Oktreotid Actavis 30mg prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

Terapija pacijenata sa akromegalijom koji nisu pogodni za hiruršku intervenciju ili kod kojih hirurška intervencija nijeefikasna iliuperiodu dokradioterapija nepostaneu potpunosti efikasna (videtiodeljak4.2).

Terapija pacijenata sa simptomima udruženim sa funkcionalnim gastroenteropankreasnim endokrinim tumorima, na primer karcinoidnim tumorima sa karakteristikama karcinoidnog sindroma (videti odeljak 5.1).

Terapija pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima srednjeg dela intestinalnog trakta ili nepoznatog primarnog porekla, kada su kao mesta porekla isključena mesta izvan srednjeg dela intestinalnog trakta.

Lečenjeadenoma hipofizekojilučeTSH:

kadasesekrecija nijenormalizovala nakon operacijei/iliradioterapije; kodpacijenata kodkojih operacija nije odgovarajuća;

kodpacijenata kojisuzračeni,dokradioterapija nepostaneefikasna.

1 od16

Doziranje

Akromegalija

Preporučuje se da se terapija započne primenom 20 mg leka Oktreotid Actavis u intervalima od 4 nedelje tokom 3 meseca. Pacijenti koji se leče oktreotidom, supkutano primenjenim, mogu da započnu terapiju lekom Oktreotid Actavis dan nakon poslednje doze oktreotida, supkutano primenjenog. Naknadno prilagođavanje doze treba da se zasniva na koncentracijama hormona rasta (GH) i faktora rasta-l/somatomedinC (IGF-l) sličnoginsulinu userumu ikliničkim simptomima.

Kod pacijenata kod kojih, tokom tog 3-mesečnog perioda, klinički simptomi i biohemijski parametri (GH; IGF-l) nisu potpuno kontrolisani (koncentracije GH su još uvek iznad 2,5 mikrogram/L), doza se može povećati na 30 mg na svake 4 nedelje. Ako nakon 3 meseca, GH, IGF-1, i/ili simptomi nisu odgovarajuće kontrolisanipriprimeni doze od30mg, doza se može povećatina 40 mgsvake4 nedelje.

Kod pacijenata čije su koncentracije GH stalno ispod 1 mikrogram/L, koncentracije IGF-1 u serumu normalizovane i kod kojih je većina reverzibilnih znakova/simptoma akromegalije nestala nakon tromesečne terapije dozom od 20 mg, može se primenjivati doza od 10 mg leka Oktreotid Actavis svake 4 nedelje. Međutim, posebno u ovoj grupi pacijenata, preporučuje se pažljivo praćenje adekvatne kontrole koncentracije GH i IGF-1 u serumu, kao i kliničkih znakova/simptoma pri toj nižoj dozi leka Oktreotid Actavis.

Kodpacijenata na stabilnojdozi leka OktreotidActavis potrebnojeproveravatiGHiIGF-1svakih6 meseci.

Gastroenteropankreasniendokrinitumori

Lečenje pacijenata sa simptomima udruženim sa funkcionalnim gastroenteropankreasnim neuroendokrinim tumorima

Preporučuje se da se terapija započne primenom 20 mg leka Oktreotid Actavis u intervalima od 4 nedelje. Pacijenti koji se leče oktreotidom, supkutano treba da nastave terapiju prethodno efikasnom dozom tokom prve2 nedelje nakonprveinjekcijeleka OktreotidActavis.

Kod pacijenata čiji su simptomi i biološki markeri dobro kontrolisani nakon 3 meseca terapije, doza se može smanjiti na 10 mgleka Oktreotid Actavis svake4 nedelje.

Kod pacijenata čiji su simptomi nakon 3 meseca terapije samo delimično kontrolisani, doza se može povećati na 30 mgleka OktreotidActavis svake4 nedelje.

U danima kada se tokom terapije lekom Oktreotid Actavis eventualno pojačaju simptomi udruženi sa gastroenteropankreasnim tumorima, preporučuje se dodatna primena oktreotida supkutano u dozama koje su propisane pre terapije lekom Oktreotid Actavis. To se može dogoditi uglavnom tokom prva 2 meseca terapije doksenepostignu terapijske koncentracije oktreotida.

Lečenje pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima srednjeg dela intestinalnog trakta ili nepoznatog primarnog porekla kada su kao mesta porekla isključena mesta izvan srednjeg dela intestinalnog trakta

Preporučena doza leka Oktreotid Actavis iznosi 30 mg primenjena svake 4 nedelje (videti odeljak 5.1). Terapiju lekomOktreotidActavis za kontrolisanjetumora treba nastavitiukolikonema progresijetumora.

Lečenje adenoma kojilučeTSH

Terapiju lekom Oktreotid Actavis treba započeti dozom od 20 mg u intervalima od 4 nedelje tokom 3 meseca pre razmatranja prilagođavanja doze. Doza se zatim prilagođava na osnovu odgovora TSH i tiroidnih hormona.

2 od16

Primena kodpacijenatasaoštećenomfunkcijombubrega

Oštećena funkcija bubrega ne utiče na ukupnu izloženost (PIK) oktreotidu primenjenom supkutano. Stoga nijepotrebnoprilagođavanjedoze leka OktreotidActavis.

