Pemetrexed Accord 500mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Maligni mezoteliom pleure

Lek Pemetrexed Accord je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za lečenje pacijenata sa inoperabilnim malignim mezoteliomom pleure, koji prethodno nisu primali hemioterapiju.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Lek Pemetrexed Accord je u kombinaciji sa cisplatinom indikovana kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno prisutna skvamozna ćelijska histologija (videti odeljak 5.1).

Lek Pemetrexed Accord je indikovan kao monoterapija za terapiju održavanja kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala odmah nakon završene hemioterapije preparatima na bazi platine (videti odeljak 5.1).

Lek Pemetrexed Accord je indikovan u obliku monoterapije kao druga terapijska linija za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno skvamozne ćelijske histologije (videti odeljak 5.1).

Primena leka Pemetrexed Accord mora da se odvija isključivo pod nadzorom lekara koji je obučen za primenu antitumorske hemioterapije.

Doziranje

Lek Pemetrexed Accord u kombinaciji sa cisplatinom

Preporučena doza leka Pemetrexed Accord je 500 mg/m2 površine tela, primenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza

cisplatina je 75 mg/m2 površine tela, primenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po završetku infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Pacijentu se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbediti odgovarajuća hidratacija pre i/ili posle primene cisplatina (specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina videti u Sažetku karakteristika leka za cisplatin).

Pemetrexed Accord kao pojedinačna terapija

Za lečenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno sprovedene hemioterapije, preporučena doza leka Pemetrexed Accord je 500 mg/m2 telesne površine, primenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa.

Režim premedikacije

Da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija, dan pre primene leka, na sam dan primene infuzije i dan posle infuzije pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primenjena oralno dva puta na dan (videti odeljak 4.4).

Pacijenti lečeni sa pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku terapiju vitaminima (videti odeljak 4.4). Pacijenti moraju svakodnevno da uzimaju folnu kiselinu ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). U periodu od sedam dana pre prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora da se nastavi tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan nakon poslednje primljene doze pemetrekseda. U periodu od nedelju dana pre prve doze pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma), a potom po jednu intramuskularnu injekciju na svaka tri terapijska ciklusa. Sledeće injekcije vitamina B12 mogu se davati istog dana kad i infuzija pemetrekseda.

Praćenje

Kod pacijenata koji primaju pemetreksed pre svake doze treba proveriti kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu leukocitarnu formulu i broj trombocita. Pre svake primene hemioterapije moraju se obavezno prikupiti rezultati laboratorijske analize krvi, radi procene funkcije bubrega i jetre. Pre početka svakog hemioterapijskog ciklusa pacijenti moraju da imaju sledeće vrednosti laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila (ANC) mora da bude ≥ 1500 ćelija/mm3, a broj trombocita mora da bude ≥ 100 000 ćelija/mm3. Klirens kreatinina mora da bude ≥ 45 mL/min.

Vrednost ukupnog bilirubina mora da bude ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti alkalne fosfataze (AP), aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT) moraju da budu ≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti alkalne fosfataze, AST i ALT od ≤ 5 puta iznad gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako je tumorom zahvaćena i jetra.

Prilagođavanje doze

Prilagođavanje doze na početku svakog narednog ciklusa treba da se vrši na osnovu najnižih hematoloških vrednosti ili na osnovu maksimalne nehematološke toksičnosti u prethodnom ciklusu hemioterapije. Terapija se može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak pacijenta. Po oporavku, pacijente treba ponovo uključiti u terapiju, prema smernicama prikazanim u tabelama 1, 2 i 3, koje važe za primenu leka Pemetrexed Accord u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom.

a Ovi kriterijumi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2. prema Opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za kancer (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria , CTC v2.0; NCI 1998)

Ako se kod pacijenata razvije nehematološka toksičnost koja je ≥ 3. stepena (s izuzetkom neurotoksičnosti), primena leka Pemetrexed Accord mora se prekinuti dok se vrednosti ne vrate na vrednosti pre početka terapije ili manje. Nakon toga terapiju bi trebalo nastaviti prema smernicama iz tabele 2.

a Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za kancer (CTC v2.0; NCI 1998) prethodne doze

b Izuzev neurotoksičnosti

U tabeli 3. date su preporuke za prilagođavanje doze leka Pemetrexed Accord i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.

a Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za kancer (CTC v2.0; NCI 1998)

Terapija lekom Pemetrexed Accord se mora prekinuti ukoliko se kod pacijenta ispolji bilo kakva hematološka ili nehematološka toksičnost 3. ili 4. stepena posle 2. smanjenja doze, ili odmah kada se uoči neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.

Starije osobe

Klinička ispitivanja nisu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nisu potrebne redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.

Pedijatrijska populacija

Nije relevantna primena leka Pemetrexed Accord kod pedijatrijske populacije sa malignim mezoteliomom pleure i nemikrocelularnim karcinomom pluća.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

(Klirens izračunat standardnom Cockcroft-Gault-ovom formulom ili merenjem brzine glomerularne filtracije serumskog klirensa Tc99m-DPTA):

Pemetreksed se prvenstveno eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 mL/min nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na sve pacijente. O primeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min nema dovoljno podataka; zbog toga se primena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije utvrđen odnos između vrednosti AST (SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih je vrednost bilirubina bila > 1,5 puta od gornje granice normalne vrednosti i/ili vrednost aminotransferaze > 3,0 puta od gornje granice normalne vrednosti (bez metastaza u jetri) ili > 5,0 puta iznad gornje granice normalne vrednosti (uz metastaze u jetri).

Način primene

Za mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka,Pemetrexed Accord, videti odeljak 6.6.

Lek Pemetrexed Accord se mora primenjivati putem intravenske infuzije u trajanju od 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka Pemetrexed Accord pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetijivost na pemetreksed ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Dojenje (videti odeljak 4.6).

Istovremena primena vakcine protiv žute groznice (videti odeljak 4.5).

Pemetreksed može da suprimira funkciju koštane srži što se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom) (videti odeljak 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja obično ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo pratiti na mijelosupresiju, a pemetreksed se ne sme davati pacijentima dok se apsolutni broj neutrofila (ANC) ne vrati na vrednosti

≥1500 ćelija/mm3, a broj trombocita na ≥100 000 ćelija/mm3.

Redukcije doze u narednim ciklusima zasnivaju se na najmanjim vrednostima apsolutnog broja neutrofila (ANC), broju trombocita i najvećoj nehematološkoj toksičnosti iz prethodnog ciklusa (videti odeljak 4.2).

Prijavljeno je manje toksičnosti i manji broj hematoloških i nehematoloških toksičnih pojava stepena 3/4, poput neutropenije, febrilne neutropenije i infekcije sa neutropenijom stepena 3/4, ako je sprovedena preterapijska primena folne kiseline i vitamina B12. Zbog toga svim pacijentima na terapiji pemetreksedom mora biti propisana folna kiselina i vitamin B12 kao profilaktička mera u cilju redukovanja toksičnosti terapije (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata koji pre započinjanja terapije nisu primali kortikosteroid prijavljene su kožne reakcije. Prethodna terapija deksametazonom (ili ekvivalentnim lekom) može da doprinese smanjenju učestalosti i težine kožnih reakcija (videti odeljak 4.2).

S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min obuhvaćen kliničkim ispitivanjima, primena pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 45 mL/min se ne preporučuje (videti odeljak 4.2).

Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 45 do 79 mL/min) treba da izbegavaju uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) kao što su ibuprofen i acetilsalicilna kiselina (>1,3 g dnevno) 2 dana pre, na sam dan i tokom 2 dana nakon primene pemetrekseda (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom, treba prekinuti primenu NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana pre, na sam dan i bar 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak 4.5).

