Nilmat® 150mg kapsula, tvrda

Lek Nilmat je indikovan za terapiju:

odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. chronic myelogenous leukemia, CML) u hroničnoj fazi,

odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi nisu dostupni,

pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib.

Terapiju mora da započne lekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML).

Doziranje

Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost. Ukoliko se doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.

Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

Preporučena doza je:

300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostikovanih pacijenata saCML u hroničnoj fazi,

400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na površini tela (mg/m2). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m2 dva puta dnevno, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg) (videti Tabelu 1). Različite jačine leka Nilmat, tvrde kapsule se mogu kombinovati kako bi se postigla željena doza.

Nema iskustva u lečenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni su podaci za pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti koji su rezistentni ili su intolerantni na imatinib.

Tabela 1. Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)

Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti vrednosti BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine i nakon toga na svakih 12 nedelja. Praćenje vrednosti BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za

merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (engl. International Scale – IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01%IS) ali ne i MMR (MMR=BCR- ABL/ABL ≤ 0,01%IS) tokom faze bez primene lekova, vrednost BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedelje sve dok se vrednost BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji održe vrednost BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna merenja mogu da se vrate na početni raspored praćenja.

Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti lečenje u toku 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Lečenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti dozom od 300 mg dva puta dnevno ili u smanjenoj dozi od 400 mg jednom dnevno, ukoliko je pacijentu redukovana doza neposredno pre prekida lečenja. Pacijenti koji ponovo započnu lečenje nilotinibom trebalo bi da prate vrednost BCR-ABL transkripta jednom mesečno dok se MMR ponovo ne uspostavi a nakon toga na svakih 12 nedelja (videti odeljak 4.4).

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom

Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kod podobnih pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti vrednosti BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedelja. Praćenje vrednosti BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje vrednosti molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01%IS) tokom faze lečenja bez primene lekova (dva uzastopna merenja u razmaku od 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01%IS) mora se ponovo započeti lečenje u roku od 4 nedelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapiju nilotinibom potrebno je ponovo započeti dozom od ili 300 mg ili 400 mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju nilotibinom potrebno je mesečno praćenje vrednosti BCR-ABL transkripta, dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili vrednost MR4 svakih 12 nedelja posle toga (videti odeljak 4.4).

Prilagođavanja ili modifikovanja doze

Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze leka Nilmat zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija), koje nisu vezane za osnovnu bolest – leukemiju (videti Tabelu 2).

Tabela 2. Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije

ANC*- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC)

Ako se razvije klinički značajna, umerena ili teška nehematološka toksičnost, primenu leka treba prekinuti, a pacijente pratiti i adekvatno ih lečiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti povuku može se nastaviti lečenje sa 400 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata i sa 230 mg/m2 jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 jednom dnevno, potrebno je obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi imatinib-rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.

Povećana vrednost lipaze u serumu: kod povećanja vrednosti lipaze u serumu gradusa 3 - 4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti lečenje. Kod pedijatrijskih pacijenata lečenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤ 1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti lipaze u serumu treba vršiti jednom mesečno ili kada je kliničkiindikovano (videti odeljak 4.4).

Povećana vrednst bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih pacijenata sa povećanim vrednostima bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3 - 4, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti primenu leka. Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je povećana vrednost bilirubina gradusa ≥ 2 ili povećana vrednost transaminaza jetre gradusa ≥ 3 lečenje je potrebno prekinuti sve dok se vrednosti ne vrate na gradus ≤ 1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, a povratak na gradus ≤ 1 traje duže od 28 dana, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti bilirubina i transaminaza treba sprovoditi jednom mesečno ili kada je klinički indikovano.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili starosti 65 godina ili više. Nisu uočene velike razlike u pogledu bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata starosti od ≥ 65 godina u poređenju sa odraslim osobama starosti 18 do 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog telesnog klirensa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umeren uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničke studije nisu bili uključeni pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija). Potreban je oprez prilečenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (videti odeljak 4.4).

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje vrednosti ukupnog holesterola u serumu (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, zatim u trećem i šestom mesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje tokom dugotrajne terapije ovim lekom.

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije nilotinibom i praćenje glikemije tokom terapije.

Pedijatrijska populacija

Ustanovljeni su bezbednost i efikasnost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi, uzrasta od 2 do manje od 18 godina (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i ograničeni su podaci kod imatinib-rezistentnih ili intolerantnih pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina.

Način primene

Lek Nilmat treba uzimati dva puta dnevno u razmaku od približno 12 sati. Lek se ne sme uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba progutati cele sa vodom. Ne treba uzimati hranu dva sata pre i najmanje jedan sat posle uzimanja propisane doze leka Nilmat.

Kod pacijenata sa poteškoćama sa gutanjem, uključujući pedijatrijske pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, treba koristiti druge lekove koji sadrže nilotinib umesto leka Nilmat.

Preosetljivost na aktivnu supstancu (nilotinib) ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Mijelosupresija

Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije, neutropenije i anemije (gradusa 3-4, prema kriterijumima toksičnosti National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Učestalost je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML. Kompletnu krvnu sliku treba proveravati na svake dve nedelje tokom prva 2 meseca terapije i posle toga jednom mesečno ili kada je klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i obično se povlačila privremenim prekidom primene nilitiniba ili smanjivanjem doze (videti odeljak 4.2).

Produženje QT intervala

Pokazano je da nilotinib zavisno od koncentracije produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju, izmereno kao QT interval na EKG-u, i to kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koji su primali dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vremenski usklađene promene QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosile su 5 i 8 milisekundi. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF od > 500 milisekundi. U ovoj studiji nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika izloženih leku u sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala umanjena za placebo (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4 milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF > 450 milisekundi. Pored toga, u toku sprovođenja ove studije nisu uočene klinički značajne aritmije. Posebno, nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Značajno produženje QT intervala može da se pojavi kada se nilotinib nepravilno primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili lekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala i/ili hranom (videti odeljak 4.5). Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT intervala može da izloži pacijente riziku od smrtnog ishoda.

Nilotinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji već imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:

sa urođenim produženjem QT intervala,

sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije, nestabilne angine ili klinički značajne bradikardije,

koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu da dovedu do produženja QT intervala.

Savetuje se pažljivo praćenje efekta leka na produženje QTc intervala i preporučuje se da se uradi EKG pre započinjanja terapije nilotinibom, kao i kada je klinički indikovano. Pre početka primene nilotiniba moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodičnopraćenje.

Iznenadna smrt

Slučajevi iznenadne smrti prijavljeni su povremeno (0,1 do 1%) kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa anamnestičkim podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje u anamnezi. Pored osnovnog maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primena drugih lekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije zabeležen nijedan slučaj iznenadne smrti.

Zadržavanje tečnosti i edem

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, primećeni su povremeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti povezani sa primenom leka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u postmarketinškom periodu. Neočekivan, brzo povećanje telesne mase treba pažljivo ispitati. Ako se tokom lečenja nilotinibom pojave znakovi teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je proceniti njihovu etiologiju i u skladu sa tim lečiti pacijente (za uputstva o merama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak 4.2).

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji zabeleženi su u randomizovanoj kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 meseci, kardiovaskularni događaji (gradusa 3-4) uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% pri primeni doze od 300 mg i 1,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% pri dozi od 300 mg i 6,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% pri dozi od 300 mg i 2,2% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije nilotinibom treba procenjivati kardiovaskularni status pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa standardnim smernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrolisanja kardiovaskularnih faktora rizika (za uputstva o merama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak 4.2).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B (HBV) pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV virusom pre početka lečenja nilotinibom. Pre početka lečenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one sa aktivnom bolešću) kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, treba se posavetovati sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je neophodno lečenje nilotinibom treba pažljivo pratiti, radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8.).

Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su postigli održivi duboki molekularni odgovor

Ispunjavanje uslova za obustavu terapije

Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR-ABL transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procena dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon obustave terapije nilotinibom.

Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija

Učestalo praćenje vrednosti BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za merenje nivoa molekularnog odgovora sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032% IS). Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se proceniti neposredno pre i za vreme prekida terapije (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Gubitak velikog molekularnog odgovora (engl. major molecular responce) (MMR=BCR-ABL/ABL ≤ 0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4 (dva uzastopna merenja u razmaku od najmanje 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤ 0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtevaće ponovno započinjanje lečenja u roku od 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Tokom faze bez primene leka može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni. Zbog toga je presudno obavljati učestalo praćenje vrednosti BCR-ABL transkripta i kompletne krvne slike sa

diferencijalnom krvnom slikom, kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata koji nisu postigli MMR tri meseca nakon ponovnog započinjanja lečenja, potrebno je odraditi testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.

Laboratorijske analize i praćenje

Lipidi u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1% pacijenata lečenih dozom od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, pokazano je povećanje vrednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4; međutim povećanje vrednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4 nije uočeno kod pacijenata lečenih dozom od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (videti odeljak 4.8). Preporučuje se određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, procena ovog statusa trećeg i šestog meseca od započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom hronične terapije (videti odeljak 4.2). Ukoliko je primena inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemika) neophodna, pre započinjanja terapije lekom Nilmat pogledati odeljak 4.5, s obzirom na to da se pojedini inhibitori HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4.

Glukoza u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, povećanje koncentracije glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9% pacijenata koji su primali dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su primali dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije lekom Nilmat i praćenje tokom terapije, kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.2). Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za regulaciju glikemije, lekari treba da je propišu u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i terapijskim smernicama.

Interakcije sa drugim lekovima

Treba izbegavati primenu leka Nilmat sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, pored ostalih i ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir). Ukoliko je neophodno lečenje bilo kojim od ovih lekova, preporučuje se da se prekine terapija nilotinibom, ako je moguće (videti odeljak 4.5). Ako nije moguće privremeno prekidanje terapije, indikovano je pažljivo praćenje pacijenta zbog mogućeg produženja QT intervala (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2).

Istovremena upotreba nilotiniba sa lekovima koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu u krvi. Zbog toga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom, treba primenjivati druge lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Uticajhrane

Bioraspoloživost nilotiniba se povećava u prisustvu hrane. Lek Nilmat ne sme da se uzima zajedno sa hranom (videti odeljke 4.2 i 4.5), već se mora uzeti 2 sata posle obroka. Najmanje jedan sat posle uzimanja doze leka Nilmat ne treba unositi hranu. Treba izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta i druge hrane za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Kod pacijenata sa poteškoćama sa gutanjem, uključujući pedijatrijske pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, treba koristiti druge lekove koji sadrže nilotinib umesto leka Nilmat.

Oštećenje funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umereni efekat na farmakokinetiku nilotiniba. Primena pojedinačne doze nilotiniba u dozi od 200 mg kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dovela je do povećanja vrednosti površine ispod krive (vrednost PIK) za 35%, 35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. Predviđene vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) nilotiniba u stanju dinamičke ravnoteže pokazale su povećanje za 29%, 18% i 22%. Kliničke studije nisu uključile pacijente sa vrednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) > 2,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (ili > 5, ako je povezano sa bolešću) i/ili vrednosti ukupnog bilirubina > 1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Lek Nilotinib se dominantno metaboliše preko jetre. Pacijenti sa

poremećajem funkcije jetre mogu zbog toga da imaju povećanu izloženost nilotinibu i zbog toga ih treba lečiti sa posebnim oprezom(videti odeljak 4.2).

Lipaza u serumu

Primećenesu povećanevrednosti lipazeu serumu. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u istoriji bolesti. U slučaju da su povećane vrednosti lipaze u serumu praćeneabdominalnim simptomima, treba prekinuti uzimanje nilotiniba i treba razmotriti odgovarajuće dijagnostičke procedure kako bi se isključio pankreatitis.

Totalna gastrektomija

Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom (videti odeljak 5.2). Potrebno je razmotriti učestalije praćenje ovih pacijenata.

Sindrom tumorske lize

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija velikih koncentracija mokraćne kiseline pre započinjanja terapije nilotinibom (videti odeljak 4.8).

Pedijatrijska populacija

Poremećaji laboratorijskih parametara kao što su blaga do umerena prolazna povećanja vrednosti aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod dece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizik od hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrednosti bilirubina i transaminaza jetre) mesečno ili kako je klinički indikovano. Povećanja vrednosti bilirubina i transaminaza jetre je potrebno lečiti privremenim ukidanjem primene, smanjenjem doze i/ili obustavljanjem primene nilotiniba (videti odeljak 4.2). U studiji pedijatrijske populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod pacijenata koji su primali nilotinib (videti odeljak 4.8). Preporučuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom.

Pomoćne suspstance

Lek Nilmat, tvrde kapsule sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol(23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“.

Lek Nilmat se može primenjivati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), ukoliko je klinički indikovano. Lek Nilmat se može primenjivatii sa hidroksiureom ili anagrelidom, ukolikoje klinički indikovano.

Nilotinib se dominantno metaboliše u jetri, pri čemu se očekuje da CYP3A4 daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe supstrat za P-glikoprotein (P-gp), koji je efluksna pumpa za više lekova. Prema tome, lekovi koji se metabolišu preko CYP3A4 i/ili P-gp mogu uticati na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).

Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu

Istovremena primena nilotiniba sa imatinibom(supstrat i moderator za P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp. Vrednost PIK-a za imatinib povećana je za 18% do 39%, a vrednost PIK-a za nilotinib je povećana za 18% do 40%. Ove promene verovatno nemaju klinički značaj.

Kada je nilotinib istovremeno primenjen sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je povećana 3 puta. Zbog toga, treba izbegavati istovremeno lečenje sa snažnim

inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (videti odeljak 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti istovremenu terapiju drugim lekovima koji ne inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.

Lekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu

Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju (Cmax) nilotiniba za 64% i smanjuje vrednost površine ispod krive nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo istovremeno primenjivati.

Istovremena primena drugih lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) takođe može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena induktora CYP3A4 treba razmotriti istovremenu terapiju drugim lekovima koji imaju manji potencijal indukcije enzima.

Nilotinib ima pH-zavisnu rastvorljivost, sa slabijom rastvorljivošću pri većim vrednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su primali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do značajnog povećanja vrednosti pH u želucu, ali je resorpcija nilotiniba bila samo umereno smanjena (smanjenje vrednosti Cmax za 27% i smanjenje vrednosti PIK0-∞ za 34%). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to potrebno.

U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, nisu primećene značajne promene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg nilotiniba primenjena 10 sati nakon i 2 sata pre primene famotidina. Zbog toga, kada je istovremena primena H2-blokatora neophodna, isti treba uzeti približno 10 sati pre i približno 2 sata posle uzimanja doze nilotiniba.

U istoj studiji, primena antacida (aluminijum-hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata pre ili nakon uzimanja pojedinačne doze nilotiniba od 400 mg, takođe nije promenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga, ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata pre ili približno 2 sata posle primene doze nilotiniba.

Lekovi kojima nilotinib može da promeni sistemsku koncentraciju

U in vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najmanjom Ki vrednošću za CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).

U ispitivanju lek-lek interakcije, sprovedenom kod zdravih dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osetljivi CYP2C9 supstrat) od 25 mg i nilotiniba u dozi od 800 mg, nije došlo do značajnih promena u farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za stanje dinamičke ravnoteže. Ova studija sugeriše da je klinički značajna interakcija između nilotiniba i varfarina manje verovatna pri dozama do 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za stanje dinamičke ravnoteže, preporučuje se kontrola farmakodinamskih parametara za varfarin (INR ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve dve nedelje).

