ESBRIET® 801mg film tableta

Lek ESBRIET je indikovan kod odraslih osoba za terapiju idiopatske plućne fibroze (IPF).

Terapiju lekom ESBRIET treba da započne i nadgleda lekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostikovanju i terapijiIPF.

Doziranje

Odrasli

Nakon započinjanja terapije, dozu je potrebno titrirati do preporučene dnevne doze od 2403 mg dnevno u periodu od 14 dana na sledeći način:

● 1. do 7. dan: doza od 267 mg tri puta dnevno (801 mgdnevno),

● 8. do 14. dan: doza od 534 mg tri puta dnevno (1602 mgdnevno), ● od 15. dana: doza od 801 mg tri puta dnevno (2403 mgdnevno).

Preporučena dnevna doza održavanja leka ESBRIET je 801 mg tri puta dnevno uz obrok, do ukupno 2403 mg dnevno.

1 od 15

Doze iznad 2403 mg dnevnone preporučuju seni za jednog pacijenta (videtiodeljak 4.9).

Pacijenti koji propuste terapiju lekom ESBRIET tokom 14 uzastopnih dana ili duže, treba da ponovo počnu sa terapijom tako što će proći inicijalni režim dvonedeljne titracije do preporučene dnevne doze.

Za prekide u terapiji kraće od 14 uzastopnih dana, terapija se može nastaviti prethodnom preporučenom dnevnom dozom bez titracije.

Prilagođavanje doze i ostale mere za bezbednu upotrebu

Gastrointestinalne smetnje: Pacijente koji ne podnose terapiju zbog gastrointestinalnih neželjenih reakcija treba podsetiti da lek uzimaju uz hranu. Ukoliko se simptomi nastave, doza pirfenidona može se smanjiti na 267–534 mg, dva ili tri puta dnevno uz obrok sa postepenim povećanjem do preporučene dnevne doze koja se podnosi. Ukoliko se simptomi nastave, pacijentima se može naložiti da prekinu terapiju na jednu do dve nedelje dok se simptomi ne povuku.

Fotosenzitivna reakcija ili osip: Pacijente kod kojih se jave blaga do umerena fotosenzitivna reakcija ili osip potrebno je podsetiti da svakog dana koriste sredstvo sa zaštitnim faktorom i da izbegavaju izlaganje suncu (videti odeljak 4.4). Doza pirfenidona može se smanjiti na 801 mg svakog dana (267 mg tri puta dnevno). Ukoliko osip potraje duže od 7 dana, upotrebu leka ESBRIET treba obustaviti na 15 dana, sa ponovnim postepenim povećanjem do preporučene dnevne doze na isti način kao tokom perioda postepenog povećanja doze.

Pacijentima kod kojih se jave teška fotosenzitivna reakcija ili osip trebalo bi naložiti da prekinu upotrebu leka i da potraže savet lekara (videti odeljak 4.4). Kada se osip povuče, može se početi sa ponovnim korišćenjem leka ESBRIET uz ponovno postepeno povećanje do preporučene dnevne doze, prema odluci lekara.

Funkcija jetre: U slučaju značajnog porasta alanin i/ili aspartat aminotransferaza (ALT/AST), sa povišenom koncentracijom bilirubina ili bez nje, dozu leka ESBRIET bi trebalo prilagoditi ili prekinuti terapiju prema smernicama navedenim u odeljku 4.4.

Posebne grupe pacijenata

Starije osobe

Za pacijente od 65 godina i starije nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2.).

Oštećenje funkcije jetre

Za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijuma A i B prema Child-Pugh klasifikaciji) nije potrebno prilagođavanje doze. Ipak, pošto bi koncentracija pirfenidona u plazmi mogla da bude povišena kod nekih osoba sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, kod lečenja takvih pacijenata lekom ESBRIET potreban je oprez. Terapiju lekom ESBRIET ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili u terminalnoj fazi bolesti jetre (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Lek ESBRIET je potrebno primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30-50 mL/min). Lek ESBRIET ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30mL/min) ili u terminalnoj fazi bolesti bubrega zbog koje je neophodna dijaliza (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Primena leka ESBRIET u IPF indikaciji u pedijatrijskoj populaciji nije opravdana.

Način primene

Lek ESBRIET je namenjen za oralnu primenu. Tablete treba progutati cele sa vodom uz obrok kako bi se smanjila mogućnost pojave mučnine i vrtoglavice (videti odeljke 4.8 i 5.2).

2 od 15

● Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ● Anamneza angioedema povezanog sa pirfenidonom (videti odeljak 4.4)

● Istovremena primena fluvoksamina (videti odeljak 4.5)

● Teško oštećenje funkcije jetre ili terminalna faza bolesti jetre (videti odeljke 4.2 i 4.4)

● Teško oštećenje funkcije bubrega (CLCr <30 mL/min) ili terminalna faza bolesti bubrega u kojoj je neophodna dijaliza (videti odeljke 4.2 i 5.2)

Funkcija jetre

Kod pacijenata lečenih lekom ESBRIET često su prijavljivane povećane koncentracije transaminaza. Potrebno je uraditi testove funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) pre započinjanja terapije lekom ESBRIET, svakog meseca tokom prvih 6 meseci, a zatim na svaka 3 meseca (videti odeljak 4.8).

Ako se kod pacijenta nakon započinjanja terapije lekom ESBRIET pojavi porast koncentracije aminotransferaza od > 3 do < 5 x GGN bez porasta koncentracije bilirubina i bez znakova i simptoma oštećenja jetre izazvanog lekom, treba isključiti druge uzroke i pažljivo pratiti pacijenta. Treba razmotriti prekid primene drugih lekova povezanih sa toksičnim delovanjem na jetru. Ako je to klinički opravdano, dozu leka ESBRIET treba smanjiti ili prekinuti terapiju. Kada rezultati testova funkcije jetre budu opet u normalnim granicama, lek ESBRIET se može ponovno uvesti u terapiju, uz postepeno povećavanje doze do preporučene dnevne doze, ako je pacijent podnosi.

Oštećenje jetre izazvano lekom

Retko su povećanja koncentracije AST-a i ALT-a bila povezana sa istovremenim porastom koncentracije bilirubina. Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi teškog oštećenja jetre izazvanog lekom, uključujući izolovaneslučajeve sa smrtnim ishodom(videti odeljak4.8).

Uz preporučeno redovno praćenje testova funkcije jetre, dodatno je potrebno odmah sprovesti kliničku procenu i testove funkcije jetre kod pacijenata koji prijave simptome koji mogu ukazivati na oštećenje jetre, uključujući umor, anoreksiju, nelagodu u gornjem desnom delu abdomena, tamnu mokraću ili žuticu.

Ako se kod pacijenta javi porast koncentracije aminotransferaza >3 do< 5 x GGN zajedno sa pojavom hiperbilirubinemije ili kliničkim znakovima ili simptomima koji upućuju na oštećenje jetre, uzimanje leka ESBRIET treba trajno prekinuti i ne treba ga ponovno uvoditi.

Ako se kod pacijenta javi porast koncentracije aminotransferaza ≥ 5 x GGN uzimanje leka ESBRIET treba trajnoprekinuti i ne treba ga ponovno uvoditi.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijum B prema Child-Pugh klasifikaciji), izloženost leku ESBRIET bila je povećana za 60%. Lek ESBRIETtreba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa već postojećim blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijuma A i B prema Child-Pugh klasifikaciji), imajući u vidu mogućnost povećane izloženosti pirfenidonu. Kod pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu simptoma toksičnosti, naročito ako istovremeno uzimaju poznati inhibitor CYP1A2 (videti odeljke 4.5 i 5.2). Primena leka ESBRIET nije ispitana kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zato se lek ESBRIET ne smekoristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).

Fotosenzitivna reakcija i osip

Izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti (uključujući lampe za sunčanje) treba izbegavati ili svesti na minimum tokom terapije lekom ESBRIET. Pacijentima treba naložiti da svakodnevno koriste sredstva sa zaštitnim faktorom, da nose odeću koja ih štiti od izloženosti suncu i da izbegavaju druge lekove za koje se zna da

3 od 15

izazivaju fotosenzitivnost. Pacijentima treba naložiti da svom lekaru prijave svaku pojavu simptoma fotosenzitivne reakcije ili osipa. Ozbiljne fotosenzitivne reakcije nisu česte. U slučaju blage do teške fotosenzitivne reakcije ili osipa može biti potrebno prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije (videti odeljak 4.2).

