Ogivri® 150mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke

Lek Ogivri je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (engl. metastatic breast cancer, MBC):

• kao monoterapija za lečenje onih pacijenata koji su primili najmanje dva hemioterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna hemioterapija je morala uključiti najmanje jedan antraciklin i jedan taksan, osim kod pacijenata koji nisu pogodni za navedene terapije. Kod pacijenata sa pozitivnim hormon receptorima indikovan je u slučaju progresije na sprovedenu hormonsku terapiju, osim kod pacijenata koji nisu bili pogodni kandidati za hormonsku terapiju.
• u kombinaciji sa paklitakselom za lečenje onih pacijenata koji nisu primili hemioterapiju za svoju metastatsku bolest i onih koji nisu pogodni za lečenje antraciklinom.
• u kombinaciji sa docetakselom za lečenje onih pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za svoju metastatsku bolest.
• u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za lečenje žena u menopauzi sa MBC pozitivnim na hormonske receptore koje ranije nisu bile lečene trastuzumabom.

Rani karcinom dojke

Lek Ogivri je indikovan za terapiju odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke (engl. early breast cancer, EBC):

• nakon hirurške intervencije, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primenjena) (videti odeljak 5.1).
• nakon adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom.
• u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom koja se sastoji od docetaksela i karboplatina.
• u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom, nakon čega sledi primena adjuvantne terapije lekom Ogivri, za lokalno uznapredovalu (uključujući i inflamatornu) bolest ili tumore sa prečnikom većim od 2 cm (videti odeljak 4.4. i 5.1.).

Lek Ogivri treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim ili ranim karcinomom dojke čiji tumori imaju ili prekomernu ekspresiju HER2 ili amplifikaciju HER2 gena što je utvrđeno preciznim i validiranim testom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Metastatski karcinom želuca

Lek Ogivri u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja koji prethodno nisu dobijali antitumorsku terapiju za svoju metastatsku bolest.

Lek Ogivri treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca (engl, metastatic gastric cancer, MGC) čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 određenu IHC2+ i potvrđenu SISH ili FISH rezultatom, ili IHC 3+ rezultatom. Treba koristiti precizne i validirane metode ispitivanja (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Testiranje na HER2 je obavezno pre započinjanja terapije (videti odeljke 4.4 i 5.1). Terapiju trastuzumabom trebalo bi da započinje samo lekar koji je iskusan u primeni citotoksične hemioterapije (videti odeljak 4.4) i trebalo bi da je primenjuje isključivo zdravstveni radnik.

Trastuzumab u intravenskoj formulaciji nije namenjen za supkutanu primenu i mora se primeniti isključivo putem intravenske infuzije.

Radi sprečavanja medicinskih grešaka, važno je proveriti nalepnicu na bočici leka kako bi se osiguralo da je lek koji se priprema i primenjuje trastuzumab, a ne trastuzumab emtanzin.

Doziranje

Metastatski karcinom dojke

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena je inicijalna udarna doza od 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, nakon tri nedelje od udarne doze.

Nedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza trastuzumaba je 4 mg/kg telesne mase. Preporučena nedeljna doza održavanja trastuzumaba je 2 mg/kg telesne mase, a počinje se nedelju dana posle prve udarne doze.

Primena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (H0648g, M77001), paklitaksel ili docetaksel su primenjivani dan nakon prve doze trastuzumaba (za doze videti Sažetak karakteristika leka (SmPC) paklitaksel ili docetaksel) i odmah posle narednih doza trastuzumaba, ako je pacijent prethodnu dozu trastuzumaba podneo dobro.

Primena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO16216), trastuzumab i anastrozol su bili primenjivani od 1. dana. Nije bilo ograničenja koja se odnose na redosled primene trastuzumaba i anastrozola (za dozu pročitati Sažetak karakteristika leka za anastrozol i druge inhibitore aromataze).

Rani karcinom dojke

Tronedeljni i nedeljni režim doziranja

U tronedeljnom režimu preporučena inicijalna udarna doza trastuzumaba je 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja tratuzumaba u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, a počinje tri nedelje od udarne doze.

U nedeljnom režimu (inicijalna udarna doza je 4 mg/kg, nakon koje slede doze od 2 mg/kg svake nedelje) istovremeno sa paklitakselom, nakon hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

Za hemioterapijsko kombinovano doziranje videti odeljak 5.1.

Metastatski karcinom želuca

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza iznosi 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, a počinje tri nedelje od udarne doze.

Karcinom dojke i karcinom želuca

Trajanje lečenja

Pacijente sa metastatskim karcinomom dojke (MBC) ili metastatskim karcinomom želuca (MGC) bi trebalo lečiti trastuzumabom do progresije bolesti.

Pacijente sa ranim karcinomom dojke (EBC) trebalo bi lečiti trastuzumabom 1 godinu ili do ponovnog javljanja bolesti, šta god se prvo dogodi; ne preporučuje se produžavanje lečenja ranog karcinoma dojke duže od jedne godine (videti odeljak 5.1).

Smanjenje doze

U kliničkim ispitivanjima doza trastuzumaba nije smanjivana. Pacijenti mogu da nastave sa korišćenjem terapije tokom perioda reverzibilne, hemioterapijom izazvane mijelosupresije, ali ih treba pažljivo pratiti zbog komplikacija neutropenije tokom istog perioda. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za paklitaksel i docetaksel ili inhibitore aromataze za informacije o smanjenju doze ili odlaganju.

Ukoliko procenata ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥ 10 istisnih jedinica ispod početne vrednosti i takođe na manje od 50%, potrebno je prekinuti lečenje i ponoviti procenu LVEF-a za otprilike 3 nedelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure, CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije trastuzumabom, osim u slučaju kada korist od lečenja za pojedinačnog pacijenta prevazilazi rizike. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti dozu trastuzumaba za nedelju dana ili manje, uobičajenu dozu održavanja (2mg/kg za nedeljno doziranje; 6mg/kg za tronedeljno doziranje) treba dati što pre. Ne čekajte do sledećeg planiranog ciklusa. Naredne doze održavanja treba primenjivati 7 dana nakon toga ako pacijent prima nedeljni raspored doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako prima tronedeljni raspored doziranja.

Ukoliko pacijent propusti dozu trastuzumaba za više od nedelju dana ponovo se primenjuje udarna doza trastuzumaba u trajanju od oko 90 minuta (4 mg/kg za nedeljno doziranje: 8 mg/kg za tronedeljno doziranje) što pre. Naredne doze održavanja trastuzumaba (2 mg/kg za nedeljno doziranje; 6 mg/kg za tronedeljno doziranje) bi trebalo primenjivati 7 dana nakon toga ako pacijent prima nedeljni raspored doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako prima tronedeljni raspored doziranja.

Posebne populacije

Nisu obavljane specijalne farmakokinetičke studije kod pacijenata starijeg životnog doba ili onima sa oslabljenom funkcijom jetre ili bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, pokazalo se da godine starosti i oslabljena funkcija bubrega ne utiču na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena trastuzumaba u pedijatrijskoj populaciji.

Način primene

Trastuzumab je namenjen samo za intravensku primenu. Udarna doza se daje kao intravenska infuzija u trajanju od 90 minuta. Ne sme se koristiti kao brza intravenska ili bolus injekcija. Infuziju trastuzumaba bi trebalo da primenjuje stručnjak obučen za tretman anafilakse i sva oprema za hitno reagovanje mora biti na raspolaganju. Pacijente treba posmatrati još najmanje šest sati po započinjanju prve infuzije i dva sata po započinjanju narednih infuzija da se uoče simptomi kao što je groznica i jeza, ili drugi simptomi povezani sa infuzijom (videti odeljke 4.4 i 4.8). Prekid infuzije ili smanjenje brzine infuzije mogu da pomognu da se ovi simptomi kontrolišu. Infuzija se može produžiti kada se simptomi povuku.

Ako se udarna doza dobro podnosi, naredne doze se mogu primeniti kao infuzija u trajanju od 30 minuta. Za uputstva o rekonstituciji intravenske formulacije trastuzumaba pre primene videti odeljak 6.6.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu trastuzumab, mišije proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Pacijenti sa teškom dispnejom pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti ili ako je potrebna dodatna terapija kiseonikom.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, treba jasno zabeležiti (navesti) zaštićeno ime i broj serije primenjenog leka.

Testiranje na HER2 mora se obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi adekvatnu validaciju postupka testiranja (videti odeljak 5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka dobijenih kliničkim ispitivanjima o ponovnom lečenju pacijenata koji su već bili lečeni trastuzumabom u sklopu adjuvantnog lečenja.

Srčana disfunkcija

Opšta zapažanja

Kod pacijenata lečenih trastuzumabom postoji povećan rizik od razvoja kongestivne srčane insuficijencije (congestive heart failure, CHF) (klasa II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatske srčane disfunkcije. Ovi događaji su primećeni kod pacijenata koji su primali trastuzumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, posebno nakon hemioterapije koja sadrži antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri lečenju pacijenata sa povećanim

rizikom od srčanih oboljenja, npr. hipertenzija, zabeležena bolest koronarnih arterija, kongestivna srčana insuficijencija (CHF), ejekciona frakcija leve komore (LVEF) < 55%, starija životna dob.

Svi kandidati za terapiju trastuzumabom, ali posebno oni koji su prethodno izlagani antraciklinu i ciklofosfamidu (AC) treba da se podvrgnu početnoj kardiološkoj proveri uključujući anamnezu i fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA skener) ili magnetnu rezonancu (MRI). Praćenje može pomoći u otkrivanju pacijenata kod kojih se razvijaju srčane tegobe. Kardiološke procene, poput one koja se obavlja u sklopu početne procene, trebalo bi ponavljati svaka 3 meseca tokom lečenja i na svakih 6 meseci nakon završetka lečenja do 24 meseca od poslednje primene trastuzumaba. Pre donošenja odluke o lečenju trastuzumabom treba napraviti pažljivu procenu koristi i rizika.