Kod pacijenata sa CML, nilotinib primenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (vrednosti PIK i Cmax) oralno primenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0 puta. Nilotinib je umereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugim lekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze), može biti povećana kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom. Može biti neophodno odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze lekova koji su supstrati CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (uključujući, pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada seprimenjuju istovremeno sa nilotinibom.

Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko CYP3A4 može povećati mogućnost pojavestatinom indukovane miopatije, uključujući rabdomiolizu.

Antiaritmici i drugi lekovi koji mogu da produže QT interval

Nilotinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente koji uzimaju antiaritmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida, hinidina, sotalola ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina (videti odeljak 4.4).

Interakcije sa hranom

Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećavaju se ako se uzima sa hranom, što dovodi do povećanja koncentracije leka u serumu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dve nedelje nakon završetka terapije ovim lekom.

Trudnoća

Nema podataka o primeni nilotiniba kod trudnica, ili su oni ograničeni. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Nilmat ne treba da se uzima tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje zahteva terapiju nilotinibom. Ako se lek koristi u periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaveštena o potencijalnom riziku za fetus.

Ukoliko žena koja je na terapiji nilotinibom razmatra trudnoću, može se razmotriti prekid lečenja na osnovu kriterijuma koji treba da budu ispunjeni za prekid lečenja, kao što je opisano u odeljcima 4.2 i 4.4. Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod pacijentkinja tokom pokušaja ostvarivanja remisije bez lečenja (engl. treatment-free remission, TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze, pacijentkinja mora biti informisana o potencijalnoj potrebi za ponovnim započinjanjem lečenja nilotinibom tokom trudnoće (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mleko. Raspoloživi toksikološki podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama pokazuju da se nilotinib izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3). S obzirom da se ne može isključiti rizik po novorođenče/odojče, žene ne smeju dojiti tokom lečenja nilotinibom i 2 nedelje nakon poslednje primljene doze.

Plodnost

Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Nilmat nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savetuje se da se pacijenti kod kojih se ispolje vrtoglavica, zamor, poremećaj vida i druga neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama uzdrže od navedenih aktivnosti dok traju neželjena dejstva (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima od 3422 pacijenata lečenih nilotinibomu 13 kliničkih studija za odobrene indikacije: odrasli i pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa 2414 pacijenata), odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939 pacijenata) i pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69 pacijenata). Ovi objedinjeni podaci predstavljaju 9039,34 pacijent/godina izloženosti.

Bezbednosni profil nilotiniba je konzistentan u svim indikacijama.

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥ 15%) iz objedinjenih bezbednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%), glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećanu koncentraciju bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor (15,4%), mučnina (16,8%), svrab (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja (Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sledeće konvencije: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nije poznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Tabela 3. Neželjena dejstva

Napomena: u pedijatrijskim studijama nisuzabeleženesve neželjene reakcije.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Iznenadna smrt

Slučajevi iznenadne smrti su prijavljeni sa povremenom učestalošću (0,1 do 1%) u toku kliničkih ispitivanja nilotiniba i/ili u compassionate use programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa srčanim oboljenjem ili značajnim kardiološkim faktorima rizika u anamnezi (videti odeljak 4.4).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabeležena je u vezi sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 2 do < 18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi (n=58) je ispitana u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 meseci (videti odeljak 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata, učestalost, tip i težinazabeleženihneželjenih reakcija bilisu uopšteno u skladu sa onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećanja koncentracije bilirubina u krvi (gradus 3/4: 10.3%) i povećanja vrednosti transaminaza (AST Gradus 3/4: 1.7%, ALT Gradus 3/4: 12.1%), koji su prijavljeni sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata. Vrednost bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom lečenja (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Usporen rast u pedijatrijskoj populaciji

U studiji sprovedenoj kod pedijatrijske populacije sa CML, gde je medijana izloženosti iznosila 51,9 meseci kod novodijagnostikovanih pacijenata i 59,9 meseci kod pacijenata rezistentnih na kombinaciju imatinib/dasatinib ili Ph+ CML-CP pacijenata intolerantnih na imatinib, usporavanje rasta (prelaženje najmanje dve glavne linije percentila u odnosu na osnovnu) primećeno je kod osam pacijenata: pet (8,6%) je prešlo dve glavne linije percentila u odnosu na početnu vrednost i tri (5,2%) je prešlo tri glavne linije percentila u odnosu na početnu vrednost. Događaji povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3 pacijenta (5,2%). Savetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom (videti odeljak4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namernog predoziranja nilotinibom, u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula nilotiniba u kombinaciji sa alkoholom i drugim lekovima. Ovi događaji uključivali su neutropeniju, povraćanje i pospanost. Nisu prijavljene promene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Kao ishod ispoljenih neželjenih reakcija, prijavljen je oporavak.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i primeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL protein kinaze ATC šifra: L01EA03

Mehanizam dejstva

Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lek se sa velikim afinitetom vezuje za ATP-vezno mesto na takav način da deluje kao snažan inhibitor „divljeg“ tipa BCR- ABL i održava aktivnost protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika BCR-ABL. Kao posledica ove biohemijske aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da monoterapija nilotinibom redukuje opterećenje tumorskim ćelijama i produžava preživljavanje nakon oralne primene.

Farmakodinamski efekti

Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat na većinu drugih ispitanih protein kinaza (uključujući Src), sa izuzetkom PDGF, KIT i Ephrin receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže oralnom primenom terapijskih doza preporučenih za lečenje CML (videti Tabelu 4).

Resorpcija

Maksimalne koncentracije nilotiniba u serumu (Cmax) postižu se 3 sata posle oralne primene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primene iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primenu (pH 1,2 do 1,3), relativna bioraspoloživost nilotiniba u obliku kapsula iznosi približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vreme (vrednost PIK) nilotiniba povećani su za 112% i 82% kada se nilotinib primeni uz obrok, u poređenju sa uzimanjem natašte. Primena nilotiniba 30 minuta nakon obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29%, a primena 2 sata nakon obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 15% (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za približno 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i približno 22% kodpacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.

Distribucija

Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro ispitivanja.

Biotransformacija

Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta u serumu. Nijedan od metabolita ne doprinosi značajno farmakološkoj aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.

Eliminacija

Posle pojedinačne doze radioaktivno obeleženog nilotiniba kod zdravih ispitanika, više od 90% primenjene doze eliminisano je u toku 7 dana i to uglavnom putem fecesa (94% primenjene doze). Udeo nepromenjenog nilotiniba iznosio je 69% primenjene doze.

Biološko poluvreme eliminacije, procenjeno na osnovu farmakokinetike ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je približno 17 sati. Pri tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih pacijenata bila je umerena do velika.

Linearnost /nelinearnost

Izloženost nilotinibu u stanju dinamičke ravnoteže pokazuje doznu zavisnost, sa manjim povećanjima od dozno-proporcionalnih povećanja sistemske izloženosti pri dozama većim od 400 mg primenjenim jednom dnevno. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno, u stanju ravnoteže, bila je 35% veća, nego pri dozi od 800 mg jednom dnevno. Sistemska izloženost (PIK) nilotinibu, u stanju dinamičke ravnoteže, pri dozi od 400 mg dva puta dnevno bila je približno 13,4% veća, nego pri dozi od 300 mg dva puta dnevno. Prosečne najmanje i maksimalne koncentracije nilotiniba tokom 12 meseci bile su približno 15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od 400 mg dva puta dnevno dozu od 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu nije se značajno povećala.

Uslovi stanja dinamičke ravnoteže suštinski su postignuti do 8-og dana. Između prve doze i stanja dinamičke ravnoteže, izloženost nilotinibu u serumu povećala se oko 2 puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta pri doziranju dva puta dnevno.

Za pacijente koji imaju probleme sa gutanjem, uključujući pedijatrijske pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, treba koristiti druge lekove koji sadrže nilotinib umesto leka Nilmat.

