Olire® 6mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Lek Olire je indikovan kao dodatak režimu ishrane sa smanjenim unosom kalorija i povećanom fizičkom aktivnošću za regulaciju telesne mase kod odraslih pacijenata sa početnim indeksom telesne mase (ITM) od:

≥ 30 kg/m2 (gojaznost), ili

≥ 27 kg/m2 do < 30 kg/m2 (prekomerna telesna masa), uz prisustvo bar jednog komorbiditeta povezanog sa telesnom masom kao što su disglikemija (predijabetes ili dijabetes melitus tip 2), hipertenzija, dislipidemija ili opstruktivna apneja u snu.

Lečenje lekom Olire treba prekinuti posle 12 nedelja primene doze od 3,0 mg/dan ako pacijenti nisu izgubili bar 5% svoje početne telesne mase.

Adolescenti (uzrasta ≥12 godina)

Lek Olire može se koristiti kao dodatak zdravoj ishrani i povećanom nivou fizičke aktivnosti u cilju kontrolisanja telesne mase kod adolescenata uzrasta od 12 godina i više koji imaju:

gojaznost (ITM koji odgovara vrednosti ≥ 30 kg/m2 za odrasle prema međunarodnim graničnim vrednostima)* i

telesnu masu preko 60 kg.

Terapiju lekom Oliretreba prekinutii ponovo proceniti potrebu za istim ukoliko pacijent nije izgubio bar 4% svog ITM-a ili z-vrednosti ITM-a nakon 12 nedelja primene doze od 3,0 mg/dan ili maksimalne doze koja se dobro podnosi.

*granične vrednosti ITM-a za gojaznost prema Međunarodnoj radnoj grupi za gojaznost (engl. International obesity task force, IOTF), rangirane prema polu uzrasta od 12 do 18 godina (videti Tabelu 1):

1 od 21

Tabela 1. Granične vrednosti ITM-a za gojaznost prema IOFT-u rangirane prema polu uzrasta od 12 do 18 godina

Uzrast ITM koji odgovara 30 kg/m2 za odrasle po (godine) međunarodnim graničnim vrednostima

Muškarci Žene 12 26,02 26,67

12,5 26,43 27,24 13 26,84 27,76 13,5 27,25 28,20 14 27,63 28,57 14,5 27,98 28,87 15 28,30 29,11 15,5 28,60 29,29 16 28,88 29,43 16,5 29,14 29,56 17 29,41 29,69 17,5 29,70 29,84 18 30,00 30,00

Doziranje

Odrasli

Početna doza je 0,6 mg jednom dnevno. Dozu treba povećavati do 3,0 mg jednom dnevno, sa povećanjima od 0,6 mg u intervalima od najmanje jedne nedelje, kako bi se poboljšala gastrointestinalna podnošljivost leka (videti Tabelu 2). Ako pacijent ne podnosi povećanje do sledeće doze tokom dve uzastopne nedelje, potrebnoje razmotriti prekid lečenja. Ne preporučuju se dnevne doze veće od 3,0 mg.

Tabela 2 Raspored povećanja doze

Doza Povećanje doze 4 nedelje 0,6 mg

Preosetljivost na liraglutidili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Aspiracija povezana sa opštom anestezijom ili dubokom sedacijom

Prijavljeni su slučajevi plućne aspiracije kod pacijenata koji primaju agoniste GLP-1 receptora pod opštom anestezijom ili dubokom sedacijom. Stoga, pre izvođenja procedura u opštoj anesteziji ili dubokoj sedaciji, treba uzeti u obzir povećani rizik od rezidualnog želudačnog sadržaja usled odloženog pražnjenja želuca (videti odeljak 4.8).

Sledljivost

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka treba jasno zabeležiti.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Nema kliničkog iskustva sa primenom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom stepena IV prema klasifikaciji NYHA (engl. New York Heart Association – Njujorško udruženje za bolesti srca), pa se zato primena liraglutida ne preporučuje kod tih pacijenata.

Posebne populacije

3 od 21

Bezbednost i efikasnost liraglutida za regulaciju telesne mase nisu ustanovljene kod pacijenata: starosti 75 godina ili više,

lečenih drugim lekovima za regulaciju telesne mase,

kod gojaznosti koja je posledica endokrinoloških poremećaja ili poremećaja u ishrani ili usled lečenja lekovima koji mogu izazvati povećanje telesne mase,

sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Ne preporučuje se primena kodtih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Kako liraglutid nije ispitan za regulaciju telesne mase kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre, treba ga primenjivati sa oprezom kod tih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Postoji ograničeno iskustvo kod pacijenata sa inflamatornom bolešću creva i dijabetesnom gastroparezom. Primena liraglutida se ne preporučuje kod tih pacijenata, jer je povezana sa prolaznim gastrointestinalnim neželjenim reakcijama, uključujući mučninu, povraćanje i dijareju.

Pankreatitis

Akutni pankreatitis uočen je kod primene agonista GLP-1 receptora. Pacijente treba obavestiti o karakterističnim simptomima akutnog pankreatitisa. Ako postoje sumnje na pankreatitis, treba obustaviti primenu liraglutida; ako se potvrdi akutni pankreatitis, lečenje liraglutidom se ne sme ponovo započeti.

Holelitijaza i holecistitis

U kliničkim ispitivanjima regulacije telesne mase, zabeležena je veća učestalost holelitijaze i holecistitisa kod pacijenata lečenih liraglutidom nego kod pacijenata na placebu. Činjenica da značajan gubitak telesne mase može povećati rizik od holelitijaze, a time i holecistitisa, samo delimično objašnjava veću učestalost prilikom primene liraglutida. Holelitijaza i holecistitis mogu dovesti do hospitalizacije i holecistektomije. Potrebno je pacijente obavestiti o karakterističnim simptomima holelitijaze i holecistitisa.