Teške kožne reakcije

Kod primene leka ESBRIET nakon njegovog puštanja u promet prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) i reakcije na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koji mogu biti opasni po život ili smrtonosni. U slučaju pojave znakova i simptoma koji ukazuju na te reakcije potrebno je odmah obustaviti primenu leka ESBRIET. Ako pacijent razvije SJS, TEN ili DRESS tokom primene leka ESBRIET, lečenje tim lekom ne sme se ponovno započeti i mora setrajno obustaviti.

Angioedem/anafilaksa

Nakon stavljanja leka ESBRIET u promet primećena je pojava angioedema (ponekad ozbiljnog) poput oticanja lica, usana i/ili jezika koja mogu biti povezana sa otežanim disanjem ili vizingom (šištanjem). Osim toga, prijavljene su i anafilaktičke reakcije. Stoga, pacijenti kod kojih se jave znaci ili simptomi angioedema ili teških alergijskih reakcija nakon primene leka ESBRIET odmah moraju prekinuti lečenje. Pacijenti sa angioedemom ili teškim alergijskim reakcijama zbrinjavaju se u skladu sa standardom zdravstvene nege. Lek ESBRIET se ne sme koristiti kod pacijenata sa anamnezom angioedema ili preosetljivosti zbog primene leka ESBRIET (videti odeljak 4.3).

Vrtoglavica

Kod pacijenata koji su uzimali lek ESBRIET zabeležena je vrtoglavica. Stoga bi pacijenti trebalo da znaju kako reaguju na lek pre nego što započnu aktivnosti koje zahtevaju koncentraciju ili koordinaciju pokreta (videti odeljak 4.7). U kliničkim ispitivanjima, vrtoglavica se javila samo jednom kod većine pacijenata i u većini slučajeva je prolazila sama od sebe, sa medijanom dužine trajanja od 22 dana. Ako vrtoglavica ne prođe sama od sebe ili ako se pogorša, potrebno je prilagoditi dozu ili čak prekinuti terapiju lekom ESBRIET.

Umor

Kod pacijenata koji su uzimali lek ESBRIET zabeležen je umor. Stoga bi pacijenti trebalo da znaju kako reaguju na lek pre nego što započnu aktivnosti koje zahtevaju koncentraciju ili koordinaciju pokreta (videti odeljak 4.7).

Gubitak telesne mase

Gubitak telesne mase zabeležen je kod pacijenata koji su lečeni lekom ESBRIET (videti odeljak 4.8). Potrebno je da lekari prate telesnu masu pacijenta i, ako je gubitak telesne mase klinički značajan, pacijente je potrebno podstaći na povećani unos kalorija.

Hiponatremija

Kod pacijenata lečenih lekom ESBRIET prijavljena je hiponatremija (videti odeljak 4.8). S obzirom na to da simptomi hiponatremije mogu biti nejasni i prikriveni prisustvom konkomitantnih bolesti, preporučuje se redovno praćenje relevantnih laboratorijskih parametara, posebno ako su prisutni znakovi i simptomi koji ukazuju na to, kao što su mučnina, glavobolja ili vrtoglavica.

Natrijum

Lek ESBRIET sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. zanemarljive količine natrijuma.

4 od 15

Oko 70–80% pirfenidona metaboliše se pomoću CYP1A2, uz manji doprinos drugih CYP izoenzima, uključujući CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1.

Konzumiranje soka od grejpfruta povezano je sa inhibicijom CYP1A2 i stoga ga treba izbegavati tokom lečenja pirfenidonom.

Fluvoksamin i inhibitori CYP1A2

Tokom faze 1 ispitivanja, istovremena primena leka ESBRIET i fluvoksamina (snažnog inhibitora CYP1A2, sa inhibirajućim efektom na druge CYP izoenzime [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) rezultirala je četvorostrukim porastom izloženosti pirfenidonu kod nepušača.

Lek ESBRIET je kontraindikovan kod pacijenata koji istovremeno koriste fluvoksamin (videti odeljak 4.3). Sa uzimanjem fluvoksamina treba prekinuti pre započinjanja terapije lekom ESBRIET i izbegavati njegovu primenu tokom terapije lekom ESBRIET zbog sniženog klirensa pirfenidona. Tokom terapije pirfenidonom treba izbegavati druge lekove koji inhibiraju CYP1A2 i jedan ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. CYP2C9, 2C19 i 2D6).

In vitro i in vivo ekstrapolacije ukazuju da snažni i selektivni CYP1A2 inhibitori (npr. enoksacin) mogu da povećaju izlaganje pirfenidonu približno 2 do 4 puta. Ako je istovremena upotreba leka ESBRIET sa snažnim i selektivnim CYP1A2 inhibitorima neizbežna, dozu leka ESBRIET potrebno je smanjiti na 801 mg dnevno (267 mg tri puta dnevno). Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih reakcija povezanih sa terapijom lekom ESBRIET. Ako je potrebno, primenu leka ESBRIET treba prekinuti (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Istovremena primena leka ESBRIET sa 750 mg ciprofloksacina (umereni CYP1A2 inhibitor) povećala je izloženost pirfenidonu za 81%. Ako je neizbežna primena ciprofloksacina u dozi od 750 mg dva puta dnevno, doza leka ESBRIET mora se sniziti na 1602 mg dnevno (534 mg tri puta dnevno). Lek ESBRIET se mora primenjivati oprezno kada se ciprofloksacin primenjuje u dozi od 250 mg ili 500 mg jednom ili dva puta dnevno.

Lek ESBRIET se mora primenjivati oprezno kod pacijenata koji su na terapijidrugim umerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. amjodaron, propafenon).

Potreban je poseban oprez ako se istovremeno sa inhibitorima CYP1A2 koriste snažni inhibitori jednog ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona, kao što su CYP2C9 (npr. amjodaron, flukonazol), 2C19 (npr. hloramfenikol) i 2D6 (npr. fluoksetin, paroksetin).

Pušenje cigareta i induktori CYP1A2

U fazi 1 ispitivanja interakcija procenjivao se efekat pušenja (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidona. Izloženost pirfenidonu kod pušača iznosila je 50% izloženosti uočene kod nepušača. Pušenje ima sposobnost indukcije enzima jetre i time povećava klirens leka i smanjuje izloženost. Istovremena upotreba snažnih induktora CYP1A2, uključujući pušenje, treba izbegavati tokom terapije lekom ESBRIET, na osnovu zapaženog odnosa pušenja cigareta i potencijalne indukcije CYP1A2. Pacijente treba podstaći da prestanu da koriste jake induktore CYP1A2 i da prestanu da puše pre i za vreme terapijepirfenidonom.

U slučaju umerenih induktora CYP1A2 (npr. omeprazol), istovremena upotreba može teoretski imati za posledicu smanjenjekoncentracijepirfenidona u plazmi.

Istovremena primena lekova koji deluju kao potencijalni induktori CYP1A2 i drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. rifampicin) može imati za posledicu značajno smanjenje koncentracije pirfenidona u plazmi. Ove lekove treba izbegavati kad god je to moguće.

5 od 15

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka ESBRIET kod trudnica.

Kod životinja pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu se akumulirati u amnionskoj tečnosti.

U velikim dozama (≥1000 mg/kg dnevno) kod pacova primećeno je produženje gestacije i smanjenje fetalne održivosti.

Kao mera predostrožnosti savetuje se izbegavanje primene leka ESBRIET tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se pirfenidon ili njegovi metaboliti izlučuju u majčinom mleku kod ljudi. Postojeći farmakokinetički podaci o ispitivanjima na životinjama pokazuju da se pirfenidon odnosno njegovi metaboliti izlučuju u mleko i da se u njemu akumuliraju (videti odeljak 5.3). Rizik za dete koje se doji ne može se isključiti.

Mora se doneti odluka da li će se prekinuti dojenje ili terapija lekom ESBRIET, imajući pri tom na umu korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom ESBRIET za majku.

Plodnost

Tokom pretkliničkih ispitivanja nisu primećeni štetni efekti na plodnost (videti odeljak 5.3).

Lek ESBRIET može izazvati vrtoglavicu i umor koji mogu donekle uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, stoga je potrebno da pacijenti budu posebno oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukolikose kod njih jave ovi simptomi.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom kliničkog ispitivanja primene leka ESBRIET u dozi od 2403 mg dnevno u poređenju sa placebom bile su mučnina (32,4% prema 12,2%), osip (26,2% prema 7,7%), dijareja (18,8% prema 14,4%), umor (18,5% prema 10,4%), dispepsija (16,1% prema 5,0%), smanjen apetit (20,7% prema 8,0%), glavobolja (10,1% prema 7,7%) i fotosenzitivna reakcija (9,3% prema 1,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednost leka ESBRIET procenjivana je u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila 1650 dobrovoljaca i pacijenata. U otvorenim studijama ispitivano je preko 170 pacijenata u periodu od više od pet godina, a neki i do 10 godina.