Trastuzumab može da bude u cirkulaciji do 7 meseci nakon prestanka terapije sa lekom Ogivri na osnovu analize dostupnih podataka u populacionoj farmakokinetičkoj analizi (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata koji primaju antracikline nakon prestanka primene trastuzumab postoji povećan rizik od srčanih tegoba. Ako je moguće, lekari treba da izbegavaju terapiju na bazi antraciklina do 7 meseci po prestanku terapije trastuzumabom. Ako se koriste antraciklini, srčana funkcija pacijenta treba da se prati pažljivo.

Kod svih pacijenata kod kojih se na preliminarnom pregledu prepozna eventualno postojanje kardiovaskularnih problema treba izvršiti formalnu kardiološku procenu. Kod svih pacijenata treba dalje pratiti srčanu funkciju tokom terapije (npr. svakih 12 nedelja). Ovo praćenje može da pomogne da se identifikuju pacijenti kod kojih se razvija poremećaj funkcije srca. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatska srčana disfunkcija mogu imati koristi od češćih kontrola (npr. svakih 6-8 nedelja). Ako se kod pacijenta primeti kontinuirano smanjenje funkcije leve komore, ali i dalje asimptomatsko, lekar bi trebalo da razmotri prekid terapije trastuzumabom ukoliko se ne primećuje nikakva klinička korist od nje.

Sigurnost nastavka ili ponovne primene trastuzumaba kod pacijenata koji su imali srčane tegobe nije prospektivno istražena. Ako LVEF opadne za ≥ 10 istisnih jedinica ispod početne vrednosti i na manje od 50%, treba obustaviti terapiju i ponoviti procenu LVEF u roku od približno 3 nedelje. Ako se vrednost LVEF ne popravi, ili dodatno opadne, ili se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija, treba svakako razmisliti o obustavljanju primene trastuzumaba, osim ako se ne smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća od procenjenog rizika. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na procenu kod kardiologa i potom pratiti.

Ako tokom terapije trastuzumabom dođe do razvoja simptomatske srčane insuficijencije, treba je lečiti standardnim lekovima. Većini pacijenata koji su razvili kongestivnu srčanu insuficijenciju ili asimptomatsku srčanu disfunkciju u pivotalnim studijama, stanje se poboljšalo nakon primene standardne terapije kongestivne srčane insuficijencije koja podrazumeva primenu inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) ili blokatora angiotenzinskih receptora (ARB) i beta blokatora. Većina pacijenata sa simptomima srčanih tegoba i dokazom kliničke koristi od lečenja trastuzimabom nastavila je terapiju bez pojave dodatnih kliničkih reakcija.

Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji kod MBC.

Pacijenti sa MBC, koji su prethodno primali antracikline, takođe su u riziku od pojave srčane disfunkcije tokom terapije trastuzumabom, iako je rizik niži nego kod istovremene primene trastuzumaba i antraciklina.

Rani karcinom dojke

Kada se radi o pacijentima sa EBC, kardiološku procenu koja se radi na početku treba ponavljati na svaka 3 meseca tokom terapije i na svakih 6 meseci nakon prekida terapije do 24 meseca od poslednje primene trastuzumaba. Kod pacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se dalje praćenje, koje treba sprovoditi jednom godišnje do 5 godina nakon poslednje primene trastuzumaba, ili duže, ako se primeti kontinuirano smanjenje LVEF.

Pacijenti koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (IM), anginu pektoris koja zahteva lečenje, raniju ili postojeću kongestivnu srčanu insuficijenciju (NYHA klasa II-IV), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koja zahteva lečenje, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnim lečenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamski značajan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja u kojima je ispitivana adjuvantna i neoadjuvantna primena trastuzumaba kod ranog karcinoma dojke, pa se lečenje takvih pacijenata ne može preporučiti.

Adjuvantna terapija

Trastuzumab i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji u adjuvantnom lečenju.

Kod pacijenata sa EBC, koji su primali trastuzumab nakon hemioterapije koja je sadržala antracikline, primećena je povećana incidencija simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja, u poređenju sa primenom režima bez antraciklina sa docetakselom i karboplatinom. Ovi događaji su bili više izraženi kada je trastuzumab primenjivan istovremeno sa taksanima, nego kada je primenjivan nakon taksana. Nezavisno od režima primene, najveći broj simptomatskih kardioloških događaja se javljao u prvih 18 meseci. U jednoj od 3 sprovedene pivotalne kliničke studije, sa dostupnom medijanom praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), pacijenti kojima je trastuzumab primenjivan u kombinaciji sa taksanima, nakon terapije antraciklinom imali su kontinuiran porast u kumulativnoj stopi javljanja simptomatskih kardioloških ili neželjenih događaja vezanih za LVEF (ejekciona frakcija leve komore), i to do 2,37%, dok su pacijenti iz dve komparativne grupe (antraciklin plus ciklofosfamid i nakon toga primena taksana ili taksan, karboplatin i trastuzumab) imali ove događaje u oko 1% slučajeva.

Faktori rizika za pojavu srčanog događaja utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog lečenja uključivali su stariju životnu dob (> 50 godina), malu LVEF (< 55%) na početku lečenja, pre ili nakon započinjanja lečenja paklitakselom, smanjenje LVEF za 10-15 jedinica i prethodnu ili istovremenu primenu antihipertenziva.

Kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon završetka adjuvantne hemioterapije, rizik od srčane disfunkcije povezivan je sa većom kumulativnom dozom antraciklina primenjenom pre početka lečenja trastuzumabom i indeksom telesne mase (engl. body mass index, BMI) većim od 25 kg/m2.

Neoadjuvantna- adjuvantna terapija

Kod pacijenata sa EBC koji su kandidati za neoadjuvantno – adjuvantnu terapiju, trastuzumab u kombinaciji sa antraciklinima se može primeniti samo kod pacijenata koji nisu prethodno primili hemioterapiju, i to samo u režimima sa niskim dozama antraciklina npr. maksimalna kumulativna doza: doksorubicin 180 mg/m2 ili epirubicin 360 mg/m2.

Ako su pacijenti bili lečeni istovremno u punom ciklusu sa niskodoznim antraciklinima i trastuzumabom u sklopu neoadjuvantnog lečenja, posle operacije ne treba primenjivati dodatnu citotoksičnu hemioterapiju. U drugim situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemioterapijom donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo primene trastuzumaba u kombinaciji sa niskim dozama antraciklina je trenutno ograničeno na studiju MO16432.

U pivotalnoj studiji MO16432, trastuzumab je primenjen istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m2).

Incidencija simptomatske srčane disfunkcije je bila 1.7% u grupi pacijenata koja je primala trastuzumab. Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina.

Reakcije na infuziju i preosetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju trastuzumaba uključujući dispneju, hipotenziju, zviždanje u plućima, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom,

anafilaksu, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (videti odeljak 4.8). Rizik od pojave ovih reakcija na primenu leka može se smanjiti premedikacijom. Većina ovih događaja nastaje u prva 2,5 sata po početku prve infuzije. Ako se reakcija na infuziju razvije, infuziju treba prekinuti ili smanjiti brzinu infuzije i pacijenta pratiti dok se svi manifestovani simptomi ne povuku (videti odeljak 4.2). Ovi simptomi se mogu lečiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina. Kod većine pacijenata simptomi se povlače i njima se potom ponovo primenjuje infuzija trastuzumaba. Ozbiljne reakcije uspešno su lečene potpornom terapijom uključujući kiseonik, beta-agoniste, i kortikosteroide. U retkim slučajevima, ove reakcije su praćene kliničkim tokom koji može da se završi fatalnim ishodom. Pacijenti koji u mirovanju imaju dispneju uzrokovanu komplikacijama uznapredovale maligne bolesti i prateće bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od reakcija vezanih za primenu sa smrtnim ishodom. Prema tome, ove pacijente ne treba lečiti trastuzumabom (videti odeljak 4.3).

Zabeleženi su i slučajevi inicijalnog poboljšanja posle koga sledi kliničko pogoršanje i odložena reakcija sa brzim kliničkim pogoršanjem. Fatalni ishodi su se dešavali u roku od nekoliko sati do nedelju dana po primeni infuzije. U veoma retkim slučajevima, pacijentima su se pojavili simptomi reakcije na infuziju ili plućne simptome više od šest sati po započinjanju infuzije trastuzumaba. Pacijente treba upozoriti na mogućnost takve odložene pojave i treba im naložiti da se odmah jave svom lekaru ako do razvoja takvih simptoma dođe.

Plućni događaji

U postmarketinškom praćenju prijavljivani su slučajevi teških plućnih reakcija koji su dovedeni u vezu sa upotrebom trastuzumaba (videti odeljak 4.8). Ovi događaji su povremeno imali smrtni ishod. Uz to, zabeleženi su i slučajevi intersticijalne bolesti pluća uključujući i plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni edema pluća i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika koji su povezani sa intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju sa drugim antineoplastičnim lekovima za koje se zna da su povezane sa tim, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin ili terapija zračenjem. Ovi događaji mogu da nastanu kao reakcija na infuziju ili da imaju odložen početak. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti i pratećih bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od plućnih događaja. Prema tome, ti pacijenti ne smeju da se leče trastuzumabom (videti odeljak 4.3). Treba obratiti pažnju na slučajeve pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Lek Ogivri sadrži 115,2 mg sorbitola u jednoj bočici.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne smeju koristiti ovaj lek osim ukoliko je neophodno.

S obzirom na simptome nasledne intolerancije na fruktozu pre početka primene ovog leka treba uzeti detaljnu anamnezu od svakog pacijenta .

Zvanična ispitivanja interakcija trastuzumaba sa drugim lekovima nisu sprovedena. Klinički značajne interakcije između trastuzumaba i lekova koji su se primenjivali istovremeno u kliničkim ispitivanjima nisu primećene.

Efekat trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz kliničkih ispitivanja BO15935 i M77004 kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (MBC) ukazuju na to da izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima, 6-α hidroksipaklitaksel (POH) i doksorubicinol (DOL)) nije izmenjena u prisustvu trastuzumaba (udarna doza od 8 mg/kg i.v. praćena dozom od 6 mg/kg na svake tri nedelje ili udarna doza od 4 mg/kg i.v. praćena dozom od 2 mg/kg jednom nedeljno).

Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-

dihidro-doksorubicin, D7D). Biološka aktivnost D7D i klinički značaj povećanja nivoa ovog metabolita nisu poznati.

