Nintedanib SK 150mg kapsula, meka

Lek Nintedanib SK je indikovan za lečenje idiopatske plućne fibroze (IPF) kod odraslih osoba.

LekNintedanib SK je takođe indikovan za lečenje drugih hroničnih fibrozirajućih intersticijskih bolesti pluća (engl. interstitial lung disease, ILD) sa progresivnim fenotipom kod odraslih osoba (videti odeljak 5.1).

Lek Nintedanib SK je indikovan za lečenje intersticijske bolesti pluća povezane sa sistemskom sklerozom (engl. Systemic Sclerosis associated Interstitial Lung Disease, SSc-ILD) kod odraslih osoba.

Terapiju treba da započnu lekari sa iskustvom u lečenju bolesti za koje je lek Nintedanib SK odobren.

1 od 29

Doziranje Odrasli

Preporučena doza nintedaniba je 150 mg dva puta dnevno, primenjena u razmaku od približno 12 sati. Primena doze od 100 mg dva puta dnevno preporučuje se samo kod pacijenata koji ne podnose dozu od 150 mg dva puta dnevno.

Ako se propusti doza, primena treba da se nastavi u sledećem terminu prema rasporedu doziranja u preporučenoj dozi. Ako je doza propuštena, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu. Preporučena maksimalna dnevna doza od 300 mg ne sme se prekoračiti.

Prilagođavanja doze

Osim simptomatskog lečenja, ako je primenjivo, lečenje neželjenih reakcija leka Nintedanib SK (videti odeljke 4.4 i 4.8) može uključivati smanjenje doze i privremeni prekid terapije sve dok se specifična neželjena reakcija ne smanji do nivoa koji dozvoljava nastavak terapije. Terapija lekom Nintedanib SK može da se nastavi u punoj dozi (150 mg dva puta dnevno) ili u smanjenoj dozi (100 mg dva puta dnevno). Ako pacijent ne podnosi 100 mg dva puta dnevno, terapiju lekom Nintedanib SK treba obustaviti.

Ako dijareja, mučnina i/ili povraćanje traju uprkos odgovarajućim potpornim merama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili privremeno prekinuti lečenje. Terapija se može nastaviti smanjenom dozom (100 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata) ili punom dozom (150 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata). U slučaju uporne, teške dijareje, mučnine i/ili povraćanja uprkos simptomatskom lečenju, terapija lekom Nintedanib SKse mora prekinuti (videti odeljak 4.4).

U slučaju privremenog prekida terapije zbog povećanih vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) ili alanin aminotransferaze (ALT) ˃ 3x od gornje granice normalnih vrednosti (GGN), nakon što se vrednosti transaminaza vrate na početne vrednosti, terapiju lekom Nintedanib SK treba ponovo započeti u smanjenoj dozi (100 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata), koja se postupno može povećavati do pune doze (150 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata) (videti odeljke4.4 i 4.8).

Posebne grupe pacijenata

Stariji pacijenti (≥ 65 godina)

Nisu primećene ukupne razlike u bezbednosti i efikasnosti kod starijih pacijenata.

Nije potrebno a-priori prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Veća je verovatnoća da će kod pacijenata starosti ≥ 75 godina biti potrebno smanjenje doze radi lečenja neželjenih reakcija (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Prilagođavanje početne doze kod pacijenata s blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno. Bezbednost, efikasnost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitivani kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min.).

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) preporučena doza leka Nintedanib SK je 100 mg dva puta dnevno u razmaku od približno 12 sati. Kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije radi lečenja neželjenih reakcija. Bezbednost i efikasnost nintedaniba nisu ispitani kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre klasifikovanim kao Child Pugh B i C. Terapija lekom Nintedanib SK se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim (Child Pugh B) i teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nintedanib ne treba koristiti kod dece (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Način primene

Lek Nintedanib SK je namenjen za oralnu upotrebu. Kapsule treba uzeti uz obrok, progutati ih cele sa vodom, i ne treba ih žvakati. Kapsula se ne sme otvarati ili lomiti kako bi se spečilo slučajno izlaganje osoba koje rukuju kapsulama (videti odeljak 6.6).

2 od 29

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća (videti odeljak 4.6)

Poremećaji organa za varenje Dijareja

U kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1), dijareja je bila najčešće prijavljivana gastrointestinalna neželjena reakcija (videti odeljak 4.8). Neželjena reakcija je kod većine pacijenata bila blagog do umerenog intenziteta i javila se tokom prva 3 meseca terapije.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su ozbiljni slučajevi dijareje koja je dovela do dehidracije i poremećaja elektrolita. Pacijente treba lečiti na prvi znak pojave dijareje odgovarajućom nadoknadom tečnosti i lekovima za lečenje dijareje, na primer loperamidom, a može biti potrebno smanjenje doze ili privremeni prekid terapije. Terapija lekom Nintedanib SK može da se nastavi smanjenom dozom ili punom dozom (videti odeljak 4.2 Prilagođavanja doze). U slučaju uporne teške dijareje uprkos simptomatskom lečenju, terapiju lekom Nintedanib SK treba obustaviti.

Mučnina i povraćanje

Mučnina i povraćanje su bile često prijavljivane gastrointestinalne neželjenje reakcije (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata mučnina i povraćanje su bili blagog do umerenog intenziteta. U kliničkim ispitivanjima mučnina je dovela do prekida terapije nintedanibom kod do 2,1% pacijenata, a povraćanje je dovelo do prekida terapije nintedanibomkod do 1,4% pacijenata.

Ukoliko simptomi traju uprkos odgovarajućim suportivnim merama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili prekinuti terapiju. Terapija može da se nastavi smanjenom ili punom dozom (videti odeljak 4.2 Prilagođavanja doze). U slučaju upornih teških simptoma, terapija lekom Nintedanib SK mora da se prekine.

Funkcija jetre

Bezbednost i efikasnost nintedanibom nije ispitana kod pacijenata s umerenim (Child Pugh B) ili teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre. Stoga se terapija lekom Nintedanib SK kod ovih pacijenata ne preporučuje (videti odeljak 4.2). Na osnovu povećane izloženosti može postojati povećan rizik od neželjenih dejstava kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (Child Pugh A). Odrasle pacijente sa blagim oštećenjem jetre (Child Pugh A) potrebno je lečiti smanjenom dozom leka Nintedanib SK (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Tokom terapije nintedanibom uočeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom. Većina događaja sa jetrom se javila u toku prva tri meseca terapije. Zbog toga vrednosti transaminaza i bilirubina treba ispitati pre započinjanja terapije lekom Nintedanib SK i tokom prvog meseca terapije. Pacijente potom treba redovno pratiti tokom sledeća dva meseca terapije, a nakon toga u određenim periodima (npr. pri svakom dolasku pacijenta na pregled) ili prema kliničkoj indikaciji.

Povećanja vrednosti enzima jetre (ALT, AST, AP, gama-glutamiltransferaze (GGT)), videti odeljak 4.8) i bilirubina su u većini slučajeva nakon smanjenja doze ili prekida primene bila reverzibilna. Ako su vrednosti transaminaza povećane (AST ili ALT) ˃ 3x od gornje granice normalnih vrednosti (GGN), preporučuje se smanjenje doze ili privremeni prekid terapije lekom Nintedanib SK, i pažljivo praćenje pacijenta. Kada se vrednosti transaminaza vrate na početne, terapija lekom Nintedanib SK može da se nastavi punom dozom ili da se ponovo započne smanjenom dozom, koja se može postepeno povećavati do pune doze (videti odeljak 4.2 Prilagođavanja doze). Ako je povećanje vrednosti bilo kog od parametara funkcije jetre udruženo sa kliničkim znacima ili simptomima oštećenja jetre, npr. žuticom, terapiju lekom Nintedanib SK treba trajno prekinuti. Potrebno je da se ispita da li postoje drugi razlozi za povećanje vrednosti enzima jetre.

3 od 29

Odrasli pacijenti male telesne mase (< 65 kg), azijskog porekla i ženskog pola imaju veći rizik za povećanja vrednosti enzima jetre. Izloženost nintedanibu linearno se povećavala sa starošću pacijenta, što bi takođe moglo povećati rizik za nastanak povećanih vrednosti enzima jetre (videti odeljak 5.2). Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa ovim faktorima rizika.

Funkcija bubrega

Kod primene nintedaniba zabeleženi su slučajevi oštećenja funkcije / insuficijencije bubrega, koji su u nekim slučajevima imali smrtni ishod (videti odeljak 4.8).

Pacijente je potrebno pratiti tokom terapije nintedanibom, s time da posebnu pažnju treba posvetiti pacijentima koji imaju faktore rizika za oštećenje funkcije/ insuficijenciju bubrega. U slučaju oštećenja funkcije/ insuficijencije bubrega, potrebno je razmotriti prilagođavanje terapije (videti odeljak 4.2 Prilagođavanja doze).

Krvarenje

Inhibicija receptora vaskularnog endotelnog faktora rasta (engl. vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR) može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.

Pacijenti sa poznatim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa nasleđenom predispozicijom za krvarenje ili pacijente koji primaju punu dozu antikoagulantne terapije, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. U periodu posle stavljanja leka u promet bilo je prijavljenih slučajeva krvarenja koji nisu bili ozbiljni i slučajeva ozbiljnog krvarenja od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (uključujući pacijente sa ili bez terapije antikoagulansima ili drugim lekovima koji mogu izazvati krvarenje). Zbog toga,lečenje ove grupe pacijenata lekom Nintedanib SK je dozvoljeno samo ukoliko je očekivana korist terapije veća od potencijalnog rizika.

Arterijski tromboembolijski događaji

Pacijenti sa anamnezom nedavnog infarkta miokarda ili moždanog udara bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod odraslih pacijenta arterijski tromboembolijski događaji nisu bili često prijavljeni: (za nintedanib 2,5% u odnosu na placebo 0,7% u studiji INPULSIS; za nintedanib 0,9% u odnosu na placebo 0,9% u studiji INBUILD; za nintedanib 0,7% u odnosu na placebo 0,7% u studiji SENSCIS). U ispitivanjima INPULSIS veći procenat pacijenata doživeo je infarkt miokarda u grupi lečenoj nintedanibom (1,6%) nego u grupi koja je primala placebo (0,5%), dok su neželjene reakcije koje odražavaju ishemijsku bolest srca, bile uravnotežene između grupa lečenih nintedanibom i placebom. U ispitivanju INBUILD infarkt miokarda bio je zabeležen sa malom učestalošću: za nintedanib 0,9% u odnosu na placebo 0,9%. U ispitivanju SENSCIS infarkt miokarda bio je zabeležen sa malom učestalošću u grupi koja je primala placebo (0,7%), i nije bio zabeležen u grupi koja je lečena nintedanibom.

Potreban je oprez kada se leče pacijenti sa većim kardiovaskularnim rizikom uključujući poznatu koronarnu arterijsku bolest. Privremeni prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata kod kojih se pojave znaci ili simptomi akutne ishemije miokarda.

Aneurizme i disekcije arterije

Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može podstaći stvaranje aneurizmi i/ili disekcije arterije. Pre početka primene leka Nintedanib SK potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Venska tromboembolija

U kliničkim ispitivanjima nije uočen povećani rizik od venske tromboembolije kod pacijenata koji su lečeni nintedanibom. Zbog mehanizma delovanja nintedaniba, pacijenti mogu imati povećani rizik za nastanak tromboembolijskih događaja.

