Nintedanib Corapharm 100mg kapsula, meka

LekNintedanib Corapharmjeindikovanza lečenjeidiopatskeplućnefibroze(IPF) kododraslihosoba.

LekNintedanib Corapharmjetakođeindikovanza lečenjedrugihhroničnihfibrozirajućihintersticijskih bolesti pluća (engl. interstitial lung disease, ILD) sa progresivnim fenotipom kod odraslih osoba (videti odeljak 5.1).

LekNintedanib Corapharmjeindikovanza lečenjeintersticijskebolestipluća povezanesa sistemskomsklerozom (engl. Systemic Sclerosis associated Interstitial Lung Disease, SSc-ILD) kod odraslih osoba.

Terapijutreba da započnu lekarisa iskustvomu lečenju bolestiza kojejelekNintedanib Corapharmodobren.

1 od27

Doziranje

Preporučena doza nintedaniba je150 mgdva putadnevno, primenjena urazmaku odpribližno12sati.

Primena dozeod100 mgdva puta dnevnopreporučujesesamokodpacijenata koji nepodnosedozu od150 mg dva puta dnevno.

Ako se propusti doza, primena treba da se nastavi u sledećem terminu prema rasporedu doziranja u preporučenojdozi. Akojedoza propuštena, pacijentne treba da uzmedodatnu dozu. Preporučena maksimalna dnevna doza od 300 mg ne sme se prekoračiti.

Prilagođavanjedoze

Osim simptomatskog lečenja, ako je primenjivo, lečenje neželjenih reakcija leka Nintedanib Corapharm(videti odeljke 4.4 i 4.8) može uključivati smanjenje doze i privremeni prekid terapije sve dok se specifična neželjena reakcija nesmanji do nivoa koji dozvoljava nastavak terapije. Terapija lekom Nintedanib Corapharmmože da se nastavi u punoj dozi (150 mg dva putadnevno) iliu smanjenojdozi(100 mg dva puta dnevno).Akopacijent nepodnosi100 mgdva puta dnevno, terapiju lekom Nintedanib Corapharmtreba obustaviti.

Ako dijareja, mučnina i/ili povraćanje traju uprkos odgovarajućim potpornim merama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili privremeno prekinuti lečenje. Terapija se može nastaviti smanjenom dozom(100 mg dva puta dnevno) ili punom dozom(150 mg dva puta dnevno). Uslučaju uporne, teške dijareje, mučnine i/ili povraćanja uprkos simptomatskom lečenju, terapiju lekom Nintedanib Corapharm treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

U slučaju privremenog prekida terapije zbog povećanih vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) ili alanin aminotransferaze (ALT) ˃ 3x od gornje granice normalnih vrednosti (GGN), nakon što se vrednosti transaminaza vratena početnevrednosti, terapiju lekomNintedanib Corapharmtreba ponovozapočetiu smanjenojdozi(100 mg dva puta dnevno), koja se postupno može povećavati do pune doze (150 mg dva puta dnevnokod odraslih pacijenata) (videti odeljak 4.4 i 4.8).

Posebnegrupepacijenata Starijipacijenti (≥65godina)

Nisuprimećeneukupnerazlikeubezbednostiiefikasnostikodstarijihpacijenata.

Nijepotrebnoa-priori prilagođavanjedozekodstarijihpacijenata. Veća jeverovatnoća da ćekodpacijenata starosti ≥ 75 godina biti potrebno smanjenje doze radi lečenja neželjenih reakcija (videti odeljak 5.2).

Oštećenjefunkcijebubrega

Prilagođavanjepočetnedozekodpacijenata sblagimdoumerenimoštećenjemfunkcijebubrega nijepotrebno. Bezbednost, efikasnost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitivani kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min.).

Oštećenjefunkcijejetre

Kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) preporučena doza leka Nintedanib Corapharmje 100 mg dva puta dnevnourazmaku odpribližno12 sati. Kodpacijenata sblagimoštećenjem funkcijejetre(ChildPughA) potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije radi lečenja neželjenih reakcija.

Bezbednostiefikasnostnintedaniba nisuispitanikodpacijenata sa oštećenjemfunkcije jetreklasifikovanimkao Child Pugh B i C. Terapija lekom Nintedanib Corapharmse ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim (Child Pugh B) i teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijskapopulacija

Nintedanib ne treba koristiti kod dece (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Načinprimene

Lek Nintedanib Corapharmje namenjenza oralnu upotrebu. Kapsuletreba uzetiuz obrok, progutatiihcelesa vodom, inetreba ihžvakati. Kapsula se ne sme otvarati ili lomitikako bi se sprečilo slučajno izlaganje osoba koje rukuju kapsulama (videti odeljak 6.6).

2 od27

- Preosetljivost na aktivnu supstancu, ilina bilokoju odpomoćnihsupstancinavedenihu odeljku 6.1.

- Trudnoća(videtiodeljak4.6)

Poremećajiorgana za varenje Dijareja

Ukliničkimispitivanjima (videtiodeljak5.1), dijareja jebila najčešćeprijavljivana gastrointestinalna neželjena reakcija (videti odeljak 4.8). Neželjena reakcija je kod većine pacijenata bila blagog do umerenog intenziteta i javila se tokom prva 3 meseca terapije.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su ozbiljni slučajevi dijareje koja je dovela do dehidracije i poremećaja elektrolita. Pacijentetreba lečiti na prviznakpojave dijarejeodgovarajućomnadoknadomtečnostii lekovima za lečenjedijareje, na primer loperamidom, amožebitipotrebnosmanjenjedozeiliprivremeniprekid terapije. Terapija lekom Nintedanib Corapharmmože da se nastavi smanjenom dozom ili punom epizodom (videti odeljak 4.2 Prilagođavanja doze). U slučaju uporne teške dijareje uprkos simptomatskom lečenju, terapiju lekom Nintedanib Corapharmtreba obustaviti.

Mučninaipovraćanje

Mučnina ipovraćanjesu bilečestoprijavljivane gastrointestinalneneželjenjereakcije(videti odeljak4.8). Kod većine pacijenata mučnina i povraćanje su bili blagog do umerenog intenziteta. U kliničkim ispitivanjima mučnina je dovela do prekida terapijelekom Nintedanib Corapharmkod do 2,1% pacijenata, a povraćanjeje dovelo do prekida terapije lekom Nintedanib Corapharmkod do 1,4% pacijenata.

Ukoliko simptomi traju uprkos odgovarajućim suportivnim merama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili prekinuti terapiju. Terapija može da se nastavi smanjenom dozom ilipunom dozom(Videti odeljak 4.2 Prilagođavanje doze). Uslučaju upornihteškihsimptoma, terapija lekom Nintedanib Corapharmmora da se prekine.