Primena kod pacijenatasaoštećenomfunkcijomjetre

U jednoj studiji sa oktreotidom koji je primenjivan supkutano i intravenski, pokazano je da kapacitet eliminacije može biti smanjen kod pacijenata sa cirozom jetre, ali ne i kod pacijenata sa masnom jetrom. U određenimslučajevima kodpacijenata sa oštećenomfunkcijomjetre možebitipotrebnoprilagođavanjedoze.

Primena kod starijihosoba

U jednoj studiji sa oktreotidom primenjivanim supkutano kod ispitanika ≥ 65 godina nije bilo potrebno prilagođavanje doze. Stoga kod ove grupe pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze leka Oktreotid Actavis.

Upotrebakoddece

Postojiograničenoiskustvosa primenomleka OktreotidActavis koddece.

Načinprimene

Lek Oktreotid Actavis se može primenjivati samo dubokom intramuskularnom injekcijom. Svaku sledeću intramuskularnu injekcije treba naizmenično primenjivati u levi odnosno desni glutealni mišić (videti odeljak 6.6.).

Preosetljivost na aktivnusupstancu ilineku odpomoćnihsupstancinavedenihu odeljku 6.1.

Opšte

S obzirom da se tumori hipofize koji izlučuju GH ponekad mogu proširiti i tako izazvati ozbiljne komplikacije (npr. oštećenja vidnog polja), veoma je važno da svi pacijenti budu pažljivo praćeni. Ako se dokažeširenjetumora, pacijentu se mogupreporučiti drugiterapijskipostupci.

Kod pacijentkinja sa akromegalijom terapijska korist od smanjenja koncentracije hormona rasta (GH) i normalizacije koncentracije insulinu sličnog faktora rasta 1 (IGF-1) može da podrazumeva potencijalno obnavljanje plodnosti. Pacijentkinjama u reproduktivnom dobu treba savetovati da koriste odgovarajuću kontracepciju ukolikoje neophodnotokomterapije oktreotidom(videtiodeljak4.6.).

Kodpacijenata kojisedugotrajnolečeoktreotidomtreba pratiti funkcijuštitastežlezde.

Tokomterapije oktreotidomtreba pratitifunkciju jetre.

Kardiovaskularnidogađaji

Prijavljeni su česti slučajevi bradikardije. Može biti potrebno prilagođavanje doze lekova kao što su beta-blokatori, blokatori kalcijumskih kanala ili preparata koji kontrolišu balans tečnosti i elektrolita (videti odeljak4.5).

Prijavljeni su slučajevi atrioventrikularnih blokova (uključujući potpuni atrioventrikularni blok) kod pacijenata koji su primali visoke doze kontinuiranom infuzijom (100 mikrograma/sat) i kod pacijenata koji su primali bolus oktreotida intravenski (50 mikrograma bolus injekcije i nakon toga kontinuiranu infuziju od 50 mikrograma/sat). Maksimalna doza od 50 mikrograma/sat se ne sme prekoračiti (videti odeljak 4.2). Pacijenti koji primaju visoke doze oktreotida intravenski treba da budu pod odgovarajućim kardiološkim praćenjem.

Poremećajižučiipovezanidogađaji

Holelitijaza je veoma česta tokom terapije oktreotidom i može biti povezana sa holecistitisom i dilatacijom bilijarnogtrakta (videti odeljak4.8). Dodatno, u postmarketinškom periodu su registrovani slučajevi holangitisa kao komplikacije holelitijaze kod pacijenata koji su primali oktreotid u obliku injekcije sa produženim

3 od16

oslobađanjem.

Preporučujeseultrazvučnipregled žučne kesepre i u 6-omesečnim intervalima tokomterapije oktreotidom u obliku injekcijesa produženimoslobađanjem.

Metabolizamglukoze

Lek Oktreotid Actavis može uticati na regulaciju glukoze zbog svog inhibitornog delovanja na hormon rasta, glukagon i oslobađanje insulina. Postprandijalna tolerancija glukoze može biti smanjena. Kako je prijavljeno kod pacijenata lečenih oktreotidom supkutano, u nekim slučajevima se kao rezultat hronične primene može javitistanje perzistentne hiperglikemije. Takođe jeprijavljena ihipoglikemija.

Kod pacijenata koji istovremeno imaju dijabetes melitus tip I, lek Oktreotid Actavis može uticati na regulaciju glukoze, pa potrebe za insulinom mogu biti smanjene. Kod osoba koje ne boluju od dijabetes melitusa, kao i kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip II sa delimično očuvanim rezervama insulina, primena oktreotida supkutano može dovesti do postprandijalnog povećanja glikemije. Zato se preporučuje praćenjetolerancije glukozeiantidijabetesneterapije.

Kod pacijenata sa insulinomima, oktreotid može, zbog svog relativno jačeg inhibitornog dejstva na izlučivanje GH i glukagona nego insulina, kao i zbog kraćeg trajanja njegovog inhibitornog dejstva na insulin, produbitiipodužitihipoglikemiju. Potrebnoje pažljivo pratiti ovepacijente.

Funkcija pankreasa

Insuficijencija egzokrine funkcije pankreasa (engl. pancreatic exocrine insufficiency, PEI) je primećena kod nekih pacijenata sa gastroenteropankreasnim neuroendokrinim tumorima koji su primali oktreotid. Simptomi PEI mogu uključivati steatoreju, retku stolicu, nadimanje stomaka i gubitak telesne mase. Kod simptomatskih pacijenata je potrebno razmotriti praćenje i primenu odgovarajuće terapije PEI prema kliničkim vodičima.

