Tasigna® 200mg kapsula, tvrda

4. KLINIČKI PODACI

Lek Tasigna je indikovan za terapiju:

- odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. chronic myelogenous leukemia, CML) u hroničnoj fazi,

- odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML u blastnoj krizi nisu dostupni,

- pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju uključujući imatinib.

Terapiju mora da započne lekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML).

Doziranje

Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Ukoliko se doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.

1 od 36

Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

Preporučena doza je:

- 300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostifikovanih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi,

- 400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju.

Za dozu od 300 mg dva puta dnevno, dostupne su tvrde kapsule od 150 mg.

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na površini tela (mg/m2). Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m2 dva puta dnevno, zaokruženo na najmanju dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg) (videti Tabelu 1). Različite jačine leka Tasigna, tvrde kapsule se mogu kombinovati kako bi se postigla željena doza.

Nema iskustva u lečenju pedijatrijskih pacijenata koji su uzrasta ispod 2 godine starosti. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina starosti, a ograničeni su podaci za pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 6 godina starosti koji su rezistentni ili su intolerantni na imatinib.

Tabela 1. Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata

Površina tela ((engl. Body Surface Area, BSA)

Do 0,32 m2 0,33 –0,54 m2 0,55 –0,76 m2 0,77 –0,97 m2 0,98 –1,19 m2 1,20 –1,41 m2 1,42 –1,63 m2 ≥1,64 m2

Doza u mg

(dva puta dnevno)

50 mg 100 mg 150 mg 200 mg 250 mg 300 mg 350 mg 400 mg

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom kao terapijom prve linije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5)

Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom300 mgdva puta dnevno, tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (engl. International Scale –IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01% IS) ali ne i MMR (MMR=BCR-ABL/ABL≤0,01% IS) tokom faze lečenja bez lekova, nivo BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedelje sve dok se nivo BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji održe nivo BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna merenja mogu da se vrate na početni raspored praćenja.

2 od 36

Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti lečenje u toku 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Lečenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti sa 300 mg dva puta dnevno ili, kod redukovanog režima doziranja, sa 400 mg jednom dnevno ukoliko je pacijent imao smanjenje doze neposredno pre prekida lečenja. Pacijenti koji ponovo započnu lečenje nilotinibom trebalo bi da prate nivo BCR-ABL transkripta jednom mesečno dok se MMR ponovo ne uspostavi i nakon toga na svakih 12 nedelja (videti odeljak 4.4).

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor (MR4,5) na nilotinibu nakon prethodne terapije imatinibom

Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije lekom nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije lekom nilotinib, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (engl. International Scale –IS) sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze lečenja bez lekova (dva uzastopna merenja u razmaku od 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog odgovora (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) moraju ponovo započeti lečenje u roku od 4 nedelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapiju nilotinibom potrebno je ponovo započeti dozom ili 300 mg ili 400 mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju nilotibinom potrebno je mesečno da se prate nivoi BCR-ABL transkripcija dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularni odgovor ili nivoMR4 svakih 12 nedelja posle toga (videti deo 4.4).

Prilagođavanja ili modifikovanja doze

Može biti potrebno privremeno obustavljanje i/ili smanjivanje doze leka Tasigna zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koje nisu vezane za osnovnu bolest -leukemiju (videti Tabelu 2).

3 od 36

Tabela 2 Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije

Odrasli pacijenti sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, u dozi od 300 mg dva puta dnevno

i hronična faza imatinib-rezistentne ili intolerantne CML, pri dozi od 400 mg dva puta dnevno

Odrasli pacijenti u ubrzanoj fazi imatinib-rezistentne ili intolerantne CML, pri dozi od 400 mg dva puta dnevno

Pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi u dozi od 230 mg/m2 dva puta dnevno i imatinib rezistentni ili intolerantni CML u hroničnoj fazi u dozi od 230 mg/m2 dva puta dnevno

Kada je ANC* <1,0 × 109/L

i/ili broj trombocita <50 ×109/L

Kada je ANC* <0,5 × 109/L

i/ili broj trombocita <10 ×109/L

Kada je ANC* <1,0 × 109/L

i/ili broj trombocita

<50 ×109/L

1. Primena nilotiniba mora da se prekine, a krvna slika mora da se prati.

2. Ako je ANC >1,0 × 109/L i/ili trombociti >50 × 109/L, terapija mora da se ponovo nastavi sa prethodnom dozom u toku 2 nedelje.

3. Ako broj krvnih ćelija ostane mali, može biti potrebno smanjenje doze na 400 mg jednom dnevno.

1. Primena nilotiniba mora da se prekine, a krvna slika mora da se prati.

2. Ako je ANC >1,0 × 109/L i/ili trombociti >20 × 109/L, terapija mora da se ponovo nastavi sa prethodnom dozom u toku 2 nedelje.

3. Ako broj krvnih ćelija ostane mali, može biti potrebno smanjenje doze na 400 mg jednom dnevno. 1. Primena nilotiniba mora da se obustavi i krvna slika mora da se prati

2. Ako je ANC >1,5 × 109/L i/ili broj trombocita >75 × 109/L, terapija mora da se nastavi sa prethodnom dozom u toku 2 nedelje.

3. Ako broj krvnih ćelija ostane mali, može biti potrebno smanjenje doze na 230 mg/m2 jednom dnevno.

4. Ukoliko se događaj desi nakon smanjenja doze, razmotriti obustavu terapije.

*ANC- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC).

Ako se razvije klinički značajna umerena ili teška nehematološka toksičnost primenu leka treba prekinuti, a pacijente je potrebno pratiti i adekvatno ih lečiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti povuku može se nastaviti lečenje dozom od 400 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata i dozom od 230 mg/m2 jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 jednom dnevno, potrebno je obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi imatinib-rezistentne ili intolerantne CML ili na 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata.

Povećana vrednost lipaze u serumu: kod povećanja vrednosti lipaze u serumu gradusa 3-4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti lečenje. Kod pedijatrijskih pacijenata lečenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti lipaze u serumu treba sprovoditi jednom mesečno ili kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.4).

