Lirux® 6mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu

Lek Lirux je indikovan za terapiju dijabetes melitusa tip 2 koji nije odgovarajuće regulisan kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od 10 i više godina, kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti:

kao monoterapija kada se smatra da primena metformina nije prikladna zbog nepodnošljivosti ili kontraindikacija;

kao dodatak drugim lekovima u terapiji dijabetesa.

Za rezultate ispitivanja koji se odnose na kombinovane terapije, efekte na kontrolu glikemije i kardiovaskularne događaje, kao i na ispitivane populacije, videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.1.

Doziranje

Kako bi se poboljšala gastroinestinalna podnošljivost početna doza liraglutida je 0,6 mg dnevno. Nakon najmanje jedne nedelje, dozu treba povećati na 1,2 mg. Očekuje se da će za neke pacijente povećanje doze sa 1,2 mg na 1,8 mg biti korisno, te se u zavisnosti od kliničkog odgovora, posle najmanje jedne nedelje, doza može povećati na 1,8 mg u cilju daljeg poboljšanja glikemijske kontrole. Dnevne doze veće od 1,8 mg se ne preporučuju.

Kada se lek Lirux dodaje postojećoj terapiji derivatom sulfoniluree ili insulinom, potrebno je razmotriti smanjenje doze derivata sulfoniluree ili insulina kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (videti odeljak 4.4). Kombinovana terapija saderivatomsulfonilureeje opravdana samo kod odraslih pacijenata.

Nije potrebno da pacijent sam sebi kontroliše koncentraciju glukoze u krvi, kako bi se prilagodila doza leka Lirux. Praćenje koncentracije glukoze u krvi samokontrolom je neophodno da bi se prilagodile doze derivata sulfoniluree i insulina, posebno kada se započinje primena leka Lirux, a doza insulina smanjuje.

Preporučuje se postepeno smanjivanje doze insulina.

Posebne populacije

Stariji pacijenti (>65 godina)

Ne zahteva se prilagođavanje doze u odnosu na životno doba pacijenta (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema iskustava u terapiji pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega, pa se iz tog razloga kod ovih pacijenata ne preporučuje primena leka Lirux(videti odeljke 5.1 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Lek Lirux se ne preporučuje za primenu kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne zahteva se prilagođavanje doze kod adolescenata i dece uzrasta od 10 i više godina. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod dece mlađe od 10 godina (videti odeljke 5.1 i 5.2).

Način primene

Lek Lirux se ne sme primenjivati intravenski ili intramuskularno.

Lek Lirux se primenjuje jednom dnevno u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka, i može biti primenjen supkutano u abdomen, butinu ili nadlakticu. Mesto i vreme primene mogu se menjati bez prilagođavanja doze. Međutim, poželjno je da se lek Lirux primenjuje približno u isto vreme svakog dana, koje je odabrano kao najpogodnije. Za detaljnija uputstva o primeni videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Liraglutid ne treba da se primenjuje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 1 ili za lečenje dijabetesne ketoacidoze.

Liraglutid nije zamena za insulin. Dijabetesna ketoacidoza je prijavljena kod insulin-zavisnih pacijenata nakon naglog prekida terapije ili smanjenja doze insulina (videti odeljak 4.2).

Ne postoje terapijska iskustva sa primenom ovog leka kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA klase IV (engl. New York Heart Association) i iz tog razloga primena liraglutida se kod ovih pacijenata ne preporučuje.

Iskustva sa primenom ovog leka su ograničena kod pacijenata sa inflamatornom bolešću creva i dijabetesnom gastroparezom. Primena liraglutida se ne preporučuje kod ovih pacijenata, jer se dovodi u vezu sa prolaznim gastrointestinalnim neželjenim reakcijama, uključujući mučninu, povraćanje i dijareju.

Aspiracija povezana sa opštom anestezijom ili dubokom sedacijom

Zabeleženi su slučajevi plućne aspiracije kod pacijenata na terapiji GLP-1 agonistima koji su bili podvrgnuti opštoj anesteziji ili dubokoj sedaciji. Stoga treba razmotriti povećan rizik od rezidualnog želudačnog sadržaja usled usporenog pražnjenja želuca (videti odeljak 4.8) pre sprovođenja procedura sa opštom anestezijom ili dubokom sedacijom.

Akutni pankreatitis

Kod primene agonista GLP-1 receptora primećena je pojava akutnog pankreatitisa. Pacijentima treba predočiti karakteristične simptome akutnog pankreatitisa. Ako se sumnja na pankreatitis, treba prekinuti primenu liraglutida; ukoliko se akutni pankreatitis potvrdi, primenu liraglutida ne treba ponovo započeti (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Oboljenje tireoidne žlezde

Neželjena dejstva povezana sa tireoidnom žlezdom, kao što je gušavost, prijavljena su u kliničkim ispitivanjima i posebno kod pacijenata sa prethodno dijagnostikovanim oboljenjem tireoidne žlezde. Iz tog razloga liraglutid treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata.

Hipoglikemija

Pacijenti koji primaju liraglutid u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree ili insulinom mogu biti pod većim rizikom od hipoglikemije (videti odeljak 4.8). Rizik od hipoglikemije može biti umanjen smanjivanjem doze derivata sulfoniluree ili insulina.

Dehidratacija

Znaci i simptomi dehidratacije, uključujući oštećenje funkcije bubrega i akutnu insuficijenciju bubrega, prijavljeni su kod pacijenata na terapiji liraglutidom. Pacijente na terapiji liraglutidom treba upozoriti na potencijalni rizik od dehidratacije povezane sa neželjenim gastrointestinalnim efektima i preduzeti neophodne mere opreza kako bi se izbegao gubitak tečnosti.

Lek Lirux sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”

Liraglutid je u in vitro uslovima pokazao veoma slab potencijal za farmakokinetičke interakcije sa drugim aktivnim supstancama povezanesa citohrom P450 i vezivanjemza proteine plazme.

Neznatni zastoj u pražnjenju creva tokom primene liraglutida može da utiče na resorpciju istovremeno oralno primenjenih lekova. Studije interakcija nisu pokazale klinički značajan zastoj u resorpciji i iz tog razloga nije potrebno prilagođavanje doze. Nekoliko pacijenata lečenih liraglutidom prijavilo je najmanje jednu epizodu teške dijareje. Dijareja može da utiče na resorpciju istovremeno oralno primenjenih lekova.

Varfarin i drugi derivatikumarina

Ispitivanja interakcija nisu sprovedena. Ne može se isključiti klinički značajna interakcija sa aktivnim supstancama slabe rastvorljivosti ili uskog terapijskog indeksa kao što je varfarin. Kod pacijenata koji su na terapiji varfarinom ili drugim derivatima kumarina, preporučuje se češće praćenje INR-a (engl. International Normalised Ratio) nakon započinjanja terapije liraglutidom.

Paracetamol

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost paracetamolu nakon primene jedne doze od 1000 mg. Vrednost Cmax paracetamola je bila smanjena za 31%, a medijana tmax je bila odložena do 15 min. Nije potrebno prilagođavanje doze prilikom istovremene primene sa paracetamolom.

Atorvastatin

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost atorvastatinu do klinički značajnog stepena nakon primene jedne doze atorvastatina od 40 mg. Stoga, nije potrebno prilagođavanje doze atorvastatina kada se istovremeno primenjuje sa liraglutidom. Vrednost Cmax atorvastatina bila je smanjena za 38%, a medijana tmax produžena sa 1sat na 3 sata prilikom istovremene primene sa liraglutidom.

Grizeofulvin

Liraglutid nije promenio ukupnu izloženost grizeofulvinu nakon primene jedne doze grizeofulvina od 500 mg. Vrednost Cmax grizeofulvina bila je povećana za 37%, dok se medijana tmax nije promenila. Nije potrebno prilagođavanje doze grizeofulvina, kao ni drugih jedinjenja male rastvorljivosti i velike propustljivosti.

