Nintedanib Corapharm 100mg kapsula, meka

LekNintedanib Corapharmjeindikovanza lečenjeidiopatskeplućnefibroze(IPF) kododraslihosoba.

LekNintedanib Corapharmjetakođeindikovanza lečenjedrugihhroničnihfibrozirajućihintersticijskih bolesti pluća (engl. interstitial lung disease, ILD) sa progresivnim fenotipom kod odraslih osoba (videti odeljak 5.1).

LekNintedanib Corapharmjeindikovanza lečenjeintersticijskebolestipluća povezanesa sistemskomsklerozom (engl. Systemic Sclerosis associated Interstitial Lung Disease, SSc-ILD) kod odraslih osoba.

Terapijutreba da započnu lekarisa iskustvomu lečenju bolestiza kojejelekNintedanib Corapharmodobren.

Doziranje

Preporučena doza nintedaniba je150 mgdva putadnevno, primenjena urazmaku odpribližno12sati.

Primena dozeod100 mgdva puta dnevnopreporučujesesamokodpacijenata koji nepodnosedozu od150 mg dva puta dnevno.

Ako se propusti doza, primena treba da se nastavi u sledećem terminu prema rasporedu doziranja u preporučenojdozi. Akojedoza propuštena, pacijentne treba da uzmedodatnu dozu. Preporučena maksimalna dnevna doza od 300 mg ne sme se prekoračiti.

Prilagođavanjedoze

Osim simptomatskog lečenja, ako je primenjivo, lečenje neželjenih reakcija leka Nintedanib Corapharm(videti odeljke 4.4 i 4.8) može uključivati smanjenje doze i privremeni prekid terapije sve dok se specifična neželjena reakcija nesmanji do nivoa koji dozvoljava nastavak terapije. Terapija lekom Nintedanib Corapharmmože da se nastavi u punoj dozi (150 mg dva putadnevno) iliu smanjenojdozi(100 mg dva puta dnevno).Akopacijent nepodnosi100 mgdva puta dnevno, terapiju lekom Nintedanib Corapharmtreba obustaviti.

Ako dijareja, mučnina i/ili povraćanje traju uprkos odgovarajućim potpornim merama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili privremeno prekinuti lečenje. Terapija se može nastaviti smanjenom dozom(100 mg dva puta dnevno) ili punom dozom(150 mg dva puta dnevno). Uslučaju uporne, teške dijareje, mučnine i/ili povraćanja uprkos simptomatskom lečenju, terapiju lekom Nintedanib Corapharm treba prekinuti (videti odeljak 4.4).

U slučaju privremenog prekida terapije zbog povećanih vrednosti aspartat aminotransferaze (AST) ili alanin aminotransferaze (ALT) ˃ 3x od gornje granice normalnih vrednosti (GGN), nakon što se vrednosti transaminaza vratena početnevrednosti, terapiju lekomNintedanib Corapharmtreba ponovozapočetiu smanjenojdozi(100 mg dva puta dnevno), koja se postupno može povećavati do pune doze (150 mg dva puta dnevnokod odraslih pacijenata) (videti odeljak 4.4 i 4.8).

Posebnegrupepacijenata Starijipacijenti (≥65godina)

Nisuprimećeneukupnerazlikeubezbednostiiefikasnostikodstarijihpacijenata.

Nijepotrebnoa-priori prilagođavanjedozekodstarijihpacijenata. Veća jeverovatnoća da ćekodpacijenata starosti ≥ 75 godina biti potrebno smanjenje doze radi lečenja neželjenih reakcija (videti odeljak 5.2).

Oštećenjefunkcijebubrega

Prilagođavanjepočetnedozekodpacijenata sblagimdoumerenimoštećenjemfunkcijebubrega nijepotrebno. Bezbednost, efikasnost i farmakokinetika nintedaniba nisu ispitivani kod pacijenata s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min.).

Oštećenjefunkcijejetre

Kod pacijenata s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A) preporučena doza leka Nintedanib Corapharmje 100 mg dva puta dnevnourazmaku odpribližno12 sati. Kodpacijenata sblagimoštećenjem funkcijejetre(ChildPughA) potrebno je razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije radi lečenja neželjenih reakcija.

Bezbednostiefikasnostnintedaniba nisuispitanikodpacijenata sa oštećenjemfunkcije jetreklasifikovanimkao Child Pugh B i C. Terapija lekom Nintedanib Corapharmse ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim (Child Pugh B) i teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijskapopulacija

Nintedanib ne treba koristiti kod dece (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Načinprimene

Lek Nintedanib Corapharmje namenjenza oralnu upotrebu. Kapsuletreba uzetiuz obrok, progutatiihcelesa vodom, inetreba ihžvakati. Kapsula se ne sme otvarati ili lomitikako bi se sprečilo slučajno izlaganje osoba koje rukuju kapsulama (videti odeljak 6.6).

- Preosetljivost na aktivnu supstancu, ilina bilokoju odpomoćnihsupstancinavedenihu odeljku 6.1.

- Trudnoća(videtiodeljak4.6)

Poremećajiorgana za varenje Dijareja

Ukliničkimispitivanjima (videtiodeljak5.1), dijareja jebila najčešćeprijavljivana gastrointestinalna neželjena reakcija (videti odeljak 4.8). Neželjena reakcija je kod većine pacijenata bila blagog do umerenog intenziteta i javila se tokom prva 3 meseca terapije.

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su ozbiljni slučajevi dijareje koja je dovela do dehidracije i poremećaja elektrolita. Pacijentetreba lečiti na prviznakpojave dijarejeodgovarajućomnadoknadomtečnostii lekovima za lečenjedijareje, na primer loperamidom, amožebitipotrebnosmanjenjedozeiliprivremeniprekid terapije. Terapija lekom Nintedanib Corapharmmože da se nastavi smanjenom dozom ili punom epizodom (videti odeljak 4.2 Prilagođavanja doze). U slučaju uporne teške dijareje uprkos simptomatskom lečenju, terapiju lekom Nintedanib Corapharmtreba obustaviti.

Mučninaipovraćanje

Mučnina ipovraćanjesu bilečestoprijavljivane gastrointestinalneneželjenjereakcije(videti odeljak4.8). Kod većine pacijenata mučnina i povraćanje su bili blagog do umerenog intenziteta. U kliničkim ispitivanjima mučnina je dovela do prekida terapijelekom Nintedanib Corapharmkod do 2,1% pacijenata, a povraćanjeje dovelo do prekida terapije lekom Nintedanib Corapharmkod do 1,4% pacijenata.

Ukoliko simptomi traju uprkos odgovarajućim suportivnim merama (uključujući antiemetičku terapiju), potrebno je smanjiti dozu ili prekinuti terapiju. Terapija može da se nastavi smanjenom dozom ilipunom dozom(Videti odeljak 4.2 Prilagođavanje doze). Uslučaju upornihteškihsimptoma, terapija lekom Nintedanib Corapharmmora da se prekine.

Funkcijajetre

Bezbednost i efikasnost nintedaniba nijeispitana kodpacijenata s umerenim(ChildPughB) iliteškim(Child PughC) oštećenjemfunkcije jetre. Stoga seterapija lekomNintedanib Corapharmkodovihpacijenata ne preporučuje(videti odeljak 4.2). Na osnovu povećane izloženosti može postojati povećan rizik od neželjenih dejstava kod pacijenata sa blagimoštećenjemjetre(Child PughA). Odrasle pacijentesa blagimoštećenjem jetre (ChildPughA) potrebno je lečiti smanjenom dozom leka Nintedanib Corapharm(videti odeljke 4.2 i 5.2).

Tokom terapije nintedanibom uočeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući teško oštećenje jetre sa smrtnim ishodom. Većina događaja sajetromse javila utoku prva trimeseca terapije. Zbogtoga vrednostitransaminaza i bilirubina treba ispitati pre započinjanja terapije lekom Nintedanib Corapharmi tokom prvog meseca terapije. Pacijente potom treba redovno pratiti tokom sledeća dva meseca terapije, a nakon toga periodično(npr. pri svakom dolasku pacijenta na pregled) ili prema kliničkoj indikaciji.

Povećanja vrednosti enzima jetre (ALT, AST, AP, gama-glutamiltransferaze (GGT)), videti odeljak 4.8) i bilirubina su u većini slučajeva nakon smanjeenja doze ili prekida primene bila reverzibilna. Ako su vrednosti transaminaza povećane (AST ili ALT) ˃ 3x od gornje granice normalnih vrednosti (GGN), preporučuje se smanjenje doze ili privremeni prekid terapije lekom Nintedanib Corapharm, i pažljivo praćenje pacijenta. Kada se vrednosti transaminaza vrate na početne, terapija lekom Nintedanib Corapharmmože da se nastavi punom dozom ili da se ponovo započne smanjenom dozom, koja se može postepeno povećavatidopunedoze(videti odeljak4.2). Akojepovećanjevrednostibilokogodparametara funkcijejetre udruženo sa kliničkim znacima ili simptomima oštećenja jetre, npr. žuticom, terapiju lekom Nintedanib Corapharmtreba trajno prekinuti. Potrebno je da se ispita da li postoje drugi razlozi za povećanje vrednosti enzima jetre.

Odrasli pacijenti male telesne mase (< 65 kg), azijskog porekla i ženskog pola imaju veći rizik za povećanja enzima jetre. Izloženostnintedanibulinearnosepovećavala sastarošćupacijenta,štobitakođemoglopovećati rizikza nastanak povećanih vrednosti enzima jetre (videti odeljak 5.2). Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata sa ovim faktorima rizika.

Funkcijabubrega

Kodprimenenintedaniba zabeleženisuslučajevioštećenja funkcije/ insuficijencijebubrega, kojisuunekim slučajevima imali smrtni ishod (videti odeljak 4.8). Pacijentejepotrebnopratititokomterapijenintedanibom,stime da posebnupažnjutreba posvetitipacijentima koji imaju faktore rizika za oštećenje funkcije/ insuficijenciju bubrega. U slučaju oštećenja funkcije/ insuficijencijebubrega, potrebnoje razmotritiprilagođavanjeterapije(videti odeljak4.2 Prilagođavanjedoze).

Krvarenje

Inhibicija receptora vaskularnogendotelnogfaktora rasta (engl. vascularendothelialgrowth factorreceptor, VEGFR) može biti povezana sa povećanim rizikom od krvarenja.

Pacijentisa poznatimrizikomodkrvarenja, uključujućipacijentesa nasleđenompredispozicijomza krvarenje ili pacijente koji primaju punu dozu antikoagulantne terapije, nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Uperioduposlestavljanja leka uprometbilojeprijavljenihslučajeva krvarenja kojinisubiliozbiljniislučajeva ozbiljnog krvarenja od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (uključujući pacijente sa ili bez terapije antikoagulansima ili drugim lekovima koji mogu izazvati krvarenje). Zbog toga, lečenje ove grupe pacijenata lekom Nintedanib Corapharm je dozvoljeno samo ukoliko je očekivana korist terapije veća od potencijalnog rizika.

Arterijskitromboembolijskidogađaji

Pacijenti sa anamnezom nedavnog infarkta miokarda ili moždanog udara bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod odraslih pacijenta arterijski tromboembolijski događaji nisu bili često prijavljeni: (za nintedanib 2.5% u odnosu na placebo 0.7% u studiji INPULSIS; za nintedanib 0,9% u odnosu na placebo 0,9% u studijiINBUILD; zanintedanib0,7% uodnosuna placebo0,7% ustudiji SENSCIS). Uispitivanjima INPULSIS veći procenat pacijenata doživeo je infarkt miokarda u grupi lečenoj nintedanibom(1,6%) nego u grupi koja je primala placebo (0,5%), dok su neželjene reakcije koje odražavaju ishemijsku bolest srca, bile uravnotežene između grupa lečenih nintedanibomi placebom. U ispitivanju INBUILD infarkt miokarda bio je zabeležen sa malomučestalošću: za lek Nintedanib Corapharm0,9% u odnosu na placebo0,9%. U ispitivanju SENSCIS infarkt miokarda bio je zabeležen sa malomučestalošću u grupi koja je primala placebo (0,7%), i nije bio zabeležen u grupi koja je lečena nintedanibom.

Potreban je oprez u lečenju pacijenata sa većim kardiovaskularnim rizikom uključujući poznatu koronarnu arterijsku bolest. Privremeni prekid terapije treba razmotriti kod pacijenata kod kojih se pojave znaci ili simptomi akutne ishemije miokarda.

Aneurizmeidisekcijearterije

Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može podstaći stvaranje aneurizmi i/ilidisekcijearterije. Prepočetka primeneleka Nintedanib Corapharmpotrebnojepažljivorazmotritiovajrizik kodpacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Venska tromboembolija

Ukliničkimispitivanjima nijeuočenpovećanirizikodvensketromboembolijekodpacijenata kojisulečeni nintedanibom. Zbog mehanizma delovanja nintedaniba, pacijenti mogu imati povećani rizik za nastanak tromboembolijskih događaja.