Teške bubrežne promene, uključujući akutno oštećenje bubrega, prijavljivane su kada je pemetreksed primenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima. Mnogi pacijenti kod kojih se ovo javilo imali su postojeće faktore rizika za razvoj bubrežnih komplikacija uključujući dehidrataciju, postojeću hipertenziju ili dijabetes. Pri primeni pemetrekseda samog ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima u razdoblju nakon stavljanja leka u promet, prijavljeni su nefrogeni dijabetes insipidus i bubrežna tubularna nekroza.Većina ovih neželjenih dejstava se povukla nakon prestanka primene pemetrekseda. Potrebno je redovno praćenje pacijenata zbog moguće pojave akutne tubularne nekroze, smanjene funkcije bubrega, takođe i pojave znakova i simptomima nefrogenog dijabetes insipudisa (pr.hipernatremija).

Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utiče pojava tečnosti u „trećem prostoru“, kao što su pleuralna efuzija ili ascites. Studija faze 2 sa pemetreksedom kod 31 pacijanta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom tečnosti u „trećem prostoru“ nije pokazala razliku ravnotežne koncentracije u plazmi ili klirensa pemetrekseda u odnosu na pacijente kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u „trećem prostoru“. Zbog toga, pre primene pemetrekseda treba razmotriti drenažu nakupljene tečnosti iz „trećeg prostora“, ali to ne mora biti neophodno.

Zabeležena je pojava teške dehidratacije kao posledica gastrointestinalne toksičnosti kod primene pemetrekseda u kombinaciji sa cisplatinom. Zbog toga pre i/ili posle primene terapije, pacijentima treba obezbediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i odgovarajuću hidrataciju.

U kliničkim ispitivanjima pemetrekseda, i to obično kada je primenjivan u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekom, povremeno su prijavljivani ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i cerebrovaskularne događaje. Većina pacijenata kod kojih su uočeni ovi događaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata sa karcinomom imunski status je često oslabljen. Stoga se ne preporučuje istovremena primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 6 meseci posle terapije. Preporučuje se korišćenje kontraceptivnih mera ili apstinencija. Imajući u vidu mogućnost da terapija pemetreksedom može da dovede do ireverzibilne neplodnosti, muškarcima se preporučuje da pre početka primene terapije potraže stručni savet o načinu deponovanja sperme.

Žene u reproduktivnom periodu moraju u toku terapije pemetreksedom da koriste efikasne mere kontracepcije (videti odeljak 4.6).

Prijavljeni su slučajevi radijacionog pneumonitisa kod pacijenata koji su pre, tokom ili nakon terapije pemetreksedom bili na terapiji zračenjem. Posebnu pažnju treba obratiti na te pacijente i uz oprez primenjivati druge lekove koji povećavaju osetljivost na zračenje.

Prijavljeni su slučajevi radijacionog „recall“ dermatitisa (zapaljenska reakcija na koži) kod pacijenata koji su primali radijacionu terapiju pre više nedelja ili godina.

Lek Pemetrexed Accord sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži približno 54 mg natrijuma (2,35 mmoL) po bočici. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj meri glomerularnom filtracijom. Istovremena primena sa nefrotoksičnim lekovima (npr.aminoglikozidom, diureticima Henleove petlje, jedinjenjima platine, ciklosporinom) može da dovede do usporavanja klirensa pemetrekseda. Kod primene ove kombinacije lekova potreban je oprez. Ukoliko je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Istovremena primena lekova koji se takođe eliminišu tubularnom sekrecijom (npr. probenecid, penicilin) može da uspori klirens pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ovi lekovi primenjuju u kombinaciji sa pemetreksedom. Ako je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 mL/min), velke doze NSAIL (npr. ibuprofena > 1600 mg/dnevno) i veće doze acetilsalicilne kiseline (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način, učestalost pojave neželjenih događaja vezanih za primenu pemetrekseda. Zato je neophodan oprez kad se veće doze NSAIL ili acetilsalicilne kiseline primenjuju istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 mL/min).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina od 45 do 79 mL/min), istovremenu primenu pemetrekseda sa NSAIL (npr. ibuprofenom) ili većim dozama acetilsalicilne kiseline treba izbegavati bar 2 dana pre, na sam dan i najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak 4.4).

U odsustvu podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL sa dužim poluvremenom eliminacije, npr. piroksikamom ili rofekoksibom, njihovu istovremenu primenu sa pemetreksedom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega treba prekinuti bar 5 dana pre, na sam dan i najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak 4.4). Ukoliko je neophodna istovremena primena lekova iz grupe NSAIL, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti, pogotovo mijelosupresije i gastrointestinalne toksičnosti.

Pemetreksed se u ograničenoj meri metaboliše u jetri. Rezultati in vitro studija na mikrozomima humane jetre pokazali su da pemetreksed verovatno neće izazvati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog klirensa lekova koji se metabolišu posredstvom CYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcije koje su zajedničke za sve citotoksične lekove:

Zbog povećanog rizika od tromboze onkološkim pacijentima se često daje antikoagulantna terapija. Zbog velike intraindividualne varijabilnosti koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnosti interakcije između oralnih antikoagulansa i antitumorske hemioterapije, neophodno je češće praćenje INR-a* (engl International normalized ratio) ukoliko se donese odluka da se pacijent leči oralnim antikoagulansima.

Kontraindikovana je istovremena primena vakcine protiv žute groznice zbog rizika od smrtonosne generalizovane vakcinalne bolesti (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primena živih atenuisanih vakcina (izuzev vakcine protiv žute groznice, čija je istovremena primena kontraindikovana) zbog rizika od sistemske bolesti koja može biti smrtonosna. Rizik je povećan kod pacijenata koji su već imunokompromitovani zbog osnovne bolesti. Treba koristiti inaktivisanu vakcinu, ako postoji (poliomijelitis) (videti odeljak 4.4).

* International Normalised Ratio (INR): odnos protrombinskog vremena (PT) pacijenta u poređenju sa srednjom vrednošću PT zdravih davalaca.

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom terapije pemetreksedom.

Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do šest meseci posle terapije. Preporučuje se primena kontraceptivnih mera ili apstinencija.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primeni pemetrekseda kod trudnica, ali se sumnja da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, uzrokuje teške urođene defekte ako se primenjuje tokom trudnoće. Istraživanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Pemetreksed se ne sme koristiti u trudnoći, osim ukoliko je to izričito neophodno, i tek nakon pažljive procene potrebe majke i mogućih rizika po plod (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Pošto nije poznato da li se pemetreksed izlučuje u majčino mleko, ne mogu se isključiti neželjeni efekti na odojče. U toku terapije pemetreksedom dojenje se mora prekinuti (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Zbog mogućnosti da pemetreksed izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da pre započinjanja terapije potraže savet o načinu deponovanja sperme.

Lek Pemetrexed Accord nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima irukovanja mašinama. Ipak, prijavljeno je da pemetreksed može da izazove umor. Zato pacijente treba upozoriti da, u slučaju pojave umora, ne upravljaju vozilima niti rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on primenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima, su supresija koštane srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se ispoljava kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proliv, konstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu toksičnost, povećane vrednosti aminotransferaza, alopeciju, umor, dehidrataciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među retko zabeležene događaje spadaju Stevens-Johnson sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli koja sledi navedene su učestalost i težina neželjenih dejstava koja su prijavljena kod >5% od 168 pacijenata sa mezoteliomom, randomizovanih u grupu koja je primala cisplatin i pemetreksed i 163 pacijenta sa mezoteliomom, randomizovanih u grupu koja je primala samo cisplatin. U obe terapijske grupe pacijenti, koji prethodno nisu nikad primali hemioterapiju, dobijali su adekvatnu dopunsku terapiju folnom kiselinom i vitaminom B12.

Procena učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka-spontanih prijava).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnost.

* Za svaki stepen toksičnosti videti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za kancer, osim za termin

„smanjenje klirensa kreatinina“

** izveden iz termina „ostali renalni/urogenitalni poremećaji“.

*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za kancer CTC (v2.0; NCI 1998), poremećaj osećaja čula ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili 2.

U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda i cisplatina.

