Herzuma® 150mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Kancer dojke

Metastatski kancer dojke

Lek Herzuma je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke (MKD):

- kao monoterapija kod onih pacijenata koji su primili bar dva hemioterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna hemioterapija je morala da uključi najmanje jedan antraciklin i taksan, osim u slučaju da pacijent nije pogodan kandidat za te terapije. Kod pacijenata sa pozitivnim hormonskim receptorima indikovan je u slučaju progresije na sprovedenu hormonsku terapiju, osim kod pacijenata koji nisu bili pogodni kandidati za hormonsku terapiju;

- u kombinaciji sa paklitakselom u terapiji onih pacijenata koji nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest i za koje antraciklin nije odgovarajući lek;

- u kombinaciji sa docetakselom za terapiju onih pacijenata koji nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest:

- u kombinaciji sa inhibitorom aromataze u terapiji postmenopauzalnih pacijentkinja sa MKD pozitivnim na hormonske receptore, koje ranije nisu bile na terapijitrastuzumabom.

Rani kancer dojke

Lek Herzuma je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim kanceromdojke(RKD):

- nakon hirurške intervencije, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primenjena) (videti odeljak 5.1);

- nakon adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom;

- u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom koja se sastoji od docetaksela i karboplatina;

- u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom, nakon čega sledi primena adjuvantne terapije lekom Herzuma, za lokalno uznapredovalu (uključujući i inflamatornu) bolest ili tumore sa prečnikom većim od 2 cm (videti odeljke4.4 i5.1).

Lek Herzuma se primenjujesamo kod pacijenata sa metastatskimkanceromdojke ili ranim kanceromdojke, čiji tumori imaju prekomernu ekspresiju HER2 ili amplifikaciju HER2 gena što je utvrđeno preciznim i validiranim testom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Metastatski kancer želuca

Lek Herzuma u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim adenokarcinomomželuca ili gastroezofagealnog spoja koji prethodno nisu dobijali antitumorsku terapiju za svoju metastatsku bolest.

Lek Herzuma primenjuje sesamo kod pacijenata sa metastatskim kanceromželuca čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 definisanu sa IHC2+ i potvrđenu SISH ili FISH rezultatom, ili IHC3+ rezultatom. Treba koristiti precizne i validirane metode ispitivanja (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Testiranje na HER2 je obavezno pre započinjanja terapije lekom Herzuma (videti odeljke 4.4 i 5.1). Terapiju lekom Herzuma započinje isključivo lekar sa iskustvomu primeni citotoksične hemioterapije (videti odeljak 4.4) i primenjuje je isključivo zdravstveni radnik.

Radi sprečavanja medikacijskih grešaka, važno je proveriti nalepnicu na bočici leka kako bi se osiguralo da je lek koji se priprema i primenjuje lek Herzuma (trastuzumab), a ne drugi lek koji sadrži trastuzumab (na primer trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Doziranje

Metastatski kancer dojke

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena je inicijalna udarna doza 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnim intervalima je6 mg/kg telesne mase, a njena primena počinje tri nedelje nakon udarne doze.

Nedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza leka Herzuma je 4 mg/kg telesne mase. Preporučena nedeljna doza održavanja leka Herzuma je 2 mg/kg telesne mase, a počinje se nedelju dana posle udarne doze.

Primena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim ispitivanjima (H0648g, M77001), paklitaksel ili docetaksel su primenjivani dan nakon prve doze trastuzumaba (za doze videti Sažetak karakteristika leka za paklitaksel, odnosno za docetaksel) i odmah po narednoj dozi trastuzumaba, ako je pacijent prethodnu dozu trastuzumaba podneo dobro.

Primena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnoj studiji (BO16216), trastuzumab i anastrozol su primenjivani od prvog dana. Nije bilo ograničenja koja se odnose na redosled primene trastuzumaba i anastrozola (za dozu videti Sažetak karakteristika leka za anastrozol, odnosnodruge inhibitore aromataze).

Rani kancer dojke

Tronedeljni i nedeljni režim doziranja

U tronedeljnom režimu preporučena inicijalna udarna doza leka Herzuma je 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja koja se primenjuje u tronedeljnim intervalima je6 mg/kg telesne mase, a počinje sa primenom 3 nedelje nakon udarne doze.

U nedeljnom režimu (inicijalna udarna doza 4 mg/kg, nakon koje sledi doza 2 mg/kg svake nedelje) istovremeno sa paklitakselom, nakon hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

Za doziranje u kombinaciji sa hemioterapijomvideti odeljak5.1.

Metastatski kancer želuca

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza iznosi 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnom intervalu iznosi 6 mg/kg telesne mase, a počinje tri nedelje nakon primene udarne doze.

Kancer dojke i kancer želuca

Trajanjeterapije

Kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke ili metastatskim kancerom želuca terapija lekom Herzuma traje do progresije bolesti. Kod pacijenata sa ranim kancerom dojke terapija traje 1 godinu ili do povratka bolesti, šta god se prvo dogodi; ne preporučuje se produžavanje terapije ranog kancera dojke duže od jedne godine (videti odeljak 5.1).

Smanjenje doze

U kliničkim ispitivanjima doza leka Herzuma nije smanjivana. Pacijenti mogu da nastave sa primenom leka Herzuma tokom perioda reverzibilne, hemioterapijom izazvane mijelosupresije, ali ih je potrebno pažljivo pratiti zbog komplikacija neutropenije tokom istog perioda. Pogledati Sažetak karakteristika leka za paklitaksel, docetaksel ili inhibitore aromataze za informacije o smanjenju ili odlaganju doze.

Ukoliko se procenat ejekcione frakcije leve komore (eng. Left ventricular ejection fraction, LVEF) smanji za ≥ 10 poena (engl. Ejection fraction, EF) ispod početne vrednosti I TAKOĐE na manje od 50%, potrebno je prekinuti terapiju i ponoviti procenu LVEF-a u periodu od otprilike 3 nedelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (eng. Congestive heart failure, CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti prekid terapije lekom Herzuma, osim u slučaju kada korist od terapije za pojedinog pacijenta prevazilazi rizike. Potrebno je sve takve pacijente uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti dozu za nedelju dana ili manje, potrebno je da što pre primi uobičajenu dozu održavanja (2 mg/kg za nedeljni režimdoziranja; 6 mg/kg za tronedeljni režim doziranja). Ne čekati do sledećeg planiranog ciklusa. Naredne doze održavanja treba primenjivati 7 dana nakon toga ukoliko je pacijent na nedeljnomrežimu doziranja, odnosno 21 dan nakon toga, ukoliko je pacijent na tronedeljnomrežimu doziranja.

Ukoliko pacijent propusti dozu leka Herzuma za više od nedelju dana, potrebno je što pre ponovo primeniti udarnu dozu u trajanju od oko 90 minuta (4 mg/kg za nedeljni režim; 8 mg/kg za tronedeljni režim). Naredne doze održavanja leka Herzuma (2 mg/kg za nedeljni režim; 6 mg/kg za tronedeljni režim) treba primenjivati 7 dana nakon toga ako je pacijent na nedeljnom režimu doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako je na tronedeljnomrežimu doziranja.

Posebne populacije

Nisu sprovedene posebne farmakokinetičke studije sa pacijentima starijeg životnog doba ili onima sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega. Populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala da godine starosti i oštećenje funkcijebubrega utiču na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena leka Herzuma u pedijatrijskojpopulaciji.

Način primene

Lek Herzuma je namenjen samo za intravensku primenu. Udarna doza leka Herzuma se daje kao intravenska infuzija u trajanju od 90 minuta. Ne sme se koristiti kao brza intravenska ili bolus injekcija. Potrebno je da ifuziju leka Herzuma primenjuje zdravstveni radnik obučen za terapiju anafilakse i sva oprema za hitno reagovanje mora biti na raspolaganju. Potrebno je posmatrati pacijente još najmanje šest sati po započinjanju prve infuzije i dva sata po započinjanju narednih infuzija kako bi se uočili simptomi kao što su groznica i jeza, ili drugi simptomi povezani sa infuzijom (videti odeljke 4.4 i 4.8). Prekid infuzije ili smanjenje brzine infuzije mogu da pomognu kontroli ovihsimptoma. Infuzija se može nastavitikada se simptomi povuku.

Ako se inicijalna udarna doza dobro podnosi, naredne doze se mogu primeniti kao infuzija u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o rekonstituciji intravenske formulacije leka Herzuma, pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na trastuzumab, mišje proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa teškom dispnejom pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti ili ako je potrebna dodatna terapija kiseonikom.

Sledljivost

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati zaštićeni naziv i broj serije primenjenog leka.

Testiranje na HER2 mora se obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi adekvatnu validaciju postupka testiranja (videti odeljak 5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka dobijenih kliničkim ispitivanjima o ponovnom lečenju pacijenata koji su već bili lečeni lekom Herzuma u sklopu adjuvantnog lečenja.

Disfunkcija srca

Opšta zapažanja

Kod pacijenata lečenih lekom Herzuma postoji povećan rizik od razvoja kongestivne srčane insuficijencije (engl. congestive heart failure, CHF) (klasa II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatskog poremećaja funkcije srca. Ovi događaji su primećeni kod pacijenata koji su primali trastuzumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, posebno nakon hemioterapije koja sadrži antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Pored toga, neophodan je oprez pri lečenju pacijenata sa povećanim srčanim rizikom, npr. sa hipertenzijom, zabeleženom bolešću koronarnih arterija, kongestivnom srčanominsuficijencijom, ejekcionomfrakcijomleve komore (LVEF) < 55%, starijegživotnogdoba.

Svi kandidati za terapiju lekom Herzuma ali posebno oni koji su prethodno izlagani antraciklinu i ciklofosfamidu (AC protokol) treba da se podvrgnu početnoj kardiološkoj proceni uključujući anamnezu i fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA skener) ili magnetnu rezonancu (MRI). Praćenje može pomoći u otkrivanju pacijenata kod kojih se razvijaju srčane tegobe. Kardiološke procene, poput one koja se obavlja u sklopu početne procene, trebalo bi ponavljati svaka 3 meseca tokom lečenja i na svakih 6 meseci nakon završetka lečenja do 24 meseca od poslednje primene leka Herzuma. Pre donošenja odluke o lečenju lekom Herzuma treba napraviti pažljivu procenu koristi i rizika.