Gastrointestinalneperforacijeiishemijskikolitis

U kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod odraslih pacijenta učestalost pacijenata sa perforacijom bila je do 0,3% u obe lečene grupe. Zbog mehanizma delovanja nintedaniba, pacijenti mogu imati povećani rizik za nastanak gastrointestinalnih perforacija. Slučajevi gastrointestinalnih perforacija i slučajevi ishemijskog kolitisa, od kojih su neki imali smrtni ishod, prijavljeni su u periodu nakon stavljanja leka u promet. Poseban oprez treba primeniti pri lečenju pacijenata koji su ranije bili podvrgnuti abdominalnoj hirurškoj intervenciji, koji u anamnezi imaju peptički ulkus, divertikularnu bolest ili istovremeno primaju kortikosteroide ili NSAIL. Terapija lekom Nintedanib Corapharmsme da se započnenajmanje4 nedeljeposleabdominalnehirurške intervencije. TerapijulekomNintedanib Corapharmtreba trajnoprekinuti kod pacijenata kod kojih dođe do gastrointestinalne perforacijeili ishemijskog kolitisa. Izuzetno, lek Nintedanib Corapharmse može ponovo primeniti nakon potpunog povlačenja ishemijskog kolitisa i pažljive procene pacijentovog stanja i drugih faktora rizika.

Proteinurijanefrotskogranga i trombotička mikroangiopatija

Veoma mali broj slučajeva proteinurije nefrotskog ranga sa oštećenjem funkcije bubrega ili bez nje, prijavljeno je nakon stavljanja leka u promet. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima su bili

konzistentni saglomerularnom mikroangiopatijom sa renalnim trombomili bez njega. Povlačenje simtoma je uočeno nakon obustavljanja terapije nintedanibom, sa rezidualnom proteinurijom u nekim slučajevima. Trebalo bi razmotriti privremeni prekid terapije kod pacijenata kod kojih se razviju znakovi i simptomi nefrotskog sindroma.

Inhibitori VEGF puta povezani su sa trombotičkom mikroangiopatijom (TMA), uključujući i svega nekoliko izveštaja za nintedanib. Ako pacijent koji prima nintedanib ima laboratorijske ili kliničke nalaze povezane s trombotičkom mikroangiopatijom, potrebno je prekinuti lečenje nintedanibom i sprovesti temeljnu procenu za trombotičku mikroangiopatiju.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Nakon stavljanja leka u promet zabeleženo je nekoliko slučajeva sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES).

PRES je neurološki poremećaj (potvrđuje se snimanjem magnetskom rezonancom) koji se može manifestovati glavoboljom, hipertenzijom, poremećajem vida, epileptičnim napadima, letargijom, konfuzijom i drugim smetnjama u vidu i neurološkim smetnjama pa može biti sa smrtnim ishodom. PRES je zabeležen uz druge inhibitore VEGF-a.

Ako se sumnja na PRES, lečenje nintedanibom mora da se prekine. Ponovno započinjanje terapije nintedanibom kod pacijenata kod kojih je prethodno došlo do pojave PRES-a nije ispitano i zavisi od preporuke lekara.

Hipertenzija

Primena leka Nintedanib Corapharmmožeda dovededopovećanja krvnogpritiska. Krvnipritisaktreba povremeno meritiiakoje klinički indikovano.

Plućnahipertenzija

Podacioprimenileka Nintedanib Corapharmkodpacijenata splućnomhipertenzijomsuograničeni. Pacijenti sa značajnom plućnom hipertenzijom (srčani indeks ≤ 2 L/min/m² ili parenteralni epoprostenol/treprostinililiznačajna insuficijencija desnogsrca)bilisuisključeniizispitivanja INBUILDi SENSCIS.

LekNintedanib Corapharmsenesmeprimenjivatikodpacijenata sa teškomplućnomhipertenzijom.Preporučuje sepažljivo praćenje pacijenata sa blagom do umerenom plućnom hipertenzijom.

Komplikacijeprizarastanjurana

U kliničkim ispitivanjima nije uočena povećana učestalost usporenog zarastanja rana. Zbog mehanizma delovanja,nintedanib možeda usporizarastanjerana. Nisusprovedena ciljana ispitivanja za istraživanjedejstva nintedaniba na zarastanje rana. Terapija lekom Nintedanib Corapharmzato sme da se započne samo – ili u slučaju perioperativnog prekida – da se nastavi na osnovu kliničke procene odgovarajućeg zarastanja rane.

Istovremena primena sapirfenidonom

Uciljanomfarmakokinetičkomispitivanju,istovremena primena nintedaniba sa pirfenidonomispitivana jekod pacijenata sa IPF. Na osnovu ovih rezultata, nema dokaza da postoje značajne farmakokinetičke interakcije nintedaniba i pirfenidona kada se primenjuju u kombinaciji (videti odeljak 5.2). Zbog sličnosti bezbednosnih profila ova dva leka, može se očekivati pojava dodatnih neželjenih reakcija, uključujući gastrointestinalne i neželjene događaje povezane sa jetrom. Odnos koristi i rizika kod istovremene primene sa pirfenidonom nije ustanovljen.

Dejstvona QT-interval

Uprogramukliničkogispitivanja nijedokazanoda nintedanibprodužava QTinterval(videtiodeljak5.1).

S obziromna toda jeza nekolikodrugihinhibitora tirozinkinaza poznatoda utiču na QT interval, nintedanib treba oprezno primenjivati kod pacijenata kod kojih može doći do produženja QTc intervala.

Alergijskareakcija

Poznatojeda prehrambeniproizvodisojeuzrokujualergijskereakcijeuključujućiteškuanafilaksu kodosoba preosetljivih (alergičnih) na soju. Pacijenti sa poznatom preosetljivošću na protein kikirikija imaju povećani rizik od teških reakcija na sojine preparate.

P-glikoprotein (P-gp)

Nintedanib je supstrat P-gp (videti odeljak 5.2). Istovremena primena sa snažnim inhibitorom P-gp ketokonazolom, povećala je izloženost nintedanibu 1,61 put na osnovu vrednosti PIK i 1,83 puta na osnovu vrednosti Cmax u ciljanom ispitivanju interakcija sa drugim lekovima. U ispitivanju interakcija sa snažnim induktorom P-gp rifampicinom, izloženost nintedanibu smanjila se na 50,3% na osnovu vrednosti PIK i na 60,3% na osnovu vrednosti Cmax nakon istovremene primene sa rifampicinom u poređenju sa primenom nintedaniba kao monoterapije. Ako se istovremeno primene sa lekom Nintedanib Corapharm, snažni inhibitori P-gp (npr. ketokonazol, eritromiciniliciklosporin) mogupovećatiizloženost nintedanibu.Utakvim slučajevima,pacijente treba pažljivo pratiti radi praćenja podnošljivosti nintedaniba. Lečenje neželjenih reakcija može da zahteva privremeni prekid, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lekom Nintedanib Corapharm(videti odeljak 4.2).

Snažni induktori P-gp (npr. rifampicin, karbamazepin, fenitoin i kantarion) mogu da smanje izloženost nintedanibu.Potrebnojerazmotritiizbor drugogleka za istovremenuprimenu, kojinema, iliima minimalan potencijal indukcije P-gp.

Enzimicitohroma (CYP)

Samo se mali deo biotransformacije nintedaniba odvija putem CYP enzima. Nintedanib i njegovi metaboliti, BIBF1202sa slobodnomkiselinskomgrupominjegovglukuronid, BIBF1202glukuronid, nisu inhibiraliili indukovali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2). Stoga se verovatnoća interakcija lekova s nintedanibom na osnovu CYP metabolizma smatra malom.

Istovremenaprimenasa drugimlekovima

Istovremena primena nintedaniba sa oralnimhormonskimkontraceptivima nijeuznačajnojmeripromenila farmakokinetiku oralnih hormonskih kontraceptiva (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena nintedaniba sa bosentanomnijepromenila farmakokinetiku nintedaniba (videtiodeljak 5.2).

Ženeureproduktivnomperiodu/ Kontracepcija

Nintedanib može dovesti do oštećenja fetusa kod ljudi (videti odeljak 5.3). Ženama u reproduktivnom periodu kojeselečelekomNintedanib Corapharmtreba savetovatida izbegavajutrudnoćutokomterapije,kaoida koriste visoko efikasne metode kontracepcije na početku, tokom i najmanje 3 meseca nakon poslednje doze leka Nintedanib Corapharm. Nintedanib ne utiče značajno na izloženost etinilestradiolu i levonorgestrelu u plazmi (videti odeljak 5.2). Efikasnost oralnih hormonskihkontraceptiva možesesmanjitipovraćanjemi/ilidijarejomili drugimstanjima koja mogu uticatina resorpciju. Ženama koje uzimaju oralne hormonske kontraceptive i kod kojih se jave ova stanja, potrebno je savetovati primenu druge visoko efikasne metode kontracepcije.

Trudnoća

Nema podataka o primeni nintedaniba kod trudnica, ali pretklinička ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost ove aktivne supstance (videti odeljak 5.3). S obzirom na to da nintedanib može da dovededooštećenja fetusa kodljudi, nesmeseprimenjivatitokomtrudnoće(videtiodeljak4.3), a testiranjena trudnoću mora se sprovesti pre terapije lekom Nintedanib Corapharmi tokom terapije prema potrebi.

Pacijentkinjetreba posavetovatida obavestesvoglekarailifarmaceuta akozatrudnetokomterapijelekom Nintedanib Corapharm.

Akopacijentkinja zatrudnitokomterapijelekomNintedanib Corapharm, terapija mora daseprekineitreba da budeobaveštena o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nema podataka oizlučivanjunintedaniba injegovihmetabolita umajčinomleko.

Pretklinička ispitivanja supokazala da semalekoličinenintedaniba injegovihmetabolita (≤0,5%primenjene doze) izlučuju u mleko pacova u laktaciji. Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti. Dojenje treba

prekinuti za vreme terapije lekom Nintedanib Corapharm.

Plodnost

Na osnovu pretkliničkih istraživanja, ne postoje dokazi o smanjenju plodnosti kod muškaraca (videti odeljak 5.3). Ispitivanja subhroničneihroničnetoksičnostinisu pružila dokazeosmanjenjuplodnostiženkipacova pri nivou sistemske izloženosti koja se može porediti s maksimalnom preporučenom dozom za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 150 mg, dva puta dnevno (videti odeljak 5.3).

LekNintedanib Corapharmima neznatanuticajna sposobnost upravljanja vozilima irukovanja mašinama. Potrebnojeposavetovati pacijente da budu oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama tokom terapije lekom Nintedanib Corapharm.

Sažetakbezbednosnogprofila

Ukliničkimispitivanjima itokomperioda nakonstavljanja leka upromet najčešćeprijavljene neželjenereakcije povezane s primenom nintedaniba uključivale su dijareju, mučninu i povraćanje, bol u abdomenu, smanjen apetit, smanjenje telesne mase i povećanje vrednosti enzima jetre.

Za lečenjeodabranihneželjenihreakcija videtiodeljak4.4.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 1 predstavlja sažeti prikaz neželjenih reakcija prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i kategoriji učestalosti koristećisledeću konvenciju: veoma često(≥1/10), često(≥1/100do<1/10), povremeno(≥1/1000 do < 1/100), retko(≥ 1/10000do< 1/1000), iliveoma retko(< 1/10000), nepoznato(ne možeseprocenitina osnovu dostupnih podataka).

Tabela1:Sažetiprikazneželjenihreakcija pokategorijiučestalosti

Opisodabranih neželjenihreakcija Dijareja

U kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.1) dijareja je bila najčešće prijavljen gastrointestinalni događaj. Kod većine pacijenata događaj je bio blagog do umerenog intenziteta. Više od dve trećine pacijenata koji su imali dijareju prijavilo je prvu pojavu dijareje već tokom prva tri meseca lečenja.

Većina pacijenata bila je zbrinuta terapijom lekovima protiv dijareje, smanjenjem doze ili privremenim prekidomterapije(vidjetiodeljak4.4).Pregledprijavljenihdogađaja dijarejeu kliničkimispitivanjima prikazan je u tabeli 2:

Tabela2: Neželjenereakcijedijareje ukliničkimispitivanjima tokom52 nedelje

Povećanjevrednostienzimajetre

U ispitivanjima INPULSIS povećane vrednosti enzima jetre (videti odeljak 4.4) prijavljene su kod 13,6% pacijenata kojisulečeni nintedanibomuodnosuna 2,6%pacijenata lečenihplacebom. UispitivanjuINBUILD povećane vrednosti enzima jetre prijavljene su kod 22,6% pacijenata lečenih nintedanibomu odnosu na 5,7%

pacijenata lečenih placebom. Uispitivanju SENSCIS povećanevrednosti enzima jetrebile su prijavljene kod 13,2% pacijenata lečenih nintedanibomu odnosu na 3,1% pacijenata lečenih placebom. Povećanja vrednosti enzima jetre bila su reverzibilne prirode i nisu bila povezana sa klinički manifestnom bolešću jetre.

Za dodatneinformacijeoposebnimpopulacijama,preporučenimmerama iprilagođavanjima doziranja uslučaju dijareje i povećanja vrednosti enzima jetre, videti takođe odeljak 4.4, odnosno 4.2.

Krvarenje

Učestalost pacijenata kojisu imalikrvarenjeu kliničkimispitivanjima bila jeneštoveća kodpacijenata lečenih nintedanibomili slična između terapijskih grupa (za nintedanib 10,3% u odnosu na placebo 7,8% u studiji INPULSIS; zanintedanib11,1% uodnosu na placebo12,7% ustudijiINBUILD; za nintedanib 11,1% u odnosuna placebo 8,3% u studiji SENSCIS). Najčešći prijavljeni događaj krvarenja bila je epistaksa koja nije bila ozbiljna.Ozbiljnidogađajikrvarenja pojavilisusesa malomučestalošću u obeterapijske grupe(za nintedanib 1,3% u odnosu na placebo 1,4% u studiji INPULSIS; za nintedanib 0,9% u odnosu na placebo 1,5% u studiji INBUILD; za nintedanib 1,4% u odnosu na placebo 0,7% u studiji SENSCIS).

