Lirux® 6mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Lek Lirux je indikovan za terapiju dijabetes melitusa tip 2 koji nije odgovarajuće regulisan kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 10 i više godina, kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti:

kao monoterapija kada se smatra da primena metformina nije prikladna zbog nepodnošljivosti ili kontraindikacija;

kao dodatak drugim lekovima u terapiji dijabetesa.

Za rezultate ispitivanja koji se odnose na kombinovane terapije, efekte na kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, kao i na ispitivane populacije, videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Kako bi se poboljšala gastroinestinalna podnošljivost početna doza liraglutida je 0,6 mg dnevno. Nakon najmanje jedne nedelje, dozu treba povećati na 1,2 mg. Očekuje se da će za neke pacijente povećanje doze sa 1,2 mg na 1,8 mg biti korisno, te se u zavisnosti od kliničkog odgovora, posle najmanje jedne nedelje, doza može povećati na 1,8 mg u cilju daljeg poboljšanja glikemijske kontrole. Dnevne doze veće od 1,8 mg se ne preporučuju.

Kada se lek Lirux dodaje postojećoj terapiji derivatom sulfoniluree ili insulinom, potrebno je razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree ili insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.4). Kombinovana terapija saderivatomsulfonilureeje opravdana samo kod odraslih pacijenata.

Nije potrebno da pacijent sam sebi kontroliše koncentraciju glukoze u krvi, kako bi se prilagodila doza leka Lirux. Praćenje koncentracije glukoze u krvi samokontrolom je neophodno da bi se prilagodile doze derivata sulfoniluree i insulina, posebno kada se započinje primena leka Lirux, a doza insulina smanjuje.

Preporučuje se postepeno smanjivanje doze insulina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (>65 godina)

Ne zahteva se prilagođavanje doze u odnosu na životno doba pacijenta (videti odeljak 5.2).

1 od 17

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema iskustava u terapiji pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega, pa se iz tog razloga kod ovih pacijenata ne preporučuje primena leka Lirux(videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Lek Lirux se ne preporučuje za primenu kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne zahteva se prilagođavanje doze kod adolescenata i dece uzrasta od 10 i više godina. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod dece mlađe od 10 godina (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Način primene

Lek Lirux se ne sme primenjivati intravenski ili intramuskularno.

Lek Lirux se primenjuje jednom dnevno u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka, i može biti primenjen supkutano u abdomen, butinu ili nadlakticu. Mesto i vreme primene mogu se menjati bez prilagođavanja doze. Međutim, poželjno je da se lek Lirux primenjuje približno u isto vreme svakog dana, koje je odabrano kao najpogodnije. Za detaljnija uputstva o primeni videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Liraglutid ne treba da se primenjuje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 ili za lečenje dijabetesne ketoacidoze.

Liraglutid nije zamena za insulin. Dijabetesna ketoacidoza je prijavljena kod insulin-zavisnih pacijenata nakon naglog prekida terapije ili smanjenja doze insulina (videti odeljak 4.2).

Ne postoje terapijska iskustva sa primenom ovog leka kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA klase IV (engl. New York Heart Association) i iz tog razloga primena liraglutida se kod ovih pacijenata ne preporučuje.

Iskustva sa primenom ovog leka su ograničena kod pacijenata sa inflamatornom bolešću creva i dijabetesnom gastroparezom. Primena liraglutida se ne preporučuje kod ovih pacijenata, jer se dovodi u vezu sa prolaznim gastrointestinalnim neželjenim reakcijama, uključujući mučninu, povraćanje i dijareju.

Aspiracija povezana sa opštom anestezijom ili dubokom sedacijom

Zabeleženi su slučajevi plućne aspiracije kod pacijenata na terapiji GLP-1 agonistima koji su bili podvrgnuti opštoj anesteziji ili dubokoj sedaciji. Stoga treba razmotriti povećan rizik od rezidualnog želudačnog sadržaja usled usporenog pražnjenja želuca (videti odeljak 4.8) pre sprovođenja procedura sa opštom anestezijom ili dubokom sedacijom.

Akutni pankreatitis

Kod primene agonista GLP-1 receptora primećena je pojava akutnog pankreatitisa. Pacijentima treba predočiti karakteristične simptome akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti primenu liraglutida; ukoliko se akutni pankreatitis potvrdi, primenu liraglutida ne treba ponovo započeti (videti odeljke 4.8 i 5.1).

2 od 17

Oboljenje tireoidne žlezde

Neželjena dejstva povezana sa tireoidnom žlezdom, kao što je gušavost, prijavljena su u kliničkim ispitivanjima i posebno kod pacijenata sa prethodno dijagnostikovanim oboljenjem tireoidne žlezde. Iz tog razloga liraglutid treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Hipoglikemija

Pacijenti koji primaju liraglutid u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree ili insulinom mogu biti pod većim rizikom od hipoglikemije (videti odeljak 4.8). Rizik od hipoglikemije može biti umanjen smanjivanjem doze derivata sulfoniluree ili insulina.

Dehidratacija

Znaci i simptomi dehidratacije, uključujući oštećenje funkcije bubrega i akutnu insuficijenciju bubrega, prijavljeni su kod pacijenata na terapiji liraglutidom. Pacijente na terapiji liraglutidom treba upozoriti na potencijalni rizik od dehidratacije povezane sa neželjenim gastrointestinalnim efektima i preduzeti neophodne mere opreza kako bi se izbegao gubitak tečnosti.

