaj efekat nije primećen kod pacijenata koji primaju pirfenidon. Ovi nalazi se ne smatraju značajnimza ljude.

Statistički značajno povećanje tumora uterusa primećeno je kod ženki pacova kod kojih je primenjivano 1500 mg/kg dnevno, što je 37 humanih doza od 2403 mg dnevno. Rezultati ispitivanja mehanizma nastanka uterinih tumora ukazuju na to da oni verovatno nastaju zbog hronično neuravnoteženog lučenja polnih hormona pod uticajem dopamina, koje uključuje posebni endokrini mehanizam kod pacova koji ne postoji kod ljudi.

Toksikološka ispitivanja uticaja na reprodukciju nisu pokazala neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka i ženki, kao ni na postnatalni razvoj potomstva pacova, i nisu primećeni znaci teratogenosti kod pacova (u dozi od 1000 mg/kg dnevno) ili kunića (u dozi od 300 mg/kg dnevno). Kod životinja pirfenidon odnosno njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu se akumulirati u amnionskoj tečnosti. Pri velikim dozama (≥450 mg/kg/dan), kod pacova je došlo do produženja ciklusa estrusa i velike incidence nepravilnih ciklusa. U velikim dozama (≥1000 mg/kg dnevno) kod pacova je primećeno produženje gestacije i smanjenje fetalne održivosti. Ispitivanja sprovedena na ženkama pacova u periodu laktacije pokazuju da se pirfenidon i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko i da se u njemu akumuliraju.

Pirfenidon nije pokazao nikakvu mutagenu ili genotoksičnu aktivnost u standardnoj seriji testova, a nije pokazao ni mutagenost kada je testiran uz izlaganje UV svetlu. Kada je testiran uz izlaganje UV svetlu, pirfenidon je bio pozitivan u fotoklastogenom testu na kulturi plućnih ćelija kineskog hrčka.

Fototoksičnost i iritacija su primećeni kod zamoraca nakon oralne primene pirfenidona uz istovremeno izlaganje UVA/UVB svetlu. Težina fototoksičnih lezija umanjena je primenom sredstva za sunčanje.

Jezgrofilm tablete

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Hidroksipropilceluloza

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga tablete

Opadry II White 85F18422, sastava: Polivinilalkohol – delimično hidrolizovan (E1203) Titan-dioksid (E171)

Makrogol 4000 (E1521) Talk (E553b)

Nije primenljivo.

13 od 14

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Pirfenidon MSN, 267mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje jePVC/Aclar-Alu blister koji sadrži 21 film tabletu.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 84 film tablete).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 kutije intermedijernog pakovanja sa po 84 film tablete(ukupno 252 film tablete) i Uputstvo za lek.

Pirfenidon MSN, 801mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar-Alu blister koji sadrži 21 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 84 film tablete) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Pirfenidon MSN sadrži aktivnu supstancu pirfenidon i koristi se kod odraslih osoba za lečenje idiopatske plućne fibroze (IPF).

IPF je stanje u kom tkivo u Vašim plućima postaje otečeno i vremenom se javljaju ožiljci, a posledica toga je da ne možete duboko udahnuti. To otežava normalan rad Vaših pluća. Lek Pirfenidon MSN pomaže da se smanji nastanak ožiljaka i otoka u plućima i pomaže Vam da lakše dišete.

LekPirfenidon MSN ne smete uzimati:

● ukoliko ste alergični (preosetljivi) na pirfenidon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)

● ukoliko ste ranije imali angioedem zbog primene pirfenidona, uključujući simptome poput oticanja lica, usana i/ili jezika koja mogu biti povezana sa otežanim disanjem ili šištanjem u grudima

● ako uzimate lek fluvoksamin (koristi se u lečenju depresije i opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OKP)) ● ako imateteškooboljenje jetre ili oboljenjejetre u završnoj fazi

● ako imateteškooboljenjebubrega ili oboljenjebubrega u završnoj fazi koja zahteva dijalizu

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, ne uzimajte lek Pirfenidon MSN. Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Pirfenidon MSN.