4 od 36

Povećana vrednost bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih za povećanim vrednostima bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3-4, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti lečenje. Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih su povećane vrednosti bilirubina gradusa ≥2 ili povećane vrednosti transaminaza jetre gradusa ≥3 lečenje je potrebno prekinuti sve dok se vrednosti ne vrate na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, a povratak na gradus ≤1 traje duže od 28 dana, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti bilirubina i transaminaza treba sprovoditi jednom mesečno ili kada je klinički indikovano.

Posebne populacije Starije osobe

Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili starosti 65 godina ili više. Nisu uočene velike razlike u pogledu bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata u dobu od ≥65 godina u poređenju sa odraslim osobama uzrasta 18 do 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog telesnog klirensa kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre ima umeren uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa oštećenjemfunkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija) nisu bili uključeni. Treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (videti odeljak 4.4).

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje vrednosti ukupnog holesterola u serumu (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, potom u trećem i šestom mesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje tokom dugotrajne terapije ovim lekom.

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je i povećanje koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije nilotinibom i praćenje glikemije tokom terapije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Tasigna kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi, uzrasta od 2 do manje od 18 godina, su ustanovljeni (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente uzrasta ispod 10 godina i ograničeni su podaci kod imatinib-rezistentnih ili intolerantnih pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina starosti.

5 od 36

Način primene

Lek Tasigna treba uzimati dva puta dnevno približno u razmaku od 12 sati i ne sme se uzimati sa hranom. Tvrde kapsule treba progutati cele sa vodom. Ne treba uzimati hranu 2 sata pre uzimanja propisane doze leka Tasigna i najmanje 1 sat posle toga.

Za pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne tvrde kapsule može se pomešati sa jednom kašičicom kaše (pirea) od jabuke koju treba odmah uzeti. Ne sme se koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, niti bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu (nilotinib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Mijelosupresija

Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije, neutropenije i anemije (gradusa 3 i 4, prema kriterijumima toksičnosti National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Učestalost pojavljivanja je češća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML. Kompletnu krvnu sliku treba proveravati na dve nedelje tokom prva 2 meseca i posle toga jednom mesečno ili kada je klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i obično se rešavala privremenim prekidom primene leka Tasigna ili smanjivanjem doze (videti odeljak 4.2).

Produžavanje QT intervala

Pokazano je da nilotinib zavisno od koncentracije produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju (izmereno kao QT interval na EKG-u) i to na dozno-zavisan način, kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koji su primali dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vremenski usklađene promene QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosile su 5 i 8 milisekundi. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF od >500 milisekundi. U ovoj studiji nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima izloženih leku u sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4 milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Pored toga, u toku sprovođenja ove studije nisu uočene klinički značajne aritmije. Posebno, nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ili trajne).

Značajno produženje QT intervala može se desiti kada se nilotinib nepravilno primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili lekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala i/ili hranom (videti odeljak 4.5). Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT intervala može izložiti pacijente riziku od smrtnog ishoda.

6 od 36

Lek Tasigna treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji već imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:

- sa urođenim produženjem QT intervala

- sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput nedavnog infarkta miokarda, kongestivne srčane insuficijencije, nestabilne angine, ili klinički značajne bradikardije

- koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala

Savetuje se pažljivo praćenje efekta leka na produženje QTc intervala i preporučuje se da se uradi EKG pre započinjanja terapije nilotinibom, kao i kada je klinički indikovano. Pre započinjanja primene leka Tasigna moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodično praćenje.

Iznenadna smrt

Prijavljivani su povremeno (0,1 do 1%) slučajevi iznenadne smrti kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa anamnestičkim podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje u anamnezi. Pored osnovnog maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primena drugih lekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nije prijavljen nijedan slučaj iznenadne smrti.

Zadržavanje tečnosti i edem

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, primećeni su povremeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnostipovezani sa primenom leka, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u postmarketinškom periodu. Neočekivano , brzo povećanje telesne mase treba pažljivo ispitati. Ako se tokom lečenja nilotinibom pojave znakovi teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je proceniti njihovu etiologiju i u skladu sa tim lečiti pacijente (za uputstva o merama kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak4.2).

Kardiovaskularni događaji

Kardiovaskularni događaji zabeleženi su u randomizovanoj kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 meseci, kardiovaskularni događaji (gradusa 3-4) uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% pri primeni doze od 300 mg i 1,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijsku bolest srca (2,2% pri 300 mg i 6,1% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% pri 300 mg i 2,2% pri 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć ako primete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije nilotinibom treba procenjivati kardiovaskularni status pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa standardnim smernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrole kardiovaskularnih faktora rizika (za uputstva o merama zbrinjavanja kod nehematoloških toksičnosti, videti odeljak4.2).

Reaktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

7 od 36

Potrebno je testirati pacijente na infekciju HBV-om pre početka lečenja nilotinibom. Pre početka lečenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) i pacijenata za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, potrebno je posavetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B kojima je potrebno lečenje nilotinibom, potrebno je pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije i nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8.).

Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su postigli održivi duboki molekularni odgovor

Kvalifikovanost za obustavu terapije

Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR-ABL transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procena dubine molekularnog odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon obustave terapije nilotinibom.

Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija

Učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su kandidati za prekid terapije mora se sprovoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom validiranim za merenje nivoa molekularnog odgovora sa osetljivošću od najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Nivoi BCR-ABL transkripta moraju se proceniti neposredno pre i tokom prekidanja terapije (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Gubitak velikog molekularnog odgovora (engl.major molecular responce) (MMR=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4 (dva uzastopna merenja u razmaku od najmanje 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao drugu liniju terapije zahtevaće ponovno započinjanje lečenja u roku od 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Tokomfaze bez lečenja može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni. Zbog toga je presudno obavljati učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (videti odeljak4.2). Kod pacijenata koji nisu postigli MMR tri meseca nakon ponovnog započinjanja lečenja potrebno je obaviti testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.

Laboratorijski testovi i kontrole

Lipidi u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1% pacijenata tretiranih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno pokazano je povećanje ukupnog holesterola gradusa 3-4, ali porast holesterola ovog gradusa nije pokazan kod pacijenata tretiranih dozom od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (videti odeljak 4.8). Preporučuje se određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, procena ovog statusa trećeg i šestog meseca od započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom ove hronične terapije (videti odeljak 4.2). Ukoliko je primena inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemik) potrebna, pre započinjanja terapije lekom Tasigna treba pogledati odeljak 4.5, s obzirom da se pojedini inhibitori HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4.