U tabeli 1 prikazane su neželjene reakcije prijavljene sa učestalošću od ≥2% kod 623 pacijenta koji su primali lek ESBRIET u preporučenoj dozi od 2403 mg dnevno tokom treće faze tri pivotalne studije. Neželjene reakcije nakon stavljanja leka u promet takođe su navedene u tabeli 1. Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa (System Organ Class (SOC)) i u okviru svake grupe po učestalosti [veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)] neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

6 od 15

7 od 15

1. Utvrđeno tokom praćenjanakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.4)

2. Tokom praćenja nakon stavljanja leka u promet utvrđeni su slučajevi teškog oštećenja jetre izazvanog lekom, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (videti odeljke 4.3, 4.4).

U analizama objedinjenih podataka iz kliničkih ispitivanja kod IPF-a prilagođenih za izloženost potvrđeno je da je profil bezbednosti i podnošljivosti leka ESBRIET kod pacijenata sa IPF-om kojima je bolest uznapredovala (n=366) u skladu sa onim utvrđenim kod pacijenata sa IPF-om kojima bolest nije uznapredovala (n=942).

Opis odabranih neželjenih reakcija

Smanjen apetit

Tokom pivotalnih kliničkih ispitivanja slučajevi smanjenog apetita mogli su se lako zbrinuti i generalno nisu bili povezani sa značajnim posledicama. Slučajevi smanjenog apetita su povremeno bili povezani sa značajnim gubitkom telesne masei zahtevali su medicinsku intervenciju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Klinička iskustva sa predoziranjem su ograničena. Višestruke doze pirfenidona do ukupne doze od 4806 mg dnevno primenjivane su u obliku šest kapsula od 267 mg tri puta dnevno zdravim dobrovoljcima, uz postupno povećanje doze tokom 12 dana. Neželjene reakcije su bile blage, prolazne i sastojale su se od najčešće prijavljivanih neželjenih reakcija za pirfenidon.

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je osigurati dodatnu medicinsku negu uključujući praćenje vitalnih znakova i pažljivo posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX05

Mehanizam delovanja pirfenidona još nije u potpunosti utvrđen. Ipak, postojeći podaci ukazuju na to da pirfenidon ima fibrinolitička i antiinflamatorna svojstva u različitim in vitro sistemima i životinjskim modelima plućne fibroze (bleomicinom i transplantacijom indukovana fibroza).

8 od 15

IPF je hronična fibrozirajuća i inflamatorna bolest pluća na koju utiču sinteza i otpuštanje proinflamatornih citokina, uključujući faktor nekroze tumora-alfa (TNF-α) i interleukin-1-beta (IL-1β), a za pirfenidon se pokazalo da smanjuje nagomilavanje inflamiranihćelija kao odgovor na različite stimulanse.

Pirfenidon smanjuje proliferaciju fibroblasta, stvaranje proteina povezanih sa fibrozom, stvaranje citokina i povećanu biosintezu i akumulaciju ekstracelularnog matriksa kao odgovor na faktore rasta citokina, kao što su transformišući faktor rasta beta (TGF-β) i faktor rasta koji potiče iz trombocita (PDGF).

Klinička efikasnost

Klinička efikasnost leka ESBRIET ispitivana je u četiri multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja treće faze na pacijentima sa IPF. Tri ispitivanja treće faze (PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016) bila su multinacionalna, a jedna (SP3) je sprovedena u Japanu.

PIPF-004 i PIPF-006 poredila su terapiju lekom ESBRIET u dozi od 2403 mg dnevno sa placebom. Ispitivanja su bila gotovo identično dizajnirana, uz nekoliko izuzetaka, uključujući grupu ispitanika u PIPF-004, koja je primala srednju dozu leka (1197 mg dnevno). U oba ispitivanja terapija je primenjivana tri puta dnevno u periodu od najmanje 72 nedelje. Primarni parametar praćenja u oba ispitivanja bila je promena od početne vrednosti procenta predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) do 72. nedelje terapije. U objedinjenoj populaciji ispitanika iz ispitivanja PIPF-004 i PIPF-006 lečenih dozom od 2403 mg/dan, koja je obuhvatala ukupno 692 pacijenta, medijana početnog postotka predviđenog FVC-a iznosila je 73,9% u grupi lečenoj lekom ESBRIET odnosno 72,0% u grupi koja je primala placebo (raspon: 50-123% odnosno 48-138%), dok je medijana početnog postotka predviđenog difuzijskog kapaciteta za ugljen monoksid (engl. Carbon Monoxide Diffusing Capacity, DLCO) iznosila 45,1% u grupi lečenoj lekom ESBRIET odnosno 45,6% u grupi koja je primala placebo (raspon: 25-81% odnosno 21-94%). U ispitivanju PIPF-004, 2,4% pacijenata lečenih lekom ESBRIET i 2,1% pacijenata koji su primali placebo imalo je postotak predviđenog FVC-a manji od 50% i/ili postotak predviđenog DLCO manji od 35% na početku ispitivanja. U ispitivanju PIPF-006, 1,0% pacijenata lečenih lekom ESBRIET i 1,4% pacijenata koji su primali placebo imalo je postotak predviđenog FVC-a manji od 50% i/ili postotak predviđenog DLCO manji od 35% na početku ispitivanja.

U studiji PIPF-004, pad predviđenih vrednosti FVC od početnih vrednosti u 72. nedelji terapije bio je značajno niži kod pacijenata koji su primali lek ESBRIET (N=174) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (N=174, p=0,001, rang ANCOVA). Terapija lekom ESBRIET je značajno smanjila pad procenta predviđenog FVC od početnih vrednosti u 24. nedelji (p=0,014), 36. nedelji (p<0,001), 48. nedelji (p<0,001) i 60. nedelji (p<0,001). U 72. nedelji, pad procenta predviđenog FVC ≥10% u odnosu na početne vrednosti (prag indikativan za mortalitet kod IPF) primećen je kod 20% pacijenata koji su primali lek ESBRIET, u poređenju sa 35% pacijenata koji su primali placebo (tabela 2).

Iako nije bilo razlike između pacijenata koji su primali lek ESBRIETu poređenju sa placebom u promeni pređene udaljenosti tokom šestominutnog testa hodanja (6MWT), od početnih vrednosti do onih izmerenih u 72. nedelji terapije na osnovu prethodno definisanog testa rang ANCOVA, ad hoc analiza 37% pacijenata koji su primali lek ESBRIET pokazala je pad udaljenosti ≥50 m tokom 6MWT testa, u poređenju sa 47% pacijenata koji su primali placebo u studiji PIPF-004.

U studiji PIPF-006 terapija lekom ESBRIET (N=171) nije smanjila pad procenta predviđenog FVC od početnih vrednosti do vrednosti u 72. nedelji terapije u poređenju sa placebom (N=173, p=0,501). Ipak,

9 od 15

terapija lekom ESBRIET takođe je smanjila pad procenta predviđenog FVC od početnih vrednosti u 24. nedelji (p<0,001), 36. nedelji (p=0,011) i 48. nedelji (p=0,005). U 72. nedelji, pad u FVC ≥10% je primećen kod 23% pacijenata koji su primali lek ESBRIET i 27% pacijenata koji su primali placebo (tabela 3).

U studiji PIPF-006 pad udaljenosti tokom 6MWT testa, od polaznih vrednosti do vrednosti izmerenih u 72. nedelji, bio je značajno niži u poređenju sa grupom koja je primala placebo (p<0,001; rang ANCOVA). Takođe,u ad hoc analizi kod 33% pacijenata koji su primali lek ESBRIET utvrđen je pad udaljenosti ≥50 m tokom 6MWT testa, u poređenju sa 47% pacijenata koji su primali placebo u studiji PIPF-006.

U zbirnoj analizi preživljavanja u PIPF-004 i PIPF-006, stopa mortaliteta u grupi koja je primala lek ESBRIET 2403 mg dnevno iznosila je 7,8% u poređenju sa 9,8% u placebo grupi (HR 0,77 [95% CI, 0,47–1,28]).