Gastrointestinalne perforacije i ishemijski kolitis

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod odraslih pacijenta učestalost pacijenata sa perforacijom bila je do 0,3% u obe lečene grupe. Zbog mehanizma delovanja nintedaniba, pacijenti mogu imati povećani rizik za nastanak gastrointestinalnih perforacija. Slučajevi gastrointestinalnih perforacija i slučajevi ishemijskog kolitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod, prijavljeni su u periodu nakon stavljanja leka u promet. Poseban oprez treba primeniti pri lečenju pacijenata koji su ranije bili podvrgnuti abdominalnoj hirurškoj intervenciji, koji u anamnezi imaju peptički ulkus, divertikularnu bolest ili istovremeno primaju kortikosteroide ili

4 od 29

NSAIL. Terapija lekom Nintedanib SK sme da se započne najmanje 4 nedelje posle abdominalne hirurške intervencije. Terapiju lekom Nintedanib SK treba trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalne perforacije ili ishemijskog kolitisa. Izuzetno, lek Nintedanib SK se može ponovo primeniti nakon potpunog povlačenja ishemijskog kolitisa i pažljive procene pacijentovog stanja i drugih faktora rizika.

Proteinurija nefrotskog ranga i trombotička mikroangiopatija

Veoma mali broj slučajeva proteinurije nefrotskog ranga sa ili bez oštećenja funkcije bubrega prijavljeno je nakon stavljanja leka u promet. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima su bili konzistentni sa glomerularnom mikroangiopatijom sa ili bez renalnog tromba. Povlačenje simtoma je uočeno nakon obustavljanja terapije nintedanibom, sa rezidualnom proteinurijom u nekim slučajevima.

Trebalo bi razmotriti privremeni prekid terapije kod pacijenata kod kojih se razviju znakovi i simptomi nefrotskog sindroma.

Inhibitori VEGF puta povezani su sa trombotičkom mikroangiopatijom (TMA), uključujući i svega nekoliko izveštaja za nintedanib. Ako pacijent koji prima nintedanib ima laboratorijske ili kliničke nalaze povezane s trombotičkom mikroangiopatijom, potrebno je prekinuti lečenje nintedanibom i sprovesti temeljnu procenu za trombotičku mikroangiopatiju.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Nakon stavljanja leka u promet zabeleženo je nekoliko slučajeva sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).

PRES je neurološki poremećaj (potvrđuje se snimanjem magnetskom rezonancom) koji se može manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, poremećajem vida, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom i drugimsmetnjama u vidu i neurološkim smetnjama pa može biti sa smrtnim ishodom. PRES je zabeležen uz druge inhibitore VEGF-a.

Ako se sumnja na PRES, lečenje nintedanibom mora da se prekine. Ponovno započinjanje terapije nintedanibom kod pacijenata kod kojih je prethodno došlo do pojave PRES-a nije ispitano i zavisi od preporuke lekara.

Hipertenzija

Primena leka Nintedanib SK može da dovede do povećanja krvnog pritiska. Krvni pritisak treba povremeno meriti i ukoliko je klinički indikovano.

Plućna hipertenzija

Podaci o primeni nintedaniba kod pacijenata s plućnom hipertenzijom su ograničeni.

Pacijenti sa značajnom plućnom hipertenzijom (srčani indeks ≤ 2 L/min/m² ili parenteralni epoprostenol/treprostinil ili značajna insuficijencija desnog srca) bili su isključeni iz ispitivanja INBUILD i SENSCIS.

Lek Nintedanib SK se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškom plućnom hipertenzijom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa blagom do umerenom plućnom hipertenzijom.

Komplikacije pri zarastanju rana

U kliničkim ispitivanjima nije uočena povećana učestalost usporenog zarastanja rana. Zbog mehanizma delovanja, nintedanib može da uspori zarastanje rana. Nisu sprovedena ciljana ispitivanja za istraživanje dejstva nintedaniba na zarastanje rana. Terapija lekom Nintedanib SK zato sme da se započne samo – ili u slučaju perioperativnog prekida – da se nastavi na osnovu kliničke procene odgovarajućeg zarastanja rane.

Istovremena primena sa pirfenidonom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju, istovremena primena nintedaniba sa pirfenidonom ispitivana je kod pacijenata sa IPF. Na osnovu ovih rezultata, nema dokaza da postoje značajne farmakokinetičke interakcije nintedaniba i pirfenidona kada se primenjuju u kombinaciji (videti odeljak 5.2). Zbog sličnosti bezbednosnih profila ova dva leka, može se očekivati pojava dodatnih neželjenih reakcija, uključujući gastrointestinalne i neželjene događaje povezane sa jetrom. Odnos koristi i rizika kod istovremene primene sa pirfenidonom nije ustanovljen.

5 od 29

Dejstvo na QT-interval

U programu kliničkog ispitivanja nije dokazano da nintedanib produžava QT interval (videti odeljak 5.1).

S obzirom na to da je za nekoliko drugih inhibitora tirozin kinaza poznato da utiču na QT interval, nintedanib treba oprezno primenjivati kod pacijenata kod kojih može doći do produženja QTc intervala.

Alergijska reakcija

Poznato je da prehrambeni proizvodi soje uzrokuju alergijske reakcije uključujući tešku anafilaksu kod osoba preosetljivih (alergičnih) na soju. Pacijenti sa poznatom preosetljivošću na protein kikirikija imaju povećani rizik od teških reakcija na sojine preparate.

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib je supstrat P-gp (videti odeljak 5.2). Istovremena primena sa snažnim inhibitorom P-gp ketokonazolom, povećala je izloženost nintedanibu 1,61 put na osnovu vrednosti PIK i 1,83 puta na osnovu vrednosti Cmax u ciljanom ispitivanju interakcija sa drugim lekovima. U ispitivanju interakcija sa snažnim induktorom P-gp rifampicinom, izloženost nintedanibu smanjila se na 50,3% na osnovu vrednosti PIK i na 60,3% na osnovu vrednosti Cmax nakon istovremene primene sa rifampicinom u poređenju sa primenom nintedaniba kao monoterapije. Ako se istovremeno primene sa lekom Nintedanib SK, snažni inhibitori P-gp (npr. ketokonazol, eritromicin ili ciklosporin) mogu povećati izloženost nintedanibu. U takvim slučajevima, pacijente treba pažljivo pratiti u smislu podnošljivosti nintedaniba. Lečenje neželjenih reakcija može da zahteva privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lekom Nintedanib SK (videti odeljak 4.2).

Snažni induktori P-gp (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin i kantarion) mogu da smanje izloženost nintedanibu. Potrebno je razmotriti izbor drugog leka za istovremenu primenu, koji nema, ili ima minimalan potencijal indukcije P-gp.

Enzimi citohroma (CYP)

Samo se mali deo biotransformacije nintedaniba odvija putem CYP enzima. Nintedanib i njegovi metaboliti, BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom grupom i njegov glukuronid, BIBF 1202 glukuronid, nisu inhibirali ili indukovali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2). Stoga se verovatnoća interakcija lekova s nintedanibom na osnovu CYP metabolizma smatra malom.

Istovremena primena sa drugim lekovima

Istovremena primena leka nintedanib sa oralnim hormonskim kontraceptivima nije u značajnoj meri promenila farmakokinetiku oralnih hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena nintedaniba sa bosentanom nije promenila farmakokinetiku nintedaniba (videti odeljak 5.2).

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija

Nintedanib može dovesti do oštećenja fetusa kod ljudi (videti odeljak 5.3). Ženama u reproduktivnom periodu koje se leče lekom Nintedanib SK treba savetovati da izbegavaju trudnoću tokom terapije, kao i da koriste visoko efikasne metode kontracepcije na početku, tokom i najmanje 3 meseca nakon poslednje doze leka Nintedanib SK. Nintedanib ne utiče značajno na izloženost etinilestradiolu i levonorgestrelu u plazmi (videti odeljak 5.2). Efikasnost oralnih hormonskih kontraceptiva može se smanjiti povraćanjem i/ili dijarejom ili drugim stanjima koja mogu uticati na resorpciju. Ženama koje uzimaju oralne hormonske kontraceptive i kod kojih se jave ova stanja, potrebno je savetovati primenu druge visoko efikasne metode kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka o primeni leka Nintedanib SK kod trudnica, ali pretklinička ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost ove aktivne supstance (videti odeljak 5.3). S obzirom na to da nintedanib može da dovede do oštećenja fetusa kod ljudi, ne sme se primenjivati tokom trudnoće (videti

6 od 29

odeljak 4.3), a testiranje na trudnoću mora se sprovesti pre terapije lekom Nintedanib SK i tokom terapije prema potrebi.

Pacijentkinje treba posavetovati da obaveste svog lekara ili farmaceuta ako zatrudne tokom terapije lekom Nintedanib SK.

Ako pacijentkinja zatrudni tokom terapije lekom Nintedanib SK, terapija mora da se prekine i treba da bude obaveštena o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju nintedaniba i njegovih metabolita u majčino mleko.

Pretklinička ispitivanja su pokazala da se male količine nintedaniba i njegovih metabolita (≤ 0,5% primenjene doze) izlučuju u mleko pacova u laktaciji. Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti. Dojenje treba prekinuti za vreme terapije lekom Nintedanib SK.

Plodnost

Na osnovu pretkliničkih istraživanja, ne postoje dokazi o smanjenju plodnosti kod muškaraca (videti odeljak 5.3). Ispitivanja subhronične i hronične toksičnosti nisu pružila dokaze o smanjenju plodnosti ženki pacova pri nivou sistemske izloženosti koja se može porediti s maksimalnom preporučenom dozom za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 150 mg, dva puta dnevno (videti odeljak 5.3).

Lek Nintedanib SK ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Potrebno je posavetovati pacijente da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama tokom terapije lekom Nintedanib SK.

Sažetak bezbednosnog profila

U kliničkim ispitivanjima i tokom perioda nakon stavljanja leka u promet najčešće prijavljene neželjene reakcije povezane s primenom nintedaniba uključivale su dijareju, mučninu i povraćanje, bol u abdomenu, smanjen apetit, smanjenje telesne mase i povećanje vrednosti enzima jetre.

