Pemetreksed Pliva 500mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Maligni mezoteliompleure

Lek Pemetreksed Pliva je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za lečenje pacijenata sa inoperabilnim malignim mezoteliomompleure, koji ranije nisu primali hemioterapiju.

Nemikrocelularni karcinompluća

Lek Pemetreksed Pliva je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, ukoliko nije predominantno prisutna skvamozna ćelijska histologija (videti odeljak 5.1).

Lek Pemetreksed Pliva je indikovan kao monoterapija za terapiju održavanja kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala odmah nakon završene hemioterapije na bazi preparata platine (videti odeljak 5.1).

Lek Pemetreksed Pliva je indikovan u obliku monoterapije kao druga terapijska linija za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno skvamoznećelijske histologije (videti odeljak 5.1).

Doziranje

Primena leka Pemetreksed Pliva mora da se odvija samo pod nadzorom lekara koji je obučen za primenu antitumorske hemioterapije.

1 od20

Lek PemetreksedPliva u kombinacijisa cisplatinom

Preporučena doza leka Pemetreksed Pliva je 500 mg/m2 površine tela, primenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m2 površine tela, primenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po završetku infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog21-dnevnogciklusa.

Pacijentu se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbediti odgovarajuća hidratacija pre i/ili posle primene cisplatina (specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina videti u Sažetku karakteristika leka za cisplatin).

LekPemetreksedPliva kaopojedinačna terapija

Za lečenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno sprovedene hemioterapije, preporučena doza leka Pemetreksed Pliva je 500 mg/m2 telesne površine, primenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju odnajkraće 10 minuta, prvogdana svakog 21-dnevnogterapijskog ciklusa.

Režimpremedikacije

Da bi se smanjila učestalost i težina reakcija na koži, dan pre primene leka, na sam dan primene infuzije i dan posle infuzije pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primenjena oralno dva puta na dan (videti odeljak 4.4).

Pacijenti lečeni sa pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku terapiju vitaminima (videti odeljak 4.4). Pacijenti moraju svakodnevno da uzimaju folnu kiselinu ili multivitaminskipreparat kojisadržifolnu kiselinu (350 do1000 mikrograma). Uperiodu odsedam dana pre prve doze pemetrekseda, pacijent mora uzeti najmanje 5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora da se nastavi tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan nakon poslednje primljene doze pemetrekseda. U periodu od nedelju dana pre prve doze pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma), a zatim po jednu intramuskularnu injekciju na svaka tri terapijska ciklusa. Sve kasnije injekcije vitamina B12 mogu se davati istog dana kad i infuzija pemetrekseda.

Praćenje

Kod pacijenata koji primaju pemetreksed pre svake doze treba proveriti kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu leukocitarnu formulu i broj trombocita. Pre svake primene hemioterapije moraju se obavezno prikupiti rezultati analize krvi, radi procene funkcije bubrega i jetre. Pre početka svakog hemioterapijskog ciklusa pacijenti moraju da imaju sledeće vrednosti laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila (ANC) mora da bude ≥ 1500 ćelija/mm3, a broj trombocita mora da bude ≥ 100 000 ćelija/mm3. Klirens kreatinina mora da bude≥ 45 mL/min.

Vrednost ukupnog bilirubina mora da bude ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti alkalne fosfataze (AP), aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT) moraju da budu ≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti alkaline fosfataze, AST i ALT od≤ 5 puta iznad gornje granice normalesmatraju se prihvatljivimako je tumorom zahvaćena i jetra.

Prilagođavanje doze

Prilagođavanje doze na početku svakog narednog ciklusa treba da se vrši na osnovu najnižih hematoloških vrednosti ili na osnovu maksimalne nehematološke toksičnosti u prethodnom ciklusu hemioterapije. Terapija se može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak pacijenta. Po oporavku, pacijente treba ponovo uključiti u terapiju, prema smernicama prikazanim u tabelama 1, 2 i 3, koje važe za primenu leka PemetreksedPliva u monoterapijiili u kombinaciji sa cisplatinom.

Tabela1:

Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed Pliva (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - hematološkatoksičnost

2 od20

Najmanji ANC < 500/mm3 i najmanji broj trombocita ≥ 50 000/mm3

Najmanji broj trombocita < 50000/mm3 nezavisno od najmanjeg ANC

75% prethodne doze(ilek PemetreksedPliva i cisplatin)

75% prethodne doze(ilekPemetreksedPliva icisplatin)

Najmanji broj trombocita < 50000/mm3 sa 50% prethodne doze(ilek PemetreksedPliva krvarenjema, nezavisnoodnajmanjeg ANC

a Ovi kriterijumi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2 prema Opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog institutazarak (National Cancer Institute Common ToxicityCriteria, CTC v2.0;NCI1998)

Ako se kod pacijenata razvije nehematološka toksičnost koja je≥ 3. stepena (s izuzetkom neurotoksičnosti), primenu leka Pemetreksed Pliva treba obustaviti dok se vrednosti ne vrate na nivo pre početka terapije ili manji. Nakon toga terapiju treba nastaviti prema smernicama iz tabele 2.

Tabela2:

Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed Pliva (u monoterapiji ili ukombinaciji)

i cisplatina- nehematološkatoksičnost a,b

Doza leka Pemetreksed Pliva(mg/m2)

Doza cisplatina (mg/m2)

Svetoksičnosti3. ili4. stepena, izuzev

Svaka dijareja koja zahteva hospitalizaciju (nezavisno od stepena) ili dijareja 3. ili 4. stepena

75% prethodne doze

75% prethodne doze

75% prethodne doze

75% prethodne doze

Mukozitis 3. ili4. stepena 50% prethodne doze 100% prethodne doze

a OpštikriterijumitoksičnostiNacionalnoginstituta za rak(CTC v2.0;NCI1998) b Izuzev neurotoksičnosti

U tabeli 3. date su preporuke za prilagođavanje doze leka Pemetreksed Pliva i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registrujeneurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.

Tabela3:

Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed Pliva (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina– Neurotoksičnost

Stepenpo CTCa

0-1

2

Doza leka Pemetreksed (mg/m2)

100% prethodne doze

100% prethodne doze

Pliva Dozacisplatina(mg/m2)

100% prethodne doze 50% prethodne doze

a OpštikriterijumitoksičnostiNacionalnoginstituta za rak(CTC v2.0;NCI1998)

Terapija lekom Pemetreksed Pliva se mora prekinuti ukoliko se kod pacijenta ispolji bilo kakva hematološka ili nehematološka toksičnost 3. ili 4. stepena posle 2. smanjenja doze, ili odmah kada se uoči neurotoksičnost 3. ili4. stepena.

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja nisu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nisu potrebne redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.

Pedijatrijska populacija

3 od20

Nije relevantna primena leka Pemetreksed Pliva kod pedijatrijske populacije sa malignim mezoteliomom pleure i nemikrocelularnimkarcinomompluća.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

(Serumski klirens izračunat standardnom Cockcroft-Gault-ovom formulom ili metodom merenja brzine glomerularne filtracijeTc99m-DPTA):

Pemetreksed se prvenstveno eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 mL/min nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na sve pacijente. O primeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min nema dovoljno podataka; stoga se primena pemetrekseda kod ovihpacijenata ne preporučuje(videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre

Nije utvrđen odnos između vrednosti AST (SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani pacijentisa oštećenjemfunkcije jetre kod kojihje vrednost bilirubina bila > 1,5 puta od gornje granice normalne vrednostii/ili vrednost aminotransferaze> 3,0 puta od gornje granice normale (bez metastaza u jetri) ili > 5,0 puta iznad gornje granice normale (uz metastaze u jetri).

Načinprimene:

Lek Pemetreksed Pliva je namenjen za intravensku primenu. Lek Pemetreksed Pliva se mora primenjivati putemintravenske infuzijetokomnajkraće 10 minuta prvogdana svakog21-dnevnogciklusa.

Za mere predostrožnosti koje je potrebno preduzeti pre rukovanja ili primene leka Pemetreksed Pliva, kao i za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka Pemetreksed Pliva pre primene, videti odeljak 6.6.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ilineku odpomoćnihsupstancinavedenihu odeljku 6.1. - Dojenje (videti odeljak 4.6).

- Istovremena primena vakcineprotiv žutegroznice(videtiodeljak4.5).

Pemetreksed može da suprimira funkciju koštanesržišto se manifestuje neutopenijom, trombocitopenijom i anemijom (ili pancitopenijom) (videti odeljak 4.8). Mijelosupresija predstavlja toksičnost koja obično ograničava dozu. U toku terapije pemetreksedom, pacijente treba pažljivo pratiti na mijelosupresiju, a pemetreksed se ne sme davati pacijentima dok se apsolutni broj neutrofila (ANC) ne vrati na vrednosti ≥1500 ćelija/mm3, a brojtrombocita na ≥100000 ćelija/mm3.

Redukcije doze u narednim ciklusima zasnivaju se na najnižim vrednostima ANC, broju trombocita i najvećoj nehematološkojtoksičnostiiz prethodnog ciklusa (videti odeljak 4.2).

Prijavljeno je manje toksičnosti i manji broj hematoloških i nehematoloških toksičnih pojava stepena 3/4, poput neutropenije, febrilne neutropenije i infekcije sa neutropenijom stepena 3/4, ako je sprovedena preterapijska primena folne kiseline i vitamina B12. Stoga svim pacijentima na terapiji pemetreksedom mora biti propisana folna kiselina i vitamin B12 kao profilaktičku meru u cilju redukovanja toksičnosti terapije (videti odeljak 4.2).

Kod pacijenata koji pre terapije nisu primali kortikosteroid prijavljene su kožne reakcije. Prethodna terapija deksametazonom (ili ekvivalentnim lekom) može da doprinese smanjenju učestalosti i težine reakcija na koži(videti odeljak 4.2).

4 od20

S obzirom na to da je nedovoljan broj pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min obuhvaćen kliničkim ispitivanjima, primena pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina <45 mL/min se ne preporučuje (videti odeljak 4.2).

Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 45-79 mL/min) treba da izbegavaju uzimanje nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) kao što su ibuprofen i acetilsalicilna kiselina (>1,3 g dnevno) 2 dana pre, na sam dan i tokom 2 dana nakon primene pemetrekseda (videti odeljak4.5).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega kod kojih je potrebno sprovesti terapiju pemetreksedom, treba prekinuti primenu NSAIL sa dugim poluvremenom eliminacije najmanje 5 dana pre, na sam dan i bar 2 dana posle primene pemetrekseda (videtiodeljak 4.5).

Ozbiljne promene na bubrezima, uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju, prijavljivane su kada je pemetreksed primenjivan sam ili u kombinacijisa drugim hemioterapeuticima. Mnogipacijentikod kojihse ovo javilo imali su postojeće faktore rizika za razvoj komplikacija bubrega uključujući dehidrataciju, postojeću hipertenziju ili dijabetes. Pri primeni pemetrekseda samog ili u kombinaciji sa drugim hemioterapeuticima u razdoblju nakonstavljanja leka u promet, prijavljeni su nefrogeni dijabetes insipidus i tubularna nekroza bubrega. Većina ovih događaja povukla se nakon prestanka primene pemetrekseda. Potrebno je redovno praćenje pacijenata zbog moguće pojave akutne tubularne nekroze, smanjene funkcije bubrega, kao iznakova i simptoma nefrogenog dijabetes insipidusa (npr. hipernatremija).

Nije sasvim jasno kako na pemetreksed utiče pojava tečnosti u trećem prostoru, npr.pleuralna efuzija ili ascites. Studija faze 2 sa pemetreksedom kod 31 pacijenta sa solidnim tumorom i stabilnim volumenom tečnostiu trećem prostoru nije pokazala razliku ravnotežne koncentracijeu plazmi ili klirensa pemetrekseda u odnosu na pacijente kod kojih nije bilo nakupljanja tečnosti u trećem prostoru. Stoga, pre primene pemetrekseda treba razmotritidrenažu nakupljene tečnostiiz trećegprostora, ali to ne mora biti neophodno.

Zabeležena je pojava teške dehidratacije kao posledica gastrointestinalne toksičnosti kod primene pemetrekseda u kombinaciji sa cisplatinom. Stoga pre i/ili posle primene terapije, pacijentima treba obezbediti odgovarajuću antiemetičku terapiju i odgovarajuću hidrataciju.

U kliničkim ispitivanjima pemetrekseda, i to obično kada je primenjivan u kombinaciji sa drugim citotoksičnim lekom, povremeno su prijavljivani ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda i cerebrovaskularne događaje. Većina pacijenata kod kojih su uočeni ovi događaji već je imala prisutnekardiovaskularnefaktorerizika (videtiodeljak 4.8).

Kod pacijenata sa karcinomom imunski status je često oslabljen. Stoga se ne preporučuje istovremena primena živih atenuisanih vakcina (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Polno zrelim muškarcima se savetuje da ne planiraju potomstvo tokom terapije, kao ni u periodu do 3 meseca posle terapije. Preporučuje se korišćenje kontraceptivnih mera ili apstinencija. Imajućiu vidu mogućnost da terapija pemetreksedom može da dovede do ireverzibilne neplodnosti, muškarcima se preporučuje da pre početka terapije potraže stručni savet o načinu deponovanja sperme.

Žene u reproduktivnom periodu moraju u toku terapije pemetreksedom kao i u periodu do 6 meseci posle terapije, da koriste efikasne mere kontracepcije (videtiodeljak 4.6).

Slučajevi radijacionog pneumonitisa su prijavljivani kod pacijenata koji su pre, tokom ili nakon terapije pemetreksedom bili na terapiji zračenjem. Posebnu pažnju treba obratiti na te pacijente i uz oprez primenjivati druge lekove koji povećavaju osetljivost na zračenje.

5 od20

Prijavljeni su slučajevi radijacijskog „recall“ dermatitisa (inflamatorna reakcija na koži) kod pacijenata koji su primali radijacionu terapiju pre više nedelja ili godina.

Pomoćne supstance:

Ovaj lek sadrži 2,3 mmola natrijuma (približno 54 mg) po bočici, što odgovara 2,7% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu.“

Pemetreksed se uglavnom eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku i to tubularnom sekrecijom, a u manjoj meri glomerularnom filtracijom. Istovremena primena sa nefrotoksičnim lekovima (npr. aminoglikozidom, diureticima Henleove petlje, jedinjenjima platine, ciklosporinom) može da dovede do usporavanja klirensa pemetrekseda. Kod primene ove kombinacije lekova potreban je oprez. Ukoliko je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Istovremena primena lekova koji se takođe eliminišu tubularnom sekrecijom (npr. probenecida, penicilina) može da uspori klirens pemetrekseda. Potreban je oprez kada se ovi lekovi primenjuju u kombinaciji sa pemetreksedom. Ako je potrebno, treba pažljivo pratiti klirens kreatinina.

Kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 mL/min), visoke doze NSAIL (npr. ibuprofena > 1600 mg/dnevno) i veće doze acetilsalicilne kiseline (≥ 1,3 g dnevno) mogu da smanje eliminaciju pemetrekseda, povećavajući na taj način, učestalost pojave neželjenih događaja vezanih za primenu pemetrekseda. Zato je neophodan oprez kad se više doze NSAIL ili acetilsalicilne kiseline primenjuju istovremeno sa pemetreksedom kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina ≥80 mL/min).

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 45-79 mL/min), istovremenu primenu pemetrekseda sa NSAIL (npr. ibuprofenom) ili višim dozama acetilsalicilne kiseline treba izbegavati bar 2 dana pre, na sam dan i najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak 4.4).

U odsustvu podataka koji se odnose na potencijalne interakcije sa NSAIL sa dužim poluvremenom eliminacije, kao što su piroksikam ili rofekoksib, njihovu istovremenu primenu sa pemetreksedom kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega treba prekinutibar 5 dana pre, na sam dan i najmanje 2 dana posle primene pemetrekseda (videti odeljak 4.4). Ukoliko je neophodna istovremena primena lekova iz grupe NSAIL, pacijente treba pažljivo pratiti kako bi se uočili eventualni znaci toksičnosti, pogotovo mijelosupresijei gastrointestinalnetoksičnosti.

Pemetreksed se u ograničenoj meri metaboliše u jetri. Rezultati in vitro studija na mikrozomima humane jetre pokazalisu da pemetreksed verovatno neće izazvati klinički značajnu inhibiciju metaboličkog klirensa lekova koji se metabolišu posredstvomCYP3A, CYP2D6, CYP2C9 i CYP1A2.

Interakcijekojesu zajedničke za svecitotoksične lekove:

Zbog povećanog rizika od tromboze onkološkim pacijentima se često daje antikoagulantna terapija. S obzirom na veliku intraindividualnu varijabilnost koagulacionog statusa u toku bolesti i mogućnosti interakcije između oralnih antikoagulansa i antikancerske hemioterapije, neophodno je češće praćenje INR-a*ukolikose donese odluka da se pacijent leči oralnim antikoagulansima.

Kontraindikovana je istovremena primena vakcine protiv žute groznice zbog rizika od generalizovane vakcinalne bolestisa smrtnim ishodom(videti odeljak 4.3).

Nepreporučuje se istovremena primena živihatenuisanih vakcina (izuzev vakcineprotivžute groznice, čija

6 od20

je istovremena primena kontraindikovana) zbog rizika od sistemske bolesti koja može biti smrtonosna. Rizik je povećan kod pacijenata koji su već imunokompromitovani zbog osnovne bolesti. Treba koristiti inaktivisanu vakcinu, ako postoji(poliomijelitis) (videti odeljak 4.4).

* International Normalised Ratio (INR): odnos protrombinskog vremena (PT) pacijenta u poređenju sa srednjom vrednošću PT zdravih davalaca.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija kod muškaraca ižena

Pemetreksed može izazvati oštećenja genetskog materijala. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokomterapije pemetreksedom kao i 6 meseci nakon završetka terapije. Polno zrelim muškarcima se savetuje da koriste efikasne kontraceptivne mere i da ne planiraju potomstvo tokomterapije, kao ni u periodu do 3 meseca posle terapije.

Trudnoća

Nema podataka o primeni pemetrekseda kod trudnica, ali se sumnja da pemetreksed, kao i ostali antimetaboliti, uzrokuje ozbiljne urođene defekte ako se primenjuje tokom trudnoće. Istraživanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Pemetreksed se ne sme koristiti u trudnoći, osim ukoliko je potpuno jasno da je to neophodno, a i tada tek pošto se pažljivo razmotre potrebe majke i mogući rizik za plod(videti odeljak 4.4).

Dojenje

Pošto nije poznato da li pemetreksed prelazi u majčino mleko, ne mogu se isključiti neželjeni efekti na odojče. U toku terapije pemetreksedomdojenje se mora prekinuti (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Zbog mogućnosti da pemetreksed izazove ireverzibilnu neplodnost, muškarcima se preporučuje da pre početka terapije potraže savet o načinu deponovanja sperme.

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju pemetrekseda na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, prijavljeno je da pemetreksed može da izazove umor. Zato pacijente treba upozoriti da, u slučaju pojave umora, ne upravljaju vozilom niti rukuju mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva pemetrekseda, bilo da se on primenjivao kao monoterapija ili u kombinaciji sa drugim lekovima, su supresija koštane srži koja se manifestuje kao anemija, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija; zatim gastrointestinalna toksičnost koja se ispoljava kao anoreksija, mučnina, povraćanje, proliv, opstipacija, faringitis, mukozitis i stomatitis. Ostala neželjena dejstva uključuju renalnu toksičnost, vrednosti aminotransferaza, alopeciju, umor, dehidrataciju, osip, infekciju/sepsu i neuropatiju. Među retko zabeležene događaje spadaju Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza.

Tabelarni prikaz neželjenihreakcija

U tabeli 4 navedena su neželjena dejstva povezana sa pemetreksedom primenjenim u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom, nezavisno o uzročnoj povezanosti, koji su prijavljeni u glavnim registracionim studijama (JMCH, JMEI, JMBD, JMEN i PARAMOUNT) i nakon stavljanja leka u promet.