Studija PIPF-016 poredila je terapiju lekom ESBRIET 2403 mg dnevno sa placebom. Terapija je primenjivana tri puta dnevno u periodu od 52 nedelje. Primarni parametar praćenja bila je promena od početne vrednosti procenta predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) do 52. nedelje terapije. Kod ukupno 555 pacijenata, medijana početne vrednosti procenta predviđenog FVC iznosila je 68% (raspon: 48–91%), a %DLCO 42% (raspon: 27–170%). Dva odsto pacijenata imalo je manji procenat predviđenog FVC od 50%, dok je 21% pacijenata imalo manji procenat predviđenog DLCO od 35% na početku ispitivanja.

U studiji PIPF-016, pad procenta predviđenih vrednosti FVC od početnih vrednosti u 52. nedelji terapije bio je značajno niži kod pacijenata koji su primali lek ESBRIET (N=278) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (N=277, p<0,000001, rang ANCOVA). Terapija lekom ESBRIET takođe je značajno smanjila pad procenta predviđenog FVC od početnih vrednosti u 13. nedelji (p<0,000001), 26. nedelji (p<0,000001) i 39. nedelji (p=0,000002). U 52. nedelji, pad procenta predviđenog FVC ≥10% u odnosu na početne vrednosti ili smrt primećeni su kod 17% pacijenata koji su primali lek ESBRIET, u poređenju sa 32% pacijenata koji su primali placebo (tabela 4).

Pad pređene udaljenosti tokom 6MWT testa, od polaznih vrednosti do vrednosti izmerenih u 52. nedelji, bio je značajno niži kod pacijenata koji su primali lek ESBRIET tokom studije PIPF-016 u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (p=0,036; rang ANCOVA); kod 26% pacijenata koji su primali lek ESBRIET utvrđen je pad udaljenosti ≥50 m tokom 6MWT testa, u poređenju sa 36% pacijenata koji su primali placebo.

U prethodno određenoj zbirnoj analizi studija PIPF-016, PIPF-004 i PIPF-006 u 12. mesecu, stopa mortaliteta bilo kog uzroka u grupi koja je primala 2403 mg leka ESBRIET dnevno bila je značajno niža

10 od 15

(3,5%, 22 od 623 pacijenta) u poređenju sa placebom (6,7%, 42 od 624 pacijenta), što je rezultiralo smanjenjem od 48% rizika od mortaliteta bilo kog uzroka u prvih 12 meseci (HR 0,52 [95% CI; 0,31–0,87], p=0,0107;log-rang test).

Studija (SP3) na japanskim pacijentima poredila je pirfenidon od 1800 mg dnevno (što je uporedivo sa 2403 mg dnevno u evropskoj populaciji i populaciji SAD u PIPF-004/006 s obzirom na telesnu masu ispitanika) sa placebom (N=110, odnosno N=109). Terapija pirfenidonom značajno je smanjila srednju vrednost pada vitalnog kapaciteta (VC) u 52. nedelji (primarni parametar praćenja) u poređenju sa placebom (-0,09±0,02 L prema -0,16±0,02 L, p=0,042)

Pacijenti sa IPF-om sa uznapredovalim oštećenjem funkcijepluća

U post-hoc analizama objedinjenih podataka iz ispitivanja PIPF-004, PIPF-006 i PIPF-016, u populaciji pacijenata sa uznapredovalim IPF-om(n= 170) koji su na početku ispitivanja imali FVC < 50% i/ili DLCO < 35%, godišnji pad FVC-a kod pacijenata lečenih lekom ESBRIET (n=90) iznosio je -150,9 mL u odnosu na -277,6 mL kod pacijenata koji su primaliplacebo(n=80).

U ispitivanju MA29957, potpornom, 52-nedeljnom, multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju fazeIIb sprovedenom kod pacijenata sa IPF-om i uznapredovalim oštećenjem funkcije pluća (DLCO < 40% predviđene vrednosti) koji su bili izloženi velikom riziku od hipertenzije pluća 3. stepena, kod 89 pacijenata lečenih lekom ESBRIET u monoterapiji zabeležen je sličan pad FVC-a kao i kod pacijenata lečenih lekom ESBRIET u post-hoc analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja faze3 PIPF-004, PIPF-006 iPIPF-016.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka ESBRIET u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa IPF (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Resorpcija

Uzimanje kapsula leka ESBRIET uz hranu dovodi do velikog pada Cmax (za 50%) i manjeg uticaja na PIK, u poređenju sa uzimanjem natašte. Nakon oralne primene pojedinačne doze od 801 mg na pun želudac kod zdravih starijih dobrovoljaca (starosti 50–66 godina), usporila se stopa resorpcije pirfenidona, a vrednost PIK je kod pacijenata sa punim želucem bila oko 80–85% vrednosti PIK kod pacijenata koji su lek uzeli natašte. Bioekvivalentnost je pokazana pri uzimanjem natašte, pri poređenju tablete od 801 mg sa tri kapsule od 267 mg. Na pun želudac, tableta od 801 mg ispunila je kriterijume bioekvivalentnosti na osnovu merenja PIK u poređenju sa kapsulama, dok su intervali pouzdanosti od 90% za Cmax (108,26–125,60%) malo premašili gornju granicu standardne granice bioekvivalentnosti (90% CI: 80,00–125,00%). Dejstvo hrane na PIK pirfenidona uzetog oralno bilo je konzistentno između tablete i kapsule. U poređenju sa uzimanjem natašte, uzimanje bilo kog oblika uz hranu smanjuje Cmax pirfenidona, a tableta leka ESBRIET smanjuje Cmax nešto manje (za 40%) od kapsula leka ESBRIET (za 50%). Primećena je manja učestalost neželjenih događaja (mučnine i vrtoglavice) kod pacijenata sa punim želucem u poređenju sa grupom natašte. Zato se preporučuje da se lek ESBRIET uzima uz obrok radi smanjenja učestalosti mučnine i vrtoglavice.

Bioraspoloživost pirfenidona kod ljudi još nije određena.

Distribucija

Pirfenidon se veže za proteine ljudske plazme, prvenstveno za serumske albumine. Srednja vrednost celokupnog vezivanja kretala se od 50% do 58%, pri koncentracijama zabeleženim u kliničkim studijama (1 do 100 mikrograma/mL). Srednja vrednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže nakon oralne doze iznosi oko 70 L, što ukazuje da je distribucija pirfenidona u tkivima umerena.

11 od 15

Biotransformacija

Oko 70–80% pirfenidona metaboliše se pomoću CYP1A2, uz manji doprinos drugih CYP izoenzima, uključujući CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1. Podaci dobijeni in vitro ukazuju na određenu farmakološki relevantnu aktivnost najvažnijeg metabolita (5-karboksi-pirfenidona) u koncentracijama koje su iznad najviših koncentracija u plazmi pacijenata sa IPF. Ovo može biti klinički relevantno kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega kod kojihje povećana izloženost 5-karboksi-pirfenidonu u plazmi.

Eliminacija

Izgleda da je klirens pirfenidona nakon oralne primene umereno saturabilan. U ispitivanju primene višestruke doze različite koncentracije kod zdravih starijih ispitanika, u kome su primenjene doze od 267 mg do 1335 mg tri puta dnevno, srednja vrednost klirensa pala je za oko 25% kod primene doza iznad 801 mg tri puta dnevno. Nakon jednokratne primene pirfenidona kod zdravih starijih odraslih ispitanika, srednja vrednost prividnog terminalnog poluvremena eliminacije iznosila je oko 2,4 sata. Oko 80% oralno uzete doze pirfenidona izlučilo se urinom tokom 24 sata od uzimanja. Najveći deo pirfenidona izlučuje se u obliku metabolita 5-karboksi-pirfenidona (>95%), a manje od 1% nepromenjeno urinom.

Posebne populacijepacijenata

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika pirfenidona i metabolita 5-karboksi-pirfenidona upoređena je kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (stadijum B prema klasifikaciji Child-Pugh) i ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Rezultati su pokazali da postoji srednji porast izloženosti pirfenidonu od 60% nakon jednokratne primene pirfenidona u dozi od 801 mg (3 x 1 kapsula od 267 mg) kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Pirfenidon zato treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre i takve pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave znakova toksičnosti, posebno ako istovremeno koriste poznate inhibitore CYP1A2 (videti odeljke 4.2 i 4.4). Lek ESBRIET je kontraindikovan kod teškog oštećenja funkcije jetre ili terminalne faze bolesti jetre (videti odeljke4.2 i 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu primećene klinički relevantne razlike u farmakokinetici pirfenidona kod ispitanika sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa ispitanicima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Pirfenidon se prvenstveno metaboliše u 5-karboksi-pirfenidon. Srednja vrednost (SD) PIK0-∞ 5-karboksi-pirfenidona bila je značajno viša u grupi sa umerenim (p = 0,009) i teškim (p < 0,0001) oštećenjem funkcije bubrega nego u grupi sa normalnom bubrežnom funkcijom; 100 (26,3) mg•h/L odnosno 168 (67,4) mg•h/L, u poređenju sa 28,7 (4,99) mg•h/L.