Oboljenje štitaste žlezde

U kliničkim ispitivanjima dijabetesa tip 2, zabeležena su neželjena dejstva povezana sa štitastom žlezdom, kao što je gušavost, naročito kod pacijenata sa već postojećom bolešću štitaste žlezde. Zbog toga liraglutid treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa oboljenjem štitaste žlezde.

Srčana frekvencija

U kliničkim ispitivanjima zabeleženo je povećanje srčane frekvence prilikom primene liraglutida (videti odeljak 5.1). Potrebno je pratiti srčanu frekvencu u redovnim intervalima, u skladu s uobičajenom kliničkom praksom. Pacijente treba obavestiti o simptomima povećane srčane frekvence (palpitacije ili osećajiubrzanih otkucaja srca tokom mirovanja). Lečenje liraglutidom treba prekinuti kod pacijenata kod kojih je prisutno klinički značajno trajno povećanje srčane frekvence tokom mirovanja.

Dehidratacija

Znaci i simptomi dehidratacije, uključujući oštećenje funkcije bubrega i akutnu insuficijenciju bubrega, prijavljeni su kod pacijenata lečenih agonistima GLP-1 receptora. Pacijente koji se leče liraglutidom treba upozoriti na potencijalni rizik od dehidratacije zbog gastrointestinalnih neželjenih dejstava i na to da treba da preduzmu mere opreza kako bi se izbegao gubitak tečnosti.

Hipoglikemija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2, koji primaju liraglutid u kombinaciji sa insulinom i/ili derivatom sulfoniluree, moguć je povećani rizik od hipoglikemije. Rizik od hipoglikemije može se smanjiti smanjenjem doze insulina i/ili derivata sulfoniluree.

Pedijatrijska populacija

Epizode klinički značajne hipoglikemije prijavljene su kod adolescenata (≥ 12 godina) lečenih liraglutidom. Pacijente treba informisati o karakterističnim simptomima hipoglikemije i odgovarajućim aktivnostima.

Hiperglikemija kod pacijenata sa dijabetes melitusom koji se leče insulinom

4 od 21

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom, lek Olire ne sme se koristiti kao zamena za insulin. Dijabetesna ketoacidoza prijavljena je kod pacijenata zavisnih od insulina nakon brzog prekida ili smanjenja doze insulina (videti odeljak 4.2).

Pomoćne supstance

Lek Olire sadži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

Liraglutid je u in vitro uslovima pokazao veoma slab potencijal za uključivanje u farmakokinetičke interakcije sa drugim aktivnim supstancama vezano za citohrom P450 (CYP) i vezivanje za proteine plazme. Neznatan zastoj u pražnjenju creva tokom primene liraglutida mogao bi uticati na resorpciju istovremeno oralno primenjenih lekova. Studije interakcija nisu ukazale na klinički značajan zastoj u resorpciji i iz tog razloga nije potrebno prilagođavanje doze.

Ispitivanja interakcija sprovedena su sa dozom od 1,8 mg liraglutida. Uticaj na stopu pražnjenja želuca bio je jednak za doze od 1,8 mg liraglutida i 3,0 mg liraglutida (paracetamol PIK0-300 min). Nekoliko pacijenata lečenih liraglutidom prijavilo je najmanje jednu epizodu teške dijareje. Dijareja može da utiče na resorpciju istovremeno oralno primenjenih lekova.

Varfarin i drugi kumarinski derivati

Nije sprovedeno ispitivanje interakcija. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija sa aktivnim supstancama slabe rastvorljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Nakon započinjanja terapije liraglutidom kod pacijenata na terapiji varfarinom ili drugim kumarinskim derivatima, preporučuje se češće praćenje INR-a (engl. International Normalised Ratio –Mađunarodni normalizovani odnos).

Paracetamol (Acetaminofen)

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost paracetamolu nakon jedne doze od 1000 mg. Vrednost Cmax paracetamola bila je smanjena za 31%, dok je medijana tmax bila odložena do 15 minuta. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primene paracetamola.

Atorvastatin

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost atorvastatinu nakon primene jedne doze atorvastatina od 40 mg. Iz tog razloga, nije potrebno prilagodjavanje doze atorvastatina kada se primenjuje istovremeno sa liraglutidom. Vrednost Cmax atorvastatina bila je smanjena za 38%, dok je medijana tmax bila produžena sa 1 sat na 3 sata prilikom istovremene primenesa liraglutidom.

Grizeofulvin

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost grizeofulvinu nakon primene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. Vrednost Cmax grizeofulvina porasla je za 37%, dok je medijana tmax ostala nepromenjena. Nije potrebno prilagođavanje doze grizeofulvina, kao ni drugih jedinjenja male rastvorljivosti i velike propustljivosti.

Digoksin

Primena jedne doze digoksina od 1 mg u kombinaciji sa liraglutidom dovela je do smanjenja sistemske izloženosti izražene kroz vrednost PIK-a digoksina za 16%; vrednost Cmax se smanjila za 31%. Medijana tmax digoksina bila je odložena sa 1 sat na 1,5 sat. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno prilagođavanje doze digoksina.

Lizinopril

Primena jedne doze lizinoprila od 20 mg istovremeno sa liraglutidom dovela je do smanjenja sistemske izloženosti izražene kroz vrednost PIK-a lizinoprila za 15%; vrednost Cmax smanjila se za 27%. Uz istovremenu primenu sa liraglutidom, medijana tmax lizinoprila bila je produžena sa 6 sati na 8 sati. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno prilagođavanje doze lizinoprila.