Digoksin

Primena jedne doze digoksina od 1 mg u kombinaciji sa liraglutidom dovela je do smanjenja vrednostiPIK-a digoksina za 16%; vrednost Cmax je bila smanjena za 31%. Medijana tmax digoksina je bila produžena sa 1 sat na 1,5 sat. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno prilagođavanje doze digoksina.

Lizinopril

Primena jedne doze lizinoprila od 20 mg u kombinaciji sa liraglutidom dovela je do smanjenja vrednosti PIK-a lizinoprila za 15%; vrednost Cmax je bila smanjena za 27%. Medijana tmax lizinoprila bila je produžena sa 6 sati na 8 sati prilikom istovremene primene sa liraglutidom. Na osnovu ovih rezultata nije potrebno prilagođavanje doze lizinoprila.

Oralni kontraceptivi

Liraglutid je smanjio vrednost Cmax etinilestradiola i levonorgestrela za 12%, odnosno 13%, nakon oralne primene jedne doze kontraceptivnog leka. Tmax je odloženo za 1,5 sat za obe supstance prilikom istovremene primene sa liraglutidom. Nije utvrđen klinički značajan uticaj na ukupnu raspoloživost bilo etinilestradiola, ili levonorgestrela. Stoga se može očekivati da istovremena primena ovih supstanci sa liraglutidom nema uticaja na kontraceptivni efekat.

Insulin

Kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 nisu zapažene ni farmakokinetičke, ni farmakodinamske interakcije između liraglutida i insulin detemira prilikom primene jedne doze insulin detemira od 0,5 j./kg sa 1,8 mg liraglutida u stanju ravnoteže.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih pacijenata.

Trudnoća

Ne postoje odgovarajući podaci o primeni liraglutida kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Mogući rizik kod ljudi nije poznat.

Liraglutid ne treba primenjivati tokom trudnoće, već se umesto ovog leka preporučuje insulin. Ako pacijentkinja planira trudnoću, ili je trudna, lečenje lekom Lirux treba prekinuti.

Dojenje

Nije poznato da li se liraglutid izlučuje u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da liraglutid, kao i njegovi metaboliti srodne strukture prelaze u mleko u malom stepenu. Pretklinička ispitivanja su pokazala smanjenje neonatalnog rasta dojenih mladunaca pacova koje se dovodi u vezu sa primenom leka (videti odeljak 5.3). Zbog nedostatka iskustva, lek Lirux ne treba primenjivati tokom dojenja.

Plodnost

Osimblagogsmanjenja broja živih implanata, ispitivanja na životinjama nisu ukazala na štetne efekte koji se odnosena plodnost.

Lek Lirux nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba posavetovati da preduzmu mere opreza kako bi izbegli hipoglikemiju dok upravljaju vozilima i rukuju mašinama, posebno kada se lek Lirux primenjuje u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree ili insulinom.

Sažetak bezbednosnog profila

Tokom pet velikih dugotrajnih kliničkih studija faze 3a preko 2500 odraslih pacijenata je dobijalo liraglutid kao monoterapiju ili u kombinaciji sa metforminom, derivatom sulfoniluree (sa ili bez metformina) ili metforminom i rosiglitazonom.

Najčešće prijavljena neželjena dejstva u toku kliničkih ispitivanja bili su gastrointestinalni poremećaji: mučnina i dijareja su bili veoma česti, dok su se povraćanje, konstipacija, bol u stomaku i dispepsija javljali

često. Na početku terapije ova gastrointestinalna neželjena dejstva se mogu češće javljati. Ove reakcije obično nestaju za nekoliko dana ili nedelja kontinuiranog lečenja. Glavobolja i nazofaringitis su se takođe često javljali. Dodatno, hipoglikemija se često javljala, a kada se liraglutid primenjivao u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree veoma često. Teška hipoglikemija je primarno zabeležena pri kombinovanoj primeni liraglutida sa derivatom sulfoniluree.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

U Tabeli 1 su navedena neželjena dejstva prijavljena tokom dugoročnih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3a, LEADER ispitivanja (dugotrajno ispitivanje kardiovaskularnih ishoda) i spontanog (postmarketinškog) prijavljivanja. Učestalost svih događaja je izračunata na osnovu njihove incidence u fazi 3a kliničkih ispitivanja.

Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100); retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznata (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Tabela 1 Neželjene reakcije iz dugotrajnih kontrolisanih ispitivanja faze 3a, dugotrajnog ispitivanja kardiovaskularnih ishoda (LEADER) i spontanih (post-marketinških) izveštaja

* Iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3b i 4 samo tamo gde su merene.

Opis odabranih neželjenih reakcija

U jednom kliničkom ispitivanju sa liraglutidom primenjenim kao monoterapija, bilo je manje slučajeva hipoglikemije prijavljenih u terapiji sa liraglutidom nego kod pacijenata lečenih aktivnim komparativnim lekom (glimepirid). Najčešće prijavljene neželjene reakcije bili su gastrointestinalni poremećaji, infekcije i infestacije.

Hipoglikemija

Većina epizoda potvrđene hipoglikemije u kliničkim ispitivanjima bile su blažeg stepena. Nije uočena nijedna epizoda teške hipoglikemije u studiji sa liraglutidom koji je primenjivan kao monoterapija. Teška hipoglikemija može se povremeno javiti, a primarno je zabeležena kod primene liraglutida u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree (0,02 događaja/pacijent godina). Veoma mali broj epizoda (0,001 događaj/pacijent godina) je uočen pri primeni liraglutida u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima koji ne pripadaju grupi derivata sulfoniluree. Rizik od hipoglikemija je mali kod kombinovane primene bazalnog insulina i liraglutida (1,0 događaj po pacijent godini, videti odeljak 5.1). U kliničkom ispitivanju LEADER, učestalost prijavljenih epizoda teške hipoglikemije bila je manja uz liraglutid nego uz placebo (1,0 prema 1,5 događaja na 100 pacijent-godina; procenjen odnos učestalosti 0,69 [0,51 do 0,93]) (videti odeljak 5.1). Kod pacijenata koji su lečeni premiks insulinom na početku ispitivanja i najmanje tokom sledećih 26 nedelja, učestalost teške hipoglikemije iznosila je 2,2 događaja na 100 pacijent-godina uz liraglitud, kao i uz placebo.

Gastrointestinalne neželjene reakcije

Kod primene liraglutida u kombinaciji sa metforminom, 20,7% pacijenata je prijavilo najmanje jednu epizodu mučnine, a 12,6% pacijenata najmanje jednu epizodu dijareje. U slučaju primene liraglutida u kombinaciji sa derivatom sulfoniluree, 9,1% pacijenata prijavilo je barem jednu epizodu mučnine, a 7,9% pacijenata barem jednu epizodu dijareje. Većina epizoda je bila blagog do umerenog intenziteta i dozno-zavisna. Kod većine pacijenata koji su na početku terapije imali mučninu, učestalost i težina su se smanjili tokom kontinuirane terapije.

Kod pacijenata starosti > 70 godina može se javiti više gastrointestinalnih neželjenih efekata tokom lečenja liraglutidom. Kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 60-90 mL/min, odnosno 30-59 mL/min) može se ispoljiti više gastrointestinalnih neželjenih dejstava tokom terapije liraglutidom.

Holelitijaza i holecistitis

Tokom dugotrajnih kontrolisanih kliničkih ispitivanja liraglutida faze 3a prijavljeno je nekoliko slučajeva holelitijaze (0,4%) i holecistitisa (0,1%). U kliničkom ispitivanju LEADER, učestalost holelitijaze i holecistitisa iznosila je 1,5% odnosno 1,1% tokom primene liraglutida i 1,1% odnosno 0,7% kod primene placeba (videti odeljak 5.1).

Kutana amiloidoza

Na mestu primene injekcije se može javiti kutana amiloidoza (videti odeljak 4.2).

Obustava terapije

U dugotrajnim kontrolisanim studijama (26 nedelja ili duže), učestalost isključivanja ispitanika iz studije zbog neželjenih reakcija iznosila je 7,8% kod pacijenata koji su primali liraglutid, a 3,4% kod pacijenata koji su primali komparator. Najčešće neželjene reakcije koje su dovodile do obustave liraglutida bile su mučnina (2,8% pacijenata) i povraćanje (1,5%).