PIK0-∞ površina ispod krive koncentracija-vreme od nulte tačkedo beskonačnosti

ap-vrednost naspramnormalne funkcije= 1,00 (poređenje parova uz Bonferroni korekciju) bp-vrednost naspramnormalne funkcije= 0,009 (poređenje parova uz Bonferroni korekciju) cp-vrednostnaspram normalne funkcije< 0,0001 (poređenje parova uz Bonferronikorekciju)

12 od 15

Izloženost 5-karboksi-pirfenidonu povećava se 3,5 ili više puta kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Klinički relevantna farmakodinamska aktivnost metabolita kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega se ne može isključiti. Za pacijente koji primaju pirfenidon, a imaju blago do umereno oštećenje bubrega, nije potrebno prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega pirfenidon treba primenjivati sa oprezom. Upotreba pirfenidona je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCr <30 mL/min) ili u terminalnoj fazi bolesti bubrega u kojoj je neophodna dijaliza (videti odeljke4.2 i 4.3).

Populacione farmakokinetičke analize iz 4 ispitivanja obavljena na zdravim osobama ili osobama sa oštećenjem funkcije bubrega, i iz jednog ispitivanja obavljenog na pacijentima sa IPF nisu pokazale klinički relevantan uticaj starosti, pola ili telesne mase na farmakokinetiku pirfenidona.

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenosti.

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza primećeno je povećanje težine jetre kod miševa, pacova i pasa; ovaj nalaz je često bio praćen centrilobularnom hipertrofijom jetre. Primećeno je da su promene nakon prekida primene leka reverzibilne. U ispitivanjima karcinogenosti primećena je povećana učestalost tumora jetre kod pacova i miševa. Ovi nalazi na jetri se poklapaju s indukcijom mikrozomalnih enzima jetre, međutim ovaj efekat nije primećen kod pacijenata koji primaju lek ESBRIET. Ovi nalazi se ne smatraju relevantnim za ljude.

Statistički značajan porast tumora uterusa primećen je kod ženki pacova kod kojih je primenjivano 1500 mg/kg dnevno, što je 37 humanih doza od 2403 mg dnevno. Rezultati ispitivanja mehanizma nastanka uterinih tumora ukazuju na to da oni verovatno nastaju zbog hronično neuravnoteženog lučenja polnih hormona pod uticajem dopamina, koje uključuje posebni endokrini mehanizam kod pacova koji ne postoji kod ljudi.

Toksikološka ispitivanja uticaja na reprodukciju nisu pokazala neželjena dejstva na mušku i žensku plodnost, kao ni na postnatalni razvoj potomstva pacova, i nisu primećeni znaci teratogenosti kod pacova (1000 mg/kg dnevno) ili kunića (300 mg/kg dnevno). Kod životinja pirfenidon odnosno njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu se akumulirati u amnionskoj tečnosti. Pri velikim dozama (≥450 mg/kg/dan), kod pacova je došlo do produženja ciklusa estrusa i veće učestalosti nepravilnih ciklusa. U velikim dozama (≥1000 mg/kg dnevno) kod pacova je primećeno produženje gestacije i smanjenje fetalne održivosti. Ispitivanja obavljena na ženkama pacova koje doje pokazuju da se pirfenidon i/ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko i da se u njemu akumuliraju.

Pirfenidon nije pokazao nikakvu mutagenu ili genotoksičnu aktivnost u standardnom nizu testova, a nije pokazao ni mutagenost kada je testiran uz izlaganje UV svetlu. Kada je testiran uz izlaganje UV svetlu, pirfenidon je bio pozitivan u fotoklastogenom testu na kulturi plućnih ćelija kineskog hrčka.

Fototoksičnost i iritacija su primećeni kod zamoraca nakon oralne primene pirfenidona uz istovremeno izlaganje UVA/UVB svetlu. Težina fototoksičnih lezija umanjena je primenom sredstva za sunčanje.

13 od 15

tableta 267 mg Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna kroskarmeloza-natrijum povidon K30

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Film tablete

Opadry® II Yellow 85F220022

polivinilalkohol titan-dioksid(E171) makrogol 3350

talk

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

tableta 801 mg Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna kroskarmeloza-natrijum povidon K30

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Film tablete

Opadry® II Purple 85F200005

polivinilalkohol titan-dioksid(E171) makrogol 3350

talk

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Nije primenljivo.

4 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

14 od 15

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem za decu, koja sadrži 90 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična boca i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek ESBRIET sadrži aktivnu supstancu pirfenidon i koristi se kod odraslih osoba za lečenje blagih do umereno teških oblika idiopatske plućne fibroze (IPF).

IPF je stanje u kom tkivo u Vašim plućima postaje otečeno i vremenom se javljaju ožiljci, a posledica toga je otežano duboko udisanje. To otežava normalan rad Vaših pluća. Lek ESBRIET pomaže da se smanji nastanak ožiljaka i otoka u plućima i pomaže Vam da lakše dišete.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na pirfenidon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ukoliko ste ranije imali angioedem zbog primene pirfenidona, uključujući simptome poput oticanja lica, usana i/ili jezika koja mogu biti povezana sa otežanim disanjem ili šištanjem u grudima
• ako uzimate lek fluvoksamin (koristi se u lečenju depresije i opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OKP))
• ako bolujete od teške bolesti jetre ili bolesti jetre u završnoj fazi
• ako bolujete od teške bolesti bubrega ili bolesti bubrega u završnoj fazi koja zahteva dijalizu

Ako se bilo šta od gore navedenog odnosi na Vas, ne uzimajte lek ESBRIET. Ukoliko niste sigurni, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek ESBRIET:

• Dok uzimate lek ESBRIET možete postati osetljiviji na sunčevu svetlost (fotosenzitivna reakcija). Izbegavajte izlaganje suncu (uključujući i lampe za sunčanje, solarijume) dok uzimate lek ESBRIET. Svakodnevno koristite sredstva sa zaštitnim faktorom i neka vam ruke, noge i glava budu pokriveni kako biste smanjili izlaganje sunčevoj svetlosti (videti odeljak 4: Moguća neželjena dejstva).
• Ne treba da uzimate druge lekove, kao što su tetraciklinski antibiotici (npr. doksiciklin), koji Vas mogu učiniti osetljivijim na sunčevu svetlost.
• Recite svom lekaru ukoliko imate probleme sa bubrezima.
• Recite svom lekaru ukoliko imate blage do umerene probleme sa jetrom.
• Pre i tokom lečenja lekom ESBRIET prestanite da pušite. Pušenje cigareta može smanjiti dejstvo leka ESBRIET.
• Lek ESBRIET može izazvati nesvesticu i umor. Budite oprezni ako morate učestvovati u aktivnostima koje od Vas zahtevaju koncentraciju i koordinaciju pokreta.
• Lek ESBRIET može uzrokovati gubitak telesne mase. Dok uzimate ovaj lek, lekar će pratiti Vašu telesnu masu.

Potrebno je da uradite analize krvi pre nego što započnete uzimanje leka ESBRIET, a zatim u mesečnim intervalima prvih 6 meseci, zatim svaka 3 meseca dokle god budete uzimali ovaj lek, zbog provere ispravnog rada jetre. Važno je da vršite analize krvi sve vreme tokom uzimanja leka ESBRIET.

Deca i adolescenti

Lek ESBRIET nemojte davati deci i adolescentima mlađim od 18 godina.

Drugi lekovi i lek ESBRIET

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Ovo je posebno važno ako uzimate neke od sledećih lekova, jer oni mogu uticati na efekat leka ESBRIET.