Funkcijajetre

Bezbednost i efikasnost nintedaniba nijeispitana kodpacijenata s umerenim(ChildPughB) iliteškim(Child PughC) oštećenjemfunkcije jetre. Stoga seterapija lekomNintedanib Corapharmkodovihpacijenata ne preporučuje(videti odeljak 4.2). Na osnovu povećane izloženosti može postojati povećan rizik od neželjenih dejstava kod pacijenata sa blagimoštećenjemjetre(Child PughA). Odrasle pacijentesa blagimoštećenjem jetre (ChildPughA) potrebno je lečiti smanjenom dozom leka Nintedanib Corapharm(videti odeljke 4.2 i 5.2).

Tokom terapije nintedanibom uočeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom. Većina događaja sajetromse javila utoku prva trimeseca terapije. Zbogtoga vrednostitransaminaza i bilirubina treba ispitati pre započinjanja terapije lekom Nintedanib Corapharmi tokom prvog meseca terapije. Pacijente potom treba redovno pratiti tokom sledeća dva meseca terapije, a nakon toga periodično(npr. pri svakom dolasku pacijenta na pregled) ili prema kliničkoj indikaciji.

Povećanja vrednosti enzima jetre (ALT, AST, AP, gama-glutamiltransferaze (GGT)), videti odeljak 4.8) i bilirubina su u većini slučajeva nakon smanjeenja doze ili prekida primene bila reverzibilna. Ako su vrednosti transaminaza povećane (AST ili ALT) ˃ 3x od gornje granice normalnih vrednosti (GGN), preporučuje se smanjenje doze ili privremeni prekid terapije lekom Nintedanib Corapharm, i pažljivo praćenje pacijenta. Kada se vrednosti transaminaza vrate na početne, terapija lekom Nintedanib Corapharmmože da se nastavi punom dozom ili da se ponovo započne smanjenom dozom, koja se može postepeno povećavatidopunedoze(videti odeljak4.2). Akojepovećanjevrednostibilokogodparametara funkcijejetre udruženo sa kliničkim znacima ili simptomima oštećenja jetre, npr. žuticom, terapiju lekom Nintedanib Corapharmtreba trajno prekinuti. Potrebno je da se ispita da li postoje drugi razlozi za povećanje vrednosti enzima jetre.

Odrasli pacijenti male telesne mase (< 65 kg), azijskog porekla i ženskog pola imaju veći rizik za povećanja enzima jetre. Izloženostnintedanibulinearnosepovećavala sastarošćupacijenta,štobitakođemoglopovećati rizikza nastanak povećanih vrednosti enzima jetre (videti odeljak 5.2). Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa ovim faktorima rizika.

3 od27

Funkcijabubrega

Kodprimenenintedaniba zabeleženisuslučajevioštećenja funkcije/ insuficijencijebubrega, kojisuunekim slučajevima imali smrtni ishod (videti odeljak 4.8). Pacijentejepotrebnopratititokomterapijenintedanibom,stime da posebnupažnjutreba posvetitipacijentima koji imaju faktore rizika za oštećenje funkcije/ insuficijenciju bubrega. U slučaju oštećenja funkcije/ insuficijencijebubrega, potrebnoje razmotritiprilagođavanjeterapije(videti odeljak4.2 Prilagođavanjedoze).

Krvarenje

Inhibicija receptora vaskularnogendotelnogfaktora rasta (engl. vascularendothelialgrowth factorreceptor, VEGFR) može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.

Pacijentisa poznatimrizikomodkrvarenja, uključujućipacijentesa nasleđenompredispozicijomza krvarenje ili pacijente koji primaju punu dozu antikoagulantne terapije, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Uperioduposlestavljanja leka uprometbilojeprijavljenihslučajeva krvarenja kojinisubiliozbiljniislučajeva ozbiljnog krvarenja od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (uključujući pacijente sa ili bez terapije antikoagulansima ili drugim lekovima koji mogu izazvati krvarenje). Zbog toga, lečenje ove grupe pacijenata lekom Nintedanib Corapharm je dozvoljeno samo ukoliko je očekivana korist terapije veća od potencijalnog rizika.

Arterijskitromboembolijskidogađaji

Pacijenti sa anamnezom nedavnog infarkta miokarda ili moždanog udara bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod odraslih pacijenta arterijski tromboembolijski događaji nisu bili često prijavljeni: (za nintedanib 2.5% u odnosu na placebo 0.7% u studiji INPULSIS; za nintedanib 0,9% u odnosu na placebo 0,9% u studijiINBUILD; zanintedanib0,7% uodnosuna placebo0,7% ustudiji SENSCIS). Uispitivanjima INPULSIS veći procenat pacijenata doživeo je infarkt miokarda u grupi lečenoj nintedanibom(1,6%) nego u grupi koja je primala placebo (0,5%), dok su neželjene reakcije koje odražavaju ishemijsku bolest srca, bile uravnotežene između grupa lečenih nintedanibomi placebom. U ispitivanju INBUILD infarkt miokarda bio je zabeležen sa malomučestalošću: za lek Nintedanib Corapharm0,9% u odnosu na placebo0,9%. U ispitivanju SENSCIS infarkt miokarda bio je zabeležen sa malomučestalošću u grupi koja je primala placebo (0,7%), i nije bio zabeležen u grupi koja je lečena nintedanibom.

Potreban je oprez u lečenju pacijenata sa većim kardiovaskularnim rizikom uključujući poznatu koronarnu arterijsku bolest. Privremeni prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata kod kojih se pojave znaci ili simptomi akutne ishemije miokarda.

Aneurizmeidisekcijearterije

Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može podstaći stvaranje aneurizmi i/ilidisekcijearterije. Prepočetka primeneleka Nintedanib Corapharmpotrebnojepažljivorazmotritiovajrizik kodpacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Venska tromboembolija

Ukliničkimispitivanjima nijeuočenpovećanirizikodvensketromboembolijekodpacijenata kojisulečeni nintedanibom. Zbog mehanizma delovanja nintedaniba, pacijenti mogu imati povećani rizik za nastanak tromboembolijskih događaja.

Gastrointestinalneperforacijeiishemijskikolitis

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod odraslih pacijenta učestalost pacijenata sa perforacijom bila je do 0,3% u obe lečene grupe. Zbog mehanizma delovanja nintedaniba, pacijenti mogu imati povećani rizik za nastanak gastrointestinalnih perforacija. Slučajevi gastrointestinalnih perforacija i slučajevi ishemijskog kolitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod, prijavljeni su u periodu nakon stavljanja leka u promet. Poseban oprez treba primeniti pri lečenju pacijenata koji su ranije bili podvrgnuti abdominalnoj hirurškoj intervenciji, koji u anamnezi imaju peptički ulkus, divertikularnu bolest ili istovremeno primaju kortikosteroide ili NSAIL. Terapija lekom Nintedanib Corapharmsme da se započnenajmanje4 nedeljeposleabdominalnehirurške intervencije. TerapijulekomNintedanib Corapharmtreba trajnoprekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalne perforacijeili ishemijskog kolitisa. Izuzetno, lek Nintedanib Corapharmse može ponovo primeniti nakon potpunog povlačenja ishemijskog kolitisa i pažljive procene pacijentovog stanja i drugih faktora rizika.