Pedijatrijska populacija

Nakon primene nilotiniba pedijatrijskim pacijentima u dozi od 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg), izloženost u stanju ravnoteže i klirens nilotiniba bili su slični (unutar 2 puta) onima kod odraslih pacijenata lečenih dozom od 400 mg dva puta na dan. Pokazano je da je farmakokinetika izloženosti nilotinibu nakon primene pojedinačne ili višestrukih doza slična između pedijatrijskih pacijenata uzrasta 2 godine do < 10 godina i ≥ 10 godina do< 18 godina.

Sprovedene su studije bezbednosne farmakologije, toksičnosti primene ponovljene doze, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti, fototoksičnosti i karcinogenosti nilotiniba (studije sprovedene na pacovima i miševima).

Ispitivanja farmakološke bezbednosti primene

Nilotinib nije ispoljio efekte na CNS ili respiratornu funkciju. In vitro ispitivanja kardiološke bezbednosti pokazala su produženje QT intervala kao pretklinički bezbednosni signal, na osnovu blokade hERG struja i produženja akcionog potencijala na izolovanim srcima kunića. Nisu zabeležene promene na EKG-u kod pasa ili majmuna lečenih do 39 nedelja, niti u specijalnom telemetrijskom ispitivanju kod pasa.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze kod pasa u trajanju do 4 nedelje i kod cynomolgus majmuna u trajanju do 9 meseci, pokazala su da je jetra primarni ciljni organ toksičnosti nilotiniba. Promene na jetri su obuhvatile povećanje aktivnosti enzima alanin aminotransferaze i alkalne fosfataze, kao i histopatološke nalaze (uglavnom hiperplazija/hipertrofija sinusoidnih ili Kupffer-ovih ćelija, hiperplazija žučnog kanala i periportna fibroza). Uopšteno, promene biohemijskih parametara bile su potpuno reverzibilne posle perioda oporavka od četiri nedelje, dok su histološke promene pokazale parcijalnu reverzibilnost. Izloženost najmanjim dozama pri kojima su uočeni efekti na jetru, bila je manja od izloženosti kod ljudi pri dozi od 800 mg/dan. Na miševima ili pacovima lečenimdo 26 nedelja, zabeleženesu samo manje promene na jetri. Na pacovima, psima i majmunima, zapaženo je uglavnom reverzibilno povećanje vrednosti holesterola.

Ispitivanja genotoksičnosti

Ispitivanja genotoksičnosti na in vitro sistemima bakterijskih ćelija i in vitro i in vivo sistemima ćelija sisara sa ili bez metaboličke aktivacije nisu pružila dokaze o mutagenom potencijalu nilotiniba.

Ispitivanja karcinogenosti

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti na pacovima, uterus je bio glavni ciljni organ za praćenje lezija koje nisu neoplastične (dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija, inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o karcinogenosti nilotiniba pri primeni doza od 5, 15 i 40 mg/kg/dan. Izloženost (izražena kao PIK) pri primeni najveće doze nilotiniba, bila je približno dva do tri puta veća od izloženosti kod ljudi u stanju dinamičke ravnoteže (zasnovana na vrednosti PIK) pri dozi nilotiniba od 800 mg/dan.

U 26-nedeljnoj Tg.rasH2 studiji ispitivanja karcinogenosti na miševima, u kojoj je nilotinib primenjivan u dozama od 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi kože/karcinomi kože su zabeleženi pri dozi od 300 mg/kg, što je približno 30 do 40 puta veće (na osnovu vrednosti PIK-a) od izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primenjenoj kao 400 mg dva puta dnevno). Izloženost koja nije izazvala neželjene efekte (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) za neoplastične lezije je bila 100 mg/kg/dan, što je približno 10 do 20 puta veća izloženost nego kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (400 mg primenjeno dva puta dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije su bili koža (epidermalna hiperplazija), zubi koji rastu (degeneracija/atrofija gleđi gornjih sekutića i zapaljenje desni/odontogenog epitela sekutića) i timus (povećana incidenca i/ili težina smanjenja broja limfocita).

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i plodnosti

Nilotinib nije ispoljio teratogenost, ali je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazale toksičnost za skotne ženke. Povećan postimplantacioni gubitak zabeležen je u ispitivanjima plodnosti (koja su uključila lečenje i mužjaka i ženki) i ispitivanjima embriotoksičnosti (koja su uključila lečenje samo ženki). U studijama embriotoksičnosti, zabeleženi su embrionalni letalitet i uticaj na fetus (uglavnom smanjenje mase fetusa, prevremena fuzija kostiju lica tj. spojena maksila/zigomatična kost, visceralne i skeletne varijacije) na pacovima, kao i povećana resorpcija fetusa i skeletne varijacije na kunićima. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, izloženost skotne ženke nilotinibu dovela je do smanjenja telesne mase

mladunaca sa pridruženim promenama u parametrima fizičkog razvoja i smanjenjem sposobnosti parenja i plodnosti kod potomaka. Izloženost nilotinibu kod ženki pacova pri izloženostima koje nisu izazvale neželjene efekte (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) generalno je bila manja ili jednaka izloženosti kod ljudi pri dozama nilotiniba od 800 mg/dan.

Nisu zabeleženi efekti nilotiniba na broj i pokretljivost spermatozoida niti na plodnost kod mužjaka i ženki pacova pri primeni najvećih testiranih doza, koje su bile oko 5 puta veće od preporučenih terapijskih doza kod ljudi.

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju juvenilne razvojne toksičnosti, nilotinib je primenjen oralnom gavažom kod mladunaca pacova, od prve nedelje postpartalno do uzrasta mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) u dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored standardnih parametara ispitivanja, sprovedene su i procene razvojnih parametara, efekata na CNS, sposobnosti razmnožavanja i plodnosti. Na osnovu smanjenja telesne mase kod oba pola i odloženog vremena odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje se može povezati sa smanjenjem telesne mase), smatra se da NOAEL kod mladih pacova iznosi 6 mg/kg/dan. Mlade životinje nisu ispoljile veću osetljivost na nilotinib u odnosu na odrasle životinje. Dodatno, profil toksičnosti mladih pacova bio je uporediv sa profilom toksičnosti zabeleženimkod odraslih pacova.

Ispitivanja fototoksičnosti

Pokazano je da nilotinib apsorbuje svetlost u UV-B i UV-A oblasti, koja se raspodeljuje u koži i pokazuje fototoksični potencijal in vitro, međutim, takvi efekti nisu zabeleženiu in vivo ispitivanjima. Prema tome, smatra se da je rizik od fototoksičnosti uzrokovanenilotinibomkod pacijenata veoma mali.

Nilmat, 150 mg, kapsule, tvrde

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza, monohidrat krospovidon, tip A(E1202)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni(E551) magnezijum-stearat (E470b)

Omotač kapsule, tvrde (telo/kapa) hipromeloza (E464) karagenan(E407)

kalijum-hlorid(E508) eritrozin (E127)

gvožđe (III)-oksid, žuti(E172) gvožđe (III)-oksid, crveni(E172) titan-dioksid(E171)

voda, prečišćena

Sastav crnog mastila za štampanje: šelak (E904)

propilenglikol (E1520) kalijum-hidroksid(E525) gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Nilmat, 200 mg, kapsule, tvrde Sadržaj kapsule, tvrde:

laktoza, monohidrat krospovidon, tip A (E1202)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) magnezijum-stearat (E470b)

Omotač kapsule, tvrde (telo/kapa) hipromeloza (E464)

karagenan (E407) kalijum-hlorid (E508)

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) titan-dioksid (E171)

voda, prečišćena

Sastav crnog mastila za štampanje: šelak (E904)

propilenglikol (E1520) kalijum-hidroksid (E525) gvožđe (III)-oksid, crni (E172)

Unutrašnje pakovanjeje PVC/PE/PVdC//Alu blister ili OPA/Alu/PVC//Alu blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih).