Glukoza u krvi

U studiji fazeIII kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, povećanje koncentracije glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9% pacijenata koji su primali dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su primali dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije lekom Tasigna i praćenje u toku ove terapije kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.2). Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za kontrolu glikemije, lekari treba da je propišu u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i terapijskim smernicama.

Interakcije sa drugim lekovima

8 od 36

Treba izbegavati primenu leka Tasigna zajedno sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, između ostalih: ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir i dr.). Ukoliko je potrebno lečenje bilo kojim od ovih lekova, preporučuje se prekid terapije nilotinibom ako je moguće (videti odeljak 4.5). Ako nije moguće privremeno prekinuti ovu terapiju, indikovano je pažljivo praćenje pacijenata radi mogućeg uočavanja produženja QT intervala (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2).

Istovremena upotreba nilotiniba sa lekovima koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja koncentracije nilotiniba u krvi. Zbog toga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom i istovremenoj terapiji drugih lekova, treba izabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Uticaj hrane

Bioraspoloživost nilotiniba se povećava sa uzimanjem hrane. Lek Tasigna ne sme da se uzima zajedno sa hranom (videti odeljke 4.2 i 4.5), već se mora uzeti 2 sata posle obroka. Ne treba unositi hranu bar jedan sat posle uzimanja doze leka Tasigna. Treba izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4. Za pacijente koji ne mogu da progutaju tvrde kapsule, sadržaj svake pojedinačne kapsule može se pomešati sa jednom kašičicom kaše (pirea) od jabuke, koju treba odmah uzeti. Ne sme se koristiti više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke, ni bilo koja druga hrana osim kaše od jabuke (videti odeljak 5.2).

Oštećenjefunkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre ima umereni efekat na farmakokinetiku nilotiniba. Primena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg nilotiniba kod pacijenata sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dovela je do povećanja vrednosti površine ispod krive (PIK) za 35%, 35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Predviđene vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%, 18% i 22%. Kliničke studije nisu uključivale pacijente sa vrednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (ili >5 puta, ako je povezano sa bolešću) i/ili vrednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre mogu zbog toga da imaju povećanu izloženost nilotinibu i trebalo bi ih oprezno lečiti (videti odeljak 4.2).

Lipaza u serumu

Primećene su povećane vrednosti lipaze u serumu. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u istoriji bolesti. U slučaju da su povećane vrednosti lipaze u serumu praćene abdominalnim simptomima, treba prekinuti uzimanje nilotiniba i treba razmotriti odgovarajuće dijagnostičke procedure da bi se isključio pankreatitis.

Totalna gastrektomija

Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom (videti odeljak 5.2). Potrebno je razmotriti učestalije praćenje ovih pacijenata.

Sindrom lize tumora

Zbog moguće pojave sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS), preporučuje se korekcija klinički značajne dehidratacije i terapija velikih koncentracija mokraćne kiseline pre započinjanja terapije nilotinibom (videti odeljak 4.8).

9 od 36

Laktoza

Lek Tasigna sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkomlaktaze iliglukozno-galaktoznommalapsorpcijom, nesmeju da koriste ovajlek.

Pedijatrijska populacija

Poremećaji laboratorijskih parametara kao što su blaga do umerena prolazna povećanja aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod dece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizik od hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrednosti bilirubina i transaminaza jetre) na mesečnom nivou ili kako je klinički indikovano. Povećanja vrednosti bilirubina i transaminaza jetre je potrebno tretirati privremenim ukidanjem primene nilotiniba, smanjenjem doze i/ili obustavljanjem primene nilotiniba (videti odeljak 4.2). U studiji pedijatrijske populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod pacijenata koji su primali nilotinib (videti odeljak 4.8). Savetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom.

Lek Tasigna se može davati u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacijekolonije granulocita (G-CSF), akoje kliničkiinidikovano. Lek Tasigna se možepropisivati isa hidroksiureomilianagrelidom, ako jeklinički indikovano.

Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4 daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe supstrat za P-glikoprotein (P-gp) koji je efluksna pumpa za više lekova. Prema tome, lekovi koji se metabolišu preko CYP3A4 i/ili P-gp mogu uticati na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).

Lekovi koji mogu da povećaju koncentraciju nilotiniba u serumu

Istovremena primena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp. Vrednost PIK-a za imatinib povećan je za 18% do 39%, a vrednost PIK-a za nilotinib povećana za 18% do 40%. Ove promene verovatno nemaju klinički značaj.

Kada je nilotinib istovremeno primenjivan sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je povećana 3 puta. Zbog toga, treba izbegavati istovremeno lečenje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (videti odeljak 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti alternativnu istovremenu terapiju lekovima koji ne inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.

Lekovi koji moguda smanje koncentraciju nilotiniba u serumu

Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju (Cmax) nilotiniba za 64% i smanjuje vrednost površine ispodkrive nilotiniba (PIK) za 80%.Rifampicin i nilotinib ne bi trebalo istovremeno primenjivati.

Istovremena primena drugih lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) takođe može dovesti do klinički značajnog smanjenja izlaganja nilotinibu. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena induktora CYP3A4, treba izabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju enzima.

Nilotinib se karakteriše pH-zavisnom rastvorljivošću, sa slabijom rastvorljivošću pri većim vrednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su uzimali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do značajnog povećanja vrednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba bila je samo umereno smanjena (smanjenje vrednosti Cmax za 27% i smanjenje vrednosti PIK0-∞ za 34%). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa esomeprazolom ili drugim inhibitorima protonske pumpe, ako je to potrebno.

10 od 36

U studiji sa zdravim ispitanicima, nisu primećene značajne promene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg nilotiniba primenjena 10 sati nakon i 2 sata pre primene famotidina. Zbog toga, kada je istovremena primena H2-blokatora neophodna, isti treba uzeti približno 10 sati pre i približno 2 sata posle uzimanja doze leka Tasigna.

U istom ovom ispitivanju, primena antacida (aluminijum hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata pre ili nakon uzimanja pojedinačne doze nilotiniba od 400 mg, takođe nije promenilo farmakokinetiku nilotiniba. Zbog toga, ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata pre ili približno 2 sata posle uzimanja doze leka Tasigna.