Za lečenje odabranih neželjenih reakcija videti odeljak 4.4.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 1 predstavlja sažeti prikaz neželjenih reakcija prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), ili veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1: Sažeti prikaz neželjenih reakcija po kategoriji učestalosti

Klasa sistema organa preporučeni termin

Idiopatska plućna fibroza

Učestalost Druge hronične

fibrozirajuće ILD s progresivnim fenotipom

Intersticijska bolest plućapovezana sa sistemskom sklerozom

Poremećaji krvi i limfnog sistema

trombocitopenija povremeno povremeno povremeno Poremećaji metabolizma i ishrane

gubitak telesne mase često smanjeni apetit često

često često veoma često često

7 od 29

dehidratacija Kardiološki poremećaji infarkt miokarda Vaskularni poremećaji krvarenje (videti odeljak 4.4)

hipertenzija aneurizme i disekcije arterije

povremeno

povremeno

često

povremeno nepoznato

povremeno

povremeno

često

često nepoznato

nepoznato

nepoznato

često

često nepoznato

Gastointestinalni poremećaji

dijareja mučnina

bol u abdomenu povraćanje pankreatitis kolitis

veoma često veoma često veoma često često povremeno povremeno

veoma često veoma često veoma često veoma često povremeno povremeno

veoma često veoma često veoma često veoma često nije poznato povremeno

Hepatobilijarni poremećaji

lekom izazvano oštećenje jetre povećane vrednosti enzima jetre povećana vrednosti

alanin aminotransferaze (ALT)

povećana vrednost aspartat aminotransferaze (AST) povećana vrednost gama-glutamil-transferaze (GGT) hiperbilirubinemija povećana vrednost alkalne fosfataze

povremeno

veoma često

često

često

često

povremeno povremeno

često

veoma često

veoma često

često

često

povremeno često

povremeno

veoma često

često

često

često

nepoznato često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

osip pruritus alopecija

često povremeno povremeno

često povremeno povremeno

povremeno povremeno nepoznato

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

insuficijencija bubrega (videti odeljak 4.4) proteinurija

nepoznato

povremeno

nepoznato

povremeno

povremeno

nepoznato

Poremećaji nervnog sistema

glavobolja

sindrom posteriorne reverzibilne

često nepoznato

često nepoznato

često nepoznato

encefalopatije(PRES)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Dijareja

U kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1) dijareja je bila najčešće prijavljen gastrointestinalni događaj. Kod većine pacijenata događaj je bio blagog do umerenog intenziteta. Više od dve trećine pacijenata koji su imali dijareju prijavilo je prvu pojavu dijareje već tokom prva tri meseca lečenja.

8 od 29

Većina pacijenata bila je zbrinuta terapijom lekovima protiv dijareje, smanjenjem doze ili privremenim prekidom terapije (videti odeljak 4.4). Pregled prijavljenih događaja dijareje u kliničkim ispitivanjima prikazan je u tabeli 2:

Tabela 2: Neželjene reakcije dijareje u kliničkim ispitivanjima tokom 52 nedelje

INPULSIS INBUILD SENSCIS

dijareja

teška dijareja dijareja koja je dovela do smanjenja doze nintedaniba

dijareja koja je dovela do prekida primene nintedaniba

Placebo 18,4% 0,5%

0%

0,2%

Nintedanib 62,4% 3,3%

10,7%

4,4%

Placebo 23,9% 0,9%

0,9%

0,3%

Nintedanib 66,9% 2,4%

16,0%

5,7%

Placebo 31,6% 1,0%

1,0%

0,3%

Nintedanib 75,7% 4,2%

22,2%

6,9%

Povećanje vrednosti enzima jetre

U ispitivanjima INPULSIS povećane vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.4) prijavljene su kod 13,6% pacijenata koji su lečeni nintedanibom u odnosu na 2,6% pacijenata lečenih placebom. U ispitivanju INBUILD povećane vrednosti enzima jetre prijavljene su kod 22,6% pacijenata lečenih nintedanibom u odnosu na 5,7% pacijenata lečenih placebom. U ispitivanju SENSCIS povećane vrednosti enzima jetre bile su prijavljene kod 13,2% pacijenata lečenih nintedanibom u odnosu na 3,1% pacijenata lečenih placebom. Povećanja vrednosti enzima jetre bile su reverzibilne prirode i nisu bila povezana sa klinički manifestnom bolešću jetre.

Za dodatne informacije o posebnim populacijama, preporučenim merama i prilagođavanjima doziranja u slučaju dijareje i povećanja vrednosti enzima jetre, videti takođe odeljak 4.4, odnosno 4.2.

Krvarenje

U kliničkim ispitivanjima učestalost pacijenata koji su imali krvarenje u kliničkim ispitivanjima bila je nešto veća kod pacijenata lečenih nintedanibom ili slična između terapijskih grupa (za nintedanib 10,3% u odnosu na placebo 7,8% u studiji INPULSIS; za nintedanib 11,1% u odnosu na placebo 12,7% u studiji INBUILD; za nintedanib 11,1% u odnosu na placebo 8,3% u studiji SENSCIS). Najčešći prijavljeni događaj krvarenja bila je epistaksa koja nije bila ozbiljna. Ozbiljni događaji krvarenja pojavili su se sa malom učestalošću u obe terapijske grupe (za nintedanib 1,3% u odnosu na placebo 1,4% u studiji INPULSIS; za nintedanib SK 0,9% u odnosu na placebo 1,5% u studiji INBUILD; za nintedanib 1,4% u odnosu na placebo 0,7% u studiji SENSCIS).

Događaji krvarenja nakon stavljanja leka u promet uključuju ali nisu ograničeni na gastrointestinalni, respiratorni i centralni nervni sistem, pri čemu je najčešće bio zahvaćen gastrointestinalni sistem (videti odeljak 4.4).

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima, učestalost pacijenata koji su imali proteinuriju je bila mala i uporediva između terapijskih grupa (za nintedanib 0,8% u odnosu na placebo 0,5% u studiji INPULSIS; za nintedanib 1,5% u odnosu na placebo 1,8% u studiji INBUILD; za nintedanib 1,0% u odnosu na placebo 0,0% u studiji SENSCIS). Nefrotski sindrom nije bio prijavljivan u kliničkim ispitivanjima. Veoma mali broj slučajeva proteinurije nefrotskog ranga sa ili bez oštećenja funkcije bubrega prijavljeno je nakon stavljanja leka u promet. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima su bili konzistentni sa glomerularnom mikroangiopatijom sa ili bez renalnog tromba. Povlačenje simptoma je uočeno nakon obustavljanja terapije nintedanibom, sa rezidualnom proteinurijom u nekim slučajevima.

9 od 29

Trebalo bi razmotriti privremeni prekid terapije kod pacijenata koji razviju znakove i simptome nefrotskog sindroma (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci obezbednosti primene nintedaniba kod pedijatrijskih pacijenata su ograničeni.

Ukupno 39 pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina je lečeno u randomizovanom, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanju u trajanju od 24 nedelje, nakon kog je sledilo otvoreno lečenje nintedanibom u različitom trajanju (videti odeljak 5.1). U skladu sa bezbednosnim profilom koji je primećen kod odraslih pacijenata sa IPF, drugim hroničnim fibrozirajućim ILD sa progresivnim fenotipom i SSc-ILD, najčešće prijavljene neželjene reakcije kod primene nintedaniba u toku placebom kontrolisanog perioda bile su dijareja (38,5%), povraćanje (26,9%), mučnina (19,2%), bol u abdomenu (19,2%) i glavobolja (11,5%).

Poremećaji jetre i žuči prijavljeni kod primene nintedaniba u toku placebo kontrolisanog perioda bile su oštećenje jetre (3,8%) i povećane vrednosi rezultata testova funkcije jetre (3,8%). Zbog ograničenih podataka, nije sigurno da li je rizik od lekom izazvanog oštećenja jetre kod dece sličan onom kod odraslih (videti odaljak 4.4.).

Na osnovu pretkliničkih nalaza, u toku kliničkog ispitivanja sprovedenog u pedijatrijskoj populaciji praćeni su razvoj kostiju i zuba i rast kao potencijalni rizici (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalan uticaj na razvoj zuba i rast (videti odeljak 5.1).

Dugoročni podaci o bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata nisu dostupni. Nije jasno kakav je potencijalan uticaj na rast, razvoj zuba, pubertet i rizik od oštećenja jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Nema specifičnog antidota ili terapije za predoziranje nintedanibom. Kod dva pacijenta u onkološkom programu došlo je do predoziranja od maksimalno 600 mg dva puta dnevno u trajanju do osam dana. Uočene neželjene reakcije odgovarale su poznatom profilu bezbednosti nintedaniba, tj. povećanim vrednostima enzima jetre i gastrointestinalnim simptomima. Oba pacijenta su se oporavila od tih neželjenih reakcija. U ispitivanjima INPULSIS jedan pacijent je slučajno bio izložen dozi od 600 mg dnevno u trajanju od ukupno 21 dan. Pojavila se neželjena reakcija (nazofaringitis) koja nije bila ozbiljna i povukla se tokom perioda nepravilnog doziranja bez pojave drugih prijavljenih neželjenih reakcija. U slučaju predoziranja, terapija se mora privremeno prekinuti i prema potrebi, započeti opšte suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EX09

10 od29

Mehanizam dejstva

Nintedanib je mali molekul, inhibitor tirozin-kinaze, uključujući alfa i beta receptore za trombocitnifaktor rasta (engl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR), receptor fibroblastnog faktora rasta (engl. fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3 i VEGFR 1-3. Pored toga, nintedanib inhibira Lck (limfocit-specifična protein-tirozin-kinaza), Lyn (tirozin-protein-kinaza lyn), Src (protoonkogen tirozin-protein-kinaza src) i CSF1R (receptor faktora 1 stimulacije kolonija) kinaze. Nintedanib se kompetitivno vezuje na vezno mesto za adenozin-trifosfat (ATP) ovih kinaza i blokira intracelularne signalne kaskade za koje je dokazano da su uključene u patogenezu remodeliranja fibroznog tkiva u intersticijskoj bolesti pluća.

Farmakodinamska dejstva

U in vitro ispitivanjima sprovedenim na humanim ćelijama je dokazano da nintedanib inhibira procese za koje se smatra da su uključeni u započinjanje fibrotske patogeneze, oslobađanje pro-fibrotskih medijatora iz monocita u perifernoj krvi i polarizaciju makrofaga u izmenjeno aktivirane makrofage. Za nintedanib je dokazano da inhibira osnovne procese u fibrozi organa, proliferaciju i migraciju fibroblasta i njihovu transformaciju u fenotip aktivne miofibroblaste i lučenje ekstracelularnog matriksa. U ispitivanjima na životinjama u više modela za IPF, SSc/SSc-ILD, ILD povezana sa reumatoidnom artritisu (RA) i fibrozu drugih organa, nintedanib je pokazao antiinflamatorna i protivfibrozna dejstva u plućima, koži, srcu, bubrezima i jetri.

Nintedanib je takođe pokazao vaskularnu aktivnost. Smanjio je apoptozu dermalnih mikrovaskularnih endotelnih ćelija i oslabio remodeliranje krvnih sudova pluća tako što je smanjio proliferaciju vaskularnih glatkih mišićnih ćelija, debljinu zidova krvnih sudova pluća i procenat začepljenih krvnih sudova pluća.

Klinička efikasnost i bezbednost

Idiopatska plućna fibroza (IPF)

Klinička efikasnost nintedaniba ispitivana je kod pacijenata koji boluju od IPF u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze III sa identičnim dizajnom (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Iz ispitivanja su bili isključeni pacijenti sa početnom vrednošću forsiranog vitalnog kapaciteta (engl. Forced Vital Capacity, FVC) < 50% od predviđene normalne vrednosti ili početnom vrednošću difuzionog kapaciteta ugljen monoksida (DLCO, korigovanom za hemoglobin) < 30% od predviđene početne vrednosti.

Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 3:2 za terapiju nintedanibom u dozi od 150 mg ili placebom, dva puta na dan u trajanju od 52 nedelje.

Primarni parametar praćenja bio je godišnja stopa smanjenja forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC). Glavni sekundarni parametri praćenja bili su promena ukupnog rezultata od početnih vrednosti u upitniku Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) posle 52 nedelje i vreme do prve akutne egzacerbacije IPF.

Godišnja stopa smanjenja FVC

Godišnja stopa smanjenja FVC (u mL) bila je značajno smanjena kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju s pacijentima koji su primali placebo. Efekat terapije je bio konzistentan u oba ispitivanja. Za rezultate individualnih i objedinjenih ispitivanja videti tabelu 3.