Podaci iz studije bez kontrolne grupe (JP16003), sprovedene kod Japanki sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke koje su primale trastuzumab (4 mg/kg i.v. udarna doza i 2 mg/kg i.v. jednom nedeljno) i docetaksel (60 mg/m2 i.v.), ukazuju na to da uporedna primena trastuzumaba nema efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze docetaksela. Studija JP19959 je bila podstudija BO18255 (ToGA), sprovedene kod japanskih pacijenata i pacijentkinja sa uznapredovalim karcinomom želuca radi proučavanja farmakokinetike kapecitabina i cisplatina kada se primenjuju sa ili bez trastuzumaba. Rezultati ove male podstudije ukazuju na to da istovremena primena cisplatina ili istovremena primena cisplatina i trastuzumaba nema uticaja na izloženost biološki aktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, koncentracije samog kapecitabina u kombinaciji sa trastuzumabom bile su veće, a prosečno poluvreme eliminacije duže. Podaci takođe ukazuju na to da farmakokinetika cisplatina nije pod uticajem istovremene primene kapecitabina ili kapecitabina i trastuzumaba.

Farmakokinetski podaci iz studije H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim ne operabilnim HER2-pozitivnim kancerom ukazuje da trastuzumab nema uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Efekat antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon monoterapije (4 mg/kg udarna doza / 2 mg/kg jednom nedeljno i.v.) i praćenih serumskih koncentracija kod japanskih žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (studija JP16003) nisu pronađeni dokazi o farmakokinetičkom efektu istovremene primene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje farmakokinetičkih rezultata iz dva klinička ispitivanja faze II (BO15935 i M77004) i jednog kliničkog ispitivanja faze III (H0648g) u kojoj su pacijenti bili na istovremenoj terapiji sa lekom trastuzumab i paklitakselom i dve Faze II studija u kojima je trastuzumab primenjivan kao monoterapija (W016229 i MO16982), kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, pokazuje da se individualne i srednje najniže koncentracije trastuzumaba u serumu razlikuju unutar i između studija, ali nema jasnog efekta istovremene primene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenje farmakokinetičkih podatka trastuzumaba iz studije M77004 kod kojih su žene sa sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke bile istovremeno tretirane sa trastuzumabom, paklitaksitelom i doksorubicinom na farmakokinetiku trastuzumaba u studijama gde je trastuzumab bio primenjivan kao monoterapija (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinima i ciklofosfamidom ili paklitakselom (studija H0648g), ukazuje da nema efekta doksorubicina i paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetski podaci iz studije H4613/GO01305 ukazuju da karboplatin nema uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Istrovremena administracija anastrozola ne ukazuje na promenu farmakokinetike trastuzumaba.

Žene u reproduktivnom dobu

Ženama u reproduktivnom dobu trebalo bi savetovati da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije trastuzumabom i najmanje 7 meseci nakon završetka lečenja (videti odeljak 5.2).

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na Cinomolgus majmunima u dozama koje su bile do 25 puta veće od nedeljne doze održavanja od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba i nisu otkrile dokaze oslabljene fertilnosti, niti oštećenja fetusa. Posmatran je transfer trastuzumaba kroz placentu tokom ranog (20 – 50 dana gestacije) i poznog (120 – 150 dana gestacije) razvoja fetusa. Nije poznato da li trastuzumab može da utiče na reproduktivni kapacitet. Budući da ispitivanja koja se rade na životinjama ne mogu uvek da

predvide i odgovor kod ljudi, trastuzumab treba izbegavati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne opasnosti za fetus.

U posmarketinškom periodu registrovani su slučajevi poremećaja rasta i/ili funkcije bubrega fetusa povezani sa oligohidramnionom, neki praćeni fatalnom plućnom hipolazijom fetusa, kod trudnica koje su dobijale trastuzumab. Žene koje zatrudne, treba obavestiti o mogućem oštećenju ploda. Ako se trudnica leči trastuzumabom, ili ako pacijentkinja postane trudna tokom terapije trastuzumabom ili ako u okviru 7 meseci nakon primene poslednje doze trastuzumaba postane trudna, poželjan je pažljiv nadzor od strane multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na ženkama Cinomolgus majmuna u periodu laktacije koje su primale doze 25 puta veće od nedeljne doze održavanja od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba pokazale su da se trastuzumab izlučuje u mleku. Prisustvo trastuzumaba u serumu odojčeta majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim neželjenim dejstvima na rast i razvoj od rođenja do uzrasta od 1 mesec. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u mleku žena. Budući da se humani IgG1 luči u mleku, a potencijalna šteta za odojče nije utvrđena, žene ne bi trebalo da doje tokom terapije trastuzumabom i još 7 meseci po primanju poslednje doze trastuzumaba.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju na plodnost.

Lek Ogivri može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8). Pacijentima koji imaju reakcije na infuziju (videti odeljak 4.4) treba savetovati da ne voze i ne upravljaju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim kod upotrebe trastuzumaba (intravenskih i supkutanih formulacija) su srčana disfunkcija, reakcije na infuziju, hematotoksičnost (posebno neutropenija), infekcije i neželjene reakcije u vezi sa plućima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U ovom odeljku, korišćene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može biti procenjeno na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su predstavljene u smeru smanjenja stepena ozbiljnosti.

Podaci predstavljeni u Tabeli 1 su neželjene reakcije koje su prijavljene u vezi sa intravenskom primenom trastuzumaba kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim studijama i u postmarketinškom praćenju.

Svi termini su zasnovani na najvišem procentu koji je viđen u pivotalnim kliničkim studijama.

Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena prilikom primene intravenske formulacije trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N=8386) i nakon stavljanja leka u promet.

+ Označava prijavljene neželjene reakcije koje su bile povezane sa smrtnim ishodom.

1 Označava prijavljene neželjene reakcije uglavnom povezane sa infuzijskom reakcijom. Specifične vrednosti nisu dostupne.

* Primećeno u kombinovanoj terapiji posle antraciklina i u kombinaciji sa taksanima

Opis određenih neželjenih reakcija

Srčana disfunkcija

Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klasa II-IV) je česta neželjena reakcija povezana sa primenom trastuzumaba i povezana je sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata lečenih trastuzumabom primećeni su znakovi i simptomi srčane disfunkcije, poput dispneje, ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog zvuka (S3 galop) ili smanjene ejakcione frakcije komore (videti odeljak 4.4).

U 3 pivotalne studije sa adjuvantnom primenom trastuzumaba u kombinaciji sa hemioterapijom, incidencija poremećaja srčane funkcije gradusa 3/4 (posebno simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je bila slična kod pacijenta koji su primali samo hemioterapiju (tj. nisu primali trastuzumab) kao i kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon taksana (0,3 – 0,4%). Stopa ovih neželjenih događaja je bila najviša kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa taksanom (2,0%). U sklopu neoadjuvantne terapije, iskustvo sa istovremenom primenom trastuzumaba i niskih doza antraciklina je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Kada se trastuzumab primenjivao nakon završetka adjuvantne hemioterapije, srčana insuficijencija NYHA klase III-IV primećena je kod 0,6% pacijenata iz grupe lečene godinu dana, nakon medijane praćenja od 12 meseci. U studiji BO16348, nakon medijane praćenja od 8 godina, incidencija teške kongestivne srčane insuficijencije (NYHA klasa III i IV) u grupi sa jednogodišnjom terapijom trastuzumabom iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teške kongestivne srčane insuficijencije (definisana kao niz od najmanje dve uzastopne vrednosti LVEF ≥ 50% nakon događaja) bila je primećena kod 71,4% pacijenata lečenih trastuzumabom. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore ustanovljena je kod 79,5% pacijenata lečenih trastuzumabom. Približno 17% događaja povezanih sa srčanom disfunkcijom nastupilo je nakon završetka lečenja trastuzumabom.

U pivotalnim ispitivanjima intravenske formulacije trastuzumaba u lečenju metastatske bolesti, incidenca srčane disfunkcije se kretala između 9% i 12% kod primene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1% - 4% kod primene samog paklitaksela. U primeni monoterapije, stopa je iznosila 6% - 9%. Najveća stopa srčane disfunkcije zabeležena je kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je značajno veća nego kod primene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem ispitivanju u kom se prospektivno pratila srčana funkcija, incidencija simptomatske kongestivne srčane insuficijencije bila je 2,2% kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata (79%) kod kojih se u tim ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Infuzijske reakcije, reakcije slične alergijama i preosetljivost

Procenjeno je da će približno 40% pacijenata koji se leče trastuzumabom imati neki oblik infuzijske reakcije. Međutim, većina reakcija povezanih sa infuzijom je blagog do umerenog intenziteta (NCI-CTC gradacijski sistem) i obično se javljaju na početku lečenja, npr. u toku prve, druge ili treće infuzije i ređe u narednim infuzijama. Reakcije uključuju jezu, povećanu telesnu temperaturu, dispneju, hipotenziju, zviždanje u grudima, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučninu, povraćanje i glavobolju (vidi odeljak 4.4). Stopa pojave reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući sve stepene ovih reakcija, razlikovala se od ispitivanja do ispitivanja u zavisnosti od indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li se trastuzumab primenjivao u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao monoterapija.

Teške anafilaktičke reakcije koje zahtevaju hitnu medicinsku intervenciju uglavnom se javljaju u toku prve ili druge infuzije trastuzumaba (videti odeljak 4.4) i bile su povezane sa smrtnim ishodom.

U izolovanim slučajevima primećene su anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilne neutropenije, leukopenija, anemija, trombocitopenija se veoma često javljaju. Učestalost javljanja hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije može biti blago povećan kada se trastuzumab primenjuje sa docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućne neželjene reakcije

Teške plućne neželjene reakcije koje su u vezi sa primenom trastuzumaba, povezane su sa smrtnim ishodom. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (videti odeljak 4.4).

Detalji mera za minimalizaciju rizika koji su sastavni delovi plana za upravljanje rizikom, dati su u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka (odeljak 4.4).

Imunogenost

U neoadjuvatno-adjuvantnoj studiji ranog kancera dojke (BO22227), sa medijanom praćenja koja prelazi 70 meseci, 10,1% (30/296) pacijenata koji su primili intravensku infuziju trastuzumaba detektovana su antitela protiv trastuzumaba.