Događajikrvarenja nakonstavljanja leka uprometuključujualinisuograničenina digestivni, respiratornii centralni nervni sistem, pri čemu je najčešće bio zahvaćen digestivni sistam (videti odeljak 4.4).

Proteinurija

U kliničkim ispitivanjima, učestalost pacijenata koji su imali proteinuriju je bila mala i uporediva između terapijskih grupa (za nintedanib 0,8% u odnosu na placebo 0,5% u studiji INPULSIS; za nintedanib 1,5% u odnosu na placebo 1,8% u studiji INBUILD; za nintedanib 1,0% u odnosu na placebo 0,0% u studiji SENSCIS). Nefrotski sindrom nije bio prijavljivan u kliničkim ispitivanjima. Veoma mali broj slučajeva proteinurije nefrotskog ranga sa ili bez oštećenja funkcije bubrega prijavljeno je nakon stavljanja leka u promet. Histološki nalazi u pojedinačnim slučajevima su bili konzistentni sa glomerularnom mikroangiopatijom sa ili bez renalnog tromba. Povlačenje simptoma je uočeno nakon obustavljanja terapije nintedanibom, sa rezidualnom proteinurijom u nekim slučajevima.

Trebalo bi razmotriti privremeni prekid terapije kod pacijenata kod kojih se razviju znakovi i simptomi nefrotskog sindroma (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Podaci o bezbednosti primene nintedaniba kod pedijatrijskih pacijenata su ograničeni.

Ukupno 39 pacijenata uzrasta od 6 do 17 godina je lečeno u randomizovanom, dvostruko slepo, placebom kontrolisano ispitivanju u trajanju od 24 nedelje, nakon kog je sledilo otvoreno lečenje nintedanibom u različitom trajanju (videti odeljak 5.1). U skladu sa bezbednosnim profilom koji je primećen kod odraslih pacijenata sa IPF, drugim hroničnim fibrozirajućim ILD sa progresivnim fenotipom i SSc-ILD, najčešće prijavljene neželjene reakcije kod primene nintedaniba u toku placebom kontrolisanog perioda bile su dijareja (38,5%), povraćanje (26,9%), mučnina (19,2%), bol u abdomenu (19,2%) i glavobolja (11,5%).

Poremećaji jetre i žuči prijavljeni kod primene nintedaniba u toku placebo kontrolisanog perioda bile su oštećenje jetre (3,8%) i povećane vrednosi rezultata testova funkcije jetre (3,8%). Zbog ograničenih podataka, nije sigurno da li je rizik od lekom izazvanog oštećenja jetre kod dece sličan onom kod odraslih (videti odaljak 4.4.).

Na osnovu pretkliničkih nalaza, u toku kliničkog ispitivanja sprovedenog u pedijatrijskoj populaciji praćeni su razvoj kostiju i zuba i rast kao potencijalni rizici (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalan uticaj na razvoj zuba i rast (videti odeljak 5.1).

Dugoročni podaci o bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata nisu dostupni. Nije jasno kakav je potencijalan uticaj na rast, razvoj zuba, pubertet i rizik od oštećenja jetre.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanjesumnji na neželjenereakcijeposle dobijanja dozvole za lek je važno. Timeseomogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveniradnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija zalekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd RepublikaSrbija

fax:+381(0)113951131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Nema specifičnogantidota iliterapijeza predoziranje nintedanibom.Koddva pacijenta uonkološkomprogramu došlo je do predoziranja od maksimalno 600 mg dva puta dnevno u trajanju do osam dana. Uočene neželjene reakcije odgovarale su poznatom profilu bezbednosti nintedaniba, tj. povećanim vrednostima enzima jetre i gastrointestinalnim simptomima. Oba pacijenta su se oporavila od tih neželjenih reakcija. U ispitivanjima INPULSIS jedan pacijent je slučajno bio izložen dozi od 600 mg dnevno u trajanju od ukupno 21 dan. Pojavila se neželjena reakcija (nazofaringitis) koja nije bila ozbiljna i povukla se tokom perioda nepravilnog doziranja bez pojave drugih prijavljenih neželjenih reakcija.

Uslučajupredoziranja,terapija semoraprivremenoprekinutiiprema potrebi, započetiopštesuportivnemere.

Farmakoterapijskagrupa:Antineoplastici,inhibitoriproteinkinaze ATCšifra: L01EX09

Mehanizamdejstva

Nintedanibjemalimolekul, inhibitor tirozin-kinaze, uključujućialfa ibeta receptoreza trombocitnifaktor rasta (engl. platelet-derived growth factor receptor, PDGFR), receptor fibroblastnog faktora rasta (engl. fibroblast growth factor receptor, FGFR) 1-3 i VEGFR 1-3. Pored toga, nintedanib inhibiše Lck (limfocit-specifična protein-tirozin-kinaza), Lyn(tirozin-protein-kinaza lyn),Src(protoonkogentirozin-protein-kinaza src)iCSF1R (receptor faktora 1 stimulacije kolonija). Nintedanib se kompetitivno vezuje na vezno mesto za

adenozin-trifosfat(ATP)ovih kinaza iblokira intracelularnesignalnekaskadeza kojejedokazanoda su uključene u patogenezu remodeliranja fibroznog tkiva u intersticijskoj bolesti pluća.

Farmakodinamskadejstva

Uin vitro ispitivanjima sprovedenim na humanim ćelijama dokazano je da nintedanib inhibira procese za koje se smatra da su uključeni u započinjanje fibrotske patogeneze, oslobađanje pro-fibrotskih medijatora iz monocita u perifernoj krvi i polarizaciju makrofaga u izmenjeno aktivirane makrofage. Za nintedanib je dokazano da inhibira osnovne procese u fibrozi organa, proliferaciju i migraciju fibroblasta i njihovu transformaciju u fenotip aktivne miofibroblaste i lučenje ekstracelularnog matriksa. U ispitivanjima na životinjama uvišemodela za IPF,SSc/SSc-ILD, ILDpovezanu sareumatoidnimartritisom(RA) ifibrozu drugihorgana, nintedanib je pokazao antiinflamatorna i protivfibrozna dejstva u plućima, koži, srcu, bubrezima i jetri.

Nintedanib je takođe pokazao vaskularnu aktivnost. Smanjio je apoptozu dermalnih mikrovaskularnih endotelnihćelija ioslabioremodeliranjekrvnihsudova pluća takoštojesmanjioproliferacijuvaskularnih glatkih mišićnih ćelija, debljinu zidova krvnih sudova pluća i procenat začepljenih krvnih sudova pluća.

Klinička efikasnostibezbednost

Idiopatskaplućnafibroza(IPF)

Klinička efikasnost nintedaniba ispitivana jekodpacijenata kojiboluju odIPF udva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze III sa identičnim dizajnom (INPULSIS-1 (1199.32) i INPULSIS-2 (1199.34)). Izispitivanja subiliisključenipacijentisa početnomvrednošću forsiranogvitalnogkapaciteta (engl. Forced Vital Capacity, FVC) < 50% od predviđene normalne vrednosti ili početnom vrednošću difuzionog kapaciteta ugljen monoksida (DLCO, korigovanom za hemoglobin) < 30% od predviđene početne vrednosti. Pacijentisubilirandomizovaniuodnosu 3:2za terapiju nintedanibomu doziod150 mgiliplacebom,dva putana dan u trajanju od 52 nedelje.

Primarniparametar praćenja biojegodišnja stopa smanjenja forsiranogvitalnogkapaciteta (FVC). Glavni sekundarni parametri praćenja bili su promena ukupnog rezultata od početnih vrednosti u upitniku Saint George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) posle 52 nedelje i vreme do prve akutne egzacerbacije IPF.

Godišnjastopa smanjenja FVC

Godišnja stopa smanjenja FVC(u mL)bila jeznačajnosmanjena kodpacijenata kojisuprimalinintedanibu poređenju s pacijentima koji su primali placebo. Efekat terapije je bio konzistentan u oba ispitivanja. Za rezultate individualnih i objedinjenih ispitivanja videti tabelu 3.

Tabela 3: GodišnjastopasmanjenjaFVC(mL) uispitivanjimaINPULSIS-1, INPULSIS-2injihovi objedinjeni podaci – lečena populacija

1 Procenjenona osnovu modela regresijeslučajnogkoeficijenta. CI: interval pouzdanosti (engl. confidence interval)

Uanalizi osetljivostikoja jepretpostavila da ćekodpacijenata za kojenedostaju podaciu 52. nedelji, smanjenje FVCnakonposlednjeizmerenevrednostibitiistokaokodsvihpacijenata lečenihplacebom,prilagođena razlika u godišnjoj stopi smanjenja između nintedaniba i placeba iznosila je 113,9 mL/godina (95% CI 69,2, 158,5) u ispitivanju INPULSIS-1, i 83,3 mL/godina (95% CI 37,6, 129,0) u ispitivanju INPULSIS-2.

Na slici1 možesevidetirazvojpromene odpočetnevrednostitokomvremena za obeterapijskegrupe, na osnovu objedinjene analize ispitivanja INPULSIS-1 i INPULSIS-2.

Slika1: Srednja vrednost (SEM)izmerenapromenaFVCodpočetnevrednosti(mL)tokomvremena, objedinjena ispitivanja INPULSIS-1 i INPULSIS-2

150 mg

bid=dva puta dnevno

SEM=standardna greška srednjevrednosti, engl. standarderrorofthemean 11 od27

AnalizavrednostiFVCpacijenatakojisuodgovorilinaterapiju

U oba ispitivanja INPULSIS, procenat osoba s terapijskim odgovorom izraženim preko FVC, definisanih kao pacijenti sa apsolutnim smanjenjem vrednosti FVC izraženim kao % predviđene normalne vrednosti, koji ne prelazi5% (pragkojiukazujena povećanirizikodsmrtnostiu IPF), biojeznačajnovećiu grupikoja jeprimala nintedanib u poređenju s placebo grupom. Slični rezultati uočeni su u analizama u kojima je primenjen konzervativni prag od 10%. Za rezultate individualnih i objedinjenih ispitivanja videti tabelu 4.

Tabela 4: Udeopacijenatasaterapijskim odgovorom izraženimpreko FVCposle52nedelje u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci – lečena populacija

1Pacijentis terapijskim odgovoromsuoničijeapsolutnosmanjenjeFVCizraženokao%predviđene normalne vrednosti nije veće od 5% ili 10%, zavisno od praga i uz procenu FVC posle 52 nedelje.

2Zasnovanonalogističkojregresiji.

Vremedoprogresije(≥ 10%apsolutnogsmanjenjaFVCizraženogkao%predviđenenormalnevrednostiili smrt)

U oba ispitivanja INPULSIS rizik od progresije bio je statistički značajno smanjen kod pacijenata lečenih nintedanibomupoređenjusa placebom. Uobjedinjenojanalizi, hazardratio(HR)jeiznosio0,60ukazujućina 40%-tno smanjenje rizika od progresije kod pacijenata lečenih nintedanibom u poređenju s placebom.

Tabela 5: Učestalost pacijenata sa apsolutnim smanjenjem FVC ≥ 10% izraženim kao % predviđene normalnevrednostiilismrtnihishodatokom52 nedelje ivreme do progresije uispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci –lečena populacija

1 Zasnovanona podacima prikupljenimuperiodudo372dana (52nedelje+7poslednjih dana) 2 Zasnovanona Log-ranktestu.

3 Zasnovanona Cox-ovomregresijskommodelu.

PromenauodnosunapočetnevrednostiuukupnomskoruupitnikaSGRQu52.nedelji

U objedinjenoj analizi ispitivanja INPULSIS početni rezultat na upitniku SGRQ bio je 39,51 u grupi lečenoj nintedanibom i 39,58 u grupi koja je primala placebo. Procenjena srednja vrednost promene u odnosu na početnevrednostido52. nedeljeuukupnomskoruupitnika SGRQbila jemanja ugrupilečenojnintedanibom (3,53) u odnosu na placebo grupu (4,96), uz razliku između terapijskih grupa od -1,43 (95% CI: -3,09, 0,23; p=0,0923). Uzimajući sve u obzir, uticaj nintedaniba na kvalitet života povezan sa zdravljem, procenjen ukupnim skorom upitnika SGRQ je skroman, ukazujući na pogoršanje koje je u odnosu na placebo manje.

VremedoprveakutneegzacerbacijeIPF

Uobjedinjenojanaliziispitivanja INPULSISbrojčanonižirizikodprveakutneegzacerbacijeIPFuočenjekod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju sa grupom koja je primala placebo. Rezultati individualnih i objedinjenih ispitivanja mogu se videti u tabeli 6.

Tabela 6: UčestalostakutneegzacerbacijeIPFkodlečenihpacijenatatokom52 nedelje ianaliza vremenado prve egzacerbacije na osnovu događaja koje su prijavili ispitivači u ispitivanjima INPULSIS-1, INPULSIS-2 i njihovi objedinjeni podaci – lečena populacija

1 Zasnovanona podacima prikupljenimurazdoblju do372dana (52sedmice+7poslednjihdana). 2 Zasnovanona Log-ranktestu.

3 Zasnovanona Coxovomregresijskommodelu.

Uprethodnoodređenojanaliziosetljivostiučestalostpacijenata sa najmanje1procenjenomegzacerbacijomkoja se pojavila u toku 52 nedelje bila je manja u grupi pacijenata lečenih nintedanibom (1,9% pacijenata) nego u placebo grupi (5,7% pacijenata). Analiza vremena do događaja procenjenih kao događaji egzacerbacije korišćenjem objedinjenih podataka dala je hazard ratio (HR) od 0,32 (95% CI 0,16, 0,65; p=0,0010).