Proteinurijanefrotskogranga i trombotička mikroangiopatija

Veoma mali broj slučajeva proteinurije nefrotskog ranga sa oštećenjem funkcije bubrega ili bez nje, prijavljeno je nakon stavljanja leka u promet. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima su bili

4 od27

konzistentni saglomerularnom mikroangiopatijom sa renalnim trombomili bez njega. Povlačenje simtoma je uočeno nakon obustavljanja terapije nintedanibom, sa rezidualnom proteinurijom u nekim slučajevima. Trebalo bi razmotriti privremeni prekid terapije kod pacijenata kod kojih se razviju znakovi i simptomi nefrotskog sindroma.

Inhibitori VEGF puta povezani su sa trombotičkom mikroangiopatijom (TMA), uključujući i svega nekoliko izveštaja za nintedanib. Ako pacijent koji prima nintedanib ima laboratorijske ili kliničke nalaze povezane s trombotičkom mikroangiopatijom, potrebno je prekinuti lečenje nintedanibom i sprovesti temeljnu procenu za trombotičku mikroangiopatiju.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Nakon stavljanja leka u promet zabeleženo je nekoliko slučajeva sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).

PRES je neurološki poremećaj (potvrđuje se snimanjem magnetskom rezonancom) koji se može manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, poremećajem vida, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom i drugim smetnjama u vidu i neurološkim smetnjama pa može biti sa smrtnim ishodom. PRES je zabeležen uz druge inhibitore VEGF-a.

Ako se sumnja na PRES, lečenje nintedanibom mora da se prekine. Ponovno započinjanje terapije nintedanibom kod pacijenata kod kojih je prethodno došlo do pojave PRES-a nije ispitano i zavisi od preporuke lekara.

Hipertenzija

Primena leka Nintedanib Corapharmmožeda dovededopovećanja krvnogpritiska. Krvnipritisaktreba povremeno meritiiakoje klinički indikovano.

Plućnahipertenzija

Podacioprimenileka Nintedanib Corapharmkodpacijenata splućnomhipertenzijomsuograničeni. Pacijenti sa značajnom plućnom hipertenzijom (srčani indeks ≤ 2 L/min/m² ili parenteralni epoprostenol/treprostinililiznačajna insuficijencija desnogsrca)bilisuisključeniizispitivanja INBUILDi SENSCIS.

LekNintedanib Corapharmsenesmeprimenjivatikodpacijenata sa teškomplućnomhipertenzijom.Preporučuje sepažljivo praćenje pacijenata sa blagom do umerenom plućnom hipertenzijom.

Komplikacijeprizarastanjurana

U kliničkim ispitivanjima nije uočena povećana učestalost usporenog zarastanja rana. Zbog mehanizma delovanja,nintedanib možeda usporizarastanjerana. Nisusprovedena ciljana ispitivanja za istraživanjedejstva nintedaniba na zarastanje rana. Terapija lekom Nintedanib Corapharmzato sme da se započne samo – ili u slučaju perioperativnog prekida – da se nastavi na osnovu kliničke procene odgovarajućeg zarastanja rane.

Istovremena primena sapirfenidonom

Uciljanomfarmakokinetičkomispitivanju,istovremena primena nintedaniba sa pirfenidonomispitivana jekod pacijenata sa IPF. Na osnovu ovih rezultata, nema dokaza da postoje značajne farmakokinetičke interakcije nintedaniba i pirfenidona kada se primenjuju u kombinaciji (videti odeljak 5.2). Zbog sličnosti bezbednosnih profila ova dva leka, može se očekivati pojava dodatnih neželjenih reakcija, uključujući gastrointestinalne i neželjene događaje povezane sa jetrom. Odnos koristi i rizika kod istovremene primene sa pirfenidonom nije ustanovljen.

Dejstvona QT-interval

Uprogramukliničkogispitivanja nijedokazanoda nintedanibprodužava QTinterval(videtiodeljak5.1).

S obziromna toda jeza nekolikodrugihinhibitora tirozinkinaza poznatoda utiču na QT interval, nintedanib treba oprezno primenjivati kod pacijenata kod kojih može doći do produženja QTc intervala.

Alergijskareakcija

Poznatojeda prehrambeniproizvodisojeuzrokujualergijskereakcijeuključujućiteškuanafilaksu kodosoba preosetljivih (alergičnih) na soju. Pacijenti sa poznatom preosetljivošću na protein kikirikija imaju povećani rizik od teških reakcija na sojine preparate.

5 od27

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib je supstrat P-gp (videti odeljak 5.2). Istovremena primena sa snažnim inhibitorom P-gp ketokonazolom, povećala je izloženost nintedanibu 1,61 put na osnovu vrednosti PIK i 1,83 puta na osnovu vrednosti Cmax u ciljanom ispitivanju interakcija sa drugim lekovima. U ispitivanju interakcija sa snažnim induktorom P-gp rifampicinom, izloženost nintedanibu smanjila se na 50,3% na osnovu vrednosti PIK i na 60,3% na osnovu vrednosti Cmax nakon istovremene primene sa rifampicinom u poređenju sa primenom nintedaniba kao monoterapije. Ako se istovremeno primene sa lekom Nintedanib Corapharm, snažni inhibitori P-gp (npr. ketokonazol, eritromiciniliciklosporin) mogupovećatiizloženost nintedanibu.Utakvim slučajevima,pacijente treba pažljivo pratiti radi praćenja podnošljivosti nintedaniba. Lečenje neželjenih reakcija može da zahteva privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lekom Nintedanib Corapharm(videti odeljak 4.2).

Snažni induktori P-gp (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin i kantarion) mogu da smanje izloženost nintedanibu.Potrebnojerazmotritiizbor drugogleka za istovremenuprimenu, kojinema, iliima minimalan potencijal indukcije P-gp.

Enzimicitohroma (CYP)

Samo se mali deo biotransformacije nintedaniba odvija putem CYP enzima. Nintedanib i njegovi metaboliti, BIBF1202sa slobodnomkiselinskomgrupominjegovglukuronid, BIBF1202glukuronid, nisu inhibiraliili indukovali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2). Stoga se verovatnoća interakcija lekova s nintedanibom na osnovu CYP metabolizma smatra malom.

Istovremenaprimenasa drugimlekovima

Istovremena primena nintedaniba sa oralnimhormonskimkontraceptivima nijeuznačajnojmeripromenila farmakokinetiku oralnih hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena nintedaniba sa bosentanomnijepromenila farmakokinetiku nintedaniba (videtiodeljak 5.2).