Na osnovu populacijske farmakokinetičke analize svih dostupnih podataka (videte odeljak 5.2), trastuzumab može biti prisutan u cirkulaciji do 7 meseci nakon prestanka lečenja lekom Herzuma. Kod pacijenata koji nakon prestanka lečenja lekom Herzuma počnu da primaju antracikline postoji povećan rizik od poremećene funkcije srca. Ukoliko je moguće, treba izbeći terapiju na bazi antraciklina do 7 meseci posle prestanka primene leka Herzuma. Ukoliko se antraciklini ipak primene, potrebno je pažljivo pratiti funkciju srca pacijenta.

Kod svih pacijenata kod kojih se na preliminarnom pregledu prepozna eventualno postojanje kardiovaskularnih problema treba izvršiti formalnu kardiološku procenu. Kod svih pacijenata treba dalje pratiti funkciju srca tokom terapije (npr. svakih 12 nedelja). Ovo praćenje može da pomogne da se identifikuju pacijenti kod kojih se razvija

poremećaj funkcije srca. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatski poremećaj funkcijesrca mogu imatikoristi od češćih kontrola (npr. svakih 6-8 nedelja). Ako se kod pacijenta primeti kontinuirano smanjenje funkcije leve komore, ali i dalje asimptomatsko, lekar bi trebalo da razmotri prekid terapije lekom Herzuma ukoliko se ne primećuje nikakva klinička korist od nje.

Bezbednost nastavka ili ponovne primene leka Herzuma kod pacijenata kod kojih je došlo do poremećaja funkcije srca nije prospektivno istražena. Ako LVEF opadne za ≥ 10 istisnih jedinica ispod početne vrednosti I TAKOĐE na manje od 50%, treba obustaviti terapiju i ponoviti procenu LVEF u roku od približno 3 nedelje. Ako se vrednost LVEF ne popravi, ili dodatno opadne, ili se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija, treba svakako razmisliti o obustavljanju terapije lekom Herzuma, osim ako se smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća od procenjenog rizika. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na procenu kod kardiologa i potom pratiti.

Ako tokom terapije lekom Herzuma dođe do razvoja simptomatske srčane insuficijencije, treba je lečiti standardnim lekovima koji se propisuju za CHF. Većini pacijenata kod kojih su se razvili kongestivna srčana insuficijencija ili asimptomatska poremećena funkcija srca u pivotalnim studijama, stanje se poboljšalo nakon primene standardne terapije kongestivne srčane insuficijencije koja podrazumeva inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) ili blokatora angiotenzinskih receptora i beta blokatora. Većina pacijenata sa simptomima srčanih tegoba i dokazom kliničke koristi od lečenja trastuzumabom nastavila je terapiju bez pojave dodatnih kliničkih srčanih reakcija.

Metastatski kancer dojke

Lek Herzuma i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji kod MKD.

Pacijenti sa MKD, koji su prethodno primali antracikline, takođe su u riziku od pojave srčane disfunkcije tokom terapije lekom Herzuma, iako je rizik manji nego kod istovremene primene leka Herzuma i antarciklina.

Rani kancer dojke

Kada se radi o pacijentima sa ranim kancerom dojke, kardiološku procenu koja se radi na početku treba ponavljati na svaka 3 meseca tokom terapije i na svakih 6 meseci nakon prekida terapije do 24 meseca od poslednje primene leka Herzuma. Kod pacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se dalje praćenje, koje treba sprovoditi jednom godišnje do 5 godina nakon poslednje primene leka Herzuma, ili duže, ako se primeti kontrinuirano smanjenje LVEF-a.

Pacijenti koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (IM), anginu pektoris koja zahteva lečenje, raniju ili postojeću kongestivnu srčanu insuficijenciju (NYHA klasa II-IV), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koja zahteva lečenje, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnim lečenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamski značajan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja u kojima je ispitivana adjuvantna i neoadjuvantna primena trastuzumaba kod ranog kancera dojke, pa se lečenje takvihpacijenata ne može preporučiti.

Adjuvantna terapija

Lek Herzuma i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji u adjuvantnom lečenju.

Kod pacijenata sa ranim kancerom dojke, koji su primali trastuzumab nakon hemioterapije koja je sadržala antracikline, primećena je povećana incidencija simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja, u poređenju sa primenom režima bez antraciklina sa docetakselom i karboplatinom. Ovi događaji su bili više izraženi kada je trastuzumab primenjen istovremeno sa taksanima, nego kada je primenjen nakon taksana. Nezavisno od režima primene, najveći broj simptomatskih kardioloških događaja se javljao u prvih 18 meseci. U

jednoj od 3 sprovedene pivotalne kliničke studije, sa dostupnom medijanom praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), pacijenti koji su primali trastuzumab u kombinaciji sa taksanima, nakon terapije antraciklinom imali su kontinuirano povećanje u kumulativnoj stopi javljanja simptomatskih kardioloških ili neželjenih događaja vezanih za LVEF (ejekciona frakcija leve komore), i to do 2.37%, dok su pacijenti iz dve komparativne grupe (antraciklin plus ciklofosfamid i nakon toga primena taksana ili taksan, karboplatin i trastuzumab) imali ove događaje u oko 1% slučajeva.

Faktori rizika za pojavu srčanog događaja utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog lečenja uključivali su stariju životnu dob (> 50 godina), malu LVEF (< 55%) na početku lečenja, pre ili nakon započinjanja lečenja paklitakselom, smanjenje LVEF za 10-15 jedinica i prethodnu ili istovremenu primenu antihipertenziva. Kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon završetka adjuvantne hemioterapije, rizik od poremećaja funkcije srca povezivan je sa većom kumulativnom dozom antraciklina primenjenom pre početka lečenja trastuzumabom i indeksom telesne mase (eng. body mass index, BMI) većim od 25 kg/m2.

Neoadjuvantna- adjuvantna terapija

Kod pacijenata sa RKD koji su kandidati za neoadjuvantno – adjuvantnu terapiju, lek Herzuma treba koristiti u kombinaciji sa antraciklinima samo kod pacijenata koji nisu prethodno primili hemioterapiju, i to samo u režimima sa malim dozama antraciklina npr. maksimalna kumulativna doza: doksorubicin 180mg/m2 ili epirubicin 360 mg/m2.

Ako su pacijenti bili lečeni istovremeno u punom ciklusu sa malim dozama antraciklina i lekom Herzuma u sklopu neoadjuvantnog lečenja, posle operacije ne treba primenjivati dodatnu citotoksičnu hemioterapiju. U drugim situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemioterapijom donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo sa istovremenom primenom trastuzumaba i režima sa malim dozama antraciklina za sada je ograničeno na dva ispitivanja (MO16432 i BO22227).

U pivotalnom ispitivanju MO16432, trastuzumab se primenjivao istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza 180 mg/m2).

Incidenca simptomatskog poremećaja funkcije srca u grupikoja je primala trastuzumab iznosila je 1,7%.

U pivotalnoj studiji BO22227, trastuzumab se primenjivao istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od četiri ciklusa epirubicina (kumulativna doza: 300 mg/m2); nakon medijana praćenja od više od 70 meseci, incidence srčane insuficijencije/kongestivne srčane insuficijencije iznosila je 0,3% u grupi koja je primala trastuzumab intravenski.

Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina.

Reakcije na infuziju i preosetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju leka Herzuma uključujući dispneju, hipotenziju, zviždanje u plućima, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, anafilaksu, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (videti odeljak 4.8). Rizik od pojave reakcija na primenu leka može se smanjiti premedikacijom. Većina ovih događaja nastaje u prva 2,5 sata po početku prve infuzije. Ako se reakcija na infuziju razvije, infuziju treba prekinuti ili smanjiti brzinu infuzije i pacijenta pratiti dok se svi manifestovani simptomi ne povuku (videti odeljak 4.2). Ovi simptomi se mogu lečiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina. Kod većine pacijenata simptomi se povlače i njima se potom ponovo primenjuje infuzija trastuzumaba. Ozbiljne reakcije uspešno su lečene potpornom terapijom uključujući kiseonik, beta-agoniste, i kortikosteroide. U retkim slučajevima, ove reakcije

su praćene kliničkim tokom koji može da se završi smrtnim ishodom. Pacijenti koji u mirovanju imaju dispneju uzrokovanu komplikacijama uznapredovale maligne bolesti i prateće bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od reakcija vezanih za primenu infuzije sa smrtnim ishodom. Prema tome, ove pacijente ne treba lečiti lekom Herzuma (videti odeljak 4.3).

Zabeleženi su i slučajevi inicijalnog poboljšanja posle koga sledi kliničko pogoršanje i odložena reakcija sa brzim kliničkim pogoršanjem. Smrtni ishodi su se dešavali u roku od nekoliko sati do nedelju dana po primeni infuzije. U veoma retkim slučajevima, pacijenti su imali simptome reakcije na infuziju ili plućne simptome više od šest satipo započinjanju infuzije trastuzumaba. Pacijente treba upozoriti na mogućnost takve odložene pojave i treba im naložiti da se odmah jave svom lekaru ako dođe do razvoja takvih simptoma.

Plućni događaji

U postmarketinškom praćenju prijavljivani su slučajevi teških plućnih događaja koji su povezani sa upotrebom trastuzumaba (videti odeljak 4.8). Ovi događaji su povremeno imali smrtni ishod. Uz to, zabeleženi su i slučajevi intersticijalne bolesti pluća uključujući i plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni edema pluća i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika koji su povezani sa intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju sa drugim antineoplastičnim lekovima za koje se zna da su povezane sa tim, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin ili terapija zračenjem. Ovi događaji mogu da nastanu kao deo reakcije na infuziju ili da imaju odložen početak. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti i pratećih bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od plućnih događaja. Prema tome, ti pacijenti ne smeju da se leče lekom Herzuma (videti odeljak 4.3). Treba obratiti pažnju na slučajeve pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

Pomoćne supstance

Lek Herzuma sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Zvanična ispitivanja interakcija sa drugim lekovima nisu sprovedena. Nisu uočene klinički značajne interakcije leka Herzuma sa istovremenoprimenjivanim lekovima u kliničkim ispitivanjima.

Efekat trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz kliničkih ispitivanja BO15935 i M77004 kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke ukazuju na to da izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima, 6-alfa hidroksipaklitaksel (POH) i doksorubicinol (DOL)) nije izmenjena u prisustvu trastuzumaba (udarna doza od 8 mg/kg i.v. praćena dozom od 6 mg/kg na svake tri nedelje ili udarna doza od 4 mg/kg i.v. praćena dozom od 2 mg/kg jednom nedeljno). Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicin, D7D). Biološka aktivnost D7D i klinički značaj povećanja količine ovog metabolita nisu poznati.