Analizapreživljavanja

U prethodno specifikovanoj objedinjenoj analizi podataka o preživljavanju u okviru ispitivanja INPULSIS, ukupna smrtnost tokom 52 nedelje bila je manja u grupi pacijenata lečenih nintedanibom (5,5%) u poređenju sa placebo grupom (7,8%). Analiza vremena do smrti dala je hazard ratio (HR) od 0,70 (95% CI 0,43, 1,12;

p=0,1399). Rezultatisvihmera ishoda za preživljavanje (poputsmrtnostitokomlečenja irespiratornesmrtnosti) pokazali su konzistentnu brojčanu razliku u korist nintedaniba.

Tabela 7: Smrtnostsvihuzrokatokom52 nedelje uispitivanjimaINPULSIS-1,INPULSIS-2injihovi objedinjeni podaci - lečena populacija

1 Zasnovanona podacima prikupljenimurazdoblju do372dana (52nedelje+7poslednjihdana) 2 Zasnovanona Log-ranktestu.

3ZasnovanonaCox-ovomregresijskommodelu.

DugotrajnolečenjenintedanibomkodpacijenatasIPF-om(INPULSIS-ON)

Otvoreni nastavak ispitivanja nintedaniba uključivao je 734 pacijenata s IPF-om. Pacijenti koji su završili period lečenja od 52 nedelje u ispitivanju INPULSIS primali su terapiju nintedanibomu otvorenom nastavku ispitivanja INPULSIS-ON. Medijana vremena izloženosti za pacijente lečene nintedanibomu ispitivanjima INPULSIS i INPULSIS-ON bila je44,7 meseci (raspon 11,9 -68,3). Eksploratorniparametripraćenja efikasnostiuključivali su godišnju stopu smanjenja FVC-a tokom 192 nedelje koja je iznosila -135,1 (5,8) mL po godini kod svih lečenihpacijenata ibila jeuskladu sa godišnjomstopomsmanjenja FVC-a kodpacijenata lečenihnintedanibomu fazi III ispitivanja INPULSIS (-113,6 mL po godini). Profil neželjenih događaja za nintedanib u ispitivanju INPULSIS-ON bio je u skladu sa profilom u fazama III ispitivanja INPULSIS.

PacijentisIPF-omiuznapredovalimoštećenjemplućnefunkcije(INSTAGE)

INSTAGE je bilo multicentrično, multinacionalno, prospektivno, randomizovano, dvostruko slepo kliničko ispitivanjena paralelnimgrupama pacijenata sa IPF-omiuznapredovalimoštećenjemplućnefunkcije(DLCO ≤ 35% predviđenog) tokom 24 nedelje. 136 pacijenata je lečeno nintedanibomkao monoterapijom. Rezultat

primarnog parametra praćenja pokazao je smanjeni ukupni rezultat na respiratornom upitniku St. George (engl. St George'sRespiratoryQuestionnaire,SGRQ)za -0,77jedinica u12. nedelji,na osnovu prilagođene srednje vrednosti promene od početne vrednosti. Post hoc analizom pokazalo se da je smanjenje FVC-a kod ovih pacijenata odgovaralo smanjenju FVC-a kod pacijenata s manje uznapredovalom bolešću lečenih nintedanibomu ispitivanjima INPULSIS faze III.

Profilbezbednostiipodnošljivostinintedaniba kodpacijenata sa IPF-omiuznapredovalimoštećenjemfunkcije pluća odgovarao je onome zapaženom u ispitivanjima INPULSIS faze III

DodatnipodaciizfazeIVispitivanja INJOURNEYsanintedanibomudoziod 150mgdvaputadnevnoi dodatkom pirfenidona:

Istovremena terapija nintedanibom i pirfenidonom ispitivana je u eksplorativnom, otvorenom, randomizovanom ispitivanju nintedaniba udoziod150mgdva putadnevnouz dodatakpirfenidona (titriranog do 801 mg tri puta dnevno) u poređenju sa samim nintedanibomu dozi od 150 mg dva puta dnevno kod 105 randomizovanih pacijenata tokom 12 nedelja. Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata sa gastrointestinalnim neželjenim događajima do 12. nedelje u odnosu na početnu vrednost. Gastrointestinalni neželjeni događaji bili su česti i u skladu sa ustanovljenimbezbednosnimprofilomza svakuodkomponenata. Proliv, mučnina ipovraćanjebilisunajčešći neželjeni događaji prijavljeni kod pacijenata lečenih pirfenidonom kao dodatkom nintedanibu u odnosu na nintedanib primenjen samostalno.

Srednje vrednosti (SE) apsolutne promene u odnosu na početnu vrednost FVC-a u 12. nedelji bile su -13,3 (17,4) mL kodpacijenata lečenihnintedanibomuzdodatakpirfenidona (n=48)u poređenju sa -40,9(31,4)mL

kod pacijenata lečenih samo nintedanibom (n=44).

Drugehroničnefibrozirajućeintersticijskebolestipluća(IDL)saprogresivnimfenotipom

Klinička efikasnost nintedaniba ispitana je kod pacijenata sa drugim hroničnim fibrozirajućim ILD sa progresivnim fenotipom u dvostruko slepom, randomizovanom, placebo kontrolisanom ispitivanju faze III (INBUILD). Pacijenti sa IPF subili isključeni. Pacijenti sa kliničkom dijagnozom hroničnefibrozirajuće ILD bili su odabrani ako su imali značajnu fibrozu (više od 10% znakova fibroze) na snimku kompjuterizovane tomografije visokerezolucije(engl. highresolutioncomputedtomography, HRCT)ikliničkeznakeprogresije (definisane kao smanjenje FCV ≥10%, smanjenje FVC ≥5% i <10% uz pogoršanje simptoma ili snimka ili pogoršanjesimptoma ipogoršanjesnimka tokom24 meseca preselekcije). Pacijentisu moraliimatiFVCveći ili jednak 45%-tnoj predviđenoj vrednosti i DLCO 30% do manje od 80% predviđene vrednosti. Pacijenti su morali imati progresiju stanja uprkos terapiji koja se smatrala odgovarajućomu kliničkoj praksi za pacijentov navedeni ILD.

Ukupno je bilo randomizovano 663 pacijenta u odnosu 1:1 za terapiju nintedanibom150 mg dva puta dnevno ili odgovarajućeg placeba tokom najmanje 52 nedelje. Medijana izloženosti nintedanibu tokom celog ispitivanja iznosila je 17,4 meseca, a srednja vrednost izloženosti nintedanibu tokom celog ispitivanja iznosila je 15,6 meseci. Randomizacija je bila stratifikovana na osnovu fibroznog uzorka na HRCT prema oceni centra za iščitavanje nalaza. Randomizovano je 412 pacijenata koji su na HRCT imali fibrozni uzorak sličan običnoj intersticijskoj upali pluća (engl. usual interstitial pneumonia, UIP) i 251 pacijent sa drugim fibroznimuzorcima na HRCT. Za analize u ovom ispitivanju definisane su 2 ko-primarne populacije: svi pacijenti (ukupna populacija) i pacijenti sa fibroznim uzorkom sličnim UIP na HRCT. Pacijenti sa drugim fibroznim uzorcima na HRCT predstavljali su „komplementarnu" populaciju.

Primarni parametar praćenja bila je godišnja stopa smanjenja forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) (u mL) tokom 52 nedelje. Glavni sekundarni parametri praćenja bili su apsolutna promena od početne vrednosti ukupnogrezultata na Kingovomkratkomupitniku ointersticijskojbolestipluća (engl. King'sBriefInterstitial LungDiseaseQuestionnaire, K-BILD) u 52. nedelji, vreme doprveakutneegzacerbacijeILD ilismrtitokom 52 nedelje, kao i vreme do smrti tokom 52 nedelje.

Pacijentisuimalisrednjuvrednost(standardna devijacija [SD;min-maks])starostiod65,8(9,8;27-87)godina i srednju vrednost FVC, izraženog kao procenat predviđene normalne vrednosti, od 69,0% (15,6; 42-137). Osnovne kliničke dijagnoze ILD u grupama uključenim u ispitivanje bile su hipersenzitivni pneumonitis (26,1%),autoimuneILD(25,6%), idiopatska nespecifična intersticijska pneumonija (18,9%), neklasifikovana idiopatska intersticijska pneumonija (17,2%) i druge ILD (12,2%).

IspitivanjeINBUILD nijeosmišljenonitipokrenutoda bisedokazala koristnintedaniba uspecifičnim dijagnostičkim podgrupama. Dokazani su konzistentni efekti u podgrupama na osnovu dijagnoze ILD. Iskustvo s nintedanibom u vrlo retkoj progresivnoj fibrozirajućoj ILD je ograničeno.

GodišnjastopasmanjenjaFVC

Godišnja stopa smanjenja FVC (mL) tokom 52 nedelje bila je značajno smanjena i to za 107,0 mL kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (Tabela 8) što odgovara relativnom efektu terapije od 57,0%.

Tabela8: GodišnjastopasmanjenjaFVC(mL)tokom52 nedelje

1 Na osnovu regresije slučajnog koeficijenta s fiksnim kategorijskim efektima terapije, HRCT modelom, fiksnimkontinuiranim efektima vremena,početnomvrednošću FVC[mL]iuključujućiinterakcijeterapijeu

vremenu i početne vrednosti u vremenu.

Sličnirezultatiuočenisu uko-primarnojpopulacijipacijenata sa fibroznimuzorkomsličnimUIPna HRCT. Efekat terapije bio je dosledan u komplementarnoj populaciji pacijenata sa drugim fibroznim uzorcima na HRCT (p-vrednosti interakcije 0,2268) (slika 2).

Slika 2 Grafikonrasponapouzdanosti(engl. forestplot)zagodišnjustopusmanjenjaFVC (mL) tokom 52 nedelje u populacijama pacijenata

FVC (mL)

bid=dva puta dnevno

Rezultati dejstva nintedaniba na smanjenje godišnje stope opadanja FVC bili su potvrđeni u svim unapred određenimanalizama osetljivostiiuočenisudoslednirezultatiuunapredodređenimpodgupama efikasnosti: pol, starosna grupa, rasna pripadnost, predviđena početna vrednost FVC izražena kao procenat predviđene normalne vrednosti i izvorna osnovna klinička dijagnoza ILD u grupama.

Slika 3prikazujerazvojpromeneFVC odpočetnevrednostitokom vremena u terapijskimgrupama.

Slika 3 Srednjavrednost(SEM)uočenepromene FVC odpočetnevrednosti(mL) tokom52

nedelje

bid=dva puta dnevno

SEM=standardna greška srednjevrednosti, engl. standarderrorofthemean

Pored toga, povoljni efekti nintedaniba bili su uočeni u prilagođenoj srednjoj vrednosti apsolutne promene od početne vrednosti FVC izraženog kao procenat predviđene normalne vrednosti u 52. nedelji. Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti do 52. nedelje za FVC izražene kao procenat predviđene normalne vrednosti bila je manja u grupi koja je primala nintedanib (-2,62%) nego u grupi koja je primala placebo(-5,86%). Prilagođena srednja vrednostrazlikeizmeđu terapijskihgrupa iznosila je3,24(95% CI: 2,09; 4,40, nominalni p<0,0001).

AnalizapacijenatasaterapijskimodgovoromizraženimprekoFVC

Udeo pacijenata sa terapijskim odgovorom izraženim preko FVC, definisanih kao pacijenti sa relativnim smanjenjemFVC izraženogkaoprocenat predviđene normalnevrednostikoje nijevećeod5%, biojevećiu grupi koja jeprimala nintedanib negou grupikoja jeprimala placebo. Sličnirezultatiuočeni su uanalizama u kojima je primenjen prag od 10% (Tabela 9).

Tabela 9: Udeopacijenatasaterapijskim odgovorom izraženimprekoFVC u52. nedelji ispitivanja INBUILD

1Pacijentisa terapijskim odgovoromsuonibezrelativnogsmanjenja većegod5%ilivećegod10%uFVC izaženom kao procenat predviđene normalne vrednosti, zavisno od praga, i sa procenom FVC u 52. nedelji (pacijenti za koje nije bilo podataka u 52. nedeljismatrani su pacijentima bez odgovora).

2Na osnovulogističkogregresionogmodela sa kontinuiranomkovarijatomFVCizraženomkaoprocenat predviđene normalne vrednosti i binarnom kovarijatom za uzorak HRCT.

VremedoprveakutneegzacerbacijeILDilismrti

Tokomcelogispitivanja, udeopacijenata sa najmanje jednimdogađajemprveakutneegzacerbacijeILD ilismrti iznosio je 13,9% u grupi koja je primala nintedanib i 19,6% u grupi koja je primala placebo. Hazard ratio je iznosio 0,67 (95% CI: 0,46; 0,98; nominalni p=0,0387), upućujući na 33%-tno smanjenje rizika za prvu akutnu egzacerbaciju ILD ili smrt kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju s placebom (slika 4).

Slika 4 Kaplan-Meier-ovakriva vremenadoprve akutneegzacerbacijeILDilismrtitokomcelog ispitivanja

bid=dva puta dnevno

Analizapreživljavanja

Rizik od smrti bio je manji u grupi koja je primala nintedanib nego u grupi koja je primala placebo. Hazard ratio iznosio je0,78(95%CI:0,50;1,21;nominalnip=0,2594)upućujućina 22%-tnosmanjenjerizika odsmrtikod pacijenata koji su primali nintedanib

u poređenju s placebom.