Ženeureproduktivnomperiodu/ Kontracepcija

Nintedanib može dovesti do oštećenja fetusa kod ljudi (videti odeljak 5.3). Ženama u reproduktivnom periodu kojeselečelekomNintedanib Corapharmtreba savetovatida izbegavajutrudnoćutokomterapije,kaoida koriste visoko efikasne metode kontracepcije na početku, tokom i najmanje 3 meseca nakon poslednje doze leka Nintedanib Corapharm. Nintedanib ne utiče značajno na izloženost etinilestradiolu i levonorgestrelu u plazmi (videti odeljak 5.2). Efikasnost oralnih hormonskihkontraceptiva možesesmanjitipovraćanjemi/ilidijarejomili drugimstanjima koja mogu uticatina resorpciju. Ženama koje uzimaju oralne hormonske kontraceptive i kod kojih se jave ova stanja, potrebno je savetovati primenu druge visoko efikasne metode kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka o primeni nintedaniba kod trudnica, ali pretklinička ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost ove aktivne supstance (videti odeljak 5.3). S obzirom na to da nintedanib može da dovededooštećenja fetusa kodljudi, nesmeseprimenjivatitokomtrudnoće(videtiodeljak4.3), a testiranjena trudnoću mora se sprovesti pre terapije lekom Nintedanib Corapharmi tokom terapije prema potrebi.

Pacijentkinjetreba posavetovatida obavestesvoglekarailifarmaceuta akozatrudnetokomterapijelekom Nintedanib Corapharm.

Akopacijentkinja zatrudnitokomterapijelekomNintedanib Corapharm, terapija mora daseprekineitreba da budeobaveštena o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nema podataka oizlučivanjunintedaniba injegovihmetabolita umajčinomleko.

Pretklinička ispitivanja supokazala da semalekoličinenintedaniba injegovihmetabolita (≤0,5%primenjene doze) izlučuju u mleko pacova u laktaciji. Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti. Dojenje treba

6 od27

prekinuti za vreme terapije lekom Nintedanib Corapharm.

Plodnost

Na osnovu pretkliničkih istraživanja, ne postoje dokazi o smanjenju plodnosti kod muškaraca (videti odeljak 5.3). Ispitivanja subhroničneihroničnetoksičnostinisu pružila dokazeosmanjenjuplodnostiženkipacova pri nivou sistemske izloženosti koja se može porediti s maksimalnom preporučenom dozom za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 150 mg, dva puta dnevno (videti odeljak 5.3).

LekNintedanib Corapharmima neznatanuticajna sposobnost upravljanja vozilima irukovanja mašinama. Potrebnojeposavetovati pacijente da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama tokom terapije lekom Nintedanib Corapharm.

Sažetakbezbednosnogprofila

Ukliničkimispitivanjima itokomperioda nakonstavljanja leka upromet najčešćeprijavljene neželjenereakcije povezane s primenom nintedaniba uključivale su dijareju, mučninu i povraćanje, bol u abdomenu, smanjen apetit, smanjenje telesne mase i povećanje vrednosti enzima jetre.

Za lečenjeodabranihneželjenihreakcija videtiodeljak4.4.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 1 predstavlja sažeti prikaz neželjenih reakcija prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti koristećisledeću konvenciju: veoma često(≥1/10), često(≥1/100do<1/10), povremeno(≥1/1000 do < 1/100), retko(≥ 1/10000do< 1/1000), iliveoma retko(< 1/10000), nepoznato(ne možeseprocenitina osnovu dostupnih podataka).

Tabela1:Sažetiprikazneželjenihreakcija pokategorijiučestalosti

Klasasistemaorgana preporučenitermin

Učestalost

Idiopatskaplućna fibroza

Druge hronične fibrozirajućeILD s progresivnim fenotipom

Intersticijska bolest pluća povezana sa sistemskomsklerozom

Poremećajikrviilimfnogsistema

trombocitopenija povremeno povremeno povremeno Poremećajimetabolizmaiishrane

gubitaktelesne mase smanjeniapetit dehidracija

Kardiološkiporemećaji infarktmiokarda Vaskularniporemećaji

krvarenje(videtiodeljak4.4) hipertenzija

aneurizmeidisekcijearterije Gastointestinalniporemećaji

dijareja mučnina boluabdomenu povraćanje pankreatitis kolitis

Hepatobilijarni poremećaji lekomizazvanooštećenje jetre

često često

povremeno

povremeno

često povremeno nepoznato

veoma često veoma često veoma često često povremeno povremeno

povremeno

često

veoma često povremeno

povremeno

često često nepoznato

veoma često veoma često veoma često veoma često povremeno povremeno

često

7 od27

često često nepoznato

nepoznato

često često nepoznato

veoma često veoma često veoma često veoma često nijepoznato povremeno

povremeno

povećanevrednostienzima jetre

povećanavrednost alanin aminotransferaze (ALT)

povećanavrednostaspartat aminotransferaze (AST)

veoma često

često

često

veoma često

veoma često

često

veoma često

često

često

povećana vrednost često često često

gama-glutamil-transferaze (GGT) hiperbilirubinemija

povećanavrednost alkalne fosfatazeu krvi

povremeno povremeno

povremeno često

nepoznato Često

Poremećajikožeipotkožnogtkiva

osip pruritus alopecija

često povremeno povremeno

često povremeno povremeno

povremeno povremeno nepoznato

Poremećajibubregaiurinarnogsistema

insuficijencijabubrega (videti odeljak 4.4) proteinurija

Poremećajinervnogsistema glavobolja

sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

nepoznato

povremeno

često nepoznato

nepoznato

povremeno

često nepoznato

povremeno

nepoznato

Često nepoznato

Opisodabranih neželjenihreakcija Dijareja

U kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1) dijareja je bila najčešće prijavljen gastrointestinalni događaj. Kod većine pacijenata događaj je bio blagog do umerenog intenziteta. Više od dve trećine pacijenata koji su imali dijareju prijavilo je prvu pojavu dijareje već tokom prva tri meseca lečenja.