Među klinički značajne oblike toksičnosti prema CTC kriterijumima, prijavljene kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala cisplatin i pemetreksed, ubrajaju se: oštećenje funkcije bubrega, infekcija, pireksija, febrilna neutropenija, povećane vrednosti AST, ALT i GGT, urtikarija i bol u grudima. Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod < 1% pacijenata randomizovanih da primaju cisplatin i pemetreksed, uključuju aritmiju i motornu neuropatiju.

U tabeli koja sledi navedene su učestalost i težina neželjenih događaja prijavljenih kod > 5% od 265 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala samo pemetreksed uz dodatak folne kiseline i vitamin B12 i 276 pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala samo docetaksel. Kod svih pacijenata je potvrđena dijagnoza lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, a svi su prethodno primali hemioterapiju.

* Za svaki stepen toksičnosti videti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za kancer

** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za kancer (CTC) (v2.0; NCI 1998), alopeciju treba prijavljivati samo kao neželjeno dejstvo stepena 1 ili 2.

U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala pemetreksed, obuhvataju: infekciju bez neutropenije, febrilnu neutropeniju, alergijsku reakciju/preosetljivost, povećane vrednosti kreatinina, motornu neuropatiju, senzornu neuropatiju, multiformni eritem i bol u abdomenu.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod < 1% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala pemetreksed, obuhvataju supraventrikularne aritmije.

Klinički značajni oblici toksičnosti 3. i 4. stepena utvrđeni laboratorijskim analizama bili su podjednaki u objedinjenim rezultatima tri ispitivanja faze 2 pemetrekseda u monoterapiji (n=164) i prethodno navedenog ispitivanja monoterapije pemetreksedom faze 3, sa izuzetkom neutropenije (12,8% prema 5,3%) i povećanih vrednosti alanin aminotransferaze (15,2% prema 1,9%). Ove razlike su verovatno posledica razlika u strukturi populacije pacijenata, pošto su u ispitivanja faze 2 bile uključene i pacijentkinje sa karcinomom dojke koje prethodno nisu primale hemioterapiju i one koje su prethodno lečene intenzivnom hemioterapijom sa već prisutnim metastazama u jetri i/ili abnormalnim vrednostima enzima jetre na početku ispitivanja.

Sledeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koje se smatra da bi mogla da budu povezana sa ispitivanim lekom, a koja su prijavljena kod > 5% od 839 pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i pemetreksed i 830 pacijenata sa NSCLC koji su bili randomizovani da primaju cisplatin i gemcitabin. Svi pacijenti su primali ispitivanu terapiju kao inicijalnu terapiju za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC i svi pacijenti u obe ispitivane grupe su bili u potpunosti suplementirani folnom kiselinom i vitaminom B12.

• P-vrednost <0,05 poredeći pemetreksed/cisplatin u odnosu na gemcitabin/cisplatin, pomoću Fisher Exact

testa.

** Za sve stepene toksičnosti videti CTC, verziju 2 Nacionalnog instituta za kancer (v2.0; NCI 1998).

*** u skladu sa opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za kancer (CTC) (v2.0; NCI 1998), poremećaj ukusa i alopeciju treba prijavljivati samo kao neželjena dejstva stepena 1 ili 2.

U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda i cisplatina.

Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom i cisplatinom, obuhvataju: povećanje vrednosti AST, povećanje vrednosti ALT, infekciju, febrilnu neutropeniju, oštećenu funkciju bubrega, pireksiju, dehidrataciju, konjunktivitis i smanjene vrednosti klirensa kreatinina.

Klinički značajni toksični efekti, prijavljeni kod < 1% pacijenata, randomizovanih na terapiju cisplatinom i pemetreksedom, obuhvataju: povećane vrednosti GGT (gama-glutamil-transferaze), bol u grudima, aritmiju i motornu neuropatiju.

Klinički značajna toksičnost u odnosu na pol bila je slična ukupnoj populaciji pacijenata koji su primali pemetreksed i cisplatin.

Sledeća tabela prikazuje učestalost i težinu neželjenih dejstava za koja se smatra da mogu biti povezana sa ispitivanim lekom a koja su prijavljena kod > 5% od 800 pacijenata koji su bili randomizovani da primaju samo pemetreksed i 402 pacijenta koji su bili randomizovani da primaju placebo u studiji održavanja pemetreksedom kao monoterapijom (JMEN:N=663) i ispitivanja kontinuirane terapije odražavanja pemetreksedom (PARAMOUNT:N=539). Svi pacijenti imali su dijagnostikovan kancer pluća stadijum IIIB ili IV NSCLC i prethodno su primali hemioterapiju na bazi platine. Pacijenti u obe ispitivane terapijske grupe su primali dopunsku terapiju sa folnom kiselinom i vitaminom B12.

Skraćenice: ALT = alanin aminotransferaza; AST = aspartat aminotransferaza; CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Event), Zajednička terminologija za neželjene događaje; NCI (engl. National Cancer Institute), Nacionalni institut za kancer; SGOT (engl. serum glutamic oxaloacectic aminotransferase), serumska glutamat-oksaloacetat aminotransferaza; SGPT (engl. serum glutamic pyruvic aminotransferase), serumska glutamat piruvična aminotransferaza.

• Definicija učestalosti: veoma često ≥ 10%; često > 5% i < 10%. U ovu tabelu uključena su sva neželjena dejstva čija je učestalost bila najmanje 5% i za koja je izvestilac procenio da bi mogla biti povezana sa primenom pemetrekseda.

** Za sve stepene toksičnosti videti NCI CTCAE kriterijum (verzija 3.0; NCI 2003). Učestalost prijava je prikazana u skladu sa CTCAE verzijom 3.0.

*** Integrisana tabela neželjenih reakcija objedinjuje rezultate studija terapije održavanja pemetreksedom (JMEN) (N=663) i kontinuirane terapije održavanja pemetreksedom (PARAMOUNT) (N=539).

**** Kombinovani termin obuhvata povećanje vrednosti kreatinina u serumu/krvi, smanjenu brzinu glomerularne filtracije, renalnu insuficijenciju i ostale poremećaje bubrega/urogenitalnog sistema.

Klinički značajni toksični efekti bilo kog stepena prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod ≥ l% i ≤ 5% pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: febrilnu neutropeniju, infekciju, smanjenje broja trombocita, dijareju, konstipaciju, alopeciju, pruritus/svrab, povišenu telesnu temperaturu (bez neutropenije), površinske bolesti oka (uključujući konjunktivitis), pojačano suzenje, vrtoglavicu i motornu neuropatiju.

Klinički značajni toksični efekti prema CTC kriterijumima, prijavljeni kod <1% pacijenata, randomizovanih na terapiju pemetreksedom, obuhvataju: alergijsku reakciju/preosetljivost, multiformni eritem, supraventrikularnu aritmiju i plućnu emboliju.

Ispitana je bezbednost kod pacijenata koji su randomizovani da primaju pemetreksed (N=800). Incidenca neželjenih reakcija je procenjivana kod pacijenata koji su primili ≤ 6 ciklusa pemetrekseda kao terapije održavanja (N=519) i upoređivana je sa pacijentima koji su primili > 6 ciklusa pemetrekseda (N=281).

Zabeleženo je povećanje broja neželjenih reakcija (svih stepena) pri dužoj izloženosti pemetreksedu.

Zabeleženo je značajno povećanje incidence neutropenije 3/4 stepena, koja je mogla biti povezana sa lekom, pri dužoj izloženosti pemetreksedu (≤6 ciklusa: 3,3%, >6 ciklusa: 6,4%; p=0,046). Nisu uočene statistički značajne razlike između grupa za bilo koju drugu pojedinačnu neželjenu reakciju stepena 3/4/5 pri dužoj izloženosti leku.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Tokom kliničkih ispitivanja premetrekseda povremeno su prijavljeni teški kardiovaskularni i cerebrovaskularni događaji, ukuljučujući infarkt miokarda, anginu pektoris, cerebrovaskularni događaj i tranzitorni ishemijski napad, obično kada se pemetreksed primenjivao u kombinaciji s nekim drugim citotoksičnim lekom. Većina pacijenata kod kojih su registrovani ovi događaji već je imala prisutne kardiovaskularne faktore rizika.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda prijavljeni su retki, potencijalno ozbiljni slučajevi hepatitisa. Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljena pancitopenija.