Oralni kontraceptivni lekovi

Nakon primene jedne doze nekog oralnog kontraceptivnog leka, liraglutid je smanjio vrednost Cmax etinilestradiola za 12%, a levonorgestrela za 13%. Uz liraglutid, tmax je odložena za 1,5 sat za oba jedinjenja.

5 od 21

Nije utvrđen klinički značajan uticaj na ukupnu izloženost etinilestradiolu ili levonorgestrelu. Zbog toga se smatra da istovremena primena ovih supstanci sa liraglutidom nema uticaja na kontraceptivni efekat.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih pacijenata.

Trudnoća

Podaci o korišćenju liraglutida kod trudnica su ograničeni. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.

Liraglutid ne treba primenjivati tokom trudnoće. Ukoliko neka pacijentkinja želi da zatrudni ili se trudnoća dogodi, lečenje liraglutidom treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato da li se liraglutid izlučuje u majčino mleko. Studije sprovedene na životinjama pokazale su da liraglutid i njegovi strukturno slični metaboliti prelaze u mleko u maloj meri. Pretkliničke studije su pokazale da je smanjenje neonatalnog rasta kod dojenih mladunaca pacova povezano sa lečenjem (videti odeljak 5.3). Zbog nedostatka iskustva, lek Olire ne treba primenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Bez obzira na blago smanjenje broja živih implantiranih embriona, studije na životinjama nisu ukazale na štetan uticaj na plodnost (vidite odeljak 5.3).

Lek Olirene utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanjanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, može se javiti vrtoglavica, uglavnom tokom prva 3 meseca lečenja lekom Olire. Ukoliko se javi vrtoglavica, treba biti oprezan tokom upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila:

Bezbednost leka Olire procenjena je u 5 dvostruko slepih, placebo kontrolisanih ispitivanja koja su obuhvatila 5813 odraslih pacijenata koji su gojazni ili imaju prekomernu telesnu masu sa najmanje jednim komorbiditetom vezanim za masu. Sveukupno, gastrointestinalne reakcije bile su najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije (67,9%) (videti odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 3 navedena su neželjena dejstva prijavljena kod odraslih. Neželjena dejstva su razvrstana prema klasama sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10); često(≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Tabela 3. Prijavljene neželjene reakcije kod odraslih

MedDRA klasifikacija sistema organa

Veoma često Često Povremeno Retko Nepoznato

Poremećaji imunskog sistema

Anafilaktička reakcija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Hipoglikemija* Dehidratacija

6 od 21

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji sistema

nervnog Glavobolja

Nesanica**

Vrtoglavica Disgeuzija

Kardiološkiporemećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Mučnina Povraćanje Dijareja Konstipacija

Suva usta Dispepsija Gastritis Gastroezofagealna refluksna bolest Bolovi u gornjem delu abdomena Nadimanje Podrigivanje Distenzija abdomena

Holelitijaza***

Tahikardija

Pankreatitis*** Odloženo pražnjenje želuca****

Holecistitis***

Intestinalna opstrukcija†

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip Urtikarija

Akutna bubrežna

Kutana amiloidoza

Poremećaji bubrega i insuficijencija

urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Reakcije na mestu primene Astenija Umor

Povećana vrednost lipaze

Povećana vrednost

Opšte stanje slabosti

Oštećenje funkcije bubrega

amilaze

*Hipoglikemija (na osnovu simptoma koje su prijavili sami pacijenti i koja nije potvrđena merenjima koncentracije glukoze u krvi) prijavljena kod pacijenata koji ne boluju od dijabetes melitusa tip 2, a koji su lečeni liraglutidom u kombinaciji sa režimom ishrane i fizičkim aktivnostima. Za dodatne informacije, molimo Vas da pogledate odeljak “Opis odabranih neželjenih reakcija”.

**Nesanica se uglavnom ispoljavala tokom prva 3 meseca terapije. ***Videti odeljak 4.4.

****Iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 2, 3a i 3b. †Neželjena reakcija prijavljena nakon stavljanja leka u promet.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hipoglikemija kod pacijenata bez dijabetes melitusa tip 2

U kliničkim ispitivanjima kod gojaznih ili pacijenata sa prekomernom telesnom masom koji ne boluju od dijabetes melitusa tipa 2, lečenih liraglutidomu kombinaciji sa režimom ishrane i fizičkim aktivnostima, nisu prijavljeni teški hipoglikemijski događaji (koji zahtevaju pomoć druge osobe). Simptome hipoglikemijskih događaja prijavilo je 1,6% pacijenata lečenih liraglutidom i 1,1% pacijenata koji su primali placebo; međutim, ove pojave nisu potvrđene merenjima koncentracije glukoze u krvi. Većina događaja bila je blagog intenziteta.

Hipoglikemija kod pacijenata sa dijabetesmelitusom tip 2

U kliničkom ispitivanju kod gojaznih ili pacijenata sa prekomernom telesnom masom sa dijabetes melitusom tip 2, lečenih liraglutidom u kombinaciji sa režimom ishrane i fizičkim aktivnostima, tešku hipoglikemiju

7 od 21

(koja zahteva pomoć druge osobe) prijavilo je 0,7% pacijenata lečenih liraglutidom i to su bili isključivo pacijenati koji su istovremeno lečeni derivatom sulfoniluree. Takođe, kod tih pacijenata dokumentovanu simptomatsku hipoglikemiju prijavilo je 43,6% pacijenata lečenih liraglutidom i 27,3% pacijenata koji su primali placebo. Među pacijentima koji nisu istovremeno lečeni derivatom sulfoniluree, 15,7% pacijenata lečenih liraglutidom i 7,6% pacijenata koji su primali placebo prijavilo je dokumentovane simptomatske hipoglikemijske događaje (koje se definišu kao koncentracija glukoze u plazmi ≤ 3,9 mmol/L koja je propraćena simptomima).