Ishrana

Oktreotidmože kodnekihpacijenata da promeniresorpciju masnoća izhrane.

Kod nekih pacijenata koji su primali terapiju oktreotidom zabeležene su snižene vrednosti vitamina B12 i izmenjen nalaz Schilling-ovog testa. Tokom terapije lekom Oktreotid Actavis preporučuje se praćenje vrednostivitamina B12 kodpacijenata kodkojihjeranijezabeležen nedostatakvitamina B12.

Sadržajnatrijuma

Lek Oktreotid Actavis sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je “bez natrijuma”.

Može biti potrebno prilagođavanje doze lekova kao što su beta-blokatori, blokatori kalcijumskih kanala ili supstance koje kontrolišu balans tečnosti i elektrolita, kada se istovremeno primenjuju sa lekom Oktreotid Actavis (videtiodeljak4.4.).

Može bitipotrebno prilagođavanje doze insulina i antidijabetesneterapije kada se istovremeno primenjuje i lekOktreotidActavis (videtiodeljak4.4.).

Utvrđeno je da oktreotid smanjuje intestinalnu resorpciju ciklosporina i odlaže resorpciju cimetidina. Istovremena primena oktreotida ibromokriptina povećava bioraspoloživostbromokriptina.

Ograničeni objavljeni podaci ukazuju na to da analozi somatostatina mogu smanjiti metabolički klirens jedinjenja za koja je poznato da se metabolišu putem enzima citohroma P450, što može biti posledica supresije hormona rasta. S obzirom na to da se ne može isključiti mogućnost ovakvog dejstva oktreotida, potreban je oprez pri primeni lekova koji se uglavnom metabolišu putem CYP3A4 i imaju nizak terapijski indeks(npr. hinidin, terfenadin).

4 od16

Trudnoća

Podaci o primeni oktreotida kod trudnica su ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoća), a kod otprilike jedne trećine slučajeva ishodi trudnoće su nepoznati. Većina izveštaja je dobijena tokom postmarketinške upotrebe oktreotida, a više od 50% izloženih trudnoća je prijavljeno kod pacijentkinja sa akromegalijom. Većina žena je bila izložena oktreotidu tokom prvog tromesečja trudnoće u dozama od 100-1200 mikrograma/dan oktreotida ili od 10-40 mg/mesec u vidu oktreotid supkutanih injekcija sa produženim dejstvom. Kongenitalne anomalije su prijavljene kod otprilike 4% slučajeva trudnoća sa poznatim ishodom. U tim slučajevima se nijesumnjalo na uzročnu povezanost saoktreotidom.

Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva vezana za reproduktivnu toksičnost (videtiodeljak5.3).

Kao mera predostrožnosti, preporučuje se izbegavanje primene leka Oktreotid Actavis tokomtrudnoće (videti odeljak4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se oktreotid izlučuje u humano mleko. Studije na životinjama pokazuju da se oktreotid izlučujeu majčino mleko. Pacijentkinjenetreba da doje tokomterapije lekomOktreotidActavis.

Plodnost

Nije poznato da li oktreotid utiče na plodnost kod ljudi. Kod muških mladunaca ženki koje su tretirane tokom trudnoće i dojenja otkriveno je kasno spuštanje testisa. Oktreotid, međutim, nije uticao na plodnost kodmuških i ženskih pacova pridozama do1 mg/kgtelesne masena dan (videtiodeljak5.3.).

Lek Oktreotid Actavis ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijentima treba savetovati oprez ako prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama osete vrtoglavicu,asteniju/umor, iliglavobolju tokomterapije lekomOktreotid Actavis.

Sažetakbezbednosnogprofila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije tokom terapije oktreotidom uključuju gastrointestinalne poremećaje, poremećaje nervnogsistema, hepatobilijarne poremećaje, kaoiporemećajemetabolizma i ishrane.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije u kliničkim studijama u kojima je bio primenjivan oktreotid su bile dijareja, bol u abdomenu, mučnina, flatulencija, glavobolja, holelitijaza, hiperglikemija i konstipacija. Ostale često prijavljivane neželjene reakcije su bile vrtoglavica, lokalizovan bol, mulj u žuči, poremećaj funkcije štitaste žlezde (npr. snižen tireotropin [TSH], snižen ukupni T4 kao i snižen slobodni T4), retke stolice, poremećajtolerancijeglukoze, povraćanje, astenija ihipoglikemija.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Sledeće neželjene reakcije na lek, navedene u Tabeli 1, prikupljene su tokom kliničkih studija sa oktreotidom:

Neželjene reakcije na lek (Tabela 1) su navedene prema učestalosti, počevši od najčešćih prema sledećim definicijama: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000), uključujući izolovane izveštaje. Unutar svake grupe učestalosti, neželjenereakcijesu navedene odozbiljnih ka manje ozbiljnim.

Tabela1: Neželjene reakcije na lekprijavljene ukliničkimstudijama

Gastrointestinalniporemećaji Veoma često:

Često:

Dijareja,boluabdomenu, mučnina,konstipacija,flatulencija. Dispepsija,povraćanje,nadimanjeabdomena, steatoreja,mekestolice, promena bojestolice.