Lek Lirux sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”

Liraglutid je u in vitro uslovima pokazao veoma slab potencijal za farmakokinetičke interakcije sa drugim aktivnim supstancama povezanesa citohrom P450 i vezivanjemza proteine plazme.

Neznatni zastoj u pražnjenju creva tokom primene liraglutida može da utiče na resorpciju istovremeno oralno primenjenih lekova. Studije interakcija nisu pokazale klinički značajan zastoj u resorpciji i iz tog razloga nije potrebno prilagođavanje doze. Nekoliko pacijenata lečenih liraglutidom prijavilo je najmanje jednu epizodu teške dijareje. Dijareja može da utiče na resorpciju istovremeno oralno primenjenih lekova.

Varfarin i drugi derivatikumarina

Ispitivanja interakcija nisu sprovedena. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija sa aktivnim supstancama slabe rastvorljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Kod pacijenata koji su na terapiji varfarinom ili drugim derivatima kumarina, preporučuje se češće praćenje INR-a (engl. International Normalised Ratio) nakon započinjanja terapije liraglutidom.

Paracetamol

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost paracetamolu nakon primene jedne doze od 1000 mg. Vrednost Cmax paracetamola je bila smanjena za 31%, a medijana tmax je bila odložena do 15 min. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primene sa paracetamolom.

Atorvastatin

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost atorvastatinu do klinički značajnog stepena nakon primene jedne doze atorvastatina od 40 mg. Stoga, nije potrebno prilagođavanje doze atorvastatina kada se istovremeno primenjuje sa liraglutidom. Vrednost Cmax atorvastatina bila je smanjena za 38%, a medijana tmax produžena sa 1sat na 3 sata prilikom istovremene primene sa liraglutidom.

Grizeofulvin

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost grizeofulvinu nakon primene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. Vrednost Cmax grizeofulvina bila je povećana za 37%, dok se medijana tmax nije promenila. Nije potrebno prilagođavanje doze grizeofulvina, kao ni drugih jedinjenja male rastvorljivosti i velike propustljivosti.

Digoksin

Primena jedne doze digoksina od 1 mg u kombinaciji sa liraglutidom dovela je do smanjenja vrednostiPIK-a digoksina za 16%; vrednost Cmax je bila smanjena za 31%. Medijana tmax digoksina je bila produžena sa 1 sat na 1,5 sat. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno prilagođavanje doze digoksina.

3 od 17

Lizinopril

Primena jedne doze lizinoprila od 20 mg u kombinaciji sa liraglutidom dovela je do smanjenja vrednosti PIK-a lizinoprila za 15%; vrednost Cmax je bila smanjena za 27%. Medijana tmax lizinoprila bila je produžena sa 6 sati na 8 sati prilikom istovremene primene sa liraglutidom. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno prilagođavanje doze lizinoprila.

Oralni kontraceptivi

Liraglutid je smanjio vrednost Cmax etinilestradiola i levonorgestrela za 12%, odnosno 13%, nakon oralne primene jedne doze kontraceptivnog leka. Tmax je odloženo za 1,5 sat za obe supstance prilikom istovremene primene sa liraglutidom. Nije utvrđen klinički značajan uticaj na ukupnu raspoloživost bilo etinilestradiola, ili levonorgestrela. Stoga se može očekivati da istovremena primena ovih supstanci sa liraglutidom nema uticaja na kontraceptivni efekat.

Insulin

Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 nisu zapažene ni farmakokinetičke, ni farmakodinamske interakcije između liraglutida i insulin detemira prilikom primene jedne doze insulin detemira od 0,5 j./kg sa 1,8 mg liraglutida u stanju ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih pacijenata.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni liraglutida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik kod ljudi nije poznat.

Liraglutid ne treba primenjivati tokom trudnoće, već se umesto ovog leka preporučuje insulin. Ako pacijentkinja planira trudnoću, ili je trudna, lečenje lekom Lirux treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato da li se liraglutid izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da liraglutid, kao i njegovi metaboliti srodne strukture prelaze u mleko u malom stepenu. Pretklinička ispitivanja su pokazala smanjenje neonatalnog rasta dojenih mladunaca pacova koje se dovodi u vezu sa primenom leka (videti odeljak 5.3). Zbog nedostatka iskustva, lek Lirux ne treba primenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Osimblagogsmanjenja broja živih implanata, ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne efekte koji se odnosena plodnost.

Lek Lirux nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba posavetovati da preduzmu mere opreza kako bi izbegli hipoglikemiju dok upravljaju vozilima i rukuju mašinama, posebno kada se lek Lirux primenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree ili insulinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Tokom pet velikih dugotrajnih kliničkih studija faze 3a preko 2500 odraslih pacijenata je dobijalo liraglutid kao monoterapiju ili u kombinaciji sa metforminom, derivatom sulfoniluree (sa ili bez metformina) ili metforminom i rosiglitazonom.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva u toku kliničkih ispitivanja bili su gastrointestinalni poremećaji: mučnina i dijareja su bili veoma česti, dok su se povraćanje, konstipacija, bol u stomaku i dispepsija javljali

4 od 17

često. Na početku terapije ova gastrointestinalna neželjena dejstva se mogu češće javljati. Ove reakcije obično nestaju za nekoliko dana ili nedelja kontinuiranog lečenja. Glavobolja i nazofaringitis su se takođe često javljali. Dodatno, hipoglikemija se često javljala, a kada se liraglutid primenjivao u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree veoma često. Teška hipoglikemija je primarno zabeležena pri kombinovanoj primeni liraglutida sa derivatom sulfoniluree.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 1 su navedena neželjena dejstva prijavljena tokom dugoročnih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3a, LEADER ispitivanja (dugotrajno ispitivanje kardiovaskularnih ishoda) i spontanog (postmarketinškog) prijavljivanja. Učestalost svih događaja je izračunata na osnovu njihove incidence u fazi 3a kliničkih ispitivanja.

Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjene reakcije iz dugotrajnih kontrolisanih ispitivanja faze 3a, dugotrajnog ispitivanja kardiovaskularnih ishoda (LEADER) i spontanih (post-marketinških) izveštaja

MedDRA klasa sistema organa Infekcije i infestacije Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji Gastrointestin alni poremećaji

Veoma često

Mučnina Dijareja

Često

Nazofaringitis Bronhitis

Hipoglikemija Anoreksia Smanjen apetit

Glavobolja Vrtoglavica

Ubrzan rad srca Povraćanje Dispepsija Bol u gornjem delu stomaka Konstipacija Gastritis Nadimanje Nadutost stomaka Gastroezofa gealno refluksno oboljenje Nelagodnost u stomaku

Povremeno

Dehidratacija

Disgeuzija

Odloženo pražnjenje želuca

Retko

Anafilaktičke reakcije

Intestinalna opstrukcija

Veoma

retko Nepoznato

Pankreatitis (uključujući nekrotični pankreatitis)

5 od 17

Hepatobilijarn i poremećaji Poremećaji kože i potkožnog tkiva Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Zubobolja

Osip

Zamor Reakcije na mestu primene Povećana vrednost lipaze* Povećana vrednost amilaze*

Holelitijaza Holecistitis Urtikarija Svrab

Oštećenje funkcije bubrega Akutna insuficijencija bubrega Slabost

Kutana amiloidoza

* Iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3b i 4 samo tamo gde su merene.

Opis odabranih neželjenih reakcija

U jednom kliničkom ispitivanju sa liraglutidom primenjenim kao monoterapija, bilo je manje slučajeva hipoglikemije prijavljenih u terapiji sa liraglutidom nego kod pacijenata lečenih aktivnim komparativnim lekom (glimepirid). Najčešće prijavljene neželjene reakcije bili su gastrointestinalni poremećaji, infekcije i infestacije.

Hipoglikemija

Većina epizoda potvrđene hipoglikemije u kliničkim ispitivanjima bile su blažeg stepena. Nije uočena nijedna epizoda teške hipoglikemije u studiji sa liraglutidom koji je primenjivan kao monoterapija. Teška hipoglikemija može se povremeno javiti, a primarno je zabeležena kod primene liraglutida u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree (0,02 događaja/pacijent godina). Veoma mali broj epizoda (0,001 događaj/pacijent godina) je uočen pri primeni liraglutida u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima koji ne pripadaju grupi derivata sulfoniluree. Rizik od hipoglikemija je mali kod kombinovane primene bazalnog insulina i liraglutida (1,0 događaj po pacijent godini, videti odeljak 5.1). U kliničkom ispitivanju LEADER, učestalost prijavljenih epizoda teške hipoglikemije bila je manja uz liraglutid nego uz placebo (1,0 prema 1,5 događaja na 100 pacijent-godina; procenjen odnos učestalosti 0,69 [0,51 do 0,93]) (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata koji su lečeni premiks insulinom na početku ispitivanja i najmanje tokom sledećih 26 nedelja, učestalost teške hipoglikemije iznosila je 2,2 događaja na 100 pacijent-godina uz liraglitud, kao i uz placebo.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Kod primene liraglutida u kombinaciji sa metforminom, 20,7% pacijenata je prijavilo najmanje jednu epizodu mučnine, a 12,6% pacijenata najmanje jednu epizodu dijareje. U slučaju primene liraglutida u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree, 9,1% pacijenata prijavilo je barem jednu epizodu mučnine, a 7,9% pacijenata barem jednu epizodu dijareje. Većina epizoda je bila blagog do umerenog intenziteta i dozno-zavisna. Kod većine pacijenata koji su na početku terapije imali mučninu, učestalost i težina su se smanjili tokom kontinuirane terapije.

6 od 17

Kod pacijenata starosti > 70 godina može se javiti više gastrointestinalnih neželjenih efekata tokom lečenja liraglutidom. Kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 60-90 mL/min, odnosno 30-59 mL/min) može se ispoljiti više gastrointestinalnih neželjenih dejstava tokom terapije liraglutidom.

Holelitijaza i holecistitis

Tokom dugotrajnih kontrolisanih kliničkih ispitivanja liraglutida faze 3a prijavljeno je nekoliko slučajeva holelitijaze (0,4%) i holecistitisa (0,1%). U kliničkom ispitivanju LEADER, učestalost holelitijaze i holecistitisa iznosila je 1,5% odnosno 1,1% tokom primene liraglutida i 1,1% odnosno 0,7% kod primene placeba (videti odeljak 5.1).

Kutana amiloidoza

Na mestu primene injekcije se može javiti kutana amiloidoza (videti odeljak 4.2).

Obustava terapije

U dugotrajnim kontrolisanim studijama (26 nedelja ili duže), učestalost isključivanja ispitanika iz studije zbog neželjenih reakcija iznosila je 7,8% kod pacijenata koji su primali liraglutid, a 3,4% kod pacijenata koji su primali komparator. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do obustave liraglutida bile su mučnina (2,8% pacijenata) i povraćanje (1,5%).

