ONDASAN® 4mg film tableta

Odrasli :

Lek ONDASAN film tablete je indikovan za suzbijanje mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i radioterapijom.

Lek ONDASAN film tablete je indikovan za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja.

Pedijatrijska populacija :

Lek ONDASAN je indikovan za suzbijanje mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom kod dece uzrasta od 6 meseci do 17 godina.

Primena leka u obliku tableta nije preporučljiva kod dece uzrasta ispod 6 godina.

Nisu sprovedena ispitivanja oralno primenjenog ondansetrona u prevenciji ili lečenju postoperativne mučnine i povraćanja; u tom slučaju preporučuje se primena intravenske injekcije.

Lek je takođe dostupan za parenteralnu upotrebu kako bi se omogućila fleksibilnost u primeni i doziranju.

HEMIO- I RADIOTERAPIJOM INDUKOVANA NAUZEJA (MUČNINA) I POVRAĆANJE (HINP i RINP)

Odrasli:

Emetogeni potencijal terapije malignih oboljenja varira u odnosu na dozni režim i kombinaciju primenjenih terapijskih šema hemioterapije i radioterapije. Izbor režima doziranja zavisi od jačine emetogene terapije.

HINP i RINP kod odraslih:

Preporučena oralna doza je 8 mg, uzeta 1-2 sata pre hemioterapije ili radioterapije, a nakon toga 8 mg oralno na svakih 12 sati, tokom maksimalno 5 dana.

Izrazito emetogena hemioterapija:

Za pacijente koji primaju visoko ematogenu hemioterapiju preporučena pojedinačna oralna doza je do 24 mg ondansetrona u kombinaciji sa oralno primenjenim deksametazon natrijum-fosfatom u dozi od 12 mg uzeta oralno, 1-2 sata pre terapije citostaticima.

U prvih 24 sata, lek se primenjuje oralno u trajanju od 5 dana posle primenjene hemioterapije. Preporučena doza za oralnu upotrebu je 8 mg dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

HINP kod dece i adolescenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina):

Doza ondansetrona za HINP se može izračunati na osnovu površine tela (BSA, od eng. body surface area) ili na osnovu telesne mase (videti u daljem tekstu). Ukupne dnevne doze ondansetrona izračunate na osnovu telesne mase su veće u odnosu na ukupne dnevne doze izračunate na osnovu površine tela (BSA) (videti odeljak 4.4 i 5.1).

Ne postoje podaci iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja o primeni ondansetrona u prevenciji odložene ili produžene mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom. Ne postoje podaci iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja o primeni ondansetrona kod mučnine i povraćanja uzrokovane radioterapijom kod dece.

U pedijatrijskim kliničkim studijama ondansetron se primenjivao razređen u 25 do 50 mL fiziološkom rastvoru ili u drugom kompatibilnom infuzionom rastvoru (videti deo 6.6) i primenjen u obliku intravenske infuzije u trajanju od najmanje 15 minuta.

Doziranje prema površini tela (BSA)

ONDASAN treba primeniti neposredno pre hemioterapije kao pojedinačnu intravensku dozu od 5 mg/m². Pojedinačna intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg.

Oralna primena se može započeti 12 sati kasnije i nastaviti do najduže 5 dana (Tabela 1.).

Ukupna dnevna doza (podeljena u pojedinačne doze) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg.

Tabela 1: Doziranje na osnovu površine tela za HINP(deca uzrasta od 6 meseci do 17 godina)

• intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg
• ukupna dnevna doza (24 sata) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg

* ondansetron u farmaceutskom obliku sirup nije registrovan u Republici Srbiji

Doziranje prema telesnoj masi

Ukupne dnevne doze izračunate na osnovu telesne mase su veće u odnosu na doze izračunate na osnovu površine tela (BSA) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lek ondansetron treba primeniti neposredno pre hemioterapije, kao pojedinačnu intravensku dozu od 0,15 mg/kg. Pojedinačna intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg.

Prvog dana, dve sledeće intravenske doze mogu se dati u razmacima od 4 sata. Oralna primena može započeti 12 sati nakon intravenske primene ondansetrona i može trajati do najduže 5 dana (Tabela 2).

Ukupna dnevna doza (podeljena u pojedinačne doze) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle (32 mg).

Tabela 2: Doziranje na osnovu telesne mase kod hemioterapije kod dece i adolescenata (uzrasta od 6 meseci do 17 godina)

• intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg
• ukupna dnevna doza (24 sata) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg

*ondansetron u farmaceutskom obliku sirup nije registrovan u Republici Srbiji

Mučnina i povraćanje (HINP i RINP) uzrokovani hemioterapijom kod starijih pacijenata

Lek ONDASAN se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti. Nije potrebna korekcija doze ili učestalosti doziranja.

POSTOPERATIVNA MUČNINA I POVRAĆANJE

Odrasli:

Prevencija postoperativne mučnine i povraćanja: preporučena oralna doza je 16 mg 1 sat pre anestezije. Za terapiju postoperativne mučnine i povraćanja: preporučuje se intravenska primena leka Ondasan.

Pedijatrijski populacija

Postoperativna mučnina i povraćanje (PONP) kod dece i adolescenata (uzrasta od 1 mesec do 17 godina): Nisu sprovedene studije o primeni oralnih preparata ondansetrona u ciju prevencije i lečenja postoperativne mučnine i povraćanja; u tu svrhu preporučuje se upotreba spore intravenske injekcije (u trajanju od najmanje 30 sekundi).