Tokom kliničkih ispitivanja povremeno su prijavljeni slučajevi kolitisa (uključujući intestinalno i rektalno krvarenje, koje je ponekad bilo smrtonosno, perforaciju creva, nekrozu creva i tiflitis) kod pacijenata lečenih pemetreksedom.

Tokom kliničkih ispitivanja kod pacijenata lečenih pemetreksedom povremeno su prijavljivani slučajevi intersticijalne pneumonije sa respiratornom insuficijencijom, ponekad sa smrtnim ishodom.

Kod pacijenata lečenih pemetreksedom povremeno su prijavljeni slučajevi edema.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda povremeno je prijavljen ezofagitis/radijacioni ezofagitis.

Tokom kliničkih ispitivanja pemetrekseda često su prijavljivani slučajevi sepse, ponekad sa smrtnim ishodom.

Tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata na terapiji pemetreksedom prijavljena su sledeća neželjena dejstva:

Često su prijavljeni slučajevi hiperpigmentacije.

Povremeno su prijavljeni slučajevi akutnog oštećenja renalne funkcije kada je pemetreksed primenjivan sam ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima (videti odeljak 4.4).Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su nefrogeni dijabetes insipidus i renalna tubularna nekroza sa nepoznatom učestalošću.

Povremeno su prijavljeni slučajevi radijacionog pneumonitisa kod pacijenata na terapiji zračenjem bilo pre, tokom ili nakon terapije pemetreksedom (videti odeljak 4.4).

Retko su prijavljeni slučajevi radijacijskog „recall” dermatitisa (zapaljenska reakcija na koži) kod pacijenata koji su prethodno primali radijacionu terapiju (videti odeljak 4.4).

Povremeno su prijavljeni slučajevi periferne ishemije koja je ponekad dovela do nekroze ekstremiteta.

Prijavljeni su retki slučajevi buloznih stanja, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima bili sa smrtnim ishodom.

Kod pacijenata lečenih pemetreksedom retko je prijavljena imunski posredovana hemolitička anemija. Prijavljeni su retki slučajevi anafilaktičkog šoka.

Prijavljen je eritematozni edem, uglavnom donjih ekstremiteta, sa nepoznatom učestalošću.

Prijavljeni su infektivni i neinfektivni poremećaji dermisa, hipodermisa i/ili potkožnog tkiva, čija je učestalost nepoznata (npr. akutno bakterijsko zapaljenje dermisa i hipodermisa, pseudocelulitis, dermatitis).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu polineuropatiju i osip. Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju koštane srži koja se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Uz to je moguća i pojava infekcije, sa ili bez groznice, dijareja i/ili mukozitis. U slučaju da se posumnja na predoziranje, pacijent treba da bude pod strogim medicinskim nadzorom uz obavezno praćenje krvne slike i prema potrebi, treba primeniti suportivnu terapiju. U lečenju predoziranja pemetreksedom treba razmotriti primenu kalcijum folinata/folinske kiseline.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici. Antimetaboliti. Analozi folne kiseline

ATC šifra: L01BA04

Pemetreksed je antikancerski lek sa višestrukim antifolatnim delovanjem, koji deluje tako što prekida ključne metaboličke procese zavisne od folata, koji su od suštinskog značaja za ćelijsku replikaciju.

Ispitivanja in vitro su pokazala da pemetreksed deluje antifolatno na više načina, tako što inhibira timidilat sintetazu (TS), dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotid formiltransferazu (GARFT), koji su folat-zavisni enzimi ključni za de novo biosintezu timidinskih i purinskih nukleotida. Pemetreksed se u ćelije transportuje transportnim sistemima: redukovanog folatnog nosača i membranskog proteina koji vezuje folat. Kad uđe u ćeliju, pemetreksed se pomoću enzima folilpoliglutamat sintetaze brzo i efikasno konvertuje u poliglutamatne oblike. Poliglutamatni oblici ostaju u ćelijama i još snažnije inhibiraju TS i GARFT. Stvaranje poliglutamata je proces koji zavisi od vremena i koncentracije, koji se odvija u tumorskim ćelijama i u manjoj meri, u zdravim tkivima. Poliglutamatni metaboliti imaju produženo poluvreme eliminacije u ćeliji, što za posledicu ima produženo dejstvo leka u malignim ćelijama.

Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa pemetreksedom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u odobrenim indikacijama (videti odeljak 4.2).

Klinička efikasnost

Mezoteliom

EMPHACIS, multicentrično, randomizovano, jednostruko slepo ispitivanje faze III pemetrekseda i cisplatina u odnosu na monoterapiju cisplatinom kod pacijenata sa malignim mezoteliomom pleure koji prethodno nisu primali hemioterapiju, pokazalo je da su pacijenti lečeni kombinacijom pemetrekseda i cisplatina imali

klinički značajnu prednost u medijani vremena preživljavanja od 2,8 meseci u odnosu na pacijente koji su dobijali samo cisplatin.

Pacijenti su u toku ispitivanja, u cilju redukovanja toksičnih efekata, primali male doze suplemenata folne kiseline i vitamina B12. Primarna analiza ovog ispitivanja izvršena je na populaciji svih pacijenata raspoređenih metodom slučajnog izbora u terapijsku grupu koja je primala ispitivani lek (randomizovani i lečeni pacijenti). Analizom podgrupe obuhvaćeni su pacijenti koji su tokom čitavog ispitivanja dobijali nadoknadu folne kiseline i vitamina B12 (potpuna nadoknada). Rezultati tih analiza su predstavljeni u sledećoj tabeli:

Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u poređenju sa cisplatinom kod malignog pleuralnog mezotelioma

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti

*p-vrednost se odnosi na poređenje između dve grupe pacijenata

**Grupa lečena kombinacijom pemetreksed/cisplatin, randomizovani i lečeni pacijenti (N=225) i pacijenti sa potpunom nadoknadom (N=167)

Primenom skale za ocenu simptoma kancera pluća (eng. Lung Cancer Symptom Scale) u grupi pacijenata lečenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin (212 pacijenata) uočeno je statistički značajno poboljšanje klinički značajnih simptoma (bol i dispneja) povezanih s malignim pleuralnim mezoteliomom u odnosu na pacijente lečene samo cisplatinom (218 bolesnika). Uočene su i statistički značajne razlike u nalazima testova funkcije pluća. Grupe su se razlikovale i po tome što se kod pacijenata lečenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin funkcija pluća poboljšala, dok se u kontrolnoj grupi s vremenom pogoršavala.

Podaci o pacijentima sa malignim mezoteliomom pleure koji su lečeni samo pemetreksedom su ograničeni. U dozi od 500 mg/m2 pemetreksed je ispitivan u vidu monoterapije na 64 pacijenta sa malignim mezoteliomom pleure, koji nikad ranije nisu bili na hemioterapiji. Stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je 14,1%.

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), druga terapijska linija

Multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze III, koje je poredilo pemetreksed sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) nakon prethodne hemioterapije, pokazalo je da je medijana vreme preživljavanja kod pacijenata koji su primali pemetreksed (populacija predviđena za lečenje n=283) iznosilo 8,3 meseca, a kod pacijenata lečenih

docetakselom (populacija predvidena za lečenje n=288) 7,9 meseci. Prethodna hemioterapija nije uključivala pemetreksed. Analiza uticaja histologije NSCLC na efekat lečenja na ukupno preživljavanje bila je u korist leka pemetreksed u odnosu na docetaksel, ukoliko se nije radilo o predominantno skvamoznoj histologiji (n=399: 9,3 u odnosu na 8,0 meseci, sa podešenim HR=0,78; 95% CI=0,61-1,00; p=0,047) i bila je u korist docetaksela kod karcinoma sa skvamoznom ćelijskom histologijom (n=172: 6,2 u odnosu na 7,4 meseca, sa podešenim HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26; p=0,018). Nije bilo klinički značajnih razlika u bezbednosnom profilu pemetrekseda između podgrupa sa različitim histološkim tipovima bolesti.

