Tasigna® 200mg kapsula, tvrda

Lek Tasigna je indikovan za terapiju:

• odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi,
• odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi nisu dostupni,
• pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju uključujući imatinib.

Terapiju mora da započne lekar iskusan u dijagnostici i lečenju pacijenata sa CML. Doziranje

Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se ne dogodi neprihvatljiva toksičnost. Ukoliko se doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.

Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

Preporučena doza je:

• 300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostifikovanih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi,
• 400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.

Za dozu od 300 mg dva puta dnevno, dostupne su tvrde kapsule od 150 mg.

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na površini tela (mg/m2). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m2 dva puta dnevno, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg) (videti Tabelu 1). Različite jačine leka Tasigna, tvrde kapsule se mogu kombinovati kako bi se postigla željena doza.

Nema iskustva u lečenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni su podaci za pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti koji su rezistentni na imatinib ili su intolerantni.

Tabela 1. Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)

Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedelja.

Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (International Scale – IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01% IS) ali ne i MMR (MMR=BCR- ABL/ABL≤0,01% IS) tokom faze lečenja bez lekova, nivo BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedelje sve dok se nivo BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji održe nivo BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna merenja mogu da se vrate na početni raspored praćenja.

Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti lečenje u toku 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Lečenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti sa 300 mg dva puta dnevno ili, kod redukovanog režima doziranja, sa 400 mg jednom dnevno ukoliko je pacijent imao smanjenje doze neposredno pre prekida lečenja. Pacijenti koji ponovo započnu lečenje nilotinibom trebalo bi da prate nivo

BCR-ABL transkripta jednom mesečno dok se MMR ponovo ne uspostavi i nakon toga na svakih 12 nedelja (videti odeljak 4.4).

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom

Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije lekom nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije lekom nilotinib, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (International Scale – IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze lečenja bez lekova, (dva uzastopna merenja u razmaku od 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) moraju ponovo započeti lečenje u roku od 4 nedelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapija nilotinibom potrebno je ponovo da se započne u dozi od ili 300 mg ili 400 mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju nilotibinom potrebno je mesečno da se prate nivoi BCR-ABL transkripcija dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili nivo MR4ti svakih 12 nedelja posle toga (videti deo 4.4).

Podešavanja ili modifikovanja doze

Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze leka Tasigna zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koje nisu vezane za osnovnu bolest - leukemiju (videti Tabelu 2).

Tabela 2. Podešavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije

*ANC- apsolutni broj neutrofila.

Ako se razvije klinički značajna umerena ili teška nehematološka toksičnost davanje leka treba prekinuti, a pacijente je potrebno pratiti i adekvatno ih lečiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti povuku može se nastaviti lečenje sa 400 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata i sa 230 mg/m2 jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 jednom dnevno, potrebno je obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi imatinib-rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.

Povišen nivo serumske lipaze: za povećanje nivoa lipaze gradusa 3-4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti doziranje. Kod pedijatrijskih pacijenata lečenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje nivoa lipaze u serumu treba vršiti jednom mesečno ili kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.4).

Povišen nivo bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih za povećanje nivoa bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3-4, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti doziranje. Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je povišen nivo bilirubina gradusa ≥2 ili povišen nivo transaminaza jetre gradusa ≥3 lečenje je potrebno prekinuti sve dok se nivoi ne vrate na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, a povratak na gradus ≤1 traje duže od 28 dana, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje nivoa bilirubina i transaminaza treba vršiti jednom mesečno ili kada je klinički indikovano.

Posebne populacije Starije osobe

Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili starosti 65 godina ili više. Nisu uočene velike razlike u pogledu bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata u dobu od ≥ 65 godina u poređenju sa odraslim osobama uzrasta 18 do 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog telesnog klirensa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umeren uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre smatra se da nije potrebno podešavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljak 4.4)

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija) nisu bili uključeni. Treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (videti odeljak 4.4).

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje nivoa ukupnog serumskog holesterola (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, potom u trećem i šestom mesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje tokom dugotrajne terapije ovim lekom.

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je i povećanje nivoa glukoze u krvi (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje nivoa glukoze u krvi pre započinjanja terapije nilotinibom i praćenje glikemije tokom terapije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Tasigna kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi, uzrasta od 2 do manje od 18 godina, su ustanovljeni (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i ograničeni su podaci kod imatinib- rezistentnih ili intolerantnih pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina starosti.

Način primene

Lek Tasigna treba uzimati dva puta dnevno približno u razmaku od 12 sati i ne sme se uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba progutati cele sa vodom. Ne treba uzimati hranu 2 sata pre uzimanja propisane doze leka Tasigna i najmanje 1 sat posle toga.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne tvrde kapsule može se pomešati sa jednom kašičicom kaše (pirea) od jabuke koju treba odmah uzeti. Ne sme se koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, ni bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (videti odeljak 4.4 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu (nilotinib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Mijelosupresija

Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije, neutropenije i anemije (gradusa 3-4, prema kriterijumima toksičnosti National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Učestalost pojavljivanja je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML. Kompletnu krvnu sliku treba proveravati na dve nedelje tokom prva 2 meseca i posle toga jednom mesečno ili kada je klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i obično se rešavala privremenim prekidom primene leka Tasigna ili smanjivanjem doze (videti odeljak 4.2).

Produžavanje QT intervala

Pokazano je da nilotinib produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju (izmereno kao QT interval na EKG-u) i to na dozno-zavisan način, kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vremenski usklađene promene QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosile su 5 i 8 milisekundi. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF od >500 milisekundi. Ni u ovoj studiji nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji na zdravim dobrovoljcima izloženih leku u sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4 milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Osim toga, u toku sprovođenja ove studije nisu uočene klinički značajne aritmije. Posebno, nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Značajno produženje QT intervala može se desiti kada se nilotinib nepravilno primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili lekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala i/ili hranom (videti odeljak 4.5). Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može dodatno pojačati ovaj efekat. Produženje QT intervala može izložiti pacijente riziku od smrtnog ishoda.

Lek Tasigna treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji već imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:

• sa urođenim produženjem QT intervala
• sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije, nestabilne angine, ili klinički značajne bradikardije
• koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala

Savetuje se pažljivo praćenje efekta leka na produženje QTc intervala i preporučuje se da se uradi EKG pre početka terapije nilotinibom, kao i kada je klinički indikovano. Pre početka primene leka Tasigna moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodično praćenje.

Iznenadna smrt

Prijavljivani su povremeno (0,1 do 1%) slučajevi iznenadne smrti kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi ili fazi akceleracije, sa anamnestičkim podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje. Pored osnovnog maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primena drugih lekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije prijavljen nijedan slučaj iznenadne smrti.

Zadržavanje tečnosti i edem

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, primećeni su povremeno (0,1 do 1%) teški

oblici zadržavanja tečnosti povezani s primenom leka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u postmarketinškom periodu. Neočekivani brzi porast telesne mase treba pažljivo ispitati. Ako se tokom lečenja nilotinibom pojave znakovi teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je proceniti njihovu etiologiju i u skladu sa tim lečiti pacijente (za uputstva o merama kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak 4.2).

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji zabeleženi su u randomizovanoj kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 meseci, kardiovaskularni događaji (gradusa

3-4) uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% pri 300 mg i 1,1% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijsku bolest srca (2,2% pri 300 mg i 6,1% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% pri 300 mg i 2,2% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije nilotinibom treba procenjivati kardiovaskularni status pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa standardnim smernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrole kardiovaskularnih faktora rizika (za uputstva o merama kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak 4.2).

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Potrebno je testirati pacijente na infekciju HBV-om pre početka lečenja nilotinibom. Pre početka lečenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) i pacijenata za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, potrebno je posavetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B kojima je potrebno lečenje nilotinibom, potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8.).

Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su postigli održivi duboki molekularni odgovor

Kvalifikovanost za obustavu terapije

Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipični BCR- ABL transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procena dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon obustave terapije nilotinibom.

Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija

Učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za merenje nivoa molekularnog odgovora sa osetljivošću od najmanje MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se proceniti pre i tokom prekidanja terapije (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Gubitak velikog molekularnog odgovora (major molecular responce) (MMR=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4 (dva uzastopna merenja u razmaku od najmanje 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtevaće ponovno započinjanje lečenja u roku od 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Tokom faze bez lečenja može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni. Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (videti odeljak

4.2). Kod pacijenata koji nisu postigli MMR tri meseca nakon ponovnog započinjanja lečenja potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.

Laboratorijski testovi i kontrole

Lipidi u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1% pacijenata tretiranih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno pokazan je porast ukupnog holesterola gradusa 3-4, ali porast holesterola ovog gradusa nije pokazan kod pacijenata tretiranih sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (videti odeljak 4.8). Preporučuje se određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, procena ovog statusa trećeg i šestog meseca od započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom ove hronične terapije (videti odeljak 4.2). Ukoliko je primena inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemik) potrebna, pre započinjanja terapije lekom Tasigna treba pogledati odeljak 4.5, s obzirom da se pojedini inhibitori HMG- CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4.

Glukoza u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, povećanje nivoa glukoze u krvi gradusa 3- 4 imalo je 6,9% pacijenata koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje nivoa glukoze u krvi pre započinjanja terapije lekom Tasigna i praćenje u toku ove terapije kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.2). Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za kontrolu glikemije, ona se primenjuje u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i terapijskim smernicama.

Interakcije sa drugim lekovima

Treba izbegavati primenu leka Tasigna zajedno sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su između ostalih: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir i dr.).

Ukoliko je potrebno lečenje bilo kojim od ovih lekova, preporučuje se prekid terapije nilotinibom ako je moguće (videti odeljak 4.5). Ako nije moguće privremeno prekinuti ovu terapiju, indikovano je pažljivo praćenje pacijenata radi uočavanja produženja QT intervala (videti odeljak 4.2, 4.5 i 5.2).

Istovremena upotreba nilotiniba sa lekovima koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i biljni preparati sa kantarionom) može dovesti do klinički značajnog smanjenja koncentracije nilotiniba u krvi. Stoga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom i istovremenoj terapiji drugih lekova, treba izabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Efekti hrane

Bioraspoloživost nilotiniba se povećava sa uzimanjem hrane. Lek Tasigna ne sme da se uzima zajedno sa hranom (videti odeljak 4.2 i 4.5), već se mora uzeti 2 sata posle obroka. Ne treba unositi hranu barem jedan sat posle uzimanja doze leka Tasigna. Treba izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4. Za pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne kapsule može se pomešati sa jednom kašičicom kaše (pirea) od jabuke, koju treba odmah uzeti. Ne sme se koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, ni bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre ima umereni efekat na farmakokinetiku nilotiniba. Primena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg nilotiniba kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dovela je do povećanja vrednosti površine ispod krive (PIK) za 35%, 35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Predviđene vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%, 18% i 22%. Kliničke studije nisu uključivale pacijente sa vrednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze

(AST) >2,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (ili >5 puta, ako je povezano sa bolešću) i/ili vrednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre mogu zbog toga da imaju povećano izlaganje nilotinibu i trebalo bi ih oprezno lečiti (videti odeljak 4.2).