Vreme doprogresije(apsolutnosmanjenjeza≥10%uFVC izraženomkaoprocenat predviđenenormalne vrednosti) ili smrti

U ispitivanju INBUILD, rizik od progresije (apsolutno smanjenje za ≥ 10% u FVC izraženom kao procenat predviđenenormalnevrednosti)ilismrtibiojesmanjen kodpacijenata lečenihnintedanibom. Udeopacijenata sa događajem bio je 40,4 % u grupi koja je primala nintedanib i 54,7 % u grupi koja je primala placebo. HR je iznosio 0,66 (95% CI: 0,53; 0,83; p=0,0003), upućujući na 34%-tno smanjenje rizika od progresije (apsolutno smanjenje za ≥ 10% u FVC izraženom kao procenat predviđene normalne vrednosti) ili smrti kod pacijenata koji su primali nintedanib u poređenju s placebom.

Kvalitetživota

Prilagođenasrednja vrednostpromeneodpočetnevrednostiuukupnomrezultatunaupitnikuK-BILDu 52. nedeljibila je-0,79 jedinica u grupi koja jeprimala placeboi0,55ugrupikoja jeprimala nintedanib. Razlika između terapijskih grupa bila je 1,34 (95% CI: -0,31; 2,98; nominalni p=0,1115).

Prilagođena srednja vrednostapsolutnepromene odpočetnevrednostirezultata udomenu simptoma dispnejena upitniku o životu s plućnom fibrozom (engl. Living with pulmonary fibrosis, L-PF) u 52. nedelji bila je 4,28 u grupikoja jeprimala nintedanibu poređenjusa 7,81u grupikoja jeprimala placebo.Prilagođena srednja vrednost razlike između grupa u korist nintedaniba bila je -3,53 (95% CI: -6,14; -0,92; nominalni p=0,0081). Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti rezultata u domenu simptoma kašlja na

L-PF upitniku u 52. nedelji bila je -1,84 u grupi koja je primala lek Nintedanib Corapharmu poređenju s 4,25 u grupi koja je primala placebo.

Prilagođena srednja vrednost razlikeizmeđu grupa ukorist nintedaniba bila je-6,09(95%CI:-9,65; -2,53; nominalni p=0,0008).

Intersticijskabolestplućapovezanasasistemskomsklerozom(SSc-ILD)

Klinička efikasnost nintedaniba ispitana je kod pacijenata sa SSc-ILD u dvostruko slepom, randomizovanom, placebokontrolisanomispitivanjufazeIII(SENSCIS).Pacijentima jebiodijagnostikovanSSc-ILDna osnovu klasifikacionih kriterijuma za SSc Američkog reumatološkog društva / Evropske lige za reumatizam (engl. American College of Rheumatology / European League Against Rheumatism) iz 2013. godine i snimanjem grudnogkoša kompjuterizovanomtomografijomvisoke rezolucije(engl. high resolutioncomputedtomography, HRCT) sprovedenomtokomprethodnih12 meseci.Ukupnojebilorandomizovano580 pacijenata uodnosu 1:1, odnosno u grupu koja je primala nintedanib 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala odgovarajući placebo tokomnajmanje 52 nedelje, od kojih je 576 pacijenata bilo lečeno. Randomizacija je bila stratifikovana prema statusu antitela na antitopoizomerazu (engl. antitopoisomerase antibody, ATA). Pojedini pacijenti su ostajali na slepom probnom ispitivanju do 100 nedelja (medijana izloženosti nintedanibu 15,4 meseci; srednja vrednost izloženosti nintedanibu 14,5 meseci).

Primarni parametar praćenja bio je godišnja stopa smanjenja forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) tokom 52 nedelje. Glavni sekundarni parametri praćenja bili su promena ukupnog rezultata od početnih vrednosti u modifikovanomRodnanovomkožnomtestu (engl. modifiedRodnanSkinScore, mRSS)u52. nedeljiipromena ukupnog rezultata od početnih vrednosti u upitniku St. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) posle 52. nedelje.

U ukupnoj populaciji, 75,2% pacijenata bile su žene. Srednja vrednost (standardna devijacija [SD, min-maks]) starostipacijenata bila je54,0(12,2;20-79)godina. Ukupnoje51,9% pacijenata imalodifuznukožnusistemsku sklerozu (SSc), a 48,1% je imalo ograničenu kožnu SSc. Srednja vrednost (SD) vremena od prve pojave ne-Raynaudovog simptoma iznosila je 3,49 (1,7) godina. Na početku ispitivanja 49,0% pacijenata je bilo na stabilnoj terapiji mikofenolatom. Bezbednosni profil kod pacijenata sa mikofenolatom ili bez mikofenolata na početku ispitivanja bio je uporediv.

GodišnjastopasmanjenjaFVC

Godišnja stopa smanjenja FVC-a (mL) tokom52 nedeljebila jeznačajnosnižena itoza 41,0 mL kodpacijenata koji su primali nintedanib u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (tabela 10) što odgovara relativnom efektu terapije od 43,8%.

Tabela 10 GodišnjastopasmanjenjaFVC-a(mL) tokom52 nedelje

1Na osnovu regresije slučajnog koeficijenta sa fiksnim kategorijskim efektima terapije, statusa ATA, pola, fiksnih kontinuiranih efekata vremena, početnih vrednosti FVC [mL], starosti, visine i uključujući interakcije terapijepovremenu(engl. treatment-by-time)ipočetnihvrednostipovremenu(engl. baseline-by-time). Slučajni efekat bio je uključen za pacijent-specifičnu tačku preseka i vreme. Intraindividualna odstupanja su bila oblikovana pomoću nestrukturiranog matriksa varijansa-kovarijansa. Interindividualna varijabilnost bila je oblikovana pomoću komponenti varijanse varijansa-kovarijansnog matriksa.

Efekatnintedaniba na smanjenje godišnjestopesmanjenja FVCbiojesličanusvimunapredodređenim analizama osetljivosti tako da se nije otkrila heterogenost u unapred određenim podgrupama (npr. prema starosti, polu i primeni mikofenolata).

Pored toga, slični efekti bili su uočeni u drugim parametrima praćenja za funkciju pluća, npr. u apsolutnoj

promeniodpočetnevrednostiFVCu mL u 52. nedelji(slika 5 itabela 11)istopismanjenja FVCizraženojkao % predviđene normalne vrednosti tokom52 nedelje (tabela 12), što pruža dalju potvrdu dejstva nintedaniba na usporavanje progresije SSc-ILD. Pored toga, manje pacijenata u grupi lečenoj lekom Nintedanib Corapharm imalo je apsolutno smanjenjeFVCza >5%odpredviđenog(20,6%u grupilečenojlekomNintedanib Corapharm uodnosuna 28,5%u grupikoja je primala placebo, OR=0,65, p=0,0287). Relativno smanjenje FVC u mL >10% bilo je uporedivo u obe grupe (16,7% u grupi lečenoj nintedanibomu odnosu na 18,1% u grupi koja je primala placebo, OR=0,91, p=0,6842). Vrednosti FVC u 52. nedelji koje su nedostajale u ovim analizama bile su nadoknađene najlošijom vrednošću zabeleženom kod pacijenta tokom terapije.

Eksplorativna analiza podataka za vremenski period do 100 nedelja (maksimalno trajanje terapije tokom ispitivanja SENSCIS)upućivala jena toda je efekat terapijenintedanibomna usporavanjeprogresijeSSc-ILD trajao i posle 52. nedelje.

Slika5: Srednjavrednost(SEM)zabeleženepromeneFVCodpočetnevrednosti(mL)tokom52 nedelje

bid=dva puta dnevno

SEM=standardna greška srednjevrednosti,engl. standarderrorofthemean

Tabela11: ApsolutnapromenaFVC-aodpočetnevrednosti(mL) u52. nedelji

1Na osnovu mešovitogmodela za ponovljena merenja (engl. MixedModelforRepeated Measures, MMRM),sa

fiksnim kategorijskim efektima statusa ATA, poseta, interakcije terapije po kontroli (engl. treatment-by-visit), interakcijepočetnevrednostipokontroli(engl. baseline-by-visit), starosti, polu i visini. Kontrola jebila ponovljeno merenje. Intraindividualna odstupanja bila su modelovana pomoću nestrukturirane varijansa-kovarijansa strukture. Prilagođena srednja vrednost zasnivala se na svim analiziranim pacijentima u modelu (ne samo na pacijentima sa početnom vrednošću i merenju u 52. nedelji).

Tabela 12: GodišnjastopasmanjenjaFVC-a (izraženog kao% predviđene normalnevrednosti) tokom 52 nedelje

1Na osnovu regresije sa slučajnim koeficijentom i fiksnim kategorijskim efektima terapije, statusa ATA, fiksnih kontinuiranih efekata vremena,početnih vrednostiFVC-a [izraženogkao% predviđene normalne vrednosti] kao i uključujući interakcije terapije po vremenu (engl. treatment-by-time) i početnih vrednosti po vremenu (engl. baseline-by-time). Slučajni efekat bio jeuključen za pacijent-specifičnu tačku preseka i vreme. Intraindividualna odstupanja su bila oblikovana pomoću nestrukturiranog matriksa varijansa-kovarijansa. Interindividualna varijabilnost bila je oblikovana pomoću komponenti varijanse varijansa-kovarijansnog matriksa.

PromenaodpočetnevrednostinamodifikovanomRodnanovomkožnomtestu(mRSS)u52. nedelji

Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene od početne vrednosti na mRSS-u u 52. nedelji u grupi lečenoj nintedanibom(-2,17 (95%CI -2,69; -1,65) bila jeuporediva sa onomu grupikoja jeprimala placebo(-1,96 (95% CI-2,48;-1,45)).Prilagođena srednja vrednostrazlikeizmeđuterapijskihgrupa iznosilaje-0,21(95%CI -0,94,

0,53; p =0,5785).

Promenauodnosunapočetnevrednostiuukupnomskoruupitnika zaprocenurespiratornihsimptomaSt. George's Respiratory Questionnaire (SGRQ) do 52. nedelje

Prilagođena srednja vrednost apsolutne promene u odnosu na početne vrednosti ukupnog skora upitnika SGRQ u 52. nedelji u grupi lečenoj nintedanibom(0,81 (95% CI -0,92; 2,55) bila je uporediva sa onom u grupi koja je primala placebo(-0,88 (95%CI -2,58;0,82).Prilagođena srednja vrednostrazlikeizmeđuterapijskihgrupa bila je 1,69 (95% CI -0,73; 4,12; p = 0,1711).

Analizapreživljavanja

Smrtnost tokom celog ispitivanja u grupi lečenoj nintedanibom (N = 10; 3,5%) bila je uporediva sa onom u grupi koja je primala placebo (N = 9; 3,1%). Analiza vremena do smrti tokom celog ispitivanja rezultirala je vrednošću HR od 1,16 (95% CI 0,47, 2,84; p = 0,7535).

QT-interval

Uciljanomispitivanjupacijenata sa kanceromćelija bubrega, zabeležena su merenja QT/QTckoja supokazala da pojedinačna oralna doza od 200 mg nintedaniba kao i višestruke oralne doze od 200 mg nintedaniba primenjivane dva puta dnevno tokom 15 dana nisu uzrokovale produženje korigovanog QT-intervala (QTcF).

Pedijatrijskapopulacija

Fibrozirajuće intersticijske bolesti pluća (ILD) kod dece i adolescenata

Klinička bezbednost i efikasnost nintedaniba kod dece i adolescenata uzrasta od od 6 do 17 godina sa klinički značajnim fibrozirajućim intersticijskim bolestima pluća (ILD) ocenjene su u eksplorativnom, randomiziranom, dvostruko slepom, placebom kontroliranom ispitivanju faze III (InPedILD 1199.337) (videti odeljak 4.2).

U ispitivanje InPedILD uključena su deca i adolescenti uzrasta od 6 do 17 godina sa klinički značajnim fibrozirajućim ILD-om iFVC-om od najmanje 25 % predviđene vrednosti. Pacijenti su bili klasifikovani kao oboleli od fibrozirajućeg ILD-a na osnovu dokaza fibroze na dva HRCT snimanja (pri čemu je jedno HRCT snimanje sprovedeno u prethodnih 12 meseci) ili dokaza fibroze na biopsiji pluća i jednom HRCT snimanju

urađenom u prethodnih 12 meseci.

Klinički značajna bolest bila je definisana kao Fan rezultat ≥ 3 ili dokumentovan dokaz kliničke progresije tokom bilo kog vremenskog perioda. Dokaz kliničke progresije zasnivao se na relativnom smanjenju procenta predviđenog FVC-a za ≥ 10 %, relativnom smanjenju procenta predviđenog FVC-a za 5 -10 % uz pogoršanje simptoma, pogoršanju fibroze na HRCT snimanju ili drugim merama za praćenje kliničkog pogoršanja koje se pripisuje progresivnoj plućnoj fibrozi (npr. povećana potreba za kiseonikom, smanjen difuzijski kapacitet), iako to nije bilo neophodno za uključivanje pacijenata sa Fan rezultatom od ≥ 3.

Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala nintedanib dva puta dnevno(doze prilagođene prema telesnoj masi, uključujući primenu kapsula od 25 mg) ili grupu koja je primala odgovarajući placebo tokom 24 nedelje, nakon čega je usledilo otvoreno lečenje nintedanibom varijabilnog trajanja. Bila je dozvoljena primena standardne nege koju je nadležni lekar smatrao potrebnom prema kliničkim indikacijama.