Ograničeni klinički podaci iz odvojenog randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze III, sugerišu da su podaci o efikasnosti (ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti) za pemetreksed slični među pacijentima koji su prethodno bili na terapiji docetakselom (n=41) i pacijenata koji prethodno nisu primali docetaksel (n=540).

Efikasnost pemetrekseda u odnosu na docetaksel u populaciji pacijenata sa NSCLC predviđenoj za lečenje

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; HR (hazard ratio) - odnos rizika; ITT (engl. intent to treat) – populacija svih uključenih pacijenata; n – ukupan broj pacijenata

Nemikrocelularni karcinom pluća, (NSCLC) prva terapijska linija

Multicentrična, randomizovana, otvorena studija faze III pemetrekseda u kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim (stadijum IIIb ili IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), koji prethodno nisu primali hemioterapiju, pokazala je da je primena pemetrekseda u kombinaciji sa cisplatinom (u populaciji predviđenoj za terapiju (ITT- Intent-To-Treat, n=862) ostvarila primarni terapijski cilj i pokazala je sličnu kliničku efikasnost kao gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom (ITT n=863) u ukupnom preživljavanju (sa podešenim odnosom rizika 0,94; 95% CI=0,84-1,05). Svi pacijeni uključeni u ovu studiju su imali ECOG performans status 0 ili 1.

Primarna analiza efikasnosti je bila bazirana na ITT populaciji. Analiza osetljivosti osnovnih ciljnih parametara efikasnosti je takođe procenjena u populaciji koja je kvalifikovana prema protokolu (Protocol Qualified - PQ). Analize efikasnosti pomoću PQ populacije su konzistentne sa analizama ITT populacije i

idu u prilog neinferiornosti kombinacije AC (pemetreksed+cisplatin) u odnosu na kombinaciju GC (gemcitabin+cisplatin).

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stepen ukupnog terapijskog odgovora bili su slični među terapijskim grupama: medijana PFS je bila 4,8 meseci za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na 5,1 mesec za kombinaciju gemcitabin+cisplatin (pri podešenom odnosu rizika 1,04; 95% CI=0,94-1,15), a stepen ukupnog terapijskog odgovora bio je 30,6% (95% CI=27,3-33,9) za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na 28,2% (95% CI=25,0-31,4) za kombinaciju gemcitabin+cisplatin. Podaci za PFS delimično su potvrđeni nezavisnim pregledom (400/1725 pacijenata je bilo nasumično izabrano za pregled).

Analiza uticaja histologije NSCLC na ukupno preživljavanje pokazala je klinički značajnu razliku u preživljavanju s obzirom na histološki tip tumora, videti sledeću tabelu:

Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u odnosu na kombinaciju gemcitabine+cisplatin kao prva terapijska linija za nemikrocelularni karcinom pluća – ITT populacija i podgrupe prema histološkom tipu

Skraćenice: CI (confidence interval) - interval pouzdanosti; ITT (engl. intent to treat) – populacija svih uključenih pacijenata; n – ukupan broj pacijenata

a Statistički značajno za neinferiornost, sa celim intervalom pouzdanosti za HR daleko ispod 1,17645 granice neinferiornosti (p <0,001).

Kaplan Meier-ove krive ukupnog preživljavanja prema histološkom tipu tumora

Nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosnom profilu kombinacije pemetreksed+cisplatin u okviru podgrupa prema histološkom tipu.

Pacijentima lečenim kombinacijom pemetreksed+cisplatin su ređe bile potrebne transfuzije (16,4% u odnosu na 28,9%, p<0,001), transfuzije eritrocita (16,1% u odnosu na 27,3%, p<0,001) i transfuzije trombocita (1,8% u odnosu na 4,5%, p=0,002). Tim pacijentima takođe je ređe bila potrebna primena eritropoetina/darbopoetina (10,4% u odnosu na 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% u odnosu na 6,1%, p=0,004) i preparata gvožđa (4,3% u odnosu na 7,0%, p=0,021).

Nemikrocelularni karcinom pluća, (NSCLC), terapija održavanja Studija JMEN

Multicentrično, randomizovano, duplo slepo, placebo kontrolisano ispitivanje faze 3 (JMEN) poredilo je efikasnost i bezbednost terapije održavanja pemetreksedom uz najbolju suportivnu negu (BSC- engl. Best supportive care) (n = 441) u odnosu na placebo uz BSC (n= 222) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije napredovao nakon 4 ciklusa prve terapijske linije koja sadrži cisplatin ili karboplatin u kombinaciji sa gemcitabinom, paklitakselom ili docetakselom. Prva terapijska linija sa kombinacijom koja sadrži pemetreksed nije bila uključena. Svi pacijenti uključeni u ovo ispitivanje imali su ECOG performans status 0 ili 1. Pacijenti su primali terapiju održavanja sve do progresije bolesti. Efikasnost i bezbednost su bili mereni od vremena randomizacije nakon završetka indukcione terapije prve linije (uvodno lečenje). Pacijenti su primili 5 ciklusa terapije održavanja (medijana broja ciklusa) lekom pemetreksed i 3,5 ciklusa placeba.

Ukupno 213 pacijenata (48,3%) je završilo ≥ 6 ciklusa, dok su 103 pacijenta (23,4%) završila ≥ 10 ciklusa terapije lekom pemetreksed.

Studija je ispunila primarni cilj i pokazala statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u grupi koja je primal pemetreksed u odnosu na placebo (n = 581, nezavisno procenjena populacija; medijana od 4, odnosno 2 meseca) (odnos rizika = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezavistan pregled pacijenata je potvrdio nalaze ispitivača koji su se odnosili na procenu PFS.

Medijana ukupnog preživljavanja (OS) za ukupnu populaciju (n=663) je bilo 13,4 u grupi koja je primala pemetreksed i 10,6 meseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika = 0,79 (95% CI: 0,65-0,95; p=0,01192).

U skladu sa drugim studijama u kojima je ispitivan pemetreksed, i u JMEN studiji je uočena razlika u efikasnosti u zavisnosti od histologije NSCLC. Kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (n=430, nezavisno procenjena populacija) medijana PFS je bila 4,4 meseca u grupi koja je primala pemetreksed i 1,8 meseci u grupi na placebu, sa odnosom rizika = 0,47( 95% CI=0,37-0,60, p=0,00001). Medijana ukupnog preživljavanja (OS) kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (n=481) je bila 15,5 meseci u grupi

koja je primala pemetreksed i 10,3 meseca u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0,7( 95% CI=: 0,56-0.88, p=0,002). Uključujći fazu indukcije, medijana OS kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije bila prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija je bila 18,6 meseci u grupi koja je primala pemetreksed i 13,6 meseci u grupi na placebu (sa odnosom rizika = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002).

Rezultati PFS i OS kod pacijenata sa skvamoznom ćelijskom histologijom pokazuju da pemetreksed nema prednosti u odnosu na placebo.

U okviru podgrupa prema histološkom tipu nije bilo klinički značajnih razlika u bezbednosnom profilu pemetrekseda.

JMEN: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja kod primene pemetrekseda u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija:

Studija PARAMOUNT

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija faze III (PARAMOUNT), poredila je efikasnost i bezbednost terapije održavanja pemetreksedom u kombinaciji sa BSC (n=359) u odnosu na placebo u kombinaciji sa BSC (n=180) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) NSCLC koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije, kod kojih bolest nije napredovala nakon 4 ciklusa dvojne terapije pemetreksedom kao prva terapijska linija u kombinaciji sa cisplatinom. Od 939 pacijenata kod kojih je započeta terapija pemetreksed plus cisplatin, 539 pacijenata je randomizovano na terapiju održavanja sa pemetreksedom i placebom. Od svih randomizovanih pacijenata, njih 44,9% je imalo kompletan/parcijalan odgovor, a kod 51,9% odgovor je bio stabilizacija bolesti primenom kombinacije pemetreksed plus cisplatin. Pacijenti randomizovani na terapiju održavanja su morali da imaju ECOG status 0 ili 1. Medijana vremena od početka terapije pemetreksed plus cisplatin do početka terapije održavanja je bilo 2,96 meseci, kako u grupi sa pemetreksedom, tako i u grupi koja je primala placebo. Randomizirani pacijenti su primali terapiju održavanja do progresije bolesti. Efikasnost i bezbednost su mereni od momenta randomizacije nakon završetka inicijalne terapije prve linije (uvodnog lečenja). Pacijenti su primili 4 ciklusa terapije održavanja (medijana broja ciklusa) sa pemetreksedom kao i 4 ciklusa sa placebom. Ukupno 169 pacijenata (41,7%) je završilo ≥6 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom, što znači da su primili najmanje 10 ciklusa pemetrekseda.