Serumska lipaza

Primećene su i povišene vrednosti serumske lipaze. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u istoriji bolesti. U slučaju da je porast lipaze u serumu praćen abdominalnim simptomima, treba prekinuti uzimanje nilotiniba i treba razmotriti odgovarajuće dijagnostičke procedure da bi se isključio pankreatitis.

Totalna gastrektomija

Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom (videti odeljak 5.2). Potrebno je razmotriti učestalije praćenje ovih pacijenata.

Sindrom tumorske lize

Zbog moguće pojave sindroma tumorske lize (TLS), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija visokih nivoa mokraćne kiseline pre započinjanja terapije nilotinibom (videti odeljak 4.8).

Laktoza

Lek Tasigna sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Pedijatrijska populacija

Poremećaji laboratorijskih parametara kao što su blaga do umerena prolazna povećanja aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod dece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizik od hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti funkciju jetre (nivoi bilirubina i transaminaza jetre) na mesečnom nivou ili kako je klinički indikovano. Povećanja bilirubina i transaminaza jetre je potrebno tretirati privremenim ukidanjem primene nilotiniba, smanjenjem doze i/ili obustavljanjem primene nilotiniba (videti odeljak 4.2). Dugotrajna efikasnost produženog lečenja nilotinibom kod dece i adolescenata nije poznata.

Lek Tasigna se može davati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolinije granulocita (G-CSF) tj. granulocitni faktor rasta, ako je klinički inidikovano. Lek Tasigna se može davati i sa hidroksiurejom ili anagrelidom, ako je klinički indikovano.

Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4 daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe supstrat za P-glikoprotein (P-gp) koji je efluksna pumpa za više lekova. Prema tome, lekovi koji se metabolišu preko CYP3A4 i/ili P-gp mogu uticati na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).

Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu

Istovremena primena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp. Vrednost PIK-a za imatinib povećan je za 18% do 39%, a vrednost PIK-a za nilotinib povećana za 18% do 40%. Ove promene verovatno nemaju klinički značaj.

Kada je nilotinib istovremeno primenjivan sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu (koncentracija nilotiniba u krvi) kod zdravih ispitanika bila je povećana 3 puta. Stoga, treba

izbegavati istovremeno lečenje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (videti odeljak 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti alternativnu istovremenu terapiju lekovima koji ne inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.

Lekovi koji mogu da smanje koncentraciju nilotiniba u serumu

Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju (Cmax) nilotiniba za 64% i smanjuje vrednost površine ispod krive nilotiniba (PIK) za 80%. Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo istovremeno primenjivati.

Istovremena primena drugih lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i biljni preparati sa kantarionom) takođe može dovesti do smanjenja izlaganja nilotinibu koji može biti klinički značajno. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena induktora CYP3A4, treba izabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju enzima.

Nilotinib se karakteriše pH-zavisnom rastvorljivošću, sa slabijom rastvorljivošću pri višim vrednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su primali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do značajnog porasta vrednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba bila je samo umereno snižena (smanjenje Cmax za 27% i smanjenje PIK0-∞ za 34%). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to potrebno.

U studiji sa zdravim ispitanicima, nisu primećene značajne promene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg nilotiniba primenjena 10 sati nakon i 2 sata pre primene famotidina. Stoga, kada je istovremena primena H2-blokatora neophodna, isti treba uzeti približno 10 sati pre i približno 2 sata posle primene doze leka Tasigna.

U istom ovom ispitivanju, primena antacida (aluminijum hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata pre ili nakon pojedinačne doze nilotiniba od 400 mg, takođe nije promenilo farmakokinetiku nilotiniba.

Stoga, ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata pre ili približno 2 sata posle primene doze leka Tasigna.

Lekovi kojima nilotinib može da promeni sistemsku koncentraciju

U in vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najnižom Ki vrednošću za CYP2C9 (Ki=0,13 mikromola).

U studiji „lek-lek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osetljivi CYP2C9 supstrat) od 25 mg i nilotiniba od 800 mg, nije došlo do značajnih promena u farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za ravnotežno stanje. Ova studija pokazuje da je klinički značajna interakcija između varfarina i nilotiniba manje moguća pri dozama do 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za ravnotežno stanje, preporučuje se kontrola varfarinskih farmakodinamskih markera (INR ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (makar tokom prve dve nedelje).

Kod pacijenata sa CML, nilotinib primenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (PIK i Cmax) oralno primenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) i to 2,6 puta i 2,0 puta. Nilotinib je umereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugih lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti povećana kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom. Možda će biti potrebno odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze lekova koji su supstrati CYP3A4 i imaju malu terapijsku širinu (uključujući, pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom.

Antiaritmici i drugi lekovi koji mogu da produže QT interval

Nilotinib treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji imaju ili im se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente koji uzimaju antiaritmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida, kvinidina, sotalola ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina (videti odeljak 4.4).

Interakcije sa hranom

Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećava se ako se uzima sa hranom, što dovodi do povećanja koncentracije leka u serumu (videti odeljak 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom dobu/Kontracepcija

Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dve nedelje nakon završetka terapije ovim lekom.

Trudnoća

Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primeni leka nilotiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Tasigna ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje zahteva terapiju nilotinibom. Ako se lek koristi u periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaveštena o potencijalnom riziku za fetus.

Ukoliko žena koja je lečena nilotinibom razmatra trudnoću, može se uzeti u obzir prekid lečenja zasnovano na kriterijumima koji su potrebni da budu ispunjeni za prekid lečenja kao što je opisano u odeljcima 4.2 i 4.4. Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod pacijentkinja tokom pokušaja ostvarivanja remisije bez lečenja (engl. treatment-free remission, TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze, pacijentkinja se mora obavestiti o potencijalnoj potrebi za ponovnim započinjanjem lečenja nilotinibom tokom trudnoće (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčinom mleku. Dostupni toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se lek izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). S obzirom da se ne može isključiti rizik za novorođenče/odojče, žene ne smeju dojiti tokom lečenja lekom Tasigna i tokom dve nedelje nakon poslednje doze.

Plodnost

Studije na životinjama nisu pokazale uticaj na fertilitet kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Tasigna nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savetuje se da pacijenti kod kojih se ispolji vrtoglavica, umor, poremećaj vida ili druga

neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost vožnje ili korišćenja mašina treba da se uzdrže od navedenih aktivnosti dok traju neželjena dejstva (videti odeljak 4.8.).

Sažetak bezbednosnog profila

Podaci koji su dole prikazani, odnose se na izloženost nilotinibu kod ukupno 737 odraslih pacijenata uključenih u randomizovanu studiju faze III sprovedenu kod pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi tretiranih sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=279), kao i u multicentričnu studiju faze II otvorenog dizajna sprovedenu kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi (n=321) i ubrzanoj fazi (n=137) tretiranih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno. Podaci o bezbednosti koji se odnose na dva klinička ispitivanja obustave leka Tasigna su takođe obezbeđeni.

Kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+CML u hroničnoj fazi

Srednji period izlaganja pacijenata leku Tasigna iznosilo je 60,5 meseci (u rasponu od 0,1 – 70,8 meseci).

Najčešće prijavljene (≥10%) nehematološke neželjene reakcije su bile osip, pruritus, glavobolja, mučnina, umor, alopecija, mijalgija i bol u gornjem abdomenu. Većina ovih neželjenih reakcija bila je blage do umereno teške prirode. Konstipacija, suva koža, astenija, mišićni grčevi, dijareja, artralgija, povraćanje, abdominalni bol i periferni edem primećeni su povremeno (od ≥5% do <10%), bili su blagi do umereni po težini, mogli su se kontrolisati i uglavnom nisu zahtevali smanjenje doze.

Terapijom izazvana hematološka toksičnost uključuje mijelosupresiju: trombocitopeniju (18%), neutropeniju (15%) i anemiju (8%). Biohemijske neželjene reakcije uključuju porast alanin aminotransferaze (24%), hiperbilirubinemiju (16%), porast aspartat aminotransferaze (12%), porast lipaze (11%), porast bilirubina u krvi (10%), hiperglikemiju (4%), hiperholesterolemiju (3%) i hipertigliceridemiju (<1%). U toku primene nilotiniba (300 mg dva puta dnevno), pleuralni izlivi desili su se kod 2%, a perikardni kod <1 % pacijenata, bez obzira na kauzalnu povezanost sa lekom.

Gastrointestinalne hemoragije, bez obzira na kauzalnu povezanost sa lekom, prijavljene su kod 3% pacijenata.

Srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao apsolutni QTcF interval >500 milisekundi dok su primali ispitivani lek. Produženje QTcF intervala (u odnosu na početnu vrednost) duže od 60 milisekundi zabeleženo je kod <1% dok su primali ispitivani lek Tasigna. Nije bilo slučajeva iznenadne smrti ili epizoda torsade de pointes (prolaznih ili stalnih). Nije primećeno smanjenje srednje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) u odnosu na preterapijsku vrednost, u bilo kom trenutku tokom terapije. Nijedan pacijent nije imao LVEF <45% tokom terapije, niti apsolutno smanjenje LVEF veće od 15%.

Prestanak primene leka zbog neželjenih reakcija zabeležen je kod 10% pacijenata.

Kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi Podaci koji su dole prikazani, odnose se na izloženost nilotinibu kod 458 odraslih pacijenata uključenih u multicentričnu otvorenu studiju faze II sprovodenu kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi (n=321) i ubrzanoj fazi (n=137) koji su tretirani sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno.

Najčešće prijavljene (≥10%) nehematološke neželjene reakcije bile su osip, pruritus, mučnina, umor, glavobolja, povraćanje, mijalgija, konstipacija i dijareja. Većina ovih neželjenih dejstava bila je blage do umereno teške prirode. Alopecija, mišićni spazmi, smanjenje apetita, artralgija, abdominalni bol, bol u kostima, periferni edemi, astenija, bol u gornjem delu abdomena, suva koža, eritem i bol u ekstremitetima primećeni su povremeno (od ≥5% do <10%) i bili su blagi do umereni po težini

(gradus 1 ili 2). Prevremeni prekid terapije usled neželjenih reakcija zabeležen je kod 16% pacijenata u hroničnoj fazi i 10% pacijenata u ubrzanoj fazi.

Terapijom izazvana hematološka toksičnost uključuje mijelosupresiju: trombocitopeniju (31%), neutropeniju (17%) i anemiju (14%). Pleuralni i perikardni izlivi, kao i komplikacije sa retencijom tečnosti, desili su se kod <1% pacijenata koji su primali lek Tasigna. Srčana insuficijencija primećena je kod <1% pacijenata. Hemoragije u gastrointestinalnom traktu i u CNS-u, prijavljene su kod 1% i < 1% pacijenata.