5 od16

Poremećajinervnogsistema Veoma često:

Često: Endokriniporemećaji

Često:

Hepatobilijarniporemećaji Veoma često:

Često:

Glavobolja. Vrtoglavica.

Hipotireoidizam, tiroidna disfunkcija (npr. snižena vrednost TSH, snižena vrednost ukupnog T4 isnižena vrednost slobodnogT4).

Holelitijaza. Holecistitis,žučnimulj,hiperbilirubinemija.

Poremećajimetabolizmaiishrane

Veoma često: Često: Povremeno:

Hiperglikemija. Hipoglikemija,poremećajtolerancijeglukoze, anoreksija. Dehidratacija.

Opštiporemećajiireakcije na mestuprimene

Veoma često: Često:

Ispitivanja:

Često:

Reakcijena mestuprimeneinjekcije. Astenija.

Povećanevrednostitransaminaza.

Poremećajikožeipotkožnogtkiva

Često: Svrab, osip, alopecija. Respiratorni, torakalniimedijastinalniporemećaji

Često: Kardiološkiporemećaji

Često: Povremeno:

Dispneja.

Bradikardija. Tahikardija.

Postmarketinškoiskustvo

Spontano prijavljene neželjene reakcije prikazane u Tabeli 2 su prijavljene dobrovoljno i nije uvek moguće pouzdanoodreditiučestalost iliuzročnu povezanost sa izloženošću leku.

Tabela2: Neželjenereakcije nalekizvedene izspontanihizveštaja

Poremećajikrviilimfnogsistema Trombocitopenija. Poremećajiimunskogsistema

Anafilaksa,alergijskereakcije/reakcijepreosetljivosti. Poremećajikožeipotkožnogtkiva

Urtikarija. Hepatobilijarniporemećaji

Akutnipankreatitis, akutnihepatitisbezholestaze, holestatskihepatitis, holestaza,žutica,holestatska žutica.

Kardiološkiporemećaji Aritmije.

Ispitivanja

Povećane vrednostialkalnefosfataze, povećana vrednost gama glutamiltransferaze.

Opisodabranih neželjenihreakcija

Žučnakesaipovezaniporemećaji

Pokazano je da analozi somatostatina inhibiraju kontraktilnost žučne kese i smanjuju sekreciju žuči, što može dovesti do poremećaja žučne kese ili pojave mulja. U 15 do 30% slučajeva kod pacijenata na dugotrajnoj

6 od16

terapiji oktreotidom, supktano primenjenim, je prijavljena pojava žučnih kamenaca. Učestalost u opštoj populaciji (starosti 40 do 60 godina) iznosi 5 do 20%. Kod pacijenata sa akromegalijom ili gastro-entero-pankreasnim tumorima dugotrajna izloženost oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem ukazuje da terapija oktreotidom u obliku injekcija sa produženim oslobađanjem ne povećava učestalost formiranja žučnih kamenaca u poređenju sa oktreotidom, supkutano primenjenim. Ako dođe do formiranja žučnog kamenca, pojava je obično asimptomatska; simptome žučnog kamenca treba tretirati terapijom rastvaranja kamenca pomoću žučnihkiselina ilihirurškomintervencijom.

Gastrointestinalniporemećaji

U retkim slučajevima, gastrointestinalna neželjena dejstva mogu da liče na akutnu intestinalnu opstrukciju sa progresivnom distenzijom abdomena, teškim epigastričnim bolom, pojačanom osetljivošću i spazmom mišića abdomena. Poznato je da se učestalost gastrointestinalnih neželjenih događaja tokom kontinuiranog lečenja s vremenomsmanjuje.

Preosetljivostianafilaktičkereakcije

Preosetljivost i alergijske reakcije su registrovani tokom postmarketinškog praćenja. Kada se pojave, najviše sejavljaju na koži, retkouustima idisajnimputevima.Prijavljenisuizolovanislučajevianafilaktičkogšoka.

Reakcijenamestuprimeneinjekcije

Reakcije na mestu primene injekcije, uključujući bol, crvenilo, krvarenje, svrab, oticanje ili induracije su često prijavljivane kod pacijenata koji primaju oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem; međutim, te reakcijeu većinislučajeva nisu zahtevalenikakvekliničke intervencije.

Poremećajimetabolizmaiishrane

Iako se izmerena fekalna ekskrecija masnoće može povećati, do danas nema dokaza da dugotrajna terapija oktreotidomdovodi donutritivnihnedostataka zbog malapsorpcije.

Enzimipankreasa

U veoma retkim slučajevima zabeležen je akutni pankreatitis tokom prvih sati ili dana terapije oktreotidom, supkutano, koji se povlačio nakon prestanka primene leka. Osim toga, kod pacijenata dugotrajno lečenih oktreotidom supkutanobiojezabeleženpankreatitis izazvanholelitijazom.