Neutralisanje anti-trastuzumab antitela je bilo detektovano u uzorcima nakon terapije u 2 od 30 pacijenta koji su intravenski primili trastuzumab.

Klinički značaj tih antitela nije poznat. Prisustvo anti-trastuzumab antitela nema uticaja na farmakokinetiku, efikasnost (određeno patološki kompletnim odgovorom (engl. pathological Complete Response, pCR) i primenom bez neželjenih događaja (engl. event free survival, EFS)) i bezbednost određenu učestalošću pojave reakcija na mestu primene (engl. administration related reactions, ARRs) nakon primene trastuzumaba intravenski.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti trastuzumaba kod karcinoma želuca.

Prelazak sa intravenske formulacije trastuzumaba na supkutanu formulaciju trastuzumaba i obratno

Studija MO22982 je ispitivala prelazak između intravenske i supkutane primene trastuzumaba sa primarnim ciljem da se ispita da li pacijenti daju prednost intravenskom ili supkutanom načinu primene trastuzumaba. U ovoj studiji, ispitivane su 2 kohorte (jedna koristi supkutanu formulaciju u bočici, a druga koristi supkutanu formulaciju u sistemu za primenu) koristeći cross-over dizajn sa 2 grupe, sa ukupno 488 pacijenata koji su randomizovani u jedan od dva različita ciklusa lečenja trastuzumabom od tri nedelje (intravenski [ciklusi 1- 4]→supkutano [ciklusi 5-8] ili supkutano [ciklusi 1-4]→intravenski [ciklusi 5-8]. Pacijenti ili nisu nikada primali trastuzumab intravenski (20,3%) ili su nekada primali trastuzumab intravenski (79,7%). Za ciklus intravenski→supkutano (u kohorti kombinovana supkutana bočica i supkutana formulacija u sistemu za primenu) stopa neželjenih događaja (svi stepeni) je iznosila 53,8% pre prebacivanja (ciklusi 1-4) i 56,4% posle prebacivanja (ciklusi 5-8). Za ciklus supkutano→intravenski (u kohorti kombinovana supkutana bočica i supkutana formulacija u sistemu za primenu) stopa neželjenih događaja (svi stepeni) je iznosila 65,4% pre prebacivanja i 48,7% posle prebacivanja.

Brojevi ozbiljnih neželjenih događaja, neželjenih dejstava stepena 3 i prekida terapije zbog neželjenih dejstava su bili mali (<5%) pre prebacivanja (ciklusi 1-4) i slični broju u ciklusima posle prebacivanja (ciklusi 5-8). Nisu prijavljeni neželjeni efekti 4 ili 5 stepena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nije bilo iskustava sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nisu korišćene pojedinačne doze trastuzumaba veće od 10 mg/kg; doze održavanja od 10 mg/kg na tri nedelje nakon početne doze od 8 mg/kg su bile ispitivane u kliničkim studijama kod pacijenata sa metastatskim kancerom želuca. Doze do ove vrednosti su bile dobro tolerisane.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonsko antitelo

ATC šifra: L01XC03

Lek Ogivri je medicinski proizvod tipa biosimilara.

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo usmereno na receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). Prekomerna ekspresija HER2 zabeležena je kod 20% do 30% primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja stepena HER2 pozitivnosti u karcinomu želuca (GC) primenom imunohistohemijskih metoda (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) pokazale su da postoji široka varijabilnost HER2 pozitivnosti u opsegu od 6.8% do 34.0% za IHC i 7.1% do 42.6% za FISH. Studije pokazuju da pacijenti sa karcinomom dojke čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 imaju kraće vreme preživljavanja bez progresije bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju prekomernu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD, p105) može preći u krv i meriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se vezuje sa velikim afinitetom i specifičnošću za subdomen IV, jukstamembranski region vanćelijskog domena HER2.Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira ligand-nezavisnu HER2 signalizaciju i sprečava proteolitičko cepanje svog ekstracelularnog domena, što je mehanizam aktivacije HER2 receptora. Pokazano je da trastuzumab i u in vitro testovima i na životinjama inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija koje prekomerno eksprimiraju HER2. Uz to, trastuzumab je snažan posrednik ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). In vitro, pokazano je da trastuzumabom posredovana ADCC pre svega deluje na tumorske ćelije koje prekomerno eksprimiraju HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama koje ne eksprimiraju HER2 prekomerno.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u karcinomu dojke

Trastuzumab treba koristiti samo kod pacijenata čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2 ili se odlikuju genskom amplifikacijom HER2, što je potvrđeno validiranim i preciznim testovima. Prekomerna ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijske metode (ICH) određivanja fiksiranih tumorskih blokova (videti 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih tumorskih blokova. Pacijenti ispunjavaju uslove za primenu terapije trastuzumabom ako pokazuju snažnu prekomernu ekspresiju HER2 što se opisuje kao skor 3+ po IHC ili pozitivni FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi validaciju procedure testiranja.

Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procenu intenziteta bojenja prikazan je u tabeli 2:

Tabela 2 Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procenu intenziteta bojenja kod karcinoma dojke

Generalno govoreći, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2, ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se ne koristi kontrola hromozoma 17.

Uopšteno govoreći, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače, molimo da pročitate uputstva za korišćenje validiranih FISH i CISH testova. Primenljive su i zvanične preporuke za HER2 testiranje.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize se smeju raditi samo u laboratorijama koje obezbeđuju najsavremenije, proverene metode. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomerna ekspresija HER2 i mora biti u stanju da napravi razliku između umerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomerne ekspresije HER2.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u karcinomu želuca

Za detekciju prekomerne ekspresije HER2 i HER2 genske amplifikacije treba koristiti samo precizne i validirane testove. IHC se preporučuje kao prvi modalitet testiranja, a u slučajevima gde je takođe potreban status HER2 genske amplifikacije, primenjuje se ili srebrom pojačana in situ hibridizacija (SISH) ili FISH tehnika. SISH tehnologija se preporučuje jer omogućava paralelnu procenu histologije i morfologije tumora. Da bi se obezbedila validacija test procedura i dobijanje tačnih i ponovljivih rezultata, HER2 ispitivanje se mora sprovoditi u laboratoriji sa obučenim osobljem. Kompletno uputstvo o izvođenju testa i interpretaciji rezultata treba uzeti iz uputstva o proizvodu koje se dobija uz HER2 testove.

U studiji ToGA (BO18255), pacijenti čiji tumori su bili ili IHC3+ ili FISH pozitivni definisani su kao HER2 pozitivni i stoga su uključivani u studiju. Rezultati kliničke studije su pokazali da su pozitivni efekti lečenja ograničeni samo na pacijente sa najvišim nivoom prekomerne ekspresije HER2 proteina, definisano kao 3+ za IHC, ili 2+ za IHC i pozitivan FISH rezultat.

U studiji koja je poredila metode (studija D008548) uočen je veliki stepen saglasnosti (>95%) za SISH i FISH tehniku detekcije HER2 genske ampilifikacije kod pacijenata sa karcinomom želuca. Prekomernu ekspresiju HER2 treba detektovati korišćenjem imunohistohemijskog testa (IHC) fiksiranih tumorskih blokova; HER2 gensku amplifikaciju treba detektovati korišćenjem in situ hibridizacije, npr. SISH

ili FISH na fiksiranim tumorskim blokovima.

Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procenu bojenja uzoraka prikazan je u tabeli 3:

Tabela 3 Preporučeni sistem klasifikacije za IHC procenu intenziteta bojenja kod karcinoma želuca

Generalno, SISH ili FISH se smatraju pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička efikasnost i bezbednost

Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab je korišćen u kliničkim ispitivanjima kao monoterapija za pacijente sa MBC koji imaju tumore koji prekomerno eksprimiraju HER2 i koji nisu reagovali na jedan ili više hemioterapijskih režima korišćenih za njihovu metastatsku bolest (samo trastuzumab).

Trastuzumab je korišćen i u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom za lečenje pacijenata koji nisu primali terapiju za njihovu metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali adjuvantnu hemioterapiju na bazi antraciklina lečeni su paklitakselom (175 mg/m2 u infuziji preko 3 sata) sa trastuzumabom ili bez njega. U pivotalnim istraživanjima docetaksela (100 mg/m2 u infuziji tokom 1 sat) sa trastuzumabom ili bez njega, 60% pacijenata je prethodno primalo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Pacijenti su primali trastuzumab do progresije bolesti.

Efikasnost rastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije ispitivana. Međutim, trastuzumab u kombinaciji sa docetakselom je bio efikasan kod pacijenata bilo da su dobijali prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima ili ne.

Metoda testiranja za prekomernu ekspresiju HER2 koja se u kliničkim ispitivanjima koristila za odabir pacijenata koji se mogu podvrgnuti terapiji monoterapijom trastuzumabom ili kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, zasnivala se na imunohistohemijskoj metodi određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke, pomoću monoklonskih antitela CB11 i 4D5 glodara. Ova tkiva su fiksirana u formalinu ili Buinovom fiksativu. Ovi testovi u okviru kliničkih istraživanja obavljani su u centralnoj laboratoriji korišćenjem skale od 0 do 3+. Pacijenti čije prebojavanje je klasifikovano kao 2+ ili 3+ su uključeni u ispitivanje, a oni čije prebojavanje je klasifikovano kao 0 ili 1+ nisu. Više od 70% uključenih bolesnika imalo je prekomernu ekspresiju od 3+. Ovi podaci govore da su povoljna dejstva bila veća kod onih pacijenata koji su imali veće nivoe prekomerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja koja je korišćena za utvrđivanje HER2 pozitivnosti u pivotalnim ispitivanjima docetaksela, sa trastuzumabom ili bez njega, bila je imunohistohemija. Manji broj pacijenata testiran je korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U ovom ispitivanju, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo ICH3+ i 95% pacijenata je imalo oboljenje koje je bilo ICH3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedeljno doziranje kod metastatskog karcinoma dojke

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije prikazani su u Tabeli 4:

Tabela 4 Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije

ne* označava da se ili nije moglo proceniti, ili da nije još dostignuto; CI – interval pouzdanosti

• Studija H0649g: podgrupa bolesnika IHC3+
• Studija H0648g: podgrupa bolesnika IHC3+
• Studija M77001: kompletna grupa (pacijenti predviđeni za lečenje – intent to treat), 24-mesečni rezultati

Kombinovana terapija trastuzumabom i anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju terapije MBC kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (t.j. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije dvostruko je produženo kod pacijentkinja koje su primale trastuzumab u kombinaciji sa anastrozolom, u poređenju sa onima koje su primale samo anastrozol (4,8 meseci u poređenju sa 2,4 meseca). Od ostalih parametara, poboljšanja pri primeni kombinovane terapije uočena su u ukupnoj stopi odgovora na lečenje (16,5% prema 6,7%), stepen kliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vreme do progresije bolesti (4,8 prema 2,4 meseca). Što se tiče vremena do odgovora i trajanja odgovora, nije zabeležena nikakva razlika između ovih grupa. Mediana ukupnog preživljavanja produžena je za 4,6 meseci kod pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statistički značajna, međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao tratuzumab, nakon progresije bolesti.