QTcF interval >500 milisekundi primećen je kod <1% pacijenta. Međutim, nije bilo slučajeva iznenadne smrti ili epizoda torsade de pointes (prolaznih ili stalnih).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Pri klasifikaciji učestalosti neželjenih reakcija korišćena je sledeća konvencija: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 to <1/10), povremeno (≥1/1000 to <1/100), retko (≥1/10000 to <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake pojedinačne grupe učestalosti, neželjene reakcije navedene su po opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Najčešće neželjene reakcije prijavljenje u kliničkim ispitivanjima leka Tasigna

Nehematološke neželjene reakcije (isključujući promenjene laboratorijske nalaze) koje su zabeležene kod najmanje 5% odraslih pacijenata lečenih lekom Tasigna u kliničkim studijama koje služe kao osnov za odobravanje indikacija prikazane su u Tabeli 3.

Tabela 3. Nehematološka neželjena dejstva (≥5 % svih pacijenata)*

CP-hronična faza; AP-ubrzana faza ili faza akceleracije

* Procenti su zaokruženi na cele brojeve zbog jasnijeg prikaza u ovoj tabeli. Međutim, procenti sa tačnošću od jedne decimale koriste se za neželjene reakcije sa učestalošću od najmanje 5% i za klasifikaciju prema kategorijama učestalosti.

** Uključuje takođe i anoreksiju kao preferirani termin

Neželjene reakcije koje su prijavljene kod manje od 5% odraslih pacijenata u kliničkim studijama koje služe kao osnov za odobravanje indikacija sprovedenim sa lekom Tasigna prikazane su u Tabeli 4.

Takođe, prijavljeni su i promenjeni laboratorijski nalazi, veoma česte neželjene reakcije koje nisu uključene u Tabelu 3. Ove neželjene reakcije uključene su na osnovu kliničkog značaja.

Tabela 4. Neželjena dejstva kod odraslih pacijenata u kliničkim ispitivanjima leka Tasigna (<5% svih pacijenata)

Klinički značajne ili ozbiljne promene rutinskih hematoloških ili biohemijskih parametara (laboratorijskih nalaza) kod odraslih pacijenata prikazani su u Tabeli 5.

Tabela 5. Promenjeni laboratorijski nalazi gradusa 3-4*

*Procenti su navedeni sa tačnošću od jedne decimale i zaokruženi su na cele brojeve zbog jasnijeg prikaza u ovoj tabeli

**Parametri nisu prikupljeni

Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor

Nakon prekida lečenja nilotinibom u okviru pokušavanja remisije TFR, pacijenti su mogli da osete mišićno- skeletne simptome sa većom učestalošću nego pre prekida lečenja, npr. mijalgija, bol u ekstremitetima, artralgija, bol u kostima, spinalni bol ili mišićno-skeletni bol.

U kliničkoj studiji faze II kod novodijagnostikovanih odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi (N=190), prijavljeni su mišićno-skeletni simptomi kod 24,7% pacijenata tokom godinu dana od prekida lečenja lekom Tasigna u odnosu na 16,3% u prethodnoj godini tokom lečenja nilotinibom.

U kliničkoj studiji faze II kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi lečenih nilotinibom i prethodno lečeni imatinibom (N=126), mišićno-skeletni simptomi su prijavljeni tokom godinu dana od prekida lečenja lekom kod 42,1% pacijenata u odnosu na 14,3% u prethodnoj godini tokom lečenja nilotinibom.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Iznenadna smrt

Povremeno su prijavljivani slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti u toku kliničkih ispitivanja leka Tasigna ili u toku compassionate use programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa srčanim oboljenjem ili značajnim kardiološkim faktorima rizika u istoriji bolesti (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija hepatitisa B

Zabeležena je ponovna aktivacija hepatitisa B povezana sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

Postmarketinško iskustvo

Sledeće neželjene reakcije potiču iz postmarketinškog iskustva sa lekom Tasigna i prijavljene su u okviru sistema spontanog prijavljivanja, slučajeva opisanih u literaturi, proširenih pristupnih programa dostupnosti leka i postmarketinških kliničkih studija (izvan globalno registrovanih studija). S obzirom da su ove reakcije dobrovoljno prijavljivane od strane populacije nepoznate veličine, nije uvek moguće pouzdano proceniti njihovu učestalost ili uzročnu povezanost sa izlaganjem nilotinibu.

Učestalost retka: slučajevi sindroma tumorske lize prijavljivani su kod pacijenata na terapiji nilotinibom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do <18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi (n=69) je ispitana u dve studije (videti odeljak 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost, tip i težina neželjenih reakcija koje su uočene bile su uopšteno dosledne sa onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom poremećaja laboratorijskih parametara hiperbilirubinemije (gradus 3/4: 13%) i elevacija transaminaza (AST gradusa ¾, 1.4%, ALT gradusa 3/4: 8,7%) koje su prijavljene sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata. Nivo bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom lečenja (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namernog predoziranja nilotinibom, u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula leka Tasigna u kombinaciji sa alkoholom i drugim lekovima. Ovi događaji uključili su neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nisu prijavljene promene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Kao ishod ispoljenih neželjenih reakcija, prijavljen je oporavak.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i primeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01XE08 Mehanizam dejstva

Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lek se sa visokim afinitetom vezuje za ATP-vezno mesto na takav način da deluje kao moćan inhibitor „divljeg“ tipa BCR-ABL i održava aktivnost protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutantnih oblika BCR-ABL. Kao posledica ove biohemijske aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da monoterapija nilotinibom redukuje tumorsku masu i produžava preživljavanje posle oralne primene.

Farmakodinamski efekti

Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat za većinu drugih ispitanih protein kinaza (uključujući Src), izuzev za PDGF, KIT i Ephrin receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže oralnim davanjem terapijskih doza preporučenih za lečenje CML (videti Tabelu 6).

Tabela 6. Kinazni profil nilotiniba (fosforilacija IC50 nM)

Klinička efikasnost

Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je da bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib i to kod 846 odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su ovo oboljenje imali tokom perioda od 6 meseci nakon postavljanja dijagnoze i nisu bili prethodno lečeni, izuzev hidroksiurejom i/ili anagrelidom. Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), ili 400 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283). Randomizovani pacijenti su (u vreme postavljanja dijagnoze) stratifikovani prema Sokal skoru za procenu rizika.

Karakteristike pacijenata na početku bile su dobro izbalansirane između tri terapijske grupe. Srednja starost iznosila je 47 godina u obe grupe na nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je zastupljenost pacijenata ≥65 godina iznosila 12,8% u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 12,4% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno. Među pacijentima, bilo je neznatno više muškaraca nego žena (56,0% u grupi na nilotinibu 2 x 300 mg dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu 2 x 400 mg dnevno i 55,8% u grupi na imatinibu 1 x 400 mg jednom dnevno). Više od 60% pacijenata bilo je bele rase, a njih 25% bili su Azijati.

Za primarnu analizu podataka određeno je vreme kada je svih 846 pacijenata završilo 12.-to mesečnu terapiju (ili prekinulo terapiju pre tog vremena). Sledeće analize odnosile su se na vreme kada su pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 meseca terapije (ili su ga prekinuli pre tog vremena). Srednje trajanje terapije iznosilo je oko 70 meseci u grupama koje su primale nilotinib i 64 meseci u grupi koja je primala imatinib. Srednji stvarni intenzitet doze iznosio je 593 mg/dan za 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 772 mg/dan za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg/dan za 400 mg imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još u toku.

Primarni parametar efikasnosti odnosi se na glavni molekularni odgovor (major molecular response - MMR) u 12.-tom mesecu. MMR je definisan kao ≤0,1% BCR-ABL/ABL % pomoći internacionalne skale (IS) određeno RQ-PCR metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥3 log, u odnosu na standardizovane preterapijske vrednosti. Stopa MMR u 12.-tom mesecu bila je značajno veća u grupi na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi na 400 mg imatiniba jednom dnevno (44,3% naspram 22,3%, p<0,0001).

Takođe, stopa MMR u 12.-tom mesecu, bila je značajno veća u grupi na 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi na 400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram 22,3%, p<0,0001).

Stopa MMR u 3., 6., 9. i 12.-tom iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za 300 mg nilotiniba dva puta

dnevno, zatim 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i 0,7%, 12,0%,

18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Stopa MMR u 12, 24, 36, 48, 60 i 72-om mesecu prikazana je u Tabeli 7.

Tabela 7. Stopa MMR

P-vrednost na osnovu 1 Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) testa za stopu odgovora (u poređenju sa imatinibom 400 mg/dan): <0,0001

2 Samo pacijenti koji su u određenoj vremenskoj tački imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa odgovorom u toj vremenskoj tačku. Kod ukupno 199 pacijenata (35,2% svih) nije mogla da se izvrši procena MMR u 36.-tom mesecu (87 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta na dan i 112 u grupi na imatinibu), bilo zbog nedostajućih ili neprocenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripta u preterapijskom periodu (n=7) ili prestanka terapije pre završetka 36.-og meseca (n=175).

3 Samo pacijenti koji su u određenoj vremenskoj tački imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 305 pacijenata (36,1% svih) nije mogla da se izvrši procena MMR u 48.-om mesecu (98 u grupi na nilotinibu 2 x 300 mg, 88 u grupi na nilotinibu 2 x 400 mg dva puta dnevno i 119 u imatinib grupi) bilo zbog nedostajućih ili neprocenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripta u preterapijskom periodu (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 48.-og meseca (n=279).

4 Samo pacijenti koji su u određenoj vremenskoj tački imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 322 pacijenata (38,1% svih) nije mogla da se izvrši procena MMR u 60.-tom mesecu (99 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 93 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 130 u grupi na imatinibu) bilo zbog PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 60.-og meseca (n=305).

5 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 395 pacijenta (46,7% svih) nije mogla da se izvrši procena MMR u 72.-om mesecu (130 u grupi na nilotinibu 2 x 300 mg, 110 u u grupi na nilotinibu 2 x

400 mg i 155 u grupi na imatinibu) zbog nedostajućih/neocenjivih PCR procena koje su, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=25), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 72.-og meseca (n=362).

Stope MMR u različitim vremenskim trenucima (uključujući pacijente koji su postigli MMR u vreme ili pre spomenutih vremenskih tačaka kao osobe sa odgovorom na terapiju) prikazane su u okviru kumulativne učestalosti MMR (videti Sliku 1).

Slika 1. Kumulativna indicenca MMR

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Meseci nakon randomizacije

66 72

Za sve grupe rizika prema Sokal skoru, stope MMR u svim vremenskim trenucima konzistentno su ostajale veće u obe grupe na nilotinibu, nego u grupi na imatinibu.

U retrospektivnoj analizi, 91% (234/258) pacijenata koji su primali nilotinib 300 mg dva puta dnevno postiglo je nivoe BCR-ABL ≤10% nakon 3 meseca lečenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata koji su primali imatinib 400 mg jednom dnevno. Pacijenti sa nivoima BCR-ABL ≤10% nakon 3 meseca lečenja, imali su veće ukupno preživljavanje nakon 72 meseca, u poređenju sa onima koji nisu postigli taj nivo molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005])

Na osnovu analiza vremena proteklog do postizanja prvog MMR (po Kaplan-Meier-u), verovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim trenucima bila je statistički značajno veća i za 300 mg nilotiniba i za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego za 400 mg imatiniba jednom dnevno (odnos rizika- hazard ratio: HR=2,17 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i hazard ratio: HR=1,88 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno).