Kardiološkiporemećaji

Bradikardija je česta neželjena reakcija analoga somatostatina. I kod pacijenata sa akromegalijom i kod pacijenata sa karcinoidnim sindromom, zabeležene su EKG promene kao što je produženje QT intervala, pomeranje električne osovine srca, rana repolarizacija, niska voltaža, poremećaj odnosa R/S zubaca, rana progresija R zupca kao i nespecifične promene ST-T segmenta. Povezanost ovih događaja sa oktreotid-acetatomnijeutvrđena, zatoštovećina ovihpacijenata većima bolestisrca (videtiodeljak4.4)

Trombocitopenija

Iz postmarketinških iskustava postoje izveštaji o pojavi trombocitopenije, posebno tokom terapije oktreotid injekcijama primenjenim intravenski kod pacijenata sa cirozom jetre i tokom terapije oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem. Ovo jereverzibilna reakcija ipovlačisenakonprekida terapije.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcijena ovajlek Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija fax:+381 (0)113951131

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

7 od16

Prijavljen je ograničen broj slučajnih predoziranja oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem. Doze su se kretale u rasponu od 100 mg do 163 mg/mesec oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem. Jedini prijavljeni neželjenidogađajibilisu napadicrvenila praćenivrućinom.

Zabeležena je primena oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem u dozi od 60 mg/mesec i do 90 mg/2 nedelje kod pacijenata sa karcinomom. Te doze su se generalno dobro podnosile; međutim, zabeleženi su sledeći neželjenidogađaji:učestalomokrenje, umor, depresija,anksioznost inedostatakkoncentracije.

Prijavljeni su slučajevi atrioventrikularnih blokova (uključujući potpuni atrioventrikularni blok) kod pacijenata koji su primali 100 mikrograma/sat oktreotida kontinuiranom infuzijom i/ili bolus oktreotida intravenski (50 mikrograma bolus injekcije i nakon toga kontinuiranu infuziju od 50 mikrograma/sat).

Predoziranjeselečisimptomatski.

Farmakoterapijska grupa: hormoni hipofize ihipotalamusa ianalozi; somatostatin i analozi

ATC šifra: H01CB02

Mehanizamdejstva

Oktreotid je sintetički oktapeptidni derivat prirodnog somatostatina sa sličnim farmakološkim dejstvima, ali sa značajno dužim delovanjem. On inhibira patološki povećanu sekreciju hormona rasta (GH), kao i peptida i serotonina kojiseproizvodeu GEP endokrinomsistemu.

Kod životinja je oktreotid potentniji inhibitor oslobađanja GH, glukagona i insulina nego somatostatin, sa većomselektivnošću za supresiju GH iglukagona.

Kodzdravihispitanika sepokazaloda oktreotid,poputsomatostatina,inhibira:

oslobađanjeGHstimulisanoargininom,fizičkomaktivnošćuiinsulinomizazvanomhipoglikemijom, postprandijalno oslobađanje insulina, glukagona, gastrina, drugihpeptida GEP endokrinogsistema i

argininomstimulisano oslobađanje insulina iglukagona,

oslobađanje tireostimulišućeg hormona (TSH) stimulisano hormonom koji oslobađa tireotropin (TRH).

Za razliku od somatostatina, oktreotid inhibira prevashodno sekreciju GH u odnosu na insulin i njegova primena nije praćena ponovnom(„rebound") hipersekrecijom hormona (tj. GH kod pacijenata sa akromegalijom).

Kod pacijenata sa akromegalijom, lek Oktreotid Actavis, galenska formulacija oktreotida pogodna za ponovnu primenu u intervalima od 4 nedelje, oslobađa ujednačene i terapijske koncentracije oktreotida u serumu, čime ujednačeno smanjuje koncentraciju GH i normalizuje koncentraciju IGF-1 u serumu kod većine pacijenata. Kod većine pacijenata, oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem značajnosmanjuju kliničke simptome bolesti, kao što su glavobolja, hiperhidroza, parestezije, umor, osteoartralgija i sindrom karpalnog tunela. Kod prethodno nelečenih pacijenata sa akromegalijom i adenomom hipofize koji luči GH terapija oktreotid injekcijama sa produženim oslobađanjem dovela je do smanjenja volumena tumora za > 20% kodznačajnogbroja (50%) pacijenata.

Kod pojedinih pacijenata sa adenomom hipofize koji luči GH prijavljeno je da su oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem dovele do smanjenja tumorske mase (pre hirurškog zahvata). Međutim, hirurški

8 od16

zahvat netreba odlagati.

Kod pacijenata sa funkcionalnim tumorima gastroenteropankreasnog endokrinog sistema terapija lekom Oktreotid Actavis obezbeđuje kontinuiranu kontrolu simptoma povezanih sa osnovnom bolešću. Dejstva oktreotida kodrazličitih vrsta gastroenteropankreasnih tumora susledeća:

Karcinoidnitumori

Primena oktreotida može da dovede do poboljšanja simptoma, posebno crvenila praćenog vrućinom i dijareje. U mnogim slučajevima, to je praćeno i smanjenjem vrednosti serotonina u plazmi i smanjenom urinarnomsekrecijom5-hidroksiindolsirćetnekiseline.

VIPomi

Biohemijska karakteristika ovih tumora je hiperprodukcija vazoaktivnog intestinalnog peptida (VIP). U većini slučajeva, primena oktreotida dovodi do ublažavanja teške sekretorne dijareje karakteristične za ovo stanje, sa posledičnim poboljšanjem kvaliteta života. Ovo je udruženo sa poboljšanjem stanja elektrolitnog disbalansa, npr. hipokalemije, čime se obezbeđuje ukidanje enteralne i parenteralne nadoknade tečnosti i elektrolita. Kod nekih pacijenata kompjuterizovana tomografija ukazuje na usporavanje ili zaustavljanje progresije tumora, ili čak i smanjivanje tumora, naročito metastaza u jetri. Kliničko poboljšanje obično prati sniženje vrednostiVIP u plazmi, koji mogu opastidonormalnihreferentihvrednosti.