Ne postoje podaci o primeni ondansetrona u lečenju postoperativne mučnine i povraćanja kod dece uzrasta ispod 2 godine.

Stariji pacijenti:

Iskustvo u primeni leka ONDASAN u prevenciji i terapiji postoperativne mučnine i povraćanja kod starijih pacijenata je ograničeno, ali se dobro podnosi kod pacijenata preko 65 godina starosti koji primaju hemioterapiju.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega:

Nije potrebna korekcija doze, frekventnost doziranja kao i načina primene terapije.

Pacijenti sa oboljenjem jetre:

Klirens leka ONDASAN se znatno smanjuje, a poluvreme eliminacije je značajno produženo kod pacijenata sa umerenim ili teškim oboljenjem jetre. Kod takvih pacijenata se ne sme prekoračiti ukupna dnevna doza od 8 mg, pa je zbog toga preporučena parenteralna ili oralna primena.

Pacijenti sa usporenim spartein/debrisokvin metabolizmom:

Poluvreme eliminacije ondansetrona se ne menja kod pacijenata sa usporenim metabolizmom sparteina i debrisokvina. Ponavljanje doze kod ovih pacijenata neće dovesti do promena u izloženosti leku u odnosu na pacijenate koji nemaju poremećaj metabolizma. Nije potrebna korekcija dnevne doze ili frekventnosti doziranja.

Kontraindikovana je istovremena primena apomorfina na osnovu prijava izrazite hipotenzije i gubitka svesti kada se ondansetron primenjivao sa apomorfin-hidrohloridom.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih materija (videti tačku 6.).

Prijavljene su reakcije preosetljivosti pri primeni ondansetrona kod pacijenata koji su već ispoljili preosetljivost na druge selektivne antagoniste 5HT3 receptora. Respiratorne događaje treba lečiti simptomatski, a kliničari ih trebaju posebno pratiti kao predskazatelje hipersenzitivnih reakcija.

Ondansetron dovodi do dozno-zavisnog produženja QT intervala (videti odeljak 5.1). Dodatno, tokom post-marketinškog praćenja zabeleženi su slučajevi pojave „Torsade de Pointes“ kod pacijenata koji su koristili ondansetron. Primenu ondansetrona treba izbegavati kod pacijenata sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala. Potreban je oprez kada se ondansetron primenjuje kod pacijenata koji imaju ili mogu da razviju produženje QT intervala, uključujući i pacijente sa poremećajem elektrolita, pacijente sa kongestivnim srčanim oboljenjima, pacijente sa bradiaritmijama ili pacijente koji upotrebljavaju lekove (antiaritmike ili beta-blokatore) koji mogu dovesti do produženja QT intervala ili lekove koji mogu dovesti do poremećaja elektrolita.

Hipokalemija i hipomagnezijemija moraju biti korigovane pre primene ondansetrona.

U postmarketinškim izveštajima opisani su pacijenti sa serotoninskim sindromom (uključujući poremećen mentalni status, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i neuromišićne abnormalnosti) koji je pratio istovremenu upotrebu ondansetrona sa drugim serotonergičnim lekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonin noradrenalina (SNRIs). Ukoliko je istovremena primena ondansetrona i drugih serotonergičnih lekova klinički odobrena, savetuje se odgovarajuća opservacija pacijenata.

Poznato je da ondansetron usporava peristaltiku creva, pacijenate sa znacima subakutne intestinalne opstrukcije treba pažljivo pratiti posle primene leka.

Kod pacijenata sa adenotonzilarnom operacijom, prevencija mučnine i povraćanja ondansentronom može zamaskirati okultno krvarenje, pa je takve pacijente potrebno pažljivo pratiti nakon primene ondansetrona.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata koji primaju ondansetron uz hepatotoksičnu hemioterapiju, treba pratiti oštećenje funkcije jetre.

Mučnina i povraćanje uzrokovani hemioterapijom

Kada se doza određuje na osnovu telesne mase (mg/kg) i primjenjuje u tri doze uz četvorosatne intervale, ukupna dnevna doza će biti veća nego kada bi se dala pojedinačna doza od 5 mg/m² uz jednu oralnu dozu nakon toga. U kliničkim ispitavanjima nije upoređivana delotvornost ovakva dva različita načina doziranja. Upoređivanje putem unakrsnog ispitivanja ukazuje na sličnu delotvornost oba načina doziranja (deo 5.1).

Ne postoje dokazi da ondansetron indukuje ili inhibira metabolizam drugih lekova koji se istovremeno primenjuju. Posebna ispitivanja su pokazala da ne postoje farmakokinetičke interakcije prilikom istovremene primene ondansetrona i alkohola, temazepama, furosemida, alfentanila, tramadola, morfina, lidokaina, tiopentala ili propofola.

Ondansetron se metaboliše u jetri putem više jetrenih citohroma P450 enzima: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Zbog više enzima koji mogu da metabolišu ondansetron, inhibicija ili smanjena aktivnost jednog enzima (npr. genetski deficit CYP2D6) može biti kompenzovana drugim enzimima, tako da to dovodi do manjih ili ne tako značajnih promena u ukupnom klirensu ondansetrona, pa ne mora biti promena u preporučenim dozama.

Potreban je oprez prilikom istovremene primene ondansetrona i lekova koji produžavaju QT interval (uključujući neke citotoksine) i/ili dovode do poremećaja elektrolita (vidjeti odeljak 4.4.).