Reakcije na mestu primene

Reakcije na mestu primene prijavljene su kod približno 2% pacijenata koji su primali liraglutid tokom dugotrajnih (26 nedelja ili duže) kontrolisanih studija. Ove reakcije su obično bile blage.

Pankreatitis

Prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa (< 0,2%) tokom dugotrajnih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3 liraglutida. Pankreatitis je takođe prijavljen i nakon stavljanja leka u promet. U kliničkom ispitivanju LEADER, potvrđena je učestalost akutnog pankreatitisa od 0,4% za liraglutid i 0,5% za placebo (videti odeljke4.4 i 5.1).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije, uključujući urtikariju, osip i svrab su prijavljene nakon stavljanja liraglutida u promet. Nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija sa dodatnim simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispneja i edemi su prijavljeni nakon stavljanja liraglutida u promet. Tokom svih dugotrajnih kliničkih ispitivanja liraglutida, prijavljeno je nekoliko slučajeva (0,05%) angioedema.

Pedijatrijska populacija

Uopšteno posmatrano, učestalost, tip i težina neželjenih reakcija kod adolescenata i dece uzrasta od 10 i više godina bili su uporedivi sa neželjenim reakcijama koje su zabeležene u odrasloj populaciji. Učestalost potvrđenih epizoda hipoglikemije bila je veća za liraglutid (0,58 događaja/pacijent godina) u poređenju sa placebom (0,29 događaja/pacijent godina). Kod pacijenata koji su lečeni insulinom pre potvrđene epizode hipoglikemije, učestalost je bila veća za liraglutid (1,82 događaja/pacijent godina) u poređenju sa placebom (0,91 događaj/pacijent godina). U grupi lečenojliraglutidom nisu zabeležene epizode teške hipoglikemije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51131

7 od 17

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Tokom kliničkih studija i nakon stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi predoziranja do 40 puta većom dozom (72 mg) od preporučene doze održavanja. Prijavljeni su teška mučnina, povraćanje, dijareja i teška hipoglikemija.

U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuće suportivno lečenje u skladu sa kliničkim znacima i simptomima pacijenta. Kod pacijenta treba obratiti pažnju na kliničke znake dehidratacije, a potrebno je i praćenje glukoze u krvi.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); analozi glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1).

ATC šifra: A10BJ02

Mehanizam dejstva

Liraglutid je GLP-1 analog, sa 97% sekvenci homologih u odnosu na humani GLP-1, koji se vezuje za GLP-1 receptor i aktivira ga. GLP-1 receptor predstavlja ciljno mesto dejstva nativnog GLP-1, hormona iz grupe endogenih inkretina, koji potencira sekreciju insulina iz beta-ćelija pankreasa zavisno od koncentracije glukoze. Za razliku od nativnog GLP-1, liraglutid kod ljudi ima farmakokinetički i farmakodinamski profil koji je pogodan za primenu jednom dnevno. Nakon supkutane primene, profil produženog delovanja se zasniva na tri mehanizma: samoasocijaciji, što rezultuje sporom resorpcijom; vezivanju za albumin i većoj enzimskoj stabilnosti prema enzimima dipeptidil peptidazi-4 (DPP-4) i neutralnoj endopeptidazi (NEP), što dovodi do dužeg poluvremena u plazmi.

Dejstvo liraglutida ostvaruje se posredstvom specifične interakcije sa GLP-1 receptorima, što dovodi do povećanja koncentracije cikličnog adenozin monofosfata (cAMP). Liraglutid stimuliše sekreciju insulina zavisno od koncentracije glukoze u krvi. U isto vreme, liraglutid smanjuje prekomerno lučenje glukagona, takođe zavisno od koncentracije glukoze. Dakle, kada je koncentracija glukoze u krvi velika, stimuliše se sekrecija insulina, a inhibira sekrecija glukagona. Obratno, tokom hipoglikemije, liraglutid smanjuje sekreciju insulina i ne utiče na sekreciju glukagona. Mehanizam smanjenja koncentracije glukoze u krvi takođe uključuje i blago odloženo pražnjenja želuca. Liraglutid smanjuje telesnu masu, kao i količinu masnog tkiva putem mehanizama koji uključuju smanjenje gladi i energetskog unosa. GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, ali tačan mehanizam njegovog dejstva nije u potpunosti razjašnjen.

U ispitivanjima na životinjama, periferna primena liraglutida dovela je do preuzimanja u određene delove mozga koji su uključeni u regulaciju apetita, gde je liraglutid putem specifične aktivacije GLP-1 receptora (GLP-1R) povećao ključne signale sitosti i smanjio ključne signale gladi i time doveo do smanjenja telesne mase.

GLP-1 receptori su eksprimirani i na specifičnim mestima u srcu, vaskularnom sistemu, imunskom sistemu i bubrezima. U mišjim modelima ateroskleroze, liraglutid je sprečio progresiju plaka aorte i smanjio inflamaciju plaka. Dodatno, liraglutid je imao povoljan efekat na vrednost lipida u plazmi. Liraglutid nije smanjio veličinu već ustanovljenih plakova.

Farmakodinamski efekti

Dejstvo liraglutida traje 24 sata. Liraglutid poboljšava glikemijsku kontrolu smanjenjem koncentracije glukoze u krvi natašte i postprandijalno kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

8 od 17

Klinička efikasnost i bezbednost

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskluarnog morbiditeta i mortaliteta sastavni su deo terapije dijabetesa tip 2.