● Dok uzimate lek Pirfenidon MSN možete postati osetljiviji na sunčevu svetlost (fotosenzitivna reakcija). Izbegavajte izlaganje suncu (uključujući i lampe za sunčanje, solarijume) dok uzimate lek Pirfenidon MSN. Svakodnevno koristite sredstva sa zaštitnim faktorom i neka vam ruke, noge i glava budu pokriveni kako biste smanjili izlaganje sunčevoj svetlosti (videti odeljak 4: Moguća neželjena dejstva).

● Ne treba da uzimate druge lekove, kao što su tetraciklinski antibiotici (npr. doksiciklin), koji Vas mogu učiniti osetljivijim na sunčevu svetlost.

● Recite svom lekaru ukoliko imate probleme sa bubrezima.

● Recite svom lekaru ukoliko imate blage do umerene probleme sa jetrom.

● Pre i tokom lečenja lekom Pirfenidon MSN prestanite da pušite. Pušenje cigareta može smanjiti dejstvo leka Pirfenidon MSN.

● Lek Pirfenidon MSN može izazvati nesvesticu i umor. Budite oprezni ako morate učestvovati u aktivnostima koje od Vas zahtevaju koncentraciju i koordinaciju pokreta.

● Lek Pirfenidon MSN može uzrokovati gubitak telesne mase. Dok uzimate ovaj lek, lekar će pratiti Vašu telesnu masu.

● Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza i reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) su prijavljeni kod pacijenta koji su uzimali lek Pirfenidon MSN. Prestanite sa uzimanjem leka Pirfenidon MSN i zatražite odmah medicinsku pomoć ukoliko primetite bilo koji od simptoma povezanih sa ovim ozbiljnim reakcijama na koži koji su opisani u odeljku 4.

Lek Pirfenidon MSN može prouzrokovati ozbiljne probleme sa radom jetre koji ponekad mogu biti sa smrtnim ishodom. Potrebno je da uradite analize krvi pre nego što započnete uzimanje leka Pirfenidon MSN, a zatim u mesečnim intervalima prvih 6 meseci, zatim svaka 3 meseca dokle god budete uzimali ovaj lek, zbog provere ispravnog rada jetre. Važno je da vršite analize krvi sve vreme tokom uzimanja leka Pirfenidon MSN.

Deca i adolescenti

Lek Pirfenidon MSN nemojte davati deci i adolescentima mlađim od 18 godina.

2 od 9

Drugi lekovi i lekPirfenidon MSN

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovo je posebno važno ako uzimate neke od sledećih lekova, jer oni mogu uticati na efekat leka Pirfenidon MSN.

Lekovi koji mogu da pojačaju neželjena dejstva leka Pirfenidon MSN: ● enoksacin (vrsta antibiotika)

● ciprofloksacin (vrsta antibiotika)

● amjodaron (koristi se za lečenje nekih srčanih bolesti) ● propafenon (koristi se za lečenje nekih srčanih bolesti)

● fluvoksamin (koristi se za lečenje depresije i opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OKP))

Lekovi koji mogu da umanje efikasnost leka Pirfenidon MSN:

● omeprazol (koristi se u lečenju stanja poput lošeg varenja, gastroezofagealne refluksne bolesti) ● rifampicin (vrsta antibiotika)

Uzimanje leka Pirfenidon MSN sa hranom i pićima

Dok uzimate ovaj lek nemojte konzumirati sok od grejpfruta. Grejpfrut može da spreči da lek Pirfenidon MSN deluje na pravi način.

Trudnoća dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Kao meru predostrožnosti, nemojte uzimati ovaj lek ako ste trudni, nameravate da zatrudnite ili sumnjate da biste mogli biti trudni jer potencijalni rizici za nerođeno dete nisu poznati.

Nije poznato da li lek Pirfenidon MSN prelazi u majčino mleko. Ako dojite, a odlučite da uzimate lek Pirfenidon MSN, Vaš lekar će razmotriti rizike i koristi od uzimanja ovog leka za vreme dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte voziti ili upravljati mašinama ako osećate vrtoglavicu ili umor nakon što ste uzeli lek Pirfenidon MSN.

Lek Pirfenidon MSN sadrži natrijum

Lek Pirfenidon MSN sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, što znači da je suštinski „bez natrijuma“.