Hipoglikemija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 lečenih insulinom

U kliničkom ispitivanju kod gojaznih ili pacijenata sa prekomernom telesnom masom sa dijabetes melitusom tip 2, lečenih insulinom i liraglutidom u dozi od 3,0 mg/dan u kombinaciji sa režimom ishrane i fizičkim aktivnostima i do 2 oralna antidijabetika (engl. oral antidiabetics, OADs), tešku hipoglikemiju (koja zahteva pomoć druge osobe) prijavilo je 1,5% pacijenata lečenih liraglutidom u dozi od 3,0 mg/dan. U ovom ispitivanju, dokumentovanu simptomatsku hipoglikemiju (koja se definiše kao koncentracija glukoze u plazmi ≤ 3,9 mmol/L koja je propraćena simptomima) prijavilo je 47,2% pacijenata lečenih liraglutidom u dozi od 3,0 mg/dan i 51,8% pacijenata koji su primali placebo. Od pacijenata istovremeno lečenihderivatima sulfoniluree, 60,9% pacijenata lečenih liraglutidom u dozi od 3,0 mg/dan i 60,0% pacijenata koji su primali placebo prijavilo je dokumentovane simptomatske hipoglikemijske epizode.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Većina epizoda gastrointestinalnih događaja bile su blagog do umerenog intenziteta, prolazne i u većini slučajeva nisu dovele do prekida terapije. Te reakcije su se obično javljale tokom prvih nedelja terapije i smanjivale se tokom nekoliko dana ili nedelja tokom nastavka terapije.

Kod pacijenata starosti ≥ 65 godina može se javiti više gastrointestinalnih efekata kada su na tarapiji lekom Olire.

Kod pacijenta sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 30 mL/min) može se javiti više gastrointestinalnih efekata kada su na terapiji lekom Olire.

Akutna insuficijencija bubrega

Kod pacijenata lečenih agonistima GLP-1 receptora, prijavljeni su slučajevi akutne insuficijencije bubrega. Većina prijavljenih epizoda dogodila se kod pacijenata kod kojih se javila mučnina, povraćanje ili dijareja, što je dovelo do smanjenja volumena (videti odeljak 4.4).

Alergijske reakcije

Nakon stavljanja liraglutida u promet, prijavljeno je nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija sa simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispneja i edem. Anafilaktičke reakcije mogu potencijalno biti opasne po život. Ako se posumnja na anafilaktičku reakciju, treba prekinuti sa primenom liraglutida i lečenje se ne sme ponovo započinjati (videti odeljak 4.3).

Rekacije na mestu primene

Prijavljene su reakcije na mestu primene kod pacijenata na terapiji liraglutidom. Te reakcije su obično bile blage i prolazne, a većina je nestajala tokom nastavka terapije.

Tahikardija

U kliničkim ispitivanjima, tahikardija je prijavljena kod 0,6% pacijenata lečenih liraglutidom i kod 0,1% pacijenata koji su primali placebo. Većina pojava bila je blagog ili umerenog intenziteta. Pojave su bile izolovane i većina se povukla tokom daljeg lečenja liraglutidom.

Kutana amiloidoza

Na mestu primene može se javiti kutana amiloidoza (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

U kliničkom ispitivanju sprovedenom kod adolesenata uzrasta od 12 do manje od 18 godina sa gojaznošću, 125 pacijenata bilo je izloženo liraglutidu tokom 56 nedelja.

8 od 21

Sveukupno, učestalost, tip i težina neželjenih reakcija kod adolesenata sa gojaznošću uporedivi su sa onim uočenim kod odraslih pacijenata. Povraćanje se javljalo sa dvostruko većom učestalošću kod adolescenata nego kod odraslih pacijenata.

Udeo pacijenata koji su prijavili najmanje jednu epizodu klinički značajne hipoglikemije bio je veći kod pacijenata na terapiji liraglutidom (1,6%) u poređenju sa placebom (0,8%). Nijedna teška hipoglikemijska epizoda nije se dogodila u ovom ispitivanju.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Tokom kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja liraglutida u promet, prijavljeni su slučajevi predoziranja dozom do 72 mg (doza 24 puta veća od preporučene doze za regulaciju telesne mase). Prijavljeni slučajevi uključivali su tešku mučninu, jako povraćanje i tešku hipoglikemiju.

U slučaju predoziranja treba započeti odgovarajuće suportivno lečenje u skladu sa kliničkim znacima i simptomima pacijenta. Kod pacijenta je potrebno pratiti kliničke znake dehidratacije i koncentraciju glukoze u krvi.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u terapiji dijabetesa; analozi glukagonu sličnog peptida-1 (GLP-1).

ATC šifra: A10BJ02

Mehanizam dejstva

Liraglutid je acilirani analog humanog glukagonu sličanog peptida-1 (GLP-1) sa 97% podudarnosti sekvence aminokiselina sa endogenim humanim GLP-1. Liraglutid se vezuje za receptor GLP-1 (GLP-1R) i aktivira ga.

GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, ali tačan mehanizam njegovog dejstva nije sasvim jasan. U studijama sprovedenim na životinjama, periferna primena liraglutida dovela je do njegovog preuzimanja u određene delove mozga koji učestvuju u regulaciji apetita, pri čemu je liraglutid putem specifične aktivacije GLP-1R doveo do povećanja ključnih signala sitosti i smanjenja ključnih signala gladi, i time doveo do smanjenja telesne mase.