Tabela 3: Godišnja stopa smanjenja FVC (mL) u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci – lečena populacija

INPULSIS-1 i INPULSIS-2

INPULSIS-1 INPULSIS-2 objedinjeno

Placebo Nintedanib Placebo 150 mg dva puta dnevno

Nintedanib Placebo 150 mg dva

puta dnevno

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno

11 od29

Broj analiziranih pacijenata Stopa1 (SE) smanjenja tokom 52 nedelje

204

−239,9 (18,71)

309

−114,7 (15,33)

219

−207,3 (19,31)

329

−113,6 (15,73)

423

−223,5 (13,45)

638

−113,6 (10,98)

Poređenje sa placebom

Razlika1 125,3 95% CI (77,7,

172,8)

93,7 109,9 (44,8, (75,9, 142,7) 144,0)

p-vrednost < 0,0001 0,0002 < 0,0001 1 Procenjeno na osnovu modela regresije slučajnog koeficijenta.

CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval)

U analizi osetljivosti koja je pretpostavila da će kod pacijenata za koje nedostaju podaci u 52. nedelji, smanjenje FVC nakon poslednje izmerene vrednosti biti isto kao kod svih pacijenata lečenih placebom, prilagođena razlika u godišnjoj stopi smanjenja između nintedaniba i placeba iznosila je 113,9 mL/godina (95% CI 69,2, 158,5) u ispitivanju INPULSIS-1, i 83,3 mL/godina (95% CI 37,6, 129,0) u ispitivanju INPULSIS-2.

Na slici 1 može se videti razvoj promene od početne vrednosti tokom vremena za obe terapijske grupe, na osnovu objedinjene analize ispitivanja INPULSIS-1 i INPULSIS-2.

Slika 1: Srednja vrednost (SEM) izmerena promena FVC od početne vrednosti (mL) tokom vremena, objedinjena ispitivanja INPULSIS-1 i INPULSIS-2

bid = dva puta dnevno

SEM =standardna greška srednje vrednosti, engl. standard error of the mean

Analiza vrednosti FVC pacijenata koji su odgovorili na terapiju

U oba ispitivanja INPULSIS, udeo pacijenata s terapijskim odgovorom izraženim preko FVC, definisanih kao pacijenti sa apsolutnim smanjenjem vrednosti FVC izraženim kao % predviđene normalne vrednosti, koji ne prelazi 5% (prag kojiukazuje na povećani rizik od smrtnosti u IPF), bio je značajno veći u grupi koja je primala nintedanib u poređenju s placebo grupom. Slični rezultati uočeni su u analizama u kojima je primenjen konzervativni prag od 10%. Za rezultate individualnih i objedinjenih ispitivanja videti tabelu 4.

12 od29

Tabela 4: Udeo pacijenata sa terapijskim odgovorom izraženim preko FVC posle 52 nedelje u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci – lečenapopulacija

INPULSIS-1 i INPULSIS-2

INPULSIS-1 INPULSIS-2 objedinjeno

Broj analiziranih pacijenata 5%-tni prag

Broj (%) osoba s FVC1 odgovorom

Placebo

204

78 (38,2)

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno

309

163 (52,8)

Placebo

219

86 (39,3)

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno

329

175 (53,2)

Placebo

423

164 (38,8)

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno

638

338 (53,0)

Poređenje sa placebom

Odnos verovatnoće 95% CI

p-vrednost2 10%-tni prag

Broj (%) osoba sa FVC1 odgovorom

1,85 (1,28; 2,66)

0,0010

140 116 (56,9) 218 (70,6) (63,9)

1,79 (1,26; 2,55)

0,0011

229 (69,6) 256 (60,5)

1,84 (1,43; 2,36)

< 0,0001

447 (70,1)

Poređenje sa placebom Odnos

verovatnoće 1,91 1,29 1,58 95% CI (1,32; 2,79) (0,89; 1,86) (1,21; 2,05)

p-vrednost2 0,0007 0,1833 0,0007 1Pacijenti s terapijskim odgovorom su oni čije apsolutno smanjenje FVC izraženo kao % predviđene normalne vrednosti nije veće od 5% ili 10%, zavisno od praga i uz procenu FVC posle 52 nedelje. 2Zasnovano na logističkoj regresiji.

Vreme do progresije (≥ 10% apsolutnog smanjenja FVC izraženog kao % predviđene normalne vrednosti ili smrt)

U oba ispitivanja INPULSIS rizik od progresije bio je statistički značajno smanjen kod pacijenata lečenih nintedanibom u poređenju sa placebom. U objedinjenoj analizi, hazard ratio (HR) je iznosio 0,60 ukazujući na 40%-tno smanjenje rizika od progresije kod pacijenata lečenih nintedanibom u poređenju s placebom.

Tabela 5: Učestalost pacijenata sa apsolutnim smanjenjem FVC ≥ 10% izraženim kao % predviđene normalne vrednosti ili smrtnih ishoda tokom 52 nedelje i vreme do progresije u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci – lečena populacija

INPULSIS-1 i INPULSIS-2

INPULSIS-1 INPULSIS-2 objedinjeno

Broj pod rizikom Pacijenti sa

Placebo

204 83

Nintedanib 150 mg dva putadnevno 309 75

Placebo

219 92

Nintedanib 150 mgdva putadnevno 329 98

Placebo

423 175

Nintedanib 150 mgdva putadnevno 638 173

događajima, N(%) (40,7) (24,3) (42,0) (29,8) (41,4) (27,1) Poređenje sa placebom1

13 od29

p-vrednost2 0,0001

Hazard ratio

(HR)3 0,53

0,0054 < 0,0001

0,67 0,60

95% CI (0,39; 0,72) (0,51; 0,89) (0,49; 0,74) 1 Zasnovano na podacima prikupljenim u periodu do 372 dana (52 nedelje + 7 poslednjih dana)

2 Zasnovano na Log-rank testu.

3 Zasnovano na Cox-ovom regresijskom modelu.

Promena u odnosu napočetne vrednosti uukupnom skoru upitnika SGRQu 52. nedelji

U objedinjenoj analizi ispitivanja INPULSIS početni rezultat na upitniku SGRQ bio je 39,51 u grupi lečenoj nintedanibom i 39,58 u grupi koja je primala placebo. Procenjena srednja vrednost promene u odnosu na početne vrednosti do 52. nedelje u ukupnom skoru upitnika SGRQ bila je manja u grupi lečenoj nintedanibom (3,53) u odnosu na placebo grupu (4,96), uz razliku između terapijskih grupa od -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Uzimajući sve u obzir, uticaj nintedaniba na kvalitet života povezan sa zdravljem, procenjen ukupnim skorom upitnika SGRQ je skroman, ukazujući na pogoršanje koje je u odnosu na placebo manje.

Vreme do prve akutne egzacerbacije IPF

U objedinjenoj analizi ispitivanja INPULSIS brojčano manji rizik od prve akutne egzacerbacije IPF uočen je kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati individualnih i objedinjenih ispitivanja mogu se videti u tabeli 6.

Tabela 6: Učestalost akutne egzacerbacije IPF kod lečenih pacijenata tokom 52 nedelje i analiza vremena do prve egzacerbacije na osnovu događaja koje su prijavili ispitivači u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci – lečenapopulacija

INPULSIS-1 i INPULSIS-2

INPULSIS-1 INPULSIS-2 objedinjeno

Broj pod rizikom Pacijenti sa događajima, N (%)

Placebo

204

11 (5,4)

Nintedanib 150 mg dva

puta dnevno 309

19 (6,1)

Placebo

219

21 (9,6)

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno

329

12 (3,6)

Placebo

423

32 (7,6)

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno 638

31 (4,9)

p-vrednost2 0,6728 0,0050 0,0823 Hazard ratio (HR)3 1,15 0,38 0,64

95% CI (0,54; 2,42) (0,19; 0,77) (0,39; 1,05) 1 Zasnovano na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 sedmice + 7 poslednjih dana).

2 Zasnovano na Log-rank testu.

3 Zasnovano na Cox-ovom regresijskom modelu.

U prethodno određenoj analizi osetljivosti učestalost pacijenata sa najmanje 1 procenjenom egzacerbacijom koja se pojavila u toku 52 nedelje bila je manja u grupi pacijenata lečenih nintedanibom (1,9% pacijenata) nego u placebo grupi (5,7% pacijenata). Analizom vremena do događaja procenjenih kao događaji egzacerbacije korišćenjem objedinjenih podataka određen je hazard ratio (HR) od 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p=0,0010).

Analizapreživljavanja

U prethodno specifikovanoj objedinjenoj analizi podataka o preživljavanju u okviru ispitivanja INPULSIS, ukupna smrtnost tokom 52 nedelje bila je manja u grupi pacijenata lečenih nintedanibom (5,5%) u poređenju sa placebo grupom (7,8%). Analizom vremena do smrti određen je hazard ratio (HR) od 0,70 (95% CI 0,43, 1,12; p=0,1399). Rezultati svih parametara praćenja za preživljavanje (poput smrtnosti tokom lečenja i

14 od29

respiratorne smrtnosti) pokazali su konzistentnu brojčanu razliku u korist nintedaniba.

Tabela 7: Smrtnost svih uzroka tokom 52 nedelje u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci - lečenapopulacija

INPULSIS-1 i INPULSIS-2

INPULSIS-1 INPULSIS-2 objedinjeno

Broj pod rizikom Pacijenti sa

Placebo

204 13 (16,4)

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno 309

13 (4,2)

Placebo

219 20 (9,1)

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno 329

22 (6,7)

Placebo

423 33 (7,8)

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno 638

35 (5,5)

događajima, N (%) Poređenje sa placebom1

p-vrednosti2 0,2880 0,2995 0,1399 Hazard ratio (HR)3 0,63 0,74 0,7 95% CI (0,29; 1,36) (0,40; 1,35) (0,43; 1,12) 1 Zasnovano na podacima prikupljenim u razdoblju do 372 dana (52 nedelje + 7 poslednjih dana)

2 Zasnovano na Log-rank testu.

3Zasnovano na Cox-ovom regresijskom modelu.

Dugotrajno lečenje nintedanibom kod pacijenata s IPF-om (INPULSIS-ON)

Otvoreni nastavak ispitivanja nintedaniba uključivao je 734 pacijenata s IPF-om. Pacijenti koji su završili period lečenja od 52 nedelje u ispitivanju INPULSIS primali su terapiju nintedanibomu otvorenom nastavku ispitivanja INPULSIS-ON. Medijana vremena izloženosti za pacijente lečene nintedanibom u ispitivanjima INPULSIS i INPULSIS-ON bila je 44,7 meseci (raspon 11,9 - 68,3). Eksploratorni parametri praćenja efikasnosti uključivali su godišnju stopu smanjenja FVC-a tokom 192 nedelje koja je iznosila -135,1 (5,8) mL po godini kod svih lečenih pacijenata i bila je u skladu sa godišnjom stopom smanjenja FVC-a kod pacijenata lečenih nintedanibom u fazi III ispitivanja INPULSIS (-113,6 mL po godini). Profil neželjenih događaja za nintedanib u ispitivanju INPULSIS-ON bio je u skladu sa profilom u fazama III ispitivanja INPULSIS.