Terapiju lekom Pirfenidon MSN treba da započne i nadgleda lekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju IPF.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lek će Vam obično biti propisanu dozama koje se postepeno povećavaju na sledeći način:

● prvih 7 dana uzeti dozu od 267 mg (jedna tableta od 267 mg), 3 puta dnevno uz obrok (ukupno 801 mg dnevno)

3 od 9

● od 8. do 14. dana uzeti dozu od 534 mg (2 tablete od 267 mg), 3 puta dnevno uz obrok (ukupno 1602 mg dnevno)

● od 15. dana nadalje (održavanje) uzeti dozu od 801 mg(3 tablete od 267 mg ili jednu tabletu od 801 mg), 3 puta dnevno uz obrok (ukupno 2403 mg dnevno).

Preporučena dnevna doza održavanja leka Pirfenidon MSN je 801 mg (3 tablete od 267 mg ili jedna tableta od 801 mg) tri puta dnevno uz obrok, do ukupno 2403 mg dnevno.

Progutati tablete cele sa vodom, tokom ili nakon obroka da biste smanjili rizik od neželjenih dejstava poput mučnine i vrtoglavice. Ako simptomi potraju, obratite se svom lekaru.

Smanjivanje doze zbog neželjenih dejstava

Lekar Vam može smanjiti dozu leka ukoliko patite od neželjenih dejstava poput želudačnih tegoba, bilo kakvih reakcija na koži na sunce ili solarijume ili značajnih promena vrednosti enzima jetre.

Ako ste uzeliviše leka Pirfenidon MSN nego što treba

Ukoliko ste uzeli više tableta nego što treba, odmah se javite svom lekaru, farmaceutu ili najbližoj službi za hitnu pomoć, a lek ponesite sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lekPirfenidon MSN

Ako zaboravite da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu. Razmak između svake doze bi trebalo da bude najmanje tri sata. Nemojte uzimati više tableta od onoga što Vam je propisano.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Pirfenidon MSN

U određenim situacijama, Vaš lekar može Vam savetovati da prestanete da uzimate lek Pirfenidon MSN. Ukoliko iz bilo kog razloga morate da prekinete sa uzimanjem leka Pirfenidon MSN na više od 14 uzastopnih dana, Vaš lekar će ponovo započeti lečenje sa dozom od 267 mg 3 puta dnevno, postepeno povećavajući dozu do 801 mg 3 puta dnevno.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa uzimanjem leka Pirfenidon MSN i odmah potražite pomoć lekara ukoliko primetite neki od sledećih simptoma i znakova:

● oticanje lica, usana i/ili jezika, svrab, koprivnjača, otežano disanje ili zviždanje u grudima, osećaj nesvestice, što predstavlja znake angioedema, ozbiljne alergijske reakcijeili anafilakse;

● žutu prebojenost očiju ili kože, ilitamnu mokraću, uz mogući propratni svrab kože, bol u gornjem delu stomaka (abdomena), gubitak apetita, krvarenjeili pojavu modrica lakše od uobičajneog ili osećaj umora. Ovo mogu biti znaciporemećaja funkcije jetre, koji se povremeno mogu javiti pri primeni leka Pirfenidon MSN;

● crvenkaste ili kružne fleke na trupuu ravni kože, često sa plikovima u centru, ljušćenje kože, ranice u ustima, grlu, nosu, genitalijama ili očima. Ovim ozbiljnim kožnim reakcijama mogu prethoditi znaci groznice ili simptomi slični gripu. Ovi znaci ili simptomi mogu ukazivati na Stevens-Johnson-ov sindrom ili toksičnu epidermalnu nekrolizu;

● široko rasprostranjen osip, povišena telesna temperatura i povećani limfni čvorovi (DRESS sindrom ili sindrom preosetljivosti na lek).

Ostala neželjena dejstva

Obavestite svog lekara ukoliko primetite bilo koje od neželjenih dejstava.