Lekovi kojima nilotinibmože da promenisistemsku koncentraciju

U in vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najmanjom Ki vrednošću za CYP2C9 (Ki=0,13 mikromola).

U studiji „lek-lek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osetljivi CYP2C9 supstrat) od 25 mg i nilotiniba u dozi od 800 mg, nije došlo do značajnih promena u farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za ravnotežno stanje. Ova studija pokazuje da je klinički značajna interakcija između varfarina i nilotiniba manje moguća pri dozama do 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za stanje ravnoteže, preporučuje se kontrola varfarinskih farmakodinamskih markera (INR ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (najmanjetokom prve dve nedelje).

Kod pacijenata sa CML, nilotinib primenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (vrednosti PIK i Cmax) oralno primenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) i to 2,6 puta i 2,0 puta. Nilotinib je umereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugih lekova koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti povećana kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom. Možda će biti potrebno odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze lekova koji su supstrati CYP3A4 i imaju malu terapijsku širinu (uključujući, pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom.

Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko CYP3A4 može povećati potencijal statinom uzrokovane miopatije, uključujući rabdomiolizu.

Antiaritmici i drugi lekovi koji mogu da produže QT interval

Nilotinib treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente koji uzimaju antiaritmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida, kvinidina, sotalola ili druge lekove koji mogu da dovedu do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina (videti odeljak 4.4).

Interakcije sa hranom

Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećava se ako se uzima sa hranom, što dovodi do povećanja koncentracije leka u serumu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

11 od 36

Žene u reproduktivnom dobu/Kontracepcija

Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dve nedelje nakon završetka terapije ovim lekom.

Trudnoća

Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primeni leka nilotiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Tasigna ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje zahteva terapiju nilotinibom. Ako se lek koristi u periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaveštena o potencijalnom riziku za fetus. Ukoliko žena koja je lečena nilotinibom razmatra trudnoću, može se uzeti u obzir prekid lečenja zasnovano na kriterijumima koji su potrebni da budu ispunjeni za prekid lečenja kao što je opisano u odeljcima 4.2 i 4.4. Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod pacijentkinja tokom pokušaja ostvarivanja remisije bez lečenja (engl. treatment-free remission, TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze, pacijentkinja se mora obavestiti o potencijalnoj potrebi za ponovnim započinjanjem lečenja nilotinibom tokom trudnoće (videti odeljke4.2 i 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mleko. Dostupni toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se lek izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3). S obzirom da se ne može isključiti rizik za novorođenče/odojče, žene ne smeju dojiti tokom lečenja lekom Tasigna kao i tokom dve nedelje nakon poslednje doze.

Plodnost

Studije na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost kod ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3).

Lek Tasigna nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savetuje se da pacijenti kod kojih se ispolji vrtoglavica, umor, poremećaj vida ili druga neželjena dejstva sa potencijalnim uticajem na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašina treba da se uzdrže od navedenih aktivnosti dok traju neželjena dejstva (videti odeljak 4.8).

Sažetak bezbednosnog profila

12 od 36

Bezbednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima 3422 pacijenata lečenih lekom Tasigna u 13 kliničkih studija za odobrene indikacije: odrasli i pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa 2414 pacijenata ), odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939 pacijenata) i pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69 pacijenata). Ovi objedinjeni podaci predstavljaju 9,039,34 pacijent/godina izloženosti.

Bezbednosni profil nilotiniba je konzistentan u svim indikacijama.

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥15%) iz objedinjenih bezbednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%) glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećan nivo bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor (15,4%), mučnina (16,8%), svrab (16,7%) i trombocitopenija (16,4%).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja (Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sledeće konvencije: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1.000 do <1/100); retko (≥1/10.000 do <1/1.000); veoma retko (<1/10.000); nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).

Tabela3 Neželjena dejstva

Infekcije i infestacije Veoma često:

Često:

Povremeno:

Retko:

Infekcije gornjeg respiratornog trakta (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis)

Folikulitis, bronhitis, kandidijaza (uključujući oralnu kandidijazu), pneumonija, gastroenteritis, infekcije urinarnog trakta

Infekcija herpes virusom, analni apsces, kandidijaza (infekcija kandidom), furunkul, sepsa, supkutani apsces, tinea pedis

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Nepoznato: Retko:

Kožni papilom

Oralni papilom, paraproteinemija

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Često: Povremeno:

Anemija, trombocitopenija

Leukopenija, leukocitoza, neutropenija, trombocitemija Eozinofilija, febrilna neutropenija, limfopenija, pancitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Povremeno: Endokrini poremećaji Veoma često:

Često: Povremeno: Retko:

Hipersenzitivnost

Zastoj u rastu Hipotireoidizam Hipertireoidizam

Sekundarni hiperparatireoidizam, tireoiditis

13 od 36

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često: Disbalans elektrolita (uključujući hipomagnezemiju, hiperkalemiju, hipokalemiju, hiponatremiju, hipokalcemiju, hiperkalcemiju, hiperfosfatemiju), dijabetes melitus, hiperglikemija, hiperholesterolemija, hiperlipidemija,

Povremeno: Retko:

hipertrigliceridemija, smanjen apetit, giht, hiperurikemija, hipofosfatemija (uključujući smanjenu koncentraciju fosfora u krvi)

Dehidratacija, povećanje apetita, dislipidemija, hipoglikemija Poremećaj apetita, sindrom lize tumora

Psihijatrijski poremećaji

Često: Povremeno: Retko:

Depresija, nesanica, anksioznost Amnezija, stanje konfuzije, dezorijentacija Disforija

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: Često: Povremeno:

Glavobolja

Vrtoglavica, hipoestezija, parestezija, migrena

Cerebrovaskularni događaj, intrakranijalne/cerebralne hemoragije, ishemijski

moždani udar, tranzitorni ishemijski atak (TIA), cerebralni infarkt, gubitak

Retko: Poremećaji oka Često:

Povremeno:

Retko:

svesti (uključujući sinkopu), tremor, poremećaj pažnje, hiperestezija, dizestezija, letargija, periferna neuropatija, sindrom nemirnih nogu, facijalna paraliza Stenoza bazilarne arterije, edem mozga, optički neuritis

Konjunktivitis, suvoća oka (uključujući kseroftalmiju), iritacija oka, hiperemija (skleralna, konjunktivalna, okularna), zamagljen vid