Ukupno je randomizovano 39 pacijenata (61,5 % žena), (6 - 11 godina: 12 pacijenata; 12 - 17 godina: 27 pacijenata). Srednja vrednost [standardna devijacija (SD)] uzrasta iznosila je 12,6 (3,3) godina. Srednja vrednost (SD) telesne mase iznosila je 42,2 kg (17,8 kg); 6 -11 godina: 26,6 kg (10,4 kg); 12 - 17 godina: 49,1 kg (16,0 kg). U ispitivanje 1199-0337 uključeni su pacijenti sa širokim spektrom bolesti. Najčešće pojedinačne osnovne dijagnoze ILD-a bile su nedostatak proteina surfaktanta (nintedanib: 26,9 %; placebo: 38,5 %), sistemska skleroza (nintedanib: 15,4 %; placebo: 23,1 %) i pneumonitis izazvan toksičnim supstancama/zračenjem/lekom (nintedanib: 11,5 %; placebo: 7,7 %). Hronični hipersenzitivni pneumonitis bio je zabeležen kod 2 pacijenta (nintedanib: 7,7 %). Preostale osnovne dijagnoze ILD-a, svaka primećena kod po 1 pacijenta, bile su fibroza nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT)-a, juvenilni RA, juvenilni idiopatski artritis, dermatomiozitis (DM), deskvamacijski intersticijski pneumonitis, grip H1N1, nejasno (hronična difuzna bolest pluća), Copa sindrom, mutacija gena Copa, nediferentovana bolest vezivnogtkiva, postinfektivni obliterirajući bronhiolitis, nespecificirani ILD, idiopatska i STING-udružena vaskulopatija.

Zabeleženo je da su svi pacijenti tokom dvostruko slepog perioda istovremeno primali još najmanje 1 terapiju. Primena istovremenih terapija (na početku ispitivanja, tokom lečenja i terapije nakon prestanka primene ispitivanog leka), uključujući kortikosteroide i imunomodulatore, radi lečenja osnovne bolesti bila je dopuštena.

Rezultati primarnih parametara praćenja bili su:

izloženost nintedanibu opisana kao PIKτ,ss na osnovu uzorkovanja u stanju dinamičke ravnoteže, bila je otprilike slična kod dece i adolescenata i uporediva sa vrednošću PIKτ,ss primećenom kod odraslih (videti odeljak 5.2)

procenat pacijenata sa neželjenim događajima nastalim tekom lečenja iznosio je u 24. nedelji 84,6% u grupi lečenoj nintedanibom (6 - 11 godina: 75,0 %; 12 - 17 godina: 88,9 %) i 84,6 % u grupi koja je primala placebo (6 - 11 godina: 100 %; 12 -17 godina: 77,8 %).

U ovom ispitivanju, nije bilo primarnog parametra praćenja za efikasnost.

Sekundarni parametar praćenja za funkciju pluća bila je promena od početne vrednosti u procentu predviđenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) do vrednosti u 24. nedelji i 52. nedelji. U 24. nedelji, prilagođena srednja vrednost promene procenta predviđenog FVC-a od početne vrednosti iznosila je 0,31 (95% CI -2,36; 2,98) u grupi lečenoj nintedanibom i -0,89 (95% CI -4,61; 2,82) u grupi koja je primala placebo, pri čemu je prilagođena srednja vrednost (95% CI) razlike u procentu predviđenog FVC-a iznosila 1,21 (95% CI -3,40; 5,81) u korist nintedaniba. U 52. nedelji, prilagođena srednja vrednost razlike u promeni procenta predviđenog FVC-a od početne vrednosti između lečenih grupa iznosila je 1,77 (95% CI -4,70; 8,25).

Za procenat predviđenog FVC-a kao parametar praćenja i brojne druge eksploracijske parametre praćenja primećena je visoka varijabilnost u odgovoru na lečenje nintedanibom među pedijatrijskim pacijentima.

Sekundarni parametri praćenja bezbednosti uključivali su:

udeo pacijenata s patološkim nalazima rasta epifizne ploče nastalim tokom lečenja pri čemu je taj procenat bio sličan u obe lečene grupe u 24. nedelji (7,7 % u obe lečene grupe). Do 52. nedelje udeo pacijenata sa patološkim nalazima bio je 11,5 % za nintedanib/nintedanib, a 15,4 % za placebo/nintedanib.

udeo pacijenata koji su pri stomatološkim pregledu ili na snimanju imali patološke nalaze nastale tokom lečenja, pri čemu je taj udeo do 24. nedelje u grupi lečenoj nintedanibom iznosio 46,2 %, a u grupi koja

je primala placebo 38,5 %. Do 52. nedelje udeo pacijenata s patološkim nalazima bio je 50,0 % za nintedanib/nintedanib, a 46,2 % za placebo/nintedanib.

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja nintedaniba u svim podgrupama pedijatrijske populacije s ILD-om (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece). Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja nintedaniba u pedijatrijskoj populaciji uzrasta mlađeg od 6 godina s fibrozirajućim ILD-ima (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi kod dece).

Resorpcija

Nintedanib je dostigao maksimalnu koncentraciju u plazmi približno 2-4 sata nakon oralne primene u obliku meke želatinske kapsule nakon obroka (raspon 0,5-8 sati). Apsolutna bioraspoloživost doze od 100 mg kod zdravih dobrovoljaca iznosila je 4,69% (90% CI: 3,615-6,078). Resorpcija i bioraspoloživost smanjuju se u skladu sa dejstvom transportera i znatnim metabolizmom prvog prolaza. Proporcionalnost doze pokazala se povećanjemizloženostinintedanibu(raspondoze50 -450mgjednomdnevnoi150 - 300mgdva puta dnevno). Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže postizane su najkasnije u roku od nedelju dana od početka doziranja.

Nakonunosa hraneizloženost nintedanibusepovećala za približno20%upoređenjusa primenom natašte(CI: 95,3-152,5%), a resorpcija je bila odložena (medijana tmax natašte: 2,00 sata; uz hranu: 3,98 sati).

Tokom in vitro ispitivanja, mešanje nintedanib kapsula s malom količinom kaše od jabuke ili čokoladnog pudinga u trajanju do 15 minuta nije uticalo na njihov farmaceutski kvalitet. Kod duže izloženosti kapsula kašastoj hrani opaženo je njihovo bubrenje i deformacija zbog upijanja vode u želatinski omotač kapsule. Stoga se ne očekuje da će uzimanje kapsula s kašastom hranom promeniti klinički efekat ako se uzmu odmah.

Distribucija

Nintedanibsledinajmanjedvofaznukinetiku dispozicije.Nakonintravenskeinfuzijeuočenjevelikivolumen distribucije (Vss: 1050 L, 45,0% gCV).

In vitro vezivanje nintedaniba za proteineplazme kodljudibiloje veliko, sa udelomvezanefrakcijeod97,8%. Serumski albumin se smatra glavnim proteinom vezivanja. Nintedanib se distribuira pretežno u plazmi s odnosom krv/plazma od 0,869.

Biotransformacija

Dominanta metabolička reakcija za nintedanib jehidrolitičkocepanjeesterazama pričemu nastajeBIBF1202 sa slobodnom kiselinskom grupom. BIBF 1202 potom podleže glukuronidaciji posredstvom enzima uridin5’-difosfo-glukuronozil-transferaze(UGT), itoUGT 1A1,UGT 1A7, UGT 1A8 iUGT 1A10, uBIBF1202 glukuronid.

Samo je manjideobiotransformacije nintedaniba uključivaoCYP metaboličkeputevesa CYP3A4kaoglavnim uključenim enzimom. Glavni CYP-zavisan metabolit se nije mogao detektovati u plazmi u ispitivanju ADME kodljudi. Uin vitro uslovima,CYPzavisan metabolizambiojeodgovoranza približno5%cepanja upoređenju sa 25% cepanja estrima. Nintedanib, BIBF 1202 i BIBF 1202 glukuronid nisu ni inhibirali ni indukovali CYP enzime u pretkliničkim ispitivanjima. Stoga se ne očekuju interakcije lekova, između nintedaniba i CYP supstrata, CYP inhibitora ili CYP induktora.

Eliminacija

Ukupni plazma klirens nakon intravenske infuzije bio je veliki (CL: 1390 mL/min, 28,8% gCV). Urinarno izlučivanjenepromenjeneaktivnesupstancetokom48satiiznosilojepribližno0,05%doze(31,5%gCV) nakon oralne i približno 1,4% doze (24,2% gCV) nakon intravenske primene; bubrežni klirens je iznosio 20 mL/min. (32,6% gCV). Glavni put eliminacije radioaktivnosti vezane za lek nakon peroralne primene [14C] nintedaniba bio je izlučivanjem preko stolice/žuči (93,4% doze, 2,61% gCV).

Doprinos bubrežnog izlučivanja ukupnom klirensu bio je mali (0,649% doze, 26,3% gCV). Celokupnoizlučivanjesmatralosepotpunim(iznad90%)tokom4dana nakondoziranja. Terminalno poluvreme eliminacije nintedaniba bilo je između 10 i 15 sati (gCV% približno 50%).

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika nintedaniba može se smatrati linearnom u odnosu na vreme (tj. podaci o pojedinačnoj dozi

mogu se ekstrapolisati na podatke o višestrukim dozama). Nakupljanje nakon višestrukih primena iznosilo je 1,04 puta za Cmax i 1,38 puta za PIKτ. Minimalne koncentracijeu stanju ravnoteže nintedaniba ostalesu stabilne više od jedne godine.

Transport

Nintedanib je supstrat P-gp. Za interakcijski potencijal nintedaniba s tim transporterom videti odeljak 4.5. In vitro jepokazanoda nintedanib nijesupstratnitiinhibitor proteina OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OCT2 ili MRP 2. Nintedanib nije bio ni supstrat BCRP. Uočen je samo slab in vitro inhibitorni potencijal na proteine OCT 1, BCRP i P-gp što je od malog kliničkog značaja. Isto se odnosi na nintedanib kao supstrat OCT 1.

Analizapopulacionefarmakokinetikeuposebnimpopulacijama

Farmakokinetička svojstva nintedaniba bila su slična kod zdravih dobrovoljaca, pacijenata s IPF, pacijenata sa drugim hroničnim fibrozirajućim ILD s progresivnim fenotipom, pacijenata sa SSc-ILD i pacijenata sa kancerom. Na osnovu rezultata analize populacione farmakokinetike (PopPK) kod pacijenata sa IPF i nemikrocelularnim kancerompluća (engl. nonsmallcelllungcancer, NSCLC)(N=1191)iopisnihistraživanja, na izloženost nintedanibu nije uticao pol (korigovan za telesnu masu), blago i umereno oštećenje funkcije bubrega (procenjeno prema klirensu kreatinina), konzumacija alkohola ili P-gp genotip. AnalizePopPKpokazalesuumereneuticajena izloženostnintedanibuzavisnoodstarosti, telesnemaseirase (videti u nastavku). Na osnovu velike interindividualne varijabilnosti u izloženosti, uočeni umereni efekti ne smatraju se klinički značajnima (videti odeljak 4.4).

Starost

Izloženost nintedanibu linearno se povećala sa starošću. Vrednost PIKτ,ss se smanjila za 16% kod 45-godišnjeg pacijenta, a povećala za 13% kod 76-godišnjeg pacijenta u odnosu na pacijenta sa medijanom starosti od 62 godine. Raspon starosti pokriven ovomanalizom iznosio je od 29 do 85 godina; približno 5% populacije bilo je starije od 75 godina. Na osnovu modela PopPK, povećanje izloženosti nintedanibu od približno 20-25% uočeno je kod pacijenata starosti ≥ 75 godina u poređenju s pacijentima mlađim od 65 godina.

Pedijatrijskapopulacija

Na osnovu analize farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja InPedILD (1199.337), oralna primena nintedaniba prema algoritmu doziranja zasnovanom na telesnoj masi rezultirala je izloženošću u rasponu primećenom kod odraslih pacijenata. Primećene srednje geometrijske vrednosti PIKτ,ss (geometrijski koeficijent varijacije) izloženosti iznosile su 175 nanograma/mL·h (85,1 %) i 167 nanogram/mL·h (83,6 %) kod 10 pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina odnosno 23 pacijenta uzrasta od 12 do 17 godina.

Telesna masa

Uočena je obrnuta povezanost između telesne mase i izloženosti nintedanibu. Vrednost PIKτ,ss se povećala za 25% kodpacijenata sa 50kg(5. percentil), asmanjila za 19%kodpacijenata sa 100kg(95. percentil) u odnosu na pacijente s medijanom mase od 71,5 kg.

Rasa

Populaciona sredina izloženosti nintedanibu bila je33% - 50% veća kod kineskih, tajvanskih i indijskih pacijenata, 16% veća kod japanskih pacijenata, dok je 16 - 22% bila manja kod korejskih u poređenju s pacijentima belerase(korigovanoprema telesnojmasi). Podaciopacijentima crnerasebilisuvrloograničeni, ali u istom rasponu kao i podaci o pripadnicima bele rase.

Oštećenjefunkcijejetre

U ciljanom ispitivanju faze I sa pojedinačnom dozom i u poređenju sa zdravim ispitanicima, izloženost nintedanibu na osnovu vrednosti Cmax i PIK bila je 2,2 puta veća kod dobrovoljaca sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A; 90% CI 1,3 –3,7 za Cmax odnosno 1,2 – 3,8 za PIK). Kod dobrovoljaca s umerenimoštećenjemfunkcijejetre(ChildPughB), izloženost jebila 7,6puta veća na osnovuCmax (90% CI4,4 – 13,2) odnosno 8,7 puta veća (90% CI 5,7 – 13,1) na osnovu vrednosti PIK u poređenju sa zdravim dobrovoljcima.

Izloženost kod osoba s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) nije ispitana.