Većina pacijenata bila je zbrinuta terapijom lekovima protiv dijareje, smanjenjem doze ili privremenim prekidomterapije(vidjetiodeljak4.4).Pregledprijavljenihdogađaja dijarejeu kliničkimispitivanjima prikazan je u tabeli 2:

Tabela2: Neželjenereakcijedijareje ukliničkimispitivanjima tokom52 nedelje

INPULSIS INBUILD SENSCIS

dijareja teška dijareja dijareja koja je dovela do smanjenja doze nintedani

ba

dijareja koja je dovela do prekida primene nintedaniba

Placebo 18,4% 0,5%

0%

0,2%

Nintedanib 62,4% 3,3%

10,7%

4,4%

Placebo 23,9% 0,9%

0,9%

0,3%

Nintedanib 66,9% 2,4%

16,0%

5,7%

Placebo 31,6% 1,0%

1,0%

0,3%

Nintedanib 75,7% 4,2%

22,2%

6,9%

Povećanjevrednostienzimajetre

U ispitivanjima INPULSIS povećane vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.4) prijavljene su kod 13,6% pacijenata kojisulečeni nintedanibomuodnosuna 2,6%pacijenata lečenihplacebom. UispitivanjuINBUILD povećane vrednosti enzima jetre prijavljene su kod 22,6% pacijenata lečenih nintedanibomu odnosu na 5,7%

8 od27

pacijenata lečenih placebom. Uispitivanju SENSCIS povećanevrednosti enzima jetrebile su prijavljene kod 13,2% pacijenata lečenih nintedanibomu odnosu na 3,1% pacijenata lečenih placebom. Povećanja vrednosti enzima jetre bila su reverzibilne prirode i nisu bila povezana sa klinički manifestnom bolešću jetre.

Za dodatneinformacijeoposebnimpopulacijama,preporučenimmerama iprilagođavanjima doziranja uslučaju dijareje i povećanja vrednosti enzima jetre, videti takođe odeljak 4.4, odnosno 4.2.

Krvarenje

Učestalost pacijenata kojisu imalikrvarenjeu kliničkimispitivanjima bila jeneštoveća kodpacijenata lečenih nintedanibomili slična između terapijskih grupa (za nintedanib 10,3% u odnosu na placebo 7,8% u studiji INPULSIS; zanintedanib11,1% uodnosu na placebo12,7% ustudijiINBUILD; za nintedanib 11,1% u odnosuna placebo 8,3% u studiji SENSCIS). Najčešći prijavljeni događaj krvarenja bila je epistaksa koja nije bila ozbiljna.Ozbiljnidogađajikrvarenja pojavilisusesa malomučestalošću u obeterapijske grupe(za nintedanib 1,3% u odnosu na placebo 1,4% u studiji INPULSIS; za nintedanib 0,9% u odnosu na placebo 1,5% u studiji INBUILD; za nintedanib 1,4% u odnosu na placebo 0,7% u studiji SENSCIS).

Događajikrvarenja nakonstavljanja leka uprometuključujualinisuograničenina digestivni, respiratornii centralni nervni sistem, pri čemu je najčešće bio zahvaćen digestivni sistam (videti odeljak 4.4).

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima, učestalost pacijenata koji su imali proteinuriju je bila mala i uporediva između terapijskih grupa (za nintedanib 0,8% u odnosu na placebo 0,5% u studiji INPULSIS; za nintedanib 1,5% u odnosu na placebo 1,8% u studiji INBUILD; za nintedanib 1,0% u odnosu na placebo 0,0% u studiji SENSCIS). Nefrotski sindrom nije bio prijavljivan u kliničkim ispitivanjima. Veoma mali broj slučajeva proteinurije nefrotskog ranga sa ili bez oštećenja funkcije bubrega prijavljeno je nakon stavljanja leka u promet. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima su bili konzistentni sa glomerularnom mikroangiopatijom sa ili bez renalnog tromba. Povlačenje simptoma je uočeno nakon obustavljanja terapije nintedanibom, sa rezidualnom proteinurijom u nekim slučajevima.

Trebalo bi razmotriti privremeni prekid terapije kod pacijenata kod kojih se razviju znakovi i simptomi nefrotskog sindroma (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci o bezbednosti primene nintedaniba kod pedijatrijskih pacijenata su ograničeni.

Ukupno 39 pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina je lečeno u randomizovanom, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanju u trajanju od 24 nedelje, nakon kog je sledilo otvoreno lečenje nintedanibom u različitom trajanju (videti odeljak 5.1). U skladu sa bezbednosnim profilom koji je primećen kod odraslih pacijenata sa IPF, drugim hroničnim fibrozirajućim ILD sa progresivnim fenotipom i SSc-ILD, najčešće prijavljene neželjene reakcije kod primene nintedaniba u toku placebom kontrolisanog perioda bile su dijareja (38,5%), povraćanje (26,9%), mučnina (19,2%), bol u abdomenu (19,2%) i glavobolja (11,5%).

Poremećaji jetre i žuči prijavljeni kod primene nintedaniba u toku placebo kontrolisanog perioda bile su oštećenje jetre (3,8%) i povećane vrednosi rezultata testova funkcije jetre (3,8%). Zbog ograničenih podataka, nije sigurno da li je rizik od lekom izazvanog oštećenja jetre kod dece sličan onom kod odraslih (videti odaljak 4.4.).

Na osnovu pretkliničkih nalaza, u toku kliničkog ispitivanja sprovedenog u pedijatrijskoj populaciji praćeni su razvoj kostiju i zuba i rast kao potencijalni rizici (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalan uticaj na razvoj zuba i rast (videti odeljak 5.1).

Dugoročni podaci o bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata nisu dostupni. Nije jasno kakav je potencijalan uticaj na rast, razvoj zuba, pubertet i rizik od oštećenja jetre.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanjesumnji na neželjenereakcijeposle dobijanja dozvole za lek je važno. Timeseomogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveniradnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija zalekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd RepublikaSrbija

9 od27

fax:+381(0)113951131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Nema specifičnogantidota iliterapijeza predoziranje nintedanibom.Koddva pacijenta uonkološkomprogramu došlo je do predoziranja od maksimalno 600 mg dva puta dnevno u trajanju do osam dana. Uočene neželjene reakcije odgovarale su poznatom profilu bezbednosti nintedaniba, tj. povećanim vrednostima enzima jetre i gastrointestinalnim simptomima. Oba pacijenta su se oporavila od tih neželjenih reakcija. U ispitivanjima INPULSIS jedan pacijent je slučajno bio izložen dozi od 600 mg dnevno u trajanju od ukupno 21 dan. Pojavila se neželjena reakcija (nazofaringitis) koja nije bila ozbiljna i povukla se tokom perioda nepravilnog doziranja bez pojave drugih prijavljenih neželjenih reakcija.

Uslučajupredoziranja,terapija semoraprivremenoprekinutiiprema potrebi, započetiopštesuportivnemere.

Farmakoterapijskagrupa:Antineoplastici,inhibitoriproteinkinaze ATCšifra: L01EX09

Mehanizamdejstva

Nintedanibjemalimolekul, inhibitor tirozin-kinaze, uključujućialfa ibeta receptoreza trombocitnifaktor rasta (engl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR), receptor fibroblastnog faktora rasta (engl. fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3 i VEGFR 1-3. Pored toga, nintedanib inhibiše Lck (limfocit-specifična protein-tirozin-kinaza), Lyn(tirozin-protein-kinaza lyn),Src(protoonkogentirozin-protein-kinaza src)iCSF1R (receptor faktora 1 stimulacije kolonija). Nintedanib se kompetitivno vezuje na vezno mesto za

adenozin-trifosfat(ATP)ovih kinaza iblokira intracelularnesignalnekaskadeza kojejedokazanoda su uključene u patogenezu remodeliranja fibroznog tkiva u intersticijskoj bolesti pluća.