Spoljašnje pakovanje je višestruko pakovanje i sastoji se od složive kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja sa po 28 kapsula, tvrdih (ukupno 112 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Nilmat

Lek Nilmat sadrži aktivnu supstancu nilotinib.

Za šta se lek Nilmat koristi

Lek Nilmat se primenjuje za lečenje vrste leukemije koja se zove Filadelfija-hromozom pozitivna hronična mijeloidna leukemija (Ph-pozitivna CML) (engl. chronic myelogenous leukemia, CML). Hronična mijeloidna leukemija je maligno oboljenje krvi kod koga telo stvara previše izmenjenihbelih krvnih zrnaca.

Lek Nilmat se koristi kod odraslih pacijenata i dece sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom ili kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je prethodno lečenje drugim lekovima, uključujući imatinib bilo neuspešno. Lek Nilmat se takođe primenjuje kod odraslih pacijenata i dece kod kojih su se javila ozbiljna neželjena dejstva prilikom primene prethodneterapije, zbog čega nisu u stanju da nastave lečenje.

Kako deluje Nilmat

Kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML), promena u DNK (genetskom materijalu) pokreće signal koji u telu dovodi do prekomernog stvaranja izmenjenih belih krvnih zrnaca. Lek Nilmat blokira ovaj signal i tako zaustavlja stvaranje ovih krvnihćelija.

Praćenje tokom primarne terapije lekom Nilmat

Tokom lečenja redovno će se vršiti pregledi, uključujući i laboratorijske analize krvi. Ovim pregledima će se pratiti:

broj krvnih ćelija (belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica) u organizmu, da bi se utvrdilo kako Vaš organizam podnosi terapiju lekom Nilmat;

funkcija gušterače (pankreasa) i jetre u telu, da bi se videlo kako se lek Nilmat podnosi;

koncentraciju elektrolita u telu (kalijum, magnezijum). Ovi elektroliti su bitni za funkcionisanje srca;

koncentracije šećera i vrednosti masnoća u krvi.

Redovno će se proveravati rad srca primenomuređaja koji meri električnu aktivnost srca („EKG“).

Lekar će redovno procenjivati Vaše lečenje i donositi odluku da li treba da nastavite da uzimate lek Nilmat. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate ovaj lek, lekar će nastaviti da prati stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (CML) i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lek Nilmat, ukoliko Vaše stanje pokazuje da je to neophodno.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Nilmat deluje ili zašto je propisan Vama ili Vašem detetu, pitajte Vašeg lekara.

Pažljivo pratite savete i uputstva Vašeg lekara. Oni mogu da budu drugačiji od opštih obaveštenja koja se nalaze u ovom uputstvu.

Lek Nilmat ne smete uzimatiukoliko:

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na nilotinib ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenihu odeljku 6).

Ako sumnjate da ste alergični, obavestite svog lekara pre nego što počnete da uzimate lek Nilmat. Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte se svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmetelekNilmat:

ukoliko ste ranije imali kardiovaskularne događaje, kao što su srčani udar, bol u grudima (angina pektoris), probleme sa dotokom krvi u mozak (moždani udar) ili probleme sa dotokom krvi u nogama (klaudikacija), ili imate faktore rizika za kardiovaskularnu bolest, kao što su visok krvni pritisak (hipertenzija), šećerna bolest (dijabetes) ili poremećaj vrednosti masnoća u krvi (poremećaji lipida);

ukoliko imate poremećaj rada srca, kao što je promenjen električni impuls, zvani „produženje QT intervala“;

ukoliko uzimate lekove koji smanjuju vrednost holesterola u krvi (statini), lekove koji regulišu srčani ritam (antiaritmici) ili utiču na funkciju jetre (videti “Drugi lekovi i lek Nilmat”);

ukoliko imate nedostatak kalijuma ili magnezijuma;

ukoliko imate poremećaj funkcije jetre ili gušterače (pankreasa);

ukoliko imate simptome poput lakog dobijanja modrica, osećaja umora ili nedostatka vazduha ili imate ponavljane infekcije;

ukoliko ste imali hiruršku intervenciju kojom je uklonjen ceo želudac (totalna gastrektomija);

ukoliko ste ranije imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. Ovo je važno znati jer lek Nilmat može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B, što u nekim slučajevima može rezultovati smrtnim ishodom. Pre započinjanja lečenja, lekar će pažljivo pregledati pacijenta, radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

Ako se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, recite to Vašem lekaru.

Tokom terapije lekom Nilmat:

ukoliko se onesvestite (izgubite svest) ili imate nepravilan rad srca dok uzimate ovaj lek, odmah to recite svom lekaru, jer ovo može biti znak ozbiljnog srčanog poremećaja. Produženje QT intervala ili nepravilan rad srca mogu dovesti do iznenadne smrti. Kod pacijenata lečenih nilotinibom, zabeleženi su povremeni slučajevi iznenadne smrti;

ukoliko primetite ubrzano lupanje srca (iznenadne srčane palpitacije), ozbiljnu slabost mišića ili paralizu, pojavu epileptičkih napada ili iznenadne promene razmišljanja ili nivoa svesti, odmah obavestite Vašeg lekara, s obzirom da ovo može biti znak brze razgradnje tumorskih ćelija, zvane „sindrom lize tumora”. Kod pacijenata lečenih nilotinibom, zabeleženi su retki slučajevi „sindroma lize tumora”;

ukoliko Vam se jave bol u grudima ili nelagodnost u grudnom košu, utrnulost ili slabost, problem sa hodom ili govorom, bol, promena boje ili osećaj hladnoće u udovima (rukama i nogama), odmah obavestite Vašeg lekara, jer bi to mogao biti znak kardiovaskularnog događaja. Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući probleme sa dotokom krvi u noge (okluzivna bolest perifernih arterija), ishemijska bolest srca i problemi sa dotokom krvi u mozak (ishemijska cerebrovaskularna bolest), zabeleženi su kod pacijenata koji su uzimali nilotinib. Vaš lekar treba da proceni vrednost masnoća (lipida) i šećera u Vašoj krvi pre nego što započnete terapiju lekom Nilmat, kao i tokom terapijelekom;

ukoliko kod Vas dođe do oticanja stopala ili šaka, opšteg oticanja tela ili brzog povećanja telesne mase, obavestite Vašeg lekara, jer bi to mogli biti znaci teškog oblika zadržavanja tečnosti. Kod pacijenata lečenih nilotinibom, zabeleženi su povremeni slučajevi teškog oblika zadržavanja tečnosti.

Ukoliko ste roditelj deteta koje se leči lekom Nilmat recite lekaru ukoliko se bilo koje prethodno navedenostanje odnosi na Vaše dete.

Deca i adolescenti

Lek Nilmat se koristi u lečenju dece i adolescenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom. Nema iskustva sa primenom ovog leka kod dece mlađe od 2 godine. Nema iskustva sa primenom nilotiniba

kod novodijagnostikovane dece mlađe od 10 godina i ograničena su iskustva kod pacijenata mlađih od 6 godina koji više nisu imali korist od prethodnog lečenja hronične mijeloidne leukemije.

Neka deca i adolescenti koji uzimaju lek Nilmat mogu imati usporen rast. Lekar će pratiti rast na redovnimpregledima.