Istovremena primena ondansetrona sa lekovima koji produžavaju QT interval može rezultirati dodatnim produženjem QT intervala. Istovremena primena ondansetrona i kardiotoksičnih lekova (npr. antraciklini kao

što su doksorubicin, daunorubicin ili trastuzumab), antibiotici (npr. eritromicin ili ketokonazol), antiaritmici (kao što je amiodaron) i beta blokatori (atenolol ili timolol), može povećati rizik od nastanka aritmija (videti odeljak 4.4).

Serotonergični lekovi (SSRIs i SNRIs): U postmarketinškim izveštajima opisani su pacijenti sa serotoninskim sindromom (uključujući poremećen mentalni status, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i neuromišićne abnormalnosti) koji je pratio istovremenu upotrebu ondansetrona sa drugim serotonergičnim lekovima (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonin noradrenalina (SNRIs) (videti odeljak 4.4).

Apomorfin: Kontraindikovana je istovremena primena apomorfina na osnovu prijava izrazite hipotenzije i gubitka svesti kada se ondansetron primenjivao sa apomorfin hidrohloridom.

Fenitoin, karbamazepin i rifampicin: Kod pacijenata lečenih potentnim induktorima enzima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin) klirens nakon oralne primene ondansetrona bio je povećan, a koncentracije ondansetrona u krvi su se smanjile.

Tramadol: Podaci iz malih studija ukazuju da ondansetron može da umanji analgetičkuefikasnost tramadola.

Bezbednost primene ondansetrona u trudnoći nije ustanovljena. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte leka na embrionalni razvoj, fetalni razvoj, trudnoću, porođaj i postnatalni razvoj. S obzirom da ispitivanja na životinjama ne mogu uvek da predvide bezbednost primene ovog leka kod ljudi, lek ONDASAN ne treba koristiti u periodu trudnoće.

Test za utvrđivanje trudnoće

Status trudnoće treba proveriti kod žena u reproduktivnom periodu pre početka primene terapije lekom ONDASAN.

Dojenje

Ispitivanja na životinjama su pokazala da se ondansetron izlučuje u mleko. Lek ONDASAN ne treba koristiti u periodu dojenja.

Plodnost

Nema podataka o uticaju ondansetrona na plodnost kod ljudi.

U psihomotornim testiranjima ondansetron nema uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, niti dovodi do sedacije. Takođe se ne može predvideti da takvi štetni efekti potiču na osnovu farmakološkog dejstva ondansetrona.

Neželjena dejstva su klasifikovana prema sistemima organa gde su se ispoljile i prema učestalosti ispoljavanja. Učestalost ispoljavanja neželjenih dejstava su definisana na sledeći način: veoma često ( 1/10), često (1/100 do <1/10), povremeno (1/1.000 do <1/100), retko (1/10.000 i <1/1.000) i veoma retko (<1/10.000). Veoma često, čestoa i povremeno neželjena dejstva su zabeležena u kliničkim ispitivanjima. Podaci o ispoljavanju u placebo kontrolnim grupama je uzeto u obzir. Retka i veoma retka neželjena dejstva su uglavnom zabeležena iz spontanih prijava u post-markentiškom periodu.

Učestalost ispoljavanja je procenjena pri primeni preporučenih doza ondansetrona za određenu indikaciju i formulaciju leka. Profil neželjenih dejstava kod dece i adolescenata je uporediv sa profilom neželjenih dejstava kod odraslih.

Imunskii poremećaji:

Retko: reakcija preosetljivosti, nekad ozbiljna, uključujući anafilaksu.

Poremećaji nervnog sistema:

Veoma često: glavobolja.

Povremeno: konvulzije, nevoljni pokreti uključujući ekstrapiramidalne reakcije kao što su distonička reakcija, okulogirozna kriza i diskinezija(1)

Retko: vrtoglavica tokom brze i.v.primene.

Poremećaji oka:

Retko: prolazni poremećaji vida (npr. zamućen vid) tokom brze i.v.primene. Veoma retko: prolazni gubitak vida, prevashodno tokom i.v.primene.(2)

Kardiološki poremećaji:

Povremeno: aritmije, bol u grudima sa ili bez depresije ST segmenta, bradikardija. Retko: produženje QT intervala (ukčljučujući Torsade de Pointes)

Vaskularni poremećaji:

Često: Osećaj toplote i crvenilo lica. Povremeno: hipotenzija.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: štucanje.

Gastrointestinalni poremećaji:

Često: konstipacija.

Hepatobilijarni poremećaji:

Povremeno: asimtomatsko povećanje funkcionalnih testova jetre.(3)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Veoma retko: Toksična erupcija kože, uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Često: Lokalna reakcija na mestu intravenske primene leka.

1) Primećeni su bez dokaza o kliničkim posledicama.

(2) U većini slučajeva gubitak vida prolazi u roku od 20 minuta. Mnogi pacijenti primaju hemioterapeutike, uključujući cisplatin. Neki prijavljeni slučajevi prolaznog gubitka vida bili su kortikalnog porekla.

(3) Ovi neželjeni efekti su primećeni često kod pacijenata koji su na hemioterapiji cisplatinom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd, Republika Srbija fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Iskustvo o predoziranju ondansetronom je ograničeno. Kod većine pacijenata, simptomi su bili slični onima koji su već navedeni kod pacijenata koji su primali preporučene doze (videti odeljak 4.8.). Simptomi koji su prijavljeni uključuju: prolazni poremećaj vida, ozbiljnu konstipaciju, hipotenziju i vazovagalne epizode s prolaznim AV blokom II stepena.