Tronedeljni režim doziranja kod metastatskog karcinoma dojke

U Tabeli 5 prikazani su rezultati efikasnosti u nekomparativnoj studiji sa monoterapijom i sa kombinovanom terapijom:

Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja primene trastuzumaba u monoterapiji i kombinovanoj terapiji

"ne" ukazuje da nije moglo biti utvrđeno ili nije još uvek postignuto; CI – interval pouzdanosti.

• StudijaWO16229: udarna doza 8 mg/kg, potom 6 mg/kg u tronedeljnom režimu
• Studija MO16982: udarna doza 6mg/kg nedeljno x 3 nedelje; potom 6mg/kg u tronedeljnom režimu
• BO15935
• MO16419

Mesta progresije

Učestalost progresije u jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata lečenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, u poređenju sa monoterapijom paklitakselom (21,8% prema 45,7%; p=0,004). Više pacijenata lečenih trastuzumabom i paklitakselom imalo je progresiju u centralnom nervnom sistemu od onih koji su primali samo paklitaksel (12,6% prema 6,5%; p=0,377)

Rani karcinom dojke (adjuvantna terapija)

Rani karcinom dojke se definiše kao nemetastatski primarni invazivni karcinom dojke.

U uslovima adjuvantne terapije, trastuzumab je ispitivan u 4 velika multicentrična randomizovana ispitivanja:

• Studija BO16348 je dizajnirana da se uporedi godinu dana u odnosu na dve godine terapije trastuzumabom u intervalima od tri nedelje sa pacijentkinjama koje su imale HER2 pozitivni EBC posle operacije, uvođenja hemioterapije i radioterapije (ako je primenljivo). Osim toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg naspram jednogodišnjeg lečenja trastuzumabom. Odabranim pacijentima davao se trastuzumab u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake tri nedelje tokom godinu dana ili tokom dve godine.
• Studije NSABP B31 i NCCTG N9831 koje uključuju zajedničku analizu, su dizajnirane da istraže kliničku korist od primene kombinacije trastuzumaba i paklitaksela nakon AC hemioterapije, a pored toga studija NCCTG N9831 je ispitivala dodatak trastuzumaba nakon AC→P hemioterapije kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.
• Studija BCIRG 006 je dizajnirana da ispita primenu kombinacije trastuzumaba i docetaksela nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.

U studiji HERA ispitivani su pacijenti sa ranim, operabilnim, primarnim invazivnim adenokarcinomom dojke, sa pozitivnim aksilarnim nodusima ili negativnim ako je tumor bio prečnika najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi studija NSABP B-31 i NCCTG N9831, ispitivane su žene sa operabilnim EBC u visokom riziku, definisanim kao HER2 pozitivan i aksilarni limfni nodus pozitivan ili

HER2 pozitivan i limfni nodus negativan sa odlikama visokog rizika (veličina tumora >1 cm i ER negativni, ili veličina tumora >2 cm, bez obzira na hormonski status).

U kliničkom ispitivanju BCIRG 006 gde je HER2 bio pozitivan, EBC bio je ograničen na

pacijente sa pozitivnim limfnim nodusima ili na pacijente sa negativnim limfnim nodusima visokog rizika, bez zahvaćenih limfnih nodusa (pN0), i sa najmanje jednim od sledećih faktora: veličina tumora veća od 2 cm, estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološkog i/ili nuklearnog gradusa 2-3, ili mlađe od 35 godina.

Rezultati efikasnosti studije BO16348 nakon medijane praćenja od 12 meseci* i 8 godina**, sažeto su prikazani u Tabeli 6:

Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz studije BO16348

*Jedan od dva primarna cilja, preživljavanje bez bolesti tokom jedne godine u poređenju sa opservacijom, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrednost.

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacione grupe na trastuzumab)

***Postoji neslaganje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12 meseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu vrednost za poređenje grupe lečene trastuzumabom tokom jedne godine naspram opservacije. Nakon medijane praćenja od 12 meseci, hazard ratio (engl. hazard ratio, HR) za preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što ukazuje na apsolutnu korist, a u smislu

stope dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 7,6% u korist grupe koja je primala trastuzumab (85,8% prema 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi lečenoj trastuzumabom tokom 1 godine u poređenju sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu korist u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 6,4% u korist grupe lečene 1 godinu trastuzumabom.

U pomenutoj završnoj analizi, produžavanje lečenja trastuzumabom na dve godine nije pokazalo dodatnu korist u odnosu na jednogodišnje lečenje [hazard ratio za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u populaciji kojoj je namenjeno lečenje (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p- vrednost=0,90 i hazard ratio za ukupno preživljavanje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrednost= 0,78]. Stopa asimptomatske srčane disfunkcije bila je povećana u grupi lečenoj tokom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u grupi lečenoj tokom 1 godine). Barem jedno neželjeno dejstvo stepena 3 ili 4 pojavilo se kod više pacijenata u grupi lečenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom lečenom tokom 1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B31 i NCCTG N9831 primena trastuzumaba je započeta u kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primenjivani istovremeno na sledeći način:

• doksorubicina u vidu intravenskog bolusa u dozi od 60 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa
• ciklofosfamid intravenski, u dozi od 600 mg/m2 u trajanju preko 30 minuta, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa

Paklitaksel u kombinaciji sa trastuzumabom je primenjivan na sledeći način:

• paklitaksel intravenski - 80 mg/ m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake nedelje tokom 12 nedelja.

ili

• paklitaksel intravenski – 175 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (prvi dan svakog ciklusa).

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti su date u Tabeli 7. Medijana dužine praćenja je iznosila 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godine za pacijente u AC→PH grupi.

Tabela 7 Sažet prikaz rezultata efikasnosti iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize peživljavanja bez bolesti*

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

• Pri medijani praćenja od 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godine za pacijente u AC→PH grupi.

** vrednost p za događaj za ukupno preživljavanje nije dostigla prethodno određenu statističku graničnu vrednost za poređenje AC→PH u poređenju sa AC→P

Kod primarnog cilja, preživljavanja bez bolesti (DFS), dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%.

Hazard ratio ukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz promenu stope trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 11.8% (87,2% u odnosu na 75,4%) u korist grupe koja je primala AC→PH (trastuzumab).

Prilikom ažuriranja informacija o bezbednosti nakon medijane praćenja od 3,5 – 3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti je ponovo potvrdila ovu korist koja je pokazana i pri definitivnoj analizi preživljavanja bez bolesti. I pored prelaska na trastuzumab, u kontrolnoj grupi, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom ima za rezultat smanjanje rizika od pojave recidiva bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom takođe ima za rezultat smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 37%.

Unapred planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je primala AC→PH hemioterapiju). Lečenje AC→PH hemioterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom (HR = 0,64;

95% CI [0,55; 0,74]; log-rank p-vrednost < 0,0001). Procenjena stopa preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u Tabeli 8 u nastavku:

Tabela 8 Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez bolesti (hazard ratio= 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelazu 24,8% pacijenata iz grupe lečene AC→P hemioterapijom u grupu koja je primala trastuzumab. Nakon 8 godina, procenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom.

U studiji BCIRG 006 trastuzumab je primenjivan u kombinaciji sa docetakselom, nakon AC hemioterapije (AC→DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primenjivan na sledeći način:

- docetaksel intravenski – 100 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju preko 1 sat, na svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

ili

• docetaksel intravenski – 75 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju preko 1 sat, svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

nakon čega sledi:

- karboplatin – pri ciljnoj PIK (površina ispod krive) od 6 mg/mL/min kao intravenska infuzija u trajanju preko 30-60 minuta, na svake 3 nedelje tokom ukupno 6 ciklusa.

Trastuzumab je primenjivan jednom nedeljno sa hemioterapijom, a zatim jednom u 3 nedelje tokom ukupno 52 nedelje.

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 su dati u Tabelama 9 i 10. Medijana praćenja je iznosila 2,9 godina u AC→D grupi i 3,0 godine u AC→DH i DCarbH grupama.

Tabela 9 Pregled analize efikasnosti iz studije BCIRG 006 AC→D u poređenju sa AC→DH

AC→D = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a nakon toga docetaksel; AC→DH = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a nakon toga docetaksel u kombinaciji sa trastuzumabom; CI= interval pouzdanosti;

Tabela 10 Pregled analize efikasnosti iz studije BCIRG 006 AC→D u poređenju sa DCarbH

AC→D = doksorubicin u kombinaciji sa ciklofosfamidom, a nakon toga docetaksel; DCarbH: docetaksel, karboplatin I trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

U studiji BCIRG 006 kod primarnog cilja, preživljavanja bez bolesti (disease free survival, DFS),hazard ratio ukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz razliku u stopi trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 5.8

% (86.7% u poređenju sa 80.9%) u korist grupe koja je primala AC→DH (trastuzumab) i od 4,6 % (85.5% u poređenju sa 80.9%) u korist grupe koja je primala DCarbH (trastuzumab) u poređenju sa AC→D grupom.