Studija je ostvarila primarni cilj i pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupi koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo (n=472, nezavisno pregledana populacija; medijana 3,9 meseci u odnosu na 2,6 meseci, datim redosledom) (odnos rizika=0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Nezavistan pregled rezultata skenera kod pacijenata je potvrdio zaključke istraživača o proceni PFS. Kod randomizovanih pacijenata, mereno od početka inicijalne terapije prve linije kombinacijom pemetreksed plus cisplatin,

medijana vremena PFS je prema proceni istraživača bila 6,9 meseci u grupi koja je primala pemetreksed, a 5,6 meseci u grupi koja je primala placebo (odnos rizika=0,59, 95% CI=0,47-0,74).

Nakon uvodne terapije pemetreksedom i cisplatinom (4 ciklusa), terapija pemetreksedom je bila statistički superiorna u odnosu na placebo u pogledu ukupnog perioda preživljavanja (OS) (medijana 13,9 meseci u odnosu na 11,0 meseci, odnos rizika=0,78,95%CI=0,64-0,96, p=0,0195). U vreme kada je urađena finalna analiza preživljavanja, 28,7% pacijenata koji su primali pemetreksed je bilo živo ili bez naknadnog praćenja u odnosu na 21,7% pacijenata u placebo grupi. Relativni efekat terapije pemetreksedom je bio konzistentan interno među podgrupama (uključujući stadijum bolesti, odgovor na indukciju, ECOG PS, pušački status, pol, histologiju i starost) i sličan onom koji je zabeležen u nekorigovanim analizama ukupnog preživljavanja (OS) i preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). Jednogodišnji i dvogodišnji stepen preživljavanja kod pacijenata na terapiji pemetreksedom je bio 58% i 32%, datim redosledom, u poređenju sa 45% i 21% kod pacijenata na placebu. Od početka indukcione terapije pemetreksed plus cisplatin, medijana OS kod pacijenata je bila 16,9 meseci u grupi koja je primala pemetreksed i 14,0 meseci u grupi koja je primala placebo (odnos rizika=0,78, 95%CI=0,64-0,96). Procenat pacijenata koji je dobio terapiju nakon završetka studije je bio 64,3% u grupi koja je primala pemetreksed, a 71,7% u grupi koja je primala placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS) za nastavak terapije održavanja pemetreksedom u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije prisutna predominantno skvamozna ćelijska histologija (merena od randomizacije):

Bezbednosni profili pemetrekseda u terapiji održavanja u studijama JMEN i PARAMOUNT su bili slični.

Farmakokinetička svojstva pemetrekseda kao monoterapije su procenjivana kod 426 onkoloških pacijenata sa različitim solidnim tumorima; ispitivane su doze u rasponu od 0,2 do 838 mg/m2, primenjene u obliku infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u stanju dinamičke ravnoteže je 9 L/m2. Ispitivanja in vitro su ukazala na to da se približno 81% pemetrekseda vezuje za proteine plazme. Na vezivanje ne utiču značajno različiti stepeni oštećenja funkcije bubrega. Pemetreksed se u jetri ograničeno metaboliše. Pemetreksed se eliminiše uglavnom urinom. Tokom prva 24 sata posle primene 70% do 90% primljene doze se izluči urinom u nepromenjenom obliku. Ispitivanja in vitro pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje preko OAT3 (organskog anjonskog transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda je 91,8 mL/min, a poluvreme eliminacije iz plazme je 3,5 sata kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 90 mL/min). Varijabilnost klirensa između pojedinih pacijenata je umerena i iznosi 19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (PIK) i maksimalna koncentracija u

plazmi se povećavaju proporcionalno povećanju doze. Farmakokinetika pemetrekseda se ne menja tokom višestrukih ciklusa terapije.

Istovremena primena cisplatina ne utiče na farmakokinetička svojstva pemetrekseda. Na farmakokinetiku pemetrekseda ne utiču ni peroralna primena folne kiseline, ni intramuskularna nadoknada vitamina B12.

Posledice primene pemetrekseda kod skotnih ženki miševa bile su smanjeno preživljavanje fetusa, smanjenje telesne mase fetusa, nepotpuno okoštavanje nekih skeletnih struktura i pojava rascepa nepca.

Primena pemetrekseda kod mužjaka miševa imala je za posledicu reproduktivnu toksičnost, koju je karakterisala smanjena plodnost i atrofija testisa. U studiji sprovedenoj na psim rase beagle, nakon primene intravenske bolus injekcije tokom 9 meseci, primećene su promene na testisima (degeneracija/nekroza epitela semenika). Ovi podaci navode na zaključak da pemetreksed može da ošteti mušku plodnost. Uticaj na plodnost ženki nije obuhvaćen ispitivanjem.

Pemetreksed nije ispoljio mutagene sposobnosti kako u in vitro testu aberacije hromozoma kod jajnih ćelija kineskog hrčka, tako ni u Amesovom testu. In vivo test na mikronukleusu miševa je pokazao klastogeno dejstvo pemetrekseda.

Ispitivanja u cilju procene kancerogenog potencijala pemetrekseda nisu vršena.

Manitol (E421);

Hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (E524) (za podešavanje pH).

Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa rastvorima koji sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije. S obzirom na to da ispitivanja kompatibilnosti (sa drugim lekovima i sredstvima za razblaživanje) nema, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, kao što je opisano u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka:

3 godine

Rekonstuisani rastvor i rastvor za infuziju

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora i rastvora za infuziju pemetreksida je dokazana za 24 sata na temperaturi od 25 °C. S mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi trebli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neotvorena bočica

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I), sa sivim čepom od brombutil gume i aluminijumskim zatvračem sa flip-off poklopcem tamnoplave boje, koja sadrži 500 mg pemetrekseda.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

• Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primenu intravenskom infuzijom koristiti aseptičnu tehniku.
• Izračunati dozu i broj potrebnih bočica leka Pemetrexed Accord. Svaka bočica leka sadrži pemetreksed u višku kako bi se olakšala primena deklarisane količine leka.
• Bočicu od 500 mg rekonstituisati sa 20 mL rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/mL pemetrekseda.

Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojne do žute ili zelenožute, bez negativnog uticaja na kvalitet proizvoda. pH vrednost rekonstituisanog rastvora je 6,6 – 7,8. Rekonstituisani rastvor se mora dodatno razblažiti.

• Odgovarajuća zapremina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa do ukupne zapremine od 100 mL i primeniti u obliku intravenske infuzije tokom 10 minuta.
• Infuzioni rastvor pemetrekseda pripremljen na opisani način, kompatibilan je sa infuzionim setovima i infuzionim kesama od polivinilhlorida i poliolefina.
• Lekovi za parenteralnu primenu se moraju vizuelno prekontrolisati pre primene na prisustvo čestica i promenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne sme primeniti.
• Rastvori pemetrekseda namenjeni su isključivo za jednokratnu primenu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima..

Mere opreza pri pripremanju i primeni

Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno toksičnim antikancerskim lekovima, pri pripremi i rukovanju infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je posebna pažnja. Preporučuje se upotreba rukavica.

Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu treba temeljno isprati vodom. Pemetreksed ne izaziva plikove. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima o primeni ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije pemetrekseda, koje ispitivači nisu ocenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije primenjuje se lokalna standardna praksa koja se odnosi na ostale preparate koji ne izazivaju plikove.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima

Lek Pemetrexed Accord je lek koji se koristi u terapiji kancera (raka).