Poremećaj vida, konjuktivalna hemoragija, smanjena oštrina vida, edem očnog kapka, blefaritis, fotopsija, alergijski konjunktivitis, diplopija, očna hemoragija, bol u oku, svrab oka, oticanje oka, oboljenje okularne površine, periorbitni edem, fotofobija

Horioretinopatija, edem papile

Poremećaji uha i labirinta

Često: Povremeno:

Vertigo, bol u uhu, tinitus Oštećenje sluha (hipoakuzija)

Kardiološki poremećaji

Često:

Povremeno:

Retko: Nepoznato:

Vaskularni poremećaji Često:

Povremeno:

Retko:

Angina pektoris, aritmija (uključujući atrioventrikularni blok, srčani flater, ventrikularne ekstrasistole, tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju, bradikardiju), palpitacije, produženje QT intervala na EKG-u, bolest koronarnih arterija Infarkt miokarda, srčani šum, perikardijalna efuzija, srčana insuficijencija, dijastolna disfunkcija, blok leve grane, perikarditis

Cijanoza, smanjenje ejekcione frakcije Ventrikularna disfunkcija

Hipertenzija, naleticrvenilo, okluzivna bolest perifernih arterija Hipertenzivna kriza, intermitentna klaudikacija, stenoza periferne arterije, hematom, arterioskleroza, hipotenzija, tromboza

Hemoragijski šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Veoma često: Često: Povremeno:

Kašalj

Dispneja, dispneja pri naporu, epistaksa, orofaringealni bol

Pulmonalni edem, pleuralna efuzija, intersticijelno oboljenje pluća, pleuralni

bol, pleuritis, iritacija grla, disfonija, plućna hipertenzija, otežano disanje zviždanje u grudima

Retko: Faringolaringealnibol

14 od 36

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: Često:

Povremeno:

Retko:

Mučnina, bol u gornjem delu abdomena, konstipacija, dijareja, povraćanje Pankreatitis, abdominalna nelagodnost, abdominalna distenzija, flatulencija, abdominalni bol, dispepsija, gastirits, gastroezofagealni refluks, hemoroidi, stomatitis

Gastrointestinalna hemoragija, melena, ulceracije u ustima, ezofagealni bol, suva usta, osetljivost zuba (hiperestezija zuba), disgeuzija, enterokolitis, ulkus želuca, gingivitis, hijatus hernija, rektalna hemoragija

Perforacija gastrointestinalnog ulkusa, hematemeza, ezofagealni ulkus, ulcerativni ezofagitis, retroperitonealne hemoragije, subileus

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: Često: Povremeno:

Hiperbilirubinemija (uključujući povećanu koncentraciju bilirubina u krvi) Oštećenjefunkcije jetre

Hepatotoksičnost, toksični hepatitis, žutica, holestaza, hepatomegalija

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često: Osip, svrab, alopecija

Često: Noćno preznojavanje, ekcem, urtikarija, hiperhidroza, kontuzija, akne, dermatitis (uključujući alergijski, eksfolijativni i u obliku akni), suva koža, eritem

Povremeno: Eksfolijativni osip, erupcija izazvana lekom, bolna koža, ekhimoze, oticanje

lica, plik, dermalne ciste, fotosenzitivnost, psorijaza,

eritema nodozum, hiperkeratoza, petehije, promena boje kože, ljuštenje kože,

hiperpigmentacija, hipertrofija kože, kožni ulkus

Retko: Multiformni eritem, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije, sebacealna hiperplazija, atrofija kože

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često: Često:

Povremeno:

Mijalgija, artralgija, bol u leđima, bol u ekstremitetima

Bol u mišićima i kostima u predelu grudi, mišićno-koštani bol, bol u predelu vrata, mišićna slabost, spazam mišića, bol u kostima

Mišićno-skeletna ukrućenost, oticanje zglobova, artritis, bol u slabinama

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Često: Povremeno:

Polakiurija, dizurija

Nagon za mokrenjem, nokturija, hromaturija, hematurija, bubrežna insuficijencija, urinarna inkontinencija

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Često: Povremeno: Retko:

Erektilna disfunkcija, menoragija

Bol u dojkama, ginekomastija, otokbradavica Induracija dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često: Često:

Povremeno:

Retko:

Umor, pireksija

Bol u grudima (uključujući nekardiološki bol u grudima), bol, nelagodnost u grudima, slabost, astenija i periferni edem, jeza, bolest nalik gripu

Edem lica, gravitacioni edem, osećaj promene temperature tela (uključujući osećaj vrućine ili hladnoće), lokalizovani edem

Iznenadna smrt

15 od 36

Ispitivanja Veoma često: Često:

Povremeno:

Povećana vrednost alanin aminotransferaza, povećana vrednost lipaze

Smanjena vrednost hemoglobina, povećana vrednost amilaze u krvi, povećana vrednost aspartat aminotransferaza, povećana vrednost alkalne fosfataze u krvi, povećanaa vrednost gama-glutamiltransferaze, povećana vrednost kreatinin fosfokinaze u krvi, smanjena telesna masa, povećana telesna masa, povećana koncentracija kreatinina, povećana vrednost ukupnogholesterola

Povećana vrednost laktat dehidrogenaze, povećana koncentracija uree u krvi, povećana vrednost nekonjugovanog bilirubina u krvi, povećana koncentracija paratireoidnog hormona u krvi, povećana koncentracija triglicerida u krvi,

smanjena koncentracija globulina, povećana koncentracija lipoprotein holesterola (uključujući male gustine i visoke gustine), povećana vrednost toponina

Retko: Smanjena koncentracija glukoze u krvi, smanjena vrednost insulina u krvi, povećana vrednost insulina u krvi, smanjena vrednost C- peptida

Napomena: nisu sve neželjene reakcije zabeležene u pedijatrijskim studijama

Opis odabranih neželjenih dejstava

Iznenadna smrt

Povremeno su prijavljivani slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti u toku kliničkih ispitivanja leka Tasigna ili u toku compassionate use programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi sa srčanim oboljenjem ili značajnim kardiološkim faktorima rizika u istoriji bolesti (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija hepatitisa B