Udeo pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% i ≤0,0032% i (prema IS) u odabranim vremenskim trenucima, prikazani su u Tabeli 8, a udeo pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od

≤0,01% i ≤0,0032% (prema IS) u različitim vremenskim tačkama prikazani su na Slikama 2 i 3. Molekularni

odgovori od ≤0,01% i ≤0,0032% (prema IS) odgovaraju smanjenju od ≥4 log i ≥4,5 log BCR-ABL transkripta, u odnosu na standardizovanu početnu vrednost.

Tabela 8. Udeo pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% (smanjenje ≥4 log) i

≤0,0032% (smanjenje ≥4,5 log)

Slika 2. Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤0,01% (4-log smanjenje)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Meseci nakon randomizacije

66 72

Slika 3. Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤0,0032% (4,5 log smanjenje)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60

Meseci nakon randomizacije

66 72

Na osnovu Kaplan-Meier-ovih procena trajanja prvog MMR udeo pacijenata koji su održavali odgovor i posle 72 meseca, među pacijentima kod kojih se očekivao MMR iznosio je 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u grupi na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u grupi na 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI:83,0-93,1%) u grupi na 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Kompletni citogenetski odgovor (CCyR) definisan je kao 0% Ph+ metafaze u koštanoj srži, na osnovu procene najmanje 20 metafaza. Najbolja stopa CCyR do 12.-og meseca (uključujući pacijente koji su postigli definisani CCyR u 12.-tom ili pre 12.-tog meseca kao responderi) bila je statistički značajno veća u obe grupe na nilotinibu (300 mg i 400 mg dva puta dnevno), nego u grupi na imatinibu (400 mg jednom dnevo), videti tabelu 9.

Stopa CCyR postignuta do 24.-tog meseca (uključujući pacijente koji su postigli CCyR u 24.-tom ili pre 24.- tog meseca kao responderi) bila je statistički značajno veća za obe grupe na nilotinibu (300 mg i 400 mg dva puta dnevno), u odnosu na grupu na imatinibu 400 mg jednom dnevno).

Tabela 9. Najbolja CCyR stopa

Na osnovu procena prema Kaplan-Meier-u, među pacijentima koji su postigli CCyR, udeo pacijenata koji su održavali postignuti odgovor za 72 meseca iznosio je 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Progresija bolesti do faze akceleracije (AP) ili blastne krize (BC) pri terapiji je definisana kao vreme od datuma randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti do faze akceleracije ili blastne krize ili smrti zbog CML.

Progresija do faze akceleracije (AP) ili blastna kriza (BC) pri terapiji je primećena kod ukupno 17 pacijenata: 2 pacijenta na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 3 pacijenta na 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i

12 pacijenata na 400 mg imatiniba jednom dnevno. Procenjene stope pacijenata bez progresije bolesti do faze akceleracije ili blastne krize do 72.-og meseca iznosile su 99,3%, 98,7% i 95,2% (HR=0,1599 i p=0,0059 pri poređenju nilotiniba 300 mg dva puta dnevno i imatiniba 400 mg jednom dnevno, kao i HR=0,2457 i p=0,0185 pri poređenju nilotiniba 400 mg dva puta dnevno i imatiniba jednom dnevno, primenom stratified long-rank testa). Novi slučajevi progresije do AP/BC pri terapiji, nisu prijavljivani od završetka dvogodišnje analize.

Uključenjem klonalne evolucije u kriterijume pogresije bolesti, kod ukupno 25 pacijenata bolest je progredirala u fazu akceleracije ili blastnu krizu tokom terapije do datuma preseka (3 u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 5 u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 17 u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata bez progresije u AP/BC (uključujući klonalnu evoluciju) do 72.-og meseca iznosile su 98,7%, 97,9% i 93,2% (HR=0,1626 i p=0,0009 pri poređenju nilotiniba 300 mg dva puta dnevno i imatiniba 400 mg jednom dnevno, kao i HR=0,2848 i p=0,0085 pri poređenju nilotiniba 400 mg dva puta dnevno i imatiniba 400 mg jednom dnevno, primenom stratified long-rank testa).

Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom terapije ili tokom praćenja posle prekida terapije (21 u grupi na 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 11 u grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 23 u grupi sa 400 mg imatiniba jednom dnevno). Od ovih 55 smrtnih slučaja, 26 je bilo povezano sa CML (6 u grupi sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u grupi sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi sa 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata preživelih u 72.-om mesecu, iznosile su 91,6%, 95,8% i 91,4% (HR=0,8934 i p=0,7085 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba, kao i HR=0,4632 i p=0,0314 pri poređenju 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba primenom stratified long-rank testa). Razmatranjem samo slučajeva smrti povezanih za CML, procenjene stope ukupnog preživljavanja do 72.-og meseca iznosile su 97,7%, 98,5% i 93,9% (HR=0,3694 i p=0,0302 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba, kao i HR=0,2433 i p=0,0061 između 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba, primenom stratified long-rank testa).

Kliničke studije kod imatinib-rezistentne ili intolerantne CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Otvorena multicentrična studija faze II bez kontrolne grupe, sprovedena je u cilju utvrđivanja efikasnosti nilotiniba kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML sa

dve posebne terapijske grupe za hroničnu fazu i ubrzanu fazu bolesti. Efikasnost leka ispitivana je kod 321.-og CP-pacijenta i 137 AP pacijenata uključenih u ovu studiju.

Srednji period trajanja terapije iznosio je 561 dan za CP-pacijente i 264 dana za AP-pacijente (videti Tabelu 10). Tasigna je primenjivana kontinuirano, (dva puta dnevno 2 sata posle jela i bez hrane tokom najmanje jednog sata posle uzimanja leka), izuzev kada su postojali dokazi neadekvatnog odgovora na progresiju bolesti. Primenjivana je doza od 400 mg dva puta dnevno i dozvoljeno je povećanje od 600 mg dva puta dnevno.

Tabela 10. Trajanje izloženosti nilotinibu

Rezistencija na imatinib uključila je neuspeh u postizanju potpunog hematološkog odgovora (do 3.-eg meseca), citogenetski odgovor (do 6.-tog meseca) ili glavni citogenetski odgovor (do 12.-tog meseca) ili progresiju bolesti nakon prethodno postignutog citogenetskog ili hematološkog odgovora. Intolerancija na imatinib uključila je pacijente koji su prekinuli primenu imatiniba zbog toksičnosti i u vreme uključenja u studiju nisu postigli glavni citogenetski odgovor.

Ukupno je 73% pacijenata pokazalo rezistenciju na imatinib, dok je 27% njih pokazalo intoleranciju na imatinib. Većina ovih pacijenata imala je dugogodišnju CML u istoriji bolesti koja je uključivala ekstenzivno prethodno lečenje drugim antineoplastičnim lekovima, uključujući imatinib, hidroksiureju, interferon, dok su neki imali neuspešnu transplantaciju organa (Tabela 11). Srednja najviša prethodna doza imatiniba iznosila je 600 mg/dan. Najviša prethodna doza imatiniba iznosila je ≥600 mg/dan kod 74% svih uključenih pacijenata, uz 40% pacijenata koji su imatinib primali u dozama ≥800 mg/dan.

Tabela 11. Karakteristike CML u istoriji bolesti

*Nedostaju informacije o statusu rezistencije/intolerancije na imatinib za jednog pacijenta

Primarni parametar efikasnosti kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) bio je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao eliminacija (CCyR, kompletan citogenetski odgovor) ili značajna redukcija do

<35% Ph+ metafaza (parcijalni citogenetski odgovor) od Ph+ hematopoeznih ćelija. Kompletan hematološki odgovor (CHR) kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) procenjivan je kao sekundarni parametar efikasnosti. Primarni parametar (primary endpoint) kod pacijenata u ubrzanoj fazi (AP) odnosio se na ukupni potvrđeni hematološki odgovor (HR), definisan ili kao kompletan hematološki odgovor bez dokaza o leukemiji ili kao povratak u hroničnu fazu.

Hronična faza

Stopa MCyR kod 321-nog CP-pacijenata iznosila je 51%. Većina respondera postigla je brzo MCyR, i to u toku 3 meseca (srednje vreme: 2,8 meseci) od započinjanja terapije nilotinibom, a povoljan odgovor se održavao. Srednje vreme do postizanja CCyR iznosilo je samo 3 meseca (srednje vreme: 3,4 meseci). Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 77% (95% CI: 70%-84%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca. Srednje trajanje MCyR nije postignuto. Od pacijenata koji su postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78%-93%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca. Srednje trajanje CCyR nije postignuto. Pacijenti koji su još u preterapijskom periodu postigli CHR, brže su postigli MCyR od onih koji to nisu postigli (1,9 vs. 2,8 meseci). Od CP-pacijenata koji u preterapijskom periodu nisu postigli CHR, 70% njih postiglo je CHR, pri čemu je srednje vreme do postizanja CHR iznosilo 1 mesec, a srednje trajanje CHR-32,8 meseci. Ukupna stopa preživljavanja kod CML-CP pacijenata (procenjena u 24.-tom mesecu) iznosila je 87%.

Ubrzana faza

Ukupna stopa pacijenata koji su postigli hematološki odogovor (HR) u grupi sa 137 AP-pacijenata, iznosila je 50%. Većina pacijenata koji su povoljno reagovali na primenu nilotiniba, postigla je HR rano (srednji period od 1,0 meseci) i on je dugo trajao (srednje trajanje potvrđenog HR iznosilo je 24,2 meseci). Od pacijenata koji su postigli HR, njih 53% (95% CI: 39%-67%) održalo je odgovor do 24.-tog meseca. Stopa pacijenata koji su postigli MCyR iznosila je 30%, sa srednjim periodom do postizanja ovog odgovora od 2,8 meseci. Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 63% (95% CI: 45%-80%) održalo je odgovor do 24.-tog meseca. Srednji period do postizanja MCyR iznosio je 32,7 meseci. Procenjena stopa ukupnog preživljavanja kod CML-AP-pacijenata iznosila je 70%.

Stope povoljnih odgovora za obe terapijske grupe prikazane su u Tabeli 12.

Tabela 12. Odgovor kod CML

NEL = nema dokaza o leukemiji ili odgovoru kostne srži

1- 114 CP-pacijenata postiglo je CHR u preterapijskom periodu i stoga kod njih nije mogao da se proceni kompletan hematološki odgovor

*Informacije o statusu jednog imatinib-rezistentnog/intolerantnog pacijenta nedostaju

Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BC još uvek nisu dostupni. Posebne terapijske grupe takođe su bile uključene u ovu kliničku studiju faze II, u cilju ispitivanja leka Tasigna u grupi CP- pacijenata i u grupi AP-pacijenata koji su ekstenzivno lečeni u prethodnom periodu sa multiplim terapijama koje su pored imatiniba uključili i lek iz grupe inhibitora tirozin kinaze, pored imatiniba. Od ovih pacijenata, 30/36 (83%) bilo je rezistentno na prethodnu terapiju, a ne intolerantno. Kod 22 CP- pacijenta koji su uključeni u procenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 32% pacijenta (stopa MCyR) i 50% pacijenata (stopa CHR). Kod 11 AP-pacijenata koji su uključeni u procenu efikasnosti leka Tasigna, povoljan odgovor indukovan je kod 36% pacijenata (stopa rizika-HR).