Farmakodinamskadejstva

Uin vitro ispitivanjima sprovedenim na humanim ćelijama dokazano je da nintedanib inhibira procese za koje se smatra da su uključeni u započinjanje fibrotske patogeneze, oslobađanje pro-fibrotskih medijatora iz monocita u perifernoj krvi i polarizaciju makrofaga u izmenjeno aktivirane makrofage. Za nintedanib je dokazano da inhibira osnovne procese u fibrozi organa, proliferaciju i migraciju fibroblasta i njihovu transformaciju u fenotip aktivne miofibroblaste i lučenje ekstracelularnog matriksa. U ispitivanjima na životinjama uvišemodela za IPF,SSc/SSc-ILD, ILDpovezanu sareumatoidnimartritisom(RA) ifibrozu drugihorgana, nintedanib je pokazao antiinflamatorna i protivfibrozna dejstva u plućima, koži, srcu, bubrezima i jetri.

Nintedanib je takođe pokazao vaskularnu aktivnost. Smanjio je apoptozu dermalnih mikrovaskularnih endotelnihćelija ioslabioremodeliranjekrvnihsudova pluća takoštojesmanjioproliferacijuvaskularnih glatkih mišićnih ćelija, debljinu zidova krvnih sudova pluća i procenat začepljenih krvnih sudova pluća.

Klinička efikasnostibezbednost

Idiopatskaplućnafibroza(IPF)

Klinička efikasnost nintedaniba ispitivana jekodpacijenata kojiboluju odIPF udva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze III sa identičnim dizajnom (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Izispitivanja subiliisključenipacijentisa početnomvrednošću forsiranogvitalnogkapaciteta (engl. Forced Vital Capacity, FVC) < 50% od predviđene normalne vrednosti ili početnom vrednošću difuzionog kapaciteta ugljen monoksida (DLCO, korigovanom za hemoglobin) < 30% od predviđene početne vrednosti. Pacijentisubilirandomizovaniuodnosu 3:2za terapiju nintedanibomu doziod150 mgiliplacebom,dva putana dan u trajanju od 52 nedelje.

Primarniparametar praćenja biojegodišnja stopa smanjenja forsiranogvitalnogkapaciteta (FVC). Glavni sekundarni parametri praćenja bili su promena ukupnog rezultata od početnih vrednosti u upitniku Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) posle 52 nedelje i vreme do prve akutne egzacerbacije IPF.

10 od27

Godišnjastopa smanjenja FVC

Godišnja stopa smanjenja FVC(u mL)bila jeznačajnosmanjena kodpacijenata kojisuprimalinintedanibu poređenju s pacijentima koji su primali placebo. Efekat terapije je bio konzistentan u oba ispitivanja. Za rezultate individualnih i objedinjenih ispitivanja videti tabelu 3.

Tabela 3: GodišnjastopasmanjenjaFVC(mL) uispitivanjimaINPULSIS-1, INPULSIS-2injihovi objedinjeni podaci – lečena populacija

INPULSIS-1i

INPULSIS-2 INPULSIS-1 INPULSIS-2 objedinjeno

Broj analiziranih pacijenata Stopa1 (SE)

Placebo

204

Nintedanib 150mgdva puta dnevno

309

Placebo

219

Nintedanib 150mgdva puta dnevno

329

Placebo

423

Nintedanib 150mgdva puta dnevno

638

smanjenja

tokom52 −239,9 nedelje (18,71)

Poređenjesa placebom Razlika1

95% CI

p-vrednost

−114,7 (15,33)

125,3 (77,7, 172,8)

< 0,0001

−207,3 (19,31)

−113,6 (15,73)

93,7 (44,8, 142,7) 0,0002

−223,5 (13,45)

−113,6 (10,98)

109,9 (75,9, 144,0)

< 0,0001

1 Procenjenona osnovu modela regresijeslučajnogkoeficijenta. CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval)

Uanalizi osetljivostikoja jepretpostavila da ćekodpacijenata za kojenedostaju podaciu 52. nedelji, smanjenje FVCnakonposlednjeizmerenevrednostibitiistokaokodsvihpacijenata lečenihplacebom,prilagođena razlika u godišnjoj stopi smanjenja između nintedaniba i placeba iznosila je 113,9 mL/godina (95% CI 69,2, 158,5) u ispitivanju INPULSIS-1, i 83,3 mL/godina (95% CI 37,6, 129,0) u ispitivanju INPULSIS-2.

Na slici1 možesevidetirazvojpromene odpočetnevrednostitokomvremena za obeterapijskegrupe, na osnovu objedinjene analize ispitivanja INPULSIS-1 i INPULSIS-2.

Slika1: Srednja vrednost (SEM)izmerenapromenaFVCodpočetnevrednosti(mL)tokomvremena, objedinjena ispitivanja INPULSIS-1 i INPULSIS-2

Resorpcija

Nintedanib je dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi približno 2-4 sata nakon oralne primene u obliku meke želatinske kapsule nakon obroka (raspon 0,5-8 sati). Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Resorpcija i bioraspoloživost smanjuju se u skladu sa dejstvom transportera i znatnim metabolizmom prvog prolaza. Proporcionalnost doze pokazala se povećanjemizloženostinintedanibu(raspondoze50 -450mgjednomdnevnoi150 - 300mgdva puta dnevno). Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže postizane su najkasnije u roku od nedelju dana od početka doziranja.

Nakonunosa hraneizloženost nintedanibusepovećala za približno20%upoređenjusa primenom natašte(CI: 95,3-152,5%), a resorpcija je bila odložena (medijana tmax natašte: 2,00 sata; uz hranu: 3,98 sati).

Tokom in vitro ispitivanja, mešanje nintedanib kapsula s malom količinom kaše od jabuke ili čokoladnog pudinga u trajanju do 15 minuta nije uticalo na njihov farmaceutski kvalitet. Kod duže izloženosti kapsula kašastoj hrani opaženo je njihovo bubrenje i deformacija zbog upijanja vode u želatinski omotač kapsule. Stoga se ne očekuje da će uzimanje kapsula s kašastom hranom promeniti klinički efekat ako se uzmu odmah.

Distribucija

Nintedanibsledinajmanjedvofaznukinetiku dispozicije.Nakonintravenskeinfuzijeuočenjevelikivolumen distribucije (Vss: 1050 L, 45,0% gCV).