GLP-1 receptori su takođe eksprimirani na specifičnim mestima u srcu, vaskularnom, imunskom sistemu i bubrezima. U modelima ateroskleroze na miševima, liraglutid je sprečio progresiju plaka aorte i smanjio inflamaciju plaka. Dodatno, liraglutid je imao povoljan efekat na vrednost lipida u plazmi. Liraglutid nije smanjio veličinu već ustanovljenih plakova.

Farmakodinamskodejstvo

Liraglutid smanjuje telesnu masu kod ljudi uglavnom gubitkom masnog tkiva i pri tom su relativna smanjenja količine visceralnog masnog tkiva veća nego smanjenja količine potkožnog masnog tkiva.

9 od 21

Liraglutid reguliše apetit pojačavanjem osećaja punoće i sitosti, istovremeno ublažavajući osećaj gladi i potencijalne konzumacije hrane, što dovodi do smanjenog unosa hrane. Liraglutid ne povećava utrošak energije u poređenju sa placebom.

Liraglutid stimuliše lučenje insulina i snižava lučenje glukagona u zavisnosti od nivoa glukoze, što dovodi do smanjenja glukoze natašte i glukoze nakon obroka. Efekat snižavanja glukoze izraženiji je kod pacijenata sa predijabetesom i dijabetesom, u poređenju sa pacijentima sa normoglikemijom. Klinička ispitivanja ukazuju da liraglutid poboljšava i održava funkciju beta-ćelija, prema proceni modela homeostaze za funkciju beta-ćelija (HOMA-B), kao i odnosa proinsulina i insulina.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost liraglutida za regulaciju telesne mase u kombinaciji sa smanjenim unosom kalorija i povećanom fizičkom aktivnošću ispitani su u četiri randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze 3, koja su obuhvatila ukupno 5358 odraslih pacijenata.

Ispitivanje 1 (SCALE Gojaznost i Pre-dijabetes – 1839): Ukupno 3731 pacijent sa gojaznošću (ITM ≥ 30 kg/m2) ili prekomernom telesnom masom (ITM ≥ 27 kg/m2) sa dislipidemijom i/ili hipertenzijom stratifikovan je prema statusu predijabetesa na skriningu i početnim vrednostima ITM (≥ 30 kg/m2 ili < 30 kg/m2). Svih 3731 pacijenata randomizovano je na 56 nedelja terapije i 2254 pacijenta sa predijabetesom na skriningu randomizovani su na 160 nedelja tretmana. Nakon oba perioda tretmana sledio je 12-nedeljni opservacijski period praćenja bez primene leka ili placeba. Osnovnu terapiju za sve pacijente činila je promena životnog stila u vidu režima ishrane sa smanjenim energetskim unosom i savetovanja za fizičku aktivnost.

U 56-nedeljnom delu Ispitivanja 1 procenjenjen je gubitak telesne mase kod svih 3731 randomizovanih pacijenata (2590 završilo ispitivanje).

U 160-nedeljnom delu Ispitivanja 1 procenjeno je vreme do početka dijabetesa tip 2 kod 2254 randomizovana pacijenata sa predijabetesom (1128 završilo ispitivanje).

Ispitivanje 2 (SCALE Dijabetes – 1922): U 56-nedeljnom ispitivanju procenjen je gubitak telesne mase kod 846 randomizovanih (628 završilo ispitivanje) gojaznih i pacijenata sa prekomernom telesnom masom sa nedovoljno kontrolisanim dijabetes melitusom tip 2 (raspon HbA1c 7–10%). Osnovni tretman na početku ispitivanja uključivao je ili samo režim ishrane i fizičku aktivnost, metformin, derivat sulfoniluree, glitazon bilo kao samostalne lekove, bilo kao njihovu kombinaciju.

Ispitivanje 3 (SCALE Apneja u snu – 3970): U 32-nedeljnom ispitivanju procenjeni su težina apneje u snu i gubitak telesne mase kod 359 randomizovanih (276 završilo ispitivanje) gojaznih pacijenata sa umerenom ili teškom opstruktivnom apnejom u snu.

Ispitivanje 4 (SCALE Održavanje – 1923): U 56-nedeljnom ispitivanju procenjeno je održavanje i gubitak telesne mase kod 422 randomizovana (305 završilo ispitivanje) gojazna i pacijenata sa prekomernom telesnom masom sa hipertenzijom ili dislipidemijom nakon prethodnog gubitka telesne mase od ≥ 5% usled niskokalorične dijete.

Telesna masa

Kod gojaznih/pacijenata sa prekomernom telesnom masom u svim proučavanim grupama postignut je superioran gubitak telesne mase uz primenu liraglutida u poređenju sa primenom placeba. U svim ispitivanim populacijama, veći udeo pacijenata postigao je gubitak telesne mase ≥ 5% i > 10% uz primenu liraglutida nego placeba (Tabele 4–6). Tokom 160-nedeljnog dela Ispitivanja 1, gubitak telesne mase dogodio se uglavnom tokom prve godine i održavan je tokom 160 nedelja. U Ispitivanju 4, više pacijenata je održalo gubitak telesne mase postignut pre početka tretmana sa liraglutidom nego sa placebom (81,4%, odnosno 48,9%). Specifični podaci o gubitku telesne mase, ispitanicima koji su odgovorili na terapiju, vremenskom toku i kumulativnoj distribuciji promene telesne mase (%) za Ispitivanja 1-4 prikazana su u Tabelama 4-8 iGrafikonima 1, 2 i 3.