Nakon neuspeha terapije imatinibom, zapažene su 24 različite BCR-ABL mutacije kod 42% pacijenta u hroničnoj fazi i 54% pacijenta u fazi akceleracije sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je procenjena mutacija. Lek Tasigna je pokazao efikasnost kod pacijenata sa skrivenim oblicima BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, izuzev kod T315I.

Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom kao prvom linijom terapije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor

U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 215 odraslih pacijenata sa Ph+ CL u hroničnoj fazi, lečenih nilotinibom kao prvom linijom tokom ≥2 godine koji su postigli MR4,5 mereno pomoću MolecularMD MRDx™ BCR-ABL testa, nastavilo je lečenje nilotinibom tokom dodatne 52 nedelje (nilotinib faza konsolidacije). 190 od 215 pacijenata (88,4%) ušlo je u fazu remisije TFR, nakon postizanja održivog dubokog molekularnog odgovora tokom faze konsolidacije, koji je definisan sledećim kriterijumima:

• poslednje 4 kvartalne procene (sprovođene na svakih 12 nedelja) bile su najmanje MR4.0 (BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS), i održale su se tokom godinu dana
• poslednja procena je bila MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)
• ne više od dve procene koje se smanjuju između MR4.0 i MR4,5 (0,0032% IS

≤0,01% IS).

Primarni cilj bio je procenat pacijenata sa MMR-om u 48.nedelji nakon početka TFR faze (pri čemu se svaki pacijent kod koga je bilo potrebno ponovno započinjanje lečenja smatrao kao pacijent bez odgovora). Od 190 pacijenata koji su ušli u TFR fazu, 98 pacijenata (51,6% [95% CI: 44,2; 58,9]) postiglo je MMR u 48. nedelji.

Osamdeset osam pacijenata (46,3%) prekinulo je TFR fazu zbog gubitka MMR-a, 1 (0,5%) zbog smrti iz nepoznatog razloga, 1 (0,5%) zbog odluke lekara, i 3 pacijenta (1,6%) zbog sopstvene odluke. Od tih 88 pacijenata, njih 86 ponovo je započelo lečenje nilotinibom, a kod 2 pacijenta je trajno prekinuta studija. Osamdeset pet od ovih 86 pacijenta (98,8%) ponovo je postiglo MMR, (jedan pacijent je sopstvenom odlukom trajno prekinuo studiju), a 76 pacijenata (88,4%) ponovo je postiglo MR4,5 do datuma preseka podataka.

Kaplan-Meier-ova (KM) procena medijane vremena na terapiji nilotinibom do ponovnog postizanja MMR-a i MR4,5 bila je 7,9 nedelja (95% CI: 5,1; 8,0) odnosno 13,1 nedelja (95% CI: 12,3; 15,7). KM procena stopa MMR-a i MR4,5 u 24. nedelji nakon ponovnog započinjanja lečenja bile su 98,8% (95% CI: 94,2; 99,9) odnosno 90,9 % (95% CI: 83,2; 96,0).

KM procena medijane preživljavanja bez lečenja (eng. treatment-free survival, TFS) nije još postignuta (Slika 4); 99 od 190 pacijenata (52,1%) nije imalo TFS događaj.

Slika 4 Kaplan-Meier procena preživljavanja bez lečenja nakon započinjanja TFR (Set podataka za punu analizu)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 12

24 36

48 60

72 84 96

Izloženi:događaji

Vreme od TFR (nedelje)

190:0

165:25

120:70

108:81

90:89

38:91

12:91

1:91

0:91

Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor terapijom nilotinibom nakon prethodne terapije imatinibom

U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 163 odrasla pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze (TKI) tokom ≥3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-a tokom više od 4 nedelje bez dokumentovanog MR4,5 na imatinibu u vreme prelaza na nilotinib, zatim prelaz na nilotinib na najmanje dve godine), i koji su postigli MR4,5 na terapiji nilotinibom izmereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, bilo je uključeno da nastave lečenje nilotinibom tokom dodatnih 52 nedelja (nilotinib konsolidovana faza). 126 od 163 pacijenata (77,3%) ušlo je u TFR fazu nakon što su postigli održiv duboki molekularni odgovor tokom konsolidovane faze, koji je definisan sledećim kriterijumom:

• poslednje 4 kvartalne procene (sprovođene na svakih 12 nedelja) pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) tokom jedne godine.

Mera primarnog ishoda bio je procenat pacijenata bez potvrđenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a unutar 48 nedelja nakon prekida lečenja. Od 126 pacijenata koji su ušli u TFR fazu, kod 73 pacijenta (57,9%, [95% CI: 48,8; 66,7]) nije došlo do gubitka MMR-a, nije došlo do potvrđenog gubitka MR4,0 ni do ponovnog početka terapije nilotinibom unutar 48 nedelja.

Od 53 pacijenta koji su prekinuli TFR fazu zbog potvrđenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a, 51 pacijent je ponovo započeo terapiju nilotinibom, a 2 pacijenta su prekinula studiju. Četrdesetosam od tih 51 pacijenata (94,1%) ponovo je postiglo MR4,0 a 47 pacijenata (92,2%) ponovo je postiglo MR4,5 do datuma preseka podataka.

Kaplan-Meier-ova (KM) procena medijana vremena na nilotinibu do ponovnog postizanja MR4,0 i MR4,5, bila je 12,0 nedelja (95% CI: 8,3; 12,7) odnosno 13,1 nedelja (95% CI: 12,4; 16,1). KM procene stopa MR4,0 odnosno MR4,5 u 48. nedelji nakon ponovnog početka terapije bile su 100,0% (95% CI: nije procenjen) odnosno 94,8% (95% CI: 85,1; 99,0).

Medijana TFS-a nije još postignuta (Slika 5); 74 od 126 pacijenata (58,7%) nije imalo TFS događaj.

Slika 5 Kaplan-Meier procena preživljavanja bez lečenja nakon započinjanja TFR (Set podataka za punu analizu)

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

0 12 24 36 48 60 72 84 96

Izloženi:događaji

Vreme od TFR (nedelje)

126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi ispitivane su u dve studije. Ukupno je 69 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do <18 godina) ili sa novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi (n=25) ili sa Ph+ CML u hroničnoj fazi sa rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib u hroničnoj fazi (n=44) primalo terapiju nilotinibom u dozi od 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do najveće pojedinačne doze od 400 mg).

U objedinjenoj populaciji pacijenata sa CML, medijana stvarnog intenziteta doze bila je 435,5 mg/m2/dan (raspon: 149 do 517 mg/m2/dan), a medijana relativnog intenziteta doze bila je 94,7% (raspon: 32 do 112%). Četrdeset pacijenata (58,0%) imalo je relativni intenzitet doze iznad 90%. Medijana vremena lečenja nilotinibom bila je 13,80 meseci (raspon: 0,7-30,9 meseci).

Kod pacijenata sa CML sa rezistencijom ili intolerancijom, stopa glavnog molekularnog odgovora (MMR; BCR-ABL/ABL ≤0,1% IS) bila je 40,9% (95% CI: 26,3; 56,8) nakon 12 ciklusa, pri čemu je 18 pacijenata bilo u MMR-u. Kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, stopa MMR-a bila je 60,0% (95% CI: 38,7; 78,9) nakon 12 ciklusa, pri čemu je 15 pacijenata postiglo MMR. Kod pacijenata sa CML sa rezistencijom ili intolerancijom, kumulativna stopa MMR-a bila je 47,7% do 12. ciklusa. Kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kumulativna stopa MMR-a bila je 64,0% do 12. ciklusa.

Među 21-im pacijentom sa CML sa rezistencijom ili intolerancijom koji su bili u MMR-u u bilo kom trentuku tokom terapije, medijana vremena do prvog MMR-a bila je 2,76 meseci (95% CI: 0,03; 5,55). Kod 17 pacijenata sa novodijagnostikovanom CML koji su postigli MMR, medijana vremena do prvog MMR-a bila je 5,55 meseci (95% CI: 5,52; 5.75).

Među pacijentima sa CML sa rezistencijom ili intolerancijom, procenat pacijenata koji su postigli BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS (MR4,0) do datuma preseka bio je 11,4%, dok je 4,5% pacijenata postiglo

BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS (MR4,5). Među novodijagnostikovanim pacijentima, procenat pacijenata koji su postigli MR4,0 bio je 32%, dok ih je 28,0% postiglo MR4,5.

Nijedan od 21-og pacijenta sa CML sa rezistencijom ili intolerancijom koji su bili u MMR-u tokom lečenja nije imao potvrđen gubitak MMR-a. Među 17 novodijagnostikovanih pacijenata sa CML koji su postigli

MMR, jedan je pacijent imao potvrđeni gubitak MMR-a (pacijent je izgubio CHR zbog povećanja broja bazofila, ali nije došlo do napredovanja do ubrzane faze/blastične krize).

Kod jednog pacijenta sa CML sa rezistencijom ili intolernacijom došlo je do napredovanja do ubrzane faze/blastične krize nakon otprilike 10 meseci lečenja.

Nije bio prijavljen nijedan smrtni slučaj tokom lečenja ili nakon obustave lečenja u obe studije.

Resorpcija

Nilotinib postiže maksimalnu koncentraciju tri sata nakon peroralne primene.

Resorpcija nilotiniba nakon oralne primene iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primenu (pH 1.2 - 1.3) relativna bioraspoloživost nilotiniba datog u obliku kapsula iznosi približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vremena (PIK) nilotiniba povećani su za 112% i 82% u uslovima prisustva hrane, u poređenju sa uslovima gladovanja. Primena leka Tasigna 30 minuta ili 2 sata posle obroka, povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29% i 15% (videti odeljak 4.2, 4.4 i 4.5).

Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za oko 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i za oko 22% kod pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.

Distribucija

Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro ispitivanja.

Metabolizam

Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta u serumu. Nijedan od metabolita ne doprinosi značajno farmakološkoj aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.

Eliminacija

Posle pojedinačne doze radioaktivno obeleženog nilotiniba kod zdravih ispitanika, više od 90% primenjene doze eliminisano je u toku 7 dana, i to uglavnom putem fecesa (94% primenjene doze). Udeo nepromenjenog nilotiniba iznosio je 69% primenjene doze.

Biološko poluvreme eliminacije, procenjeno na osnovu farmakokinetike ponovljenih doza pri jednodnevnom doziranju, iznosilo je oko 17 sati. Pri tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih pacijenata bila je umerena do visoka.