Reakcije na mestu primene

Reakcije na mestu primene prijavljene su kod približno 2% pacijenata koji su primali liraglutid tokom dugotrajnih (26 nedelja ili duže) kontrolisanih studija. Ove reakcije su obično bile blage.

Pankreatitis

Prijavljeno je nekoliko slučajeva akutnog pankreatitisa (< 0,2%) tokom dugotrajnih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3 liraglutida. Pankreatitis je takođe prijavljen i nakon stavljanja leka u promet. U kliničkom ispitivanju LEADER, potvrđena je učestalost akutnog pankreatitisa od 0,4% za liraglutid i 0,5% za placebo (videti odeljke4.4 i 5.1).

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije, uključujući urtikariju, osip i svrab su prijavljene nakon stavljanja liraglutida u promet. Nekoliko slučajeva anafilaktičkih reakcija sa dodatnim simptomima kao što su hipotenzija, palpitacije, dispneja i edemi su prijavljeni nakon stavljanja liraglutida u promet. Tokom svih dugotrajnih kliničkih ispitivanja liraglutida, prijavljeno je nekoliko slučajeva (0,05%) angioedema.

Pedijatrijska populacija

Uopšteno posmatrano, učestalost, tip i težina neželjenih reakcija kod adolescenata i dece uzrasta od 10 i više godina bili su uporedivi sa neželjenim reakcijama koje su zabeležene u odrasloj populaciji. Učestalost potvrđenih epizoda hipoglikemije bila je veća za liraglutid (0,58 događaja/pacijent godina) u poređenju sa placebom (0,29 događaja/pacijent godina). Kod pacijenata koji su lečeni insulinom pre potvrđene epizode hipoglikemije, učestalost je bila veća za liraglutid (1,82 događaja/pacijent godina) u poređenju sa placebom (0,91 događaj/pacijent godina). U grupi lečenojliraglutidom nisu zabeležene epizode teške hipoglikemije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Tokom kliničkih studija i nakon stavljanja leka u promet, prijavljeni su slučajevi predoziranja do 40 puta većom dozom (72 mg) od preporučene doze održavanja. Prijavljeni su teška mučnina, povraćanje, dijareja i teška hipoglikemija.

U slučaju predoziranja, treba započeti odgovarajuće suportivno lečenje u skladu sa kliničkim znacima i simptomima pacijenta. Kod pacijenta treba obratiti pažnju na kliničke znake dehidratacije, a potrebno je i praćenje glukoze u krvi.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu (antidijabetici); analozi glukagonu-sličnog peptida-1 (GLP-1).

ATC šifra: A10BJ02

Mehanizam dejstva

Liraglutid je GLP-1 analog, sa 97% sekvenci homologih u odnosu na humani GLP-1, koji se vezuje za GLP-1 receptor i aktivira ga. GLP-1 receptor predstavlja ciljno mesto dejstva nativnog GLP-1, hormona iz grupe endogenih inkretina, koji potencira sekreciju insulina iz beta-ćelija pankreasa zavisno od koncentracije glukoze. Za razliku od nativnog GLP-1, liraglutid kod ljudi ima farmakokinetički i farmakodinamski profil koji je pogodan za primenu jednom dnevno. Nakon supkutane primene, profil produženog delovanja se zasniva na tri mehanizma: samoasocijaciji, što rezultuje sporom resorpcijom; vezivanju za albumin i većoj enzimskoj stabilnosti prema enzimima dipeptidil peptidazi-4 (DPP-4) i neutralnoj endopeptidazi (NEP), što dovodi do dužeg poluvremena u plazmi.

Dejstvo liraglutida ostvaruje se posredstvom specifične interakcije sa GLP-1 receptorima, što dovodi do povećanja koncentracije cikličnog adenozin monofosfata (cAMP). Liraglutid stimuliše sekreciju insulina zavisno od koncentracije glukoze u krvi. U isto vreme, liraglutid smanjuje prekomerno lučenje glukagona, takođe zavisno od koncentracije glukoze. Dakle, kada je koncentracija glukoze u krvi velika, stimuliše se sekrecija insulina, a inhibira sekrecija glukagona. Obratno, tokom hipoglikemije, liraglutid smanjuje sekreciju insulina i ne utiče na sekreciju glukagona. Mehanizam smanjenja koncentracije glukoze u krvi takođe uključuje i blago odloženo pražnjenja želuca. Liraglutid smanjuje telesnu masu, kao i količinu masnog tkiva putem mehanizama koji uključuju smanjenje gladi i energetskog unosa. GLP-1 je fiziološki regulator apetita i unosa hrane, ali tačan mehanizam njegovog dejstva nije u potpunosti razjašnjen.

U ispitivanjima na životinjama, periferna primena liraglutida dovela je do preuzimanja u određene delove mozga koji su uključeni u regulaciju apetita, gde je liraglutid putem specifične aktivacije GLP-1 receptora (GLP-1R) povećao ključne signale sitosti i smanjio ključne signale gladi i time doveo do smanjenja telesne mase.

GLP-1 receptori su eksprimirani i na specifičnim mestima u srcu, vaskularnom sistemu, imunskom sistemu i bubrezima. U mišjim modelima ateroskleroze, liraglutid je sprečio progresiju plaka aorte i smanjio inflamaciju plaka. Dodatno, liraglutid je imao povoljan efekat na vrednost lipida u plazmi. Liraglutid nije smanjio veličinu već ustanovljenih plakova.

Farmakodinamski efekti

Dejstvo liraglutida traje 24 sata. Liraglutid poboljšava glikemijsku kontrolu smanjenjem koncentracije glukoze u krvi natašte i postprandijalno kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.

Klinička efikasnost i bezbednost

Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskluarnog morbiditeta i mortaliteta sastavni su deo terapije dijabetesa tip 2.

Sprovedeno je pet dvostruko-slepih, randomizovanih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja faze 3a kod odraslih pacijenata, kako bi se procenili efekti liraglutida na kontrolu glikemije (Tabela 2). Terapija liraglutidom dovela je do klinički i statistički značajnih poboljšanja glikoziliranog hemoglobina A1c (HbA1c), glikemije nataštei postprandijalne glikemijeu poređenju sa placebom.

Ova ispitivanja su uključila 3978 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 (2501 pacijent lečen liraglutidom), od čega je 53,7% pacijenata bilo muškog a 46,3% ženskog pola, 797 pacijenata (508 lečenih liraglutidom) starosti ≥ 65 godina i 113 pacijenata (66 lečenih liraglutidom) starosti≥ 75 godina.

Sprovedena su dodatna ispitivanja sa liraglutidom koja su obuhvatila 1901 pacijenta u četiri randomizovana, kontrolisana, klinička ispitivanja otvorenog dizajna (po studiji 464, 658, 323 i 177 pacijenata) i jedno dvostruko-slepo, randomizovano, kontrolisano kliničko ispitivanje kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (279 pacijenata).

Takođe je sprovedeno veliko ispitivanje kardiovaskularnih ishoda (ispitivanje LEADER) liraglutida kod 9340 pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i velikimkardiovaskularnim rizikom.

Kontrola glikemije Monoterapija

Monoterapija liraglutidom tokom 52 nedelje dovela je do statistički značajnog i održivog smanjenja vrednosti HbA1c u poređenju sa terapijom glimepiridom u dozi od 8 mg (-0,84% za dozu od 1,2 mg, -1,14% za dozu od 1,8 mg prema -0,51% za poredbeni lek) kod pacijenata koji su prethodno lečeni dijetom i fizičkom aktivnošću ili monoterapijom oralnim antidijabetikom u dozi koja nije veća od polovine maksimalne doze (Tabela 2).

Kombinovana terapija sa oralnim antidijabeticima

U kombinovanoj terapiji, primena liraglutida sa metforminom, glimepiridom ili metforminom i roziglitazonom ili inhibitorom SGLT2 ± metforminom tokom 26 nedelja, dovela je do statistički značajnih i održivihsmanjenja vrednosti HbA1c u poređenju sa pacijentima koji su primaliplacebo (Tabela 2).