Drugi lekovi i lek Nilmat

Lek Nilmat može da utiče na druge lekove i drugi lekovi mogu da utiču na lek Nilmat.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo se posebno odnosi na:

antiaritmike – koriste se za lečenje nepravilnog srčanog ritma;

hlorohin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin – lekovi koji mogu da imaju neželjeno delovanje na električnu aktivnost srca;

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin – lekovi koji se propisuju za lečenje infekcija;

ritonavir – lek koji se propisuje za lečenje infekcije virusom HIV-a, a koji pripada grupi lekova iz klase „ antiproteaza“;

karbamazepin, fenobarbital, fenitoin – lekovi koji se propisuju za lečenje epilepsije; rifampicin – lek koji se propisuje za lečenje tuberkuloze;

kantarion – biljni proizvod koji se primenjuje za lečenje depresije i drugih stanja (Hypericum Perforatum);

midazolam – lek koji se primenjuje za ublažavanje uznemirenosti pre hirurških intervencija;

alfentanil i fentanil – lekovi koji se primenjuju za lečenje bola i kao sedativi pre ili tokom hirurške ili medicinske procedure;

ciklosporin, sirolimus i takrolimus – lekovi koji umanjuju odbrambenu sposobnost organizma protiv infekcija i obično se uzimaju za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa kao što su jetra, srce i bubreg;

dihidroergotamin i ergotamin – lekovi koji se propisuju u terapiji demencije;

lovastatin, simvastatin – lekovi koji se propisuju za lečenje velikih vrednosti masnoća u krvi;

varfarin – lek koji se propisuje za lečenje poremećaja zgrušavanja krvi (kao što su krvni ugrušci ili tromboze);

astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin).

Ove lekove treba izbegavati tokom terapije lekom Nilmat. Ukoliko uzimate bilo koji od navedenih lekova, Vaš lekar može da Vam propiše neki drugi lek.

Ukolikouzimate statine (vrstu lekova za smanjivanje vrednosti holesterola u krvi), obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta. Lek Nilmat, kada se uzima sa određenim statinima, može da poveća rizik od problema sa mišićima povezanih sa primenom statina, što u retkim situacijama može dovesti do ozbiljnog oštećenja mišića (rabdomioliza) iposledično do oštećenja funkcije bubrega.

Dodatno, obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što počnete da uzimate lek Nilmat ukoliko uzimate neki antacid, kao što je lek protiv gorušice. Ovi lekovi treba da se uzimaju odvojeno od leka Nilmat:

blokatori H2-receptora, koji smanjuju stvaranje kiseline u želucu. Blokatore H2-receptora treba uzimati oko 10 sati pre i oko 2 sata posle uzimanja leka Nilmat;

antacidi, poput onih koji sadrže aluminijum-hidroksid, magnezijum-hidroksid i simetikon, koji neutrališu višak kiseline u želucu. Ove antacide treba uzimati približno 2 sata pre ili 2 sata posle uzimanja leka Nilmat.

Takođe treba da obavestite svog lekara ako već uzimate lek Nilmat, a propisan Vam je novi lek koji

ranije niste uzimali tokom lečenja lekom Nilmat.

Uzimanje leka Nilmat sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Nilmat sa hranom. Hrana može povećati resorpciju leka Nilmat i tako povećati koncentraciju ovog leka u krvi, moguće i do štetnog nivoa. Nemojte da pijete sok od grejpfruta niti da jedete grejpfrut. Onmože da poveća koncentraciju leka Nilmat u krvi, moguće i do štetnog nivoa.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Lek Nilmat se ne preporučuje tokom trudnoće, osim ukoliko to nije izričito neophodno. Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, recite Vašem lekaru koji će sa Vama procenitida li smete da uzimate ovaj lek tokom trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu moraju primenjivati veoma efikasnu meru zaštite od trudnoće tokom terapije lekomNilmat, kao idve nedelje nakon završetka terapije ovim lekom.

Dojenje se ne preporučuje tokom lečenja lekom Nilmat i dve nedelje nakon poslednje doze. Recite svom lekaru ukoliko dojite dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako se kod Vas ispolje neželjena dejstva (poput vrtoglavice ili poremećaja vida) koja mogu uticati na Vašu sposobnost da bezbedno upravljate vozilima, koristite alate ili rukujete mašinama posle uzimanja ovog leka, treba da se uzdržite od ovih aktivnosti sve dok se neželjeno dejstvo ne povuče.

Lek Nilmat sadrži laktozu, monohidrat

Ovaj lek sadrži laktozu (poznatu kao mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Nilmat sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je ,,bez natrijuma“

Uvek uzimajte lek Nilmat tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka Nilmat treba uzeti

Primena kod odraslih

Pacijenti sa novodijagnostikovanom CML: Preporučena doza je 600 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem 2 tvrde, kapsule od 150 mg dva puta dnevno.

Pacijenti koji više nemaju korist od prethodnog lečenja CML: Preporučena početna doza je 800 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem 2 tvrde kapsule od 200 mg dva puta dnevno.

Primena kod dece i adolescenata

Doza koja se daje Vašem detetu, zavisiće od njegove telesne mase i visine. Lekar će izračunati tačnu dozu koja je potrebna i reći će Vam koje i koliko kapsula leka Nilmat da dajete svom detetu. Ukupna dnevna doza koju dajete svom detetu ne sme da bude veća od 800 mg.

Lekar Vam možepropisati manju dozu, u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju lekom Nilmat. Starije osobe (65 godina ili stariji pacijenti)

Lek Nilmat se može koristiti za lečenje osoba starosti 65 godina i više, u istoj dozi kao i kod drugih odraslih osoba.

Kada se uzima lek Nilmat

Uzimajte tvrde kapsule:

dva puta na dan (približno na svakih12 sati);

najmanje2 sata posle uzimanja bilo kakve hrane;

zatimsačekajte najmanje1 sat pre nego što ponovo uzmete hranu.

Ako imate pitanja o tome kada da uzmete ovaj lek, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom. Uzimanje leka Nilmat svakoga dana u isto vreme pomoći će Vam da zapamtite kada treba da uzmete propisani lek.

Kako uzimati lek Nilmat

Progutajte cele tvrde kapsule sa vodom.

Nemojte uzimati nikakvu hranu zajedno sa tvrdim kapsulama.

Nemojte otvarati tvrde kapsule. Ako Vi iliVaše dete ne možete progutati celu kapsulu, umesto leka Nilmat treba primenjivati druge lekove s nilotinibom.

Koliko dugo uzimati lek Nilmat

Nastavite da uzimate lek Nilmat svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je lekar propisao. Ovo je dugotrajno lečenje. Lekar će redovno pratiti Vaše stanje, kako bi proverio da li lečenje daje željeni odgovor.

Lekar može razmotriti prekid Vašeg lečenja lekom Nilmat na osnovu specifičnih kriterijuma. Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Nilmat, razgovarajte sa Vašim lekarom. Ako ste uzeliviše leka Nilmat nego što je trebalo

Ako ste uzeli više leka Nilmat nego što treba, ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše tvrde kapsule, hitno se obratite lekaru ili bolnici za savet. Pokažite im pakovanje kapsula, tvrdih i ovo uputstvo. Možda će biti potrebnolečenje.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Nilmat

Ako propustite dozu, sledeću uzmite prema utvrđenom rasporedu doziranja. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadilipropuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lek Nilmat

Ne prekidajte da uzimate ovaj lek, osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar. Ako prestanete da uzimate lek Nilmat bez preporuke Vašeg lekara, postoji rizik od pogoršanja Vaše bolesti što može imati životno ugrožavajuće posledice. Obavezno razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom i/ili medicinskom sestrom ako razmišljate o prestanku primene leka Nilmat.

Ako Vam lekar savetuje da prekinete lečenje lekom Nilmat

Lekar će redovno procenjivati Vaše lečenje pomoću specifičnih dijagnostičkih testova i odlučivaće da li treba da nastavite da uzimate ovaj lek. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate lek Nilmat, lekar će pažljivo pratiti stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (CML) pre, tokom i nakon prekida lečenja lekom Nilmat i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lek Nilmat, ukoliko Vaše stanje ukazuje da je to neophodno.