Linearnost / nelinearnost

Izloženost nilotinibu u ravnotežnom stanju pokazuje doznu zavisnost, sa nižim povećanjima od dozno- proporcionalnih pri dozama od 400 mg datim jednom dnevno. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno (u stanju ravnoteže) bila je za 35% veća, nego pri dozi od 800 mg jednom dnevno. Sistemska izloženost (PIK) u ravnotežnom stanju pri dozi od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno bila je za oko 13,4% veća, nego pri dozi od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Prosečne koncentracije nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 meseci bile su za oko 15,7% i 14,8% veće pri

dozama od 400 mg dva puta dnevno, nego pri dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od 400 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu nije se značajno povećala.

Uslovi ravnotežnog stanja suštinski su postignuti do 8.-og dana. Između prve doze i ravnotežnog stanja, izloženost nilotinibu povećala se oko 2 puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta za doziranje dva puta dnevno.

Ispitivanja bioraspoloživosti/bioekvivalencije

Pokazalo se da je primena pojedinačne doze od 400 mg nilotiniba, kada se sadržaj 2 tvrde kaspule od 200 mg pomeša sa kašicom od jabuke u jednoj kafenoj kašičici, bioekvivalentna sa primenom pojedinačne doze od 2 neotvorene tvrde kapsule od 200 mg.

Pedijatrijska populacija

Nakon primene nilotiniba kod pedijatrijske populacije, 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg), pokazano je da su izloženost u stanju ravnoteže i klirens nilotiniba slični (u okviru 2 puta) onima kod odraslih pacijenata lečenih sa 400 mg dva puta na dan. Farmakokinetika izloženosti nilotinibu nakon pojedinačne doze ili više doza pokazano je da je uporediva između pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do <10 godina i od ≥10 godina do

<18 godina.

U pretkliničkim ispitivanjima sa nilotinibom procenjena je farmakološka bezbednost, toksičnost ponovljene doze, genotoksičnost, reproduktivna toksičnost, fototoksičnost i karcinogenost nilotiniba (kod pacova i miševa).

Ispitivanja farmakološke bezbednosti primene

Nilotinib nije pokazao efekte na CNS ili respiratornu funkciju. In vitro ispitivanja kardiološke bezbednosti pokazala su produženje QT intervala (pretklinički bezbednosni signal), na osnovu blokade hERG struja i produženja akcionog potencijala na izolovanim srcima kunića. Nisu zapažene promene na EKG-u kod pasa ili majmuna tretiranih sve do 39 nedelja, niti u specijalnom telemetrijskom ispitivanju kod pasa.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Studije toksičnosti ponovljene doze kod pasa u trajanju do 4 nedelje i kod cynomolgus majmuna u trajanju do 9 meseci, otkrile su da je jetra primarni ciljni organ na kome se ispoljava toksičnost nilotiniba. Ove promene uključivale su povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i alkalne fosfataze, kao i histopatološke nalaze (uglavnom hiperplazija/ hipertrofija sinusoidnih ili Kupfferovih ćelija, hiperplazija glavnog žučnog kanala i periportna fibroza). Uopšteno, promene u parametrima kliničke biohemije bile su potpuno reverzibilne posle perioda oporavka od četiri nedelje, dok su histološke promene pokazale parcijalnu reverzibilnost. Izloženost najnižim dozama pri kojima su uočeni efekti na jetri, bila je značajno niža od izloženosti kod ljudi (pri dozi od 800 mg/dan). Kod miševa ili pacova tretiranih do 26 nedelja, primećene su samo manje promene na jetri. Kod pacova, pasa i majmuna, uglavnom je zapaženo reverzibilno povećanje nivoa holesterola.

Ispitivanja genotoksičnosti

Ispitivanja genotoksičnosti na sistemima bakterijskih ćelija in vitro i na sistemima ćelija sisara in vitro i in vivo (sa ili bez metaboličke aktivacije) nisu pokazala mutageni potencijal nilotiniba.

Ispitivanja kancerogenosti

U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti kod pacova, uterus je bio glavni ciljni organ za praćenje lezija koje nisu neoplastične (dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija, inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o kancerogenosti nilotiniba pri primeni doza od 5, 15, i 40 mg/kg/dan. Izloženost kod životinja (izražena kao PIK) pri najvećoj dozi nilotiniba, predstavljala je približno dvostruku do trostruku dnevnu izloženost kod ljudi u stanju ravnoteže (zasnovanu na PIK) pri dozi nilotiniba od 800 mg/dan.

U 26-nedeljnoj Tg.rasH2 studiji ispitivanja karcinogenosti na miševima, u kojoj je primenjivano 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi kože/karcinomi kože su otkriveni i utvrđeni pri dozi od 300 mg/kg, predstavljajući približno 30 do 40 puta (na osnovu PIK-a) veću izloženosti od one kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Koncentracija koja nije izazivala neželjene efekte (No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) za neoplastične lezije je bila 100 mg/kg/dan, predstavljajući približno 10 do 20 puta veću izloženost od one kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije su bili koža (epidermalna hiperplazija), zubi koji rastu (degeneracija/atrofija gleđi gornjih sekutića i zapaljenje desni/odontogenog epitela sekutića) i timus (povećana incidenca i/ili ozbiljan pad broja limfocita).

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i plodnosti

Nilotinib nije ispoljio teratogene efekte, ali je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazivale maternalnu toksičnost. Povećan postimplantacijski gubitak zapažen je u ispitivanjima fertilnosti (koja su uključila tretman i mužjaka i ženki) i ispitivanjima embriotoksičnosti (koja su uključila tretman samo ženki). U studijama embriotoksičnosti, primećeni su embrionalni letalitet i efekat na fetus (uglavnom smanjenje mase fetusa, prevremena fuzija kostiju lica tj. spojena maksila/zigomatična kost, visceralne i skeletne varijacije) kod pacova, kao i povećana resorpcija fetusa i skeletne varijacije kod kunića. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, maternalna izloženost nilotinibu uzrokovala je sniženje telesne mase mladunaca, uz pridružene promene u parametrima fizičkog razvoja i smanjenje sposobnosti parenja i fertiliteta kod potomaka. Izloženost nilotinibu kod ženki pacova pri koncentracijama koje nisu izazvale neželjene efekte (No Observed Adverse Effect Levels- NOAEL) generalno je bilo manje ili jednako izloženosti kod ljudi pri dozama nilotiniba od 800 mg/dan.

Nije primećen efekat nilotiniba na broj i pokretljivost spermatozoida kod mužjaka ili na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, pri primeni najvećih testiranih doza koje su bile oko 5 puta veće od preporučenih terapijskih doza kod ljudi.

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju juvenilne razvojne toksičosti, nilotinib je primenjivan oralnom gavažom kod mladunaca pacova, počevši od prve nedelje postpartalno do uzrasta mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) i u dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored standardnih parametara ispitivanja, izvršene su i procene razvojnih parametara, efekti na CNS, kao i na sposobnost razmnožavanja i fertilnost. Na osnovu smanjenja telesne mase u oba pola i odloženog vremena odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje se može povezati sa smanjenjem telesne mase), smatra se da NOAEL kod mladih pacova iznosi 6 mg/kg/dan. Mlade životinje nisu ispoljavale veću osetljivost na nilotinib u poređenju sa odraslim životinjama. Dodatno, profil toksičnosti mladih pacova bio je uporediv sa profilom toksičnosti zapaženim kod odraslih pacova.

Ispitivanja fototoksičnosti

Pokazano je da nilotinib apsorbuje svetlost u UV-B i UV-A oblasti, koja se raspodeljuje u koži pokazujući fototoksični potencijal in vitro. Međutim, takvi efekti nisu primećeni u in vivo ispitivanjima. Prema tome, rizik da nilotinib uzrokuje fotosenzitivnost veoma je mali.

Sadržaj kapsule:

Laktoza, monohidrat;

Krospovidon;

Poloksamer 188;

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.

Telo i kapa kapsule:

Želatin;

Titan-dioksid (E 171);

Gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172)

Mastilo za štampu A:

Šelak (E904); Alkohol, dehidrirani; Izopropilalkohol; Butilalkohol; Propilenglikol;

Amonijak, rastvor, koncentrovani; Kalijum-hidroksid;

Gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172); Voda, prečišćena.

Mastilo za štampu B:

Šelak (E904);

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, crni (E172); N-butilalkohol;

Voda, prečišćena;

Titan-dioksid (E171);

Propilenglikol (E1520);

Izopropilalkohol;

Industrijski metilovani alkohol.

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Jedna složiva kartonska kutija (intermedijerno pakovanje) sadrži 7 PVC/PVDC-aluminijumska blistera sa po 4 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih).

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 složive kartonske kutije sa po 28 kapsula, tvrdih (ukupno 112 kapsula, tvrdih).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Tasigna je lek koji sadrži aktivnu supstancu nilotinib.

Lek Tasigna se koristi za lečenje vrste leukemije koja se zove Filadelfija hromozom pozitivna hronična mijeloidna leukemija (Ph-pozitivna HML). Hronična mijeloidna leukemija je maligno oboljenje krvi kod koga telo stvara previše abnormalnih belih krvnih zrnaca.

Lek Tasigna se koristi kod odraslih pacijenata i dece sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom ili kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je prethodno lečenje drugim lekovima, uključujući i imatinib bilo neuspešno. Takođe se koristi i kod odraslih pacijenata i dece koji su imali ozbiljna neželjena dejstva sa prethodnom terapijom zbog čega nisu u stanju da nastave lečenje.

Kako Tasigna deluje

Kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (HML), promena u DNK (genetskom materijalu) pokreće signal koji u telu dovodi do prekomernog stvaranja abnormalnih belih krvnih zrnaca. Lek Tasigna zaustavlja ovaj signal i tako zaustavlja stvaranje ovih krvnih zrnaca.

Praćenje tokom lečenja lekom Tasigna

Tokom lečenja imaćete redovne zdravstvene preglede, uključujući i analizu krvi. Ovim testovima će se pratiti:

• broj krvnih ćelija (belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica) u organizmu da bi se utvrdilo kako Vaš organizam podnosi terapiju lekom Tasigna.
• funkciju gušterače (pankreasa) i jetre u telu da bi se videlo kako se lek Tasigna podnosi.
• elektrolite u telu (natrijum, magnezijum). Ovo je važno za funkcionisanje Vašeg srca.
• nivo šećera i masnoća u krvi.

Redovno će se ispitivati rad srca korišćenjem uređaja koji meri električnu aktivnost srca („EKG“).

Vaš lekar će redovno procenjivati Vaše lečenje i donositi odluke da li treba da nastavite da uzimate lek Tasigna. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate ovaj lek, Vaš lekar će nastaviti da prati stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (HML) i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lek Tasigna ukoliko Vaše stanje pokazuje da je to neophodno.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Tasigna deluje ili zašto Vam je propisan ili Vašem detetu, pitajte Vašeg lekara.

Pažljivo pratite savete i uputstva Vašeg lekara. Oni mogu da budu drugačiji od opštih obaveštenja koja se nalaze u ovom uputstvu.

Lek Tasigna ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na nilotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6).