Podaci iz studije JP16003, sprovedene kod jedne grupe Japanki sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke koje su primale trastuzumab (4 mg/kg i.v. udarna doza i 2mg/kg i.v. jednom nedeljno) i docetaksel (60 mg/m2 i.v.), ukazuju na to da uporedna primena trastuzumaba nema efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze docetaksela. Studija JP19959 je bila podstudija studije BO18255 (ToGA), sprovedene kod pacijenata muškog i ženskog pola u Japanu sa uznapredovalim kancerom želuca radi proučavanja farmakokinetike kapecitabina i cisplatina kada se primenjuju sa ili bez trastuzumaba. Rezultati ove podstudije ukazuju na to da istovremena primena cisplatina ili istovremena primena cisplatina i trastuzumaba nemaju uticaja na izloženost biološki aktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, koncentracije samog kapecitabina u kombinaciji sa

trastuzumabom bile su veće, a prosečno poluvreme eliminacije duže. Podaci takođe ukazuju na to da farmakokinetika cisplatina nije pod uticajem istovremene primene kapecitabina ili kapecitabina i trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim inoperabilnim HER2 pozitivnim kancerom ukazali su da trastuzumab nije uticao na farmakokinetiku karboplatina.

Efekat antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon monoterapije (4 mg/kg udarna doza / 2 mg/kg jednom nedeljno i.v.) i praćenih koncentracija u serumu kod Japanki sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke (studija JP16003) nisu pronađeni dokazi o farmakokinetičkom efektu istovremene primene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje farmakokinetičkih rezultata iz dva klinička ispitivanja faza II (BO15935 i M77004) i jednog kliničkog ispitivanja faza III (H0648g) u kojoj su pacijenti bili na istovremenoj terapiji trastuzumabom i paklitakselom i dve Faze II studija u kojima je trastuzumab primenjivan kao monoterapija (W016229 i MO16982), kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke, pokazuje da se individualne i srednje minimalne koncentracije trastuzumaba u serumu razlikuju unutar i između studija, ali nema jasnog efekta istovremene primene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenjem podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja M77004, u kojem su žene sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke bile istovremeno lečene trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja u kojima se trastuzumab primenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom plus cikofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazala je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 ukazali su da karboplatin ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Izgleda da istovremena primena anastrozola ne utičena farmakokinetiku trastuzumaba.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija

Ženama u reproduktivnom dobu trebalo bi savetovati da koriste delotvornu kontracepciju tokom terapije lekom Herzuma i najmanje 7 meseci nakon završetka lečenja (videti odeljak 5.2).

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na cinomolgus majmunima u dozama koje su bile do 25 puta veće od nedeljne doze održavanja od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba i nisu otkrile dokaze oslabljene plodnosti, niti oštećenja fetusa. Posmatran je prolazak trastuzumaba kroz placentu tokom ranog (20-50 dana gestacije) i poznog (120 – 150 dana gestacije) razvoja fetusa. Nije poznato da li trastuzumab može da utiče na reproduktivni kapacitet. Budući da ispitivanja koja se rade na životinjama ne mogu uvek da predvide i odgovor kod ljudi, primenu trastuzumaba treba izbegavati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalne opasnosti za fetus.

U posmarketinškom periodu registrovani su slučajevi poremećaja rasta i/ili funkcije bubrega fetusa povezani sa oligohidramnionom, neki praćeni plućnom hipolazijom fetusa sa smrtnim ishodom, kod trudnica koje su dobijale trastuzumab. Žene koje zatrudne, treba obavestiti o mogućem oštećenju ploda. Ako se trudnica leči lekom

Herzuma, ili ako pacijentkinja zatrudni tokom lečenja lekom Herzuma ili u okviru 7 meseci nakon poslednje doze leka Herzuma, poželjan je nadzor multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na Cynomolgus majmunima, kojima su od 120. do 150. dana graviditeta davane doze intravenske formulacije trastuzumaba 25 puta veće od nedeljnihdoza održavanja kod ljudi od 2 mg/kg, pokazalo je da se trastuzumab izlučuje u mleko nakon poroda. Izloženost trastuzumabu in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu odojčeta majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim neželjenim dejstvima na rast i razvoj od rođenja do uzrasta od 1 mesec. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u mleku žena. Budući da se humani IgG1 luči u mleku, a potencijalna šteta za odojče nije utvrđena, žene ne bi trebalo da doje tokom terapije lekom Herzuma i još 7 meseci po primanju poslednje doze leka Herzuma.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju na plodnost.

Lek Herzuma ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8). Tokom lečenja lekom Herzuma mogu se javiti vrtoglavica i somnolencija (videti odeljak 4.8). Pacijentima koji imaju reakcije na infuziju (videti odeljak 4.4) trebalo bi savetovati da ne voze i ne upravljaju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim kod upotrebe trastuzumaba su poremećaj funkcije srca, reakcije na infuziju, hematotoksičnost (posebno neutropenija), infekcije i neželjene reakcije u vezi sa plućima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U ovom odeljku, korišćene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do <1/10), povremeno (≥ 1/1000 do <1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može biti procenjeno na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene prema opadajućojozbiljnosti.

Podaci predstavljeni u Tabeli 1 su neželjene reakcije koje su prijavljene u vezi sa intravenskom primenom trastuzumaba kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim studijama i u postmarketinškom praćenju.

Svi termini su zasnovani na najvećem procentu koji je viđen u pivotalnim kliničkim studijama. Dodatno, neželjene reakcije kojesu prijavljeneu postmarketinškom praćenju su uključeneu Tabelu 1.

Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena prilikom primene intravenske formulacije trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N=8386) i nakon stavljanja leka u promet.

+Označava prijavljene neželjene reakcije koje su bile povezane sa smrtnim ishodom.

1Označava prijavljene neželjene reakcije uglavnom povezane sa primenom infuzije. Specifični procenti nisu dostupni.

*Primećeno u kombinovanoj terapiji posle antraciklina i u kombinaciji sa taksanima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Poremećena funkcija srca

Kongestivna srčana insuficijencija, NYHA klasa II-IV je česta neželjena reakcija povezana sa primenom leka Herzuma i povezana je sa smtnim ishodom (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata lečenih trastuzumabom primećeni su znakovi i simptomi poremećene funkcije srca, poput dispneje, ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog zvuka (S3 gallop) ili smanjene ejakcione frakcije komore (videti odeljak 4.4).

U 3 pivotalne studije sa adjuvantnom primenom trastuzumaba u kombinaciji sa hemioterapijom, incidencija poremećaja srčane funkcije gradusa 3/4 (posebno simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je bila slična kod pacijenta koji su primali samo hemioterapiju (tj. nisu primali trastuzumab) kao i kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon taksana (0,3 – 0,4%). Stopa ovih neželjenih događaja je bila najveća kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa taksanom (2,0%). U sklopu neoadjuvantne terapije, iskustvo sa istovremenom primenom trastuzumaba i malih doza antraciklina je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Kada se trastuzumab primenjivao nakon završetka adjuvantne hemioterapije, srčana insuficijencija NYHA klase III-IV primećena je kod 0,6% pacijenata iz grupe lečene godinu dana, nakon medijane praćenja od 12 meseci. U studiji BO16348, nakon medijane praćenja od 8 godina, incidencija teške kongestivne srčane insuficijencije (NYHA klasa III i IV) u grupi sa jednogodišnjom terapijom trastuzumabom iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teške kongestivne srčane insuficijencije (definisana kao niz od najmanje dve uzastopne vrednosti LVEF ≥ 50% nakon događaja) bila je primećena kod 71,4% pacijenata lečenih trastuzumabom. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore ustanovljena je kod 79,5% pacijenata lečenih trastuzumabom. Približno 17% događaja povezanih sa poremećajem funkcije srca nastupilo je nakon završetka lečenja trastuzumabom.

U registracionim ispitivanjima intravenske formulacije trastuzumaba u lečenju metastatske bolesti, incidencija poremećene funkcije funkcije kretala se između 9% i 12% kod primene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1% - 4% kod primene samog paklitaksela. U primeni monoterapije, stopa je iznosila 6% - 9%. Najveća stopa poremećene funkcijesrca zabeležena je kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je značajno veće nego kod primene samo antraciklina/ciklofosfamida (7% – 10%). U kasnijem ispitivanju u kom se prospektivno pratila funkcija srca, incidencija simptomatske kongestivne srčane insuficijencije bila je 2,2% kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata (79%) kod kojih se u tim ispitivanjima razvila disfunkcija srca došlo je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Infuzijske reakcije, reakcije slične alergijama i preosetljivost

Procenjeno je da će približno 40% pacijenata koji se leče trastuzumabom imati neki oblik infuzijske reakcije. Međutim, većina reakcija povezanih sa infuzijom je blagog do umerenog intenziteta (NCI-CTC gradacijski sistem) i obično se javljaju na početku lečenja, npr. u toku prve, druge ili treće infuzije i ređe u narednim infuzijama. Reakcije uključuju jezu, groznicu, dispneju, hipotenziju, zviždanje u grudima, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučninu, povraćanje i glavobolju (vidi odeljak 4.4). Stopa pojave reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući sve stepene ovih reakcija, razlikovala se od ispitivanja do ispitivanja u zavisnosti od indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li se trastuzumab primenjivao u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao monoterapija.

Ozbiljne anafilaktičke reakcije koje zahtevaju hitnu medicinsku intervenciju uglavnom se javljaju u toku prve ili druge infuzije trastuzumaba (videti odeljak 4.4) i bile su povezane sa smrtnim ishodom.

U izolovanim slučajevima primećene su anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija su veoma česti. Učestalost javljanja hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije može biti blago povišen kada se trastuzumab primenjuje sa docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućni događaji

Ozbiljne plućne neželjene reakcije povezane sa primenom trastuzumaba, povezane su sa smrtnim ishodom. Ovo uključuje, ali nije ograničeno na, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (videti odeljak 4.4).

Detalji mera za minimalizaciju rizika koji su sastavni delovi EU plana za upravljane rizikom, dati su u odeljku Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka (odeljak 4.4).

Imunogenost

U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog lečenja ranog carcinoma dojke (BO22227), posle medijane praćenja od više od 70 meseci, u 10,1% (30/296) pacijenata lečenih trastuzumabom za intravensku primenu, razvila su se antitela na trastuzumab. Neutralizirajuća antitela na trastuzumab pronađena su u uzorcima koji su prikupljeni nakon početka ispitivanja u 2 od 30 pacijenta lečena trastuzumabom za intravensku primenu.