Tabela 2 Klinička ispitivanja liraglutida faze 3 kao monoterapija (52 nedelje) i u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima (26 nedelja)

*Superiornost (p < 0.01) u odnosu na aktivnu poredbenu terapiju;**superiornost (p < 0.0001) u odnosu na aktivnu poredbenu terapiju;***superiornost (p < 0.001) u odnosu na aktivnu poredbenu terapiju, †neinferiornost (p ˂ 0,0001) u odnosu na aktivnu poredbenu terapiju.

1svi pacijenti; 2prethodna monoterapija oralnim antidijabetikom; 3pacijenti koji su prethodno bili na terapiji dijetom. 5Liraglutidkao dodatak inhibitoru SGLT2 ispitan je u svim odobrenim dozama inhibitora SGLT2.

4Doziranje insulin glargina bilo je otvorenog tipa i primenjivano je u skladu sa smernicama za titriranje insulin glargina. Titriranje doze insulin glargina vršio je sam pacijent prema uputstvima koja je dobio od istraživača:

Smernice za titriranje insulinglargina

aU skladu sa preporukom istraživača prilagođenom za svakog pojedinog ispitanika prilikom prethodne kontrole, na primer u zavisnosti od toga da li je pacijent imao hipoglikemijsku epizodu.

Kombinovana terapija sa insulinom

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 104 nedelje, 57% pacijenata sa dijabetesom tip 2 lečenih insulin degludekom u kombinaciji sa metforminom je postiglo ciljnu vrednost za HbA1c< 7%, dok su ostali pacijenti nastavili terapiju u otvorenom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja uz randomizovano dodavanje liraglutida ili jedne doze insulin asparta (uz najobilniji obrok). U grupi koja je dobijala insulin degludek + liraglutid, doza insulina je smanjena za 20% kako bi se umanjio rizik od hipoglikemije. Dodavanje liraglutida je imalo za rezultat statistički značajno veće smanjenje HbA1c (-0,73% za liraglutid prema -0,40% za poredbenu terapiju) i telesne mase (-3,03 prema 0,72 kg). Učestalost hipoglikemijskih epizoda (po pacijent-godina izloženosti) bila je statistički značajno manja kada se dodavao liraglutid u poređenju sa dodavanjem jedne doze insulin asparta (1,0 prema 8,15; odnos: 0,13; 95% CI: 0,08 do 0,21).

U kliničkom ispitivanju koje je trajalo 52 nedelje, dodavanje insulin detemira kombinovanoj primeni liraglutidom u dozi od 1,8 mg i metforminom kod pacijenata kod kojih nisu postignuti glikemijski ciljevi primenom samo liraglutida i metformina, rezultovalo je smanjenjem HbA1c od početne vrednosti za 0,54%, u poređenju sa smanjenjem od 0,20% u kontrolnoj grupi koja je dobijala liraglutid u dozi od 1,8 mg i metformin. Gubitak telesne mase je bio održiv. Došlo je do blagog povećanja stope blažih hipoglikemijskih epizoda (0,23 prema 0,03 događaja po pacijent-godina).

U kliničkom ispitivanju LEADER (videti odeljak „Kardiovaskularna evaluacija“) 873 pacijenta primala su premiks (fiksnu mešavinu, engl. premix) insulin (u kombinaciji sa oralnim antidijabeticima ili bez njih) na početku ispitivanja i najmanje sledećih 26 nedelja. Srednja vrednost HbA1c na početku ispitivanja iznosila je 8,7% i za liraglutid i za placebo. U 26. nedelji procenjena srednja vrednost promene HbA1c iznosila je -1,4% za liraglutid i -0,5% za placebo, uz procenjenu razliku između terapija od -0,9 [-1,00; -0,70]95%CI.

Bezbednosni profil liraglutida u kombinaciji sa premiks insulinom, je generalno bio uporediv sa onim koji je primećen kod primene placeba u kombinaciji sa premiks insulinom (videti odeljak 4.8).

Primena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega

U dvostruko-slepom ispitivanju koje je poredilo efikasnost i bezbednost dodavanja 1,8 mg liraglutida u odnosu na placebo terapiji insulinom i/ili oralnim antidijabeticima kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega, liraglutid je bio superioran u odnosu na placebo u smanjivanju HbA1c nakon 26 nedelja (-1,05% prema -0,38%). Značajno više pacijenata je postiglo HbA1c ispod 7% sa liraglutidom u poređenju sa placebom (52,8% prema 19,5%). U obe grupe je uočeno smanjenje telesne mase: -2,4 kg sa liraglutidom prema -1,09 kg sa placebom. Rizik od hipoglikemijskih epizoda bio je uporediv između dve terapijske grupe. Bezbednosni profil liraglutida je generalno bio sličan profilu zapaženom u ostalim ispitivanjima sa liraglutidom.

Udeo pacijenata kod kojih je postignuto smanjenje HbA1c

Za liraglutid u monoterapiji zabeležen je statistički značajno veći udeo pacijenata koji su postigli HbA1c ≤ 6,5% nakon 52 nedelje, u poređenju sa pacijentima koji su primali glimepirid (37,6% uz dozu od 1,8 mg i 28,0% uz dozu od 1,2 mg u odnosu na 16,2% za poredbeni lek).

Primena liraglutida u kombinaciji sa metforminom, glimepiridom, metforminom i rosiglitazonom ili inhibitorom SGLT2 ± metforminom dovela je do statistički značajno većeg udela pacijenata kod kojih je nakon 26 nedelja postignuto HbA1c ≤ 6,5% u poređenju sa pacijentima koji su dobijali pomenute lekove bez liraglutida.

Koncentracija glukoze u plazmi natašte

Liraglutid u monoterapiji ili u okviru kombinovane terapije sa jednim ili dva oralna antidijabetika doveo je do smanjenja koncentracije glukoze u plazmi natašte za 13-43,5 mg/dL (0,72-2,42 mmol/L). Ovo smanjenje je uočeno u toku prve dve nedelje terapije.

Postprandijalna koncentracija glukoze

Liraglutid je smanjio postprandijalnu koncentraciju glukoze nakon sva tri dnevna obroka za 31-49 mg/dL (1,68-2,71 mmol/L).

Funkcija beta-ćelija

Klinička ispitivanja sa liraglutidom ukazuju na poboljšanje funkcije beta-ćelija na osnovu merenja kao što su model za procenu homeostaze beta-ćelija (engl. homeostasis model assessment for beta-cell, HOMA-B) i odnos proinsulin/insulin. Poboljšanje prve i druge faze sekrecije insulina posle 52 nedelje terapije liraglutidom uočeno je u podgrupi ispitanika sa dijabetesom tip 2 (n=29).

Telesna masa

Terapija liraglutidom u kombinaciji sa metforminom, metforminom i glimepiridom, metforminom i rosiglitazonom ili inhibitorom SGLT2 sa ili bez metformina bila je povezana sa održivim smanjenjem telesne mase u rasponu od 0,86 kg do 2,62 kg u poređenju sa placebom.

Veće smanjenje telesne mase uočeno je kod većih početnih vrednosti indeksa telesne mase (BMI).

Kardiovaskularna evaluacija

Naknadna analiza ozbiljnih velikih kardiovaskularnih neželjenih događaja (kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda, moždani udar) iz svih srednje dugih i dugotrajnih kliničkih ispitivanja faze 2 i 3 (trajanja od 26 do 100 nedelja) koja je uključila 5607 pacijenata (3651 izloženo liraglutidu) nije pokazala povećanje kardiovaskularnog rizika (odnos incidence od 0,75 [95% CI 0,35; 1,63]) za liraglutid u odnosu na sve komparatore.