7 od20

Neželjena dejstva

Neželjena dejstva su navedena prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Kategorije učestalosti definisane su na sledeći način: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 i < 1/10), povremena (≥1/1000 i < 1/100), retka (≥1/10000 i < 1/1000), veoma retka (< 1/10000) i nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 4. Učestalosti neželjenih dejstava svih stepena težine nezavisno o uzročnoj povezanosti prijavljenih u glavnim registracionim studijama: JMEI (pemetreksed u odnosu na docetaksel), JMDB (pemetreksed i cisplatin u odnosu na gemcitabin i cisplatin), JMCH (pemetreksed plus cisplatin u odnosu na cisplatin), JMEN i PARAMOUNT (pemetreksed plus najbolja pomoćna nega u odnosu na placebo plus najboljupomoćnunegu) i nakon stavljanja leka u promet

Klasa sistema organa (MedDRA) Infekcije i infestacije

Veoma Često često

Infekcijaa Sepsab Faringitis

Povremeno Retko Veoma retko

Zapaljenje dermisa

Nepozn ata učestalo st

i

hipodermisa Poremećaji Neutropenija Febrilna Pancitopenija Autoimuns

krvi i limfnog sistema

Leukopenija Snižene vrednosti hemoglobina

neutropenija Smanjen broj trombocita

ka hemolitičk a anemija

Poremećaji imunskog sistema Poremećaji metabolizma i ishrane Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Kardiološki poremećaji

Preosetljivost

Dehidratacija

Poremećaj čula ukusa Periferna motorna neuropatija Periferna senzorna neuropatija Vrtoglavica Konjuktivitis Suvo oko Pojačano suzenje

Suvi keratokonjukt ivitis Edemkapaka Bolest

očne površine Srčana insuficijencija

Cerebrovaskula rni incident Ishemijski moždani udar Intrakranijalno krvarenje

Angina Infarkt

Anafilakti čki šok

8 od20

Vaskularni poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Aritmija miokarda Bolest koronarnih arterija

Supraventrikular na aritmija Periferna ishemijac

Plućna embolija Intersticijalna pneumonijabd

Gastrointestin alni

Stomatitis Anoreksija

Dispepsija Konstipacija

Krvarenje iz rektuma

poremećaji

Hepatobilij arni poremećaji

Povraćanje Dijareja Mučnina

Bol abdomenu

Povećane vrednosti alanin

u Gastrointestin alno krvarenje Perforacija creva Ezofagitis Kolitise

Hepatitis

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog

Osip Perutanje kože

Smanjen klirens kreatinina

aminotransfera ze

Povećane vrednosti aspartat aminotransfera ze

Hiperpigm entacija Pruritis Multiformn i eritem Alopecija Urtikarija

Bubrežna insuficijenc ija

Eritem Stevens-Johnson-ov sindromb Toksična epidermalna nekrolizab Pemifigoid Bulozni dermatitis Stečena bulozna epidermoliza Eritematoz ni edemf Pseudocelu litis Dermatitis Ekcem Prurigo

Nefrogen i dijabetes

9 od20

sistema

Opšti poremećaji i reakcije

Povećane koncentracij e kreatinina u krvie

Umor

Smanjena brzina glomerular ne filtracije Povišena telesna temperatura

insipidus Bubrežna tubularna nekroza

na mestu Bol primene Edem

Bol u grudima

Ispitivanja

Povrede, trovanja i procedural ne

Zapaljenje sluzokože

Povećane vrednosti gama-

glutamiltransfer aze

Radijacioni ezofagitis Radijacioni pneumonitis

„recall“ radijaci oni fenome

komplikaci n je

a praćena neutropenijom ili bez nje

b u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom

c koja je u nekim slučajevima dovela do nekroze ekstremiteta d praćenirespiratornom insuficijencijom

e primećeno samo kod primene u kombinaciji sa cisplatinom f pretežno donjih ekstremiteta

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija fax:+381 (0)1139 51131

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Prijavljeni simptomi predoziranja obuhvataju neutropeniju, anemiju, trombocitopeniju, mukozitis, senzornu polineuropatiju i osip. Očekivane komplikacije predoziranja uključuju supresiju koštane srži koja se manifestuje neutropenijom, trombocitopenijom i anemijom. Uz to je moguća i pojava infekcije, sa ili bez groznice, dijareja i/ili mukozitis. U slučaju da se posumnja na predoziranje, pacijenti treba da budu pod strogim medicinskim nadzorom uz obavezno praćenje krvne slike i, prema potrebi, treba primeniti suportivnu terapiju. U lečenju predoziranja pemetreksedom treba razmotriti primenu kalcijum

10 od20

folinata/folinske kiseline.

Farmakoterapijskagrupa: Antineoplastici; analozifolne kiseline

ATC šifra: L01BA04

Mehanizam dejstva

Lek Pemetreksed Pliva (pemetreksed) je antikancerski lek sa višestrukim antifolatnim delovanjem, koji deluje tako što prekida ključne metaboličke procese zavisne od folata, koji su od suštinskog značaja za ćelijsku replikaciju.

Farmakodinamsko dejstvo

Ispitivanja in vitro su pokazala da pemetreksed deluje antifolatno na više načina, tako što inhibira timidilat sintazu (TS), dihidrofolat reduktazu (DHFR) i glicinamid ribonukleotid formiltransferazu (GARFT), koji su folat-zavisni enzimi ključni za de novo biosintezu timidinskih i purinskih nukleotida. Pemetreksed se u ćelije transportuje pomoću oba transportna sistema: redukovanog folatnog nosača i membranskog proteina koji vezuje folat. Kad uđe u ćeliju, pemetreksed se pomoću enzima folilpoliglutamat sintetaze brzo i efikasno konvertuje u poliglutamatne oblike. Poliglutamatni oblici ostaju u ćelijama i još snažnije inhibiraju TS i GARFT. Stvaranje poliglutamata je proces koji zavisi od vremena i koncentracije, koji se odvija u tumorskim ćelijama i u manjoj meri, u zdravim tkivima. Poliglutamatni metaboliti imaju produženo poluvreme eliminacijeu ćeliji, što za posledicu ima produženo dejstvo leka u malignim ćelijama.

Evropska Agencija za lekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja pemetrekseda u svim podgrupama pedijatrijskepopulacije za odobrenu indikaciju (videti odeljak 4.2).

Klinička efikasnost

Mezoteliom

EMPHACIS, multicentrično, randomizovano, jednostruko slepo ispitivanje faze 3 pemetrekseda u kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na monoterapiju cisplatinom kod pacijenata sa malignim

mezoteliomom pleure koji prethodno nisu kombinacijom pemetrekseda i cisplatina

primali hemioterapiju, pokazalo je da su pacijenti lečeni imali klinički značajnu prednost u srednjem vremenu

preživljavanja od2,8 meseciu odnosu na pacijentekoji su dobijali samo cisplatin.

Pacijenti su u toku ispitivanja u cilju redukovanja toksičnih efekata, primali male doze suplemenata folne kiseline i vitamina B12. Primarna analiza ovog ispitivanja sprovedena je na populaciji svih pacijenata raspoređenih metodom slučajnog izbora u terapijske grupe, koji su primali ispitivani lek (randomizovani i lečeni pacijenti). Analizom podgrupe obuhvaćeni su pacijenti koji su tokom čitavog ispitivanja dobijali nadoknadu folne kiseline i vitamina B12 (potpuna nadoknada). Rezultati tih analiza su predstavljeni u sledećoj tabeli:

Tabela 5. Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u poređenju sa cisplatinom kod malignog pleuralnog mezotelioma

11 od20

Randomizovaniilečeni pacijenti Pacijentisapotpunom nadoknadom

Parametar efikasnosti

Medijana vrednost ukupnog preživijavanja

(u mesecima) (95% CI)

p-vrednost lograngaa

Medijana vreme do progresijetumora (u

mesecima)

(95%Cl)

p-vrednost lograngaa

Vreme do neuspeha

terapije (u mesecima)

(95% CI)

Pemetreksed /Cisplatin

(N=226)

12,1

(10,0–14,4) 0,020

5,7

(4,9-6,5) 0,001 4,5

(3,9-4,9)

Cisplatin

(N=222)

9,3

(7,8-10,7)

3,9

(2,8-4,4)

2,7

(2,1-2,9)

Pemetreksed /Cisplatin

(N=168)

13,3

(11,4-14,9) 0,051

6,1

(5,3-7,0) 0,008

4,7

(4,3-5,6)

Cisplatin

(N=163)

10,0

(8,4-11,9)

3,9

(2,8-4,5)

2,7

(2,2-3,1)

p-vrednost lograngaa

Stopa ukupnog odgovorab

(95% CI)

0,001 41,3%

(34,8-48,1)

16,7%

(12,0-22,2)

0,001 45,5%

(37,8-53,4)

19,6%

(13,8-26,6)

Fišerova tačna p-vrednosta <0,001 <0,001 Skraćenice:CI (confidence interval) - intervalpoverenja

a p-vrednost seodnosina poređenje između dve grupe pacijenata

b Grupa lečena kombinacijom pemetreksed /cisplatin, randomizovani i lečeni pacijenti (N=225) i pacijenti sa potpunomnadoknadom(N=167)

Primenom skale za ocenu simptoma maligniteta pluća (engl. Lung Cancer Symptom Scale) u grupi pacijenata lečenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin (212 pacijenata) uočeno je statistički značajno poboljšanje klinički značajnih simptoma (bol i dispneja) povezano s malignim pleuralnim mezoteliomom u odnosu na pacijente lečene samo cisplatinom(218 pacijenata). Uočene su takođestatistički značajne razlike u nalazima testova funkcije pluća. Grupe su se razlikovale i po tome što se kod pacijenata lečenih kombinacijom pemetreksed/cisplatin funkcija pluća poboljšala, dok se u kontrolnoj grupi vremenom pogoršavala.

Podaci o pacijentima sa malignim mezoteliomom pleure koji su lečeni samo pemetreksedomsu ograničeni. Pemetreksed u dozi od 500 mg/m2 je ispitivan u vidu monoterapije na 64 pacijenta sa malignim mezoteliomom pleure, koji nikad ranije nisu bili na hemioterapiji. Stopa ukupnog terapijskog odgovora bila je 14,1%.