Odgovor na gubitak telesne mase nakon 12 nedelja lečenja liraglutidom (u dozi od 3,0 mg)

Ispitanici sa ranim terapijskim odgovorom definisani su kao pacijenti koji su postigli smanjenje telesne mase ≥ 5% posle 12 nedelja uz primenu terapijske doze liraglutida (4 nedelje povećanja doze i 12 nedelja na terapijskoj dozi). U 56-nedeljnom delu Ispitivanja 1, 67,5% pacijenata postiglo je smanjenje telesne mase ≥ 5% nakon 12 nedelja. U Ispitivanju 2, 50,4% pacijenata postiglo je smanjenje telesne mase ≥ 5% nakon 12 nedelja. Uz nastavak lečenja liraglutidom, predviđa se da će 86,2% od tih ispitanika sa ranim terapijskim odgovorom postići smanjenje telesne mase od ≥ 5%, a za 51% predviđa se da će postići smanjenje telesne

10 od 21

mase od ≥ 10% posle jedne godine lečenja. Predviđen srednji gubitak telesne mase kod ispitanika sa ranim terapijskim odgovorom koji završe jednu godinu lečenja je 11,2% njihove početne telesne mase (9,7% za muškarce i 11,6% za žene). Za pacijente koji su postigli gubitak telesne mase < 5% nakon 12 nedelja na terapijskoj dozi liraglutida, udeo pacijenata kod kojih nije postignuto smanjenje telesne mase od ≥ 10% posle jedne godine iznosi 93,4%.

Kontrola glikemije

Lečenje liraglutidom značajno je poboljšalo glikemijske parametre u svim podpopulacijama sa normoglikemijom, predijabetesom i dijabetes melitusom tip 2. U 56-nedeljnom delu Ispitivanja 1, kod manjeg broja pacijenata lečenih liraglutidom razvio se dijabetes melitus tip 2 u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (0,2% u odnosu na 1,1%). Više pacijenata sa predijabetesom je na početku ispitivanja postiglo reverziju predijabetesa u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (69,2%, u odnosu na 32,7%). U 160-nedeljnom delu Ispitivanja 1, primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata sa početkom dijabetes melitusa tip 2 procenjenim kao vreme do početka. U 160-oj nedelji, dok su još bili na terapiji, kod 3% pacijenata lečenih liraglutidom i 11% pacijenata koji su primali placebo dijagnostikovan je dijabetes melitus tip 2. Procenjeno vreme do početka dijabetes melitusa tip 2 za pacijente lečene liraglutidom u dozi od 3,0 mg bilo je 2,7 puta duže (sa intervalom pouzdanosti 95% od [1,9; 3,9], pa je odnos rizika (engl. hazard ratio) od razvoja dijabetes melitus tip 2 bio0,2 za liraglutid naspram placeba.

Kardiometabolički faktori rizika

Lečenje liraglutidom značajno je poboljšalo sistolni krvni pritisak i obim struka u poređenju sa placebom (Tabele 4, 5 i 6).

Indeks apneje i hipopneje (engl. Apnoea-Hypopnoea Index, AHI)

Lečenje liraglutidom značajno je smanjilo težinu opstruktivne apneje u snu prema proceni promene od početne vrednosti u vrednosti AHI u poređenju sa placebom (Tabela 7).

Tabela 4. Ispitivanje 1: Promene od početne vrednosti u telesnoj masi, glikemiji i kardiometaboličkim parametrima u 56. nedelji

Telesna masa

Početna vrednost, kg (SD) Srednja promena u 56. nedelji, % (95% CI)

Srednja promena u 56. nedelji, kg (95% CI)

Udeo pacijenata koji su izgubili ≥ 5% telesne mase u 56. nedelji, % (95% CI)

Udeo pacijenata koji su izgubili > 10% telesne mase u 56. nedelji, % (95% CI)

Liraglutid (N=2437)

106,3 (21,2)

-8,0

-8,4

63,5

32,8

Placebo (N=1225)

106,3 (21,7)

-2,6

-2,8

26,6

10,1

Liraglutid u odnosu na placebo

-5,4** (-5,8; -5,0)

-5,6** (-6,0; -5,1)

4,8** (4,1; 5,6)

4.3** (3,5; 5,3)

Glikemija i kardiometabolički faktori

HbA1c, %

FPG, mmol/L

Sistolni krvni pritisak, mmHg

Dijastolni krvni pritisak, mmHg

Početna vrednost

5,6

5,3

123,0

78,7

Promena

-0,3

-0,4

-4,3

-2,7

Početna vrednost

5,6

5,3

123,3

78,9

Promena

-0,1

-0,01

-1,5

-1,8

-0,23**

(-0,25; -0,21) -0,38**

(-0,42; -0,35) -2,8**

(-3,6; -2,1) -0,9*

(-1,4; -0,4)

11 od 21

Obim struka, cm 115,0 -8,2 114,5 -4,0

-4,2**

(-4,7; -3,7)

Skup kompletnih analiza. Početne vrednosti za telesnu masu, HbA1c, FPG, krvni pritisak i obim struka predstavljaju srednje vrednosti, promene od početne vrednosti u 56. nedelji predstavljaju procenjene srednje vrednosti (najmanji kvadrati), a kontrasti lečenja u 56. nedelji predstavljaju procenjene razlike u lečenju. Kao udeo pacijenata koji su izgubili ≥ 5/> 10% telesne mase, naveden je procenjeni odds ratio (odnos verovatnoće). Post-početne vrednosti koje su nedostajale dobijene su korišćenjem poslednjeg prenetog zapažanja.

*p < 0,05. **p < 0,0001. CI = interval pouzdanosti (engl confidence interval). FPG = koncentracija glukoze u plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose). SD= standardna devijacija.