Zabeležena je ponovna aktivacija hepatitisa B povezana sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do <18 godina) sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi (n=58) ispitana je u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 meseci (videti odeljak 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost, tip i težina neželjenih reakcija koje su uočene bile su uopšteno dosledne sa onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećana koncentracija bilirubina u krvi (gradus 3/4: 13%) i povećana vrednost transaminaza (AST gradusa ¾, 1,7%, ALT gradusa 3/4: 12,1%) koje su prijavljene sa većom učestalošću nego kod odraslih pacijenata. Vrednosti bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom lečenja (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Usporen rast u pedijatrijskoj populaciji

U studiji sprovedenoj kod pedijatrijske populacije sa CML, gde je medijana izloženosti iznosila 51,9 meseci kod novodijagnostikovanih pacijenata i 59,9 meseci kod pacijenata rezistentnih na kombinaciju imatinib/dasatinib ili Ph+CML-CP pacijenata intolerantnih na imatinib, usporavanje rasta (prelazeći najmanje dve glavne linije percentila u odnosu na osnovnu) primećen je kod osam pacijenata: pet (8,6%) je prešlo dve glavne linije percentila u odnosu na osnovu i tri (5,2%) je prešlo tri glavne linije percentila u odnosu na osnovnu. Događaji povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3 pacijenta (5,2%). Savetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom (videti odeljak 4.4).

16 od 36

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namernog predoziranja nilotinibom, u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula leka Tasigna u kombinaciji sa alkoholom i drugim lekovima. Ovi događaji uključili su neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nisu prijavljene promene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Kao ishod ispoljenih neželjenih reakcija, prijavljen je oporavak.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i primeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL protein kinaze.

ATC šifra: L01EA03

Mehanizam dejstva

Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lek se sa velikim afinitetom vezuje za ATP-vezno mesto na takav način da deluje kao moćan inhibitor „divljeg“ tipa BCR-ABL i održava aktivnost protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutantnih oblika BCR-ABL. Kao posledica ove biohemijske aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da monoterapija nilotinibom redukuje tumorsku masu i produžava preživljavanje posle oralne primene.

Farmakodinamski efekti

Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat za većinu drugih ispitanih protein kinaza (uključujući Src), izuzev za PDGF, KIT i Ephrin receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona koji se postiže oralnom primenom terapijskih doza preporučenih za lečenje CML (videti Tabelu 4).

Tabela 4 Kinazni profil nilotiniba (fosforilacija IC50 nM)

17 od 36

BCR-ABL PDGFR KIT

20 69 210

Klinička efikasnost

Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je da bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib i to kod 846 odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su ovo oboljenje imali tokom perioda od 6 meseci nakon postavljanja dijagnoze i nisu bili prethodno lečeni, izuzev hidroksiureom i/ili anagrelidom. Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su primali dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), ili 400 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=281) ili 400 mg imatiniba jednom dnevno (n=283). Randomizovani pacijenti su (u vreme postavljanja dijagnoze) stratifikovani prema Sokal skoru za procenu rizika.

Karakteristike pacijenata na početku bile su dobro izbalansirane između tri terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 47 godina u obe grupe na nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je zastupljenost pacijenata ≥65 godina iznosila 12,8% u grupi na nilotinibu u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinib u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 12,4% u grupi na imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno. Među pacijentima, bilo je neznatno više muškaraca nego žena (56,0% u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 55,8% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno). Više od 60% od svih pacijenata bili su pripadnici bele rase, a njih 25% bili su Azijati.

Za primarnu analizu podataka određeno je vreme kada je svih 846 pacijenata završilo 12-to mesečnu terapiju (ili prekinulo terapiju pre tog vremena). Sledeće analize odnosile su se na vreme kada su pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 meseca terapije (ili su ga prekinuli pre tog vremena). Medijana trajanja terapije iznosila je približno 70 meseci u grupama koje su primale nilotinib i 64 meseca u grupi koja je primala imatinib. Medijana stvarnog intenziteta doze iznosio je 593 mg/dan za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 772 mg/dan za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg/dan za dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno. Ova studija je još u toku.

Primarni parametar praćenja efikasnosti odnosi se na glavni molekularni odgovor (major molecular response - MMR) u 12-tom mesecu. MMR je definisan kao ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL % pomoću internacionalne skale (IS) određeno RQ-PCR metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥ 3 log, u odnosu na standardizovane početne vrednosti. Stopa MMR u 12-tom mesecu bila je značajno veća u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno (44,3% naspram 22,3%, p<0,0001).

Takođe, stopa MMR u 12.-om mesecu, bila je statistički značajno veća u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram 22,3%, p<0,0001).

Stopa MMR u 3., 6., 9. i 12-om mesecu iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, zatim 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i 0,7%, 12,0%, 18,0% i 22,3% za 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Stopa MMR u 12., 24., 36., 48., 60. i 72-om mesecu prikazana je u Tabeli 5.

Tabela 5 Stopa MMR

18 od 36

MMR u 12. mesecu Odgovor (95% CI) MMR u 24. mesecu Odgovor (95% CI) MMR u 36. mesecu2 Odgovor (95% CI) MMR u 48. mesecu3 Odgovor (95% CI) MMR u 60. mesecu 4 Odgovor (95% CI) MMR u 72. mesecu 5

Odgovor (95% CI)

Nilotinib 300 mg dvaputa

dnevno

n=282

(%)

44,31 (38,4; 50,3)

61,71 (55,8; 67,4)

58,51 (52,5; 64,3)

59,91 (54,0; 65,7)

62,8 (56,8; 68,4)

52,5 (46,5; 58,4)

Nilotinib 400 mg dvaputa

dnevno

n=281

(%)

42,71 (36,8; 48,7)

59,11 (53,1; 64,9)

57,31 (51,3; 63,2)

55,2 (49,1; 61,1)

61,2 (55,2.; 66,9)

57,7 (51,6; 63,5)

Imatinib 400 mg jednom

dnevno

n=283

(%)

22,3 (17,6; 27,6)

37,5 (31,8; 43.4)

38,5 (32,8; 44,5)

43,8 (38,0; 49,8)

49,1 (43,2; 55,1)

41,7 (35,9; 47,7)

1 Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test za statistički značaj dobijene stope povoljnog odgovora p-vrednosti (u poređenju sa imatinibom 400 mg/dan) <0,0001

2 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 199 pacijenata (35,2% svih) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 36-tom mesecu (87 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno i 112 u grupi koja je primala imatinib), bilo zbog nedostajućih ili neprocenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripta na početku (n=7) ili prestanka terapije pre završetka 36-og meseca (n=175).