Nemikrocelularni karcinom pluća (engl. Non-smallcelllungcancer, NSCLC), drugaterapijska linija

Multicentrično, randomizovano, otvoreno ispitivanje faze 3, koje je poredilo pemetreksed sa docetakselom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) nakon prethodne hemioterapije, pokazalo je da je medijana vreme preživljavanja kod pacijenata koji su primali pemetreksed (populacija predviđena za lečenje n=283) iznosila 8,3 meseca, a kod pacijenata lečenih docetakselom (populacija predviđena za lečenje n=288) 7,9 meseci. Prethodna hemioterapija nije uključivala pemetreksed. Analiza uticaja histologijeNSCLC na efekat lečenja na ukupnopreživljavanje bila

12 od20

je u korist leka pemetreksed u odnosu na docetaksel, ukoliko histološki ne preovladavaju skvamozne ćelije (n=399; 9,3 u odnosu na 8,0 meseci, sa prilagođenim HR=0,78; 95% CI=0,61-1,00; p=0,047) i bila je u korist docetaksela kod karcinoma sa histologijom skvamoznihćelija (n=172; 6,2 u odnosu na 7,4 meseca, sa podešenim HR=1,56; 95% CI=1,08-2,26; p=0,018). Nije bilo klinički značajnih razlika u bezbednosnom profilu pemetrekseda između podgrupa sa različitim histološkimtipovima bolesti.

Ograničeni klinički podaci iz odvojenog randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze 3, ukazuju da su podaci o efikasnosti (ukupno preživljavanje, preživljavanje bez progresije bolesti) za pemetreksed slični među pacijentima koji su prethodno bili na terapiji docetakselom (n=41) i pacijenata koji prethodno nisu primali docetaksel(n=540).

Tabela 6. Efikasnost pemetrekseda u odnosu na docetaksel u populaciji pacijenata sa NSCLC predviđenoj za lečenje

Vreme preživljavanja(umesecima)

• Medijana (u mesecima)

• 95% CI za medijanu

• HR

• 95% CI za HR

• p-vrednost za neinferiornost (HR)

Pemetreksed (n=283)

8,3

(7,0-9,4)

Docetaksel (n=288)

7,9 (6,3-9,2)

0,99 (0,82 - l,20)

0,226

Preživljavanje bez progresije bolesti (u mesecima)

• Medijana

(n=283)

2,9

(n=288)

2,9

• HR (95%CI) 0,97 (0,82 -1,16)

Vreme do prestanka odgovora na (n=283) (n=288)

terapiju (TTTF- umesecima)

• Medijana

• HR (95%CI)

Odgovor (n: broj pacijenata kod kojih se

mogao procenitiodgovor)

2,3

0,84 (0,71-0,997) (n=264)

2,1

(n=274)

• Nivoodgovora (%) (95%CI)

• Stabilna bolest (%)

9,1 (5,9-13,2)

45,8

8,8 (5,7-12,8)

46,4

CI - interval pouzdanosti; HR – hazard ratio; ITT (engl. intent to treat)-populacija svih pacijenata predviđena za lečenje; n-ukupan broj pacijenata

Nemikrocelularni karcinompluća(NSCLC), prva terapijska linijaterapije

Multicentrična, randomizovana, otvorena studija faze 3 koja je poredila pemetreksed u kombinaciji sa cisplatinom u odnosu na gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim (stadijum IIIb ili IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC), koji prethodno nisu primali hemioterapiju, pokazala je da je pemetreksed u kombinaciji sa cisplatinom (u populaciji predviđenoj za terapiju – engl. Intent-To-Treat, ITT n=862) ispuniosvojprimarni parametar praćenja i pokazala je sličnu kliničku efikasnost kao gemcitabin u kombinaciji sa cisplatinom (ITT n=863) u ukupnom preživljavanju (sa prilagođenom vrednošću hazard ratio0,94; 95% CI=0,84-1,05). Svi pacijenti uključeni u ovu studiju su imali ECOG performans status 0 ili 1.

Primarna analiza efikasnosti je bila bazirana na ITT populaciji. Osetljivost analize osnovnih parametara praćenja efikasnosti je takođe procenjena u populaciji koja je kvalifikovana prema protokolu (Protocol Qualified - PQ). Analize efikasnosti pomoću PQ populacije su konzistentne sa analizama ITT populacije i idu

13 od20

u prilog neinferiornosti kombinacije PC (pemetreksed+cisplatin) u odnosu na kombinaciju GC (gemcitabin+cisplatin).

Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i stepen ukupnog terapijskog odgovora bili su slični među terapijskim grupama: medijana PFS je bila 4,8 meseci za kombinaciju pemetreksed +cisplatin u odnosu na 5,1 mesec za kombinaciju gemcitabin+cisplatin (pri podešenom hazard ratio1,04; 95% CI=0,94-1,15), a stepen ukupnog terapijskog odgovora bio je 30,6% (95% CI=27,3-33,9) za kombinaciju pemetreksed+cisplatin u odnosu na 28,2% (95% CI=25,0-31,4) za kombinaciju gemcitabin+cisplatin. Podaci za PFS delimično su potvrđeni nezavisnim pregledom (400/1725 pacijenataje bilo nasumično izabrano za pregled).

Analiza uticaja histologije NSCLC na ukupno preživljavanje pokazala je klinički značajnu razliku u preživljavanju s obzirom na histološkitip tumora, videti tabelu u nastavku teksta.

Tabela 7. Efikasnost kombinacije pemetreksed + cisplatin u odnosu na kombinaciju gemcitabin + cisplatin kao prva terpijska linija za nemikrocelularni karcinom pluća - ITT populacija i podgrupe prema histološkomtipu

ITT

populacija i histološke podgrupe

Medijana ukupnog preživljavanja u mesecima (95% CI)

Pemetreksed+ Gemcitabin+ Cisplatin Cisplatin

Podešeni HR (95% CI)

p-vrednost za

superiornost

ITT populacija (N = 1725)

Adenokarcinom (N=847)

10,3 N=862 (9,8– 1,2)

12,6 N=436 (10,7–13,6)

10,3 N=863 (9,6–10,9)

10,9 N=411 (10,2–11,9)

0,94a 0,259 (0,84 –1,05)

0,84 0,033 (0,71–0,99)

Karcinom velikih ćelija

(N=153) Ostali (N=252)

Karcinom

10,4 N=76

(8,6 –14,1)

8,6 N=106 (6,8 –10,2)

9,4 N=244

6,7 N=77

(5,5 –9,0)

9,2 N=146 (8,1 –10,6)

10,8 N=229

0,67 0,027

(0,48–0,96)

1,08 0,586 (0,81–1,45)

1,23 0,050

Skvamoznih (N=473)

ćelija

(8,4 –10,2) (9,5 –12,1) (1,00–1,51)

Skraćenice: CI (confidence interval) -interval poverenja; ITT (engl. intent to treat) –populacija predviđena za terapiju; n – ukupan brojpacijenata

aStatistički značajno za neinferiornost, sa celim intervalom poverenja za HR daleko ispod 1.17645 granice neinferiornosti (p <0,001).

KaplanMeier-ove krive ukupnog preživljavanjaprema histološkomtiputumora

14 od20

U okviru podgrupa prema histološkom tipu nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosnom profilu kod primene kombinacijepemetreksed+cisplatin.

Pacijentima lečenim kombinacijom pemetreksed + cisplatin su ređe bile potrebne transfuzije (16,4% u odnosu na 28,9%, p<0,001), transfuzije eritrocita (16,1% u odnosu na 27,3%, p<0,001) i transfuzije trombocita (1,8% u odnosu na 4,5%, p=0,002). Tim pacijentima takođe je ređe bila potrebna primena eritropoetina/darbopoetina (10,4% u odnosu na 18,1%, p<0,001), G-CSF/GM-CSF (3,1% u odnosu na 6,1%, p=0,004) i preparata gvožđa (4,3% u odnosu na 7,0%, p=0,021).

Nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC), terapija održavanja

StudijaJMEN

Multicentrično, randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje faze 3 (JMEN) poredilo je efikasnost i bezbednost terapije održavanja pemetreksedomuz najbolju suportivnu negu (engl. best supportive care, BSC) (n = 441) u odnosu na placebo uz BSC (n= 222) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim (stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) koji nije napredovao nakon 4 ciklusa prve linije terapije koja sadrži cisplatin ili karboplatin u kombinaciji sa gemcitabinom, paklitakselom ili docetakselom. Prva linija dvojne terapije sa kombinacijom koja sadrži pemetreksed nije bila uključena. Svi pacijenti uključeni u ovo ispitivanje imali su ECOG performans status 0 ili 1. Pacijenti su primali terapiju održavanja sve do progresije bolesti. Efikasnost i bezbednost su bili mereni od vremena randomizacije nakon završetka indukcione terapije prve linije (uvodno lečenje). Pacijenti su primili 5 ciklusa terapije održavanja lekom pemetreksed i 3,5 ciklusa placeba (naveden su medijane broja ciklusa svih pacijenata). Ukupno 213 pacijenata (48,3%) je završilo ≥ 6 ciklusa, dok je ukupno 103 pacijenta (23,4%) završilo≥ 10 ciklusa terapije lekom pemetreksed.

Studija je ispunila primarni parametar praćenja i pokazala statistički značajno poboljšanje preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u grupi koja je primala pemetreksed u odnosu na placebo (n = 581, nezavisno procenjena populacija; medijana od 4,0 meseca odnosno 2,0 meseca) (hazard ratio = 0,60, 95% CI: 0,49-0,73, p < 0,00001). Nezavisan pregled rezultata studije kod pacijenata je potvrdio nalaze ispitivača koji su se odnosili na procenu PFS. Medijana ukupnog preživljavanja (OS) za ukupnu populaciju (n=663) je bila 13,4 u grupi koja je primala pemetreksed i 10,6 meseci u grupi na placebu, hazard ratio = 0.79 (95% CI: 0,65-0,95; p=0,01192).

U skladu sa drugim studijama u kojima je ispitivan pemetreksed, i u JMEN studiji je uočena razlika u efikasnosti u zavisnosti od histologije NSCLC. Kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije preovladavala histologija skvamoznih ćelija (n=430, nezavisno procenjena populacija) medijana PFS je bila 4,4 meseca u grupi koja je primala pemetreksed i 1,8 meseci u grupi na placebu, hazard ratio = 0,47, 95% CI: 0,37-0,60, p=0,00001. Medijana ukupnog preživljavanja (OS) kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije preovladavala histologija skvamoznihćelija (n=481) je bilo15,5 meseci u grupi koja je primala pemetreksed i 10,3 meseca u grupi na placebu (hazard ratio = 0,70, 95% CI:0,56-0,88, p=0,002). Uključujući fazu indukcije, medijana OS kod pacijenata sa NSCLC kod kojih nije preovladavala histologija skvamoznihćelija je bila 18,6 meseci

15 od20

u grupi koja je primala pemetreksed i 13,6 meseci u grupi na placebu (hazard ratio = 0,71, 95% CI: 0,56-0,88, p=0,002).