Tabela 5. Ispitivanje 1: Promene od početne vrednosti u telesnoj masi, glikemiji i kardiometaboličkim parametrima u 160. nedelji

Telesna masa

Početna vrednost, kg (SD)

Srednja promena u 160. nedelji, % (95% CI)

Srednja promena u 160. nedelji, kg (95% CI)

Udeo pacijenata koji su izgubili ≥ 5% telesne mase u 160. nedelji, % (95% CI)

Udeo pacijenata koji su izgubili > 10% telesne mase u 160. nedelji, % (95% CI)

Liraglutid (N=1472)

107,6 (21,6)

-6,2

-6,5

49,6

24,4

Placebo (N=738)

108,0 (21,8)

-1,8

-2,0

23,4

9,5

Liraglutid u odnosu naplacebo

-4,3** (-4,9; -3,7)

-4,6** (-5,3; -3,9)

3,2** (2,6; 3,9)

3,1** (2,3; 4,1)

Glikemija i kardiometaboličkiPočetna vrednost

HbA1c, % 5,8

FPG, mmol/L 5,5

Sistolni krvni pritisak, mmHg 124,8

Promena

-0,4

-0,4

-3,2

Početna vrednost

5,7

5,5

125,0

Promena

-0,1

0,04

-0,4

-0,21**

(-0,24; -0,18) -0,4**

(-0,5; -0,4) -2,8**

(-3,8; -1,8)

Dijastolni krvni pritisak, mmHg 79,4

Obim struka, cm 116,6

-2,4 79,8 -1,7

-6,9 116,7 -3,4

-0,6

(-1,3; 0,1) -3,5**

(-4,2; -2,8)

Skup kompletnih analiza. Početne vrednosti za telesnu masu, HbA1c, FPG, krvni pritisak i obim struka, predstavljaju srednje vrednosti, promene od početne vrednosti u 160. nedelji predstavljaju procenjene srednje vrednosti (najmanji kvadrati), a kontrasti lečenja u 160. nedelji predstavljaju procenjene razlike u lečenju. Kao udeo pacijenata koji su izgubili ≥ 5/> 10% telesne mase, naveden je procenjeni odds ratio. Post-početne vrednosti koje su nedostajale dobijene su korišćenjem poslednjeg prenetog zapažanja.

**p < 0,0001. CI= interval pouzdanosti. FPG = glukoza u plazmi našte. SD= standardna devijacija.

Grafikon 1 Promena telesne mase od početne vrednosti (%) u odnosu na vreme u Ispitivanju 1 (0–56 nedelja)

12 od 21

Vreme ponedeljama

Saxenda Placebo Poslednje sprovedeno zapažanje(LOCF)

Zapaženevrednosti za pacijente koji su završili svaku planiranu posetu

Grafikon 2. Kumulativna distribucija promene telesne mase (%) posle 56 nedelja lečenja u Ispitivanju

Resorpcija

Resorpcija liraglutida posle supkutane primene bila je spora, i dostizala maksimalnu koncentraciju otprilike 11 sati nakon doziranja. Prosečna koncentracija liraglutida (PIKτ/24) u stanju ravnoteže dostigla je otprilike vrednost 31 nanomol/L kod gojaznih (ITM 30–40 kg/m ) pacijenata nakon primene 3 mg liraglutida. Izloženost liraglutidu povećavala se proporcionalno sa dozom. Apsolutna bioraspoloživost liraglutida nakon supkutane primene je otprilike 55%.

Distribucija

Srednji prividan volumen distribucije nakon supkutane primene je 20-25 L (za osobu približne telesne mase 100 kg). Liraglutid se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (> 98%).

Biotransformacija

Tokom 24 sata od primene jedne doze [3H]-liraglutida kod zdravih ispitanika, glavna komponenta u plazmi bila je nepromenjen liraglutid. Otkrivena su dva sporedna metabolita u plazmi (≤ 9% i ≤ 5% ukupne izloženosti plazme radioaktivnosti).

Eliminacija

Liraglutid se endogeno metaboliše na sličan način kao i veliki proteini, te nije utvrđen nijedan specifičan organ kao glavni put eleminacije. Posle jedne doze [3H]-liraglutida, nepromenjeni liraglutid nije otkriven ni u urinu niti u stolici. Samo se manji deo primenjene radioaktivnosti izlučio u vidu metabolita liraglutida putem

18 od 21

mokraće ili stolice (6%, odnosno 5%). Radioaktivnost u mokraći i stolici uglavnom se izlučivala tokom prvih 6 – 8 dana, a odgovarala je trima sporednim metabolitima.

Srednja vrednost klirensa nakon supkutane primene liraglutida iznosi otprilike 0,9-1,4 L/h, sa poluvremenom eliminacije od približno 13 sati.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Godine starosti nisu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida zasnovanu na rezultatima populacione farmakokinetičke analize podataka za gojazne i pacijente sa prekomernom telesnom masom (18 do 82 godine). Nije potrebno prilagođavanje doze prema starosnom dobu.

Pol

Na osnovu podataka populacione farmakokinetičke analize, žene imaju 24% manji klirens liraglutida prilagođen telesnoj masi u poređenju sa muškarcima. Na osnovu podataka o odgovoru na izloženost, nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu pola.

Rasa

Različito poreklo nije imalo klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida zasnovanu na rezultatima populacione farmakokinetičke analize podataka koja je uključila gojazne i pacijente sa prekomernom telesnom masom iz grupe pripadnika bele i crne rase, Azijata i Hispano/nehispano grupa.