Ispitivanje LEADER (engl. Liraglutide Effect and Action in Diabetes Evaluation of Cardiovascular Outcome Results) bilo je multicentrično, placebo kontrolisano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje, u kome je 9340 pacijenata randomizovano da prima liraglutid (4668) ili placebo (4672), oba kao dodatak standardnim

terapijama za smanjenje HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Podaci o primarnom ishodu ili vitalnom statusu na kraju ispitivanja bili su dostupni za 99,7% ispitanika izloženih liraglutidu i 99,6% ispitanika koji su primali placebo. Praćenje je trajalo najmanje 3,5 godina, a najviše 5 godina. Ispitivana populacija uključivala je pacijente starosti ≥ 65 godina (n=4329) i pacijente starosti ≥ 75 godina (n=836), kao i pacijente sa blagim (n=3907), umerenim (n=1934) ili teškim (n=224) oštećenjem funkcije bubrega. Srednja vrednost starosti iznosila je 64 godine, a srednja vrednost indeksa telesne mase (BMI) iznosila 32,5 kg/m2. Srednja vrednost trajanja dijabetesa iznosila je 12,8 godina.

Primarni parametar praćenja bilo je vreme od randomizacije do prve pojave bilo kog velikog kardiovaskularnog neželjenog događaja (engl. Major Adverse Cardiovascular Events, MACE): kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda. Liraglutid je bio superioran u prevenciji MACE događaja u odnosu na placebo (Slika 1). Procenjen odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) konzistentno je bio manji od 1 za sva 3 pojedinačna MACE događaja.

Liraglutid je značajno smanjio i rizik od proširenih MACE događaja (primarni MACE događaji, nestabilna angina pektoris koja dovodi do hospitalizacije, koronarna revaskularizacija ili hospitalizacija zbog srčane insuficijencije) i drugih sekundarnih parametara praćenja (Slika 2).

Placebo Liraglutid

HR: 0,87

95% CI [0,78; 0,97] p<0,001 za neinferiornost p=0,005 za superiornost

Vreme od randomizacije(meseci) Pacijenti sa rizikom

Placebo 4672 4587 4473 Liraglutid 4668 4593 4496

4352 4237

4400 4280

4123 4010 4172 4072

3914 1543 3982 1562

407

424

FAS (engl. full analysis set): skup svih podataka za analizu.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prvog MACE događaja – FAS populacija

FAS

hazard ratio (95% Liraglutid N CI) (%)

4668 (100)

Placebo N

(%)

4672 (100)

Primarni parametar praćenja–MACE

MACE događaji:

Smrt prouzrokovana kardiovaskularnim događajem

Moždani udar bez smrtnog ishoda

Infarkt miokarda bez smrtnog ishoda

Prošireni MACE događaji

Dodatne komponente proširenih MACE događaja:

Nestabilna angina pektoris (hospitalizacija)

Koronarna revaskularizacija

Srčana insuficijencija (hospitalizacija)

Ostali sekundarni paramatri praćenja:

Smrt iz bilo kog razloga

Smrt zbog uzroka koji nije kardiovaskularne prirode

0,87 608 694 (0,78-0,97) (13,0) (14,9)

0,78 219 278 (0,66-0,93) (4,7) (6,0)

0,89 159 177 (0,72-1,11) (3,4) (3,8)

0,88 281 317 (0,75-1,03) (6,0) (6,8)

0,88 948 1062 (0,81-0,96) (20,3) (22,7)

0,98 122 124 (0,76-1,26) (2,6) (2,7)

0,91 405 441 (0,80-1,04) (8,7) (9,4)

0,87 218 248 (0,73-1,05) (4,7) (5,3)

0,85 381 447 (0,74-0,97) (8,2) (9,6)

0,95 162 169 (0,77-1,18) (3,5) (3,6)

FAS: skup svih podataka za analizu CI: interval pouzdanosti

MACE: ozbiljan kardiovaskularni neželjeni događaj %: udeo ispitanika sa događajem u procentima

N: broj pacijenata

0,7 0,8 0,9

U korist liraglutida

1 1,1 1,2

U korist placeba

Slika 2: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za analize pojedinačnih tipova kardiovaskularnih događaja – FAS populacija

Kod primene liraglutida kao dodatka standardnoj terapiji, primećeno je značajno i održivo smanjenje HbA1c od početne vrednosti do 36. meseca u odnosu na placebo (-1,16% prema -0,77%; procenjena razlika između terapija: -0,40% [-0,45; -0,34]). Potreba za intenziviranjem lečenja insulinom smanjila se za 48% uz liraglutid u odnosu na placebo kod pacijenata koji pre početka ispitivanja nisu bili na terapiji insulinom (HR 0,52 [0,48; 0,57]).

Krvni pritisak i srčana frekvenca

Tokom trajanja ispitivanja faze 3a, liraglutid je smanjio sistolni krvni pritisak u proseku za 2,3 do 6,7 mmHg u odnosu na početnu vrednost, što predstavlja sniženje od 1,9 do 4,5 mmHg u odnosu na poredbenu terapiju. U dugotrajnim kliničkim ispitivanjima, uključujući ispitivanje LEADER, zapaženo je srednje povećanje srčane frekvence za 2-3 otkucaja u minuti u odnosu na početnu vrednost. U ispitivanju LEADER nije zapažen dugoročan klinički uticaj povećane srčane frekvencije na rizik od kardiovaskularnih događaja.

Procena mikrovaskularnih događaja

U ispitivanju LEADER, mikrovaskularne događaje činili su ishodi nefropatije i retinopatije. U analizi vremena do prvog mikrovaskularnog događaja za liraglutid u odnosu na placebo, vrednost HR je iznosila 0,84 [0,73; 0,97]. Vrednost HR za liraglutid u odnosu na placebo iznosila je 0,78 [0,67; 0,92] za vreme do prvog događaja nefropatije i 1,15 [0,87; 1,52] za vreme do prvog događaja retinopatije.

Imunogenost

U skladu sa potencijalno imunogenim svojstvima lekova koji sadrže proteine odnosno peptide, kod pacijenata se mogu razviti anti-liraglutid antitela nakon terapije liraglutidom. U proseku, kod 8,6% pacijenata su se razvila antitela. Stvaranje antitela nije povezano sa smanjenjem efikasnosti liraglutida.

Pedijatrijska populacija

U dvostruko-slepom ispitivanju koje je poredilo efikasnost i bezbednost dodavanja liraglutida u dozi od 1,8 mg u odnosu na placebo na terapiju metformin ± insulin kod adolescenata i dece uzrasta od 10 i više godina sa dijabetesom tip 2, liraglutid je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju HbA1c nakon 26 nedelja (-

1,06, [-1,65; 0,46]). Nakon dodatnih 26 nedelja produžne faze otvorenog dizajna, razlika u terapijama u pogledu HbA1c bila je 1,3%, čime je potvrđena kontinuirana kontrola glikemije uz liraglutid.

Profil efikasnosti i bezbednosti liraglutida sličan je profilu zapaženim u odrasloj populaciji na terapiji liraglutidom. Na osnovu adekvatne kontrole glikemije ili podnošljivosti, 30% ispitanika zadržano je na dozi od 0,6 mg, kod 17% doza je povećana na 1,2 mg, dok je kod 53% doza povećana na 1,8 mg.

Ostali klinički podaci

U ispitivanju otvorenog dizajna, koje je poredilo efikasnost i bezbednost liraglutida (u dozi od 1,2 mg i 1,8 mg) i sitagliptina (DPP-4 inhibitora, u dozi od 100 mg) kod pacijenata koji nisu bili adekvatno kontrolisani terapijom metforminom (srednja vrednost HbA1c 8,5%), liraglutid primenjen u obe doze je bio statistički superioran u odnosu na terapiju sitagliptinom u smanjivanju HbA1c nakon 26 nedelja (-1,24% i -1,50% prema -0,90%, p < 0,0001). Pacijenti na terapiji liraglutidom imali su značajno smanjenje telesne mase u poređenju sa pacijentima na terapiji sitagliptinom (-2,9 kg i -3,4 kg prema -1,0 kg, p < 0,0001). Procenat pacijenata kod kojih se javila prolazna mučnina je bio veći kod pacijenata koji su dobijali liraglutid u odnosu na one koji su dobijali sitagliptin (20,8% i 27,1% za liraglutid prema 4,6% za sitagliptin). Smanjenje HbA1c i superiornost u odnosu na sitagliptin zapaženi nakon 26 nedelja terapije liraglutidom (1,2 mg i 1,8 mg) bili su održivi nakon 52 nedelje terapije (-1,29% i -1,51% prema -0,88%, p < 0,0001). Prevođenje pacijenata sa sitagliptina na liraglutid nakon 52 nedelje terapije imao je za rezultat dodatno i statistički značajno smanjenje HbA1c (-0,24% i -0,45%, 95% CI: -0,41 do -0,07 i -0,67 do -0,23) u 78. nedelji, ali formalna kontrolna grupa nije bila dostupna.