Glukagonomi

Primena oktreotida u većini slučajeva dovodi do znatnog poboljšanja nekrolitičkog, migrirajućeg osipa karakterističnog za ovo stanje. Dejstvo oktreotida na blag oblik dijabetes melitusa, koji se često javlja kod ovih pacijenata, nije izraženo i generalno ne dovodi do smanjenja potrebe za insulinom ili oralnim hipoglikemicima. Oktreotid dovodi do poboljšanja dijareje i posledično i do povećanja telesne mase pacijenata koji su patili od dijareje. Iako primena oktreotida često dovodi do momentalnog smanjenja koncentracije glukagona u plazmi, ovo smanjenjese generalno ne održava tokom dugotrajne primene, uprkos kontinuiranomsimptomatskompoboljšanju.

Gastrinomi/Zollinger-Ellison-ovsindrom

Terapija inhibitorima protonske pumpe ili blokatorima H2 receptora generalno kontroliše hipersekreciju želudačane kiseline. Međutim, inhibitori protonske pumpe ili blokatori H2 receptora možda neće adekvatno ublažiti dijareju koja je takođe izraženi simptom. Lek Oktreotid Actavis može pomoći u dodatnom smanjivanju hipersekrecije želudačne kiseline i ublažiti simptome, uključujući dijareju, budući da omogućava supresiju povećanih koncentracija gastrina kodnekih pacijenata.

Insulinomi

Primena oktreotida izaziva smanjenje koncentracije cirkulišućeg imunoreaktivnog insulina. Kod pacijenata sa operabilnim tumorima oktreotid može pomoći u preoperativnom obnavljanju i održavanju normoglikemije. Kod pacijenata sa inoperabilnim benignim ili malignim tumorima, glikemijska kontrola može da sepoboljša bez istovremeno održiveredukcije koncentracijecirkulišućeginsulina.

Uznapredovali neuroendokrini tumori srednjeg dela intestinalnog trakta ili nepoznatog primarnog porekla kada sukao mesta porekla isključena mesta izvansrednjeg dela intestinalnogtrakta

Jedna randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija faze III (PROMID) pokazala je da oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem inhibiraju rast tumora kod pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima srednjeg dela intestinalnog trakta. Ukupno 85 pacijenata bilo je randomizovano u grupu koja je dobijala oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem 30 mg svake 4 nedelje (n=42) ili placebo(n=43) tokom18 meseci, ilidoprogresijetumora ilismrti.

Glavni kriterijumi za uključivanje su bili: izostanak prethodnog lečenja; histološki potvrđeni, lokalno inoperabilni ili metastatski dobro diferencirani; funkcionalno aktivni ili inaktivni neuroendokrini tumori/karcinomi sa primarnim tumorom lociranim u srednjem delu intestinalnog trakta ili tumorom nepoznatog primarnog porekla za koji se veruje da potiče iz srednjeg dela intestinalnog trakta, ukoliko je primarnoporeklounutar pankreasa, grudnogkoša ili nekogdrugog mesta biloisključeno.

Primarni parametar praćenja bilo je vreme do progresije tumora ili smrti povezane sa tumorom (engl. time to 9 od16

progression, TTP).

U analizi ITT populacije (predviđene za lečenje) (svi randomizovani pacijenti), zabeleženo je 26 slučajeva progresije ili smrti povezane sa tumorom u grupi koja je primala oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem, odnosno 41 slučaj u grupi koja je primala placebo (HR = 0,32; 95% CI; 0,19 do 0,55; p-vrednost =0,000015).

U populaciji za konzervativnu ITT analizu (cITT) u kojoj je 3 pacijenata bilo isključeno pri randomizaciji, zabeleženo je 26 odnosno 40 progresija bolesti ili smrti povezanih sa tumorom u grupama koje su primale oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem odnosno placebo (HR=0,34; 95% CI, 0,20 do 0,59; p-vrednost =0,000072; Slika 1). Medijana vremena do progresije tumora bila je 14,3 meseci (95% CI; 11,0 do 28,8 meseci) u grupi koja je primala oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem odnosno 6,0 meseci (95% CI;3,7 do9,4 meseca) u grupikoja jeprimala placebo.

U populaciji za analizu prema protokolu (PP) u kojoj su dodatni pacijenti bili cenzurisani na kraju ispitivane terapije, progresija tumora ili smrt povezana sa tumorom bila je zabeležena kod 19 pacijenata koji su primali oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem odnosno kod 38 pacijenata koji su primali placebo (HR = 0,24;95%CI;0,13do0,45;p-vrednost =0,0000036).

Slika1 injekcija

Kaplan-Meier-ove procene vremena do progresije (TTP) pri poređenju oktreotid sa produženim oslobađanjem i placeba (populacija analizirana konzervativnom ITT

analizom)

Tabela3: Rezultati kojiseodnose navremedoprogresije(TTP)prema analizipopulacija

TTPdogađaji

Oktreotidinjekcije Placebo sa produženim oslobađanjem

Medijana TTP umesecima [95% C.I.]