Rezultati PFS i OS kod pacijenata sa histologijom skvamoznih ćelija pokazuju da pemetreksed nema prednosti u odnosu na placebo.

U okviru podgrupa prema histološkom tipu nije bilo klinički značajnih razlika u bezbednosnom profilu pemetrekseda.

JMEN: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja kod primene pemetrekseda u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kod kojih ne preovladava histologijaskvamoznihćelija:

StudijaPARAMOUNT

Multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija faze III (PARAMOUNT), poredila jeefikasnost i bezbednost terapije održavanja pemetreksedomu kombinaciji sa BSC (n=359) u odnosu na placebo u kombinaciji sa BSC (n=180) kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim(stadijum IIIB) ili metastatskim (stadijum IV) NSCLC kod kojih nije preovladavala histologija skvamoznihćelija, kod kojih bolest nije napredovala nakon4 ciklusa dvojneterapije pemetreksedom kaoprve linije terapijeu kombinaciji sa cisplatinom. Od939 pacijenata kodkojihje započeta terapija pemetreksedom u kombinaciji sa cisplatinom, 539 pacijenata jerandomizovanona terapiju održavanja sa pemetreksedomiliplacebom. 44,9% randomizovanih pacijenata je imalo kompletan/parcijalanodgovor na uvodno lečenje pemetreksedomu kombinacijisa cisplatinom, a kod51,9% odgovor jebiostabilizacija bolesti. Pacijentirandomizovani na terapiju održavanja su moralida imaju ECOG status 0ili1. Medijana vremena od početka terapije pemetreksedplus cisplatin do početka terapije održavanja je bila 2,96 meseci, kako u grupi sa pemetreksedom, tako i u grupi koja je primala placebo. Randomizovani pacijenti su primali terapiju održavanja do progresije bolesti. Efikasnost ibezbednost su mereni od momenta randomizacije nakonzavršetka inicijalneprvelinije terapije (uvodnog lečenja). Pacijenti su primili 4 ciklusa terapije održavanja sa pemetreksedomkao i 4 ciklusa sa placebom(navedene su medijane broja ciklusa svih pacijenata). Ukupno 169 pacijenata (41,7%) je završilo ≥6 ciklusa terapije održavanja pemetreksedom, što znači da su primili najmanje10 ciklusa lekom pemetreksed.

Studija je ostvarila primarni parametar praćenja i pokazala statistički značajno poboljšanje PFS u grupikoja je primala pemetreksedu odnosu na placebo(n=472, nezavisno pregledana populacija; medijana 3,9 meseci u odnosu na 2,6 meseci, datim redosledom) (hazard ratio=0,64, 95% CI=0,51-0,81, p=0,0002). Nezavisan pregled rezultata studije kod pacijenata je potvrdio nalaze istraživača o proceni PFS. Kod randomizovanih pacijenata, mereno od početka inicijalne terapije prve linije kombinacijom pemetreksed plus cisplatin, medijana PFS je prema proceni istraživača bila 6,9 meseci u grupi koja je primala pemetreksed, a 5,6 meseciu grupikoja jeprimala placebo(hazard ratio=0,59, 95% CI=0,47-0,74).

Nakon uvodne terapije lekom pemetreksed i cisplatinom (4 ciklusa), terapija pemetreksedom je bila statistički

16 od20

superiorna u odnosu na placebo u pogledu ukupnog perioda preživljavanja (OS) (medijana 13,9 meseci u odnosu na 110 meseci, hazard ratio=0,78, 95% CI=0,64-0,96, p=0,0195). U vreme kada je urađena finalna analiza preživljavanja, 28,7% pacijenata koji su primali pemetreksed je bilo živo ili bez naknadnog praćenja u odnosu na 21,7% pacijenata u placebo grupi. Relativni efekat terapije pemetreksedom je bio konzistentan interno među podgrupama (uključujući stadijum bolesti, odgovor na indukcionu terapiju, ECOG PS, pušački status, pol, histologiju i starost) i sličan onom koji je primećen u analizama ukupnog preživljavanja i preživljavanja bez progresije bolesti. Jednogodišnji i dvogodišnji stepen preživljavanja kod pacijenata na terapiji pemetreksedom je bio 58% i 32%, datim redosledom, u poređenju sa 45% i 21% kod pacijenata na placebu. Od početka indukcione terapije pemetreksed plus cisplatin, medijana vrednosti OS kod pacijenata je bila 16.9 meseci u grupi koja je primala pemetreksed i 14,0 meseci u grupi koja je primala placebo (hazard ratio=0,78, 95% CI=0,64-0,96). Procenat pacijenata koji je dobio terapiju nakon završetka studije je bio 64,3% u grupi koja je primala pemetreksed, a 71,7% u grupi koja je primala placebo.

PARAMOUNT: Kaplan Meier-ova kriva preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS) za nastavak terapije održavanja lekom pemetreksed u odnosu na placebo kod pacijenata sa NSCLC kodkojihne preovladava histologijaskvamoznihćelija (merena od randomizacije)

Bezbednosniprofilipemetrekseda u terapijiodržavanja u studijama JMEN iPARAMOUNT su bili slični.

Farmakokinetička svojstva pemetrekseda kao monoterapije su procenjivana kod 426 onkoloških pacijenata sa različitim solidnim tumorima u rasponu doza od 0,2 do 838 mg/m2, primenjene u obliku infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta. Volumen distribucije pemetrekseda u stanju dinamičke ravnoteže je 9 L/m2. Ispitivanja in vitro su ukazala na to da se približno 81% pemetrekseda vezuje za proteine plazme. Na vezivanje ne utiču značajno različiti stepeni oštećenja funkcije bubrega. Pemetreksed se u jetri ograničeno metaboliše. Pemetreksed se eliminiše uglavnom urinom, tako da se tokom prva 24 sata posle primene 70% do 90% primljene doze izluči urinom u nepromenjenom obliku. Ispitivanja in vitro pokazuju da se pemetreksed aktivno izlučuje preko OAT3 (organskog anjonskog transportera). Ukupni sistemski klirens pemetrekseda je 91,8 mL/min, a poluvreme eliminacije iz plazme je 3,5 sata kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (klirens kreatinina 90 mL/min). Varijabilnost klirensa između pojedinih pacijenata je umerena i iznosi 19,3%. Ukupna sistemska izloženost pemetreksedu (PIK-površina ispod krive) i maksimalna koncentracija u plazmi se povećavaju proporcionalno povećanju doze. Farmakokinetika pemetrekseda se ne menja tokom višestrukihciklusa terapije.

Istovremena primena cisplatina ne utiče na farmakokinetička svojstva pemetrekseda. Na farmakokinetiku pemetrekseda neutiču niperoralna primena folne kiseline, niintramuskularna nadoknada vitamina B12.

17 od20

Posledica primene pemetrekseda kod skotnih ženki miševa bilo je smanjeno preživljavanje fetusa, smanjenje telesne masefetusa, nepotpuno okoštavanje nekih skeletnih struktura i pojava rascepa nepca.

Primena pemetrekseda kod mužjaka miša imala je za posledicu reproduktivnu toksičnost, koju je karakterisala smanjena plodnost i atrofija testisa. U studiji sprovedenoj na psima pasmine beagle, nakon primene intravenske bolus injekcije tokom 9 meseci, primećene su promene na testisima (degeneracija/nekroza epitela semenika). Ovi podaci navode na zaključak da pemetreksed može da utiče na plodnost muškaraca. Uticaj na plodnost ženki nije obuhvaćen ispitivanjem.

Pemetreksed nije ispoljio mutagene sposobnosti kako u in vitro testu aberacije hromozoma kod jajnih ćelija kineskog hrčka, tako ni u Ames-ovom testu. In vivo test na mikronukleusu kod miševa je pokazao klastogeno dejstvo pemetrekseda.

Ispitivanja u cilju procene kancerogenogpotencijala pemetrekseda nisu vršena.

Manitol (E421) Natrijum-hidroksid

Hlorovodonična kiselina (za podešavanjepH)

Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa rastvorima koji sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije. S obzirom na to da ispitivanja kompatibilnosti (sa drugim lekovima i sredstvima za razblaživanje) nema, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim medicinskim preparatima.

Rokupotrebe neotvorenogleka:3 godine

Rekonstituisan irazblaženinfuzionirastvor:

Pripremljeniza upotrebu, rekonstituisani irazblažen infuzionirastvoripemetrekseda su dokazanohemijski i fizičkistabilnitokom24 sata u frižideru (od 2°C do8°C). Sa mikrobiološkogstanovišta, proizvodbitrebalo upotrebiti odmah nakon pripreme. Ukoliko se pripremljeni rastvori ne iskoriste odmah, odgovornost za vreme i uslove čuvanja do upotrebe su odgovornost korisnika, a ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturiod 2°C do 8°C.

Neotvorena bočica leka:

Ovaj lek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Za uslovečuvanja nakonrekonstitucije irazblaživanja videti odeljak6.3.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (tip I) zatvorena hlorobutil gumenim čepom i

18 od20

aluminijumskom kapicom sa flip-off polipropilenskim poklopcem. Bočice su obložene transparentnim zaštitnim prijanjajućim omotačem.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazi jedna staklena bočica i Uputstvoza lek.

1. Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primenu intravenskom infuzijom koristite aseptični metod.

2. Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica leka Pemetreksed Pliva. Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina.

3. Rekonstituišite bočicu od 500 mg sa 20 mL rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/mL pemetrekseda. Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do žutog ili žutozelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda. Vrednost pH rekonstituisanog rastvora je6,6 –7,8. Dalje razblaživanje je neophodno.

4. Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti do 100 mL dodavanjem rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa i primeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta.

5. Infuzioni rastvori pemetrekseda pripremljeni na opisani način, kompatibilni su sa polivinil hloridom i poliolefinominfuzionih setova ikesama za infuziju.