Lek Pemetrexed Accord se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom, još jednim antikancerskim lekom, za lečenje malignog mezotelioma pleure, oblika kancera koji zahvata plućnu maramicu kod pacijenata koji prethodno nisu primali hemioterapiju.

Lek Pemetrexed Accord se takođe primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom kao inicijalna terapija kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom pluća.

Lek Pemetrexed Accord Vam se može propisati ako imate kancer pluća u uznapredovaloj fazi i ako je Vaša bolest reagovala na lečenje ili ostala uglavnom nepromenjena nakon početne hemioterapije.

Lek Pemetrexed Accord se takođe primenjuje kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom pluća kod kojih je bolest napredovala nakon primene neke druge početne hemioterapije.

• ste alergični (preosetljivi) na pemetreksed ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (koje su navedene u odeljku 6).
• dojite dete; morate prekinuti dojenje tokom terapije lekom Pemetrexed Accord
• ste nedavno primili ili ćete uskoro primiti vakcinu protiv žute groznice.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Pemetrexed Accord.

Ako trenutno imate ili ste prethodno imali probleme sa bubrezima, možda nećete smeti da primite lek Pemetrexed Accord.

Pre svake infuzije uzeće Vam uzorak krvi da bi se proverilo da li su Vam funkcije bubrega i jetre dovoljno očuvane i da se proveri imate li dovoljno krvnih ćelija, kako bi mogli da primite lek Pemetrexed Accord. Vaš lekar može da odluči da promeni dozu ili odloži primenu terapije u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja i u slučaju da je broj krvnih ćelija suviše mali. Ako primate i cisplatin, Vaš lekar će se pobrinuti da dobijate dovoljno tečnosti i da pre i posle primene cisplatina dobijete odgovarajuće lekove za sprečavanje mučnine i povraćanja.

Ako ste prethodno primali ili ćete primati terapiju zračenjem, obavezno o tome obavestite lekara, jer se uz primenu leka Pemetrexed Accord mogu pojaviti rane ili kasne reakcije na zračenje.

Ako ste nedavno vakcinisani, obavezno o tome obavestite lekara, jer to može izazvati štetne efekte uz primenu leka Pemetrexed Accord.

Ako bolujete ili ste ranije bolovali od srčane bolesti.

Ukoliko Vam se u predelu pluća nakuplja tečnost, Vaš lekar može odlučiti da, pre primene leka Pemetrexed Accord, odstrani tu tečnost.

Deca i adolescenti

Primena leka Pemetrexed Accord kod pedijatrijske populacije nije opravdana.

Drugi lekovi i lek Pemetrexed Accord

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate , donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i lekove koji se kupuju bez recepta.

Obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koje lekove protiv bolova ili zapaljenja (otoka), poput lekova poznatih pod zajedničkim imenom „nesteroidni antiinflamatorni lekovi“ (NSAIL), uključujući lekove koji se kupuju bez lekarskog recepta (npr. ibuprofen). Postoje brojne vrste nesteroidnih antiinflamatornih lekova iz grupe NSAIL, sa različitim trajanjem delovanja. U zavisnosti od planiranog datuma primene infuzije leka Pemetrexed Accord i/ili funkcije Vaših bubrega, lekar Vam mora reći koje lekove i kada smete da uzimate. Ukoliko niste sigurni, potražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta da li je neki od lekova koji uzimate iz ove grupe (NSAIL).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.. Primenu leka Pemetrexed Accord u toku trudnoće treba izbegavati. Lekar će sa Vama razgovarati o mogućem potencijalnom riziku primene leka Pemetrexed Accord tokom trudnoće. Žene moraju koristiti efikasne mere kontracepcije tokom terapijske primene leka Pemetrexed Accord.

Dojenje

Ukoliko dojite, to obavezno kažite Vašem lekaru.

U toku terapije lekom Pemetrexed Accord dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

Muškarcima se savetuje da dok su na terapiji lekom Pemetrexed Accord i do 6 meseci nakon završetka lečenja ne planiraju potomstvo. Zbog toga je neophodno primenjivati efikasne mere kontracepcije tokom lečenja lekom Pemetrexed Accord i do 6 meseci nakon završetka ovog lečenja. Ukoliko ipak želite začeti dete tokom lečenja ili unutar 6 meseci nakon završetka lečenja, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Možete potražiti savet o deponovanju sperme pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Pemetrexed Accord može da izazove osećaj umora. Budite oprezni kada upravljate vozilom ili rukujete mašinama.

Lek Pemetrexed Accord sadrži natrijum

Lek Pemetrexed Accord, 500 mg, sadrži približno 54 mg natrijuma po bočici.

Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Pemetrexed Accord je 500 miligrama po svakom kvadratnom metru površine Vašeg tela. Površina tela izračunava se prema Vašoj izmerenoj visini i telesnoj masi. Lekar će na osnovu površine Vašeg tela odrediti odgovarajuću dozu za Vas. Doza se može prilagoditi ili se primena terapije može odložiti u zavisnosti od Vaše krvne slike i opšteg stanja Vašeg organizma. Pre primene leka Pemetrexed Accord bolnički farmaceut, medicinska sestra ili lekar će pripremiti lek Pemetrexed Accord prašak sa rastvorom natrijum-hlorida za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).

Lek Pemetrexed Accord ćete uvek primiti putem infuzije u jednu od vena. Infuzija će trajati približno 10 minuta.

Kad se lek Pemetrexed Accord primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom dozu koja Vam je potrebna izračunaće lekar ili bolnički farmaceut na osnovu Vaše visine i telesne mase. Cisplatin se takođe primenjuje putem infuzije u jednu od vena i daje se približno 30 minuta nakon završetka infuzije leka Pemetrexed Accord. Infuzija cisplatina traje približno 2 sata.

Uobičajeno je, da infuziju primite jednom u 3 nedelje. Dodatni lekovi:

Kortikosteroidi: lekar će Vam propisati tablete kortikosteroida (ekvivalentne dozi deksametazona od 4 mg dvaput dnevno) koje ćete morati da uzmete dan pre, na sam dan i dan posle primene leka Pemetrexed Accord. Taj lek se daje da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija koje se mogu javiti u toku antikancerske terapije.

Vitaminska nadoknada ishrane: lekar će Vam propisati tablete folne kiseline (vitamin) ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma), koji morate uzimati jednom dnevno dok primate lek Pemetrexed Accord. Morate uzeti najmanje 5 doza tokom 7 dana, pre prve doze leka Pemetrexed Accord. Morate nastaviti sa uzimanjem folne kiseline još najmanje 21 dan nakon što ste dobili poslednju dozu leka Pemetrexed Accord. Dobićete, takođe, i injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma) u toku nedelje pre primene leka Pemetrexed Accord, a zatim otprilike približno svakih devet nedelja (odnosno na svaka 3 ciklusa primene leka Pemetrexed Accord ). Vitamin B12 i folna kiselina daju se kako bi se smanjili mogući toksični efekti antikancerske terapije.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Morate se odmah javiti svom lekaru ukoliko primetite bilo koju od sledećih pojava:

• Povišenu telesnu temperaturu ili infekciju (često): ukoliko imate telesnu temperaturu 38°C ili višu, ako se znojite ili imate neke druge znake infekcije (jer broj belih krvnih ćelija može biti manji od normalnog, što je veoma česta pojava). Infekcija (sepsa) može biti ozbiljna i potencijalno smrtonosna.
• Ako počnete da osećate bol u grudima (često) ili ubrzan srčani rad (povremeno).
• Ako imate bolove, crvenilo, otok ili ranice u ustima (veoma često).
• Alergijska reakcija: ako se javi osip po koži (veoma često)/osećaj peckanja ili žarenja (često) ili povišena telesna temperatura (često). Kožne reakcije u retkim slučajevima mogu biti teške i potencijalno dovesti do smrti. Obratite se lekaru ukoliko Vam se pojavi težak osip po koži, svrab ili plikovi na koži (Stivens- Johnson-ov sindrom ili toksična epidermalna nekroliza).
• Ako osetite umor, nesvesticu, nedostatak vazduha ili ste bledi (možda imate manje hemoglobin nego što je normalno, što je veoma česta pojava).
• Ako imate krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, ako Vam je urin crvenkaste ili ružičaste boje, ako Vam se pojave neočekivane modrice (možda je broj trombocita manji od normalnog, što je veoma česta pojava).
• Ukoliko osetite iznenadni nedostatak vazduha, jak bol u grudima ili iskašljavate krv (povremeno) (može ukazivati na krvni ugrušak u krvnim sudovima pluća).