Pacijenti s IPF-om i uznapredovalim oštećenjem funkcije pluća (INSTAGE)

INSTAGE je bilo multicentrično, multinacionalno, prospektivno, randomizovano, dvostruko slepo kliničko ispitivanje na paralelnim grupama pacijenata sa IPF-om i uznapredovalim oštećenjem funkcije pluća (DLCO ≤ 35% predviđenog) tokom 24 nedelje. 136 pacijenata je lečeno nintedanibom kao monoterapijom. Rezultat primarnog parametra praćenja pokazao je smanjeni ukupni rezultat na respiratornom upitniku St. George (engl. St George's Respiratory Questionnaire, SGRQ) za -0,77 jedinica u 12. nedelji, na osnovu prilagođene srednje vrednosti promene od početne vrednosti. Post hoc analizom pokazalo se da je smanjenje FVC-a kod ovih pacijenata odgovaralo smanjenju FVC-a kod pacijenata sa manje uznapredovalom bolešću lečenih nintedanibomu ispitivanjima INPULSIS faze III.

Profil bezbednosti i podnošljivosti nintedaniba kod pacijenata sa IPF-om i uznapredovalim oštećenjem funkcije pluća odgovarao je onome zapaženom u ispitivanjima INPULSIS faze III.

Dodatni podaci iz faze IV ispitivanja INJOURNEY sa nintedanibom u dozi od 150 mg dva puta dnevno i dodatkom pirfenidona

Istovremena terapija s nintedanibom i pirfenidonom ispitivana je u eksplorativnom, otvorenom, randomizovanom ispitivanju nintedaniba u dozi od 150 mg dva puta dnevno uz dodatak pirfenidona (titriranog do 801 mg tri puta dnevno) u poređenju sa samim nintedanibom u dozi od 150 mg dva puta dnevno kod 105 randomizovanih pacijenata tokom 12 nedelja.

Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata sa gastrointestinalnim neželjenim događajima do 12. nedelje u odnosu na početnu vrednost. Gastrointestinalni neželjeni događaji bili su česti i u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za svaku od komponenata. Proliv, mučnina i povraćanje bili su najčešći neželjeni događaji prijavljeni kod pacijenata lečenih pirfenidonom kao dodatkom nintedanibu u

15 od29

odnosu na nintedanib primenjen samostalno.

Srednje vrednosti (SE) apsolutne promene u odnosu na početnu vrednost FVC-a u 12. nedelji bile su -13,3 (17,4) mL kod pacijenata lečenih nintedanibom uz dodatak pirfenidona (n=48) u poređenju sa -40,9 (31,4) mL kod pacijenata lečenih samo nintedanibom (n=44).

Druge hronične fibrozirajuće intersticijske bolesti pluća (IDL) sa progresivnim fenotipom

Klinička efikasnost nintedaniba ispitana je kod pacijenata sa drugim hroničnim fibrozirajućim ILD sa progresivnim fenotipom u dvostruko slepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom ispitivanju faze III (INBUILD). Pacijenti sa IPF nisu bili uključeni. Pacijenti sa kliničkom dijagnozom hronične fibrozirajuće ILD bili su odabrani ako su imali značajnu fibrozu (više od 10% znakova fibroze) na snimku kompjuterizovane tomografije visoke rezolucije (engl. high resolution computed tomography, HRCT) i kliničke znake progresije (definisane kao smanjenje FCV ≥10%, smanjenje FVC ≥5% i <10% uz pogoršanje simptoma ili snimka ili pogoršanje simptoma i pogoršanje snimka tokom 24 meseca pre selekcije). Pacijenti su morali imati FVC veći ili jednak 45%-tnoj predviđenoj vrednosti i DLCO 30% do manje od 80% predviđene vrednosti. Pacijenti su morali imati progresiju stanja uprkos terapiji koja se smatrala odgovarajućom u kliničkoj praksi za pacijentov navedeni ILD.

Ukupno je bilo randomizovano 663 pacijenta u odnosu 1:1 za terapiju nintedanibom150 mg dva puta dnevno ili odgovarajućeg placeba tokom najmanje 52 nedelje. Medijana izloženosti nintedanibu tokom celog ispitivanja iznosila je 17,4 meseca, a srednja vrednost izloženosti nintedanibu tokom celog ispitivanja iznosila je 15,6 meseci. Randomizacija je bila stratifikovana na osnovu fibroznog uzorka na HRCT prema oceni centra za iščitavanje nalaza. Randomizovano je 412 pacijenata koji su na HRCT imali fibrozni uzorak sličan običnoj intersticijskoj upali pluća (engl. usual interstitial pneumonia, UIP) i 251 pacijent sa drugim fibroznim uzorcima na HRCT. Za analize u ovom ispitivanju definisane su 2 ko-primarne populacije: svi pacijenti (ukupna populacija) i pacijenti sa fibroznim uzorkom sličnim UIP na HRCT. Pacijenti sa drugim fibroznim uzorcima na HRCT predstavljali su „komplementarnu"populaciju.

Primarni parametar praćenja bila je godišnja stopa smanjenja forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) (u mL) tokom 52 nedelje. Glavni sekundarni parametri efikasnosti bili su apsolutna promena od početne vrednosti ukupnog rezultata na Kingovom kratkom upitniku o intersticijskoj bolesti pluća (engl. King's Brief Interstitial Lung Disease Questionnaire, K-BILD) u 52. nedelji, vreme do prve akutne egzacerbacije ILD ili smrti tokom 52 nedelje, kao i vreme do smrti tokom 52 nedelje.

Pacijenti su imali srednju vrednost (standardna devijacija [SD; min-maks]) starosti od 65,8 (9,8; 27-87) godina i srednju vrednost FVC, izraženog kao procenat predviđene normalne vrednosti, od 69,0% (15,6; 42-137). Osnovne kliničke dijagnoze ILD u grupama uključenim u ispitivanje bile su hipersenzitivni pneumonitis (26,1%), autoimune ILD (25,6%), idiopatska nespecifična intersticijska pneumonija (18,9%), neklasifikovana idiopatska intersticijska pneumonija (17,2%) i druge ILD (12,2%).

Ispitivanje INBUILD nije osmišljeno niti pokrenuto da bi se dokazala korist nintedaniba u specifičnim dijagnostičkim podgrupama. Dokazani su konzistentni efekti u podgrupama na osnovu dijagnoze ILD. Iskustvo s nintedanibom u vrlo retkoj progresivnoj fibrozirajućoj ILD je ograničeno.

GodišnjastopasmanjenjaFVC

Godišnja stopa smanjenja FVC (mL) tokom 52 nedelje bila je značajno smanjena i to za 107,0 mL kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (Tabela 8) što odgovara relativnom efektu terapije od 57,0%.

Tabela 8: Godišnja stopa smanjenja FVC (mL) tokom 52 nedelje

Broj analiziranih pacijenata Stopa1 (SE) smanjenja tokom 52 nedelje

Poređenje sa placebom

Placebo

331 -187,8 (14,8)

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno 332

-80,8 (15,1)

16 od29

Razlika1 95% CI

107,0 (65,4; 148,5)

p-vrednost < 0,0001

1 Na osnovu regresije slučajnog koeficijenta s fiksnim kategorijskim efektima terapije, HRCT modelom, fiksnim kontinuiranim efektima vremena, početnom vrednošću FVC [mL] i uključujući interakcije terapije u vremenu i početne vrednosti u vremenu.

Slični rezultati uočeni su u ko-primarnoj populaciji pacijenata sa fibroznim uzorkom sličnim UIP na HRCT. Efekat terapije bio je dosledan u komplementarnoj populaciji pacijenata sa drugim fibroznim uzorcima na HRCT (p-vrednosti interakcije 0,2268) (slika 2).

Slika 2: Grafikon raspona pouzdanosti (engl. forest plot) za godišnju stopu smanjenja FVC (mL) tokom 52 nedelje u populacijama pacijenata

FVC (mL)

bid = dva puta dnevno

Rezultati dejstva nintedaniba na smanjenje godišnje stope opadanja FVC bili su potvrđeni u svim unapred određenim analizama osetljivosti i uočeni su dosledni rezultati u unapred određenim podgupama efikasnosti: pol, starosna grupa, rasna pripadnost, predviđena početna vrednost FVC izražena kao procenat predviđene normalne vrednosti i izvorna osnovna klinička dijagnoza ILD u grupama.

Slika 3 prikazuje razvoj promene FVC od početne vrednosti tokom vremena u terapijskim grupama.

Slika 3: Srednja vrednost (SEM) uočene promene FVC od početne vrednosti (mL) tokom 52 nedelje

17 od29

bid = dva puta dnevno

SEM =standardna greška srednje vrednosti, engl. standard error of the mean

Pored toga, povoljni efekti nintedaniba bili su uočeni u prilagođenoj srednjoj vrednosti apsolutne promene od početne vrednosti FVC izraženog kao procenat predviđene normalne vrednosti u 52. nedelji. Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti do 52. nedelje za FVC izražene kao procenat predviđene normalne vrednosti bila je manja u grupi koja je primala nintedanib (-2,62%) nego u grupi koja je primala placebo (-5,86%). Prilagođena srednja vrednost razlike između terapijskih grupa iznosila je 3,24 (95% CI: 2,09; 4,40, nominalni p<0,0001).

Analiza pacijenata sa terapijskim odgovorom izraženim preko FVC

Udeo pacijenata sa terapijskim odgovorom izraženim preko FVC, definisanih kao pacijenti sa relativnim smanjenjem FVC izraženog kao procenat predviđene normalne vrednosti koje nije veće od 5%, bio je veći u grupi koja je primala nintedanib nego u grupi koja je primala placebo. Slični rezultati uočeni su u analizama u kojima je primenjen prag od 10% (Tabela 9).

Tabela 9: Udeo pacijenata sa terapijskim odgovorom izraženim preko FVC u 52 nedelje ispitivanja INBULID

Broj analiziranih pacijenata 5%-tni prag

Broj (%) pacijenata sa odgovorom u FVC-u1

Poređenje sa placebom Odnos verovatnoće² 95% CI

Nominalna p-vrednost 10%-tni prag

Broj (%) pacijenata s odgovorom u FVC1

Poređenje sa placebom Odnos verovatnoće² 95% CI

Placebo

331

104 (31,4)

169 (51,1)

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno 332

158 (47,6)

2,01 (1,46; 2,76)

< 0,0001

197 (59,3)

1,42 (1,04; 1,94)

18 od29

Nominalna p-vrednost 0,0268

1Pacijenti sa terapijskim odgovorom su oni bez relativnog smanjenja većeg od 5% ili većeg od 10% u FVC izaženom kao procenat predviđene normalne vrednosti, zavisno od praga, i sa procenom FVC u 52. nedelji (pacijenti za koje nije bilo podataka u 52. nedelji smatrani su pacijentima bez odgovora).

2Na osnovu logističkog regresionog modela sa kontinuiranom kovarijatom FVC izraženom kao procenat predviđene normalne vrednosti i binarnom kovarijatom za uzorak HRCT.

Vreme do prve akutne egzacerbacije ILD ili smrti

Tokom celog ispitivanja, udeo pacijenata sa najmanje jednim događajem prve akutne egzacerbacije ILD ili smrti iznosio je 13,9% u grupi koja je primala nintedanib i 19,6% u grupi koja je primala placebo. Hazard ratio je iznosio 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalni p=0,0387), upućujući na 33%-tno smanjenje rizika za prvu akutnu egzacerbaciju ILD ili smrt kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju s placebom (slika 4).

Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva vremena do prve akutne egzacerbacije ILD ili smrti tokomcelog ispitivanja

bid= dva puta dnevno

Analizapreživljavanja

Rizik od smrti bio je niži u grupi koja je primala nintedanib nego u grupi koja je primala placebo. Hazard ratio iznosio je 0,78 (95% CI: 0,50; 1,21; nominalni p=0,2594) upućujući na 22%-tno smanjenje rizika od smrti kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju s placebom.

Vreme do progresije (apsolutno smanjenje za ≥ 10% u FVC izraženom kao procenat predviđene normalne vrednosti) ili smrti

U ispitivanju INBUILD, rizik od progresije (apsolutno smanjenje za ≥ 10% u FVC izraženom kao procenat predviđene normalne vrednosti) ili smrti bio je smanjen kod pacijenata lečenih nintedanibom. Udeo

19 od29

pacijenata sa događajem bio je 40,4 % u grupi koja je primala nintedanib i 54,7 % u grupi koja je primala placebo. HR je iznosio 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p=0,0003), upućujući na 34%-tno smanjenje rizika od progresije (apsolutno smanjenje za ≥ 10% u FVC izraženom kao procenat predviđene normalne vrednosti) ili smrti kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju s placebom.

Kvalitetživota

Prilagođena srednja vrednost promene od početne vrednosti u ukupnom rezultatu na upitniku K-BILD u 52. nedelji bila je -0,79 jedinica u grupi koja je primala placebo i 0,55 u grupi koja je primala nintedanib. Razlika između terapijskih grupa bila je 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalni p=0,1115).

Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti rezultata u domenu simptoma dispneje na upitniku o životu s plućnom fibrozom (engl. Living with pulmonary fibrosis, L-PF) u 52. nedelji bila je 4,28 u grupi koja je primala nintedanib u poređenju sa 7,81 u grupi koja je primala placebo. Prilagođena srednja vrednost razlike između grupa u korist nintedaniba bila je -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalni p=0,0081). Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti rezultata u domenu simptoma kašlja na L-PF upitniku u 52. nedelji bila je -1,84 u grupi koja je primala nintedanib u poređenju s 4,25 u grupi koja je primala placebo.

Prilagođena srednja vrednost razlike između grupa u korist nintedaniba bila je -6,09 (95% CI: -9,65; -2,53; nominalni p=0,0008).

Intersticijska bolest pluća povezana sa sistemskom sklerozom (SSc-ILD)

Klinička efikasnost nintedaniba ispitana je kod pacijenata sa SSc-ILD u dvostruko slepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom ispitivanju faze III (SENSCIS). Pacijentima je bio dijagnostikovan SSc-ILD na osnovu klasifikacionih kriterijuma za SSc Američkog reumatološkog društva / Evropske lige za reumatizam (engl. American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism) iz 2013. godine i snimanjem grudnog koša kompjuterizovanom tomografijom visoke rezolucije (engl. high resolution computed tomography, HRCT) sprovedenom tokom prethodnih 12 meseci. Ukupno je bilo randomizovano 580 pacijenata u odnosu 1:1, odnosno u grupu koja je primala nintedanib 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala odgovarajući placebo tokom najmanje 52 nedelje, od kojih je 576 pacijenata bilo lečeno. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu antitela na antitopoizomerazu (engl. antitopoisomerase antibody, ATA). Pojedini pacijenti su ostajali na slepom probnom ispitivanju do 100 nedelja (medijana izloženosti nintedanibu 15,4 meseci; srednja vrednost izloženosti nintedanibu 14,5 meseci).

Primarni parametar praćenja bio je godišnja stopa smanjenja forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) tokom 52 nedelje. Glavni sekundarni parametri praćenja bili su promena ukupnog rezultata od početnih vrednosti u modifikovanom Rodnanovom kožnom testu (engl. modified Rodnan Skin Score, mRSS) u 52. nedelji i promena ukupnog rezultata od početnih vrednosti u upitniku St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) posle 52. nedelje.

U ukupnoj populaciji, 75,2% pacijenata bile su žene. Srednja vrednost (standardna devijacija [SD, min-maks]) starosti pacijenata bila je 54,0 (12,2; 20-79) godina. Ukupno je 51,9% pacijenata imalo difuznu kožnu sistemsku sklerozu (SSc), a 48,1% je imalo ograničenu kožnu SSc. Srednja vrednost (SD) vremena od prve pojave ne- Raynaudovog simptoma iznosila je 3,49 (1,7) godina. Na početku ispitivanja 49,0% pacijenata je bilo na stabilnoj terapiji mikofenolatom. Bezbednosni profil kod pacijenata sa mikofenolatom ili bez mikofenolata na početku ispitivanja bio je uporediv.

GodišnjastopasmanjenjaFVC

Godišnja stopa smanjenja FVC-a (mL) tokom 52 nedelje bila je značajno smanjena i to za 41,0 mL kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (tabela 10) što odgovara relativnom efektu terapije od 43,8%.

Tabela 10: Godišnja stopa smanjenja FVC-a (mL) tokom 52 nedelje

Placebo

Broj analiziranih pacijenata 288

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno 287

20 od29

Stopa1 (SE) smanjenja tokom 52 -93,3 (13,5) nedelje

Poređenje u odnosu na placebo Razlika1

95% CI

-52,4 (13,8)

41,0 (2,9; 79,0)

p-vrednost <0,05

1Na osnovu regresije slučajnog koeficijenta sa fiksnim kategorijskim efektima terapije, statusa ATA, pola, fiksnih kontinuiranih efekata vremena, početnih vrednosti FVC [mL], starosti, visine i uključujući interakcije terapije po vremenu (engl. treatment-by-time) i početnih vrednosti po vremenu (engl. baseline-by-time). Slučajni efekat bio je uključen za pacijent-specifičnu tačku preseka i vreme. Intraindividualna odstupanja su bila oblikovana pomoću nestrukturiranog matriksa varijansa-kovarijansa. Interindividualna varijabilnost bila je oblikovana pomoću komponenti varijanse varijansa-kovarijansnog matriksa.

Efekat nintedaniba na sniženje godišnje stope smanjenja FVC bio je sličan u svim unapred određenim analizama osetljivosti tako da se nije otkrila heterogenost u unapred određenim podgrupama (npr. prema starosti, polu i primeni mikofenolata).

Pored toga, slični efekti bili su uočeni u drugim parametrima praćenja za funkciju pluća, npr. u apsolutnoj promeni od početne vrednosti FVC u mL u 52. nedelji (slika 5 i tabela 11) i stopi smanjenja FVC izraženoj kao % predviđene normalne vrednosti tokom 52 nedelje (tabela 12), što pruža dalju potvrdu dejstva nintedaniba na usporavanje progresije SSc-ILD. Pored toga, manje pacijenata u grupi lečenoj nintedanibom imalo je apsolutno smanjenje FVC za >5% od predviđenog (20,6% u grupi lečenoj nintedanibom u odnosu na 28,5% u grupi koja je primala placebo, OR=0,65, p=0,0287). Relativno smanjenje FVC u mL >10% bilo je uporedivo u obe grupe (16,7% u grupi lečenoj nintedanibom u odnosu na 18,1% u grupi koja je primala placebo, OR=0,91, p=0,6842). Vrednosti FVC u 52. nedelji koje su nedostajale u ovim analizama bile su nadoknađene najlošijom vrednošću zabeleženom kod pacijenta tokom terapije.

Eksplorativna analiza podataka za vremenski period do 100 nedelja (maksimalno trajanje terapije tokom ispitivanja SENSCIS) upućivala je na to da je efekat terapije lekom Nintedanib SK na usporavanje progresije SSc-ILD trajao i posle 52. nedelje.

Slika 5: Srednja vrednost (SEM) zabeležene promene FVC od početne vrednosti (mL) tokom 52 nedelje

21 od29

bid = dva puta dnevno

SEM =standardna greška srednje vrednosti, engl. standard error of the mean

Tabela 11: Apsolutna promena FVC-a od početne vrednosti (mL) u 52. nedelji

Broj analiziranih pacijenata Srednja (SD) početna vrednost Srednja vrednost1 (SE) promene od početka do 52. nedelje Poređenje prema placebu Srednja vrednost1

95% CI

Placebo

288 2541,0 (815,5)

-101,0 (13,6)

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno 287

2458,5 (735,9) -54,6 (13,9)

46,4 (8,1, 84,7)

p-vrednost <0,05

1Na osnovu mešovitog modela za ponovljena merenja (engl. Mixed Model for Repeated Measures, MMRM), sa fiksnim kategorijskim efektima statusa ATA, kontrola, interakcije terapije po kontroli(engl. treatment-by-visit), interakcije početne vrednosti po kontroli (engl. baseline-by-visit), starosti, polu i visini. Kontrola je bila ponovljeno merenje. Intraindividualna odstupanja bila su modelovana pomoću nestrukturirane varijansa-kovarijansa strukture. Prilagođena srednja vrednost zasnivala se na svim analiziranim pacijentima u modelu (ne samo na pacijentima sa početnom vrednošću i merenju u 52. nedelji).

Tabela 12: Godišnja stopa smanjenja FVC-a (izraženog kao % predviđene normalne vrednosti) tokom 52 nedelje

Placebo

Nintedanib 150 mg dva puta dnevno

22 od29

Broj analiziranih pacijenata Stopa1 (SE) smanjenja tokom

52 nedelje

Poređenje prema placebu Razlika1

95% CI

288 -2,6 (0,4)

287 -1,4 (0,4)

1,15 (0,09; 2,21)

p-vrednost <0,05

1Na osnovu regresije sa slučajnim koeficijentom i fiksnim kategorijskim efektima terapije, statusa ATA, fiksnih kontinuiranih efekata vremena, početnih vrednosti FVC-a [izraženog kao % predviđene normalne vrednosti] kao i uključujući interakcije terapije po vremenu (engl. treatment-by-time) i početnih vrednosti po vremenu (engl. baseline-by-time). Slučajni efekat bio je uključen za pacijent-specifičnu tačku preseka i vreme. Intraindividualna odstupanja su bila oblikovana pomoću nestrukturiranog matriksa varijansa-kovarijansa. Interindividualna varijabilnost bila je oblikovana pomoću komponenti varijanse varijansa-kovarijansnog matriksa.

Promena od početne vrednosti na modifikovanom Rodnanovom kožnom testu (mRSS) u 52. nedelji Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti na mRSS-u u 52. nedelji u grupi lečenoj nintedanibom (-2,17 (95% CI -2,69; -1,65) bila je uporediva sa onom u grupi koja je primala placebo (-1,96 (95% CI -2,48; -1,45)). Prilagođena srednja vrednost razlike između terapijskih grupa iznosila je -0,21 (95% CI -0,94, 0,53; p = 0,5785).

Promena u odnosu na početne vrednosti u ukupnom skoru upitnika za procenu respiratornih simptoma St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) do 52. nedelje

Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene u odnosu na početne vrednosti ukupnog skora upitnika SGRQ u 52. nedelji u grupi lečenoj nintedanibom (0,81 (95% CI -0,92; 2,55) bila je uporediva sa onom u grupi koja je primala placebo (-0,88 (95% CI -2,58; 0,82). Prilagođena srednja vrednost razlike između terapijskih grupa bila je 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Analizapreživljavanja

Smrtnost tokom celog ispitivanja u grupi lečenoj nintedanibom (N = 10; 3,5%) bila je uporediva sa onom u grupi koja je primala placebo (N = 9; 3,1%). Analiza vremena do smrti tokom celog ispitivanja rezultirala je vrednošću HR od 1,16 (95% CI 0,47, 2,84; p =0,7535).