U studiji BCIRG 006, kod 213 od 1075 pacijenata u grupi koja je primala DCarbH (TCH), 221 od 1074 pacijenta u grupi koja je primala AC→DH (AC→TH) i 217 od 1073 pacijenta u grupi koja je primala AC→D (AC→T) opšte telesno stanje bolesnika bilo je procenjeno prema skali Karnofsky (KPS – Karnofsky Performance Status) na ≤ 90 (bilo 80 ili 90). U ovoj podgrupi pacijenata nije primećena korist u smislu preživljavanja bez bolesti (hazard ratio = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] za DCarbH (TCH) grupu u poređenju sa AC→D (AC→T) grupom; hazard ratio = 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] za AC→DH (AC→TH) grupu u poređenju sa AC→D).

Dodatno, izvedena je naknadna (post- hoc) eksploratorna analiza podataka iz objedinjene analize NSABP B- 31/NCCTG N9831* i BCIRG 006 kliničkih studija, koja je kombinovala preživljavanje bez bolesti i

simptomatske kardiološke događaje. Ovi rezultati su dati u Tabeli 11:

Tabela 11 Rezultati post - hoc eksplorativne analize podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje:

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab CI: interval pouzdanosti

• U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi AC→P i 2,0 godina u grupi AC→PH

**Medijana dugotrajnog praćenja za zajedničku analizu kliničkih studija je bilo 8,3 godine (opseg: od 0,1 do 12,1) za grupu AC→PH i 7,9 godina (opseg od 0,0 do 12,2) za grupu AC→P; medijana dugotrajnog praćenja za studiju BCIRG 006 je bilo 10,3 godina za grupe AC→D (opseg: od 0,0 do 12,6) i DCarbH (opseg: 0,0 do 13.1), i bila je 10,4 godine (opseg 0,0 do 12,7) za grupu AC→DH.

Rani karcinom dojke (neoadjuvantno-adjuvantna terapija)

Za sada nema dostupnih rezultata koji porede efikasnost trastuzumaba primenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnom lečenju sa efikasnošću leka primenjenog u neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju.

U neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju, multicentrična, randomizovana studija MO16432, dizajnirana je da ispita kliničku efikasnost istovremene primene trastuzumaba sa neoadjuvantnom hemioterapijom, koja je uključivala i antracikline i taksane, nakon čega je primenjen adjuvantni trastuzumab, do ukupnog trajanja terapije od 1 godine. Studija je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim EBC. Pacijenti sa HER2+ tumorima bili su randomizovani tako da primaju bilo neoadjuvantnu hemioterapiju istovremeno sa neoadjuvantno-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu hemioterapiju.

U studiji MO16432, trastuzumab (8mg/kg početna doza, nakon čega je primenjivana doza održavanja od 6mg/kg svake 3 nedelje) je primenjivan istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije, i to:

• doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 3 ciklusa nakon čega sledi:
• paklitakesl 175mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa, nakon čega sledi:
• CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) prvog i osmog dana, svake 4 nedelje tokom 3 ciklusa

Nakon čega sledi, nakon operacije:

• Dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (da se kompletira 1 godina lečenja)

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su dati u Tabeli 12. Medijana trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab, je iznosila 3,8 godina.

Tabela 12 Rezultati efikasnosti iz MO16432

*definisan kao odsustvo invazivnog kancera i u dojci i u aksilarnim čvorovima

Apsolutna korist od 13% u korist grupe koja je primala trastuzumab procenjena je u smislu trogodišnje stope preživljavanja bez događaja (65% prema 52%).

Metastatski karcinom želuca

Trastuzumab je ispitivan u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III, ToGA studija (BO18255) u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na samu hemioterapiju.

Hemioterapija je primenjivana na sledeći način:

• kapecitabin - 1000 mg/m2 oralno dvaput dnevno tokom 14 dana svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana, svakog ciklusa)

ili

• 5-fluorouracil intravenski - 800 mg/m2/dan kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 5 dana, data svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Svaka od navedenih terapija primenjivana je sa:

• cisplatinom - 80 mg/m2 svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa, prvog dana svakog ciklusa.

Rezultati efikasnosti u studiji BO18225 sumirani su u Tabeli 13:

Tabela 13 Rezulati efikasnosti iz studije BO18225

FP + H: Fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab FP: Fluoropirimidin/cisplatin

a Odnos verovatnoće

U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni za HER2-pozitivan, inoperabilni, lokalno uznapredovali ili rekurentni i/ili metastatski adenokarcinom želuca ili gastro-ezofagealnog spoja, koji nije pogodan za kurativnu terapiju. Primarni parametar praćenja ishoda je bilo ukupno preživljavanje koje je definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma smrti iz bilo kog razloga. U vreme analize ukupno 349 randomizovanih pacijenata je umrlo: 182 pacijenta (62.8 %) u kontrolnoj grupi i 167 pacijenata (56.8 %) u terapijskoj grupi. Najveći broj smrtnih slučajeva je bio uzrokovan događajima povezanim sa postojećim karcinomom.

Post-hoc analiza podgrupa pokazala je da su pozitivni efekti terapije ograničeni na ciljane tumore sa većim količinama HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijana ukupnog preživljavanja za grupu sa visokom ekspresijom HER2 bila je 11,8 meseci prema 16 meseci, HR 0,65 (95 % CI 0,51-0,83) a medijana preživljavanja bez progresije bolesti bila je 5,5 meseci prema 7,6 meseci, HR 0,64 (95 % CI 0,51-0,79), redom za FP grupu u odnosu na FP + H grupu. Za ukupno preživljavanje, HR je bio 0,75 (95% CI 0,51-1,11) u IHC 2+/FISH+ grupi i HR je bio 0,58 (95% CI 0,41-0,81) u IHC 3+/FISH+ grupi.

U eksploratornoj analizi podgrupa u studiji TOGA (BO18255), dodavanjem trastuzumaba na hemioterapiju nije pokazana korist za ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su pri randomizaciji imali ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI 0,51-1,79)], nemerljivu [HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] i lokalno uznapredovalu bolest

[HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)].

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je odustala od zahteva da se podnesu rezultati studija sa referentnim lekom koji sadrži trastuzumab u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa karcinomom dojke i želuca (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika trastuzumaba je bila ispitivana pomoću populacionog farmakokinetičkog modela analize koristeći integrisane podatke od 1582 ispitanika, uključujući pacijente sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke(MBC), ranim kancerom dojke(EBC), uznapredovalim karcinomom želuca(engl. advanced gastric cancer, AGC) ili drugim tipovima tumora, i zdrave dobrovoljce, u 18 kliničkih studija Faze I, II i III koji su primali trastuzumab intravenski. Dvostruki model sa paralelnom linearnom ili ne-linearnom eliminacijom iz centralnog prostora je opisao profil koncentracija-vreme trastuzumaba. Zbog ne-linearne eliminacije, ukupni klirens se povećavao sa smanjenjem koncentracije. Zbog toga, nije moguće odrediti konstantno poluvreme eliminacije za trastuzumab. Poluvreme eliminacije t1/2 se smanjuje sa smanjenjem koncentracije u okviru doznog intervala (videti tabelu 16).

Pacijenti sa MBC i EBC imaju slične farmakokinetičke parametre (na primer klirens (CL), centralni volumen distribucije (Vc)) i predviđeno vreme uspostavljanja ravnotežnog stanja (Cmin, Cmax i PIK). Linearni

klirens je bio 0,136 L/dan za MBC, 0,112 L/dan za EBC i 0.176 L/dan za AGC. Vrednosti nelinearne eliminacija su bili 8,81 mg/kg za maksimalni brzinu eliminacije (Vmax) i 8.,92 mikrograma/mL za Michaelis-Menten-ovu konstantu (Km) za pacijente sa MBC, EBC i AGC. Centralni volumen distribucije je bio 2,62 L za pacijente sa MBC i EBC i 3,63 L za pacijente sa AGC. U finalnoj populacionoj farmakokinetskoj analizi, kao dodatak primarnom tipu tumora, telesna masa, vrednosti serumske aspartat aminotransferaze i vrednosti albumina su bili identifikovani kao statistički značajni kovarijateti koji utiču na izloženost trastuzumabu. Mada, magnitude efekta ovih kovarijatiteta na trastuzumab ukazuju da ti kovarijatiteti izgleda neće imati klinički značajan efekat na koncentracije trastuzumaba.

Populaciono predviđene vrednosti farmakokinetskih parametara (medijana 5-og i 95-og procenta) i farmakokinetske vrednosti u klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za pacijente sa MBC, EBC i AGC koji su primali terapiju sa jednonedeljnim i tronedeljnim režimom doziranja su prikazani u Tabeli 14 (ciklus 1), tabela 15 (ravnotežno stanje), i Tabeli 16 (farmakokinetski parametri).

Tabela 14. Populaciono predviđene vrednosti farmakokinetske vrednosti izloženosti ciklusa 1 (medijana 5-og i 95-og procenta) za intravensku primenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC i AGC.

Tabela 15. Populaciono predviđene farmakokinetske vrednosti izloženosti u stanju ravnoteže (medijana 5-og i 95-og procenta) za intravensku primenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC i AGC

*Cmin, ss – Cmin u stanju ravnoteže

**Cmax, ss – Cmax u stanju ravnoteže

***– vreme do postizanja 90% stanja ravnoteže

Tabela 16. Populaciono predviđene farmakokinetske vrednosti u stanju ravnoteže za intravensku primenu trastuzumaba za pacijente sa MBC, EBC i AGC

Potpuna eliminacija trastuzumaba iz organizma

Period potpune eliminacije trastuzumaba je određen nakon jednonedeljne ili tronedeljne intravenske terapije koristeći populacioni farmakokinetički model. Rezultati te simulacije ukazuju da najmanje 95% pacijenata će dostići koncentracije koje su manje od 1 mikrogram/mL (približno 3% od populaciono predviđene Cmin,ss, ili oko 97% kompletne eliminacije) za 7 meseci.

Cirkulišući delovi HER2-ECD

Eksploratorna analiza kovarijanti sa informacijama kod samo jednog dela pacijenata sugeriše da pacijenti sa većim vrednostima delova HER2-ECD imaju bržu ne-linearnu eliminaciju (manja Km) (p<0,001). Postoji korelacija između delova antigena i vrednosti SGOT/AST; deo uticaja delova antigena na eliminaciju može biti objašenjen pomoću vrednosti SGOT/AST.