4 od 9

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): ● infekcije grla ili disajnih puteva koje se šire na pluća i/ili sinuzitis

● mučnina

● želudačne tegobe kao što su vraćanje želudačnog sadržaja u jednjak, povraćanje, osećaj otežanog pražnjenja creva

● proliv

● otežano varenje ili nervozan želudac ● gubitak telesne mase

● gubitak apetita

● poremećaj spavanja ● umor

● vrtoglavica ● glavobolja

● nedostatak vazduha ● kašalj

● bolovi u zglobovima

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): ● infekcije mokraćne bešike

● osećaj pospanosti

● promene čula ukusa ● naleti vrućine

● želudačne tegobe kao što su osećaj nadutosti, bol i nelagodnost u trbuhu, gorušica i oslobađanje gasova ● analize krvi mogu pokazati porast vrednosti enzima jetre

● kožne reakcije nakon izlaska na sunce ili nakon korišćenja lampi za sunčanje ● kožne tegobe kao što su svrab, crvenilo, suva koža, kožni osip

● bolovi u mišićima

● osećaj slabosti i gubitka energije ● bol u grudima

● opekotine od sunca

Povremena neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

● smanjene vrednosti natrijama u krvi. Ovo može prouzrokovati glavobolju, vrtoglavicu, konfuziju, slabost, grčeve u mišićima ili mučninu i povraćanje

● analize krvi mogu pokazati smanjenjebroja leukocita

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

5 od 9

Ne smete koristiti lek Pirfenidon MSN posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i kartonskoj kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Pirfenidon MSN

Pirfenidon MSN, 267mg, film tablete

- Aktivna supstanca je: pirfenidon. Jedna film tableta sadrži 267 mg pirfenidona. - Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum, hidroksipropil celuloza, silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:Opadry II White 85F18422, sastava: polivinilalkohol – delimično hidrolizovan (E1203), titan-dioksid (E171), makrogol 4000 (E1521) italk (E553b).

Pirfenidon MSN, 801mg, film tablete

- Aktivna supstanca je: pirfenidon. Jedna film tableta sadrži 801 mg pirfenidona. - Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum, hidroksipropil celuloza, silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:Opadry II White 85F18422, sastava: polivinilalkohol – delimično hidrolizovan (E1203), titan-dioksid (E171), makrogol 4000 (E1521) italk (E553b).

Kako izgleda lek Pirfenidon MSN isadržaj pakovanja

Pirfenidon MSN, 267mg, film tablete

Bele, ovalne, film tablete(dužine oko 13 mm i širine oko 6 mm) sa utisnutom oznakom „M” na jednoj strani i “PF1” na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar-Alu blister koji sadrži 21 film tabletu.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 84 film tablete).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se naleze tri kutije intermedijernog pakovanja sa po 84 film tablete(ukupno 252 film tablete) i Uputstvo za lek.

Pirfenidon MSN, 801mg, film tablete

Bele, ovalne, film tablete(dužine oko 20 mm i širine oko 9 mm) sa utisnutom oznakom „M” na jednoj strani i “PF3” na drugoj strani tablete.

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar-Alu blister koji sadrži 21 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 84 film tablete) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PHARMAS D.O.O. BEOGRAD Viline vode bb, Beograd-Palilula

6 od 9

Proizvođač:

1) MSN LABS EUROPE Ltd., KW20A Corradino Park, Paola, Malta

2) Pharmadox Healthcare Ltd., KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Pirfenidon MSN, 267 mg, film tablete: 000461317 2023 od 16.12.2024. Pirfenidon MSN, 801 mg, film tablete: 0004613182023 od 16.12.2024.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Lek Pirfenidon MSN je indikovan kod odraslih osoba za terapiju idiopatske plućne fibroze (IPF).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Pirfenidon MSN treba da započne i nadgleda lekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostikovanju i terapiji IPF.

Doziranje

Odrasli

Nakon započinjanja terapije, dozu je potrebno titrirati do preporučene dnevne doze od 2403 mg dnevno tokomperioda od 14 dana na sledeći način:

● 1. do 7. dan: doza od 267 mg tri puta dnevno (801 mg dnevno),

● 8. do 14. dan: doza od 534 mg tri puta dnevno (1602 mg dnevno), ● od 15. dana: doza od 801 mg tri puta dnevno (2403 mg dnevno).

Preporučena dnevna doza održavanja leka Pirfenidon MSN je 801 mg tri puta dnevno uz obrok, do ukupno 2403 mg dnevno.

Doze iznad 2403 mg dnevno ne preporučuju se ni za jednog pacijenta (videti odeljak „Predoziranje” u Sažetku karakteristika leka).