6. Lekovi za parenteralnu primenu se moraju vizuelno prekontrolisati pre primene na prisustvo čestica i promenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne sme primeniti.

7. Rastvori pemetrekseda namenjeni su isključivo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni lek ili otpadni material moraju se eliminisatiu skladu sa lokalnim propisima.

Mere opreza pri pripremanju i primeni: Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno toksičnim antikancerskim lekovima, pri pripremi i rukovanju infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je posebna pažnja. Preporučuje se upotreba rukavica. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu pažljivo isprati vodom. Pemetreksed ne izaziva plikove. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima o primeni ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije pemetrekseda, koje ispitivači nisu ocenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije primenjuje selokalna standardna praksa koja seodnosi na ostalepreparatekojine izazivaju plikove.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

PemetreksedPliva je lekkojise koristiu terapiji karcinoma.

Lek Pemetreksed Pliva se primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom, još jednim antikancerskim lekom, za lečenje malignog mezotelioma pleure, oblika raka koji zahvata plućnu maramicu i daje se pacijentima koji prethodno nisu primali hemioterapiju.

Lek Pemetreksed Pliva se takođe primenjuje u kombinaciji sa cisplatinom kao inicijalna terapija kod pacijenata sa uznapredovalimkarcinomompluća.

Lek Pemetreksed Pliva Vam se može propisati ako imate karcinom pluća u uznapredovaloj fazi i ako je Vaša bolest reagovala na lečenje ili ostala uglavnomnepromenjena nakon početne hemioterapije.

Lek Pemetreksed Pliva se takođe primenjuje kod pacijenata sa uznapredovalim rakom pluća kod kojih je bolest napredovala nakon primene neke druge početne hemioterapije.

Lek Pemetreksed Plivane smete primati:

Ako ste alergični (preosetljivi) na pemetreksed ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Akodojite dete; morateprekinutidojenjetokomterapije lekomPemetreksedPliva. Akoste nedavnoprimiliilićeteuskoroprimiti vakcinu protivžute groznice.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajtesa svojimlekarompre nego štoprimeniteleka PemetreksedPliva.

- Ako trenutno imate ili ste prethodno imali probleme sa bubrezima, razgovarajte sa svojim lekarom ili bolničkim farmaceutom jer možda nećetesmeti da primite lek Pemetreksed Pliva.

Pre svake infuzije uzeće Vam uzorak krvi da bi se proverilo da li su Vam funkcije bubrega i jetre dovoljno dobre i da bi se proverilo da li imate dovoljno krvnih ćelija da biste primili lek Pemetreksed Pliva. Vaš lekar može da odluči da promeni dozu ili odloži primenu terapije u zavisnosti od Vašeg opšteg stanja i u slučaju da je broj krvnih ćelija suviše mali. Ako primate i cisplatin, Vaš lekar će se pobrinuti da dobijate dovoljno tečnosti i da pre i posle primene cisplatina dobijete odgovarajućelekove za sprečavanjepovraćanja.

- Ako ste prethodno primali ili ćete primati terapiju zračenjem, obavezno o tome obavestite lekara, jer seuz primenu leka Pemetreksed Pliva mogu pojaviti rane ili kasne reakcije na zračenje.

- Ako ste nedavno vakcinisani, obavezno o tome obavestite lekara jer to može izazvati štetne efekte uz primenu leka Pemetreksed Pliva.

- Akobolujeteilisteranijebolovali odsrčane bolesti.

- Ukoliko Vam se u predelu pluća nakuplja tečnost, Vaš lekar može odlučiti da, pre primene leka PemetreksedPliva, odstrani tu tečnost.

Decaiadolescenti

S obzirom na nedostatak iskustva s primenom leka Pemetreksed Pliva kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina, njegova primena kod pedijatrijske populacije nije opravdana.

Drugilekovii lek PemetreksedPliva

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koji drugi lek, uključujući i lekove koji se mogu kupiti bez lekarskog recepta.

2 od12

Obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji lek protiv bolova ili zapaljenja (otoka), poput lekova poznatih pod zajedničkim imenom „nesteroidni antiinflamatorni lekovi“ (NSAIL), uključujući lekove koji se kupuju bez lekarskog recepta (npr. ibuprofen). Postoje brojne vrste lekova iz grupe NSAIL, sa različitim trajanjem dejstva. U zavisnosti od planiranog datuma primene infuzije leka Pemetreksed Pliva i/ili funkcije Vaših bubrega, potrebno je da Vamlekar kaže koje lekove i kada možete da primite. Ukoliko niste sigurni, potražite savet od Vašeg lekara ili farmaceuta da li je neki od lekova koji uzimate NSAIL.

Trudnoća, dojenje iplodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmeteovaj lek.

Trudnoća

Primenu leka Pemetreksed Pliva u toku trudnoće treba izbegavati. Lekar će sa Vama razgovarati o mogućem potencijalnom riziku primene leka Pemetreksed Pliva tokom trudnoće. Žene moraju koristiti efikasna kontraceptivna sredstva tokom terapijske primene leka Pemetreksed Pliva i 6 meseci nakon primene poslednje doze leka.

Dojenje

Ukoliko dojite, toobavezno kažite Vašemlekaru.

Utoku terapijelekomPemetreksedPliva dojenjese mora prekinuti.

Plodnost

Muškarcima se savetuje da dok su na terapiji lekom Pemetreksed Pliva i do 3 meseca nakon završetka lečenja ne planiraju potomstvo, i zbog toga je neophodno primenjivati efikasne kontraceptivne mere tokom lečenja lekom Pemetreksed Pliva i do 3 meseca nakon završetka ovog lečenja. Ukoliko ipak želite začeti dete tokom ovog lečenja ili unutar 3 meseca nakon završetka lečenja, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom. Lek Pemetreksed Pliva može uticati na mogućnost začinjanja deteta. Možetepotražitisavet o deponovanju sperme pre početka lečenja.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Lek Pemetreksed Pliva može da izazove osećaj umora. Budite oprezni kada upravljate vozilima ili rukujete mašinama.

Lek Pemetreksed Pliva sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 2,3 mmola (približno 54 mg) natrijuma (glavni sastojak kuhinjske soli) u jednoj bočici. To odgovara 2,7% preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma za odraslu osobu.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Preporučena doza leka Pemetreksed Pliva je 500 miligrama po svakom kvadratnom metru površine Vašeg tela. Površina tela izračunava se prema Vašoj izmerenoj visini i telesnoj masi. Lekar će na osnovu površine Vašeg tela odrediti odgovarajuću dozu za Vas. Doza se može prilagoditi ili se primena terapije može odložiti u zavisnosti od vaše krvne slike i opšteg stanja Vašeg organizma. Pre primene leka Pemetreksed Pliva, bolnički farmaceut, medicinska sestra ili lekar će rastvoriti Pemetreksed Pliva prašak sa rastvorom natrijum-hlorida za injekciju od 9 mg/mL (0,9%).

Lek Pemetreksed Pliva ćete uvek primiti putem infuzije u jednu od vena. Infuzija će trajati približno 10 minuta.

Kada selekPemetreksedPliva koristiu kombinacijisa cisplatinom:

Lekar ili bolnički farmaceut će izračunati dozu koja Vam jepotrebna na osnovu Vaše visine itelesne mase. Cisplatin se takođe primenjuje infuzijom u jednu od vena i daje se približno 30 minuta nakon završetka infuzije leka Pemetreksed Pliva. Infuzija cisplatina traje približno 2 sata.

Uobičajeno je, da infuziju primite jednom u 3 nedelje.

3 od12

Dodatni lekovi:

Kortikosteroidi: lekar će Vam propisatitablete kortikosteroida (ekvivalentne dozi deksametazona od 4 mg dva puta dnevno) koje ćete morati da uzmete dan pre, na sam dan i dan posle primene leka Pemetreksed Pliva. Taj lek se daje da bi se smanjila učestalost i težina kožnih reakcija koje se mogu javiti u toku antikancersketerapije.

Vitaminski dodaci ishrani: lekar će Vam propisati tablete folne kiseline (vitamin) ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma), koji morate uzimati jednom dnevno dok primate lek Pemetreksed Pliva. Morate uzeti najmanje 5 doza tokom 7 dana, pre prve doze leka Pemetreksed Pliva. Morate nastaviti sa uzimanjem folne kiseline još najmanje 21 dan nakon što ste dobili poslednju dozu leka Pemetreksed Pliva. Dobićete, takođe, i injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma) u toku nedelje pre primene leka Pemetreksed Pliva, a zatim otprilike svakih 9. nedelja (odnosno na svaka 3 ciklusa primene leka Pemetreksed Pliva). Vitamin B12 i folna kiselina daju se kako bi se smanjili mogući toksični efektiantikancersketerapije.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Morate se odmah javiti svom lekaru ukoliko primetite bilo koju od sledećih pojava:

Povišena telesna temperatura ili infekciju (često ili veoma često, datim redom): ukoliko imate povišenu telesnu temperaturu 38°C ili višu, ako se znojite ili imate neke druge znake infekcije (jer broj belih krvnih zrnaca može biti niži od normalnog, što je veoma česta pojava). Infekcija (sepsa) može biti ozbiljna i potencijalnosa smrtnim ishodom.

Akopočneteda osećatebolu grudima (često) iliubrzanradsrca (povremeno). Akoimatebolove, crvenilo, oticanje iliraniceu ustima (veoma često).

Alergijska reakcija: ako se javi osip po koži (veoma često)/osećaj peckanja ili žarenja (često) ili povišena telesna temperatura (često). Kožne reakcije u retkim slučajevima mogu biti ozbiljne i dovesti do smrtnog ishoda. Obratite se lekaru ukoliko Vam se pojavi ozbiljan osip po koži, svrab ili plikovi na koži(Stivens-Johnson-ovsindromili toksična epidermalna nekroliza).

Ako osetite umor, nesvesticu, nedostatak vazduha ili ste bledi (možda imate manje hemoglobina nego što je normalno, što je veoma česta pojava).

Ako imate krvarenje iz desni, nosa ili usta ili bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje, ako Vam je urin crvenkaste ili ružičaste boje, ako Vam se pojave neočekivane modrice (možda je broj trombocita manji od normalnog, što ječesta pojava).

Ukoliko osetite iznenadni nedostatak vazduha, jak bol u grudima ili iskašljavate krv (povremeno) (može ukazivati na krvni ugrušak u krvnim sudovima pluća).