In vitro vezivanje nintedaniba za proteineplazme kodljudibiloje veliko, sa udelomvezanefrakcijeod97,8%. Serumski albumin se smatra glavnim proteinom vezivanja. Nintedanib se distribuira pretežno u plazmi s odnosom krv/plazma od 0,869.

Biotransformacija

Dominanta metabolička reakcija za nintedanib jehidrolitičkocepanjeesterazama pričemu nastajeBIBF1202 sa slobodnom kiselinskom grupom. BIBF 1202 potom podleže glukuronidaciji posredstvom enzima uridin5’-difosfo-glukuronozil-transferaze(UGT), itoUGT 1A1,UGT 1A7, UGT 1A8 iUGT 1A10, uBIBF1202 glukuronid.

Samo je manjideobiotransformacije nintedaniba uključivaoCYP metaboličkeputevesa CYP3A4kaoglavnim uključenim enzimom. Glavni CYP-zavisan metabolit se nije mogao detektovati u plazmi u ispitivanju ADME kodljudi. Uin vitro uslovima,CYPzavisan metabolizambiojeodgovoranza približno5%cepanja upoređenju sa 25% cepanja estrima. Nintedanib, BIBF 1202 i BIBF 1202 glukuronid nisu ni inhibirali ni indukovali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima. Stoga se ne očekuju interakcije lekova, između nintedaniba i CYP supstrata, CYP inhibitora ili CYP induktora.

Eliminacija

Ukupni plazma klirens nakon intravenske infuzije bio je veliki (CL: 1390 mL/min, 28,8% gCV). Urinarno izlučivanjenepromenjeneaktivnesupstancetokom48satiiznosilojepribližno0,05%doze(31,5%gCV) nakon oralne i približno 1,4% doze (24,2% gCV) nakon intravenske primene; bubrežni klirens je iznosio 20 mL/min. (32,6% gCV). Glavni put eliminacije radioaktivnosti vezane za lek nakon peroralne primene [14C] nintedaniba bio je izlučivanjem preko stolice/žuči (93,4% doze, 2,61% gCV).

Doprinos bubrežnog izlučivanja ukupnom klirensu bio je mali (0,649% doze, 26,3% gCV). Celokupnoizlučivanjesmatralosepotpunim(iznad90%)tokom4dana nakondoziranja. Terminalno poluvreme eliminacije nintedaniba bilo je između 10 i 15 sati (gCV% približno 50%).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika nintedaniba može se smatrati linearnom u odnosu na vreme (tj. podaci o pojedinačnoj dozi

23 od27

mogu se ekstrapolisati na podatke o višestrukim dozama). Nakupljanje nakon višestrukih primena iznosilo je 1,04 puta za Cmax i 1,38 puta za PIKτ. Minimalne koncentracijeu stanju ravnoteže nintedaniba ostalesu stabilne više od jedne godine.

Transport

Nintedanib je supstrat P-gp. Za interakcijski potencijal nintedaniba s tim transporterom videti odeljak 4.5. In vitro jepokazanoda nintedanib nijesupstratnitiinhibitor proteina OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT2 ili MRP 2. Nintedanib nije bio ni supstrat BCRP. Uočen je samo slab in vitro inhibitorni potencijal na proteine OCT 1, BCRP i P-gp što je od malog kliničkog značaja. Isto se odnosi na nintedanib kao supstrat OCT 1.

Analizapopulacionefarmakokinetikeuposebnimpopulacijama

Farmakokinetička svojstva nintedaniba bila su slična kod zdravih dobrovoljaca, pacijenata s IPF, pacijenata sa drugim hroničnim fibrozirajućim ILD s progresivnim fenotipom, pacijenata sa SSc-ILD i pacijenata sa kancerom. Na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike (PopPK) kod pacijenata sa IPF i nemikrocelularnim kancerompluća (engl. nonsmallcelllungcancer, NSCLC)(N=1191)iopisnihistraživanja, na izloženost nintedanibu nije uticao pol (korigovan za telesnu masu), blago i umereno oštećenje funkcije bubrega (procenjeno prema klirensu kreatinina), konzumacija alkohola ili P-gp genotip. AnalizePopPKpokazalesuumereneuticajena izloženostnintedanibuzavisnoodstarosti, telesnemaseirase (videti u nastavku). Na osnovu velike interindividualne varijabilnosti u izloženosti, uočeni umereni efekti ne smatraju se klinički značajnima (videti odeljak 4.4).

Starost

Izloženost nintedanibu linearno se povećala sa starošću. Vrednost PIKτ,ss se smanjila za 16% kod 45-godišnjeg pacijenta, a povećala za 13% kod 76-godišnjeg pacijenta u odnosu na pacijenta sa medijanom starosti od 62 godine. Raspon starosti pokriven ovomanalizom iznosio je od 29 do 85 godina; približno 5% populacije bilo je starije od 75 godina. Na osnovu modela PopPK, povećanje izloženosti nintedanibu od približno 20-25% uočeno je kod pacijenata starosti ≥ 75 godina u poređenju s pacijentima mlađim od 65 godina.

Pedijatrijskapopulacija

Na osnovu analize farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja InPedILD (1199.337), oralna primena nintedaniba prema algoritmu doziranja zasnovanom na telesnoj masi rezultirala je izloženošću u rasponu primećenom kod odraslih pacijenata. Primećene srednje geometrijske vrednosti PIKτ,ss (geometrijski koeficijent varijacije) izloženosti iznosile su 175 nanograma/mL·h (85,1 %) i 167 nanogram/mL·h (83,6 %) kod 10 pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina odnosno 23 pacijenta uzrasta od 12 do 17 godina.

Telesna masa

Uočena je obrnuta povezanost između telesne mase i izloženosti nintedanibu. Vrednost PIKτ,ss se povećala za 25% kodpacijenata sa 50kg(5. percentil), asmanjila za 19%kodpacijenata sa 100kg(95. percentil) u odnosu na pacijente s medijanom mase od 71,5 kg.

Rasa

Populaciona sredina izloženosti nintedanibu bila je33% - 50% veća kod kineskih, tajvanskih i indijskih pacijenata, 16% veća kod japanskih pacijenata, dok je 16 - 22% bila manja kod korejskih u poređenju s pacijentima belerase(korigovanoprema telesnojmasi). Podaciopacijentima crnerasebilisuvrloograničeni, ali u istom rasponu kao i podaci o pripadnicima bele rase.

Oštećenjefunkcijejetre

U ciljanom ispitivanju faze I sa pojedinačnom dozom i u poređenju sa zdravim ispitanicima, izloženost nintedanibu na osnovu vrednosti Cmax i PIK bila je 2,2 puta veća kod dobrovoljaca sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A; 90% CI 1,3 –3,7 za Cmax odnosno 1,2 – 3,8 za PIK). Kod dobrovoljaca s umerenimoštećenjemfunkcijejetre(ChildPughB), izloženost jebila 7,6puta veća na osnovuCmax (90% CI4,4 – 13,2) odnosno 8,7 puta veća (90% CI 5,7 – 13,1) na osnovu vrednosti PIK u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.