7 od 9

Pacijenti koji propuste terapiju lekom Pirfenidon MSN tokom 14 uzastopnih dana ili duže, treba da ponovo počnu sa terapijom tako što će proći inicijalni režim dvonedeljne titracije do preporučene dnevne doze.

Za prekide u terapiji kraće od 14 uzastopnih dana, terapija se može nastaviti prethodnom preporučenom dnevnom dozom bez titracije.

Prilagođavanje doze i ostale mere za bezbednu upotrebu

Gastrointestinalne smetnje: Pacijente koji ne podnose terapiju zbog gastrointestinalnih neželjenih reakcija treba podsetiti da lek uzimaju uz hranu. Ukoliko se simptomi nastave, doza pirfenidona može se smanjiti na 267–534 mg, dva ili tri puta dnevno uz obrok sa postepenim povećanjem do preporučene dnevne doze koja se podnosi. Ukoliko se simptomi nastave, pacijentima se može naložiti da privremeno prekinu terapiju na jednu do dve nedelje dok se simptomi ne povuku.

Fotosenzitivna reakcija ili osip: Pacijente kod kojih se jave blaga do umerena fotosenzitivna reakcija ili osip potrebno je podsetiti da svakog dana koriste sredstvo sa zaštitnim faktorom i da izbegavaju izlaganje suncu (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Doza pirfenidona može se smanjiti na 801 mg svakog dana (267 mg tri puta dnevno). Ukoliko osip potraje duže od 7 dana, upotrebu leka Pirfenidon MSN treba obustaviti na 15 dana, sa ponovnim postepenim povećanjem do preporučene dnevne doze na isti način kao tokom perioda postepenog povećanja doze.

Pacijentima kod kojih se jave teška fotosenzitivna reakcija ili osip trebalo bi naložiti da prekinu upotrebu leka i da potraže savet lekara (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Kada se osip povuče, može se početi sa ponovnim korišćenjem pirfenidona uz ponovno postepeno povećanje do preporučene dnevne doze, prema odluci lekara.

Funkcija jetre: U slučaju značajnog povećanja vrednostialanin i/ili aspartat aminotransferaza (ALT/AST), sa povećanom koncentracijom bilirubina ili bez nje, dozu pirfenidona bi trebalo prilagoditi ili prekinuti terapiju prema smernicama navedenim u odeljku „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka.

Posebne grupe pacijenata

Starije osobe

Za pacijente od 65 godina i starije nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijuma A i B prema Child- Pugh klasifikaciji) nije potrebno prilagođavanje doze. Ipak, pošto bi koncentracija pirfenidona u plazmi mogla da bude povećana kod nekih osoba sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, kod lečenja takvih pacijenata pirfenidonom potreban je oprez. Terapiju lekom Pirfenidon MSN ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili u terminalnoj fazi bolesti jetre (videti odeljke „Kontraindikacije”, „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Lek Pirfenidon MSN treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 3050 mL/min). Lek Pirfenidon MSN ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) ili u terminalnoj fazi bolesti bubrega zbog koje je neophodna dijaliza (videti odeljke „Kontraindikacije” i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Primena pirfenidona u indikaciji IPF u pedijatrijskoj populaciji nije opravdana.

Način primene

8 od 9

Lek Pirfenidon MSN je namenjen za oralnu primenu. Tablete treba progutati cele sa vodom uz obrok kako bi se smanjila mogućnost pojave mučnine i vrtoglavice (videti odeljke „Neželjena dejstva” i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Lista pomoćnih supstanci

Jezgrofilm tablete

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Hidroksipropilceluloza

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Film obloga tablete

Opadry II White 85F18422, sastava: Polivinilalkohol – delimično hidrolizovan (E1203) Titan-dioksid (E171)

Makrogol 4000 (E1521) Talk (E553b)

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Rok upotrebe

3 godine

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja

Pirfenidon MSN, 267mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar-Alu blister koji sadrži 21 film tabletu.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 84 film tablete).

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 kutije intermedijernog pakovanja sa po 84 film tablete (ukupno 252 film tablete) i Uputstvo za lek.

Pirfenidon MSN, 801mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar-Alu blister koji sadrži 21 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži četiri blistera sa po 21 film tabletom (ukupno 84 film tablete) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

9 od 9