Istovremenolečenjespirfenidonom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju kod pacijenata sa IPF-om ispitivana je istovremena primena nintedaniba spirfenidonom. Grupa 1primila jepojedinačnu dozu od150 mgnintedaniba preiposletitracijedo

801 mgpirfenidona triputa na danustanju dinamičkeravnoteže(N=20 lečenihpacijenata). Grupa 2primala je pirfenidon od 801 mg u stanju dinamičke ravnoteže tri puta na dan, i ovoj grupi je određen farmakokinetički profil pre i posle najmanje 7 dana istovremenog lečenja nintedanibom 150 mg dva put dnevno (N=17 lečenih pacijenata). U grupi 1, odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90% interval pouzdanosti (CI)) iznosili su 93% (57% -151%) odnosno 96% (70% - 131%) za vrednosti Cmax i PIK0-tz nintedaniba (n=12 za intraindividualno poređenje). U grupi 2, odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90% CI) bili su 97%(86% -110%)odnosno95%(86% -106%)zaCmax,ss iPIKτ,ss pirfenidona (n=12za intraindividualno poređenje).

Na osnovurezultata, nema dokaza da postojeznačajnefarmakokinetičkeinterakcijenintedaniba ipirfenidona kada se primjenjuju u kombinaciji (videti odeljak 4.4).

Istovremenaterapijasabosentanom

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca ispitivana je istovremena terapija nintedanibomibosentanom. Ispitanicisu primilipojedninačnu dozu od150 mgnintedaniba preinakonvišestruke primene bosentana u dozi od 125 mg dva puta dnevno u stanju dinamičke ravnoteže. Odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90%-tni intervalipouzdanosti (CI) iznosili su 103% (86% -124%) odnosno 99% (91% -107%)zaCmax odnosnoPIK0-tz nintedaniba (n=13), štojepokazaloda istovremena primena nintedaniba sa bosentanom nije promenila farmakokinetiku nintedaniba.

Istovremenolečenjesaoralnimhormonskimkontraceptivima

U ciljanom farmakokinetičkom ispitivanju, pacijentkinje sa SSc-ILD-om primile su pojedinačnu dozu kombinacije 30 mikrograma etinilestradiola i 150 mikrograma levonorgestrela pre i posle primene 150 mg nintedaniba dvaput dnevno tokom najmanje 10 dana. Odnosi prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti (90%-tniintervalipouzdanosti(CI)) iznosilisu 117%(108% -127%;Cmax ) odnosno101%(93% -111%;PIK0-tz)za etinilestradioli101%(90% -113%;Cmax ) odnosno96% (91% -102%;PIK0-tz ) za levonorgestrel(n=15), ukazujući da istovremena primena nintedaniba nema značajan uticaj na izloženost etinilestradiola i levonorgestrela u plazmi.

Odnosizloženost-terapijskiodgovor

Analiza izloženostiiterapijskogodgovora kodbolesnika sa IPF-omidrugimhroničnimfibrozirajućimILD-ima sa progresivnim fenotipom pokazale su slabu povezanost između izloženosti nintedanibu u plazmi i povećanja vrednosti ALT-a i /ili AST-a. Rizik od pojave dijareje bilo koje jačine možda bi se mogao bolje predvideti pomoću stvarno primenjene doze, iako se izloženost leku u plazmi ne može isključiti kao činilac koji određuje rizik (videti deo 4.4).

Opštatoksikologija

Ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze kod pacova i miševa ukazale su na mali akutni toksični potencijal nintedaniba. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim kod mladunaca pacova uočene su ireverzibilne promene gleđi i dentina u sekutićima koji stalno rastu, ali ne i u premolarima i molarima. Pored toga uočeno je zadebljanje epifiznih ploča za rast tokom faza rasta kostiju i bilo je reverzibilno nakon prekida primene leka. Ove promene poznate su i kod drugih VEGFR 2 inhibitora i mogu se smatrati efektom klase.

Dijareja ipovraćanjepraćenismanjenimunosomhraneigubitkomtelesne maseuočenisu u ispitivanjima toksičnosti kod neglodara.

Nijebilodokaza opovećanju vrednosti enzima jetrekodpacova, pasa iCynomolgus majmuna. Blaga povećanja vrednostienzima jetre, koja nisu bila povezana s ozbiljnimneželjenimreakcijama kaoštoje dijareja, primećena su samo kod Rhesus majmuna.

Reproduktivnatoksičnost

Kod pacova su uočena embriofetalna smrtnost i teratogeni efekti pri izloženosti manjoj od izloženosti kod ljudi, primaksimalnojpreporučenojdoziza ljude(engl. maximumrecommended human dose, MRHD)od150 mgdva puta dnevno. Pri supterapijskim vrednostima izloženosti primećeni su efekti na razvoj aksijalnog skeleta i na razvoj velikih arterija.

Kod kunića su uočeni embriofetalna smrtnost i teratogeni efekti pri izloženosti približno 3 puta većoj od izloženostipriMRHD,aliprimećenisu mogući efekti na embriofetalnirazvojaksijalnogskeleta isrca većpri

izloženosti manjoj od one pri MRHD od 150 mg dva puta dnevno.

Uispitivanjima pre- ipostnatalnograzvoja kodpacova, uočenjeuticajna pre- ipostnatalnirazvojpri izloženosti manjoj od izloženosti pri MRHD.

Ispitivanjeplodnostiiranogembrionalnograzvoja doimplantacijezametka, kodmužjaka pacova nijeotkrilo uticaj na reproduktivni trakt i plodnost mužjaka.

Kodpacova, malekoličineradioaktivno označenognintedaniba i/ilinjegovih metabolita izlučilesu seu mleko (≤0,5% primenjene doze).

U2-godišnjimispitivanjima kancerogenostina miševima ipacovima nijebilodokaza okancerogenom potencijalu nintedaniba.

Ispitivanja genotoksičnostinisuukazala na mutagenipotencijalnintedaniba.

Sadržaj kapsule, meke trigliceridisrednjedužinelanca mast, čvrsta

poligliceril-3-dioleat

Sastavomotačakapsule,meke želatin

glicerol(85%)

titan-dioksid(E171)

gvožđe(III)-oksid,crveni(E172) gvožđe (III)-oksid, žuti (E172)

Sastavmastila za štampu šelak

propilenglikol (E1520)

karmin (E 120)

simetikon

Nijeprimenljivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnjepakovanjeleka jeOPA/Al/PVC – Aluminumskiblister, perforiran, deljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 10 kapsula, mekih (10 x 1).

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 perforiranih blistera deljivih na pojedinačne doze, sa po 10 kapsula, mekih, (ukupno 60 kapsula, mekih 6 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Uslučaju kontakta sasadržajemkapsule, ruketreba odmahopratisapunovode(videtideo4.2).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Nintedanib Corapharmsadrži aktivnu supstancu nintedanib, lek koji pripada grupi takozvanih inhibitora tirozin kinaze i koristi se za lečenje idiopatske plućne fibroze (IPF), drugih hroničnih fibrozirajućih intersticijskih bolesti pluća(engl. interstitiallungdisease, ILD)sa progresivnimfenotipomi intersticijskebolestipluća povezane sa sistemskom sklerozom (SSc-ILD) kod odraslih.

Idiopatskaplućnafibroza (IPF)

IPF je stanje u kome tkivo u Vašim plućima s vremenom postaje zadebljalo, kruto i sa ožiljcima. Kao rezultat, stvaranjeožiljaka smanjujesposobnostprenosa kiseonika izpluća ukrvotok, a dubokodisanje postaje otežano. Ovaj lek pomaže u smanjivanju nastanka ožiljaka i pojave krutosti pluća.

Drugehroničnefibrozirajućeintersticijskebolestipluća (ILD)saprogresivnimfenotipom

Osim IPF, postoje i druga stanja u kojima tkivo pluća s vremenom postaje zadebljalo, kruto tako da se na njemu stvaraju ožiljci (plućna fibroza), a opisano stanje se pogoršava (progresivan fenotip). Primeri ovakvih stanja su hipersenzitivni pneumonitis, autoimune ILD (npr. ILD povezana sa reumatoidnim artritisom), idiopatsko nespecifično intersticijsko zapaljenje pluća, neklasifikovano idiopatsko intersticijsko zapaljenje pluća i druge ILD. Ovaj lek pomaže u smanjivanju daljeg stvaranja ožiljaka i pojave krutosti pluća.

Intersticijska bolestpluća povezanasa sistemskomsklerozom(SSc-ILD)

Sistemska skleroza (SSc), takođe poznata i kao sklerodermija, retka je hronična autoimuna bolest koja zahvata vezivno tkivo u mnogim delovima tela. SSc uzrokuje fibrozu (nastanak ožiljaka i zadebljanja) kože i drugih unutrašnjih organa kao što su pluća. Kada fibroza zahvati pluća, to se zove intersticijska bolest pluća (ILD), pa se stanje stoga zove SSc-ILD. Fibroza u plućima smanjuje sposobnost prenosa kiseonika u krvotok i kapacitet disanja je smanjen. Lek Nintedanib Corapharm pomaže u smanjenju daljeg stvaranja ožiljaka i stvrdnjavanja plućnog tkiva.

Nintedanib Corapharm ne smete uzimati:

- ukolikostealergičnina nintedanib, ili na bilokojuodpomoćnihsupstanciovogleka (navedene u odeljku 6)

- ukolikostetrudni.

Upozorenjaimereopreza

Razgovarajtesa svojimlekaromilifarmaceutomprenegoštouzmetelekNintedanib Corapharmukoliko: - imateilisteimali oboljenjejetre,

- imateilisteimalioboljenjebubrega, iliukolikojeu Vašemurinu otkrivena povećana količina proteina,

- imateilisteimaliporemećaj krvarenja,

- uzimatelekoveza razređivanje krvi(kaoštosuvarfarin, fenprokumoniliheparin)radi sprečavanja zgrušavanja krvi,

- uzimate pirfenidon, jer to može povećati rizik za dobijanje proliva, mučnine, povraćanja ili oboljenja jetre,

- imateilisteimalioboljenjesrca (na primer srčaniudar),

- stenedavnoimalihirurškuintervenciju.Nintedanib možeda utičena načinzaceljivanja Vaših rana. Zbog toga, ako treba da idete na operaciju, lečenje lekom Nintedanib Corapharmzbog toga treba privremeno prekinuti. Vaš lekar će odlučiti kada će nastaviti Vaše lečenje ovim lekom.

- imatevisokkrvnipritisak,

- imate neuobičajenovisokikrvnipritisakukrvnimsudovima pluća (plućnuhipertenziju),

- imateilisteimalianeurizmu(proširenjeislabljenjezida krvnogsuda)ilirascepzida krvnogsuda.

Na osnovu ovih informacija Vaš lekar može da uradiodređene laboratorijske analize krvi, da bi na primer proveriofunkciju jetre. Vaš lekar ćerazgovaratisa Vama orezultatima ovihanaliza iodlučitida li možeda Vam se propiše lek Nintedanib Corapharm.

Tokomuzimanja ovogleka odmahobavestiteVašeglekaraukoliko:

- dobijeteproliv. Lečenjeproliva pripojaviprvihznakova jevažno(videtiodeljakMoguća neželjena dejstva);

- povraćateiliosećatemučninu;

- imate neobjašnjene simptome kao što su žuta prebojenost kože i beonjača (žutica), tamna ili braon prebojenost mokraće (boje čaja), bol na gornjoj desnoj strani stomaka (abdomena), krvarenje ili stvaranje modrica lakše nego uobičajeno, ili se osećate umorno. To mogu biti simptomi ozbiljnih oboljenja jetre;

- osetite jak bol u želucu, groznicu (povišena telesna temperatura), jezu, mučninu, povraćanje, krutost ili nadutost stomaka, jer bi to mogli da budu simptomi pucanja zidova creva („gastrointestinalna perforacija”). Takođe,obavestitesvoglekaraakosteu prošlostiimaličir na želucu ili divertikularnu bolest, ili ako istovremeno uzimate antiinflamatorne lekove (lekove iz grupe nesteroidnih antiinflamatornih lekova, NSAIL) (koriste se za ublažavanje bola i oticanja) ili kortikosteroide (koriste se za lečenje zapaljenja i alergija), jer to može povećati ovaj rizik;

- imatekombinacijujakogbola iligrčeva u stomaku, crvenu krvustoliciiliproliv, jer tomogubiti simptomi zapaljenja creva usled neodgovarajuće prokrvljenosti;

- osetitebol, ilidođe dooticanja,crvenila iosećaja topline ekstremiteta (rukuinogu), jer bito mogli biti simptomi nastanka krvnog ugruška u nekoj od Vaših vena (vrsta krvnog suda);

- imate pritisak ili bol u grudima, obično na levoj strani tela, bol u vratu, vilici, ramenu ili ruci, ubrzanradsrca, nedostatakvazduha, mučninu ipovraćanje, jer tomogu da budusimptomisrčanog udara;

- imatevelikokrvarenjebilokojevrste;

- vamse pojave modrice, krvarenje, temperatura, umor i konfuzija (zbunjenost). To može biti znak oštećenja krvnih sudova poznatog kao trombotička mikroangiopatija (TMA);

- imate simptome kao što su glavobolja, promene u vidu, konfuzija, epileptični napadi ili drugi neurološki poremećaji kaošto je slabost u ruci ili nozi, uz visok krvnipritisak ili bez visokog krvnog pritiska. Ovo mogu da budu simptomi moždanog poremećaja koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).

Decaiadolescenti

Deca iadolescentimlađiod18godina netreba da uzimajulekNintedanib Corapharm.