Klinički značaj tih antitela nije poznat; međutim, ta antitela naizgled nisu negativno uticala na farmakokinetiku, efikasnost (određenu potpunim patološkim odgovorom [engl. pathological complete response, pCR]) i preživljavanjem bez događaja (eng. event-free survival, EFS) niti bezbednost (određenu na osnovu javljanja reakcija povezanih sa primenom leka trastuzumaba za intravensku primenu.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti trastuzumaba kod kancera želuca.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nije bilo iskustava sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. U kliničkim ispitivanjima nisu korišćene pojedinačne doze leka Herzuma veće od 10mg/kg; doza održavanja od 10 mg/kg svake treće nedelje nakon udarne doze od 8 mg/kg ispitivana je u kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa metastatskim kancerom želuca. Doze do ove vrednosti bile su dobro tolerisane.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonsko antitelo

ATC šifra: L01FD01

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo usmereno na receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). Prekomerna ekspresija HER2 zabeležena je kod 20% do 30% primarnih kancera dojke. Ispitivanja stepena HER2 pozitivnosti u kanceru želuca (engl. gastric cancer, GC) primenom imunohistohemijskih metoda (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) pokazale su da postoji široka varijabilnost HER2 pozitivnosti u opsegu od 6,8% do 34,0% za IHC i 7,1% do 42,6% za FISH. Studije pokazuju da pacijenti sa kancerom dojke čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 imaju kraće vreme preživljavanja bez progresije bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju prekomernu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD, p105) može preći u krv i meriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se vezuje sa visokim afinitetom i specifičnošću za subdomen IV, jukstamembranski region vanćelijskog domena HER2. Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira ligand-nezavisnu HER2 signalizaciju i sprečava proteolitičko cepanje svog ekstracelularnog domena, što je mehanizam aktivacije HER2 receptora. Pokazano je da trastuzumab i u in vitro testovima i na životinjama inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija koje prekomerno eksprimiraju HER2. Pored toga, trastuzumab je snažan posrednik ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). In vitro, pokazano je da trastuzumabom posredovana ADCC pre svega deluje na tumorske ćelije koje prekomerno eksprimiraju HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama koje ne eksprimiraju HER2 prekomerno.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u kanceru dojke

Lek Herzuma treba koristiti samo kod pacijenata čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2 ili se odlikuju genskom amplifikacijom HER2, što je potvrđeno validiranim i preciznim testovima. Prekomerna ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijske metode (IHC) određivanja fiksiranih tumorskih blokova (videti odeljak 4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih tumorskih blokova. Pacijenti ispunjavaju uslove za primenu terapije lekom Herzuma ako pokazuju snažnu prekomernu ekspresiju HER2 što se opisuje kao skor 3+ po IHC ili pozitivni FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi validaciju procedure testiranja.

Predlaže se sledeći sistem bodovanja za procenu prebojavanja IHC prikazan u Tabeli 2.

Tabela 2:Preporučeni sistem klasifikacije za procenu IHC intenziteta bojenja kod kancera dojke

Uopšteno govoreći, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozima 17 veći ili jednak 2, ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se ne koristi kontrola hromozoma 17.

Uopšteno govoreći, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače, molimo da pročitate uputstva za korišćenje validiranih FISH i CISH testova. Primenljive su i zvanične preporuke za HER2 testiranje.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize treba raditi samo u laboratorijama koje obezbeđuju najsavremenije, proverene metode. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomerna ekspresija HER2 i mora biti u stanju da napravi razliku između umerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomerne ekspresije HER2.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u kanceru želuca

Za detekciju prekomerne ekspresije HER2 i HER2 genske amplifikacije treba koristiti samo precizne i validirane testove. IHC se preporučuje kao prvi modalitet testiranja, a u slučajevima gde je takođe potreban status HER2 genske amplifikacije, mora se koristiti ili srebrom pojačana in situ hibridizacija (SISH) ili FISH tehnika. SISH tehnologija se međutim preporučuje jer omogućava paralelnu procenu histologije i morfologije tumora. Da bi se obezbedila validacija test procedura i dobijanje tačnih i ponovljivih rezultata, HER2 ispitivanje se mora sprovoditi u laboratoriji sa obučenim osobljem. Kompletno uputstvo o izvođenju testa i interpretaciji rezultata treba uzeti iz uputstva o proizvodu koje se dobija uz HER2 testove.

U studiji ToGA (BO18255), pacijenti čiji tumori su bili ili IHC3+ ili FISH pozitivni definisani su kao HER2 pozitivni i stoga su uključivani u studiju. Rezultati kliničke studije su pokazali da su pozitivni efekti lečenja ograničeni samo na pacijente sa najvećim nivoom prekomerne ekspresije HER2 proteina, definisano kao 3+ skor za IHC, ili 2+ skor za IHC i pozitivan FISH rezultat.

U studiji koja je poredila metode (studija D008548) uočen je visok stepen saglasnosti (>95%) za SISH i FISH tehniku detekcije HER2 genske ampilifikacije kod pacijenata sa kanceromželuca.

Prekomernu ekspresiju HER2 treba detektovati korišćenjem imunohistohemijskog testa (IHC) fiksiranih tumorskih blokova; HER2 gensku amplifikaciju treba detektovati korišćenjem in situ hibridizacije, npr. SISH ili FISH na fiksiranim tumorskim blokovima.

Preporučeni sistem bodovanja za procenu bojenja uzoraka IHC metodom rezimirani su u Tabeli 3:

Tabela 3:Preporučeni sistem klasifikacije za procenu IHC intenziteta bojenja kod kancera želuca

Generalno, SISH ili FISH se smatraju pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička efikasnost i bezbednost

Metastatski kancer dojke

Trastuzumab je korišćen u kliničkim ispitivanjima kao monoterapija za pacijente sa MKD koji imaju tumore koji prekomerno eksprimiraju HER2 i koji nisu reagovali na jedan ili više hemioterapijskih režima korišćenih za njihovu metastatsku bolest (samo trastuzumab).

Trastuzumab je korišćen i u kombinaciji sa paklitakselom i docetakselom za lečenje pacijenata koji nisu primali

terapiju za njihovu metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali adjuvantnu hemioterapiju na bazi

antraciklina lečeni su paklitakselom (175 mg/m2 u infuziji preko 3 sata) sa trastuzumabom ili bez njega. U

pivotalnim istraživanjima docetaksela (100 mg/m2 u infuziji tokom 1 sat) sa trastuzumabom ili bez njega, 60% pacijenata je prethodno primalo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Pacijenti su primali trastuzumab do progresije bolesti.

Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije ispitivana. Međutim, trastuzumab plus docetaksel je bio efikasan kod pacijenata bilo da su dobijali prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima ili ne.

Metoda testiranja za prekomernu ekspresiju HER2 koja se u kliničkim ispitivanjima koristila za odabir pacijenata koji se mogu podvrgnuti terapiji monoterapijom trastuzumabom ili kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, zasnivala se na imunohistohemijskoj metodi određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke, pomoću monoklonskih antitela CB11 i 4D5 miševa. Ova tkiva su fiksirana u formalinu ili Buinovom fiksativu. Ovi testovi u okviru kliničkih istraživanja obavljani su u centralnoj laboratoriji korišćenjem skale od 0 do 3+. Pacijenti čije prebojavanje je klasifikovano kao 2+ ili 3+ su uključeni u ispitivanje, a oni čije prebojavanje je klasifikovano kao 0 ili 1+ nisu. Više od 70% uključenih bolesnika imalo je prekomernu ekspresiju od 3+. Ovi podaci ukazuju da su povoljna dejstva bila veća kod onih pacijenata koji su imali veće vrednostiprekomerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja koja je korišćena za utvrđivanje HER2 pozitivnosti u pivotalnim ispitivanjima docetaksela, sa trastuzumabom ili bez njega, bila je imunohistohemija. Manji broj pacijenata testiran je korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U ovom ispitivanju, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo ICH3+ i 95% pacijenata je imalo oboljenje koje je bili ICH3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedeljno doziranje kod metastatskog kancera dojke

Rezultati efikasnosti ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije objedinjenisu u Tabeli 4.

Tabela 4:Rezultati efikasnosti iz ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije

TTP = vreme do progresije (engl. time to progression); “ne” označava da se nije moglo proceniti, ili da nije još dostignuto(engl. not estemated); CI –interval pouzdanosti

1. Studija H0649g: podgrupa pacijenata IHC3+ 2. Studija H0648g: podgrupa pacijenata IHC3+

3. Studija M77001: analiza svih uključenih pacijenata (pacijenti predviđeni za lečenje – engl. intent to treat, ITT), rezultatiza 24 meseca

Kombinovanaterapija trastuzumabom i anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju terapije MKD kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (t.j. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije dvostruko je produženo kod pacijentkinja koje su primale trastuzumab plus anastrozol, u poređenju sa onima koje su primale samo anastrozol (4,8 meseci u poređenju sa 2,4 meseca). Od ostalih parametara, poboljšanja pri primeni kombinovane terapije uočena su u ukupnoj stopi odgovora na lečenje (16,5% prema 6,7%), stepen kliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vreme do progresije bolesti (4,8 prema 2,4 meseca). Što se tiče vremena do odgovora i trajanja odgovora, nije zabeležena nikakva razlika između ovih grupa. Medijana ukupnogpreživljavanja produžena je za 4,6 meseci kod pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statistički značajna. Međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao trastuzumab, nakon progresije bolesti.

Tronedeljni režim doziranja kod metastatskog kanceradojke

U Tabeli 5 prikazani su rezultati efikasnosti u nekomparativnoj studiji sa monoterapijom i sa kombinovanom terapijom.

Tabela 5:Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja monoterapijei kombinovaneterapije

TTP = vreme do progresije bolesti (engl. time to progression); "ne" ukazuje da nije moglo biti utvrđeno ili nije još uvek postignuto(engl. not estemated).

1. Studija WO16229: udarna doza 8 mg/kg, potom 6 mg/kg u tronedeljnom režimu

2. Studija MO16982: udarna doza 6 mg/kg nedeljno u toku 3 nedelje; potom 6 mg/kg u tronedeljnom režimu 3. Studija BO15935

4. Studija MO16419

Mesta progresije bolesti

Učestalost pojave metastaza u jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata lečenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, u poređenju sa monoterapijom paklitakselom (21,8% prema 45,7%; p=0,004). Više pacijenata lečenih trastuzumabom i paklitakselom imalo je pojavu metastaza u centralnom nervnom sistemu od onih koji su primali samo paklitaksel (12,6% prema 6,5%; p=0,377).