Lekovi koji mogu da pojačaju neželjena dejstva leka ESBRIET:

• enoksacin (vrsta antibiotika)
• ciprofloksacin (vrsta antibiotika)
• amjodaron (koristi se za lečenje nekih srčanih bolesti)
• propafenon (koristi se za lečenje nekih srčanih bolesti)
• fluvoksamin (koristi se za lečenje depresije i opsesivno-kompulsivnog poremećaja (OKP))

Lekovi koji mogu da umanje efikasnost leka ESBRIET:

• omeprazol (koristi se u lečenju stanja poput loše probave gastroezofagealne refluksne bolesti)
• rifampicin (vrsta antibiotika)

Uzimanje leka ESBRIET sa hranom i pićima

Dok uzimate ovaj lek nemojte konzumirati sok od grejpfruta. Grejpfrut može da spreči da lek ESBRIET deluje na pravi način.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Kao meru predostrožnosti, nemojte uzimati ovaj lek ako ste trudni, nameravate da zatrudnite ili sumnjate da biste mogli biti trudni jer potencijalni rizici za nerođeno dete nisu poznati.

Nije poznato da li lek ESBRIET prelazi u majčino mleko. Ako dojite, a odlučite da uzimate lek ESBRIET, Vaš lekar će razmotriti rizike i koristi od uzimanja ovog leka za vreme dojenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte voziti ili upravljati mašinama ako osećate vrtoglavicu ili umor nakon što ste uzeli lek ESBRIET.

Terapiju lekom ESBRIET treba da započne i nadgleda lekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju IPF.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lek će vam obično biti dat u dozama koje se postepeno povećavaju na sledeći način:

• prvih 7 dana uzimajte dozu od 267 mg (1 žuta tableta), 3 puta dnevno uz obrok (ukupno 801 mg dnevno)
• od 8. do 14. dana uzimajte dozu od 534 mg (2 žute tablete), 3 puta dnevno uz obrok (ukupno 1602 mg dnevno)
• od 15. dana nadalje (održavanje) uzimajte dozu od 801 mg (3 žute tablete ili 1 smeđa tableta), 3 puta dnevno uz obrok (ukupno 2403 mg dnevno).

Preporučena dnevna doza leka ESBRIET 801 mg (3 žute tablete ili 1 smeđa tableta) tri puta dnevno uz obrok, do ukupno 2403 mg dnevno.

Progutajte cele tablete sa vodom, tokom ili nakon obroka da biste smanjili rizik od neželjenih dejstava poput mučnine i vrtoglavice. Ako simptomi potraju, obratite se svom lekaru.

Smanjivanje doze zbog neželjenih dejstava

Lekar Vam može smanjiti dozu leka ukoliko patite od neželjenih dejstava poput želudačnih tegoba, bilo kakvih kožnih reakcija na sunce ili solarijume ili značajnih promena vrednosti enzima jetre.

Ako ste uzeli više leka ESBRIET nego što treba

Odmah se javite svom lekaru, farmaceutu ili najbližoj službi za hitnu pomoć ukoliko ste uzeli više tableta nego što treba, a lek ponesite sa sobom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek ESBRIET

Ako zaboravite da uzmete dozu leka, uzmite je čim se setite. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu. Razmak između svake doze bi trebalo da bude najmanje tri sata. Nemojte uzimati više tableta od onoga što Vam je propisano.

Ako naglo prestanete da uzimate lek ESBRIET

U određenim situacijama, Vaš lekar može Vam savetovati da prestanete da uzimate lek ESBRIET. Ukoliko iz bilo kog razloga morate da prekinete sa uzimanjem leka ESBRIET na više od 14 uzastopnih dana, Vaš lekar će ponovo započeti lečenje sa dozom od 267 mg 3 puta dnevno, postepeno povećavajući dozu do 801 mg 3 puta dnevno.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa uzimanjem leka ESBRIET i odmah obavestite svog lekara:

• Ukoliko primetite oticanje lica, usana i/ili jezika, otežano disanje ili šištanje u grudima, što predstavlja znake angioedema, ozbiljne alergijske reakcije. Ovo neželjeno dejstvo se javlja povremeno.
• Ukoliko primetite žutu prebojenost očiju ili kože, ili tamnu mokraću, uz mogući propratni svrab kože, što predstavlja znake poremećaja funkcije jetre. Ovo su retka neželjena dejstva.

Ostala neželjena dejstva

Obavestite svog lekara ukoliko primetite bilo koje od neželjenih dejstava.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• kožne reakcije nakon izlaska na sunce ili nakon korišćenja lampi za sunčanje
• mučnina
• umor
• proliv
• loša probava ili nervozan želudac
• gubitak apetita
• glavobolja.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije grla ili disajnih puteva koje se šire na pluća i/ili sinuzitis
• infekcije mokraćne bešike
• gubitak telesne mase
• poremećaj sna
• vrtoglavica
• osećaj pospanosti
• promene čula ukusa
• naleti vrućine
• kratkoća daha
• kašalj
• želudačne tegobe kao što su vraćanje kiseline, povraćanje, osećaj nadutosti, bol i nelagodnost u trbuhu, gorušica, osećaj zatvora i oslobađanje gasova
• analize krvi mogu pokazati porast vrednosti enzima jetre
• kožne tegobe kao što su svrab, crvenilo, suva koža, kožni osip
• bolovi u mišićima, stalni tupi/povremeni jači bolovi u zglobovima
• osećaj slabosti ili nedostatka energije
• bol u grudima
• opekotine od sunca

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• analize krvi mogu ukazati na smanjen broj belih krvnih zrnaca Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek ESBRIET posle isteka roka upotrebe naznačenog na etiketi boce i kartonskoj kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30°C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

tablete 267 mg

Aktivna supstanca je: pirfenidon. Jedna film tableta sadrži 267 mg pirfenidona. Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum, povidon K30, silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat.

Film tablete Opadry® II Yellow 85F220022: polivinilalkohol, titan-dioksida (E171), makrogol 3350, talk, gvožđe(III)-oksid, žuti (E172).

tablete 801 mg

Aktivna supstanca je pirfenidon. Jedna film tableta sadrži 801 mg pirfenidona. Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum, povidon K30, silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni i magnezijum-stearat

Film tablete Opadry® II Purple 85F200005: polivinilalkohol, titan-dioksid (E171), makrogol 3350, talk, gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) i gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek ESBRIET i sadržaj pakovanja

tableta 267 mg

ESBRIET film tablete od 267 mg su žute, ovalne, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznakom „PFD” na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem za decu koja sadrži 90 film tableta. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična boca i Uputstvo za lek.

tableta 801 mg

ESBRIET film tablete od 801 mg su smeđe, ovalne, bikonveksne film tablete sa utisnutom oznaka „PFD” na jednoj strani.

Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem za decu koja sadrži 90 film tableta. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna plastična boca i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ROCHE D.O.O. BEOGRAD

Milutina Milankovića 11a Beograd

Proizvođač:

DELPHARM MILANO S.R.L.

Via Carnevale 1, Segrate (MI), Italija

F.HOFFMANN-LA ROCHE LTD

Viaduktstrasse 33, Bazel,

Švajcarska

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi , tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

ESBRIET®, 267 mg, film tableta: 515-01-04297-17-003 od 15.03.2019.

ESBRIET®, 801 mg, film tableta: 515-01-04294-17-004 od 15.03.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek ESBRIET je indikovan kod odraslih osoba za terapiju blagih do umereno teških oblika idiopatske plućne fibroze (IPF).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom ESBRIET treba da započne i nadgleda lekar specijalista koji ima iskustva u dijagnostikovanju i terapiji IPF.

Doziranje

Odrasli

Nakon započinjanja terapije, dozu je potrebno titrirati do preporučene dnevne doze od 2403 mg dnevno u periodu od 14 dana na sledeći način:

• 1. do 7. dan: doza od 267 mg tri puta dnevno (801 mg dnevno),
• 8. do 14. dan: doza od 534 mg tri puta dnevno (1602 mg dnevno),
• od 15. dana: doza od 801 mg tri puta dnevno (2403 mg dnevno).

Preporučena dnevna doza održavanja leka ESBRIET je 801 mg tri puta dnevno uz obrok, do ukupno 2403 mg dnevno.

Doze iznad 2403 mg dnevno ne preporučuju se ni za jednog pacijenta (pogledati odeljak Predoziranje).

Pacijenti koji propuste terapiju lekom ESBRIET tokom 14 uzastopnih dana ili duže, treba da ponovo počnu sa terapijom tako što će proći inicijalni režim dvonedeljne titracije do preporučene dnevne doze.

Za prekide u terapiji kraće od 14 uzastopnih dana, terapija se može nastaviti prethodnom preporučenom dnevnom dozom bez titracije.