DrugilekoviilekNintedanib Corapharm

Obavestitesvoglekara ilifarmaceuta ukolikouzimate, donedavnosteuzimaliilićetemožda uzimatibilo koje druge lekove, uključujući biljne lekove i lekove dobijene bez lekarskog recepta.

LekNintedanib Corapharmmožeda ima interakcijesa nekimdrugimlekovima. Sledeći lekovisuprimeri lekova kojimogu da povećaju koncentraciju nintedaniba u krvi, i da tako povećaju rizik od neželjenih dejstava (videti odeljak Moguća neželjena dejstva):

- lekkojisekoristiza lečenjegljivičnihinfekcija (ketokonazol), - lekkojisekoristiza lečenjebakterijskihinfekcija (eritromicin), - lekkojidelujena Vašimunskisistem(ciklosporin).

Sledećilekovisuprimerilekova kojimoguda smanje koncentraciju nintedanibaukrviida takodovedu do smanjenja efikasnosti leka Nintedanib Corapharm:

- antibiotikkojisekoristiza lečenjetuberkuloze(rifampicin), - lekovizalečenjeepilepsije(karbamazepin, fenitoin),

- biljnilekza lečenjedepresije(kantarion).

Trudnoćaidojenje

Ukolikostetrudni ili dojite, misliteda stetrudniiliplaniratetrudnoću, obratiteseVašemlekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Neuzimajteovajlektokomtrudnoće, jer moženaškoditiplodu iliizazvatiurođenedefekte.

Pre započinjanja terapije lekom Nintedanib Corapharmmorate uraditi test na trudnoću kako biste bili sigurni 3 od 8

da niste trudni. Obratite se svom lekaru.

Kontracepcija

- Ženekojemogu da zatrudne, treba da primenjuju veoma efikasnu metodu kontracepcije kako bi sprečile trudnoću na početkuuzimanja, tokomuzimanja leka Nintedanib Corapharminajmanje3 meseca nakon prestanka terapije.

- Potrebnojeda razgovaratesa Vašimlekaromkojesumetodekontracepcijenajprikladnijeza Vas. - Povraćanje i/ili proliv ili druge probavne tegobe mogu uticati na resorpciju oralnih hormonskih kontraceptiva,kaoštosukontraceptivnetablete,ismanjitinjihovu efikasnost. Zbog toga, akoimate ovakve tegobe, obratite se lekaru kako biste našli drugu, prikladniju metodu kontracepcije.

- Odmahobavestitesvoglekara ilifarmaceuta akozatrudnite ilimisliteda bistemoglibititrudnitokom primene leka Nintedanib Corapharm.

Dojenje

Nemojtedojititokomprimene leka Nintedanib Corapharm, poštomožeda postojirizikodštetnogdelovanja na Vašeodojče.

Upravljanjevozilimairukovanje mašinama

LekNintedanib Corapharmmožeimati neznatan uticajna sposobnostupravljanja vozilima i rukovanjemašinama. Ne smete upravljati vozilima ili rukovati mašinama ako imate mučninu.

UvekuzimajteovajlektačnoonakokakoVamjetoobjasnioVašlekar ilifarmaceut. Ukolikonistesigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Uzmite kapsule dva puta dnevno u razmaku od približno 12 sati u približno isto vreme svakog dana, na primer jednu kapsulu ujutro i jednu kapsulu uveče. Uzimanje leka na ovaj način osigurava održavanje stalne količine nintedaniba u krvotoku. Progutajte cele kapsule sa vodom i nemojte ih žvakati. Preporučeno je da kapsule uzmete sa hranom, tj. tokom ili neposredno pre ili posle obroka. Nemojte otvarati ili lomiti kapsulu (videti odeljak Kako čuvati lek Nintedanib Corapharm).

Odrasli

Preporučena doza je jedna kapsula od 100 mg dvaput dnevno (ukupno 200 mg dnevno).

Nemojteuzimativišeodpreporučenedozeoddvekapsuleleka Nintedanib Corapharmod100 mgdnevno.

Akonepodnositepreporučenu dozu oddve kapsuleleka Nintedanib Corapharmod100 mgdnevno(videti mogućeneželjene reakcije u odeljku Moguća neželjena dejstva), lekar Vam može savetovati da prekinete sa primenom ovog leka. Ne smanjujte dozu i ne prekidajte lečenje sami bez prethodnog savetovanja sa svojim lekarom.

Akoste uzeliviše lekaNintedanib Corapharm negoštotreba Odmahseobratitesvomlekaruilifarmaceutu.

Akostezaboravilida uzmetelekNintedanib Corapharm

Nemojte uzeti dvostruku dozu (dve kapsule) kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sledeću dozu leka Nintedanib Corapharmod 100 mgkaoštojeplaniranousledećemterminuprema rasporedudoziranja kakojepreporučio Vaš lekar ili farmaceut.

AkonagloprestanetedauzimatelekNintedanib Corapharm

Nemojteprestatida uzimatelekNintedanib Corapharmbezprethodnogsavetovanja sa svojimlekarom. Važnojeda uzimate ovaj lek svakog dana onoliko dugo koliko Vam je Vaš lekar propisao.

Akoimatedodatnihpitanja oupotrebiovogleka, obratiteseVašemlekaruilifarmaceutu.

Kaoisvilekovi, iovajlekmožeda prouzrokujeneželjena dejstva, iakoona ne moraju da sejavekodsvih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Morateobratitiposebnupažnjuakodobijetesledeća neželjena dejstvatokomlečenja lekomNintedanib Corapharm:

- Proliv (veoma često neželjeno dejstvo, može da se javi kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Proliv može da dovede do dehidracije: gubitka tečnosti i važnih soli (elektrolita, kao što su natrijum ili kalijum) iz Vašegtela. Pri pojaviprvihznakova dijareje,pijtepunotečnostiiodmahseobratitesvomlekaru. Započnite odgovarajuće lečenje proliva, npr. loperamidom, što je pre moguće.

U nastavku su navedena ostala neželjena dejstva koja su uočena tokom lečenja nintedanibom (aktivna supstanca ovog leka):

Obratitesesvomlekaruakoprimetitebilokojuneželjenjureakciju.

Idiopatska plućna fibroza (IPF)

Veomačestaneželjenadejstva(mogu da sejavekodvišeod1na 10pacijenata kojiuzimajulek) - mučnina

- bolu stomaku

- poremećajrezultatalaboratorijskeanalizefunkcijejetre.

Čestaneželjenadejstva(mogu da sejavekodnajviše1na 10pacijenata kojiuzimajulek) - povraćanje

- gubitakapetita

- gubitaktelesnemase - krvarenje

- osip

- glavobolja

Povremenaneželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1na 100pacijenatakojiuzimajulek) - zapaljenjegušterače(pankreatitis)

- zapaljenjedebelogcreva - ozbiljnaoboljenja jetre

- smanjenbrojtrombocita (trombocitopenija) - visokkrvnipritisak(hipertenzija)

- žutica,tojestžuta prebojenostkožeibeonjača zbogvelikihvrednostibilirubina - svrab

- srčaniudar(infarktmiokrada) - gubitakkose(alopecija)

- povećana količina proteina uurinu(proteinurija)

Nepoznato(nemožeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka) - oslabljenafunkcija bubrega (insuficijencija)

- proširenjeislabljenjezida krvnogsuda ilirascep u zidu krvnogsuda (aneurizme i disekcijearterije)

- moždani poremećaj sa simptomima glavobolja, promene u vidu, konfuzija, epileptični napadi ili drugi neurološki poremećaji kao što je slabost u ruci ili nozi, uz visok krvni pritisak ili bez visokog krvnog pritiska (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)).

Druge hronične fibrozirajuće intersticijske bolesti pluća (ILD) sa progresivnim fenotipom

Veomačestaneželjenadejstva(mogu da sejavekodvišeod1na 10pacijenata kojiuzimajulek) - mučnina

- povraćanje

- gubitakapetita - bolu stomaku

- poremećajrezultatalaboratorijskeanalizefunkcijejetre

Čestaneželjenadejstva(mogu da sejavekodnajviše1na 10pacijenata kojiuzimajulek) - gubitaktelesnemase

- visokikrvnipritisak(hipertenzija) - krvarenje

- ozbiljnaoboljena jetre - osip

- glavobolja

Povremenaneželjenadejstva(mogu da sejavekodnajviše1na 100pacijenatakojiuzimajulek) - zapaljenjegušterače(pankreatitis)

- zapaljenjedebelogcreva

- smanjenbrojtrombocita (trombocitopenija)

- žutica,tojestžuta prebojenostkožeibeonjača zbogvelikihvrednostibilirubina - svrab

- srčaniudar

- gubitakkose(alopecija)

- povećana količina proteina uurinu(proteinurija)

Nepoznato(nemožeseprocenitina osnovudostupnihpodataka) - oslabljenafunkcija bubrega (insuficijencija)

- proširenjeislabljenjezida krvnogsuda ilirascepuzidu krvnogsuda (aneurizme idisekcijearterije) - moždani poremećaj sa simptomima glavobolja, promene u vidu, konfuzija, epileptični napadi ili

drugi neurološki poremećaji kao što je slabost u ruci ili nozi, uz visok krvni pritisak ili bez visokog krvnog pritiska (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)).

Intersticijska bolest pluća povezana sa sistemskom sklerozom (SSc-ILD)

Veomačestaneželjenadejstva(mogu da sejavekodvišeod1na 10pacijenata kojiuzimajulek) - mučnina

- povraćanje

- bolu stomaku

- poremećajrezultatalaboratorijskeanalizefunkcijejetre

Čestaneželjenadejstva(mogu da sejavekodnajviše1na 10pacijenata kojiuzimajulek) - krvarenje

- visokikrvnipritisak(hipertenzija) - gubitakapetita

- gubitaktelesne mase - glavobolja

Povremenaneželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1 na 100pacijenata kojiuzimaju lek) - zapaljenjedebelogcreva

- ozbiljnaoboljenja jetre - oštećenjebubrega

- smanjenbrojtrombocita (trombocitopenija) - osip

- svrab

Nepoznato(nemožeseprocenitina osnovudostupnihpodataka) - srčaniudar

- zapaljenjegušterače(pankreatitis)

- žutica,tojestžuta prebojenost kožeibeonjača zbogvelikihvrednostibilirubina

- proširenjeislabljenjezida krvnogsuda ilirascepzida krvnogsuda (aneurizmeidisekcijearterije) - gubitakkose(alopecija)

- povećana količina proteina uurinu(proteinurija)

- moždani poremećaj sa simptomima glavobolja, promene u vidu, konfuzija, epileptični napadi ili drugi neurološki poremećaji kao što je slabost uruci ili nozi, uz visok krvni pritisak ili bez visokog krvnog pritiska (sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite Vašeg lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnjuna neželjenereakcijemožeteda prijaviteAgencijiza lekoveimedicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija zalekoveimedicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd RepublikaSrbija

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Ovajlekčuvajtevanvidokruga idomašaja dece.

Nesmete koristitilekNintedanib Corapharmposleisteka roka upotrebenaznačenogna kutijinakon„Važi do“ iblisteru nakon „EXP”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite da je blister, koji sadrži kapsule, otvoren ili je kapsula slomljena. Akostedošliudodir sa sadržajemkapsule, odmahoperiterukeobilnomkoličinomvode(viditeodeljak Kako se uzima lek Nintedanib Corapharm).

Neupotrebljivilekovisepredaju apoteciu kojojje istaknuto obaveštenje da seu tojapoteciprikupljaju neupotrebljivi lekovi odgrađana. Neupotrebljivilekovi sene smeju bacatiu kanalizaciju ilizajednosa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Nintedanib Corapharm

- Aktivna supstanca jenintedanib. Jedna kapsula,meka sadrži100mgnintedaniba (uobliku nintedanib esilata).

- Pomoćnesupstancesu:

Sadržajkapsule, meke:trigliceridisrednjedužinelanca; mast, čvrsta;poligliceril-3-dioleat Sastavomotača kapsule,meke: želatin, glicerol(85%), titan-dioksid(E171), gvožđe(III)-oksid, crveni (E172), gvožđe (III)-oksid, žuti (E172);

Sastavmastila za štampu:šelak; propilenglikol (E1520), karmin (E 120), simetikon.

KakoizgledalekNintedanib Corapharmisadržajpakovanja

Neprovidne, duguljaste, meke,želatinskekapsulebojebreskve, kojena jednoj strani imaju u crnoj boji utisnutu oznaku „ NT 100”.

Unutrašnje pakovanje leka je OPA/Al/PVC – Aluminumskiblister, perforiran, deljiv na pojedinačne doze. Jedan blister sadrži 10 kapsula, mekih (10 x 1).

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6 perforiranih blistera deljivih na pojedinačne doze, sa po 10 kapsula, mekih, (ukupno 60 kapsula, mekih 6 x (10 x 1)) i Uputstvo za lek.

Nosilacdozvoleiproizvođač

Nosilacdozvole: CORAPHARM D.O.O. Filipa Kljajića 37, Sombor

Proizvođač:

PHARMADOX HEALTHCARE LTD., KW20A Kordin Industrial Park, Paola, Malta

ADALVO LIMITED., Malta Life Sciences Park, Building 1 Level 4, Sir Temi Zammit Buildings, San Gwann, Malta

QUALIMETRIX S.A., 579 Mesogeion Avenue Agia Paraskevi, Atina, Grčka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovouputstvojeposlednjiputodobreno

Maj, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lekse možeupotrebljavatiu stacionarnojzdravstvenoj ustanovi; izuzetnoleksemožeizdavatiiuz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora bitinaznačeno i overeno na poleđini recepta.

Brojidatumdozvole:

000962053 2024 od 21.05.2025.