Sledeća neželjena dejstva se mogu javiti tokom terapije lekom Pemetrexed Accord

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjen broj belih krvnih ćelija
• Smanjene vrednosti hemoglobina (anemija)
• Smanjen broj krvnih pločica
• Proliv
• Povraćanje
• Bol, crvenilo, otok ili ranice u ustima
• Mučnina
• Gubitak apetita
• Malaksalost (umor)
• Osip po koži
• Gubitak kose
• Otežano pražnjenje creva
• Gubitak osećaja
• Bubrezi: poremećeni rezultati laboratorijskih analiza krvi

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Alergijska reakcija: osip po koži/osećaj peckanja ili žarenja
• Infekcija, uključujući sepsu
• Povećanje telesne temperature
• Dehidratacija
• Oštećenje funkcije bubrega (bubrežna insuficijencija)
• Iritacija kože i svrab
• Bol u grudima
• Slabost mišića
• Konjunktivitis (zapaljenje oka)
• Stomačne tegobe
• Bol u trbuhu
• Promena osećaja čula ukusa
• Jetra: poremećene vrednosti laboratorijskih analiza krvi
• Suzenje očiju
• Povećana pigmentacija kože

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Akutno oštećenje funkcije bubrega (bubrežna insuficijencija)
• Ubrzano lupanje srca
• Zapaljenje sluzokože jednjaka primećeno je pri primeni leka Pemetrexed Accord zajedno sa terapijom zračenjem
• Kolitis (zapaljenje sluzokože debelog creva koje može biti praćeno krvarenjem iz creva ili završnog dela debelog creva-rektuma)
• Intersticijalni pneumonitis (stvaranje ožiljaka na alveolama u plućima)
• Edem (nagomilavanje viška tečnosti u telesnom tkivu koji dovodi do pojave otoka)
• Neki pacijenti su doživeli srčani udar, moždani udar ili „mali moždani udar“ pri primeni leka Pemetrexed Accord, obično u kombinaciji sa nekim drugim antikancerskim lekom
• Pancitopenija-udruženo smanjen broj belih krvnih ćelija, crvenih krvnih ćelija i krvnih pločica
• Pneumonitis koji se javlja kao posledica terapije zračenjem (stvaranje ožiljaka na alveolama u plućima) može se javiti kod pacijenata koji su zračeni pre, tokom ili nakon lečenja lekom Pemetrexed Accord
• Prijavljeni su bol u rukama i nogama, smanjena temperatura i promene boje
• Krvni ugrušci u krvnim sudovima u plućima (plućna embolija)

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Radijacijski „recall“ dermatitis (osip po koži nalik teškim opekotinama od sunca) koji se može pojaviti na koži prethodno izloženoj zračenju, i to u vremenu od nekoliko dana do nekoliko godina posle zračenja
• Bulozna stanja (bolesti kože kod kojih se stvaraju mehurići na koži)-uključujući Stivens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu
• Imunski posredovana hemolitička anemija (anemija koja nastaje kao posledica razaranja crvenih krvnih zrnaca)
• Hepatitis (zapaljenje jetre)
• Anafilaktički šok (teška alergijska reakcija)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Oticanje donjih ekstremiteta praćeno bolom i crvenilom
• Povećano izlučivanje urina
• Osećaj žeđi i pojačan unos vode
• Hipernatremija - povećane vrednosti natrijum u krvi
• Zapaljenje kože, uglavnom donjih ekstremiteta praćeno otokom, bolom i crvenilom

Može se dogoditi da se javi bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Morate što pre obavestiti Vašeg lekara, ukoliko primetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava.

Ukoliko ste zabrinuti zbog neželjenih efekata, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete primiti lek Pemetrexed Accord posle isteka roka upotrebe koji je naznačen na spoljašnjem pakovanju nakon („Važi do:‟) . Datum isteka roka se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek Pemetrexed Accord ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije/razblaženja: upotrebiti odmah.

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora i rastvora za infuziju pemetrekseda je dokazana za 24 sata na temperaturi od 25 °C. S mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi trebali da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Nemojte primenjivati ovaj lek ako primetite bilo kakve vidljive znake odstupanja u kvaliteu. Lek je isključivo za jednokratnu upotrebu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana.Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je pemetreksed-dinatrijum, hemipentahidrat

Jedna bočica sadrži 500 mg pemetrekseda (u obliku pemetreksed-dinatrijum, hemipentahidrata).

Nakon rekonstitucije, jedna bočica sadrži 25 mg/mL pemetrekseda. Zdravstveni radnik mora dalje razblažiti rekonstituisani rastvor pre primene.

Pomoćne supstance su: manitol, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH), natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) (videti odeljak 2).

Kako izgleda lek Pemetrexed Accord i sadržaj pakovanja

Lek Pemetrexed Accord je prašak za koncentrat za rastvor za infuziju u staklenoj bočici. Beo do svetlo žut ili zelenožut liofilizovani prašak

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (tip I), sa sivim čepom od brombutil gume i aluminijumskim zatvaračem sa flip-off poklopcem tamno plave boje, koja sadrži 500 mg pemetrekseda.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 staklena bočica i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač:

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

Sage House,319 Pinner Road

Ground Floor, Harrow, Velika Britanija Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Februar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04160-18-001 od 02.02.2021.

> SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Uputstva za upotrebu, rukovanje lekom i odlaganje nakon primene

• Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primenu intravenskom infuzijom koristiti aseptičnu tehniku.
• Izračunati dozu i broj potrebnih bočica leka Pemetrexed Accord. Jedna bočica leka sadrži pemetreksed u višku kako bi se olakšala primena deklarisane količine leka.
• Bočicu od 500 mg rekonstituisati sa 20 mL rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/mL pemetrekseda.

Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojne do žute ili zelenožute, bez negativnog uticaja na kvalitet proizvoda. pH vrednost rekonstituisanog rastvora je 6,6 – 7,8. Rekonstituisani rastvor se mora dodatno razblažiti.

• Odgovarajuća zapremina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti rastvorom natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa do ukupne zapremine od 100 mL i primeniti u obliku intravenske infuzije tokom 10 minuta.
• Infuzioni rastvor pemetrekseda pripremljen na opisani način, kompatibilan je sa infuzionim setovima i infuzionim kesama od polivinilhlorida i poliolefina. Pemetreksed je inkopatibilan sa rastvračima koji sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije.
• Lekovi za parenteralnu primenu se moraju vizuelno prekontrolisati pre primene na prisustvo čestica i promenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne sme primeniti.
• Rastvori pemetrekseda namenjeni su isključivo za jednokratnu primenu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima..

Čuvanje

Hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora i rastvora za infuziju pemetrekseda je dokazana za 24 sata na temperaturi od 25 °C.

S mikrobiološke tačke gledišta, proizvod treba upotrebiti odmah nakon pripreme za upotrebu. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i obično ne bi trebli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaživanje ne vrši u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Mere opreza pri pripremanju i primeni

Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno toksičnim antikancerskim lekovima, pri pripremi i rukovanju infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je

posebna pažnja. Preporučuje se upotreba rukavica. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu treba temeljno isprati vodom. Pemetreksed ne izaziva plikove. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima o primeni ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije pemetrekseda, koje ispitivači nisu ocenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije primenjuje se lokalna standardna praksa koja se odnosi na ostale preparate koji ne izazivaju plikove.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.