Sprovedeno je pet dvostruko-slepih, randomizovanih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3a kod odraslih pacijenata, kako bi se procenili efekti liraglutida na kontrolu glikemije (Tabela 2). Terapija liraglutidom dovela je do klinički i statistički značajnih poboljšanja glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c), glikemije nataštei postprandijalne glikemijeu poređenju sa placebom.

Ova ispitivanja su uključila 3978 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (2501 pacijent lečen liraglutidom), od čega je 53,7% pacijenata bilo muškog a 46,3% ženskog pola, 797 pacijenata (508 lečenih liraglutidom) starosti ≥ 65 godina i 113 pacijenata (66 lečenih liraglutidom) starosti≥ 75 godina.

Sprovedena su dodatna ispitivanja sa liraglutidom koja su obuhvatila 1901 pacijenta u četiri randomizovana, kontrolisana, klinička ispitivanja otvorenog dizajna (po studiji 464, 658, 323 i 177 pacijenata) i jedno dvostruko-slepo, randomizovano, kontrolisano kliničko ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (279 pacijenata).

Takođe je sprovedeno veliko ispitivanje kardiovaskularnih ishoda (ispitivanje LEADER) liraglutida kod 9340 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i velikimkardiovaskularnim rizikom.

Kontrola glikemije Monoterapija

Monoterapija liraglutidom tokom 52 nedelje dovela je do statistički značajnog i održivog smanjenja vrednosti HbA1c u poređenju sa terapijom glimepiridom u dozi od 8 mg (-0,84% za dozu od 1,2 mg, -1,14% za dozu od 1,8 mg prema -0,51% za poredbeni lek) kod pacijenata koji su prethodno lečeni dijetom i fizičkom aktivnošću ili monoterapijom oralnim antidijabetikom u dozi koja nije veća od polovine maksimalne doze (Tabela 2).

Kombinovana terapija sa oralnim antidijabeticima

U kombinovanoj terapiji, primena liraglutida sa metforminom, glimepiridom ili metforminom i roziglitazonom ili inhibitorom SGLT2 ± metforminom tokom 26 nedelja, dovela je do statistički značajnih i održivihsmanjenja vrednosti HbA1c u poređenju sa pacijentima koji su primaliplacebo (Tabela 2).

Tabela 2 Klinička ispitivanja liraglutida faze 3 kao monoterapija (52 nedelje) i u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima (26 nedelja)

Monoterapija Liraglutid 1,2mg Liraglutid 1,8mg Glimepirid8 mg/dan

Srednja početna

N vrednost HbA1c

(%)

251 8,18 246 8,19 248 8,23

Srednja promena HbA1cod početne vrednosti

(%)

-0,84* -1,14** -0,51

Pacijenti (%) koji su postigli vrednost HbA1c ˂ 7%

42,81, 58,33 50,91, 62,03 27,81, 30,83

Srednja početna vrednost telesne mase (kg)

92,1 92,6 93,3

Srednja promena telesne mase od početne vrednosti (kg)

-2,05** -2,45** 1,12

Dodatak metforminu (2000 mg/dan) Liraglutid 1,2 mg 240 8,3 Liraglutid 1,8 mg 242 8,4 Placebo 121 8,4 Glimepirid 4 mg/dan 242 8,4 Dodatak glimepiridu (4 mg/dan)

-0,97† 35,31, 52,82 88,5 -1,00† 42,41, 66,32 88,0 0,09 10,81, 22,52 91,0 -0,98 36,31, 56,02 89,0

-2,58** -2,79** -1,51 0,95

9 od 17

Liraglutid 1,2 mg 228 8,5 Liraglutid 1,8 mg 234 8,5 Placebo 114 8,4 Rosiglitazon 4 mg/dan 231 8,4

-1,08** -1,13** 0,23 -0,44

34,51, 57,42 80,0 41,61, 55,92 83,0 7,51, 11,82 81,9 21,91, 36,12 80,6

0,32** -0,23** -0,10 2,11

Dodatak metforminu (2000 mg/dan) + rosiglitazonu (4 mg dva puta na dan)

Liraglutid 1,2 mg 177 8,48 -1,48 57,51 95,3 -1,02 Liraglutid 1,8 mg 178 8,56 -1,48 53,71 94,9 -2,02 Placebo 175 8,42 -0,54 28,11 98,5 0,60

Dodatak metforminu (2000 mg/dan) + glimepiridu (4 mg/dan) Liraglutid 1,8 mg 230 8,3 -1,33* Placebo 114 8,3 -0,24 Insulin glargin4 232 8,1 -1,09 Dodatak inhibitoru SGLT25 ± metforminu (≥ 1500 mg/dan) Liraglutid 1,8 mg 203 8,00 -1,02***

53,11 15,31 45,81

54,8***

85,8 -1,81** 85,4 -0,42 85,2 1,62

91,0 -2,92

Placebo 100 7,96 -0,28 13,9 91,4 -2,06 *Superiornost (p < 0.01) u odnosu na aktivnu poredbenu terapiju;**superiornost (p < 0.0001) u odnosu na aktivnu poredbenu terapiju;***superiornost (p < 0.001) u odnosu na aktivnu poredbenu terapiju, †neinferiornost (p ˂ 0,0001) u odnosu na aktivnu poredbenu terapiju.

1svi pacijenti; 2prethodna monoterapija oralnim antidijabetikom; 3pacijenti koji su prethodno bili na terapiji dijetom. 5Liraglutidkao dodatak inhibitoru SGLT2 ispitan je u svim odobrenim dozama inhibitora SGLT2.