Sledeća neželjena dejstva se mogu javititokomterapije pemetreksedom:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - Infekcija

- Faringitis (bol u grlu)

- Nizakbrojneutrofilnih granulocita (grupa belih krvnih ćelija)

- Nizakbroj belih krvnih ćelija

- Nizak nivo hemoglobina (anemija)

- Bol, crvenilo, otok ili ranice u ustima - Gubitak apetita

- Povraćanje - Proliv

- Mučnina

- Osip po koži

- Perutanje kože

- Poremećenirezultati analiza iz krvi kojiukazuju na smanjenu funkciju bubrega

4 od12

- Malaksalost (umor)

Česta neželjenadejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): - Infekcija krvi

- Povišena telesna temperatura sa malim brojemneutrofilnih granulocita (grupa belih krvnih ćelija) - Nizakbroj krvnih pločica

- Alergijska reakcija

- Gubitak telesnih tečnosti

- Promena osećaja čula ukusa

- Oštećenje motornih nerava koja mogu da izazovu slabost mišića i atrofiju primarno na rukama i nogama

- Oštećenje senzornih nerava koja mogu da izazovu gubitak osećaja, žarećibol i nestabilanhod - Vrtoglavica

- Zapaljenje ili oticanje konjuktive (membranekoja oblažekapke i prekriva beonjaču oka) - Suvo oko

- Suzenje očiju

- Suvoća konjuktive (membrana koja oblaže kapke i prekriva beonjaču oka) i rožnjače (providni sloj ispred šarenice zenice)

- Oticanje kapaka

- Poremećajiočiju sa suvoćom, suzenjem, iritacijom i/ili bolom

- Srčana insuficijencija (stanje koje utiče na snagu pumpanja Vašegsrčanog mišića) - Nepravilan srčani ritam

- Probavne smetnje

- Otežano pražnjenje creva (konstipacija) - Bol u trbuhu

- Jetra: povećanje vrednosti hemijskihsupstanci u krvi koje stvara jetra - Pojačana pigmentacija kože

- Svrab kože

- Osip po telu gde svaka promena podseća na metu (mehurići na koži) - Gubitakkose

- Koprivnjača

- Prestanak rada bubrega

- Smanjena funkcionalnost bubrega - Povišena telesna temperatura

- Bol

- Višaktečnosti u telesnom tkivu, koji uzrokuje otok - Bol u grudima

- Zapaljenje i ulceracija sluzokože digestivnogtrakta

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) - Smanjenjebroja crvenihkrvnih ćelija, belih krvnih ćelija i krvnih pločica

- Moždani udar

- Tip moždanog udara kada je blokirana moždana arterija - Krvarenje unutar lobanje

- Angina (bol u grudima uzrokovan smanjenim dotokom krvi u srce) - Srčani udar

- Sužavanje ili začepljenje koronarniharterija - Pojačan rad srca

- Nedovoljna distribucija krvi do ekstremiteta

- Blokada u jednojodplućniharterija u Vašim plućima

- Zapaljenje i ožiljcina sluzokoži pluća sa problemima sa disanjem - Pojava jarko crvene krvi iz anusa

- Krvarenje u gastrointestinalnom traktu - Ruptura creva

- Zapaljenje sluzokožejednjaka

- Zapaljenje sluzokože debelog creva, koja može biti praćena crevnim ili rektalnim krvarenjem (primećenosamo u kombinaciji sa cisplatinom)

- Zapaljenje, edem, eritemi erozija sluznice jednjaka uzrokovano radioterapijom - Zapaljenje pluća uzrokovana radioterapijom

5 od12

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek) - Razaranjecrvenih krvnih ćelija

- Anafilaktički šok (teška alergijska reakcija) - Zapaljenje jetre

- Crvenilo kože

- Osip na koži koji se razvija na kožiprethodno izloženoj zračenju

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek) - Infekcija kože i mekih tkiva

- Stevens-Johnson-ov sindrom (vrsta teške reakcijena kožii sluzokoži koja može biti opasna po život) - Toksična epidermalna nekroliza (vrsta teške reakcije na koži koja može biti opasna po život)

- Autoimunski poremećaji koji dovode doosipa na koži i stvaranja plikova na nogama, rukama i trbuhu - Zapaljenje kože koju karakterišeprisustvo mehurića ispunjenihtečnošću

- Krhkost kože, žuljevi i erozije i ožiljci na koži

- Crvenilo, bol i oticanje uglavnomdonjih ekstremiteta

- Zapaljenje kože i masnog tkiva ispod kože (pseudocelulitis) - Zapaljenje kože (dermatitis)

- Koža koja postaje upaljena, svrbi, crvena, ispucala je i hrapava - Tačke koje intenzivno svrbe

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti(učestalost se ne može procenitina osnovu dostupnihpodataka) - Oblik dijabetesa prvenstveno zbog bubrežne patologije

- Poremećaj bubrega koji uključuje smrt tubularnih epitelnih ćelija koje formiraju bubrežne tubule

Može se dogoditi da se javi bilo koji od navedenih simptoma i/ili stanja. Morate što pre obavestiti Vašeg lekara, ukoliko primetite bilo koje od navedenih neželjenih dejstava.

Ukolikostezabrinutizbog neželjenih efekata, razgovarajtesa Vašimlekarom.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara,ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Čuvativandomašaja ividokruga dece!

Ne smete koristiti lek Pemetreksed Pliva posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije, rastvaranja:

lek se mora odmah upotrebiti. Kada se pripreme prema uputstvima, pripremljeni rastvor pemetrekseda i rastvor pemetrekseda za infuziju su fizički i hemijski stabilni 24 sata ako se čuvaju u frižideru (od 2°C do 8°C).

6 od12

Lekje isključivoza jednokratnu primenu.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Pemetreksed Pliva Aktivna supstanca je pemetreksed.

Jedna bočica sadrži500 mgpemetrekseda (u obliku pemetreksed-dinatrijum).

Posle rekonstitucije, rastvor sadrži 25 mg/mL pemetrekseda. Zdravstveni radnik mora dodatno da razblaži rastvor pre primene.

Pomoćne supstance su: mannitol (E421), hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) i natrijum-hidroksid.

Kako izgleda lek Pemetreksed Pliva i sadržaj pakovanja

Lek PemetreksedPliva jeprašakza koncentrat za rastvor za infuziju u bočici. Beodosvetložut ilizelenožut liofilizovaniprašak.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (tip I) zatvorena hlorobutil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off polipropilenskim poklopcem. Bočice su obložene transparentnim zaštitnim prijanjajućim omotačem.

Spoljašnjepakovanje jesloživa kartonska kutija u kojoj senalazi jedna bočica iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole

ACTAVIS D.O.O BEOGRAD, Đorđa Stanojevića 12,Beograd

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Septembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lekse možeupotrebljavatisamou stacionarnojzdravstvenojustanovi.

Broj idatumdozvole:

000454933 2023 od 19.09.2024.

7 od12

< > SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SUISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Maligni mezoteliom pleure

Lek Pemetreksed Pliva je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan za lečenje pacijenata sa inoperabilnim malignim mezoteliomom pleure, koji ranije nisu primali hemioterapiju.

Nemikrocelularni karcinom pluća

Lek Pemetreksed Pliva je u kombinaciji sa cisplatinom indikovan kao prva terapijska linija kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, ukoliko nije predominantno prisutna skvamozna ćelijska histologija (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Lek Pemetreksed Pliva je indikovan kao monoterapija za terapiju održavanja kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog nemikrocelularnog karcinoma pluća, koji nije predominantno skvamozne ćelijske histologije kod pacijenata kod kojih bolest nije napredovala odmah nakon završene hemioterapije na bazi preparata platine (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Lek Pemetreksed Pliva je indikovan u obliku monoterapije kao druga terapijska linija za lečenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća ukoliko nije predominantno skvamozne ćelijske histologije (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Doziranje

Primena leka Pemetreksed Pliva mora da se odvija samo pod nadzorom lekara koji je obučen za primenu antitumorske hemioterapije.

Lek Pemetreksed Pliva u kombinaciji sa cisplatinom

Preporučena doza leka Pemetreksed Pliva je 500 mg/m2 površine tela, primenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Preporučena doza cisplatina je 75 mg/m2 površine tela, primenjena infuzijom u trajanju od 2 sata, približno 30 minuta po završetku infuzije pemetrekseda, prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Pacijentu se mora dati odgovarajuća antiemetička terapija i obezbediti odgovarajuća hidratacija pre i/ili posle primene cisplatina (specifične preporuke i uputstvo za doziranje cisplatina videti u Sažetku karakteristika leka za cisplatin).

Lek Pemetreksed Pliva kao pojedinačna terapija

Za lečenje pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća nakon prethodno sprovedene hemioterapije, preporučena doza leka Pemetreksed Pliva je 500 mg/m2 telesne površine, primenjena u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta, prvog dana svakog 21-dnevnog terapijskog ciklusa.

Režim premedikacije

Da bi se smanjila učestalost i težina reakcija na koži, dan pre primene leka, na sam dan primene infuzije i dan posle infuzije pacijentu treba dati kortikosteroid. Doza kortikosteroida treba da je ekvivalentna dozi od 4 mg deksametazona, primenjena oralno dva puta na dan (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti lečeni sa pemetreksedom moraju, u cilju smanjenja toksičnosti, da primaju dopunsku terapiju vitaminima (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Pacijenti moraju svakodnevno da uzimaju folnu kiselinu ili multivitaminski preparat koji sadrži folnu kiselinu (350 do 1000 mikrograma). U periodu od sedam dana pre prve doze pemetrekseda, pacijent

8 od12

mora uzeti najmanje 5 doza folne kiseline, a uzimanje folne kiseline mora da se nastavi tokom celokupnog trajanja terapije, kao i 21 dan nakon poslednje primljene doze pemetrekseda. U periodu od nedelju dana pre prve doze pemetrekseda, pacijenti moraju, takođe, da prime intramuskularnu injekciju vitamina B12 (1000 mikrograma), a zatim po jednu intramuskularnu injekciju na svaka tri terapijska ciklusa. Sve kasnije injekcije vitamina B12 mogu se davati istog dana kad i infuzija pemetrekseda.