Izloženost kod osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) nije ispitana.

Istovremenolečenjespirfenidonom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata sa IPF-om ispitivana je istovremena primena nintedaniba spirfenidonom. Grupa 1primila jepojedinačnu dozu od150 mgnintedaniba preiposletitracijedo

24 od27

801 mgpirfenidona triputa na danustanju dinamičkeravnoteže(N=20 lečenihpacijenata). Grupa 2primala je pirfenidon od 801 mg u stanju dinamičke ravnoteže tri puta na dan, i ovoj grupi je određen farmakokinetički profil pre i posle najmanje 7 dana istovremenog lečenja nintedanibom 150 mg dva put dnevno (N=17 lečenih pacijenata). U grupi 1, odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90% interval pouzdanosti (CI)) iznosili su 93% (57% -151%) odnosno 96% (70% - 131%) za vrednosti Cmax i PIK0-tz nintedaniba (n=12 za intraindividualno poređenje). U grupi 2, odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90% CI) bili su 97%(86% -110%)odnosno95%(86% -106%)zaCmax,ss iPIKτ,ss pirfenidona (n=12za intraindividualno poređenje).

Na osnovurezultata, nema dokaza da postojeznačajnefarmakokinetičkeinterakcijenintedaniba ipirfenidona kada se primjenjuju u kombinaciji (videti odeljak 4.4).

Istovremenaterapijasabosentanom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca ispitivana je istovremena terapija nintedanibomibosentanom. Ispitanicisu primilipojedninačnu dozu od150 mgnintedaniba preinakonvišestruke primene bosentana u dozi od 125 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže. Odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90%-tni intervalipouzdanosti (CI) iznosili su 103% (86% -124%) odnosno 99% (91% -107%)zaCmax odnosnoPIK0-tz nintedaniba (n=13), štojepokazaloda istovremena primena nintedaniba sa bosentanom nije promenila farmakokinetiku nintedaniba.

Istovremenolečenjesaoralnimhormonskimkontraceptivima

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju, pacijentkinje sa SSc-ILD-om primile su pojedinačnu dozu kombinacije 30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma levonorgestrela pre i posle primene 150 mg nintedaniba dvaput dnevno tokom najmanje 10 dana. Odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90%-tniintervalipouzdanosti(CI)) iznosilisu 117%(108% -127%;Cmax ) odnosno101%(93% -111%;PIK0-tz)za etinilestradioli101%(90% -113%;Cmax ) odnosno96% (91% -102%;PIK0-tz ) za levonorgestrel(n=15), ukazujući da istovremena primena nintedaniba nema značajan uticaj na izloženost etinilestradiola i levonorgestrela u plazmi.

Odnosizloženost-terapijskiodgovor

Analiza izloženostiiterapijskogodgovora kodbolesnika sa IPF-omidrugimhroničnimfibrozirajućimILD-ima sa progresivnim fenotipom pokazale su slabu povezanost između izloženosti nintedanibu u plazmi i povećanja vrednosti ALT-a i /ili AST-a. Rizik od pojave dijareje bilo koje jačine možda bi se mogao bolje predvideti pomoću stvarno primenjene doze, iako se izloženost leku u plazmi ne može isključiti kao činilac koji određuje rizik (videti deo 4.4).

Opštatoksikologija

Ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze kod pacova i miševa ukazale su na mali akutni toksični potencijal nintedaniba. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim kod mladunaca pacova uočene su ireverzibilne promene gleđi i dentina u sekutićima koji stalno rastu, ali ne i u premolarima i molarima. Pored toga uočeno je zadebljanje epifiznih ploča za rast tokom faza rasta kostiju i bilo je reverzibilno nakon prekida primene leka. Ove promene poznate su i kod drugih VEGFR 2 inhibitora i mogu se smatrati efektom klase.

Dijareja ipovraćanjepraćenismanjenimunosomhraneigubitkomtelesne maseuočenisu u ispitivanjima toksičnosti kod neglodara.

Nijebilodokaza opovećanju vrednosti enzima jetrekodpacova, pasa iCynomolgus majmuna. Blaga povećanja vrednostienzima jetre, koja nisu bila povezana s ozbiljnimneželjenimreakcijama kaoštoje dijareja, primećena su samo kod Rhesus majmuna.

Reproduktivnatoksičnost

Kod pacova su uočena embriofetalna smrtnost i teratogeni efekti pri izloženosti manjoj od izloženosti kod ljudi, primaksimalnojpreporučenojdoziza ljude(engl. maximumrecommended human dose, MRHD)od150 mgdva puta dnevno. Pri supterapijskim vrednostima izloženosti primećeni su efekti na razvoj aksijalnog skeleta i na razvoj velikih arterija.

Kod kunića su uočeni embriofetalna smrtnost i teratogeni efekti pri izloženosti približno 3 puta većoj od izloženostipriMRHD,aliprimećenisu mogući efekti na embriofetalnirazvojaksijalnogskeleta isrca većpri

25 od27

izloženosti manjoj od one pri MRHD od 150 mg dva puta dnevno.

Uispitivanjima pre- ipostnatalnograzvoja kodpacova, uočenjeuticajna pre- ipostnatalnirazvojpri izloženosti manjoj od izloženosti pri MRHD.

Ispitivanjeplodnostiiranogembrionalnograzvoja doimplantacijezametka, kodmužjaka pacova nijeotkrilo uticaj na reproduktivni trakt i plodnost mužjaka.

Kodpacova, malekoličineradioaktivno označenognintedaniba i/ilinjegovih metabolita izlučilesu seu mleko (≤0,5% primenjene doze).

U2-godišnjimispitivanjima kancerogenostina miševima ipacovima nijebilodokaza okancerogenom potencijalu nintedaniba.

Ispitivanja genotoksičnostinisuukazala na mutagenipotencijalnintedaniba.

Sadržaj kapsule, meke trigliceridisrednjedužinelanca mast, čvrsta

poligliceril-3-dioleat

Sastavomotačakapsule,meke želatin

glicerol(85%)

titan-dioksid(E171)

gvožđe(III)-oksid,crveni(E172) gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Sastavmastila za štampu šelak

propilenglikol (E1520)

karmin (E 120)

simetikon

Nijeprimenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnjepakovanjeleka jeOPA/Al/PVC – Aluminumskiblister, perforiran, deljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 10 kapsula, mekih (10 x 1).

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 perforiranih blistera deljivih na pojedinačne doze, sa po 10 kapsula, mekih, (ukupno 60 kapsula, mekih 6 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

26 od27

Uslučaju kontakta sasadržajemkapsule, ruketreba odmahopratisapunovode(videtideo4.2).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.