4Doziranje insulin glargina bilo je otvorenog tipa i primenjivano je u skladu sa smernicama za titriranje insulin glargina. Titriranje doze insulin glargina vršio je sam pacijent prema uputstvima koja je dobio od istraživača:

Smernice za titriranje insulinglargina

Vrednosti glukoze koju je pacijent sam sebi izmerio, natašte ≤ 5,5 mmol/L (≤ 100 mg/dL) Cilj

> 5,5 i <6,7 mmol/L (> 100 i < 120 mg/dL) ≥ 6,7 mmol/L (≥ 120 mg/dL)

Povećanje doze insulin glargina (i.j.) Doza se ne prilagođava

0 – 2 i.j.a 2 i.j.

aU skladu sa preporukom istraživača prilagođenom za svakog pojedinog ispitanika prilikom prethodne kontrole, na primer u zavisnosti od toga da li je pacijent imao hipoglikemijsku epizodu.

Kombinovana terapija sa insulinom

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 104 nedelje, 57% pacijenata sa dijabetesom tip 2 lečenih insulin degludekom u kombinaciji sa metforminom je postiglo ciljnu vrednost za HbA1c< 7%, dok su ostali pacijenti nastavili terapiju u otvorenom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja uz randomizovano dodavanje liraglutida ili jedne doze insulin asparta (uz najobilniji obrok). U grupi koja je dobijala insulin degludek + liraglutid, doza insulina je smanjena za 20% kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije. Dodavanje liraglutida je imalo za rezultat statistički značajno veće smanjenje HbA1c (-0,73% za liraglutid prema -0,40% za poredbenu terapiju) i telesne mase (-3,03 prema 0,72 kg). Učestalost hipoglikemijskih epizoda (po pacijent-godina izloženosti) bila je statistički značajno manja kada se dodavao liraglutid u poređenju sa dodavanjem jedne doze insulin asparta (1,0 prema 8,15; odnos: 0,13; 95% CI: 0,08 do 0,21).

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, dodavanje insulin detemira kombinovanoj primeni liraglutidom u dozi od 1,8 mg i metforminom kod pacijenata kod kojih nisu postignuti glikemijski ciljevi primenom samo liraglutida i metformina, rezultovalo je smanjenjem HbA1c od početne vrednosti za 0,54%, u poređenju sa smanjenjem od 0,20% u kontrolnoj grupi koja je dobijala liraglutid u dozi od 1,8 mg i metformin. Gubitak telesne mase je bio održiv. Došlo je do blagog povećanja stope blažih hipoglikemijskih epizoda (0,23 prema 0,03 događaja po pacijent-godina).

U kliničkom ispitivanju LEADER (videti odeljak „Kardiovaskularna evaluacija“) 873 pacijenta primala su premiks (fiksnu mešavinu, engl. premix) insulin (u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima ili bez njih) na početku ispitivanja i najmanje sledećih 26 nedelja. Srednja vrednost HbA1c na početku ispitivanja iznosila je 8,7% i za liraglutid i za placebo. U 26. nedelji procenjena srednja vrednost promene HbA1c iznosila je -1,4% za liraglutid i -0,5% za placebo, uz procenjenu razliku između terapija od -0,9 [-1,00; -0,70]95%CI.

10 od 17

Bezbednosni profil liraglutida u kombinaciji sa premiks insulinom, je generalno bio uporediv sa onim koji je primećen kod primene placeba u kombinaciji sa premiks insulinom (videti odeljak 4.8).

Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

U dvostruko-slepom ispitivanju koje je poredilo efikasnost i bezbednost dodavanja 1,8 mg liraglutida u odnosu na placebo terapiji insulinom i/ili oralnim antidijabeticima kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega, liraglutid je bio superioran u odnosu na placebo u smanjivanju HbA1c nakon 26 nedelja (-1,05% prema -0,38%). Značajno više pacijenata je postiglo HbA1c ispod 7% sa liraglutidom u poređenju sa placebom (52,8% prema 19,5%). U obe grupe je uočeno smanjenje telesne mase: -2,4 kg sa liraglutidom prema -1,09 kg sa placebom. Rizik od hipoglikemijskih epizoda bio je uporediv između dve terapijske grupe. Bezbednosni profil liraglutida je generalno bio sličan profilu zapaženom u ostalim ispitivanjima sa liraglutidom.

Udeo pacijenata kod kojih je postignuto smanjenje HbA1c

Za liraglutid u monoterapiji zabeležen je statistički značajno veći udeo pacijenata koji su postigli HbA1c ≤ 6,5% nakon 52 nedelje, u poređenju sa pacijentima koji su primali glimepirid (37,6% uz dozu od 1,8 mg i 28,0% uz dozu od 1,2 mg u odnosu na 16,2% za poredbeni lek).

Primena liraglutida u kombinaciji sa metforminom, glimepiridom, metforminom i rosiglitazonom ili inhibitorom SGLT2 ± metforminom dovela je do statistički značajno većeg udela pacijenata kod kojih je nakon 26 nedelja postignuto HbA1c ≤ 6,5% u poređenju sa pacijentima koji su dobijali pomenute lekove bez liraglutida.

Koncentracija glukoze u plazmi natašte

Liraglutid u monoterapiji ili u okviru kombinovane terapije sa jednim ili dva oralna antidijabetika doveo je do smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte za 13-43,5 mg/dL (0,72-2,42 mmol/L). Ovo smanjenje je uočeno u toku prve dve nedelje terapije.