Produženje QT intervala ondansetronom zavisi od doze. U slučaju predoziranja preporučuje se praćenje EKG-a.

Pedijatrijska populacija

Pedijatriski slučajevi koji su u skladu sa serotoninskim sindromom bili su prijavljeni nakon slučajnog oralnog predoziranja ondansetronom (prekoračen procenjen unos od 4 mg/kg) kod odojčadi i dece uzrasta od 12 meseci do 2 godine.

Lečenje

Ne postoji specifičan antidot za ondansetron, pa je u slučaju sumnje na predoziranje, potrebno primeniti odgovarajuću simptomatsku i suporativnu terapiju.

Upotreba ipekakuane u terapiji predoziranja ondansetronom se ne preporučuje, s obzirom da nije verovatno da će pacijenti odreagovati zbog antiemetičkog dejstva samog leka ondansetron.

Farmakoterapijska grupa: antiemetici i sredstva protiv nauzeje; antagonisti serotonina (5HT3).

ATC šifra: A04AA01

Ondansetron je jak, visoko selektivan antagonist 5-HT3 receptora. Tačan mehanizam delovanja ondansetrona u kontroli mučnine i povraćanja nije poznat.

Hemioterapijski agensi i radioterapija mogu prouzrokovati oslobađanje serotonina (5-HT-3) u tankom crevu, koji aktivira aferentna vlakna vagusa posredstvom 5-HT3 receptora, izazivajući refleks povraćanja. Ondansetron blokira inicijalne korake ovog refleksa.

Aktiviranje aferentnog vagusa takođe dovodi do oslobađanja serotonina u area postrema, koja se nalazi na dnu četvrte moždane komore velikog mozga, što takođe može izazvati povraćanje preko centralnog mehanizma. Delovanje ondansetrona u kontroli mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i radioterapijom rezultat je antagonizma 5-HT3 receptora na neuronima perifernog i centralnog nervnog sistema.

Mehanizam dejstva ondansetrona u prevenciji i terapiji postoperativne mučnine i povraćanja nije poznat, ali su verovatno slični putevima delovanja leka u kontroli mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i radioterapijom.

Ondansetron ne utiče na koncentraciju prolaktina u plazmi.

Produženje QT intervala

Efekat ondansetrona na QTc interval procenjen je u dvostruko slepom, nasumičnom, placebo i pozitivno (moksifloksacin) kontrolisanom, unakrsnom ispitivanju kod 58 zdravih odraslih muškaraca i žena. Primenjivane su doze ondansetrona od 8 mg i 32 mg intravenski tokom 15 minuta. Pri najvišoj ispitivanoj dozi od 32 mg maksimalna srednja (gornji limit od 90% CI) razlika QTcF u odnosu na placebo, nakon korekcije početne vrednosti, iznosila je 19,6 (21,5) milisekundi. Pri nižoj ispitivanoj dozi od 8 mg najveća srednja (gornji limit 90% CI) razlika QTcF u odnosu na placebo, nakon korekcije početne vrednosti, iznosila je 5,8 (7,8) milisekundi. U ovom ispitivanju nije bilo izmerenih vrednosti QTcF većih od 480 milisekundi

niti produženja QTcF za više od 60 milisekundi. Nisu uočene značajne razlike u merenim elektrokardiografskim PR i QRS intervalima.

Pedijatrijska populacija

Mučnina i povraćanje uzrokovani hemioterapijom

Delotvornost ondansetrona, u kontroli mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom u lečenju karcinoma, utvrđena je u dvostruko-slepom, nasumičnom ispitivanju kod 415 pacijenata uzrasta od 1 do 18 godina (S3AB3006). U danima sa hemioterapijom, pacijenati su primali ili ondansetron 5 mg/m² intravenski

+ ondansetron 4 mg oralno nakon 8-12 sati, ili ondansetron 0,45 mg/ kg intravenski + placebo oralno nakon 8-12 sati. Nakon ciklusa hemioterapije obe grupe su uzimale 4 mg ondansetrona oralno, dva puta dnevno kroz 3 dana.

Potpuna kontrola povraćanja najtežeg dana hemioterapije je bila 49% (5 mg/m² intravenski+ ondansetron 4 mg) i 41% (0,45 mg/kg intravenski + placebo oralno). Nije bilo razlike u ukupnoj incidenci ili karakteru neželjenih reakcija između dve terapijske grupe.

Dvostruko - slepo, nasumično, placebo-kontrolisano ispitivanje (S3AB4003) kod 438 pacijenata uzrasta od 1 do 17 godina pokazalo je potpunu kontrolu povraćanja najtežeg dana hemioterapije u:

• 73% pacijenata kada se ondansetron primenio intravenski u dozi od 5 mg/m² zajedno s 2-4 mg deksametazona oralno
• 71% pacijenata kada se primenio ondansetron sirup u dozi od 8 mg + 2-4 mg deksametazona oralno u danima hemioterapije.

Nakon ciklusa hemioterapije obe grupe su primale 4 mg ondansentrona oralno dva puta dnevno tokom 2 dana. Nije bilo razlike u ukupnoj incidenci ili karakteru neželjenih reakcija između dve terapijske grupe.