QT-interval

U ciljanom ispitivanju pacijenata sa kancerom ćelija bubrega, zabeležena su merenja QT/QTc koja su pokazala da pojedinačna oralna doza od 200 mg nintedaniba kao i višestruke oralne doze od 200 mg nintedaniba primenjivane dva puta dnevno tokom 15 dana nisu uzrokovale produženje korigovanog QT-intervala (QTcF).

Pedijatrijska populacija

Fibrozirajuće intersticijske bolesti pluća (ILD) kod dece i adolescenata

Klinička bezbednost i efikasnost nintedaniba kod dece i adolescenata uzrasta od od 6 do 17 godina sa klinički značajnim fibrozirajućim intersticijskim bolestima pluća (ILD) ocenjene su u eksplorativnom, randomiziranom, dvostruko slepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (InPedILD 1199.337) (videti odeljak4.2).

U ispitivanje InPedILD uključena su deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina sa klinički značajnim fibrozirajućim ILD-om i FVC-om od najmanje 25 % predviđene vrednosti. Pacijentisu bili klasifikovani kao oboleli od fibrozirajućeg ILD-a na osnovu dokaza fibroze na dva HRCT snimanja (pri čemu je jedno HRCT snimanje sprovedeno u prethodnih 12 meseci) ili dokaza fibroze na biopsiji pluća i jednom HRCT snimanju urađenomu prethodnih 12 meseci.

Klinički značajna bolest bila je definisana kao Fan rezultat ≥ 3 ili dokumentovan dokaz kliničke progresije tokom bilo kog vremenskog perioda. Dokaz kliničke progresije zasnivao se na relativnom smanjenju procenta predviđenog FVC-a za ≥ 10 %, relativnom smanjenju procenta predviđenog FVC-a za 5 - 10 % uz pogoršanje simptoma, pogoršanju fibroze na HRCT snimanju ili drugim merama za praćenje kliničkog pogoršanja koje se pripisuje progresivnoj plućnoj fibrozi (npr. povećana potreba za kiseonikom, smanjen

23 od29

difuzijski kapacitet), iako to nije bilo neophodnoza uključivanjepacijenata sa Fan rezultatom od ≥ 3.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala nintedanib dva puta dnevno (doze prilagođene prema telesnoj masi, uključujući primenu kapsula od 25 mg) ili grupu koja je primala odgovarajući placebo tokom 24 nedelje, nakon čega je usledilo otvoreno lečenje nintedanibom varijabilnog trajanja. Bila je dozvoljena primena standardne nege koju je nadležni lekar smatrao potrebnom prema kliničkim indikacijama.

Ukupno je randomizovano 39 pacijenata (61,5 % žena), (6 - 11 godina: 12 pacijenata; 12 - 17 godina: 27 pacijenata). Srednja vrednost [standardna devijacija (SD)] uzrasta iznosila je 12,6 (3,3) godina. Srednja vrednost (SD) telesne mase iznosila je 42,2 kg (17,8 kg); 6 - 11 godina: 26,6 kg (10,4 kg); 12 - 17 godina: 49,1 kg (16,0 kg). U ispitivanje 1199-0337 uključeni su pacijenti sa širokim spektrom bolesti. Najčešće pojedinačne osnovne dijagnoze ILD-a bile su nedostatak proteina surfaktanta (nintedanib: 26,9 %; placebo: 38,5 %), sistemska skleroza (nintedanib: 15,4 %; placebo: 23,1 %) i pneumonitis izazvan toksičnim supstancama/zračenjem/lekom (nintedanib: 11,5 %; placebo: 7,7 %). Hronični hipersenzitivni pneumonitis bio je zabeležen kod 2 pacijenta (nintedanib: 7,7 %). Preostale osnovne dijagnoze ILD-a, svaka primećena kod po 1 pacijenta, bile su fibroza nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT)-a, juvenilni RA, juvenilni idiopatski artritis, dermatomiozitis (DM), deskvamacijski intersticijski pneumonitis, gripa H1N1, nejasno (hronična difuzna bolest pluća), Copa sindrom, mutacija gena Copa, nediferentovana bolest vezivnog tkiva, postinfektivni obliterirajući bronhiolitis, nespecificirani ILD, idiopatska i STING-udružena vaskulopatija.

Zabeleženo je da su svi pacijenti tokom dvostruko slepog perioda istovremeno primali još najmanje 1 terapiju. Primena istovremenih terapija (na početku ispitivanja, tokom lečenja i terapije nakon prestanka primene ispitivanog leka), uključujući kortikosteroide i imunomodulatore, radi lečenja osnovnebolesti bila je dopuštena.

Rezultati primarnih parametara praćenja bili su:

izloženost nintedanibu opisana kao PIKτ,ss na osnovu uzorkovanja u stanju dinamičke ravnoteže, bila je otprilike slična kod dece i adolescenata i uporediva sa vrednošću PIKτ,ss primećenom kod odraslih (videti odeljak5.2)

procenat pacijenata sa neželjenim događajima nastalim tekom lečenja iznosio je u 24. nedelji 84,6% u grupi lečenoj nintedanibom (6 - 11 godina: 75,0 %; 12 - 17 godina: 88,9 %) i 84,6 % u grupi koja je primala placebo (6 - 11 godina: 100 %; 12 - 17 godina: 77,8 %).

U ovom ispitivanju, nije bilo primarnog parametra praćenja za efikasnost.

Sekundarni parametar praćenja za funkciju pluća bila je promena od početne vrednosti u procentu predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) do vrednosti u 24. nedelji i 52. nedelji. U 24. nedelji, prilagođena srednja vrednost promene procenta predviđenog FVC-a od početne vrednosti iznosila je 0,31 (95% CI -2,36; 2,98) u grupi lečenoj nintedanibom i -0,89 (95% CI - 4,61; 2,82) u grupi koja je primala placebo, pri čemu je prilagođena srednja vrednost (95% CI) razlike u procentu predviđenog FVC-a iznosila 1,21 (95% CI -3,40; 5,81) u korist nintedaniba. U 52. nedelji, prilagođena srednja vrednost razlike u promeni procenta predviđenog FVC-a od početne vrednosti između lečenih grupa iznosila je 1,77 (95% CI -4,70; 8,25).

Za procenat predviđenog FVC-a kao parametar praćenja i brojne druge eksploracijske parametre praćenja primećena je visoka varijabilnost u odgovoru na lečenje nintedanibom među pedijatrijskim pacijentima.

Sekundarni parametri praćenja bezbednostiuključivali su:

udeo pacijenata s patološkim nalazima rasta epifizne ploče nastalim tokom lečenja pri čemu je taj procenat bio sličan u obe lečene grupe u 24. nedelji(7,7 % u obe lečene grupe). Do 52. nedelje udeo pacijenata sa patološkim nalazima bio je 11,5 % za nintedanib/nintedanib, a 15,4 % za placebo/nintedanib.

udeo pacijenata koji su pri stomatološkim pregledu ili na snimanju imali patološke nalaze nastale tokom lečenja, pri čemu je taj udeo do 24. nedelje u grupi lečenoj nintedanibom iznosio 46,2 %, a u grupi koja je primala placebo 38,5 %. Do 52. nedelje udeo pacijenata s patološkim nalazima bio je

24 od29

50,0 % za nintedanib/nintedanib, a 46,2 % za placebo/nintedanib.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja nintedaniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije s ILD-om (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece). Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja nintedaniba u pedijatrijskoj populaciji uzrasta mlađeg od 6 godina s fibrozirajućim ILD-ima (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).

Resorpcija

Nintedanib je dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi približno 2-4 sata nakon oralne primene u obliku meke želatinske kapsule nakon obroka (raspon 0,5-8 sati). Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Resorpcija i bioraspoloživost smanjuju se u skladu sa dejstvom transportera i znatnim metabolizmom prvog prolaza. Proporcionalnost doze pokazala se povećanjem izloženosti nintedanibu (raspon doze 50 - 450 mg jednom dnevno i 150 - 300 mg dva puta dnevno). Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže postizane su najkasnije u roku od nedelju dana od početka doziranja.

Nakon unosa hrane izloženost nintedanibu se povećala za približno 20% u poređenju sa primenom natašte (CI: 95,3-152,5%), a resorpcija je bila odložena (medijana tmax natašte: 2,00 sata; uz hranu: 3,98 sati).

Tokom in vitro ispitivanja, mešanje nintedanib kapsula s malom količinom kaše od jabuke ili čokoladnog pudinga u trajanju do 15 minuta nije uticalo na njihov farmaceutski kvalitet. Kod duže izloženosti kapsula kašastoj hrani opaženo je njihovo bubrenje i deformacija zbog upijanja vode u želatinski omotač kapsule. Stoga se ne očekuje da će uzimanje kapsula s kašastom hranom promeniti klinički efekat ako se uzmu odmah.

Distribucija

Nintedanib sledi najmanje dvofaznu kinetiku dispozicije. Nakon intravenske infuzije uočen je veliki volumen distribucije (Vss: 1050 L, 45,0% gCV).

In vitro vezivanje nintedaniba za proteine plazme kod ljudi bilo je veliko, sa udelom vezane frakcije od 97,8%. Serumski albumin se smatra glavnim proteinom vezivanja. Nintedanib se distribuira pretežno u plazmi s odnosom krv/plazma od0,869.

Biotransformacija

Dominanta metabolička reakcija za nintedanib je hidrolitičko cepanje esterazama pri čemu nastaje BIBF 1202 sa slobodnom kiselinskom grupom. BIBF 1202 potom podleže glukuronidaciji posredstvom enzima uridin 5’-difosfo-glukuronozil-transferaze (UGT), i to UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10, u BIBF 1202 glukuronid.

Samo je manji deo biotransformacije nintedaniba uključivao CYP metaboličke puteve sa CYP 3A4 kao glavnim uključenim enzimom. Glavni CYP-zavisan metabolit se nije mogao detektovati u plazmi u ispitivanju ADME kod ljudi. U in vitro uslovima, CYP zavisan metabolizam bio je odgovoran za približno 5% cepanja u poređenju sa 25% cepanja estrima. Nintedanib, BIBF 1202 i BIBF 1202 glukuronid nisu ni inhibirali ni indukovali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima. Stoga se ne očekuju interakcije lekova, između nintedaniba i CYP supstrata, CYP inhibitora ili CYP induktora.