Postprandijalna koncentracija glukoze

Liraglutid je smanjio postprandijalnu koncentraciju glukoze nakon sva tri dnevna obroka za 31-49 mg/dL (1,68-2,71 mmol/L).

Funkcija beta-ćelija

Klinička ispitivanja sa liraglutidom ukazuju na poboljšanje funkcije beta-ćelija na osnovu merenja kao što su model za procenu homeostaze beta-ćelija (engl. homeostasis model assessment for beta-cell, HOMA-B) i odnos proinsulin/insulin. Poboljšanje prve i druge faze sekrecije insulina posle 52 nedelje terapije liraglutidom uočeno je u podgrupi ispitanika sa dijabetesom tip 2 (n=29).

Telesna masa

Terapija liraglutidom u kombinaciji sa metforminom, metforminom i glimepiridom, metforminom i rosiglitazonom ili inhibitorom SGLT2 sa ili bez metformina bila je povezana sa održivim smanjenjem telesne mase u rasponu od 0,86 kg do 2,62 kg u poređenju sa placebom.

Veće smanjenje telesne mase uočeno je kod većih početnih vrednosti indeksa telesne mase (BMI).

Kardiovaskularna evaluacija

Naknadna analiza ozbiljnih velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar) iz svih srednje dugih i dugotrajnih kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 (trajanja od 26 do 100 nedelja) koja je uključila 5607 pacijenata (3651 izloženo liraglutidu) nije pokazala povećanje kardiovaskularnog rizika (odnos incidence od 0,75 [95% CI 0,35; 1,63]) za liraglutid u odnosu na sve komparatore.

Ispitivanje LEADER (engl. Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) bilo je multicentrično, placebo kontrolisano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje, u kome je 9340 pacijenata randomizovano da prima liraglutid (4668) ili placebo (4672), oba kao dodatak standardnim

11 od 17

terapijama za smanjenje HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Podaci o primarnom ishodu ili vitalnom statusu na kraju ispitivanja bili su dostupni za 99,7% ispitanika izloženih liraglutidu i 99,6% ispitanika koji su primali placebo. Praćenje je trajalo najmanje 3,5 godina, a najviše 5 godina. Ispitivana populacija uključivala je pacijente starosti ≥ 65 godina (n=4329) i pacijente starosti ≥ 75 godina (n=836), kao i pacijente sa blagim (n=3907), umerenim (n=1934) ili teškim (n=224) oštećenjem funkcije bubrega. Srednja vrednost starosti iznosila je 64 godine, a srednja vrednost indeksa telesne mase (BMI) iznosila 32,5 kg/m2. Srednja vrednost trajanja dijabetesa iznosila je 12,8 godina.

Primarni parametar praćenja bilo je vreme od randomizacije do prve pojave bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. Major Adverse Cardiovascular Events, MACE): kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Liraglutid je bio superioran u prevenciji MACE događaja u odnosu na placebo (Slika 1). Procenjen odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) konzistentno je bio manji od 1 za sva 3 pojedinačna MACE događaja.

Liraglutid je značajno smanjio i rizik od proširenih MACE događaja (primarni MACE događaji, nestabilna angina pektoris koja dovodi do hospitalizacije, koronarna revaskularizacija ili hospitalizacija zbog srčane insuficijencije) i drugih sekundarnih parametara praćenja (Slika 2).

Placebo Liraglutid

HR: 0,87

95% CI [0,78; 0,97] p<0,001 za neinferiornost p=0,005 za superiornost

Vreme od randomizacije(meseci) Pacijenti sa rizikom

Placebo 4672 4587 4473 Liraglutid 4668 4593 4496

4352 4237

4400 4280

4123 4010 4172 4072

3914 1543 3982 1562

407

424

FAS (engl. full analysis set): skup svih podataka za analizu.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prvog MACE događaja – FAS populacija

12 od 17

FAS

hazard ratio (95% Liraglutid N CI) (%)

Resorpcija

Resorpcija liraglutida nakon supkutane primene je spora, a maksimalna koncentracija se dostiže za 8-12 sati nakon primene doze leka. Procenjena maksimalna koncentracija liraglutida bila je 9,4 nanomola/L za pojedinačnu primenu supkutane doze liraglutida od 0,6 mg (srednja vrednost telesne mase približno 73 kg). Primenom doze od 1,8 mg liraglutida, prosečna koncentracija liraglutida (PIKτ/24) u stanju ravnoteže dostigla je približno 34 nanomola/L (srednja vrednost telesne mase približno 76 kg). Izloženost liraglutidu se smanjuje sa povećanjem telesne mase. Izloženost liraglutidu povećavala se proporcionalno sa povećanjem doze. Individualni koeficijent varijacije za PIK liraglutida iznosio je 11% nakon primene pojedinačne doze.

14 od 17

Apsolutna biološka raspoloživost liraglutida nakon supkutane primene je približno55%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon supkutane primene je 11-17 L. Srednji volumen distribucije nakon intravenske primene liraglutida je 0,07 L/kg. Liraglutid se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (>98%).

Biotransformacija

Tokom 24 sata posle primene pojedinačne doze radioaktivno obeleženog [3H]-liraglutida zdravim ispitanicima, glavna komponenta u plazmi bio je nepromenjen liraglutid. Otkrivena su dva manja metabolita u plazmi (≤ 9% i ≤ 5% od ukupne izloženosti plazme radioaktivnosti). Liraglutid se metaboliše na sličan način kao i veliki proteini, pri čemu nije identifikovan specifičan organ koji predstavlja glavni put eliminacije.