Rani kancer dojke (adjuvantna terapija)

Rani kancer dojke se definiše kao nemetastatski primarni invazivni karcinom dojke. U uslovima adjuvantne terapije, trastuzumab je ispitivan u 4 velika multicentrična randomizovana ispitivanja:

- Studija BO16348 je osmišljena da se uporedi godinu dana u odnosu na dve godine terapije lekom trastuzumab u intervalima od tri nedelje kod pacijentkinja koje su imale HER2 pozitivni RKD posle operacije, uvođenja hemioterapije i radioterapije (ako je primenljivo). Osim toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg naspram jednogodišnjeg lečenja trastuzumabom. Odabranim pacijentima primenjivan je trastuzumab u početnoj udarnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake tri nedelje ili tokom godinu dana ili tokom dve godine.

- Studije NSABP B31 i NCCTG N9831 koje uključuju zajedničku analizu, su osmišljene da istraže kliničku korist od primene kombinacije trastuzumaba i paklitaksela nakon AC hemioterapije, a pored toga studija NCCTG N9831 je ispitivala dodatak trastuzumaba nakon AC→P hemioterapije kod pacijenata sa HER2 pozitivnim RKD, nakon operacije.

- Studija BCIRG 006 je osmišljena da ispita primenu kombinacije trastuzumaba i docetaksela nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim RKD, nakon operacije.

U studiji HERA ispitivani su pacijenti sa ranim, operabilnim, primarnim invazivnim adenokarcinomom dojke, sa pozitivnim aksilarnim nodusima ili negativnim ako je tumor bio prečnika najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi studija NSABP B-31 i NCCTG N9831, ispitivane su žene sa ranim, operabilnim kancerom dojke u visokom riziku, definisanim kao HER2 pozitivan i aksilarni limfni nodus pozitivan ili HER2 pozitivan i limfni nodus negativan sa odlikama visokog rizika (veličina tumora >1 cm i ER negativni, ili veličina tumora >2 cm, bez obzira na hormonski status).

U kliničkom ispitivanju BCIRG 006 gde je HER2 bio pozitivan, rani kancer dojke bio je ograničen na pacijente sa pozitivnim limfnim čvorovima ili na pacijente sa negativnim limfnim čvorovima visokog rizika, bez zahvaćenih limfnih nodusa (pN0), i sa najmanje jednim od sledećih faktora: veličina tumora veća od 2 cm, estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološkog i/ili nuklearnog gradusa 2-3, ili mlađe od 35 godina.

Rezultati efikasnosti studije BO16348 nakon medijane praćenja od 12 meseci* i 8 godina**, objedinjeno su

prikazani u Tabeli 6.

Tabela 6:Rezultati efikasnosti iz studije BO16348

*Jedan od dva primarna parametra praćenja, preživljavanje bez bolesti tokom jedne godine u poređenju sa opservacijom, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrednost.

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacione grupe na trastuzumab)

***Postoji neslaganje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12 meseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu vrednost za poređenje grupe lečene trastuzumabom tokom jedne godine naspram opservacije. Nakon medijane praćenja od 12 meseci, odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) za preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što ukazuje na apsolutnu korist, a u smislu stope dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 7,6% procentnih poena u korist grupe koja je primala trastuzumab (85,8% prema 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi lečenoj trastuzumabom tokom 1 godine u poređenju sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu korist u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 6,4 procentnih poena u korist grupelečene 1 godinu trastuzumabom.

U pomenutoj završnoj analizi, produžavanje lečenja trastuzumabom na dve godine nije pokazalo dodatnu korist u odnosu na jednogodišnje lečenje [hazard ratio za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u populaciji kojoj je namenjeno lečenje (ITT) tokom 2 godine prema 1 godini= 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrednost = 0,90 i HR za ukupno preživljavanje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrednost = 0,78]. Stopa asimptomatskog poremećaja funkcije srca bila je povećana u grupi lečenoj tokom 2 godine (8,1% prema 4,6% u grani lečenoj tokom 1 godine). Barem jedno neželjeno dejstvo stepena 3 ili 4 pojavilo se kod više pacijenata u grupi lečenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa granom lečenom tokom 1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B-31 i NCCTG N9831, trastuzumab je primenjivan u kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primenjivani istovremeno na sledeći način:

- doksorubicina u vidu intravenskog bolusa u dozi od 60 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa

- ciklofosfamid intravenski, u dozi od 600 mg/m2 u trajanju preko 30 minuta, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa.

Paklitaksel u kombinaciji sa trastuzumabomje primenjivan na sledeći način:

- paklitaksel intravenski - 80 mg/ m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake nedelje tokom 12 nedelja. ili

- paklitaksel intravenski – 175 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (prvi dan svakog ciklusa).

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti* su date u Tabeli 7. Medijana praćenja je iznosila 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godine za pacijente u AC→PH grupi.

Tabela 7: Objedinjen prikaz rezultata efikasnosti iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize peživljavanja bez bolesti*

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje (engl. overall survival)

*Pri medijani praćenja od 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godine za pacijente u AC→PH grupi.

** vrednost p za događaj za ukupno preživljavanje nije dostigla prethodno određenu statističku graničnu vrednost za poređenje AC→PH i AC→P.

Kod primarnog parametra praćenja, preživljavanja bez bolesti (engl. desease free survival, DFS), dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%.

Hazard ratio ukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz stopu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 11,8% (87,2% prema 75,4%) u korist grupe koja je primala AC→PH (trastuzumab).

Prilikom ažuriranja informacija o bezbednosti nakon medijane praćenja od 3,5 – 3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti je ponovo potvrdila ovu korist koja je pokazana i pri definitinoj analizi preživljavanja bez bolesti. I pored prelaska na trastuzumab, u kontrolnoj grupi, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom ima za rezultat smanjanje rizika od pojave recidiva bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom takođe ima za rezultat smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 37%.

Unapred planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je primala AC→PH hemioterapiju). Lečenje AC→PH hemioterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom (hazard ratio = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rang p-vrednost < 0,0001). Procenjena stopa preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 objedinjenosu prikazani u Tabeli 8 u nastavku.

Tabela 8:Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez bolesti (hazard ratio = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelazu 24,8% pacijenata iz grupe lečene AC→P hemioterapijom u grupu koja je primala trastuzumab. Nakon 8 godina, procenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom.

U studiji BCIRG 006 trastuzumab je primenjivan u kombinaciji sa docetakselom, nakon AC hemioterapije (AC→DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primenjivan na sledeći način:

- docetaksel intravenski – 100 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sat, na svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

ili

- docetaksel intravenski – 75 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sat, svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

nakon čega sledi:

- karboplatin – pri ciljnoj PIK (površina ispod krive) od 6 mg/mL/min primenjen kao intravenska infuzija u trajanju preko 30-60 minuta, na svake 3 nedelje tokom ukupno 6 ciklusa.

Trastuzumab je primenjivan jednom nedeljno sa hemioterapijom, a zatim jednom u 3 nedelje tokom ukupno 52 nedelje.

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 su dati u Tabeli 9 i Tabeli 10. Medijana praćenja je iznosila 2,9 godina u AC→D grupi i 3,0 godine u AC→DH i DCarbH grupama.

Tabela 9: Pregled analize efikasnosti BCIRG 006 AC→D u poređenju sa AC→DH

AC→D = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; AC→DH = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel plus trastuzumab; CI= interval pouzdanosti; OS: ukupno preživljavanje

Tabela 10: Pregled analize efikasnosti BCIRG 006;AC→D u poređenju sa DCarbH

AC→D = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; DCarbH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti; OS: ukupno preživljavanje

U studiji BCIRG 006 kod primarnog cilja, preživljavanja bez bolesti (engl. disease free survival, DFS), hazard ratio ukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz stopu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 5,8 procentnih poena (86,7% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe koja je primala AC→DH (trastuzumab) i od 4,6 procentnih poena (85,5% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe koja je primala DCarbH (trastuzumab) u poređenju sa AC→D grupom.

U studiji BCIRG 006, kod 213 od 1075 pacijenata u grupi koja je primala DCarbH (TCH), 221 od 1074 pacijenta u grupi koja je primala AC→DH (AC→TH) i 217 od 1073 pacijenta u grupi koja je primala AC→D (AC→T) opšte telesno stanje bolesnika bilo je procenjeno prema skali Karnofsky (KPS - Karnofsky Performance Status) na ≤ 90 (bilo 80 ili 90). U ovoj podgrupi pacijenata nije primećena korist u smislu preživljavanja bez bolesti (hazard ratio = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] za DCarbH (TCH) grupu u poređenju sa AC→D (AC→T) grupom; hazard ratio = 0,97; 95% CI [0,60; 1,55] za AC→DH (AC→TH) grupu u poređenju sa AC→D).

Dodatno, izvedena je naknadna post-hoc eksploratorna analiza podataka iz objedinjene analize NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG 006 kliničkih studija, koja je kombinovala preživljavanje bez bolesti i simptomatske kardiološke događaje. Ovi rezultati su dati u Tabeli 11.

Tabela 11: Rezultati post-hoc eksplorativne analize podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab; CI: interval pouzdanosti

*U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju i 2,0 godina u grupi koja je primala AC→PH hemioterapiju

**Medijana trajanja dugoročnog praćenja za klinička ispitivanja obuhvaćena zajedničkom analizom iznosila je 8,3 godine (raspon: 0,1-12,1) u grupi koja je primala AC→PH hemioterapiju i 7,9 godina (raspon: 0,0-12,2) u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju; medijana trajanja dugoročnog praćenja za ispitivanja BCIRG 006 iznosila je 10,3 godine i u grupi koja je primala AC→D (raspon: 0,0 do 12,6) i u onoj koja je primala DCarbH hemioterapiju (raspon: 0,0-13,1), dok je u grupi koja je primala AC→DH hemioterapiju iznosila 10,4 godine (raspon: 0,0-12,7).

Rani kancer dojke (neoadjuvantno-adjuvantna treapija)

Za sada nema dostupnih rezultata koji porede efikasnost trastuzumaba primenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnom lečenju sa efikasnošću leka primenjenog u neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju.

U neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju, multicentrična, randomizovana studija MO16432, dizajnirana je da ispita kliničku efikasnost istovremene primene trastuzumaba sa neoadjuvantnom hemioterapijom, koja je uključivala i antracikline i taksane, nakon čega je primenjen adjuvantni trastuzumab, do ukupnog trajanja terapije od 1 godine. Studija je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim RKD. Pacijenti sa HER2+ tumorima bili su randomizovani tako da primaju bilo neoadjuvantnu hemioterapiju istovremeno sa neoadjuvantno-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu hemioterapiju.

U studiji MO16432 trastuzumab (8 mg/kg udarna doza, nakon čega je primenjivana doza održanja od 6 mg/kg svake 3 nedelje) je primenjivan istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije, i to:

doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 3 ciklusa nakon čega sledi:

paklitakesl 175 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa

nakon čega sledi:

CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) prvog i osmog dana, svake 4 nedelje tokom3 ciklusa

nakon čega sledi, nakon operacije:

dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (da se kompletira 1 godina lečenja).