Ako imate dodatna pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Većina neželjenih dejstava je blaga do umerena i obično nestaju nakonnekoliko dana do nekoliko nedelja lečenja.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

znaci mišićno-skeletnog bola: bol u zglobovima i mišićima;

znaci srčanih oboljenja: bol ili nelagodnost u grudima, visok ili nizak krvni pritisak, nepravilan rad srca (ubrzan ili usporen), palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca), nesvestica, plava prebojenost usana, jezika ili kože;

znaci blokade arterije: bol, nelagodnost, slabost i grčevi mišića nogu, koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama i/ili rukama koje sporo ili uopšte ne zarastaju ili vidljive promene u boji (pomodrelost ili bledilo) ili temperaturi (osećaj hladnoće) u nogama, rukama ili prstima;

znaci smanjene aktivnosti štitaste žlezde: povećanje telesne mase, umor, gubitak kose, slabost mišića, osećaj hladnoće;

znaci prekomerne aktivnosti štitaste žlezde: ubrzano lupanje srca (ubrzan puls), izbuljenost očiju, gubitak telesne mase, oticanje u prednjem delu vrata;

znaci poremećaja funkcije bubrega ili urinarnog trakta: žeđ, suva koža, razdražljivost, tamna boja mokraće, smanjena količina mokraće, otežano i bolno mokrenje, izražen osećaj potrebe za mokrenjem, krv u mokraći, promenjena boja mokraće;

znaci velikih vrednosti šećera u krvi: izražena prekomerna žeđ, povećano izlučivanje mokraće, povećan apetit uz gubitak telesne mase, zamor;

znaci vertiga: vrtoglavica ili osećaj okretanja stvari i pojava oko sebe;

znaci zapaljenja gušterače (pankreasa): snažan bol u gornjem (srednjem ili levom) delu trbuha; znaci poremećaja kože: bolni crveni čvorići, bolna koža, crvenilo kože, ljuštenje ili plikovi;

znaci zadržavanja vode: brzo povećanjetelesne mase, oticanje šaka, članaka, stopala ili lica;

znaci migrene: teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlo;

znaci poremećaja krvi: groznica-povišena telesna temperatura, lako stvaranje modrica ili neobjašnjivo krvarenje, teške ili česte infekcije, neobjašnjena slabost;

znaci zgrušavanja krvi unutar vene: otok i bol u jednom delu tela;

znaci poremećaja nervnog sistema: slabost ili paraliza ekstremiteta ili lica, otežan govor, teška glavobolja, kada vidite/osećate ili čujete stvari koje realno ne postoje, promene vida, gubitak svesti, konfuzija, dezorijentacija, drhtanje, osećaj utrnulosti, bol ili utrnulost prstiju ruku i nogu;

znaci poremećaja u plućima: otežano ili bolno disanju, kašalj, zviždanje u grudima (sa ili bez groznice-povišene telesne temperature), oticanje stopala ili nogu;

znaci poremećaja organa za varenje: bol u stomaku, mučnina, povraćanje krvi, crne ili krvave stolice, otežano pražnjenje creva, gorušica, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, oticanje trbuha;

znaci poremećaja funkcije jetre: žuta prebojenost kože, sluzokože i beonjača, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća;

znaci infekcije jetre: ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B, (ukoliko ste nekada u prošlosti imali infekciju hepatitisomB);

znaci poremećaja oka: poremećaji vida uključujući zamagljen vid, duple slike ili doživljaj bljeskanja svetla, smanjenje oštrine ili gubitak vida, krvarenje u očima, povećana osetljivost očiju na svetlost, bol u oku, crvenilo, svrab ili iritacija oka, suve oči, oticanje ili svrab očnih kapaka;

znaci poremećene ravnoteže elektrolita: mučnina, kratak dah, nepravilan rad srca, zamućenje mokraće, umor i/ili osećaj nelagodnosti u zglobovima povezani sa promenjenim rezultatima

analiza krvi (kao što su povećane vrednosti kalijuma, mokraćne kiseline ili fosfora i smanjena vrednost kalcijuma).

Odmahse javitelekaru ako primetite bilo koji od navedenih neželjenih efekata.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod višeod 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): dijareja;

glavobolja;

nedostatak energije; bol u mišićima;

svrab, osip; mučnina;

otežano pražnjenje creva; povraćanje;

gubitak kose;

bol u ekstremitetima, bol u kostima i bol u kičmi nakon prekida lečenja lekom Nilmat; usporen rast kod dece i adolescenata;

infekcije gornjih disajnih puteva, uključujući zapaljenje grla, curenje iz nosa ili zapušen nos, kijanje;

smanjen broj krvnih zrnaca (crvenih krvnih zrnaca-eritrocita, krvnih pločica-trombocita) ili hemoglobina;

povećana vrednost lipaza u krvi (funkcija gušterače); povećana vrednost bilirubina u krvi (funkcija jetre);

povećana vrednost alanin aminotransferaze u krvi (enzima jetre).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): pneumonija;

bol u trbuhu, nelagodnost u želucu posle obroka, gasovi, oticanje ili nadimanje stomaka; bol u kostima, grčevi mišića;

bol (uključujući bol u vratu);

suva koža, bubuljice (akne), smanjena osetljivost kože; povećanje ili smanjenje telesne mase;

nesanica, depresija, uznemirenost (anksioznost); noćno znojenje, prekomerno znojenje;

opšte loše stanje; krvarenje iz nosa;

znaci gihta: bolni i otečeni zglobovi;

nemogućnost postizanja i održavanja erekcije; simptomi slični gripu;

zapaljenje grla; bronhitis;

bol u uhu, pojačana buka (npr. zvonjenje, zujanje) u ušima koja nema spoljašnji izvor (tinitus); hemoroidi;

obilne menstruacije; svrab u korenu dlake;

bele naslage u ustima ili vagini (kandidijaza);

znaci konjunktivitisa: iscedak iz oka sa svrabom, crvenilo i oticanje; iritacija oka, crvene oči;

znaci hipertenzije: visok krvni pritisak, glavobolja, vrtoglavica; naleti vrućine;

znaci okluzije perifernih arterija: bol, nelagodnost, slabost ili grčevi mišića nogu koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama ili rukama koje sporo ili uopšte ne zarastaju i vidljive promene u boji (pomodrelost ili bledilo) ili temperaturi (osećaj hladnoće) nogu ili ruku (mogući znaci blokade arterije zahvaćene noge, ruke ili prstiju);

nedostatak vazduha (dispneja);

ranice u ustima sa zapaljenjem desni (stomatitis);

povećana vrednost enzima amilaze (funkcija gušterače) u krvi; povećana vrednost kreatinina (funkcija bubrega) u krvi;

povećana vrednost alkalne fosfataze ili kreatin fosfokinazeu krvi; povećana vrednost aspartat aminotransferaze (enzim jetre) u krvi; povećana vrednost gama glutamiltransferaze (enzim jetre)u krvi; znaci leukopenije i neutropenije: smanjen broj belih krvnih zrnaca;

povećan broj krvnih pločica-trombocita ili belih krvnih zrnaca u krvi;

smanjena koncentracija magnezijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma ili fosfora u krvi; povećana koncentracija kalijuma, kalcijuma ili fosfora u krvi;

povećana vrednost masnoća (uključujući holesterol) u krvi; povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): alergija (preosetljivost na lek Nilmat);

suva usta;

bol u predelu dojki;

bol ili nelagodnost na jednoj strani tela; povećan apetit;

povećanje dojki kod muškaraca; infekcija herpes virusom;

ukočenost mišića i zglobova, oticanje zglobova;

osećaj promene telesne temperature (uključujući osećaj vrućine, osećaj hladnoće); poremećen osećaj čula ukusa;