Prilagođavanje doze i ostale mere za bezbednu upotrebu

Gastrointestinalne smetnje: Pacijente koji ne podnose terapiju zbog gastrointestinalnih neželjenih reakcija treba podsetiti da lek uzimaju uz hranu. Ukoliko se simptomi nastave, doza pirfenidona može se smanjiti na 267–534 mg, dva ili tri puta dnevno uz obrok sa postepenim povećanjem do preporučene dnevne doze koja se podnosi. Ukoliko se simptomi nastave, pacijentima se može naložiti da prekinu terapiju na jednu do dve nedelje dok se simptomi ne povuku.

Fotosenzitivna reakcija ili osip: Pacijente kod kojih se jave blaga do umerena fotosenzitivna reakcija ili osip potrebno je podsetiti da svakog dana koriste sredstvo sa zaštitnim faktorom i da izbegavaju izlaganje suncu (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Doza pirfenidona može se smanjiti na 801 mg svakog dana (267 mg tri puta dnevno). Ukoliko osip potraje duže od 7 dana, upotrebu leka ESBRIET treba obustaviti na 15 dana, sa ponovnim postepenim povećanjem do preporučene dnevne doze na isti način kao tokom perioda postepenog povećanja doze.

Pacijentima kod kojih se jave teška fotosenzitivna reakcija ili osip trebalo bi naložiti da prekinu upotrebu leka i da potraže savet lekara (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). Kada se osip povuče, može se početi sa ponovnim korišćenjem leka ESBRIET uz ponovno postepeno povećanje do preporučene dnevne doze, prema odluci lekara.

Funkcija jetre: U slučaju značajnog porasta alanin i/ili aspartat aminotransferaza (ALT/AST), sa povišenom koncentracijom bilirubina ili bez nje, dozu leka ESBRIET bi trebalo prilagoditi ili prekinuti terapiju prema smernicama navedenim u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka.

Posebne grupe pacijenata

Starije osobe

Za pacijente od 65 godina i starije nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijuma A i B prema Child- Pugh klasifikaciji) nije potrebno prilagođavanje doze. Ipak, pošto bi koncentracija pirfenidona u plazmi mogla da bude povišena kod nekih osoba sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, kod lečenja takvih pacijenata lekom ESBRIET potreban je oprez. Terapiju lekom ESBRIET ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili u terminalnoj fazi bolesti jetre (videti odeljke Kontraindikacije, Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Za pacijente sa blagim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje doze. Lek ESBRIET je potrebno primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl 30- 50 mL/min). Lek ESBRIET ne treba primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl <30 mL/min) ili u terminalnoj fazi bolesti bubrega zbog koje je neophodna dijaliza (videti odeljak Kontraindikacije i odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Primena leka ESBRIET u IPF indikaciji u pedijatrijskoj populaciji nije opravdana. Način primene

ESBRIET je namenjen za oralnu primenu. Tablete treba progutati cele sa vodom uz obrok kako bi se smanjila mogućnost pojave mučnine i vrtoglavice (videti odeljak Neželjena dejstva i odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Kontraindikacije

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci
• Anamneza angioedema povezanog sa pirfenidonom (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)
• Istovremena primena fluvoksamina (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija)
• Teško oštećenje funkcije jetre ili terminalna faza bolesti jetre (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka)
• Teško oštećenje funkcije bubrega (CLCr <30 mL/min) ili terminalna faza bolesti bubrega u kojoj je neophodna dijaliza (videti odeljak Doziranje i način primene i odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka)

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Funkcija jetre

Kod pacijenata koji su uzimali lek ESBRIET primećene su povišene koncentracije ALT i AST >3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN). To je retko bilo povezano sa istovremenim porastom koncentracije ukupnog bilirubina u serumu. Pre započinjanja terapije lekom ESBRIET potrebno je uraditi testove funkcije jetre (ALT, AST i bilirubin) i nakon toga svakog meseca u prvih 6 meseci, a zatim na svaka 3 meseca (videti odeljak Neželjena dejstva). U slučaju značajnog porasta aminotransferaza u jetri, dozu leka ESBRIET trebalo bi prilagoditi ili bi trebalo prekinuti terapiju prema dole navedenim smernicama. Kod pacijenata sa potvrđenim porastom koncentracija ALT, AST ili bilirubina tokom terapije mogu biti potrebna sledeća prilagođavanja doze.

Preporuke u slučaju porasta koncentracija ALT/AST

Ako se kod pacijenta nakon započinjanja terapije lekom ESBRIET pojavi porast koncentracije aminotransferaza od >3 do ≤5 x GGN, primenu svih istovremeno primenjivanih lekova treba prekinuti, isključiti druge uzroke, a pacijenta pažljivo pratiti. Ako je to klinički opravdano, dozu leka ESBRIET treba smanjiti ili prekinuti terapiju. Kada rezultati testova funkcije jetre budu opet u normalnim granicama, lek

ESBRIET se može ponovno uvesti u terapiju, uz postupno povećavanje doze do preporučene dnevne doze, ako je pacijent podnosi.

Ako se kod pacijenta javi porast koncentracije aminotransferaza ≤5 x GGN zajedno sa pojavom simptoma ili hiperbilirubinemijom, uzimanje leka ESBRIET treba prekinuti i ne treba ga ponovno uvoditi.

Ako se kod pacijenta javi porast koncentracije aminotransferaza >5 x GGN uzimanje leka ESBRIET treba prekinuti i ne treba ga ponovno uvoditi.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijum B prema Child-Pugh klasifikaciji), izloženost leku ESBRIET bila je povećana za 60%. Lek ESBRIET treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa već postojećim blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (tj. stadijuma A i B prema Child-Pugh klasifikaciji), imajući u vidu mogućnost povećane izloženosti pirfenidonu. Kod pacijenata treba pažljivo pratiti pojavu simptoma toksičnosti, naročito ako istovremeno uzimaju poznati inhibitor CYP1A2 (videti odeljak Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija i odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka). Primena leka ESBRIET nije ispitana kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre, zato se lek ESBRIET ne sme koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak Kontraindikacije).

Fotosenzitivna reakcija i osip

Izlaganje direktnoj sunčevoj svetlosti (uključujući lampe za sunčanje) treba izbegavati ili svesti na minimum tokom terapije lekom ESBRIET. Pacijentima treba naložiti da svakodnevno koriste sredstva sa zaštitnim faktorom, da nose odeću koja ih štiti od izloženosti suncu i da izbegavaju druge lekove za koje se zna da izazivaju fotosenzitivnost. Pacijentima treba naložiti da svom lekaru prijave svaku pojavu simptoma fotosenzitivne reakcije ili osipa. Ozbiljne fotosenzitivne reakcije nisu česte. U slučaju blage do teške fotosenzitivne reakcije ili osipa može biti potrebno prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije (videti odeljak Doziranje i način primene).

Angioedem

Nakon stavljanja leka ESBRIET u promet primećena je pojava angioedema (ponekad ozbiljnog) poput oticanja lica, usana odnosno jezika koja mogu biti povezana sa otežanim disanjem ili vizingom (šištanjem). Stoga pacijenti kod kojih se jave znaci ili simptomi angioedema nakon primene leka ESBRIET odmah moraju prekinuti terapiju. Pacijenti sa angioedemom zbrinjavaju se u skladu sa standardom zdravstvene nege. Lek ESBRIET se ne sme koristiti kod pacijenata sa anamnezom angioedema zbog primene leka ESBRIET (videti odeljak Kontraindikacije).

Vrtoglavica

Kod pacijenata koji su uzimali lek ESBRIET zabeležena je vrtoglavica. Stoga bi pacijenti trebalo da znaju kako reaguju na lek pre nego što započnu aktivnosti koje zahtevaju koncentraciju ili koordinaciju pokreta (videti odeljak Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama). U kliničkim ispitivanjima, vrtoglavica se javila samo jednom kod većine pacijenata i u većini slučajeva je prolazila sama od sebe, sa medijanom dužine trajanja od 22 dana. Ako vrtoglavica ne prođe sama od sebe ili ako se pogorša, potrebno je prilagoditi dozu ili čak prekinuti terapiju lekom ESBRIET.

Umor

Kod pacijenata koji su uzimali lek ESBRIET zabeležen je umor. Stoga bi pacijenti trebalo da znaju kako reaguju na lek pre nego što započnu aktivnosti koje zahtevaju koncentraciju ili koordinaciju pokreta (videti odeljak Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama).