Eliminacija

Nakon primene doze [3H]-liraglutida, nepromenjen liraglutid nije otkriven u urinu ili fecesu. Samo manji deo primenjene radioaktivnosti izlučen je u obliku metabolita srodnih liraglutidu putem urina (6%) ili fecesa (5%). Radioaktivnost urina i fecesa uglavnom se javljivala u toku prvih 6-8 dana i poticala je od tri manja metabolita.

Srednja vrednost klirensa nakon supkutane primene pojedinačne doze liraglutida je oko 1,2 L/sat, uz poluvreme eliminacije od približno 13 sati.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Godine nisu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida, na osnovu rezultata farmakokinetičke studije sprovedene kod zdravih ispitanika i populacione farmakokinetičke analize podataka pacijenata (18 do 80 godina).

Pol

Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize podataka pacijenata muškog i ženskog pola, kao i na osnovu jedne farmakokinetičke studije sprovedene kodzdravih ispitanika.

Etničko poreklo

Etničko poreklo nije imalo klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente bele rase, crne rase, Azijate i Hispanoamerikance.

Gojaznost

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) nema značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika liraglutida je ispitana kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre u studiji u kojoj je primenjena pojedinačna doza leka. Izloženost liraglutidu bila je smanjena za 13-23% kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost je bila značajno manja (44%) kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh skor >9).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost liraglutidu bila je smanjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa osobama sa očuvanom funkcijom bubrega. Izloženost liraglutidu je bila smanjena za 33% kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina, CrCl 50-80 mL/min), za 14% kod pacijenata sa umerenim (CrCl 30-50 mL/min) i za 27% kod onih sa teškim (CrCl < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, odnosno za 26% u terminalnomstadijumu bolesti bubrega kada je potrebna dijaliza.

15 od 17

Slično, u kliničkom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-59 mL/min, videti odeljak 5.1), izloženost liraglutidu bila je za 26% manja u poređenju sa odvojenim ispitivanjem koje je uključivalo pacijente sa dijabetesom tip 2 sa očuvanom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetičke karakteristike procenjene su u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji uzrasta od 10 i više godina, sa dijabetesom tip 2. Izloženost liraglutidu kod adolescenata i dece bila je uporediva sa izloženošću zapaženomu populaciji odraslih.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Tumori C-ćelija tireodne žlezde koji nisu doveli do smrtnog ishoda, uočeni su u dvogodišnjim studijama karcinogenosti na pacovima i miševima. Na pacovima, nije se mogla utvrditi doza bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level, NOAEL). Ovi tumori nisu uočeni kod majmuna kod kojih je lek primenjivan tokom 20 meseci. Pomenuti nalazi kod glodara su izazvani negenotoksičnim, specifičnim mehanizmom posredovanim GLP-1 receptorima, na koji su glodari posebno osetljivi. Značaj za primenu kod ljudi je verovatno mali, ali se ne može potpuno isključiti. Nije utvrđen nijedan drugi tumor koji se može povezati sa terapijom liraglutidom.

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na direktan štetan uticaj kada je u pitanju plodnost, ali je prilikom primene najveće doze uočeno blago povećanje embrioletalnosti u ranoj fazi. Primena liraglutida tokom sredine gestacije dovela je do smanjenja telesne mase majke i fetalnog rasta, a nejasan uticaj primećen je na rebra kod pacova i skeletne promene kod kunića. Neonatalni rast pacova bio je smanjen dok su bili izloženi liraglutidu, i ostao je smanjen nakonprestanka sisanja u grupi koja je primala veliku dozu leka. Nije poznato da li je smanjen rast mladunaca posledica smanjenog unosa mleka zbog direktnog GLP-1 uticaja ili smanjenog stvaranja mleka kod majke zbog smanjenog kalorijskog unosa.

Dinatrijum fosfat, dihidrat; Propilenglikol;

Fenol;

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti); Voda za injekcije.

Supstance koje se dodaju leku Lirux mogu da izazovu degradaciju liraglutida. S obzirom da studije kompatibilnosti nisu izvršene, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 30 dana.

16 od 17

Uslovi čuvanja leka pre prvog otvaranja: Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u frižideru dalje od komore za zamrzavanje.

Uslovi čuvanja leka nakon prvog otvaranja: Čuvati na temperaturi do 30 °C ili u frižideru (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Napunjeniinjekcioni pen čuvati sa poklopcem u cilju zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je višedozni napunjeni injekcioni pen sa originalno napunjenim i ugrađenim uloškom (staklo tipa 1) sa klipom (bromobutil) i zatvaračem od laminirane gume (bromobutil/izopren).

Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 3 mL rastvora imože otpustiti 30 doza od 0,6 mg, 15 doza od 1,2 mg ili 10 doza od 1,8 mg.

Lirux, 6 mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 2 x 3 mL:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.

Lirux, 6 mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 3 x 3 mL:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.

Lek Lirux ne treba koristiti ako nije bistar i bezbojan, bez vidljivih cestica. Lek Lirux ne treba koristiti ako je bio zamrznut.

Igle nisu priložene u originalnom pakovanju leka.

Pacijenta treba uputiti da uklanja igle posle svakog ubrizgavanja u skladu sa važećim propisima, kao i da odlaže i čuva napunjen injekcioni pen bez zavrnute igle.

Na ovaj način se sprečava kontaminacija, infekcija i curenje leka, a takođe se obezbeđuje i tačno doziranje. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.