Početne vrednosti delova antigena HER2-ECD koje su uočene kod pacijenata sa MGC su bile slične vrednostima kod pacijenata sa MBC i EBC i nije primećen uticaj na eliminaciju trastuzumaba.

Nema dokaza o akutnoj toksičnosti ili dozno-zavisnoj toksičnosti nakon primene ponovljenih doza u ispitivanjima u trajanju do 6 meseci, ili reproduktivnoj toksičnosti u teratologiji, fertilnosti žena ili poznoj gestacijskoj toksičnosti, odnosno o prolazu kroz placentu. Trastuzumab nije genotoksičan.

Nisu obavljena nikakva dugoročna ispitivanja na životinjama da se utvrdi karcinogeni potencijal trastuzumaba ili da se odredi njegovo dejstvo na fertilitet mužjaka.

L-histidin-hidrohlorid, monohidrat L-histidin

Sorbitol Makrogol 3350

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Natrijum hidroksid (za podešavanje pH)

Ovaj lek se ne sme mešati ili razblaživati sa drugim lekovima, osim onim pomenutim u odeljku 6.6. Ne sme se razblaživati sa rastvorima glukoze jer može da izazove agregaciju proteina.

4 godine.

Nakon rekonstitucije sa vodom za injekcije, pripremljeni rastvor je fizički i hemijski stabilan 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C.

Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba odbaciti.

Rastvor leka Ogivri za intravensku infuziju je fizički i hemijski stabilan u kesama od polivinilhlorida i polipropilena i polietilenskim bocama nakon razblaživanja sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/mL (0.9 %) 24 sata na temperaturi do 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor potrebno je upotrebiti odmah. Čuvanje leka nakon rekonstitucije i razblaživanja nije predviđeno, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje obavljaju u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe postaju odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od 15 mL (bezbojno staklo tipa I) s butilnim gumenim čepom obloženim slojem fluoro smole koja sadrži 150 mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu.

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Jedna bočica leka Ogivri se rekonstituiše sa 7.2 mL vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača. Ovako se dobije 7.4 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem približno 21 mg/mL trastuzumaba, sa pH vrednošću od približno 6,0.

Višak zapremine od 4 % osigurava da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

Tokom rekonstituisanja, lekom Ogivri treba pažljivo rukovati. Ako dođe do razvoja prekomerne pene tokom rekonstitucije, ili ako se mućka rekonstituisani rastvor, može doći do problema sa količinom leka Ogivri koja se može izvući iz bočice.

Rekonstituisani rastvor se ne sme zamrzavati. Uputstvo za rekonstituisanje:

• Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati 7.2 mL vode za injekcije u bočicu sa sadržajem liofilizovanog leka Ogivri, usmeravajući mlaz na liofilizovani prašak (grudvicu).
• Pažljivo kružnim pokretima pomozite da dođe do rekonstitucije. NE SME SE MUĆKATI!

Nije neobično da se pojavi blaga pena po rekonstituisanju. Ostavite bočicu da odstoji bez pomeranja oko 5 minuta. Rekonstituisani lek Ogivri je bezbojan, do bledožuti bistar rastvor i ne sme da ima vidljivih čestica.

Određivanje potrebne zapremine rastvora:

• na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne nedeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Zapremina (mL)= Telesna masa (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za terapiju održavanja)

Lek Ogivri sadrži aktivnu supstancu trastuzumab, što je humanizovano monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela se vezuju za specifične proteine ili antigene. Trastuzumab se selektivno vezuje za antigen koji se naziva receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). HER2 se nalazi u velikim količinama na površini nekih ćelija raka, gde stimuliše njihov rast. Kada se lek Ogivri veže za HER2, on zaustavlja rast takvih ćelija i uzrokuje njihovu smrt.

Vaš lekar može propisati lek Ogivri za lečenje raka dojke ili želuca u sledećim slučajevima:

• Ukoliko bolujete od raka dojke u ranom stadijumu bolesti, sa visokim nivoima proteina koji se zove HER2.
• Ukoliko bolujete od metastatskog raka dojke (rak dojke koji se proširio van prvobitnog tumora), sa visokim nivoima HER2. Lek Ogivri može biti propisan u kombinaciji sa hemioterapijskim lekovima paklitakselom ili docetakselom kao prva linija lečenja za metastatski rak dojke ili samostalno (kao monoterapija), ako su se druge terapije pokazale neuspešnim. Takođe se koristi u kombinaciji sa lekovima koji se nazivaju inhibitori aromataze, kod pacijenata sa visokim nivoima HER2 i hormon- zavisnim metastatskim rakom dojke (rak dojke koji je osetljiv na ženske polne hormone).
• Ukoliko imate metastatski rak želuca sa visokim nivoima HER2, kada se daje u kombinaciji sa drugim lekovima kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na trastuzumab, mišije proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ukoliko imate teške probleme sa disanjem u mirovanju koji su posledica toga što bolujete od raka ili ako Vam je potrebna terapija kiseonikom.

Upozorenja i mere opreza

Vaš lekar će veoma pažljivo nadzirati Vaše lečenje lekom Ogivri.

Kontrole srca

Lečenje samo lekom Ogivri ili u kombinaciji sa taksanom može uticati na funkciju srca, posebno ako ste nekada već koristili antracikline (taksani i antraciklini su druge dve vrste lekova koji se koriste za lečenje raka). Efekti mogu biti umereni do teški i mogu izazvati smrt. Stoga će se funkcija srca kontrolisati pre, tokom (svaka tri meseca) i nakon (najviše dve do pet godina) lečenja lekom Ogivri. Ako se pojave bilo koji znaci srčane slabosti (srce nedovoljno pumpa krv), možda ćete morati češće da kontrolišete srce (svakih šest do osam nedelja), možda ćete dobiti terapiju za slabost srca ili ćete možda morati da prekinete lečenje lekom Ogivri.

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Ogivri ukoliko:

• ste imali srčanu insuficijenciju (srčanu slabost), oboljenje srčanih krvnih sudova, oboljenje srčanih zalistaka (šum na srcu), povišen krvni pritisak, ako ste uzimali ili trenutno uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska.
• ste ikada primali ili trenutno primate lek koji se zove doksorubicin ili epirubicin (lekovi koji se koriste za lečenje raka). Ovi lekovi (ili neki drugi antraciklini) mogu oštetiti srčani mišić i povećati rizik od srčanih problema pri primeni u kombinaciji sa lekom Ogivri.
• imate otežano disanje, posebno ukoliko trenutno primate taksan. Lek Ogivri može izazvati poteškoće pri disanju, posebno pri prvoj primeni. Ovo može imati ozbiljne posledice ukoliko već imate otežano disanje. Veoma retko, pacijenti koji su već imali teže probleme sa disanjem su umrli kada su primili lek Ogivri.
• ste već primali neku drugu terapiju protiv raka

Ako primate lek Ogivri sa bilo kojim drugim lekom za lečenje raka, poput paklitaksela, docetaksela, inhibitora aromataze, kapecitabina, 5-fluorouracila, ili cisplatina, treba da pročitate uputstva i za ove lekove.

Deca i adolescenti

Lek Ogivri se ne preporučuje osobama mlađima od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Ogivri

Obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se lek Ogivri ukloni iz organizma. Zbog toga, kažite svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri da ste primali lek Ogivri ako počinjete sa upotrebom nekog novog leka u periodu od 7 meseci po okončanju terapije lekom Ogivri.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru Ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

• Trebalo bi da koristite efektivnu kontracepciju za vreme lečenja lekom Ogivri i još najmanje 7 meseci nakon što je lečenje završeno.
• Lekar će Vam objasniti rizike i koristi od primene leka Ogivri tokom trudnoće. U retkim slučajevima, smanjenje količine (amnionske) tečnosti koja okružuje fetus unutar materice prijavljeno je kod trudnica koje su primale trastuzumab. Ovo stanje može biti štetno za Vašu bebu dok je ona u materici i praćeno je poremećajem u razvoju pluća koji može dovesti do smrti fetusa.

Dojenje

Ne smete dojiti svoje dete dok ste na terapiji lekom Ogivri i još sedam meseci pošto primite poslednju dozu leka Ogivri, jer lek preko Vašeg mleka može preći do Vašeg deteta. Posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre uzimanja bilo kog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Ogivri može da utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Ako tokom lečenja imate simptome, kao što su drhtavica ili povišena telesna temperatura, ne bi trebalo da upravljate vozilima i rukujete mašinama dok se ti simptomi ne povuku.

Lek Ogivri sadrži sorbitol

Jedna bočica sadrži 115,2 mg sorbitola.

Sorbitol je izvor fruktoze. Ako imate naslednu intoleranciju na fruktozu , retki genetski poremećaj, ne smete da primate ovaj lek. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne mogu da metabolišu fruktozu, što može da izazove ozbiljna neželjena dejstva.

Obavestite Vašeg lekara pre upotrebe ovog leka ako imate naslednu intoleranciju na fruktozu ili ako više ne možete da uzimate slatku hrani ili pića jer osećate mučninu, povraćate ili imate neprijatne simptome kao što su nadimanje, grčevi u stomaku ili dijareja.

Pre započinjanja terapije lekar će odrediti zastupljenost HER2 u Vašem tumoru. Lekom Ogivri će biti lečeni samo pacijenti sa velikom zastupljenošću HER2. Lek Ogivri bi trebalo da primenjuje samo lekar ili medicinska sestra. Lekar će Vam propisati dozu i način primene koji je odgovarajući za Vas. Potrebna doza leka Ogivri zavisi od Vaše telesne mase.

Prva doza infuzije se primenjuje u trajanju od 90 minuta i Vaše stanje mora biti praćeno od strane zdravstvenog radnika tokom primene u slučaju da imate neka neželjena dejstva. Ako se početne doze dobro podnose, primena narednih doza može trajati 30 minuta (videti odeljak 2 “Upozorenja i mere opreza”).

Broj infuzija koje ćete primiti zavisiće od toga kako reagujete na lečenje, o čemu ćete razgovarati sa svojim lekarom.

Lek Ogivri se primenjuje putem infuzije u venu (intravenska infuzija, kap po kap), ova intravenska infuzija nije za supkutanu primenu i sme se primeniti isključivo kao intravenska infuzija.