3 Samo pacijenti koji su u određenoj vremenskoj tački imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 305 pacijenata (36,1% svih) nije mogla da se izvrši procena MMR u 48-om mesecu (98 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 88 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 119 u imatinib grupi) bilo zbog nedostajućih ili neprocenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 48-og meseca (n=279).

4 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 322 pacijenta (38,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 60-tom mesecu (99 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 93 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 130 u grupi na imatinibu) bilo zbog PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 60-og meseca (n=305).

5 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 395 pacijenta (46,7% svih) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 72-ommesecu (130 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 110 u u grupikoja je primala nilotinibu dozi od 400 mg dva puta dnevnoi 155 u grupi na imatinibu) bilo zbog PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti procenjene (n=25), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 72-og meseca (n=362).

Stope MMR u različitim vremenskim trenucima (uključujući pacijente koji su postigli MMR u vreme ili pre spomenutih vremenskih tačaka kao osobe sa odgovorom na terapiju) prikazane su u okviru kumulativne učestalosti MMR (videti Sliku 1).

19 od 36

Slika 1

100

Kumulativna indicenca MMR

Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281) Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)

Do 3. godine

Do 2. godine

71%; P < 0,0001 73%; P < 0,0001

Do 1. godine 70%; P < 0,0001

55%; P < 0,0001 61%;

Do 4. godine

76%; P < 0,0001

73%; P < 0,0001

Do 5. godine

77%; P < 0,0001

60%

Do 6. godine

79%; P < 0,0001

77%; P < 0,0001

61%

50 51%; 40 P < 0,0001

P < 0,0001 53% 56%

44%

20 27% 10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Meseci nakon randomizacije

Za sve grupe rizika prema Sokal skoru, stope MMR u svim vremenskim trenucima konzistentno su ostajale većeu obe nilotinib grupe, nego u imatinib grupi.

U retrospektivnoj analizi, 91% (234/258) pacijenata koji su primali nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno postiglo je nivoe BCR-ABL ≤ 10% nakon 3 meseca lečenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata koji su primali imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno. Pacijenti sa nivoima BCR-ABL ≤ 10% nakon 3 meseca lečenja, imali su veće ukupno preživljavanje nakon 72 meseca, u poređenju sa onima koji nisu postigli taj nivo molekularnog odgovora (94,5% u odnosu na 77,1% [p=0,0005])

Na osnovu analiza vremena proteklog do postizanja prvog MMR (po Kaplan-Meier-u), verovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim trenucima bila je veća i za 300 mg nilotiniba i za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (odnos rizika – (hazard ratio): HR=2,17 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i hazard ratio: HR=1,88 i stratified log-rank p-test: p<0,0001 pri poređenju 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno).

Učešće pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% i (prema IS) u odabranim vremenskim trenucima, prikazani su u Tabeli 6, a učešće pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% i ≤ 0,0032% (prema IS) u različitim vremenskim trenucima prikazani su na slikama 2 i 3. Molekularni odgovori od ≤ 0,01% i ≤ 0,0032% (prema IS) odgovaraju smanjenju od ≥4 log i ≥4,5 log BCR-ABL transkripta, u odnosu na standardizovanu početnu vrednost.

Tabela 6 Učešće pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% (smanjenje 4 log) i ≤0,0032% (smanjenje 4,5 log)

Nilotinib

300 mg dva puta dnevno n=282

(%)

Nilotinib

400 mg dva puta dnevno n=281

(%)

Imatinib

400 mg jednom dnevno n=283

(%)

20 od 36

U 12. mesecu

U 24. mesecu

U 36. mesecu

U 48. mesecu

U 60. mesecu

U 72. mesecu

≤ 0,01% 11,7 24,5 29,4 33,0

47,9

44,3

≤ 0,0032% 4,3

12,4 13,8 16,3

32,3

31,2

≤ 0,01% 8,5

22,1 23,8 29,9

43,4

45,2

≤ 0,0032% 4,6

7,8 12,1 17,1

29,5

28,8

≤ 0,01% 3,9

10,2 14,1 19,8

31,1

27,2

≤ 0,0032% 0,4

2,8 8,1 10,2

19,8

18,0

Slika 2 Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤ 0,01% (4log smanjenje)

100 Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)

90 Imatinib 400 mg jednom dnevno (n = 283)

80 Do 5. godine Do 6. godine

Do 1. godine

40 20%; P < 0,0001

30 15%; P = 0,0004 20

Do 2. godine

39%; P < 0,0001

33%;

P < 0,0001

18%

Do 3. godine

50%; P < 0,0001

44%;

P < 0,0001

26%

Do 4. godine

56%; P < 0,0001

50%; P < 0,0001

32%

66%; P < 0,0001

63%;

P < 0,0001

42%

67%; P < 0,0001

65%; P < 0,0001

43%

0 6%

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Meseci nakon randomizacije

21 od 36

Slika 3.Kumulativna incidenca molekularnog odgovora od ≤ 0,0032% (4,5 log smanjenje)

100 Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400 mg dva puta dnevno (n = 281)

90 Imatinib 400 mg jednom dnevno(n = 283)

Do 5. godine 60 54%; P < 0,0001

Do 6. godine

56%; P < 0,0001

30 Do 1. godine 11%; P < 0,0001

20 7%; P < 0,0001

1% 10

Do 2. godine

25%; P < 0,0001

19%; P = 0,0006

Do 3. godine

32%; P < 0,0001

28%; P = 0,0003

15%

Do 4. godine

40%; P < 0,0001

37%; P = 0,0002

23%

52%;

P < 0,0001

31%

55%; P < 0,0001

33%

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 Meseci nakon randomizacije

22 od 36

Na osnovu Kaplan-Meier-ovih procena trajanja prvog MMR, učešće pacijenata koji su održavali odgovor i posle 72 meseca, među pacijentima koji su postigli MMR iznosio je 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI:83,0-93,1%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Kompletni citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR) definisan je kao 0% Ph+ metafaze u koštanoj srži, na osnovu procene najmanje 20 metafaza. Najbolja stopa CCyR do 12-og meseca (uključujući pacijente koji su postigli definisani CCyR u 12-tom ili pre 12-tog meseca kao responderi) bila je statistički značajno veća u obe grupe koje su primale nilotinib (300 mg i 400 mg dva puta dnevno), u poređenju sa grupom koja je primala imatinib (400 mg jednom dnevo), videti tabelu 7.