Eliminacija

Ukupni plazma klirens nakon intravenske infuzije bio je veliki (CL: 1390 mL/min, 28,8% gCV). Urinarno izlučivanje nepromenjene aktivne supstance tokom 48 sati iznosilo je približno 0,05% doze (31,5% gCV) nakon oralne i približno 1,4% doze (24,2% gCV) nakon intravenske primene; bubrežni klirens je iznosio 20 mL/min. (32,6% gCV). Glavni put eliminacije radioaktivnosti vezane za lek nakon peroralne primene [14C] nintedaniba bio je izlučivanjem preko stolice/žuči (93,4% doze, 2,61% gCV). Doprinos bubrežnog

25 od29

izlučivanja ukupnom klirensu bio je mali (0,649% doze, 26,3% gCV). Celokupno izlučivanje smatralo se potpunim (iznad 90%) tokom 4 dana nakon doziranja. Terminalno poluvreme eliminacije nintedaniba bilo je između 10 i 15 sati (gCV% približno 50%).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika nintedaniba može se smatrati linearnom u odnosu na vreme (tj. podaci o pojedinačnoj dozi mogu se ekstrapolisati na podatke o višestrukim dozama). Nakupljanje nakon višestrukih primena iznosilo je 1,04 puta za Cmax i 1,38 puta za PIKτ. Minimalne koncentracije u stanju ravnoteže nintedaniba ostale su stabilne više od jedne godine.

Transport

Nintedanib je supstrat P-gp. Za interakcijski potencijal nintedaniba s tim transporterom videti odeljak 4.5. In vitro je pokazano da nintedanib nije supstrat niti inhibitor proteina OATP 1B1, OATP 1B3, OATP 2B1, OCT 2 ili MRP 2. Nintedanib nije bio ni supstrat BCRP. Uočen je samo slab in vitro inhibitorni potencijal na proteine OCT 1, BCRP i P-gp što je od malog kliničkog značaja. Isto se odnosi na nintedanib kao supstrat OCT 1.

Analiza populacione farmakokinetike u posebnim populacijama

Farmakokinetička svojstva nintedaniba bila su slična kod zdravih dobrovoljaca, pacijenata s IPF, pacijenata sa drugim hroničnim fibrozirajućim ILD s progresivnim fenotipom, pacijenata sa SSc-ILD i pacijenata sa kancerom. Na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike (PopPK) kod pacijenata sa IPF i nemikrocelularnim kancerom pluća (engl. non small cell lung cancer, NSCLC) (N=1191) i opisnih istraživanja, na izloženost nintedanibu nije uticao pol (korigovan za telesnu masu), blago i umereno oštećenje funkcije bubrega (procenjeno prema klirensu kreatinina), konzumacija alkohola ili P-gp genotip. Analize PopPK pokazale su umerene uticaje na izloženost nintedanibu zavisno od starosti, telesne mase i rase (videti u nastavku). Na osnovu velike interindividualne varijabilnosti u izloženosti, uočeni umereni efekti ne smatraju se klinički značajnima (videti odeljak 4.4).

Starost

Izloženost nintedanibu linearno se povećala sa starošću. Vrednost PIKτ,ss se smanjila za 16% kod 45-godišnjeg pacijenta, a povećao za 13% kod 76-godišnjeg pacijenta u odnosu na pacijenta sa medijanom starosti od 62 godine. Raspon starosti pokriven ovom analizom iznosio je od 29 do 85 godina; približno 5% populacije bilo je starije od 75 godina. Na osnovu modela PopPK, povećanje izloženosti nintedanibu od približno 20-25% uočeno je kod pacijenata starosti ≥ 75 godina u poređenju s pacijentima mlađim od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Na osnovu analize farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja InPedILD (1199.337), oralna primena nintedaniba prema algoritmu doziranja zasnovanom na telesnoj masi rezultirala je izloženošću u rasponu primećenom kod odraslih pacijenata. Primećene srednje geometrijske vrednosti PIKτ,ss (geometrijski koeficijent varijacije) izloženosti iznosile su 175 nanograma/mL·h (85,1 %) i 167 nanogram/mL·h (83,6 %) kod10 pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina odnosno 23 pacijenta uzrasta od 12 do 17 godina.

Telesna masa

Uočena je obrnuta povezanost između telesne mase i izloženosti nintedanibu. Vrednost PIKτ,ss se povećala za 25% kod pacijenata sa 50 kg (5. percentil), a smanjila za 19% kod pacijenata sa 100 kg (95. percentil) u odnosu na pacijente s medijanom mase od 71,5 kg.

Rasa

Populaciona sredina izloženosti nintedanibu bila je 33% - 50% veća kod kineskih, tajvanskih i indijskih pacijenata, 16% veća kod japanskih pacijenata, dok je 16 - 22% bila manja kod korejskih u poređenju s pacijentima bele rase (korigovano prema telesnoj masi). Podaci o pacijentima crne rase bili su vrlo ograničeni, ali u istom rasponu kao i podaci o pripadnicima bele rase.

Oštećenje funkcije jetre

U ciljanom ispitivanju faze I sa pojedinačnom dozom i u poređenju sa zdravim ispitanicima, izloženost

26 od29

nintedanibu na osnovu vrednosti Cmax i PIK bila je 2,2 puta veća kod dobrovoljaca sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A; 90% CI 1,3 – 3,7 za Cmax odnosno 1,2 – 3,8 za PIK). Kod dobrovoljaca s umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B), izloženost je bila 7,6 puta veća na osnovu Cmax (90% CI 4,4 – 13,2) odnosno 8,7 puta veća (90% CI 5,7 – 13,1) na osnovu vrednosti PIK u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.

Izloženost kod ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) nije ispitana.

Istovremeno lečenje s pirfenidonom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata sa IPF-om ispitivana je istovremena primena nintedaniba s pirfenidonom. Grupa 1 primila je pojedinačnu dozu od 150 mg nintedaniba pre i posle titracije do 801 mg pirfenidona tri puta na dan u stanju dinamičke ravnoteže (N=20 lečenih pacijenata). Grupa 2 primala je pirfenidon od 801 mg u stanju dinamičke ravnoteže tri puta na dan, i ovoj grupi je određen farmakokinetički profil pre i posle najmanje 7 dana istovremenog lečenja nintedanibom 150 mg dva put dnevno (N=17 lečenih pacijenata). U grupi 1, odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90% interval pouzdanosti (CI)) iznosili su 93% (57% - 151%) odnosno 96% (70% - 131%) za vrednosti Cmax i PIK0-tz nintedaniba (n=12 za intraindividualno poređenje). U grupi 2, odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90% CI) bili su 97% (86% - 110%) odnosno 95% (86% - 106%) za Cmax,ss i PIKτ,ss pirfenidona (n=12 za intraindividualno poređenje).

Na osnovu rezultata, nema dokaza da postoje značajne farmakokinetičke interakcije nintedaniba i pirfenidona kada se primjenjuju u kombinaciji (videti odeljak 4.4).

Istovremena terapijasa bosentanom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca ispitivana je istovremena terapija nintedaniba sa bosentanom. Ispitanici su primili pojedninačnu dozu od 150 mg nintedaniba pre i nakon višestruke primene bosentana u dozi od 125 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže. Odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90%-tni intervali pouzdanosti (CI) iznosili su 103% (86% -124%) odnosno 99% (91% - 107%) za Cmax odnosno PIK0-tz nintedaniba (n=13), što je pokazalo da istovremena primena nintedaniba sa bosentanom nije promenila farmakokinetiku nintedaniba.

Istovremeno lečenje sa oralnim hormonskim kontraceptivima

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju, pacijentkinje sa SSc-ILD-om primile su pojedinačnu dozu kombinacije 30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma levonorgestrela pre i posle primene 150 mg nintedaniba dvaput dnevno tokom najmanje 10 dana. Odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90%-tni intervali pouzdanosti (CI)) iznosili su 117 % (108% -127%; Cmax ) odnosno 101% (93% -111%; PIK0-tz ) za etinilestradiol i 101% (90% -113%; Cmax ) odnosno 96% (91% -102%; PIK0-tz ) za levonorgestrel (n=15), ukazujući da istovremena primena nintedaniba nema značajan uticaj na izloženost etinilestradiola i levonorgestrela u plazmi.

Odnos izloženost-terapijski odgovor

Analiza izloženosti i terapijskog odgovora kod bolesnika sa IPF-om i drugim hroničnim fibrozirajućim ILD-ima sa progresivnim fenotipom pokazale su slabu povezanost između izloženosti nintedanibu u plazmi i povećanja vrednosti ALT-a i /ili AST-a. Rizik od pojave dijareje bilo koje jačine možda bi se mogao bolje predvideti pomoću stvarno primenjene doze, iako se izloženost leku u plazmi ne može isključiti kao činilac koji određuje rizik (videti odeljak 4.4).

Opšta toksikologija

Ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze kod pacova i miševa ukazale su na nizak akutni toksični potencijal nintedaniba. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim kod mladunaca pacova uočene su ireverzibilne promene gleđi i dentina u sekutićima koji stalno rastu, ali ne i u premolarima i molarima. Pored toga uočeno je zadebljanje epifiznih ploča za rast tokom faza rasta kostiju i bilo je reverzibilno nakon prekida primene leka.). Ove promene se javljaju i kod drugih VEGFR 2 inhibitora i mogu se smatrati efektom klase.

Dijareja i povraćanje praćeni smanjenim unosom hrane i gubitkom telesne mase uočeni su u

27 od29

ispitivanjima toksičnosti kod neglodara.

Nije bilo dokaza o povećanju vrednosti enzima jetre kod pacova, pasa i Cynomolgus majmuna. Blaga povećanja vrednosti enzima jetre, koja nisu bila povezana s ozbiljnim neželjenim reakcijama kao što je dijareja, primećena su samo kod Rhesus majmuna.

Reproduktivna toksičnost

Kod pacova su uočena embriofetalna smrtnost i teratogeni efekti pri izloženosti manjoj od izloženosti kod ljudi, pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 150 mg dva puta dnevno. Pri supterapijskim vrednostima izloženosti primećeni su efekti na razvoj aksijalnog skeleta i na razvoj velikiharterija.

Kod kunića su uočeni embriofetalna smrtnost i teratogeni efekti pri izloženosti približno 3 puta većoj od izloženosti pri MRHD, ali primećeni su mogući efekti na embriofetalni razvoj aksijalnog skeleta i srca već pri izloženosti ispod one pri MRHD od 150 mg dva puta dnevno.

U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja kod pacova, uočen je uticaj na pre- i postnatalni razvoj pri izloženostiispodizloženostipriMRHD.

Ispitivanje plodnosti i ranog embrionalnog razvoja do implantacije zametka, kod mužjaka pacova nije otkrilo uticaj na reproduktivni trakt i plodnost mužjaka.

Kod pacova, male količine radioaktivno obeleženog nintedaniba i/ili njegovih metabolita izlučile su se u mleko (≤0,5% primenjene doze).

U 2-godišnjim ispitivanjima kancerogenosti na miševima i pacovima nije bilo dokaza o kancerogenom potencijalu nintedaniba.

Ispitivanja genotoksičnosti nisu ukazala na mutageni potencijal nintedaniba.

Sadržaj kapsule, meke: trigliceridi srednje dužine lanca mast, čvrsta

poligliceril-3-dioleat

Sastav omotača kapsule, meke: želatin 160

glicerol (85%)

titan-dioksid (E171)

gvožđe (III)-oksid, crveni (E172) gvođže (III)-oksid, žuti (E172)

Sastav mastila za štampu: šelak

karmin (E120) propilenglikol (E1520) simetikon

Nije primenljivo.

28 od29

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PVC-aluminijum perforirani blister deljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 10 kapsula, mekih (10 x 1).

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 blistera, deljivih na pojedinačne doze sa po 10 kapsula, mekih (ukupno 60 kapsula, mekih 6 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

U slučaju kontakta sa sadržajem kapsule, ruke treba odmah oprati sa puno vode (videti odeljak 4.2).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.