Ako mislite da ste možda alergični, recite to svom lekaru pre nego što počnete da uzimate lek Tasigna.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Tasigna:

• ako ste ranije imali kardiovaskularne događaje, kao što su srčani udar, bol u grudima (angina pektoris), problemi sa dotokom krvi u mozak (moždani udar) ili problemi sa dotokom krvi u nogama (klaudikacija), ili ako imate faktore rizika za kardiovaskularnu bolest kao što je visok krvni pritisak (hipertenzija), šećerna bolest (dijabetes melitus) ili problemi sa nivoima masnoća u krvi (poremećaji lipida).
• ako imate poremećaj rada srca, kao što je promenjen električni impuls zvani „produženje QT intervala“
• ako ste lečeni lekovima koji regulišu srčani ritam (antiaritmici) ili utiču na jetru (videti “Drugi lekovi i Tasigna”)
• ako imate nedostatak kalijuma ili magnezijuma
• ako imate poremećaj funkcije jetre ili gušterače (pankreasa)
• ako imate simptome poput lakog dobijanja modrica, osećaja umora ili nedostatka daha ili imate ponavljane infekcije
• ako ste imali operaciju uklanjanja celog želuca (totalna gastrektomija).
• ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer lek Tasigna može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultovati smrtnim ishodom. Pre početka lečenja lekar će pažljivo pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas, recite to Vašem lekaru. Tokom terapije lekom Tasigna

• ako se onesvestite (izgubite svest) ili imate nepravilan rad srca dok uzimate ovaj lek, odmah to recite svom lekaru, jer ovo može biti znak ozbiljnog srčanog poremećaja. Produženje QT intervala ili nepravilan rad srca mogu dovesti do iznenadne smrti. Kod pacijenata lečenih lekom Tasigna, zabeleženi su povremeni slučajevi iznenade smrti.
• ako primetite ubrzano lupanje srca (iznenadne srčane palpitacije), ozbiljnu slabost mišića ili paralizu, pojavu epileptičkih napada ili iznenadnu promenu razmišljanja ili nivoa svesti, odmah obavestite Vašeg lekara, s obzirom da ovo može biti znak brze razgradnje tumorskih ćelija, zvane „sindrom lize tumora”. Kod pacijenata lečenih lekom Tasigna, zabeleženi su retki slučajevi sindroma lize tumora.
• ako se kod Vas pojavi bol u grudima ili neprijatnost u grudnom košu, utrnulost ili slabost, problem sa hodom ili govorom, bol u udovima (nogama), promena boje ili osećaj hladnoće u udovima, odmah obavestite Vašeg lekara, jer bi to mogao biti znak kardiovaskularnog događaja. Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući probleme sa dotokom krvi u noge (okluzivna bolest perifernih arterija nogu), ishemijska bolest srca i probleme sa dotokom krvi u mozak (ishemijska cerebrovaskularna bolest), zabeleženi su kod pacijenata koji su uzimali lek Tasigna. Vaš lekar treba da proceni nalaze za nivo masnoća (lipida) i šećera u Vašoj krvi pre nego što započnete terapiju lekom Tasigna, kao i tokom terapije lekom.
• ako kod Vas dođe oticanja stopala ili šaka, opšteg oticanja tela ili brzog porasta telesne mase, obavestite Vašeg lekara, jer bi to mogli biti znaci teškog oblika zadržavanja tečnosti. Kod pacijenata lečenih lekom Tasigna zabeleženi su povremeni slučajevi teškog oblika zadržavanja tečnosti.

Ukoliko ste roditelj deteta koje se leči lekom Tasigna, recite lekaru ukoliko se bilo koje prethodno navedeno stanje odnosi na Vaše dete.

Deca i adolescenti

Lek Tasigna se koristi u lečenju dece i adolescenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom. Nema iskusatva sa primenom ovog leka kod dece mlađe od 2 godine. Nema iskustava sa primenom leka Tasigna kod

novodijagnostikovane dece mlađe od 10 godina i ograničena su iskustva kod pacijenata mlađih od 6 godina koji više nisu imali korist od prethodnog lečenja hronične mijeloidne leukemije. Dugotrajni efekti lečenja dece lekom Tasigna na duži vremenski period nisu poznati.

Drugi lekovi i Tasigna

Tasigna može da utiče na druge lekove i oni mogu da utiču na lek Tasigna.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako primate, skoro ste primali ili planirate da uzimate neke druge lekove. Ovo se posebno odnosi na:

• antiaritmike – koriste se za lečenje nepravilnog srčanog ritma;
• hlorohin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin – lekovi koji mogu da imaju neželjeno delovanje na električnu aktivnost srca;
• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin - koriste se za lečenje infekcija;
• ritonavir – lek za lečenje stečene imunodeficijencije (SIDA) iz klase „ antiproteaza“;
• karbamazepin, fenobarbital, fenitoin – koriste se za lečenje epilepsije;
• rifampicin – koristi se za lečenje tuberkuloze;
• kantarion – biljni proizvod koji se koristi za lečenje depresije i drugih stanja (takođe poznat kao

Hypericum Perforatum);

• midazolam – koristi se za ublažavanje uznemirenosti pre hirurških operacija;
• alfentanil i fentanil – koriste se za terapiju bola i kao sedativi pre ili tokom hirurške ili medicinske procedure;
• ciklosporin, sirolimus i takrolimus – lekovi koji umanjuju odbrambenu sposobnost organizma protiv infekcija i obično se koriste za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa kao što su jetra, srce i bubreg;
• dihidroergotamin i ergotamin – za terapiju demencije;
• lovastatin, simvastatin – za terapiju visokih nivoa masnoća u krvi;
• varfarin – koristi se za lečenje poremećaja zgrušavanja krvi (kao što su krvni ugrušci ili tromboza);
• astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin).

Ove lekove treba izbegavati tokom Vaše terapije lekom Tasigna. Ako uzimate bilo koji od nabrojanih lekova, Vaš lekar može da Vam ih zameni drugim lekovima.

Dodatno, obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što počnete da uzimate lek Tasigna ukoliko uzimate neki antacid, kao lek protiv gorušice. Ovi lekovi treba da se uzimaju odvojeno od leka Tasigna:

• H2-blokatori, koji smanjuju stvaranje kiseline u želucu. H2-blokatore treba uzimati oko 10 sati pre i oko 2 sata posle uzimanja leka Tasigna;
• Antacidi kao što su oni koji sadrže aluminijum hidroksid, magnezijum hidroksid i simetikon, koji neutrališu višak kiseline u želucu. Ove antacide treba uzimati oko 2 sata pre ili 2 sata posle uzimanja leka Tasigna.

Takođe treba da kažete svom lekaru i ako već uzimate lek Tasigna, a propisan Vam je novi lek koji niste prethodno uzimali tokom lečenja lekom Tasigna.

Uzimanje leka Tasigna sa hranom i pićima

• Ne uzimajte lek Tasigna sa hranom. Hrana može povećati resorpciju leka Tasigna i na taj način povećati koncentraciju ovog leka u krvi, moguće i do štetnog nivoa.
• Nemojte da pijete sok od grejpfruta niti da jedete grejpfrut. To može da poveća koncentraciju leka Tasigna u krvi, moguće i do štetnog nivoa.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Tasigna se ne preporučuje tokom trudnoće osim ako to nije izričito neophodno. Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, recite Vašem lekaru koji će onda sa Vama porazgovarati da li smete da uzimate ovaj lek tokom trudnoće.
• Žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti visoko efikasnu meru zaštite od trudnoće dok primaju lek Tasigna, pa čak i do dve nedelje nakon završetka terapije ovim lekom.
• Dojenje se ne preporučuje tokom lečenja lekom Tasigna i tokom dve nedelje nakon poslednje doze. Recite svom lekaru ukoliko dojite dete.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako se kod Vas ispolje neželjena dejstva (poput vrtoglavice ili poremećaja vida) koja mogu uticati na Vašu sposobnost da bezbedno vozite, koristite alate ili upravljate mašinama posle uzimanja ovog leka, treba da se uzdržite od ovih aktivnosti sve dok se neželjeno dejstvo ne povuče.

Lek Tasigna sadrži laktozu (poznatu kao mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte lek Tasigna tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Koliko leka Tasigna treba uzeti

Primena kod odraslih

• Preporučena početna doza je 800 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem po 2 tvrde kapsule od 200 mg dva puta dnevno.

Primena kod dece i adolescenata

• Doza koja se daje Vašem detetu, zavisiće od telesne mase i visine Vašeg deteta. Lekar će izračunati tačnu dozu koja je potrebna i reći će Vam koje i koliko kapsula leka Tasigna da dajete svom detetu. Ukupna dnevna doza koju dajete svom detetu ne sme da pređe 800 mg.

Vaš lekar će Vam možda propisati nižu dozu u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju lekom Tasigna.

Starije osobe (65 godina ili stariji)

Lek Tasigna se može koristiti za lečenje osoba od 65 godina i starijih, u istoj dozi kao i kod drugih odraslih osoba.

Kada se uzima lek Tasigna

Uzimajte tvrde kapsule:

• dva puta na dan (približno na svakih 12 sati);
• barem 2 sata posle uzimanja bilo kakve hrane;
• potom sačekajte barem 1 sat pre nego što ponovo jedete.

Ako imate pitanja o tome kada da uzmete ovaj lek, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom. Uzimanje leka Tasigna svakoga dana u isto vreme pomoći će Vam da zapamtite kada treba da uzmete svoje tvrde kapsule.

Kako uzimati lek Tasigna

• Progutajte cele kapsule sa vodom.
• Nemojte uzimati bilo kakvu hranu zajedno sa tvrdim kapsulama.
• Nemojte otvarati tvrde kapsule, osim ako ne možete da ih progutate. U tom slučaju, sadržaj svake tvrde kapsule možete pažljivo istresti u jednu kafenu kašičicu kaše (pirea) od jabuke i odmah je uzeti. Nemojte da koristite više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke za svaku tvrdu kapsulu posebno i nemojte koristiti bilo koju drugu hranu osim kaše od jabuke.

Koliko dugo uzimati lek Tasigna

Nastavite da uzimate lek Tasigna svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao. Ovo je dugotrajno lečenje. Vaš lekar će redovno kontrolisati Vaše stanje da proveri da li ovo lečenje daje željeni odgovor.

Vaš lekar može razmotriti prekid Vašeg lečenja lekom Tasigna na osnovu specifičnih kriterijuma. Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Tasigna, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Ako ste uzeli više leka Tasigna nego što treba

Ako ste uzeli više leka Tasigna nego što treba, ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše tvrde kapsule, hitno se obratite lekaru ili idite u bolnicu za savet. Pokažite im pakovanje kapsula i uputstvo iz kutije. Možda će biti potrebna medicinska nega.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Tasigna

Ako propustite dozu, sledeću dozu uzmite prema rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Tasigna

Ne prekidajte sa uzimanjem ovog leka, osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar. Ako prestanete da uzimate lek Tasigna bez preporuke Vašeg lekara, bićete u riziku od pogoršanja Vaše bolesti što može imati životno ugrožavajuće posledice. Obavezno razgovarajte sa svojim lekarom, medicinskom sestrom i/ili farmaceutom ako razmišljate o prestanku primene leka Tasigna.