Oktreotid injekcije sa Placebo produženim

oslobađanjem

HR[95%C.I.] p-vrednost*

ITT 26 41 NP NP 0,32

[95% CI; 0,19 do 0,55]P=0,000015

10 od16

cITT 26 40 14,3 6,0 0,34

[95% CI; 28,8]

11,0 do[95% CI; 3,7 do[95% CI;0,20 do 9,4] 0,59]P=0,000072

PP 19 38 NP NP 0,24

[95% CI; 0,13 do 0,45] P=0,0000036

NP = nije prijavljeno; HR=hazard ratio; TTP = vreme do progresije tumora; ITT = predviđeno lečenje; cITT =konzervativna ITT;PP=prema protokolu

*Log-rankteststratifikovanprema funkcionalnojaktivnosti

Efekat terapije bio je sličan kod pacijenata sa funkcionalno aktivnim (HR = 0,23; 95% CI; 0,09 do 0,57) i inaktivnimtumorima (HR =0,25;95%CI;0,10do0,59).

Nakon6 meseciterapije, stabilna bolest jebila zabeležena kod 67% pacijenata lečenih oktreotid injekcijama sa produženimoslobađanjemkaoikod37% pacijenata u grupikoja jeprimala placebo.

Na osnovu značajne kliničke koristipostignute oktreotidinjekcijama sa produženim oslobađanjem, uočeneu unapredplaniranojprivremenojanalizi, daljeuključivanjepacijenata bilojeprekinuto.

Bezbednost primene oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjemu ovoj studiji je u skladu sa utvrđenim bezbednosnim profilom.

Terapija adenoma hipofizekojilučeTSH

Pokazalo se da oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem, jedna intramuskularna injekcija primenjena na svake 4 nedelje, suprimiraju povišene koncentracije tiroidnih hormona, kako bi se normalizovao TSH i ublažili klinički znaci i simptomi hipertireoidizma kod pacijenata sa adenomima koji luče TSH. Terapijsko dejstvo oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem dostigao je statističku značajnost u poređenju sa početnimvrednostima nakon28 dana,a terapijske koristitrajalesu do6 meseci.

Resorpcija

Nakon jednokratne intramuskularne injekcije oktreotida sa produženim oslobađanjem, koncentracija oktreotida u serumu dostiže prolaznu maksimalnu početnu vrednost u roku od 1 sat nakon primene, a zatim tokom 24 sata koncentracija oktreotida progresivno opada na niske vrednosti koje se ne mogu detektovati. Nakon te početne maksimalne vrednosti prvoga dana, kod većine pacijenata oktreotid ostaje sledećih 7 dana na subterapijskim koncentracijama. Nakon toga, koncentracije oktreotida se opet povećavaju, a plato koncentracije postiže se oko 14. dana i ostaju relativno konstantne tokom sledeće 3-4 nedelje. Maksimalna koncentracija tokom prvog dana niža je od koncentracijetokom plato faze itokom prvog dana se ne oslobađa više od 0,5% od ukupne količine leka. Približno nakon 42. dana, koncentracija oktreotida se polako smanjuje, istovremeno sa završnom fazomrazgradnjepolimernog matriksa ovogoblika doziranja.

Kod pacijenata sa akromegalijom plato koncentracije oktreotida nakon jednokratnih doza od 10 mg, 20 mg i 30 mg primenjenih u vidu oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem iznose 358 nanograma/L, 926 nanograma/L, odnosno 1710 nanograma/L. Koncentracije oktreotida u serumu u stanju ravnoteže, dostignute nakon 3 injekcije u intervalima od 4 nedelje, veće su približno 1,6-1,8 puta i iznose 1557 nanograma/L, odnosno 2384 nanograma/L nakon višekratnih injekcija od 20 mg, odnosno 30 mg oktreotida sa produženim oslobađanjem.

Kod pacijenata sa karcinoidnim tumorima, prosečne (i medijana) koncentracije oktreotida u serumu u stanju ravnoteže nakon višestrukih injekcija od 10 mg, 20 mg i 30 mg oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem, primenjenih u intervalima od 4 nedelje, takođe su linearno rasle sa dozom i iznosile su 1231 (894) nanograma/L, 2620(2270) nanograma/L,odnosno3928 (3010)nanograma/L.

Tokom 28 mesečnih injekcija oktreotid injekcija sa produženim oslobađanjem nije došlo do akumulacije oktreotida iznadone očekivaneusledpreklapanja profila oslobađanja.

11 od16

Distribucija ibiotransformacija

Farmakokinetički profil oktreotida nakon injekcije oktreotida sa produženim oslobađanjem odraz je profila oslobađanja iz polimernog matriksa i njegove biorazgradnje. Nakon oslobađanja u sistemsku cirkulaciju, oktreotid se distribuira prema svojim poznatim farmakokinetičkim svojstvima, kao što je opisano kod supkutane primene. Volumen distribucije oktreotida u stanju ravnoteže iznosi 0,27 L/kg, a ukupni telesni klirens iznosi 160 mL/min. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 65% i lek se suštinski ne vezuje za krvnećelije.

Farmakokinetički podaci sa ograničenim uzorkovanjem krvi kod pedijatrijskih pacijenata sa hipotalamusnom gojaznošću, starosti 7-17 godina, koji su primali oktreotid injekcije sa produženim oslobađanjem u dozi od 40 mg jednom mesečno, pokazali su srednje najniže koncentracije oktreotida u plazmi od 1395 nanograma/L nakonprveinjekcijei2973nanograma/L ustanjuravnoteže. Uočena jeveća varijabilnost između ispitanika.