Telesna masa

Izloženost liraglutidu smanjuje se sa povećanjem početne vrednosti telesne mase. Dnevna doza liraglutida od 3,0 mg omogućila je odgovarajuće sistemske izloženosti za raspon telesne mase od 60-234 kg za koji je u kliničkim ispitivanjima procenjen odgovor na izloženost. Izloženost liraglutidu nije ispitivana kod pacijenata sa telesnom masom > 234 kg.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika liraglutida procenjivana je kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre u ispitivanju sa jednom dozom leka (0,75 mg). U poređenju sa zdravim ispitanicima, izloženost liraglutidu bila je smanjena za 13-23% kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Ta izloženost bila je značajno manja (44%) kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadijum> 9).

Oštećenje funkcije bubrega

U ispitivanju sa jednom dozom leka (0,75 mg), izloženost liraglutidu bila je smanjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa osobama sa normalnom bubrežnom funkcijom. Izloženost liraglutidu bila je smanjena za 33%, 14%, 27%, odnosno 26% kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina, CrCl 50-80 mL/min), umerenim (CrCl 30-50 mL/min) i teškim (CrCl < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, odnosno u završnom stadijumu bolesti bubrega kada je potrebna dijaliza.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetička svojstva koja se odnose na liraglutid 3,0 mg procenjena su u kliničkim studijama u adolescentskoj populaciji gojaznih pacijenata uzrasta od 12 do manje od 18 godina (134 pacijenta, telesne mase 62-178 kg). Izloženost liraglutidu kod adolescenata (uzrast 12 do manje od 18 godina) bila je slična kao i kod odraslih gojaznih pacijenata.

Farmakokinetička svojstva su takođe procenjena u kliničkoj farmakološkoj studiji u pedijatrijskoj populaciji gojaznih pacijenata uzrasta 7-11 godina (13 pacijenata, telesne mase 54-87 kg). Nakon korekcije telesne mase, ustanovljeno je da je izloženost povezana sa liraglutidom od 3,0 mg bila uporediva između dece uzrasta od 7 do 11 godina, adolescenata i odraslih pacijenata sa gojaznošću.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih ispitivanja bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike za primenu leka kod ljudi.

19 od 21

Tumori C-ćelija štitaste žlezde koji nisu doveli do smrtnog ishoda, uočeni su u dvogodišnjim ispitivanjima kancerogenosti sprovedenim na pacovima i miševima. Kod pacova nije zabeležena najveća doza bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level, NOAEL). Ovi tumori nisu uočeni kod majmuna lečenih 20 meseci. Pomenuti nalazi kod glodara se objašnjavaju negenotoksičnim, specifičnim mehanizmom posredovanim GLP-1 receptorima, na koji su glodari posebno osetljivi. Značaj tih nalaza za primenu kod ljudi je verovatno mali, ali se ne može u potpunosti isključiti. Nije utvrđen nijedan drugi tumor koji se može povezati sa lečenjem.

Studije na životinjama nisu ukazale na direktne štetne posledice vezane za plodnost, osim neznatno povećanog broja rane smrti embriona pri najvećoj dozi. Primena liraglutida tokom srednjeg gestacionog perioda izazvala je smanjenje telesne mase skotne ženke i rasta fetusa, sa nejasnim efektima na rebra kod pacova i skeletne promene kod zečeva. Neonatalni rast pacova bio je smanjen dok su bili izloženi liraglutidu, što se nastavilo nakon perioda prestanka sisanja u grupi sa velikom dozom leka. Nije poznato da li je smanjen rast mladunca izazvan smanjenim unosom mleka kod mladunčeta zbog direktnog uticaja GLP-1 ili smanjenimstvaranjemmleka kod ženke u periodu laktacije zbog njenog smanjenog unosa kalorija.

Kod mladunaca pacova, liraglutid je izazvao odloženo polno sazrevanje i kod mužjaka i kod ženki u okviru klinički značajne izloženosti. Ova odlaganja nisu imala uticaj na plodnost i reproduktivnu sposobnost bilo kog pola, niti na mogućnost održavanja graviditeta kod ženki.

Dinatrijum-fosfat, dihidrat; Propilenglikol;

Fenol;

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti); Voda za injekcije.

Supstance dodate leku Olire mogu da izazovu degradaciju liraglutida. S obzirom da studije kompatibilnosti nisu izvršene, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakonprvog otvaranja: 30 dana

Uslovi čuvanja leka pre prvog otvaranja: Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u frižideru dalje od komore za zamrzavanje.

Uslovi čuvanja leka nakon prvog otvaranja: Čuvati na temperaturi do 30 °C ili u frižideru (na temperaturi od 2 °C do8 °C). Ne zamrzavati. Napunjeni injekcioni pen čuvati sa poklopcem u cilju zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je višedozni napunjeni injekcioni pen sa originalno napunjenim i ugrađenim uloškom (staklo tip 1) sa klipom (bromobutil) i zatvaračem od laminirane gume (bromobutil/izopren).

Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 3 mL rastvora i može otpustiti doze od 0,6 mg, 1,2 mg, 1,8 mg, 2,4 mg i 3,0 mg.

20 od 21

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 napunjena injekciona pena (3 x 3 mL) i Uputstvo za lek.

Lek Olire ne treba koristiti ako nije bistar i bezbojan, bez vidljivih cestica. Lek Olire ne treba koristiti ako je bio zamrznut.

Igle nisu priložene u originalnom pakovanju leka.

Pacijenta treba uputiti da ukloni iglu posle svake primene u skladu sa važećim propisima, kao i da odlaže i čuva napunjen injekcioni pen bez zavrnute igle.

Na ovaj način se sprečava kontaminacija, infekcija i curenje leka, a takođe se obezbeđuje i tačno doziranje.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.