često mokrenje;

znaci zapaljenja sluzokože želuca: bol u stomaku, mučnina, povraćanje, dijareja, nadimanje stomaka;

gubitak pamćenja;

ciste na koži, tanka ili zadebljana koža, zadebljanje površinskog sloja kože, promena boje kože;

znaci psorijaze: mestimično zadebljana i crvena/srebrna koža; pojačana osetljivost kože na svetlost;

teškoće sa sluhom; zapaljenje zglobova;

urinarna inkontinencija;

zapaljenje creva (enterokolitis); analni apsces;

oticanje bradavica dojke;

simptomi sindroma nemirnih nogu (neodoljiva želja za pomeranjem dela tela, najčešće nogu, praćena osećajem nelagodnosti);

znaci sepse: groznica (povišena telesna temperatura), bol u grudima, povećan/ubrzan rad srca, nedostatak vazduha ili ubrzano disanje;

infekcija kože (potkožni apsces); bradavice na koži;

povećanje specifičnih vrsta belih krvnih zrnaca (koja se nazivaju eozinofili); znaci limfopenije: smanjen broj belih krvnih zrnaca;

povećana vrednost paratireoidnog hormona u krvi (hormon koji reguliše koncentraciju kalcijuma i fosfora);

povećana vrednost laktat dehidrogenaze (enzim) u krvi;

znaci malih koncentracija šećera u krvi: mučnina, znojenje, slabost, vrtoglavica, drhtavica, glavobolja;

dehidratacija;

poremećene vrednosti masti u krvi; nevoljno podrhtavanje (tremor);

problemi sa koncentracijom;

neprijatan i neprirodan osećaj pri dodiru (dizestezija); umor;

osećaj utrnulosti ili peckanja u prstima na rukama i nogama (periferna neuropatija); paraliza bilo kog mišića lica;

crvena mrlja u beonjačama uzrokovana oštećenim krvnim sudovima (kojunktivalno krvarenje);

pojava krviu očima (krvarenje oka); iritacija oka;

znaci srčanog udara (infarkta miokarda): iznenadni bol u grudima, umor, nepravilan srčani rad;

znaci šuma u srcu: umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol u grudima, palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca);

gljivična infekcija stopala;

znaci srčane insuficijencije: nedostatak vazduha, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu;

bol iza grudne kosti (perikarditis);

znaci hipertenzivne krize: snažna glavobolja, vrtoglavica, mučnina;

bol i slabost u nogama izazvani hodanjem (intermitentna klaudikacija);

znaci suženja arterija ekstremiteta: moguć visok krvni pritisak, bolni grčevi u jednom ili oba kuka, butinama ili mišićima listova posle određenih aktivnosti kao što su hodanje ili penjanje uz stepenice, utrnulost ili slabost nogu;

modrice (koje se javljaju bez prethodnog povređivanja);

masne naslage u arterijama koje mogu izazvati blokadu (arterioskleroza); znaci niskog krvnog pritiska (hipotenzija): vrtoglavica ili nesvestica;

znaci plućnog edema: nedostatak vazduha;

znaci pleuralnog izliva: sakupljanje tečnosti između slojeva tkiva koje oblaže pluća i grudnu šupljinu (koje, ako je ozbiljno, može smanjiti sposobnost srca da pumpa krv), bol u grudima, kašalj, štucanje, ubrzano disanje;

znaci intersticijumske bolesti pluća: kašalj, otežano disanje, bolno disanje; znaci pleuralnog bola: bol u grudima;

znaci pleuritisa: kašalj, bolno disanje; promukao glas;

znaci plućne hipertenzije: visok krvni pritisak u arterijama pluća; zviždanje u grudima;

osetljivi zubi;

znaci zapaljenja gingive(gingivitis): krvarenje desni, osetljive ili uvećane desni; povećana vrednost uree u krvi (funkcija bubrega);

promena koncentracije proteina u krvi (mala koncentracija globulina ili prisustvo paraproteina);

povećana vrednost nekonjugovanog bilirubina u krvi; povećana vrednost troponina u krvi.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): crvenili i/ili oticanje i moguće ljuštenje dlanova i tabana (sindrom šaka-stopalo); bradavice u ustima;

osećaj stezanja u grudima;

zapaljenje štitastežlezde (tireoiditis);

poremećeno ili depresivno raspoloženje;

znaci sekundarnog hiperparatireoidizma: bol u kostima i zglobovima, pojačano mokrenje, bol u stomaku, slabost, umor;

znaci suženja arterija u mozgu: gubitak vida u delu oka ili u oba oka, duple slike, vertigo, utrnulost ili slabost, gubitak koordinacijepokreta, vrtoglavica ili konfuzija;

otok mozga (moguća glavobolja i/ili promena mentalnog stanja);

znaci optičkog neuritisa - zapaljenje očnog nerva: zamućen vid, gubitak vida;

znaci nepravilnog rada srca (smanjena ejekciona frakcija): umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol, palpitacije(subjektivni osećaj lupanja srca);

smanjena ili povećana vrednost insulina u krvi (hormon koji reguliše vrednost šećera u krvi); smanjena vrednost insulinskog C peptida (funkcija gušterače);

iznenadna smrt.

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

znaci nepravilnog rada srca (ventrikularna disfunkcija): nedostatak vazduha, napor u mirovanju, nepravilan rad srca, nelagodnost u grudima, nesvestica, bol, osećaj lupanja srca, pojačano mokrenje, oticanje stopala, članaka i stomaka.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Nilmat posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Nilmat

-Aktivna supstanca je nilotinib (u obliku nilotinib-hidrohlorid, dihidrata)

Nilmat, 150 mg, kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 150 mg nilotiniba (u obliku nilotinib-hidrohlorid, dihidrata).

-Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza, monohidrat; krospovidon, tip A (E1202); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum-stearat (E470b).

Omotač kapsule, tvrde (telo/kapa): hipromeloza (E464); karagenan (E407); kalijum-hlorid (E508); eritrozin (E127); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); gvožđe (III)-oksid, crveni (E172); titan-dioksid (E171); voda, prečišćena.

Sastav crnog mastila za štampanje: šelak (E904); propilenglikol (E1520); kalijum-hidroksid (E525); gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

Nilmat, 200 mg, kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži 200mg nilotiniba (u obliku nilotinib-hidrohlorid, dihidrata).

-Pomoćne supstancesu:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza, monohidrat; krospovidon, tip A (E1202); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); magnezijum-stearat (E470b).

Omotač kapsule, tvrde (telo/kapa): hipromeloza (E464); karagenan (E407); kalijum-hlorid (E508); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171); voda, prečišćena.

Sastav crnog mastila za štampanje: šelak (E904); propilenglikol (E1520); kalijum-hidroksid (E525); gvožđe (III)-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek Nilmat i sadržaj pakovanja Kapsule, tvrde

Nilmat, 150 mg, kapsule, tvrde

Beli do žućkasti prašak u crvenoj, tvrdoj neprozirnoj kapsuli od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), veličine 1 (približne dužine 19.3 mm), sa horizontalno odštampanom crnom oznakom „150 mg“ na telu kapsule.

Nilmat, 200mg, kapsule, tvrde

Beli do žućkasti prašak u svetložutoj, tvrdoj neprozirnoj kapsuli od hidroksipropilmetilceluloze (HPMC), veličine 0 (približne dužine 21.4 mm), sa horizontalno odštampanom crnom oznakom „200 mg“ na telu kapsule.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVdC//Alu blister ili OPA/Alu/PVC//Alu blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih).

Spoljašnje pakovanje je višestruko pakovanje i sastoji se od složive kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja sa po 28 kapsula (ukupno 112 kapsula tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd

Proizvođač

1. PHAROS MT LTD,

HF62X, Hal Far Industrial Estate, Birzebbugia, Malta

2. PHAROS PHARMACEUTICAL ORIENTEDSERVICESLTD., Lesvou Street End, Thesi Loggos Industrial Zone, Metamorfossi, Grčka,

3. GALENIKA AD BEOGRAD,

Batajnički drum b.b., Beograd, Republika Srbija

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Maj, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdajeuz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Nilmat, 150 mg, kapsula, tvrda: 000476433 2023 od 30.05.2025. Nilmat, 200 mg, kapsula, tvrda: 000476434 2023 od 30.05.2025.