Najniže koncentracije oktreotida u stanju ravnoteže nisu bile u korelaciji sa godinama i BMI, ali su bile u umerenoj korelaciji sa telesnom masom (52,3-133 kg) i značajno različite između pacijenata muškog i ženskogpola, odnosnooko17% višekodpacijenata ženskogpola.

Studije akutne toksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivnetoksičnosti kodživotinja nisu otkrilebilo kakavposebanrizikza ljude.

Reproduktivne studije na životinjama nisu otkrile dokaze o teratogenim, embrio/fetalnom ili drugim reproduktivnim dejstvima izazvanim oktreotidom pri primeni doze do 1 mg/kg/dan kod roditelja. Kod potomaka pacova uočeno je određeno zaostajanje fiziološkog rasta koje je bilo prolazno i moglo se pripisati inhibicijiGH kojuje izazvala prekomerna farmakodinamska aktivnost (videtiodeljak4.6).

Nisu sprovedene specifične studije kod mladih pacova. U studijama pre- i postnatalnog razvoja uočeni su smanjen rast i sazrevanje kod F1 potomaka ženki koje su dobijale oktreotid tokom cele trudnoće i perioda laktacije. Kasno spuštanje testisa zabeleženo je kod muških F1 mladunaca, ali plodnost zahvaćenih F1 muških mladunaca ostala je normalna. To znači da su gore navedena zapažanja bila prolazna i da se ne smatraju posledicominhibicijeGH.

Prašak(bočica):

Poli (DL-laktid-ko-glikolid) Manitol(E421)

Rastvarač(napunjeniinjekcionišpric): Karmeloza-natrijum

Manitol (E421) Poloksamer 188 Voda za injekcije

Sobziromna to da nema studija kompatibilnostiovajleksenesme mešatisa drugimlekovima.

3godine

Lek se nakon rekonstitucije mora odmah upotrebiti.

12 od16

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Čuvatiu frižideru(na temperaturi od 2°C do8°C). Nezamrzavati.

Lek Oktreotid Actavis se na dan primene injekcije može držati na temperaturi do 25°C. Za uslovečuvanja nakonrekonstitucijevidetiodeljak6.3.

Oktreotid Actavis,10mg

Jedno pakovanje sadrži 1 bezbojnu staklenu bočicu zatvorenu (tip I) gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijumskim prstenom i plavom „flip-off" kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za injekciju i jedan napunjen bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i klipom (bromobutilna guma) sa 2 mL rastvarača, zajedno upakovani u plastični blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za injekciju i Uputstvom za lek.

Oktreotid Actavis,20mg

Jedno pakovanje sadrži 1 bezbojnu staklenu bočicu (tip I) zatvorenu gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijumskim prstenom i narandžastom „flip-off" kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za injekciju i jedan napunjen bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i klipom (bromobutilna guma) sa 2 mL rastvarača, zajedno upakovani u plastični blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za injekciju i Uputstvom za lek.

Oktreotid Actavis,30 mg

Jedno pakovanje sadrži 1 bezbojnu staklenu bočicu (tip I) zatvorenu gumenim čepom (hlorobutilna guma) sa aluminijumskimprstenom i tamnocrvenom „flip-off" kapicom, koja sadrži prašak za suspenziju za injekciju i jedan napunjen bezbojni stakleni špric sa prednjim zatvaračem i klipom (bromobutilna guma) sa 2 mL rastvarača, zajedno upakovani u plastični blister sa 1 nastavkom za bočicu i 1 sigurnosnom iglom za injekciju i Uputstvom za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Uputstva zapripremuiintramuskularnuinjekcijulekaOktreotidActavis

SAMOZADUBOKUINTRAMUSKULARNUINJEKCIJU

Sadržaj kompletazainjekciju:

13 od16

a. Jedna bočica koja sadržiprašakleka OktreotidActavis,

b. Jedan napunjeni injekcioni špric koji sadrži rastvarač za rekonstituciju, c. Jedan nastavakza bočicu za rekonstituciju leka,

d. Jedna sigurnosna igla za injekciju.

Potrebno je da se pažljivo pridržavate uputstava da biste osigurali pravilnu rekonstituciju leka Oktreotid Actavis pre duboke intramuskularne injekcije.

Postoje tri ključna postupka u rekonstituciji leka Oktreotid Actavis. U slučaju nepridržavanja, moguće je da se lek neće moći primeniti na odgovarajući način.

Komplet za injekciju mora da dostigne sobnu temperaturu. Izvadite komplet za injekciju iz frižidera i pustitega da stojina sobnojtemperaturinajmanje30 minuta prerekonstitucije, aline dužeod24 časa.

Posle dodavanja rastvarača, osigurajte da prašak bude potpuno natopljen tako što ćete pustiti bočicu da odstoji5 minuta.

Nakon natapanja, umereno tresite bočicu u horizontalnom pravcu najmanje 30 sekundi dok se ne formira ujednačenasuspenzija. Suspenzija leka OktreotidActavis mora sepripremititek neposredno preprimene.

LekOktreotidActavis smejuda primenjujusamoobučenizdravstveniradnici.