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su objedinjeni u Tabeli 12. Medijana trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab, iznosila je3,8 godina.

Tabela 12:Rezultati efikasnosti iz MO16432

*definisan kao odsustvo invazivnog kancera i u dojci i u aksilarnim čvorovima

Apsolutna korist od 13% u korist grupe koja je primala trastuzumab procenjena je u smislu trogodišnje stope preživljavanja bez štetnih događaja (65% prema 52%).

Metastatski kancer želuca

Trastuzumab je ispitivan u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III, ToGA studija (BO18255) u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na samu hemioterapiju.

Hemioterapija je primenjivana na sledeći način:

- kapecitabin - 1000 mg/m2 oralno dvaput dnevno tokom 14 dana svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od večeri 1. dana dojutra 15. dana, svakog ciklusa)

ili

- 5-fluorouracil intravenski - 800 mg/m2/dan kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 5 dana, data svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Svaka od navedenih terapija primenjivana je sa:

- cisplatinom - 80 mg/m2 svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa, prvog dana svakog ciklusa.

Rezultati efikasnosti u studiji BO18225 objedinjenisu u Tabeli 13.

Tabela 13: Rezulati efikasnosti iz BO18225

FP + H: fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab FP: fluoropirimidin/cisplatin

a: odnos verovatnoće

U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni za HER2-pozitivan, inoperabilni, lokalno uznapredovali ili rekurentni i/ili metastatski adenokarcinomželuca ili gastroezofagealnog spoja, koji nije pogodan za kurativnu terapiju. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje koje je definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma smrti iz bilo kog razloga. U vreme analize ukupno 349 randomizovanih pacijenata je umrlo: 182 pacijenta (62,8%) u kontrolnoj grupi (FP grupa) i 167 pacijenata (56,8%) u terapijskoj grupi (FP+H grupa). Najveći broj smrtnih slučajeva je bio uzrokovan događajima povezanim sa postojećim kancerom.

Post-hoc analiza podgrupa pokazala je da su pozitivni efekti terapije ograničeni na ciljane tumore sa većim nivoima HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijana vremena ukupnog preživljavanja za grupu sa visokom ekspresijom HER2 bila je 11,8 meseci prema 16 meseci, HR 0,65 (95 % CI 0,51-0,83), a medijana preživljavanja bez progresije bolesti bilo je 5,5 meseci prema 7,6 meseci, HR 0,64 (95 % CI 0,51-0,79), redom za FP grupu u odnosu na FP + H grupu. Za ukupno preživljavanje, HR je bio 0,75 (95% CI 0,51-1,11) u IHC 2+/FISH+ grupi i HR je bio 0,58 (95% CI 0,41-0,81) u IHC 3+/FISH+ grupi.

U eksploratornoj analizi podgrupa u studiji TOGA (BO18255), dodavanjem trastuzumaba na hemioterapiju nije pokazana korist za ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su pri randomizaciji imali ECOG 2 [HR 0,96 (95% CI 0,51-1,79)], nemerljivu [HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] i lokalno uznapredovalu bolest [HR 1,20 (95% CI 0,29-4,97)].

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja trastuzumab u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa kancerom dojke i želuca (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika trastuzumaba je procenjivana u analizi populacijskog farmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci prikupljeni u 1582 ispitanika, uključujući pacijente sa HER2 pozitivnim metastatskim kancerom dojke, ranim kancerom dojke, uznapredovalim kancerom želuca ili drugim vrstama tumora i zdrave dobrovoljce koji su primili intravensku formulaciju trastuzumaba u 18 ispitivanja faze I, II i III. Model sa dva odeljka i paralelnom linearnom i nelinearom eliminacijom iz središnjeg odeljka opisivao je profil koncentracije trastuzumaba kroz vreme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan klirens se povećavao sa

smanjenjem koncentracije. Zbog toga se ne može izdvojiti konstantna vrednost poluvremena eliminacije trastuzumaba. Poluvreme (t1/2) smanjuje se sa smanjenjem koncentracija u okviru jednog intervala doziranja (videti Tabelu 16). Pacijenti sa metastatskim kancerom dojke i ranim kancerom dojke imali su slične farmakokinetičke parametre (npr. klirens, volumen srednjeg odeljka [Vc]) i nivoe izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, Cmax i PIK) predviđene za tu polulaciju. Linearni klirens iznosio je 0,136 L/dan za metastatski kancer dojke, 0,112 L/dan za rani kancer dojke i 0,176 L/dan za uznapredovali kancer želuca. Vrednosti parametara nelinearne eliminacije bile su 8,81 mg/dan za maksimalnu brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 mikrograma/mL za Michaelis-Menten-ovu konstantu (Km) kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke, ranim kanceromdojke i uznapredovalim kanceromželuca.

Volumen srednjeg odeljka iznosio je 2,62 L kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojke i ranim kancerom dojke i 3,63 L kod pacijenata sa uznapredovalim kancerom želuca. U konačnom populacijskom farmakokinetičkom modelu, kao statistički značajne kovarijante koje utiču na izloženost trastuzumaba su, uz primarnu vrstu tumora, identifikovane i telesna masa i vrednost aspartat aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, efikasnost tih kovarijanti na izloženost trastuzumabu ukazuje na to da nije verovatno da bi te kovarijante značajno klinički uticale na koncentracije trastuzumaba.

Vrednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijana i 5. do 95. percentil) i vrednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za pacijente sa metastatskim kancerom dojke, ranim kancerom dojke i uznapredovalim kancerom želuca koji se leče odobrenim režimima doziranja jednom nedeljno i jednom na svake tri nedelje prikazane su u nastavku, u Tabeli 14 (1. ciklus), Tabeli 15 (stanje dinamičke ravnoteže) i Tabeli 16 (farmakokinetički parametri).

Nema dokaza o akutnoj toksičnosti ili dozno-zavisnoj toksičnosti nakon primene ponovljenih doza u ispitivanjima u trajanju do 6 meseci, ili reproduktivnoj toksičnosti u teratologiji, plodnosti žena ili poznoj gestacijskoj toksičnosti, odnosno ispitivanja o prolazu kroz placentu. Lek Herzuma nije genotoksičan. Ispitivanja trehaloze, glavne pomoćne supstanceu formulaciji nije otkrilo nikakvu toksičnost.

Nisu obavljena nikakva dugoročna ispitivanja na životinjama da se utvrdi kancerogeni potencijal leka Herzuma ili da se odredi njegovo dejstvo na plodnost mužjaka.

L-histidin, hidrohlorid L-histidin

Alfa, alfa-trehaloza, dihidrat Polisorbat 20

Ovaj lek se ne sme mešati ili razblaživati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeniu odeljku 6.6.

Ovaj lek se nesme razblaživati sa rastvorima glukoze jer može da izazove agregaciju proteina.

Rok upotrebe pre prvog otvaranja bočice:

6 godina

Rok upotrebe nakonrekonstitucije

Nakon rekonstitucije sterilnom vodom za injekcije, pripremljeni rastvor je fizički i hemijski stabilan 7 dana na temperaturi 2°C -8°C.

Rok upotrebe nakonrazblaživanja

Rastvor leka Herzuma za intravensku infuziju u polivinilhlorid, polietilen ili polipropilen kesi koja sadrži rastvor natrijum-hlorida za injekciju 9 mg/ mL (0,9%), fizički i hemijski je stabilan do 30 dana na temperaturama 2ºC –8ºC i 24 sata na temperaturama do 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor leka Herzuma treba upotrebiti odmah. Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvanje leka nakon rekonstitucije i razblaživanja ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi 2ºC – 8ºC, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje obavljaju u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturiod 2oC do8oC).

Za uslove čuvanja leka nakonrekonstitucije irazblaživanja videti odeljak 6.3. i 6.6.

Herzuma, 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena (tip I) bočica od 20 mL sa butilnim gumenim čepom obloženim fluro-Tecom koja sadrži 150 mg trastuzumaba.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu staklenu bočicu i Uputstvo za lek.

Herzuma, 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje leka je bezbojna staklena (tip I) bočica od 50 mL sa butilnim gumenim čepom koja sadrži 420 mg trastuzumaba.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu staklenu bočicu i uputstvo za lek.

Za postupke rekonstitucije i razblaživanja treba koristiti odgovarajuću aseptičku tehniku. Mora se voditi računa da se obezbedi sterilnost pripremljenih rastvora. Pošto lek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se poštovati aseptična tehnika.

Aseptična priprema, rukovanje i skladištenje

Prilikom pripreme infuzije mora se obezbediti aseptično rukovanje. Priprema treba da bude:

• izvedena u aseptičnim uslovima od strane obučenog osoblja u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptične pripreme parenteralnih proizvoda;

• sprovedena u komori sa laminarnim protokom ili biološkom sigurnosnom kabinetu koristeći standardne mere predostrožnosti za bezbedno rukovanje intravenskim agensima;

• praćeno adekvatnim skladištenjem pripremljenog rastvora za intravensku infuziju kako bi se obezbedilo održavanje aseptičnih uslova.

Herzuma, 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Sadržaj jedne bočice leka Herzuma se rekonstituiše sa 7,2 mL sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača za rekonstituciju.

Rekonstitucijom se dobije 7,4 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, koji sadrži približno 21 mg/mL trastuzumaba, sa pH vrednošću oko 6,0. Višak zapremine od 4 % obezbeđuje da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

Herzuma, 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Sadržaj jedne bočice leka Herzuma se rekonstituiše sa 20 mL sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača za rekonstituciju.

Rekonstitcijom se dobije 21 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, koji sadrži približno 21 mg/mL trastuzumaba sa pH vrednošću oko 6,0. Višak zapremine od 4 % obezbeđuje da se naznačena doza od 420 mg može izvući iz svake bočice.

Tokom rekonstitucije, lekom Herzuma treba pažljivo rukovati. Ako dođe do stvaranja prevelike pene tokom rekonstitucije, ili ako se rekonstituisani rastvor mućka, može doći do problema sa izvlačenjem odgovarajuće količine leka Herzuma iz bočice.

Rekonstituisani rastvor se ne sme zamrzavati.

Uputstvo za aseptičnorekonstituisanje:

Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati određenu količinu (kako je gore navedeno) vode za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizovanilek Herzuma, usmeravajući mlaz na liofilizovani kolač.

Bočicu nežno zaokrećite kako bi se pospešila rekonstitucija. NE TRESITE BOČICU!