Ako Vam lekar savetuje da prekinete lečenje lekom Tasigna

Vaš lekar će redovno procenjivati Vaše lečenje pomoću specifičnih dijagnostičkih testova i odlučivaće da li treba da nastavite da uzimate ovaj lek. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate lek Tasigna, Vaš lekar će pažljivo pratiti stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (HML), tokom lečenja i nakon prekida lečenja lekom tasigna i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lek Tasigna ukoliko Vaše stanje zahteva da je to neophodno.

Ako imate dodatna pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Većina neželjenih dejstava je blaga do umerena i obično nestaju nakon par dana do nekoliko nedelja lečenja.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek), povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek) ili sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

• brz porast telesne mase, oticanje šaka, članaka, stopala ili lica (znaci zadržavanja vode)
• bol ili neprijatnost u grudima, visok ili nizak krvni pritisak, nepravilan rad srca (ubrzan ili usporen) palpitacije (osećaj lupanja srca), nesvestica, plava prebojenost usana, jezika ili kože (znaci srčanih poremećaja)
• teškoće ili bol pri disanju, kašalj, šištanje pri disanju (sa ili bez groznice), oticanje stopala ili nogu (znaci plućnih poremećaja)
• groznica, lako stvaranje modrica ili neobjašnjeno krvarenje, teške ili česte infekcije, neobjašnjena slabost (znaci krvnih poremećaja)
• slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, teška glavobolja, videti/osećati/čuti stvari koje ne postoje, promene vida, gubitak svesti, konfuzija, dezorijentacija, drhtanje, osećaj utrnulosti, bol ili utrnulost ruku i nogu (znaci poremećaja nervnog sistema)
• žeđ, suva koža, razdražljivost, tamna boja mokraće, smanjena količina mokraće, otežano i bolno mokrenje, izražen osećaj potrebe za mokrenjem, krv u mokraći, promenjena boja mokraće (znaci poremećaja bubrega ili urinarnog trakta)
• poremećaji vida uključujući zamagljen vid, duple slike ili doživljaj bljeskanja svetla, smanjenje oštrine ili gubitak vida, krvarenje u očima, povećana osetljivost očiju na svetlost, bol u oku, crvenilo, svrab ili iritacija oka, suve oči. Oticanje ili svrab očnih kapaka (znaci poremećaja oka)
• otok i bol u jednom delu tela (znaci zgrušavanja krvi unutar vene)
• bol u stomaku, mučnina, povraćanje krvi, crne ili krvave stolice, zatvor, gorušica, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, oticanje trbuha (znaci poremećaja organa za varenje)
• jak bol u gornjem (srednjem ili levom) delu trbuha (znaci zapaljenja gušterače)
• žuta prebojenost kože i beonjača, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća (znaci poremećaja jetre)
• bolni crveni čvorići, bolna koža, crvenilo kože, ljuštenje ili plikovi (znaci kožnih poremećaja)
• bol u zglobovima i mišićima (znaci mišićno-skeletnog bola)
• prekomerna žeđ, povećano izlučivanje mokraće, povećan apetit uz gubitak telesne mase, zamor (znaci visokog nivoa šećera u krvi)
• ubrzano lupanje srca, izbuljenost očiju, gubitak telesne mase-mršavljenje, oticanje na prednjem delu vrata (znaci prekomerne aktivnosti štitne žlezde)
• porast telesne težine, umor, gubitak kose, slabost mišića, osećaj hladnoće (znaci smanjene aktivnosti štitne žlezde)
• teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlo (znaci migrene)
• vrtoglavica ili osećaj okretanja (znaci vertiga)
• mučnina, gubitak daha, nepravilan rad srca, zamućenje mokraće, umor i/ili osećaj neprijatnosti u zglobovima povezani sa promenjenim rezultatima analiza krvi (kao što su visok nivo kalijuma, mokraćne kiseline ili fosfora i nizak nivo kalcijuma)
• bol, neprijatnost, slabost i grčevi mišića nogu, koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama i rukama koje sporo zarastaju ili uopšte ne zarastaju i vidljive promene u boji (pomodrelost ili bledilo) ili temperaturi (hladnoća) nogu ili ruku, jer ovi simptomi mogu biti znaci blokade arterije zahvaćene noge ili ruke i prstiju.
• ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre).

Ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo od navedenih, odmah obavestite Vašeg lekara.

Neka neželjena dejstva su veoma česta (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• dijareja
• glavobolja
• premorenost, nedostatak energije
• bol u mišićima
• svrab, osip
• mučnina
• bol u stomaku
• zatvor
• povraćanje
• gubitak kose
• mišićno-skeletni bol, bol u mišićima, bol u udovima, bol u zglobovima, bol u kostima i bol u kičmi nakon prekida lečenja lekom Tasigna

Ako bilo koje neželjeno dejstvo od navedenih postane ozbiljno, recite to svom lekaru.

Neka neželjena dejstva su česta (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

• infekcije gornjeg respiratornog sistema
• nelagodnost u stomaku posle obroka, gasovi, oticanje ili nadimanje trbuha
• bol u kostima, bol u zglobovima, grčevi mišića, slabost mišića
• bol, uključujući bol u leđima, bol u vratu i bol u udovima, bol ili neprijatnost na bočnoj strani tela
• suva koža, bubuljice (akne), bradavice, smanjena osetljivost kože, koprivnjača
• gubitak apetita, poremećaj čula ukusa, povećanje ili smanjenje telesne mase
• nesanica, depresija, uznemirenost (anksioznost)
• noćno znojenje, prekomerno znojenje
• osećaj opšte lošeg stanja
• poremećaj glasa
• krvarenje iz nosa
• često mokrenje

Ako bilo koje neželjeno dejstvo od navedenih postane ozbiljno, recite to svom lekaru.

Neka neželjena dejstva su povremena (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)

• povećana osetljivost kože
• suvoća usta, zapaljeno grlo, bele naslage u ustima (sor)
• bol u predelu dojki
• bolni i otečeni zglobovi (giht)
• povećan apetit
• poremećaj pažnje
• nemogućnost postizanja i održavanja erekcije
• povećanje dojki kod muškaraca
• simptomi slični gripu
• pneumonija, bronhitis
• infekcije urinarnog trakta
• infekcija herpes virusom
• bele naslage u ustima ili vagini (kandidijaza)
• ukočenost mišića i zglobova, oticanje zglobova
• osećaj promene telesne temperature (uključujući osećaj vrućine, osećaj hladnoće)
• osetljivi zubi

Ako bilo koje neželjeno dejstvo od navedenih postane ozbiljno, recite to svom lekaru.

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• alergija (preosetljivost na lek Tasigna)
• gubitak pamćenja, poremećaj raspoloženja
• ciste na koži, tanka ili zadebljana koža, zadebljanje površinskog sloja kože, promena boje kože, gljivična infekcija stopala
• mestimično zadebljana i crvena/srebrna koža (znaci psorijaze)
• krvarenje, osetljivost ili uvećanje desni
• bradavice u ustima
• crvenilo i/ili oticanje i moguće ljuštenje kože na dlanovima i stopalima (takozvani „dlan-stopalo“ sindrom)
• povećana osetljivost kože na svetlost
• poteškoće sa sluhom, bol u uhu, pojačan zvuk i zvonjenje u ušima (tinitus)
• zapaljenje zglobova
• nekontrolisano mokrenje
• enterokolitis (zapaljenje creva)
• šuljevi (hemoroidi), lokalizovane analne gnojne promene
• osećaj tvrdoće u dojkama, tegobe u menstruaciji, oticanje bradavica
• simptomi sindroma nemirnih nogu (nekontrolisan pomeranje delova tela, obično noge, udruženo sa neprijatnim osećajima)

Ako bilo koje neželjeno dejstvo od navedenih postane ozbiljno, recite to svom lekaru.

Tokom terapije lekom Tasigna, takođe možete imati i neke promenjene rezulate analiza krvi kao što su:

• smanjenje broja krvnih zrnaca (bela krvna zrnca-leukociti, crvena krvna zrnca-eritrociti, krvne pločice- trombociti) ili hemoglobina
• povećanje broja trombocita ili belih krvnih zrnaca, ili specifičnih tipova belih krvnih zrnaca (eozinofila) u krvi
• visok nivo lipaza ili amilaza u krvi (funkcija gušterače)
• visok nivo bilirubina ili enzima jetre (funkcija jetre)
• visok nivo kreatinina ili ureje (funkcija bubrega)
• nizak ili visok nivo insulina (hormon koji reguliše nivo šećera u krvi )
• nizak ili visok nivo šećera, ili visok nivo masnoća (uključujući holesterol) u krvi
• povišen nivo paratireoidnog hormona u krvi (hormona koji reguliše nivoe kalciuma i fosfora u krvi)
• promena proteina u krvi (snižen nivo globulina ili prisustvo paraproteina)
• povišen nivo enzima u krvi (alkalne fosfataze, laktat dehidrogenaze ili kreatin fosfokinaze)
• povišen nivo kalijuma, kalcijuma, fosfora ili mokraćne kiseline u krvi
• snižen nivo magnezijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma ili fosfora u krvi. Ako se bilo koja od ovih neželjenih reakcija javi kod Vas, obavestite svog lekara.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tasigna posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage. Ne koristiti pakovanje koje je oštećeno ili ima znake otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je: nilotinib

Jedna kapsula, tvrda sadrži 200 mg nilotiniba u obliku nilotinib-hidrohlorid, monohidrata.

Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; krospovidon; poloksamer 188; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Telo i kapa kapsule: želatin; titan-dioksid (E 171); gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172)

Mastilo za štampu A: šelak (E904); alkohol, dehidrirani; izopropilalkohol; butilalkohol; propilenglikol; amonijak, rastvor, koncentrovani; kalijum-hidroksid; gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172); voda, prečišćena.

Mastilo za štampu B: šelak (E904); gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); gvožđe(III)-oksid, crni (E172);

N-butilalkohol; voda, prečišćena; titan-dioksid (E171); propilenglikol (E1520); izopropilalkohol; industrijski metilovani alkohol.

Kako izgleda lek Tasigna i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Neprovidne, tvrde želatinske kapsule, veličine 0 svetložutog tela i kape, sa duž ose crveno odštampanim tekstom NVR TKI (štampa između kapice i tela nije definisana), punjene belim do žućkastim praškom.

Jedna složiva kartonska kutija (intermedijerno pakovanje) sadrži 7 PVC/PVDC-aluminijumska blistera sa po 4 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih).

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 složive kartonske kutije sa po 28 kapsula tvrdih (ukupno 112 kapsula tvrdih).

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD)

Omladinskih Brigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

NOVARTIS PHARMA STEIN AG,

Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Maj, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02519-18-001 od 17.05.2019.

NAPOMENA: Ovo Uputstvo za lek je ispravljeno u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 515-14-00442- 2019-8-003 od 11.12.2019.