Praćenje

Kod pacijenata koji primaju pemetreksed pre svake doze treba proveriti kompletnu krvnu sliku, uključujući diferencijalnu leukocitarnu formulu i broj trombocita. Pre svake primene hemioterapije moraju se obavezno prikupiti rezultati analize krvi, radi procene funkcije bubrega i jetre. Pre početka svakog hemioterapijskog ciklusa pacijenti moraju da imaju sledeće vrednosti laboratorijskih parametara: apsolutni broj neutrofila (ANC) mora da bude ≥ 1500 ćelija/mm3, a broj trombocita mora da bude ≥ 100 000 ćelija/mm3. Klirens kreatinina mora da bude ≥ 45 mL/min.

Vrednost ukupnog bilirubina mora da bude ≤ 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti alkalne fosfataze (AP), aspartat aminotransferaze (AST ili SGOT) i alanin aminotransferaze (ALT ili SGPT) moraju da budu ≤ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Vrednosti alkaline fosfataze, AST i ALT od ≤ 5 puta iznad gornje granice normale smatraju se prihvatljivim ako je tumorom zahvaćena i jetra.

Prilagođavanje doze

Prilagođavanje doze na početku svakog narednog ciklusa treba da se vrši na osnovu najnižih hematoloških vrednosti ili na osnovu maksimalne nehematološke toksičnosti u prethodnom ciklusu hemioterapije. Terapija se može odložiti da bi se ostavilo dovoljno vremena za oporavak pacijenta. Po oporavku, pacijente treba ponovo uključiti u terapiju, prema smernicama prikazanim u tabelama 1, 2 i 3, koje važe za primenu leka Pemetreksed Pliva u monoterapiji ili u kombinaciji sa cisplatinom.

Tabela 1:

Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed Pliva (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina - hematološka toksičnost

Najmanji ANC < 500/mm3 trombocita ≥ 50 000/mm3

i najmanji broj 75% prethodne doze (i lek Pemetreksed Pliva i cisplatin)

Najmanji broj trombocita < 50000/mm3 nezavisno od najmanjeg ANC

75% prethodne doze (i lek Pemetreksed Pliva i cisplatin)

Najmanji broj trombocita < 50000/mm3 sa 50% prethodne doze (i lek Pemetreksed Pliva krvarenjema, nezavisno od najmanjeg ANC

a Ovi kriterijumi odgovaraju definiciji krvarenja stepena ≥ 2 prema Opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria, CTC v2.0; NCI 1998)

Ako se kod pacijenata razvije nehematološka toksičnost koja je ≥ 3. stepena (s izuzetkom neurotoksičnosti), primenu leka Pemetreksed Pliva treba obustaviti dok se vrednosti ne vrate na nivo pre početka terapije ili manji. Nakon toga terapiju treba nastaviti prema smernicama iz tabele 2.

Tabela 2:

Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed Pliva (u monoterapiji ili u kombinaciji)

i cisplatina - nehematološka toksičnost a,b

Doza leka Pemetreksed Pliva (mg/m2)

Doza cisplatina (mg/m2)

Sve toksičnosti 3. ili 4. stepena, izuzev

Svaka dijareja koja zahteva hospitalizaciju (nezavisno od stepena) ili dijareja 3. ili 4. stepena

75% prethodne doze

75% prethodne doze

75% prethodne doze

75% prethodne doze

Mukozitis 3. ili 4. stepena 50% prethodne doze 100% prethodne doze

a Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998) b Izuzev neurotoksičnosti

9 od12

U tabeli 3. date su preporuke za prilagođavanje doze leka Pemetreksed Pliva i cisplatina u slučaju neurotoksičnosti. Ukoliko se registruje neurotoksičnost 3. ili 4. stepena, terapija se mora prekinuti.

Tabela 3:

Tabela za modifikovanje doze leka Pemetreksed Pliva (u monoterapiji ili u kombinaciji) i cisplatina – Neurotoksičnost

Stepen po CTCa

0-1

2

Doza leka Pemetreksed

(mg/m2)

100% prethodne doze 100% prethodne doze

Pliva Doza cisplatina (mg/m2)

100% prethodne doze 50% prethodne doze

a Opšti kriterijumi toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (CTC v2.0; NCI 1998)

Terapija lekom Pemetreksed Pliva se mora prekinuti ukoliko se kod pacijenta ispolji bilo kakva hematološka ili nehematološka toksičnost 3. ili 4. stepena posle 2. smanjenja doze, ili odmah kada se uoči neurotoksičnost 3. ili 4. stepena.

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja nisu ukazala na to da je kod pacijenata starijih od 65 godina rizik za pojavu neželjenih događaja povećan u odnosu na pacijente mlađe od 65 godina. Nisu potrebne redukcije doza osim onih koje se preporučuju za sve pacijente.

Pedijatrijska populacija

Nije relevantna primena leka Pemetreksed Pliva kod pedijatrijske populacije sa malignim mezoteliomom pleure i nemikrocelularnim karcinomom pluća.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

(Serumski klirens izračunat standardnom Cockcroft-Gault-ovom formulom ili metodom merenja brzine glomerularnefiltracije Tc99m-DPTA):

Pemetreksed se prvenstveno eliminiše putem bubrega u nepromenjenom obliku. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≥ 45 mL/min nije bilo potrebno posebno prilagođavanje doze, osim navedenog u preporukama koje se odnose na sve pacijente. O primeni pemetrekseda kod pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 45 mL/min nema dovoljno podataka; stoga se primena pemetrekseda kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Nije utvrđen odnos između vrednosti AST (SGOT), ALT (SGPT) ili ukupnog bilirubina i farmakokinetike pemetrekseda. Međutim, nisu posebno ispitivani pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih je vrednost bilirubina bila > 1,5 puta od gornje granice normalne vrednosti i/ili vrednost aminotransferaze > 3,0 puta od gornje granice normale (bez metastaza u jetri) ili > 5,0 puta iznad gornje granice normale (uz metastaze u jetri).

Način primene:

Lek Pemetreksed Pliva je namenjen za intravensku primenu. Lek Pemetreksed Pliva se mora primenjivati putem intravenske infuzije tokom najkraće 10 minuta prvog dana svakog 21-dnevnog ciklusa.

Za mere predostrožnosti koje je potrebno preduzeti pre rukovanja ili primene leka Pemetreksed Pliva, kao i za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka Pemetreksed Pliva pre primene, videti odeljak „Posebne mere opreza priodlaganju materijala kojitreba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

10 od12

Lista pomoćnih supstanci

Manitol (E421) Natrijum-hidroksid

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH)

Inkompatibilnost

Pemetreksed je fizički inkompatibilan sa rastvorima koji sadrže kalcijum, uključujući laktatni Ringerov rastvor za injekcije i Ringerov rastvor za injekcije. S obzirom na to da ispitivanja kompatibilnosti (sa drugim lekovima i sredstvima za razblaživanje) nema, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim medicinskim preparatima.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine

Rekonstituisan i razblažen infuzioni rastvor:

Pripremljeni za upotrebu, rekonstituisani i razblažen infuzioni rastvori pemetrekseda su dokazano hemijski i fizički stabilni tokom 24 sata u frižideru (od 2°C do 8°C). Sa mikrobiološkog stanovišta, proizvod bi trebalo upotrebiti odmah nakon pripreme. Ukoliko se pripremljeni rastvori ne iskoriste odmah, odgovornost za vreme i uslove čuvanja do upotrebe su odgovornost korisnika, a ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Neotvorena bočica leka:

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena bočica (tip I) zatvorena hlorobutil gumenim čepom i aluminijumskom kapicom sa flip-off polipropilenskim poklopcem. Bočice su obložene transparentnim zaštitnim prijanjajućim omotačem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna staklena bočica i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

1. Tokom rekonstituisanja i daljeg razblaživanja pemetrekseda za primenu intravenskom infuzijom koristite aseptični metod.

2. Izračunajte dozu i broj potrebnih bočica leka Pemetreksed Pliva. Svaka bočica sadrži malo više pemetrekseda da bi se lakše dobila deklarisana količina.

3. Rekonstituišite bočicu od 500 mg sa 20 mL rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa, čime se dobija rastvor koji sadrži 25 mg/mL pemetrekseda. Kružnim pokretom blago promućkajte svaku bočicu dok se prašak ne rastvori potpuno. Dobijeni rastvor je bistar, a boja mu je od bezbojnog do žutog ili žutozelenog, s tim da obojenost ne narušava kvalitet proizvoda. Vrednost pH rekonstituisanog rastvora je 6,6 –7,8. Dalje razblaživanje je neophodno.

4. Odgovarajuća količina rekonstituisanog rastvora pemetrekseda se mora dalje razblažiti do 100 mL dodavanjem rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) bez konzervansa i primeniti u obliku intravenske infuzije u trajanju od najkraće 10 minuta.

5. Infuzioni rastvori pemetrekseda pripremljeni na opisani način, kompatibilni su sa polivinil hloridom i poliolefinom infuzionih setova i kesama za infuziju.

6. Lekovi za parenteralnu primenu se moraju vizuelno prekontrolisati pre primene na prisustvo čestica i promenu boje. Ukoliko se uoče čestice, rastvor se ne sme primeniti.

7. Rastvori pemetrekseda namenjeni su isključivo za jednokratnu primenu. Neiskorišćeni lek ili otpadni material moraju se eliminisati u skladu sa lokalnim propisima.

11 od12

Mere opreza pri pripremanju i primeni: Kao i prilikom rukovanja drugim, potencijalno toksičnim antikancerskim lekovima, pri pripremi i rukovanju infuzionim rastvorima pemetrekseda neophodna je posebna pažnja. Preporučuje se upotreba rukavica. Ukoliko rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah i detaljno oprati sapunom i vodom. Ako rastvor pemetrekseda dođe u kontakt sa sluzokožom, sluzokožu pažljivo isprati vodom. Pemetreksed ne izaziva plikove. U slučaju ekstravazacije pemetrekseda ne postoji specifični antidot. Među podacima o primeni ima nekoliko slučajeva prijavljene ekstravazacije pemetrekseda, koje ispitivači nisu ocenili kao ozbiljne. U slučaju ekstravazacije primenjuje se lokalna standardna praksa koja se odnosi na ostale preparate koji ne izazivaju plikove.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

12 od12