Nakon rekonstitucije, rekonstituisani lek može blago zapeniti. Ostavite bočicu da odstoji približno5 minuta. Rekonstituisani lek Herzuma je bezbojni do bledožutibistrirastvor bez vidljivih čestica.

Uputstvo za aseptično razblaživanje rekonstituisanog rastvora

Određivanje potrebne zapremine rastvora:

za udarnu dozu trastuzumaba od 4 mg/kg telesne mase, ili nedeljne doze održavanja od 2 mg/kg telesne mase, zapreminu odrediti na sledeći način:

Volumen (mL)=Telesna masa(kg) x doza (4 mg/kg udarna doza ili2 mg/kg terapija održavanja)

21 (mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

za udarnu dozu trastuzumaba od 8 mg/kg telesne mase, ili dalje tronedeljne doze održavanja od 6 mg/kg telesne mase, zapreminu odrediti na sledeći način:

Volumen (mL)=Telesna masa(kg) x doza (8 mg/kg udarna doza ili6 mg/kg za doze održavanja)

21 (mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuću količinu rekonstituisanog rastvora je potrebno izvući iz bočice koristeći sterilnu iglu i špric i dodati u infuzionu kesu koja sadrži 250 mL 0,9% rastvora natrijum-hlorida. Ne smeju se koristiti rastvori koji sadrže glukozu (videti odeljak 6.2). Kesu treba pažljivo okretati, kako bi serastvor izmešao, bez stvaranja pene.

Pre primene parenteralne lekoverastvore treba pregledati zbog mogućih zaostalih čestica ili promene boje.

Nisu uočene inkopatibilnosti između leka Herzuma i polivinilhloridnih, polietilenskih ili polipropilenskih kesa.

Lek Herzuma je namenjen samo za jednokratnu primenu jer ne sadrži konzervanse. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Herzuma

Lek Herzuma sadrži aktivnu supstancu trastuzumab koji je monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela se vezuju za specifične proteine ili antigene. Trastuzumab se selektivno vezuje za antigen koji se zove receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). HER2 se u velikim količinama nalazi na površinama nekih ćelija kancera (raka) i stimuliše njihov rast. Kada se Herzuma veže na HER2 zaustavlja rast tih ćelija i uzrokuje njihovoodumiranje.

Vaš lekar može propisati lek Herzuma za lečenje raka dojke ili želuca:

ukoliko imate rak dojke u ranom stadijumu bolesti, sa velikim koncentracijama proteina koji se zove HER2;

ukoliko imate metastatski rak dojke (rak dojke koji se proširio van prvobitnog tumora), sa velikom zastupljenošću HER2. Lek Herzuma može biti propisan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, paklitakselom ili docetakselom kao prva linija lečenja za metastatski rak dojke ili može biti propisan sam (kao monoterapija), ako su se drugi oblici lečenja pokazali neuspešni. Takođe se koristi u kombinaciji sa lekovima koji se nazivaju inhibitori aromataze, kod pacijenata sa velikom zastupljenošću HER2 i hormon-zavisnim metastatskim rakom dojke (rak dojke koji je osetljiv na ženske polne hormone);

ukoliko imate metastaski rak želuca sa visokim nivoima HER2, kada se daje u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom.

Lek Herzuma ne smete koristiti ako:

ste alergični na trastuzumab, mišije proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

imate teške probleme sa disanjem u mirovanju koji su posledica raka ili ako Vam je potrebna terapija kiseonikom.

Upozorenja i mere opreza

Vaš lekar će veoma pažljivo nadzirati Vaše lečenje lekom Herzuma.

Kontrole srca

Lečenje samo lekom Herzuma ili u kombinaciji sa taksanom može uticati na srce, posebno ako ste nekada već uzimali antracikline (taksani i antraciklini su druge dve vrste lekova koji se koriste za lečenje raka). Efekti mogu biti umereni do teški i mogu dovesti do smrti. Stoga će funkcija srca biti kontrolisana pre, tokom (svaka tri meseca) i nakon (najviše dve do pet godina) lečenja lekom Herzuma. Ako se pojave bilo koji znakovi srčane slabosti (srce nedovoljno pumpa krv), možda će funkcija Vašeg srca biti kontrolisana češće (svakih 6-8 nedelja), a možda ćete da primate terapiju za slabost srca ili ćete moratida prekinete lečenje lekom Herzuma.

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Herzuma ukoliko:

2od 10

ste imali srčanu insuficijenciju (srčanu slabost), koronarnu bolest (oboljenje srčanih krvnih sudova), oboljenje srčanih zalistaka (šum na srcu), povišen krvni pritisak, ako ste uzimali ili trenutno uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska;

ste ikada primali ili trenutno primate lek koji se zove doksorubicin ili epirubicin (lekovi koji se koriste za lečenje raka). Ovi lekovi (ili neki drugi antraciklini) mogu oštetiti srčani mišić i povećati rizik odsrčanih problema pri primeni trastuzumaba;

imate otežano disanje, posebno ukoliko trenutno primate taksan. Trastuzumab može izazvati disajne tegobe, posebno pri prvoj primeni, što može imati teže posledice ukoliko već imate otežano disanje. Veoma retko, pacijenti koji su već imali teže probleme sa disanjem su preminuli kada su primili infuziju trastuzumaba.

ste već primali terapiju protiv raka.

Ako primate lek Herzuma sa bilo kojim drugim lekom za lečenje raka, poput paklitaksela, docetaksela, ili inhibitora aromataze, kapecitabina, 5-fluorouracila, ili cisplatina, treba da pročitate uputstva i za ove lekove.

Deca i adolescenti

Lek Herzuma se ne preporučuje osobama mlađima od 18 godina.

Drugi lekovi i lek Herzuma

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje drugelekove.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se lek Herzuma ukloni iz organizma. Zbog toga treba svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri da saopštite da ste uzimali lek Herzuma ako počinjete sa upotrebom nekog novog leka u roku od 7 meseci po završetku terapije lekom Herzuma.

Trudnoća

• Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što primite ovaj lek.

• Treba da koristite efikasna sredstva kontracepcije za vreme lečenja lekom Herzuma i još najmanje 7 meseci nakon što je lečenje završeno.

• Lekar će Vam objasniti rizike i koristi od primene leka Herzuma tokom trudnoće. U retkim slučajevima, smanjenje količine (amnionske) tečnosti koja okružuje fetus u razvoju unutar amnionske kese prijavljeno je kod trudnica koje su dobijale lek Herzuma. Ovo stanje može biti štetno za Vašu bebu dok je ona u materici i praćeno je poremećajem u razvoju pluća koji može dovesti do smrti ploda.

Dojenje

Ne smete dojiti svoje dete dok ste na terapiji lekom Herzuma i još sedam meseci pošto primite poslednju dozu leka Herzuma, jer lek Herzuma preko Vašeg mleka može doći do Vašeg deteta.

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

3od 10

Uticaj leka Herzuma na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lek Herzuma može imatiuticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako tokom lečenja imate simptome kao što je vrtoglavica, pospanost, drhtavica ili groznica, ne bi trebalo da upravljate vozilima i mašinama dok se ti simptomi ne povuku.

Lek Herzuma sadrži natrijum

Lek Herzuma sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Pre započinjanja terapije lekar će odrediti zastupljenost HER2 u Vašem tumoru. Lekom Herzuma će biti lečeni samo pacijenti sa velikom zastupljenošću HER2. Lek Herzuma treba da primenjuje samo lekar ili medicinska sestra. Lekar će Vam propisati dozu i režim primene koji je odgovarajući za Vas. Potrebna doza leka Herzuma zavisi od Vaše telesne mase.

Lek Herzuma u intravenskoj formulaciji se primenjuje u vidu intravenske infuzije (kap po kap) direktno u venu, koju Vam daje zdravstveni radnik. Prva doza infuzije se primenjuje u trajanju od 90 minuta. Tokom primene leka Herzuma zdravstveno osoblje će Vas nadzirati tokom i neko vreme po završetku svake infuzije u slučaju da se jave neželjena dejstva. Ako se početne doze dobro podnose, naredne doze infuzije mogu se davati u trajanju od 30 minuta (videti odeljak 2. „Upozorenja i mere opreza”). Broj infuzija koje ćete primiti zavisiće od načina na koji reagujete na lečenje, o čemu ćete razgovarati sa svojim lekarom.

Radi sprečavanja medicinskih grešaka, važno je proveriti nalepnicu na bočici leka kako bi se osiguralo da je lek koji se priprema i primenjuje lek Herzuma (trastuzumab), a ne drugi lek koji sadrži trastuzumab (na primer trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Za rak dojke u ranom stadijumu, metastatski rak dojke i metastaski rak želuca, lek Herzuma se primenjuje jednom u tri nedelje. Za metastatski rak dojke se može primenjivati i jednom nedeljno.

Ako naglo prestanete da primate lek Herzuma

Nemojte prestati sa primenom ovog leka ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim lekarom. Svaku dozu treba primeniti u odgovarajuće vreme svake nedelje ili svake tri nedelje (u zavisnosti od Vašeg rasporeda doziranja). Na taj način se omogućava najbolje delovanje leka.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se lek Herzuma ukloni iz Vašeg organizma. Zbog toga će Vaš lekar možda odlučiti da nastavi sa kontrolisanjem Vaše srčane funkcije čak i nakon završetka lečenja.

Ako imate dodatnihpitanja oprimeniovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i zahtevati hospitalizaciju.

Tokom primene infuzije leka Herzuma, mogu se javiti neželjene reakcije kao što su drhtavica, povišena telesna temperatura i drugi simptomi slični gripu. One se javljaju veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata). U druge reakcije na infuziju spadaju: osećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana mišićna tenzija, podrhtavanje mišića, glavobolja, vrtoglavica, disajne tegobe, povišen ili snižen krvni pritisak, poremećaji srčanog rada (osećaj lupanja srca, nepravilan ili ubrzan rad srca), oticanje lica i usana, osip i umor. Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni i neki pacijenti su preminuli (videti odeljak2. “Upozorenja i mere opreza”).

4od 10

Ovi događaji se uglavnom dešavaju tokom prve intravenske infuzije (“kap po kap” u venu) i tokom prvih nekoliko sati nakon početka infuzije. Najčešće su privremenog karaktera. Bićete praćeni od strane zdravstvanog radnika tokom trajanja infuzije i najmanje šest sati nakon početka prve infuzije ili 2 sata nakon početka drugih infuzija. Ako se kod Vas bude razvila reakcija, zdravstveni radnici će usporiti ili prekinuti primenu infuzije i možda će Vam dati terapiju za zaustavljanje neželjenih efekata.Primena infuzije može da se nastavi nakon što se simptomi povuku.