U otvorenom ispitivanju, koje je poredilo efikasnost i bezbednost liraglutida u dozi od 1,8 mg jednom dnevno u odnosu na eksenatid u dozi 10 mikrograma dva puta dnevno, kod pacijenata koji nisu bili adekvatno kontrolisani terapijom metforminom i/ili derivatom sulfoniluree (srednja vrednost HbA1c 8,3%), liraglutid je bio statistički superioran u odnosu na terapiju eksenatidom u smanjivanju HbA1c nakon 26 nedelja (-1,12% prema -0,79%; procenjena terapijska razlika: -0,33; 95% CI: -0,47 do -0,18). Značajno više pacijenata dostiglo je vrednosti HbA1c manje od 7% sa liraglutidom nego sa eksenatidom (54,2% prema 43,4%, p=0,0015). Obe terapije dovele su do srednje vrednosti gubitka telesne mase za oko 3 kg. Prevođenje pacijenata sa eksenatida na liraglutid nakon 26 nedelja terapije imao je za rezultat dodatno i statistički značajno smanjenje HbA1c (-0,32%, 95% CI: -0,41 do -0,24) u 40. nedelji, ali formalna kontrolna grupa nije bila dostupna. Tokom 26 nedelja, bilo je 12 ozbiljnih neželjenih događaja u grupi od 235 (5,1%) pacijenata na terapiji liraglutidom u odnosu na 6 ozbiljnih neželjenih događaja kod 232 (2,6%) pacijenta na terapiji eksenatidom. Nije postojao dosledan obrazac u odnosu na klasu sistema organa na koje se odnose neželjeni događaji.

U otvorenom ispitivanju koje je poredilo efikasnost i bezbednost liraglutida u dozi od 1,8 mg iliksisenatida u dozi od 20 mikrograma kod 404 pacijenta koji nisu bili adekvatno kontrolisani terapijom metforminom (srednja vrednost HbA1c 8,4%), liraglutid je bio superioran u odnosu na liksisenatid u smanjenju vrednosti HbA1c nakon 26 nedelja terapije (-1,83% prema -1,21%, p < 0,0001). Značajno više pacijenata je dostiglo vrednost HbA1c manju od 7% sa liraglutidom nego sa liksisenatidom (74,2% prema 45,5%, p < 0,0001), kao i ciljnu vrednost HbA1c od 6,5% ili manju (54,6% prema 26,2%, p < 0,0001). Kod obe terapijske grupe primećen je gubitak telesne mase (-4,3 kg uz liraglutid i -3,7 kg uz liksisenatid). Gastrointestinalni neželjeni događaji češće su prijavljeni kod terapije liraglutidom (43,6% prema 37,1%).

Resorpcija

Resorpcija liraglutida nakon supkutane primene je spora, a maksimalna koncentracija se dostiže za 8-12 sati nakon primene doze leka. Procenjena maksimalna koncentracija liraglutida bila je 9,4 nanomola/L za pojedinačnu primenu supkutane doze liraglutida od 0,6 mg (srednja vrednost telesne mase približno 73 kg). Primenom doze od 1,8 mg liraglutida, prosečna koncentracija liraglutida (PIKτ/24) u stanju ravnoteže dostigla je približno 34 nanomola/L (srednja vrednost telesne mase približno 76 kg). Izloženost liraglutidu se smanjuje sa povećanjem telesne mase. Izloženost liraglutidu povećavala se proporcionalno sa povećanjem doze. Individualni koeficijent varijacije za PIK liraglutida iznosio je 11% nakon primene pojedinačne doze.

Apsolutna biološka raspoloživost liraglutida nakon supkutane primene je približno55%.

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon supkutane primene je 11-17 L. Srednji volumen distribucije nakon intravenske primene liraglutida je 0,07 L/kg. Liraglutid se u velikoj meri vezuje za proteine plazme (>98%).

Biotransformacija

Tokom 24 sata posle primene pojedinačne doze radioaktivno obeleženog [3H]-liraglutida zdravim ispitanicima, glavna komponenta u plazmi bio je nepromenjen liraglutid. Otkrivena su dva manja metabolita u plazmi (≤ 9% i ≤ 5% od ukupne izloženosti plazme radioaktivnosti). Liraglutid se metaboliše na sličan način kao i veliki proteini, pri čemu nije identifikovan specifičan organ koji predstavlja glavni put eliminacije.

Eliminacija

Nakon primene doze [3H]-liraglutida, nepromenjen liraglutid nije otkriven u urinu ili fecesu. Samo manji deo primenjene radioaktivnosti izlučen je u obliku metabolita srodnih liraglutidu putem urina (6%) ili fecesa (5%). Radioaktivnost urina i fecesa uglavnom se javljivala u toku prvih 6-8 dana i poticala je od tri manja metabolita.

Srednja vrednost klirensa nakon supkutane primene pojedinačne doze liraglutida je oko 1,2 L/sat, uz poluvreme eliminacije od približno 13 sati.

Posebne populacije Stariji pacijenti

Godine nisu imale klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida, na osnovu rezultata farmakokinetičke studije sprovedene kod zdravih ispitanika i populacione farmakokinetičke analize podataka pacijenata (18 do 80 godina).

Pol

Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize podataka pacijenata muškog i ženskog pola, kao i na osnovu jedne farmakokinetičke studije sprovedene kodzdravih ispitanika.

Etničko poreklo

Etničko poreklo nije imalo klinički značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida na osnovu rezultata populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente bele rase, crne rase, Azijate i Hispanoamerikance.

Gojaznost

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) nema značajan uticaj na farmakokinetiku liraglutida.

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika liraglutida je ispitana kod pacijenata sa različitim stepenom oštećenja funkcije jetre u studiji u kojoj je primenjena pojedinačna doza leka. Izloženost liraglutidu bila je smanjena za 13-23% kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima. Izloženost je bila značajno manja (44%) kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh skor >9).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost liraglutidu bila je smanjena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa osobama sa očuvanom funkcijom bubrega. Izloženost liraglutidu je bila smanjena za 33% kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina, CrCl 50-80 mL/min), za 14% kod pacijenata sa umerenim (CrCl 30-50 mL/min) i za 27% kod onih sa teškim (CrCl < 30 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, odnosno za 26% u terminalnomstadijumu bolesti bubrega kada je potrebna dijaliza.

Slično, u kliničkom ispitivanju u trajanju od 26 nedelja, kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-59 mL/min, videti odeljak 5.1), izloženost liraglutidu bila je za 26% manja u poređenju sa odvojenim ispitivanjem koje je uključivalo pacijente sa dijabetesom tip 2 sa očuvanom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem funkcije bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetičke karakteristike procenjene su u kliničkim ispitivanjima u pedijatrijskoj populaciji uzrasta od 10 i više godina, sa dijabetesom tip 2. Izloženost liraglutidu kod adolescenata i dece bila je uporediva sa izloženošću zapaženomu populaciji odraslih.

Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza ili genotoksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi.

Tumori C-ćelija tireodne žlezde koji nisu doveli do smrtnog ishoda, uočeni su u dvogodišnjim studijama karcinogenosti na pacovima i miševima. Na pacovima, nije se mogla utvrditi doza bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level, NOAEL). Ovi tumori nisu uočeni kod majmuna kod kojih je lek primenjivan tokom 20 meseci. Pomenuti nalazi kod glodara su izazvani negenotoksičnim, specifičnim mehanizmom posredovanim GLP-1 receptorima, na koji su glodari posebno osetljivi. Značaj za primenu kod ljudi je verovatno mali, ali se ne može potpuno isključiti. Nije utvrđen nijedan drugi tumor koji se može povezati sa terapijom liraglutidom.

Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na direktan štetan uticaj kada je u pitanju plodnost, ali je prilikom primene najveće doze uočeno blago povećanje embrioletalnosti u ranoj fazi. Primena liraglutida tokom sredine gestacije dovela je do smanjenja telesne mase majke i fetalnog rasta, a nejasan uticaj primećen je na rebra kod pacova i skeletne promene kod kunića. Neonatalni rast pacova bio je smanjen dok su bili izloženi liraglutidu, i ostao je smanjen nakonprestanka sisanja u grupi koja je primala veliku dozu leka. Nije poznato da li je smanjen rast mladunaca posledica smanjenog unosa mleka zbog direktnog GLP-1 uticaja ili smanjenog stvaranja mleka kod majke zbog smanjenog kalorijskog unosa.

Dinatrijum fosfat, dihidrat; Propilenglikol;

Fenol;

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti); Voda za injekcije.

Supstance koje se dodaju leku Lirux mogu da izazovu degradaciju liraglutida. S obzirom da studije kompatibilnosti nisu izvršene, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 30 dana.

Uslovi čuvanja leka pre prvog otvaranja: Čuvati u frižideru (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u frižideru dalje od komore za zamrzavanje.

Uslovi čuvanja leka nakon prvog otvaranja: Čuvati na temperaturi do 30 °C ili u frižideru (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Napunjeniinjekcioni pen čuvati sa poklopcem u cilju zaštite od svetlosti.

Unutrašnje pakovanje je višedozni napunjeni injekcioni pen sa originalno napunjenim i ugrađenim uloškom (staklo tipa 1) sa klipom (bromobutil) i zatvaračem od laminirane gume (bromobutil/izopren).

Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 3 mL rastvora imože otpustiti 30 doza od 0,6 mg, 15 doza od 1,2 mg ili 10 doza od 1,8 mg.

Lirux, 6 mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 2 x 3 mL:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.

Lirux, 6 mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 3 x 3 mL:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.

Lek Lirux ne treba koristiti ako nije bistar i bezbojan, bez vidljivih cestica. Lek Lirux ne treba koristiti ako je bio zamrznut.

Igle nisu priložene u originalnom pakovanju leka.

Pacijenta treba uputiti da uklanja igle posle svakog ubrizgavanja u skladu sa važećim propisima, kao i da odlaže i čuva napunjen injekcioni pen bez zavrnute igle.

Na ovaj način se sprečava kontaminacija, infekcija i curenje leka, a takođe se obezbeđuje i tačno doziranje. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Lirux sadrži aktivnu supstancu liraglutid, koja pomaže Vašem organizmu da smanji vrednost šećera u krvi, samo kada je vrednost šećera u krvi isuviše velika. Ovaj lek takođe usporava prolazak hrane kroz želudac i može pomoći u prevenciji srčanog oboljenja.

Lek Lirux se koristi samostalno ako se vrednost šećera u krvi ne održava pod kontrolom primenom samo dijete i fizičke aktivnosti, a ne možete da uzimate metformin (drugi lek za lečenje dijabetesa).

Lek Lirux se koristi uz druge lekove za lečenje dijabetesa kada oni nisu dovoljni za održavanje vrednosti šećera u krvi pod kontrolom. Ovi lekovi mogu biti oralni antidijabetici (kao što su metformin, pioglitazon, derivati sulfoniluree, lekovi iz grupe inhibitora natrijum-glukoza kotransportera 2 (engl. sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor, SGLT2i) i/ili insulin.

LekLirux ne smete primati:

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na liraglutid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom: pre upotrebe leka Lirux.

ako imate ili ste imali oboljenje pankreasa.

Ako treba da imate operaciju tokom koje ćete biti pod anestezijom (uspavani), obavestite lekara da uzimate lek Lirux.

Ovaj lek ne treba da koristite ako imate dijabetes tip 1 (Vaše telo uopšte ne stvara insulin) ili dijabetesnu ketoacidozu (komplikaciju dijabetesa sa velikom vrednošću šećera u krvi i pojačanim naporom pri disanju). Ovaj lek nije insulin i ne sme se koristiti kao zamena za insulin.

Upotreba leka Lirux se ne preporučuje ukoliko ste na dijalizi.

Upotreba leka Lirux se ne preporučuje ukoliko imate ozbiljno oboljenje jetre.

Upotreba leka Lirux se ne preporučuje ukoliko imate ozbiljnu srčanu slabost (insuficijenciju).

Ovaj lek se ne preporučuje ukoliko imate ozbiljne probleme sa želucem ili crevima koji dovode do odloženog pražnjenja želuca (gastropareze) iliimatezapaljenskooboljenjecreva.

Ako imate simptome akutnog pankreatitisa, kao što su uporan, jak bol u stomaku, treba odmah da se obratite Vašem lekaru (videti odeljak 4).

Ukoliko imate oboljenje štitaste žlezde, uključujući čvorove na žlezdi i uvećanje štitaste žlezde, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Kada se započinje lečenje lekom Lirux, u nekim slučajevima može doći do gubitka tečnosti/dehidratacije, npr. ukoliko se jave mučnina, povraćanje i dijareja. Važno je sprečiti dehidrataciju uzimanjem velike količinetečnosti. Ukoliko imate bilo kakvih pitanja ili sumnji, obratite se Vašem lekaru.

Deca i adolescenti

Lek Lirux se može primenjivati kod adolescenata i dece starije od 10 godina. Nema dostupnih podataka o primeni kod dece mlađe od 10 godina.

Drugi lekovi i lek Lirux

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate lekove koji sadrže neku od sledećih aktivnih supstanci:

derivate sulfoniluree (kao što su glimepirid ili glibenklamid) ili insulin. Možete doživeti epizodu hipoglikemije (mala vrednost šećera u krvi) ako primenjujete lek Lirux zajedno sa lekom iz grupe derivata sulfoniluree ili insulinom, jer sulfonilurea i insulin povećavaju rizik od hipoglikemije. Kada prvi put započnete istovremeno da primenjujete ove lekove, lekar može da Vam smanji dozu leka iz grupe derivata sulfoniluree ili insulina. Vidite odeljak 4 o znacima koji upozoravaju na smanjenu vrednost šećera u krvi. Ako uzimate i derivat sulfoniluree (kao što je glimepirid ili glibenklamid) ili insulin, lekar Vas može uputiti da proveravate vrednost šećera u krvi. To će pomoći lekaru da odluči da li je potrebno promeniti dozu detivata sulfoniluree ili insulina.

ukoliko koristite insulin, lekar će Vam objasniti kako da smanjite dozu insulina i preporučiće Vam da češće pratite vrednost šećera u krvi, kako biste izbegli pojavu hiperglikemije (velika vrednost šećera u krvi) i dijabetesne ketoacidoze (komplikacija dijabetesa koja se javlja kada organizam ne može da razgradi glukozu jer nema dovoljno insulina).

varfarin ili druge oralne lekove protiv zgrušavanja krvi. Možda će biti potrebne češće laboratorijske analize krvi kako bi se odredila sposobnost zgrušavanja krvi.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoli ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Lirux ne treba da se primenjuje u trudnoći, jer nije poznato da li može da naškodi Vašem nerođenom detetu.

Nije poznato da li lekLirux prelazi u majčino mleko, pa nemojte primenjivati ovaj lek ako dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Mala vednost šećera u krvi (hipoglikemija) može smanjiti Vašu sposobnost da se koncentrišete. Izbegavajte upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama ukoliko osetite znake hipoglikemije. Pogledajte u odeljku 4 znake koji upozoravaju na malu vrednost šećera u krvi. Obratite se svom lekaru za dodatne informacije u vezi sa ovim.

Lek Lirux sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi. To znači da je ovaj lek sustinski „bez natrijuma“.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom.

Početna doza je 0,6 mg jednom dnevno, najmanje nedelju dana.