Delotvornost ondansetrona ispitivana je u otvorenom, nekomparativnom ispitivanju (S3A40320) sa jednom grupom ispitanika (75 dece), uzrasta 6 do 48 meseci. Sva deca su primila tri doze od 0,15 mg/kg ondansetrona intravenski, i to 30 min pre početka hemioterapije 4 i 8 sati nakon prve doze. Potpuna kontrola povraćanja postignuta je kod 56% pacijenata.

Drugo, otvoreno, nekomparativno ispitivanje (S3A239) sa jednom grupom ispitanika, ocenjivalo je delotvornost jedne intravenske doze ondansetrona od 0,15 mg/kg uz dve doze ondansetrona od 4 mg oralno za decu < 12 godina i 8 mg za decu ≥12 godina (ukupni broj dece n=28). Potpuna kontrola povraćanja postignuta je kod 42% pacijenata.

Postoperativna mučnina i povraćanje

Delotvornost pojedinačne doze ondansetrona u prevenciji postoperativne mučnine i povraćanja ispitivana je u nasumičnom, dvostruko-slepom, placebo kontrolisanom ispitivanju kod 670 dece uzrasta od 1 do 24 meseca (post-koncepcijska uzrasta ≥ 44 nedelje, težina ≥ 3 kg). Uključeni ispitanici su imali zakazane elektivne hiruške zahvate u opšoj anesteziji i ASA status ≤ III. Jedna doza ondansetrona od 0,1 mg/kg je primenjena u vremenu od 5 minuta nakon indukcije anestezije. Proporcija ispitanika koji su imali barem jednu epizodu povraćanja tokom 24-satnog perioda praćenja (ITT) je bila veća kod onih koji su primali placebo u odnosu na one koji su primali ondansetron (28% naspram 11%, p<0,0001).

Četiri dvostruko-slepa, placebo-kontrolisana ispitivanja uključila su 1469 pacijenata oba pola (od 2 do 12 godina) koji su bili pod opšom anestezijom. Pacijenti su randomizirani tako da su primili ili pojedinačnu dozu ondansetrona intravenski (0,1 mg/kg za pedijatrijske pacijente težine 40 kg ili manje, 4 mg za pedijatrijske pacijente teške više od 40 kg; broj pacijenata n=735) ili placebo (broj pacijenata n=734). Ispitivani lek se primenjivao tokom najmanje 30 sekundi, neposredno pre ili nakon indukcije anestezije. Ondansetron je bio značajno delotvorniji od placeba u prevenciji mučnine i povraćanja. Rezultati ovog ispitivanja prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3. Prevencija i lečenje postoperativne mučnine i povraćanja kod pedijatrijskih pacijenata-terapijski odgovor tokom 24 sata

CR= bez epizoda mučnine, terapije “spašavanja” ili povlačenja iz ispitivanja

Posle oralne primene ondansetron se pasivno i potpuno resorbuje iz gastrointestinalnog trakta i metaboliše se prvim prolazom kroz jetru. Maksimalnu koncentraciju postiže za 1,5 h nakon primene. Pri dozama višim od 8 mg, porast sistemske izloženosti ondansetronu je veći od proporcionalnog, što može ukazivati na redukciju metabolizma prvog prolaza pri višim oralnim dozama.

Srednja bioraspoloživost kod zdravih muškaraca posle oralne primene jedne tablete od 8 mg je približno 55-60%.

U prisutvu hrane bioraspoloživost je nakon oralne primene blago povećana, ali nije podložna uticaju antacida. Raspoloživost nakon oralno, intramuskularno ili intravenski primenjenog ondansetrona kod odraslih je slična, sa prosečnim poluvremenom od oko 3 sata i volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od oko 140L. Ondansetron se ne vezuje u visokom procentu za proteine (70-76%). Najvećim delom izlučuje se iz sistemske cirkulacije putem jetre preko više enzimatskih puteva. Manje od 5% apsorbovane doze izlučuje se nepromenjeno urinom. Odsutnost CYP2D6 enzima (debrisokvinski polimorfizam) ne utiče na farmakokinetiku ondansetrona. Farmakokinetička svojstva ondansetrona ne menjaju se prilikom ponovljenog doziranja. Studije na zdravim starijim dobrovoljcima pokazali su blago, ali klinički beznačajno, povećanje (vezano za starostno doba) biološke raspoloživosti (65%) i poluvremena eliminacije ondansetrona (5 h).

Razlike u raspoloživosti ondansetrona odnose se na pol pacijenta, tako da je kod žena veći udeo i opseg apsorpcije prilikom oralnog doziranja i smanjen sistemski klirens i volumen raspodele (u skladu sa telesnom masom).

Pedijatrijska populacija:

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 do 4 meseca (n=19) koji su imali hirušku intervenciju, klirens usklađen sa težinom bio je približno 30% sporiji nego kod pacijenata uzrasta od 5 do 24 meseca (n=22), ali uporediv sa klirensom kod pacijenata uzrasta od 3 do 12 godina. Poluvreme kod pacijenata uzrasta od 1 do 4 meseca je prosečno bilo 6,7 sati u poređenju sa 2,9 sati kod pacijenata uzrasta od 5 do 24 meseca i 3 do 12 godina. Razlike u farmakokinetičkim parametrima kod pacijenata uzrasta od 1 do 4 meseca mogu se delimično objasniti većim udelom ukupne telesne vode kod novorođenčadi i odojčadi i većim volumenom distribucije lekova rastvorljivih u vodi kao što je ondansetron.

Kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 do 12 godina, kod kojih se obavljaju elektivne hiruške intervencije pod opštom anestezijom, apsolutne vrednosti i za klirens i za volumen distribucije ondansetrona su smanjene u odnosu na vrednosti kod odraslih pacijenata. Oba parametra rastu linearno sa telesnom masom i kod uzrasta od 12 godina približavaju se vrednostima koje imaju mlađe odrasle osobe. Kada se klirens i vrednosti volumena distribucije normalizuju sa telesnom masom, vrednosti ovih parametara su uporedive između različitih uzrastnih grupa. Doziranje na osnovu telesne mase kompezuje razlike vezane za uzrast i efikasano je u normalizovanju sistemske izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata.

Populacijska farmakokinetička analiza sprovedena je nakon intravenske primene ondansetrona na 428 ispitanika (pacijenti sa karcinomom, hirurški pacijenti i zdravi dobrovoljci) uzrasta od 1 meseca do 44 godine. Na osnovu ove analize, sistemska izloženost (AUC) ondansetronu nakon oralnog ili iv. doziranja kod dece i adolescenata bila je uporediva sa odraslima, uz izuzetak odjčadi od 1 do 4 meseca. Volumen je bio povezan sa uzrastom i bio je niži kod odraslih nego kod odojčadi i dece. Klirens je bio povezan sa težinom, ali ne sa uzrastom uz izuzetak odojčadi starosti od 1 do 4 meseca. Teško je zaključiti da li je dodatno smanjenje klirensa povezano sa uzrastom odojčadi od 1 do 4 meseca ili se jednostavno radi o inherentnoj

varijabilnosti zbog malog broja ispitanika uključenih u ovu uzrastnu grupu. S obzirom da će pacijenti mlađi od 6 meseci primiti samo jednu dozu kod postoperativne mučnine i povraćanja, pretpostavlja se da smanjen klirens ne bi trebao da je klinički značajan.

Stariji pacijenti

U ranoj fazi I ispitivanja na zdravim odraslim dobrovoljcima primećeno je neznatno smanjnje klirensa koje je u vezi sa starošću, kao i povećanje poluvremena eliminacije ondansetrona. Međutim, šira varijabilnost među ispitanicima rezultovala je značajnim odstupanjima u farmakokinetičkim parametrima između mladih (< 65godina starosti) i starijih ispitanika (≥ 65 godina), a nisu uopšte primećene razlike u bezbednosti ili efikasnosti između mladih i starijih pacijenata obolelih od kancera sa mučninom i povraćanjem izazvanim hemioterapijom, a koji su bili uključeni u kliničko ispitivanje radi podrške različitim preporukama za doziranje kod starijih.

Na osnovu nedavnog istraživanja odnosa ondansetron koncentracija u plazmi i odnosa izloženosti leku i odgovora na lek, predviđen je veći efekat na QT interval kod pacijenata starijih od 75 godina u poređenju sa mlađim odraslim osobama.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15-60 mL/min) vrednosti sistemskog klirensa i volumena distribucije su nakon intravenske primene smanjene, a posledica toga je blagi, ali klinički neznatan porast poluvremena eliminacije (5,4 h). Studija sprovedena kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem bubrega koja zahteva hemodijalizu (ispitivanja su se obavljala između dijaliza) je pokazala da su farmakokinetički parametari ondansetrona uglavnom nepromenjeni nakon intravenske primene.

Pacijenti sa oboljenjem jetre

Kod pacijenata sa teškim oboljenjem jetre, sistemski klirens ondansetrona znatno se smanjuje sa produženim poluvremenom eliminacije (15-32 sata), a peroralna bioraspoloživost dostiže 100% vrednosti zbog smanjenja presistemskog metabolizma.

Istraživanja na kloniranim ljudskim, srčanim jonskim kanalima pokazalo je da ondasetron ima potencijal da utiče na repolarizaciju srca putem blokade hERG kalijumskih kanala pri relevantnim kliničkim koncentracijama. Dozno zavisno produženje QT intervala je posmatrano kroz QT studiju na dobrovoljcima (videti odeljak 5.1 Farmakodinamski podaci - produženje QT intervala).

U studijama embrio-fetalnog razvoja kod pacova i zečeva, skotne životinje su primale oralne doze ondansetrona do 15 mg/kg/dan i 30 mg/kg/dan, tim redom, tokom perioda organogeneze. Sa izuzetkom manjeg porasta telesne mase majke kod zečeva, nije bilo značajnih efekata na skotne životinje ili razvoj potomstva. Primenjene doze skotnim životinjama od 15 mg/kg/dan kod pacova i 30 mg/kg/dan kod zečeva, su približno 6 i 24 puta veće od maksimalne preporučene humane oralne doze od 24 mg/dan, na osnovu površine tela. U studiji pre i postnatalne razvojne toksičnosti, skotni pacovi su primali oralne doze ondansetrona do 15 mg/kg/dan od 17.-tog dana trudnoće do 21.-og dana legla. Sa izuzetkom manjeg porasta telesne mase majke, nije bilo uticaja na skotne pacove i pre- i postnatalni razvoj njihovog potomstva, uključujući reproduktivne performanse kombinovane generacije F1. Kod doze od 15 mg/kg/dan kod pacova, primenjena doza skotnim životinjama bila je približno 6 puta veća od maksimalne preporučene humane oralne doze od 24 mg/dan na osnovu površine tela.