Lek Ogivri se primenjuje svake tri nedelje za rani rak dojke, metastatski rak dojke i metastatski rak želuca. Može se primenjivati i jednom nedeljno za metastatski rak dojke.

Radi sprečavanja medicinskih grešaka, važno je proveriti nalepnicu na bočici leka kako bi se osiguralo da lek koji se priprema i primenjuje jeste Ogivri (trastuzumab), a ne trastuzumab emtanzin.

Ako naglo prestanete da primate lek Ogivri

Nemojte prestati sa primenom ovog leka ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim lekarom. Svaku dozu treba primeniti u odgovarajuće vreme svake nedelje ili svake tri nedelje (u zavisnosti od Vašeg rasporeda doziranja). Na taj način se omogućava najbolje delovanje leka.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se lek Ogivri ukloni iz Vašeg tela. Stoga će Vaš lekar možda odlučiti da nastavi sa kontrolisanjem Vaše srčane funkcije čak i nakon završetka lečenja.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i mogu zahtevati hospitalizaciju.

Tokom primene infuzije leka Ogivri, mogu se javiti neželjene reakcije kao što su drhtavica, povišena telesna temperatura i drugi simptomi slični gripu. Oni se javljaju vrlo često (mogu da se jave kod više od 1 na 10 osoba).

Ostali simptomi povezani sa infuzijom su: osećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana mišićna napetost i drhtanje, glavobolja, vrtoglavica,otežano disanje, zviždanje u grudima, povišen ili snižen krvni pritisak, poremećaji srčanog ritma (lupanje srca, nepravilan ili ubrzan rad srca), oticanje lica i usana, osip i osećaj umora.

Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni i neki pacijenti su preminuli (videti odeljak 2. “Upozorenja i mere opreza”).

Ovi neželjeni događaji se uglavnom dešavaju tokom prve intravenske infuzije (kap po kap u venu) i tokom prvih nekoliko sati nakon početka primanja infuzije. Najčešće su privremenog karaktera. Bićete praćeni od strane zdravstvanog radnika tokom trajanja infuzije i najmanje šest sati nakon početka prve infuzije i 2 sata nakon početka drugih infuzija. Ako se pojavi neželjena reakcija, zdravstveni radnici će usporiti ili prekinuti

infuziju i možda će Vam dati terapiju za zaustavljanje neželjenih efekata. Infuzija može da se nastavi nakon što se simptomi povuku.

Povremeno, simptomi nastaju nakon više od šest sati posle početka prve infuzije. Ukoliko se ovo Vama dogodi, odmah kontaktirajte Vašeg lekara. Ponekad, simptomi mogu biti blaži, a kasnije se ponovo pogoršati.

Druga neželjena dejstva se mogu javiti bilo kada tokom lečenja lekom Ogivri, ne moraju samo biti povezana sa infuzijom.

Tokom lečenja, a ponekad i nakon završetka lečenja, može doći do srčanih tegoba koje nekada bogu biti i ozbiljne. One obuhvataju slabljenje srčanog mišića koje može dovesti do srčane slabosti (insuficijencije), zapaljenje srčane ovojnice (otok, crvenilo, toplota i bol) i poremećaje srčanog ritma. To može dovesti do:

• otežanog disanja (koje se može javiti i tokom noći),
• kašlja,
• zadržavanja tečnosti (pojava otoka) u nogama i rukama,
• lupanja srca (ubrzan ili nepravilan srčani rad).

Lekar će redovno kontrolisati stanje Vašeg srca tokom i nakon lečenja, ali Vi bi trebalo odmah da ga obavestite ukoliko primetite neki od prethodno navedenih simptoma.

Ukoliko primetite neki od prethodno pomenutih simptoma kada je lečenje lekom Ogivri završeno, treba da posetite

svog lekara i da ga obavestite da ste bili lečeni lekom Ogivri.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije
• proliv
• otežano pražnjenje creva
• gorušica (dispepsija)
• opšta slabost organizma
• osip na koži
• bol u grudima
• bol u trbuhu
• bol u zglobovima
• mali broj crvenih krvnih ćelija i belih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije), ponekad praćen povećanom telesnom temperaturom
• bol u mišićima
• konjuktivitis (zapaljenje vežnjače oka, sa svrabom i sekretom, slepljeni kapci)
• suzenje očiju
• krvaranje iz nosa
• curenje iz nosa
• gubitak kose
• drhtavica
• naleti vrućine
• vrtoglavica
• promene na noktima
• gubitak telesne mase
• gubitak apetita
• nesanica (insomnija)
• izmenjen osećaj ukusa
• smanjenje broja trombocita
• stvaranje modrica
• utrnulost ili žmarci u prstima ruku i nogu
• crvenilo, oticanje i upale u Vašim ustima i/ili grlu
• bol, oticanje, crvenilo ili peckanje šaka i/ili stopala
• gubljenje daha
• glavobolja
• kašalj
• povraćanje
• mučnina

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije
• suva usta i koža
• infekcija grla
• suvoća oka
• infekcije mokraćne bešike i infekcije kože
• znojenje
• osip po koži (Herpes zoster)
• osećaj opšte slabosti i nemoći
• zapaljenje dojke
• teskoba (anksioznost)
• zapaljenje jetre
• depresija
• oboljenja bubrega
• poremećaj mišljenja
• povećan mišićni tonus (hipertonija)
• astma
• infekcija pluća
• bol u rukama i/ili nogama
• oboljenja pluća
• osip praćen svrabom
• bol u leđima
• osećaj pospanosti (somnolencija)
• bol u vratu
• hemoroidi (otečeni krvni sudovi u predelu čmara, šuljevi)
• bol u kostima
• svrab
• akne
• grčevi u nogama

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak sluha
• zrnast osip
• infekcija krvi

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek:

• opšta slabost organizma
• žutica (žutilo kože i beonjača)
• zapaljenje ili fibroza pluća

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• nepravilno ili poremećeno zgrušavanje krvi
• anafilaktička reakcija (ozbiljna, iznenadna alergijska reakcija sa simptomima kao što su osip, svrab kože, otežano disanje, osećaj vrtoglavice ili nesvestice)
• velika koncentracija kalijuma
• oticanje mozga
• otok ili krvarenje u zadnjem delu oka
• šok (opasan pad krvnog pritiska koji izaziva simptome kao što su brzo, plitko disanje, hladnoća, znojna koža, brz, slab puls, vrtoglavica, slabost i nesvestica)
• oticanje srčane maramice
• usporen rad srca
• poremećaj srčanog ritma
• respiratorni distres
• slabost pluća
• akutno nakupljanje tečnosti u plućima
• akutno suženje disajnih puteva
• neprirodno niska koncentracija kiseonika u krvi
• otežano disanje u ležećem položaju
• oštećenje jetre/slabost funkcije jetre
• otok lica, usana i grla
• slabost bubrega
• neprirodno mala količina plodove vode koja okružuje plod u materici
• poteškoće u razvoju pluća ploda u materici
• nepravilan razvoj bubrega ploda u materici

Neki od ovih neželjenih dejstava koje osetite mogu biti izazvani karcinomom dojke. Ako primate lek Ogivri u kombinaciji sa hemoterapijom, neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti izazvana i hemoterapijom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ogivri posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i na bočici. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 20C do 80C).

Rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah nakon razblaživanja. Nemojte koristiti lek Ogivri ukoliko pre primene primetite čestice ili promenu boje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Ogivri

• Aktivna supstanca je trastuzumab.

Jedna bočica sadrži 150 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 7,2 mL vode za injekcije. Posle rekonstitucije, rastvor sadrži otprilike 21 mg/mL trastuzumaba.

• Pomoćne supstance su: L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; L-histidin; sorbitol (videti odeljak 2 „Lek Ogivri sadrži sorbitol“), makrogol 3350, hlorovodonična kiselina i natrijum-hidroksid (za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Ogivri i sadržaj pakovanja

Lek Ogivri je prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, koji je dostupan u staklenoj bočici sa gumenim čepom koja sadrži 150 mg trastuzumaba.

Prašak je u obliku liofiliziranog kolača bele do bledožute boje. Jedna kutija sadrži 1 bočicu sa praškom.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO BGP PRODUCTS SWITZERLAND GMBH BEOGRAD-NOVI BEOGRAD,

Bulevar Mihajla Pupuna 115a, Beograd – Novi Beograd

Proizvođač:

MCDERMOTT LABORATORIES LIMITED T/A MYLAN DUBLIN BIOLOGICS,

Newenham Court, Northern Cross, Malahide Road Dublin, Irska

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Februar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02156-19-001 od 19.02.2020.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Uvek čuvajte ovaj lek u zatvorenom originalnom pakovanju na temperaturi od 2°C - 8°C u frižideru. Bočica leka Ogivri se rekonstituiše sa vodom za injekcije (nije uz bočicu) je stabilna tokom 48 sati na temperaturi od 2°C - 8°C nakon rekonsitucije i ne sme se zamrzavati.

Tokom rekonstituisanja leka Ogivri treba pažljivo rukovati. Ako dođe do razvoja prekomerne pene tokom rekonstitucije, ili ako se mućka rekonstituisani rastvor, može doći do problema sa količinom leka Ogivri koja se može izvući iz bočice.

Treba koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Jedna bočica leka Ogivri se rekonstituiše sa 7,2 mL vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača. Ovako se dobije 7,4 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem približno 21 mg/mL trastuzumaba, sa pH vrednošću od približno 6,0. Višak zapremine od 4 % osigurava da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

Uputstvo za rekonstituisanje:

• Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati 7,2 mL vode za injekcije u bočicu sa sadržajem liofilizovanog leka Ogivri, usmeravajući mlaz na liofilizovani prašak (grudvicu).
• Pažljivo kružnim pokretima pomozite da dođe do rekonstitucije. NE SME SE MUĆKATI!

Nije neobično da se pojavi blaga pena po rekonstituisanju. Ostavite bočicu da odstoji bez pomeranja oko 5 minuta. Rekonstituisani lek Ogivri je bezbojan, do bledožuti bistar rastvor i ne sme da ima vidljivih čestica.

Određivanje potrebne zapremine rastvora:

• na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne nedeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Zapremina (mL)= Telesna masa (kg) x doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za terapiju održavanja)