Lekar će Vam reći kada da povećate dozu na 1,2 mg jednom dnevno.

Lekar će Vam možda reći da dodatno povećate dozu na 1,8 mg jednom dnevno, ako se primenom doze od 1,2 mg ne postiže adekvatna kontrola vrednosti šećera u krvi.

Ne menjajte svoju dozu leka, osim ukoliko Vaš lekar odredi drugačije.

Lek Lirux se primenjuje primenom injekcije pod kožu (supkutano). Nemojte lek primenjivati intravenski (u venu) ili intramuskularno (u mišić). Najbolja mesta da sebi primenite lek su prednja strana butina, prednja strana stomaka (abdomen) ili nadlaktica. Svakodnevno menjajte mesto primene injekcije kako biste smanjili rizik od nastanka kvržica.

Lek možete sebi primeniti u bilo koje doba dana, nezavisno od obroka. Kada ustanovite koje vreme tokom dana Vam najviše odgovara, poželjno je da lek Lirux primenjujete približno u to vreme svakog dana.

Pre nego što prvi put upotrebite napunjen injekcioni pen, lekar ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da ga koristite. Detaljna uputstva za upotrebu nalaze se na drugoj strani ovog uputstva.

Ako ste primenili više lekaLirux nego što treba

Ako primenite više leka Lirux nego što bi trebalo, odmah se obratite svom lekaru. Možda će Vam biti potrebna lekarska pomoć. Mogu se javiti mučnina, povraćanje, dijareja ili niske vrednosti šećera u krvi (hipoglikemija). Pogledajte odeljak 4 za znake koji upozoravaju na male vrednostišećera u krvi.

Ako ste zaboravili da primenite Lirux

Ako zaboravite da primenite dozu leka, primenite lek Lirux čim se setite.

Međutim, ukoliko je prošlo više od 12 sati otkako je trebalo da primenite lek Lirux, preskočite propuštenu dozu. Zatim primenite sledeću dozu u uobičajeno vreme narednog dana.

Nemojte primenjivati dodatnu dozu ili povećavati dozu sledećeg dana da biste nadoknadili propuštenu.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Lirux

Nemojte prestati sa primenom leka Lirux, a da se prethodno ne posavetujete sa svojim lekarom. Ako prestanete sa primenom ovog leka, može se dogoditi da Vam se poveća vrednost šećera u krvi.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

hipoglikemija (mala vrednost šećera u krvi). Znaci koji upozoravaju na malu vrednost šećera u krvi mogu se javiti iznenada i uključiti: hladan znoj, hladnu bledu kožu, glavobolju, ubrzan srčani rad, mučninu, izrazit osećaj gladi, promene vida, osećaj pospanosti, osećaj slabosti, nervozu, anksioznost, zbunjenost (konfuziju), teškoće u koncentraciji, drhtanje (tremor). Lekar će Vam objasniti kako da postupate u slučaju malih vrednosti šećera u krvi i šta da učinite ako primetite ove znake upozorenja. Verovatnije je da se ovo može dogoditi ukoliko uzimate derivat sulfoniluree ili insulin zajedno sa lekom Lirux. Lekar može smanjiti Vašu dozu ovih lekova pre nego što počnete sa primenom leka Lirux.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

ozbiljan oblik alergijske reakcije (anafilaktička reakcija) sa dodatnim simptomima kao što su problemi sa disanjem, otok grla i lica, ubrzan rad srca, itd. Ukoliko osetite ove simptome, odmah potražite medicinsku pomoć i obavestite Vašeg lekara što je pre moguće.

opstrukcija creva. Težak oblik otežanog pražnjenja creva sa dodatnim simptomima kao što su bol u stomaku, nadutost, povraćanje, itd.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

slučajevi zapaljenja pankreasa (pankreatitis). Pankreatitis može biti ozbiljno, potencijalno životno ugrožavajuće medicinsko stanje. Obustavite primenu leka Lirux i odmah se obratite lekaru ako primetite bilo koje od navedenih ozbiljnih neželjenih dejstava: jak i uporan bol u abdomenu (područje stomaka) koji se može proširiti na leđa, kao i mučninu i povraćanje, jer to mogu biti znaci zapaljenja pankreasa (pankreatitisa).

Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): mučnina. Obično prolazi vremenom.

proliv. Obično prolazivremenom.

Česta neželjena dejstva:

povraćanje. Kada započinjete lečenje lekom Lirux, u nekim slučajevima može doći do gubitka tečnosti/dehidratacije, npr. u slučaju povraćanja, mučnine i proliva. Važno je izbeći dehidrataciju uzimanjem velike količine tečnosti.

glavobolja;

otežano varenje;

zapaljenje sluzokože želuca (gastritis). Znaci gastritisa su bol u želucu, mučnina i povraćanje. gastroezofagealna refluksna bolest (GERB). Znak ovog oboljenja je gorušica.

bolan ili otečen stomak (abdomen); nelagodnost u stomaku;

otežano pražnjenje creva; gasovi (nadimanje);

smanjen apetit; bronhitis;

obična prehlada; vrtoglavica;

ubrzan puls; umor;

zubobolja;

reakcije na mestu uboda (kao što su modrice, bol, iritacija, svrab i osip); povećanje vrednosti enzima pankreasa (kao štosu lipaza i amilaza).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): alergijske reakcije kao što su svrab i koprivnjača (vrsta kožnog osipa);

dehidratacija, ponekad sa smanjenjem funkcije bubrega; slabost;

kamen u žuči;

zapaljenje žučne kese; promena osećaja ukusa;

odloženo pražnjenje želuca.

Neželjena dejstvanepoznate učestalosti(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

krvžice ispod kože koje mogu da nastanu zbog nakupljanja proteina koji se naziva amiloid (kutana amiloidoza; nije poznato koliko često se javlja).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lirux posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici napunjenog injekcionog pena i na spoljašnjem pakovanju nakon„Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Uslovi čuvanja leka pre prvog otvaranja:

Čuvati u frižideru (2 °C –8 °C). Ne zamrzavati. Čuvati u frižideru dalje od komore za zamrzavanje.

Uslovi čuvanja leka nakon prvog otvaranja:

Napunjeni injekcioni pen možete koristiti 30 dana ako ga čuvate na temperaturi do 30 °C ili u fižideru (2 °C do 8 °C). Nemojte ga zamrzavati. Čuvajte ga dalje od komore za zamrzavanje. Kada ne koristite pen, čuvajte ga sa postavljenim poklopcem radi zaštite od svetlosti.

Ne koristitilekLirux ukolikorastvor nije bistar i bezbojan, ili sadrži vidljive čestice.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Lirux

- Aktivna supstanca je liraglutid.. Jedan napunjeni injekcioni pen sadrži 18 mg liraglutida u 3 mL rastvora. 1 mL rastvora za injekciju sadrži 6 mg liraglutida

- Pomoćne supstance su: dinatrijum-fosfat, dihidrat; propilenglikol; fenol; hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrednosti); natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Lirux i sadržaj pakovanja

Lek Lirux je bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih cestica.

Unutrašnje pakovanje je višedozni napunjeni injekcioni pen sa originalno napunjenim i ugrađenim uloškom (staklo tipa 1) sa klipom (bromobutil) i zatvaračem od laminirane gume (bromobutil/izopren).

Jedan napunjen injekcioni pen sadrži 3 mL rastvora imože otpustiti 30 doza od 0,6 mg, 15 doza od 1,2 mg ili 10 doza od 1,8 mg.

Lirux, 6 mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 2 x 3 mL:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.

Lirux, 6 mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 3 x 3 mL:

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 napunjena injekciona pena i Uputstvo za lek.

Pen se nakon što se potroši baca. Igle nisu priložene u pakovanju.

Nosilac dozvole i proizvođač

GALENIKA AD BEOGRAD

Batajnički drum b.b., Beograd, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Lirux, 6 mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 2 x 3 mL: 000476425 2023 od 04.04.2025.

Lirux, 6 mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu, 3 x 3 mL: 000476427 2023 od 04.04.2025.