Sastav jezgra tablete:

laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni;

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat;

Sastav filma:

hipromeloza;

titan-dioksid (C.I. 77891); gvožđe-oksid, žuti (C.I. 77492).

Nisu poznate.

Četiri (4) godine od datuma proizvodnje. Lek ne koristiti po isteku roka upotrebe označenog na pakovanju.

Čuvati na temperaturi do 25 ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Lek čuvati van domašaja dece.

ONDASAN 4mg, film tablete i ONDASAN 8mg, film tablete:

Unutrašnje pakovanje: PVC/Aluminijumski blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uklanja u skladu sa važećim propisima.

ONDASAN sadrži supstancu ondansetron. Spada u grupu lekova poznatih kao antiemetici. ONDASAN blokira dejstvo oslobođene supstance i na taj način:

• sprečava mučninu i povraćanje izazvane hemioterapijom (kod odraslih i dece uzrasta od 6 meseci do 17 godina) ili zračenjem pri lečenju raka (kod odraslih);
• sprečava mučninu i povraćanje posle operacija (kod odraslih).

Pitajte svog lekara, medicinsku sestru ili farmaceuta ukoliko Vam je potrebno dodatno objašnjenje o upotrebi ovog leka.

• ukoliko uzimate apomorfin (koristi se za lečenje Parkinsonove bolesti);
• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu (ondansetron) ili na bilo koju drugu pomoćnu supstancu leka ONDASAN film tablete.

Upozorenja i mere opreza

Kada uzimate lek ONDASAN, posebno vodite računa:

• ako ste ikada imali problema sa srcem (kao što je npr.kongestivna srčana insuficijencija koja izaziva otežano disanje i otečene zglobove);
• ako imate nepravilan rad srca (aritmija);
• ako ste alergični na lekove slične ondansetronu, kao što je granisetron;
• ako imate problema sa jetrom;
• ako imate problema sa nivoom soli u krvi, kao što su kalijum, natrijum ili magnezijum;
• ako imate usporeno kretanje ili zastoj u kretanju crevnog sadržaja.

Ukoliko niste sigurni da li se nešto od navedenog odnosi na Vas, razgovarajte o tome sa Vašim lekarom, ili farmaceutom, pre upotrebe leka ONDASAN film tablete.

Ostali lekovi i ONDASAN

Kažite svom lekaru, ili farmaceutu ako uzimate ili ste do nedavno uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta i biljne lekove. Ondansetron može da deluje na lekove koji se istovremeno primenjuju sa njim, kao i što neki lekovi mogu da utiču na delovanje ondansetrona.

Posebno obavestite svog lekara, ili farmaceuta ako uzimate sledeće lekove:

• fenitoin, karbamazepin (lekovi koji se koriste u lečenju epilepsije-padavice);
• rifampicin (lek koji se koristi u lečenju infekcija poput tuberkuloze);
• antibiotike (kao što su eritromicin ili ketokonazol);
• antiaritmike (lekovi koji se koriste za lečenje nepravilnog rada srca);
• beta-blokatore (lekovi koji se koriste za lečenje određenih problema sa srcem ili očima, uznemirenosti ili za sprečavanje migrena);
• tramadol (lek koji se koristi za lečenje jakih bolova);
• lekove koji utiču na srce (poput haloperidola ili metadona);
• lekove za lečenje raka (posebno antraciklini i trastuzumab);
• selektivne inhibitore preuzimanja serotonina, koji se koriste u lečenju depresije i/ili napetosti, uključujući fluoksetin, paroksetin, sertralin, fluvoksamin, citalopram, escitalopram;
• selektivne inhibitore preuzimanja noradrenalina, koji se koristre u lečenju depresije i/ili napetosti uključujući venlafaksin, duloksetin.

Ukoliko niste sigurni da li se nešto od navedenog odnosi na Vas, obavestite lekara, ili farmaceuta pre uzimanja leka ONDASAN film tablete.

Trudnoća i dojenje

Bezbednost primene ondansetrona kod trudnica nije utvrđena. Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, posavetujte sa sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre upotrebe leka ONDASAN film tablete.

S obzirom da se lek izlučuje u majčino mleko, nemojte dojiti dok uzimate lek ONDASAN film tablete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek ONDASAN ne utiče na sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rada na mašinama.

Lek ONDASAN film tablete sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek ONDASAN uzimajte uvek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Sprečavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom i radioterapijom Odrasli

Na dan hemioterapije ili radioterapije:

• uobičajena doza za odrasle osobe je 8 mg, 1 do 2 sata pre terapije i još 8 mg, 12 sati nakon hemioterapije/radioterapije.

Dani nakon hemioterapije ili radioterapije:

• uobičajena doza za odrasle osobe je 8 mg 2 puta na dan;
• terapija može trajati i do 5 dana.

Deca i adolescenti (uzrasta od 6 meseci do 17 godina) za sprečavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih hemioterapijom

Lekar će odlučiti o dozi koja će se primeniti na osnovu površine tela ili telesne mase deteta.

• Uobičajena doza za decu je do 4 mg dva puta na dan;
• terapija može trajati i do 5 dana.

Deca uzrasta do 6 meseci

Primena leka ONDASAN film tablete se ne preporučuje.

Sprečavanje mučnine i povraćanja nakon operacije Odrasli

Uobičajena doza za odrasle osobe je 16 mg pre operacije.

Deca i adolescenti (uzrasta od mesec dana do 17 godina)

Deca uzrasta od 2 godine i starija Preporučuje se primena leka u vidu injekcije.