Povremeno, simptomi nastaju nakon više od šest sati posle početka prve infuzije. Ukoliko se ovo Vama dogodi, odmah kontaktirajte Vašeg lekara. Ponekad, simptomi se mogu poboljšati, a kasnije se ponovo pogoršati.

Ozbiljna neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva mogu se javiti bilo kada tokom lečenja lekom Herzuma, a ne samo u vezi sa primenom infuzije.

Odmah se obratite lekaru ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava:

• Tokom lečenja, a ponekad i nakon završetka lečenja može doći do srčanih tegoba koje nekada mogu biti ozbiljne. One obuhvataju slabljenje srčanog mišića koje može dovesti do srčane slabosti, zapaljenje srčane ovojnice i poremećaje srčanog ritma. To može dovesti do simptoma kao što su otežano disanje (uključujući i otežano disanje tokom noći), kašalj, zadržavanje tečnosti (pojava otoka) u nogama i rukama, osećaj lupanja srca (ubrzan ili nepravilan srčani rad) (videti odeljak2. “Kontrole srca”).

Lekar će redovno kontrolisati stanje Vašeg srca tokom i nakon lečenja, ali treba ga odmah obavestiti ukoliko primetite neki od prethodnopomenutih simptoma.

Sindrom lize tumora (grupa metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon lečenja raka koje karakteriše velika vrednost kalijuma i fosfata u krvi i mala vrednost kalcijuma u krvi). Simptomi mogu uključivati probleme sa bubrezima (slabost, nedostatak vazduha, umor i konfuzija), probleme sa srcem (nepravilan, ubrzan ili usporen rad srca), epileptične napade, povraćanje ili proliv i trnce u ustima, rukama ili stopalima.

Ukoliko primetite neki od gore pomenutih simptoma kada je lečenje lekom Herzuma završeno, treba da se obratitesvomlekaru i da ga/je obavestite da ste bili lečeni lekom Herzuma.

Ostalaveoma česta neželjena dejstva, koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju leksu:

infekcije proliv

zatvor

gorušica (dispepsija) umor

osipina koži bol u grudima bol u trbuhu

bol u zglobovima

mali broj crvenih krvnih ćelija i belih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije), ponekad praćen povišenom temperaturom

bol u mišićima konjunktivitis suzenje očiju

krvaranje iz nosa curenje iz nosa

5od 10

gubitak kose tremor

naletivrućine vrtoglavica

promene na noktima gubitak telesne mase gubitak apetita

nesanica (insomnija) izmenjen osećaj ukusa

smanjenje broja trombocita stvaranje modrica

utrnutost ili žmarci u prstima ruku i nogu, koji se povremeno mogu proširiti i na ostatak udova crvenilo, oticanje i zapaljenjeu ustima i/ili grlu

bol, oticanje, crvenilo ili peckanje šaka ili stopala nedostatak vazduha

glavobolja kašalj

povraćanje mučnina

Česta neželjena dejstva, koja se mogu javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primaju lek su:

alergijske reakcije infekcija grla

infekcije mokraćne bešike i kože zapaljenje dojke

zapaljenje jetre

poremećaji bubrega

prekomerni mišićni tonus ili tenzija (hipertonija)

bolu rukama i/ili nogama osip praćen svrabom

pospanost (somnolencija) hemoroidi

svrab

suva usta i koža suveoči

znojenje

osećaj slabosti i nemoći anksioznost

depresija astma

infekcija pluća

poremećaji pluća bol u leđima

bol u vratu

bol u kostima akne

grčeviu nogama

Ostala povremena neželjena dejstva, koja se mogu javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primaju lek su:

gluvoća

zrnast osip

zviždanjeu plućima

zapaljenje pluća ili stvaranje ožiljnog tkiva

Ostala retka neželjena dejstva, koja se mogu javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek su:

6od 10

žutica

anafilaktičkereakcije

Ostala neželjena dejstva nepoznate ušestalosti (učestalost ne može biti procenjena na osnovu raspoloživih podataka):

izmenjeno ili poremećeno zgrušavanje krvi velika vrednost kalijuma

otok ili krvarenje u zadnjem delu oka šok

poremećeni srčani ritam respiratorni distres

respiratorna slabost

akutno nakupljanje tečnosti u plućima akutno sužavanje disajnih puteva

neuobičajeno mala vrednost kiseonika u krvi teškoće sa disanjem u ležećem položaju

oštećenje jetre

otok lica, usana i grla otkazivanje bubrega

neuobičajeno mala količina plodove vode koja okružuje plod u materici nemogućnost razvoja pluća u materici

neuobičajenrazvoj bubrega u materici

Neka od ovih neželjenih dejstva koje osetite mogu biti izazvana Vašim kancerom. Ako primate lek Herzuma u kombinaciji sa hemioterapijom, neka od ovih dejstava mogu biti izazvana i hemioterapijom.

Ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvatilek van vidokruga i domašaja dece!

Ne smete koristiti lek Herzuma nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju leka posle oznake „ Važi do/EXP:“. Datumisteka roka upotrebese odnosina poslednji dannavedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2oC do8oC).

7od 10

Rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah nakon razblaživanja. Nemojte koristiti lek Herzuma ukoliko pre primene primetite bilo kakve čestice ili promenu boje.

Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba odbaciti.

Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Pitajte svog farmaceuta kako da odbacit lek koji više ne koristite. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Herzuma

Aktivna supstanca je trastuzumab. Jedna bočica sadrži 150 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 7,2 mL vode za injekcije. Tako pripremljen rastvor sadrži približno21 mg/mL trastuzumaba.

Pomoćne supstancesu: L-histidin, hidrohlorid; L-histidin; alfa,alfa-trehaloza, dihidrat; polisorbat 20.

Kako izgleda lek Herzuma i sadržaj pakovanja

Lek Herzuma je prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, koji je dostupan u staklenoj bočici sa gumenim čepom koja sadrži 150 mg trastuzumaba. Prašak je u obliku liofiliziranog kolača bele do bledožute boje. Jedno pakovanje sadrži jednu bočicu sa praškom.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

OKTAL PHARMA DOO BEOGRAD, Viline vode BB, Beograd- Palilula

Proizvođač

MILLMOUNT HEALTHCARE LTD.

Block 7, City North Business Campus, Co. Meath, Irska

NUVISAN GMBH

Nemačka, Neu-Ulm, Wegenerstrasse 13

NUVISAN FRANCE SARL

Route des Colles 2400, Biot, Francuska

KYMOS S.L.

Cerdanyola del Vallès, Ronda Can Fatjó 7B (Parque Tecnológico del Vallès), Barselona, Španija

MIDAS PHARMA GMBH

Rheinstrasse49, West, IngelheimAm Rhein, Rhineland - Palatinate, Nemačka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Februar, 2025.

8od 10

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

001644435 2024 od 14.02.2025.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Radi sprečavanja medikacijskih grešaka, važno je proveriti nalepnicu na bočici leka kako bi se osiguralo da je lek koji se priprema i primenjuje lek Herzuma (trastuzumab), a ne drugi lek koji sadrži trastuzumab (na primer trastuzumab emtanzin ili trastuzumab derukstekan).

Uvek čuvatiovaj lek u zatvorenom originalnom pakovanju na temperaturi od 2oC do 8oC u frižideru.

Za postupke rekonstitucije i razblaživanja treba koristiti odgovarajuću aseptičku tehniku. Mora se voditi računa da se obezbedi sterilnost pripremljenih rastvora. Pošto lek ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse ili bakteriostatske agense, mora se poštovati aseptična tehnika.

Nakon rekonstitucije sterilnom vodom za injekcije, pripremljeni rastvor leka Herzuma je fizički i hemijski stabilan 7 dana na temperaturi 2°C -8°Ci ne sme se zamrzavati.

Nakon aseptičnog razblaživanja rastvor leka Herzuma za intravensku infuziju u polivinilhlorid, polietilen ili polipropilen kesi koja sadrži rastvor natrijum-hlorida za injekciju 9 mg/ mL (0,9%) fizički i hemijski je stabilan do 30 dana na temperaturama 2ºC –8ºC i 24 sata na temperaturama do 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani i razblaženi rastvor leka Herzuma treba upotrebiti odmah. Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne treba da bude duže od 24 sata na temperaturi 2ºC – 8ºC, osim ukoliko se rekonstitucija i razblaživanje obavljaju u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Aseptična priprema, rukovanje i skladištenje

Prilikom pripreme infuzije mora se obezbediti aseptično rukovanje. Priprema treba da bude:

• izvedena u aseptičnim uslovima od strane obučenog osoblja u skladu sa pravilima dobre prakse, posebno u pogledu aseptične pripreme parenteralnih proizvoda;

• sprovedena u komori sa laminarnim protokom ili biološkom sigurnosnom kabinetu koristeći standardne mere predostrožnosti za bezbedno rukovanje intravenskim agensima;

• praćeno adekvatnim skladištenjem pripremljenog rastvora za intravensku infuziju kako bi se obezbedilo održavanje aseptičnih uslova.

Sadržaj jedne bočice leka Herzuma se rekonstituiše sa 7,2 mL sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača za rekonstituciju. Rekonstitucijom se dobije 7,4 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, koji sadrži približno 21 mg/mL trastuzumaba. Višak zapremine od 4 % obezbeđuje da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

9od 10

Tokom rekonstitucije, lekom Herzuma treba pažljivo rukovati. Ako dođe do stvaranja prevelike pene tokom rekonstitucije, ili ako se rekonstituisani rastvor mućka, može doći do problema sa izvlačenjem odgovarajuće količine leka Herzuma iz bočice.

Uputstvo za aseptičnorekonstituisanje:

1) Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati 7,2 mLvode za injekcije u bočicu koja sadrži liofilizovani lek Herzuma, usmeravajući mlaz na liofilizovani kolač.

2) Bočicu nežno zaokrećite kako bi se pospešila rekonstitucija. NE TRESITE BOČICU!

Nakon rekonstitucije, rekonstituisani lek može blago zapeniti. Ostavite bočicu da odstoji približno 5 minuta. Rekonstituisani lek Herzuma je bezbojni do bledožuti bistri rastvor bez vidljivih čestica.

Uputstvo za aseptično razblaživanje rekonstituisanog rastvora

Određivanje potrebne zapremine rastvora:

za udarnu dozu trastuzumaba od 4 mg/kg telesne mase, ili nedeljne doze održavanja od 2 mg/kg telesne mase, zapreminu odrediti na sledeći način:

Volumen (mL)=Telesna masa (kg) x doza (4 mg/kg udarna doza ili2 mg/kg terapija održavanja)