Gubitak telesne mase

Gubitak telesne mase zabeležen je kod pacijenata koji su lečeni lekom ESBRIET (videti odeljak Neželjena dejstva). Potrebno je da lekari prate telesnu masu pacijenta i, ako je gubitak telesne mase klinički značajan, pacijente je potrebno podstaći na povećani unos kalorija.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Oko 70–80% pirfenidona metaboliše se pomoću CYP1A2, uz manji doprinos drugih CYP izoenzima, uključujući CYP2C9, 2C19, 2D6 i 2E1.

Konzumiranje soka od grejpfruta povezano je sa inhibicijom CYP1A2 i stoga ga treba izbegavati tokom lečenja pirfenidonom.

Fluvoksamin i inhibitori CYP1A2

Tokom faze 1 ispitivanja, istovremena primena leka ESBRIET i fluvoksamina (snažnog inhibitora CYP1A2, sa inhibirajućim efektom na druge CYP izoenzime [CYP2C9, 2C19 i 2D6]) rezultirala je četvorostrukim porastom izloženosti pirfenidonu kod nepušača.

Lek ESBRIET je kontraindikovan kod pacijenata koji istovremeno koriste fluvoksamin (videti odeljak Kontraindikacije). Sa uzimanjem fluvoksamina treba prekinuti pre započinjanja terapije lekom ESBRIET i izbegavati njegovu primenu tokom terapije lekom ESBRIET zbog sniženog klirensa pirfenidona. Tokom terapije pirfenidonom treba izbegavati druge lekove koji inhibiraju CYP1A2 i jedan ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. CYP2C9, 2C19 i 2D6).

In vitro i in vivo ekstrapolacije ukazuju da snažni i selektivni CYP1A2 inhibitori (npr. enoksacin) mogu da povećaju izlaganje pirfenidonu približno 2 do 4 puta. Ako je istovremena upotreba leka ESBRIET sa snažnim i selektivnim CYP1A2 inhibitorima neizbežna, dozu leka ESBRIET potrebno je smanjiti na 801 mg dnevno (267 mg tri puta dnevno). Pacijente treba pažljivo pratiti zbog pojave neželjenih reakcija povezanih sa terapijom lekom ESBRIET. Ako je potrebno, primenu leka ESBRIET treba prekinuti (videti odeljke Doziranje i način primene i Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka).

Istovremena primena leka ESBRIET sa 750 mg ciprofloksacina (umereni CYP1A2 inhibitor) povećala je izloženost pirfenidonu za 81%. Ako je neizbežna primena ciprofloksacina u dozi od 750 mg dvaput dnevno, doza leka ESBRIET mora se sniziti na 1602 mg dnevno (534 mg tri puta dnevno). ESBRIET se mora primenjivati oprezno kada se ciprofloksacin primenjuje u dozi od 250 mg ili 500 mg jednom ili dva puta dnevno.

Lek ESBRIET se mora primenjivati oprezno kod pacijenata koji su na terapiji drugim umerenim inhibitorima CYP1A2 (npr. amjodaron, propafenon).

Potreban je poseban oprez ako se istovremeno sa inhibitorima CYP1A2 koriste snažni inhibitori jednog ili više drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona, kao što su CYP2C9 (npr. amjodaron, flukonazol), 2C19 (npr. hloramfenikol) i 2D6 (npr. fluoksetin, paroksetin).

Pušenje cigareta i induktori CYP1A2

U fazi 1 ispitivanja interakcija procenjivao se efekat pušenja (induktor CYP1A2) na farmakokinetiku pirfenidona. Izloženost pirfenidonu kod pušača iznosila je 50% izloženosti uočene kod nepušača. Pušenje ima sposobnost indukcije enzima jetre i time povećava klirens leka i smanjuje izloženost. Istovremena upotreba snažnih induktora CYP1A2, uključujući pušenje, treba izbegavati tokom terapije lekom ESBRIET, na osnovu zapaženog odnosa pušenja cigareta i potencijalne indukcije CYP1A2. Pacijente treba podstaći da prestanu da koriste jake induktore CYP1A2 i da prestanu da puše pre i za vreme terapije pirfenidonom.

U slučaju umerenih induktora CYP1A2 (npr. omeprazol), istovremena upotreba može teoretski imati za posledicu smanjenje koncentracije pirfenidona u plazmi.

Istovremena primena lekova koji deluju kao potencijalni induktori CYP1A2 i drugih izoenzima CYP uključenih u metabolizam pirfenidona (npr. rifampicin) može imati za posledicu značajno smanjenje koncentracije pirfenidona u plazmi. Ove lekove treba izbegavati kad god je to moguće.

Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka ESBRIET kod trudnica.

Kod životinja pirfenidon i/ili njegovi metaboliti prolaze kroz placentu i mogu se akumulirati u amnionskoj tečnosti.

U visokim dozama (≥1000 mg/kg dnevno) kod pacova primećeno je produženje gestacije i smanjenje fetalne održivosti.

Kao mera predostrožnosti savetuje se izbegavanje primene leka ESBRIET tokom trudnoće. Dojenje

Nije poznato da li se pirfenidon ili njegovi metaboliti izlučuju u majčinom mleku kod ljudi. Postojeći farmakokinetički podaci o ispitivanjima na životinjama pokazuju da se pirfenidon odnosno njegovi metaboliti izlučuju u mleko i da se u njemu akumuliraju (videti odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka). Rizik za dete koje se doji ne može se isključiti.

Mora se doneti odluka da li će se prekinuti dojenje ili terapija lekom ESBRIET, imajući pri tom na umu korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom ESBRIET za majku.

Plodnost

Tokom pretkliničkih ispitivanja nisu primećeni štetni efekti na plodnost (videti odeljak 5.3 u Sažetku karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

ESBRIET može izazvati vrtoglavicu i umor koji mogu donekle uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, stoga je potrebno da pacijenti budu posebno oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se kod njih jave ovi simptomi.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom kliničkog ispitivanja primene leka ESBRIET u dozi od 2403 mg dnevno u poređenju sa placebom bile su mučnina (32,4% prema 12,2%), osip (26,2% prema 7,7%), dijareja (18,8% prema 14,4%), umor (18,5% prema 10,4%), dispepsija (16,1% prema 5,0%), anoreksija

(11,4% prema 3,5%), glavobolja (10,1% prema 7,7%) i fotosenzitivna reakcija (9,3% prema 1,1%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednost leka ESBRIET procenjivana je u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila 1650 dobrovoljaca i pacijenata. U otvorenim studijama ispitivano je preko 170 pacijenata u periodu od više od pet godina, a neki i do 10 godina.

U tabeli 1 prikazane su neželjene reakcije prijavljene sa učestalošću od ≥2% kod 623 pacijenta koji su primali lek ESBRIET u preporučenoj dozi od 2403 mg dnevno tokom treće faze tri pivotalne studije. Neželjene reakcije nakon stavljanja leka u promet takođe su navedene u tabeli 1. Neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa (System Organ Class (SOC)) i u okviru svake grupe po učestalosti [veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do

<1/1000)] neželjene reakcije su navedene prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

1. Ustanovljeno u praćenju nakon stavljanja leka u promet

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Klinička iskustva sa predoziranjem su ograničena. Višestruke doze pirfenidona do ukupne doze od 4806 mg dnevno primenjivane su u obliku šest kapsula od 267 mg tri puta dnevno zdravim dobrovoljcima, uz postupno povećanje doze tokom 12 dana. Neželjene reakcije su bile blage, prolazne i sastojale su se od najčešće prijavljivanih neželjenih reakcija za pirfenidon.

U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je osigurati dodatnu medicinsku negu uključujući praćenje vitalnih znakova i pažljivo posmatranje kliničkog stanja pacijenta.

Lista pomoćnih supstanci

tableta 267 mg

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna kroskarmeloza-natrijum povidon K30

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Film tablete

Opadry® II Yellow 85F220022

polivinilalkohol titan-dioksid (E171) makrogol 3350

talk

gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

tableta 801 mg

Jezgro tablete

celuloza, mikrokristalna kroskarmeloza-natrijum povidon K30

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni magnezijum-stearat

Film tablete

Opadry® II Purple 85F200005

polivinilalkohol titan-dioksid (E171) makrogol 3350

talk

gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Inkompatibilnost Nije primenljivo. Rok upotrebe

2 godine.

Posebne mere opreza pri čuvanju Čuvati na temperaturi do 30°C. Priroda i sadržaj pakovanja

Boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa plastičnim sigurnosnim zatvaračem za decu.

Veličine pakovanja

film tablete od 267 mg

1 boca sadrži 90 film tableta

film tablete od 801 mg

1 boca sadrži 90 film tableta

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.