Deca uzrasta od 2 godine

Ne postoje podaci o adekvatnoj dozi ondansetrona u lečenju postoperativne mučnine i povraćanja kod dece uzrasta ispod 2 godine. Lekar će odlučiti o terapiji.

Pacijenti s umerenim ili teškim oštećenjem jetre

Ne sme se prekoračiti ukupna dnevna doza od 8 mg. Ukoliko se sprovode analize krvi u cilju procene rada jetre, lek ONDASAN može uticati na rezultate.

Lek ONDASAN film tablete bi trebao da počne da deluje 1 do 2 sata nakon primene. Ako i dalje osećate mučninu u prvih sat vremena od primenjenog leka, recite to Vašem lekaru ili medicinskoj sestri.

Ako ste uzeli više leka ONDASAN nego što je trebalo

Ukoliko ste greškom, odjednom, uzeli više tableta nego što je to preporučeno, odmah se obratite svom lekaru ili pomoć potražite u najbližoj zdravstvenoj ustanovi. Ponesite sa sobom pakovanje leka ONDASAN.

Ako ste zaboravili da uzmete lek ONDASAN

Ako ste zaboravili da uzmete lek ONDASAN u preporučeno vreme, a imate mučninu i povraćanje, uzmite odmah dozu leka i od tada nastavite sa uobičajenim redosledom uzimanja leka. Ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite to što ste preskočili da uzmete lek.

Ako ste zaboravili da uzmete lek ONDASAN u preporučeno vreme, a nemate mučninu i povraćanje, sačekajte vreme za uzimanje naredne doze i nastavite sa uobičajenim redosledom uzimanja leka. Ne uzimajte duplu dozu da nadoknadite to što ste preskočili da uzmete lek.

Ako naglo prestanete da uzimate lek ONDASAN

Dužina terapije treba da bude individualna. Terapiju ne smete prekidati sami čak i ako se osećate bolje. Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Lek ONDASAN, kao i drugi lekovi, može imati neželjena dejstva, mada se ona ne moraju ispoljiti kod svih.

Alergijske reakcije

Ako imate alergijsku reakciju, prekinite sa terapijom ONDASAN, film tablete i odmah o tome obavestite svog lekara ili medicinsko osoblje.

Znakovi alergijske reakcije mogu biti:

• iznenadno zviždanje pri disanju i bol ili stezanje u grudima;
• oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta ili jezika;
• osip po koži-crvene tačkice ili kvržice pod kožom (mehurići), bilo gde po telu;
• kolaps.

Ostala neželjena dejstva

Veoma često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja.

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• osećaj toplote ili pojava crvenila praćena osećajem toplote;
• zatvor;
• promene vrednosti funkcionalnih testova jetre (ovi neželjeni efekti su primećeni često kod pacijenata koji su na hemioterapiji cisplatinom, inače ovaj neželjeni efekt se javlja povremeno);

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• štucanje;
• sniženje krvnog pritiska, zbog čega možete osetiti malaksalost ili vrtoglavicu;
• nepravilan rad srca;
• bol u grudima;
• konvulzije;
• nekontrolisani pokreti tela ili drhtavica.

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1.000 pacijenata koji uzimaju lek):

• osećaj vrtoglavice ili ošamućenosti u toku i.v. primene leka;
• zamućen vid;
• poremećaji srčanog ritma (ponekad može uzrokovati iznenadni gubitak svesti).

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10.000 pacijenata koji uzimaju lek):

• osip sa plikovima i ljuspama na koži na većem delu površine tela (toksična epidermalna nekroliza);
• oslabljen vid ili privremeni gubitak vida, koji obično traje oko 20 minuta.

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara, ili farmaceuta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta. ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Rok upotrebe

Nemojte koristiti lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju (″važi do″). Rok upotrebe ističe poslednjeg dana navedenog meseca.

Čuvanje

Čuvati na temperaturi do 25ºC, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je ondansetron.

ONDASAN, film tablete, 4 mg i 8 mg:

Jedna film tableta sadrži:

ondansetron 4 mg ili 8 mg

(u obliku ondansetron-hidrohlorid, dihidrat)

Pomoćne supstance su:

laktoza, monohidrat; skrob, kukuruzni; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni, magnezijum-stearat. Film: hipromeloza, titan-dioksid (C.I. 77891) i gvožđe-oksid, žuti (C.I. 77492).

Kako izgleda lek i sadržaj pakovanja

ONDASAN 4 mg, film tablete i ONDASAN 8mg, film tablete:

Okrugle, bikonveksne film tablete, žutonarandžaste boje, sa utisnutom podeonom linijom na jednoj strani. Podeona linija nije namenjena za lomljenje tablete.

Unutrašnje pakovanje sadrži jedan PVC/Aluminijumski blister blister sa 10 film tableta

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač:

SLAVIAMED DOO BEOGRAD,

Bulevar oslobođenja 97, Beograd-Voždovac, Republika Srbija

SLAVIAMED DOO BEOGRAD, Republika Srbija, Beograd, Bulevar oslobođenja 97;

mesto proizvodnje: SLAVIAMED D.O.O., Republika Srbija, Sremska Mitrovica, Rumska malta bb.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

ONDASAN 4 mg, film tablete

Broj poslednje obnove dozvole:515-01-01819-19-001 od 21.01.2020.

ONDASAN 8 mg, film tablete

Broj poslednje obnove dozvole: 515-01-01822-19-001 od 21.01.2020.