Stopa CCyR postignuta do 24-tog meseca (uključujući pacijente koji su postigli CCyR u 24-tom ili pre 24-tog meseca kao responderi) bila je statistički značajno veća za obe grupe koje su primale nilotinib (300 mg i 400 mg dva puta dnevno), u odnosu na grupu koja je primala imatinib 400 mg jednom dnevno.

Tabela7 Najbolja CCyR stopa

Do 12. meseca Odgovor (95% CI) Bez odgovora

CMH test za p-vrednost stope odgovora (naspram 400 mg imatiniba jednom dnevno) Do 24. meseca

Odgovor (95% CI) Bez odgovora

CMH test za p-vrednost stope odgovora (naspram 400 mg imatiniba jednom dnevno)

Nilotinib 300 mg dva puta

dnevno n=282

(%)

80,1 (75,0; 84,6) 19,9 <0,0001

86,9 (82,4; 90,6) 13,1 0,0018

Nilotinib 400 mg dva puta

dnevno n=281

(%)

77,9 (72,6; 82,6) 22,1

0,0005

84,7 (79,9; 88,7) 15,3 0,0160

Imatinib 400 mg jednom

dnevno n=283

(%)

65,0 (59,2; 70,6) 35,0

77,0 (71,7; 81,8) 23,0

Na osnovu procena prema Kaplan-Meier-u, među pacijentima koji su postigli CCyR, učešće pacijenata koji su održavali postignuti odgovor za 72 meseca iznosio je 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 97,0% (95% CI: 94,7-99,4%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Progresija bolesti do ubrzane faze (engl. accelerated phase, AP) ili blastne krize (engl. accelerated phase,

23 od 36

BC) pri terapiji je definisana kao vreme od datuma randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti do faze akceleracije ili blastne krize ili smrti zbog CML. Progresija do ubrzane faze (AP) ili blastna kriza (BC) pri terapiji je primećena kod ukupno 17 pacijenata: 2 pacijenta koja su primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 3 pacijenta koja su primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 12 pacijenata koji su primali 400 mg imatiniba jednom dnevno. Procenjene stope pacijenata bez progresije bolesti do ubrzane faze ili blastne krize do 72-og meseca iznosile su 99,3%, 98,7% i 95,2% (HR=0,1599 i p=0,0059 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,2457 i p=0,0185 pri poređenju nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba jednom dnevno, primenom stratified long-rank p-testa). Novi slučajevi progresije do AP/BC pri terapiji, nisu prijavljivani od završetka dvogodišnje analize.

Uključenje klonalne evolucije u kriterijume pogresije bolesti, kod ukupno 25 pacijenata bolest je progredirala u ubrzanu fazu ili blastnu krizu tokom terapije do datuma preseka (3 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno, 5 u grupi koja je primala nilotinib u dozi od 400 mg dva puta dnevno i 17 u grupi koja je primala imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata bez progresije u AP/BC (uključujući klonalnu evoluciju) do 72-og meseca iznosile su 98,7%, 97,9% i 93,2% (HR=0,1626 i p=0,0009 pri poređenju nilotiniba u dozi od300 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, kao i HR=0,2848 i p=0,0085 pri poređenju nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, primenom stratified long-rank p-testa).

Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom terapije ili tokom praćenja posle prekida terapije (21 u grupi koja je primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 11 u grupi koja je primala dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 23 u grupi koja je primala dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno). Od ovih 55 smrtnih slučajeva, 26 je bilo povezano sa CML (6 u grupi koja je primala dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u grupi koja je primala dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi koja je primala dozu od 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata preživelih u 72-om mesecu, iznosile su 91,6%, 95,8% i 91,4% (HR=0,8934 i p=0,7085 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba, kao i HR=0,4632 i p=0,0314 pri poređenju doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba primenom stratified long-rank p-testa). Razmatranjem samo slučajeva smrti povezanih za CML, procenjene stope ukupnog preživljavanja do 72-og meseca iznosile su 97,7%, 98,5% i 93,9% (HR=0,3694 i p=0,0302 pri poređenju doze od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba, kao i HR=0,2433 i p=0,0061 između 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i imatiniba, primenomstratified long-rank p-testa).

Kliničke studije kod imatinib-rezistentne ili intolerantne CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Otvorena multicentrična studija faze II bez kontrolne grupe, sprovedena je u cilju utvrđivanja efikasnosti nilotiniba kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML sa dve posebne terapijske grupe za hroničnu fazu (engl. chronic phase, CP) i ubrzanu fazu (engl. accelerated phase, AP) bolesti. Efikasnost leka ispitivana je kod 321 pacijenta u hroničnoj fazi i 137 pacijenata u ubrzanoj fazi uključenih u ovu studiju.

Medijana trajanja terapije iznosila je 561 dan za pacijente u hroničnoj fazi i 264 dan za pacijente u ubrzanoj fazi (videti Tabelu 8). Lek Tasigna je primenjivan kontinuirano, (dva puta dnevno 2 sata posle jela i bez hrane tokom najmanje jednog sata posle uzimanja leka), izuzev kada su postojali dokazi neadekvatnog odgovora na progresiju bolesti. Primenjivana je doza od 400 mg dva puta dnevno i dozvoljeno je povećanje doze od 600 mg dva puta dnevno.

Tabela 8 Trajanje izloženosti nilotinibu

Hronična faza (CP)

n = 321

Ubrzana faza (AP)

n = 137

Medijana trajanja terapijeu danima

(od 25.tog do 75.togpercentila)

561

(196-852)

264

(115-595)

24 od 36

Rezistencija na imatinib uključila je neuspeh u postizanju potpunog hematološkog odgovora (do 3. meseca), citogenetski odgovor (do 6. meseca) ili glavni citogenetski odgovor (do 12. meseca) ili progresiju bolesti nakon prethodno postignutog citogenetskog ili hematološkog odgovora. Intolerancija na imatinib uključila je pacijente koji su prekinuli primenu imatiniba zbog toksičnosti i u vreme uključenja u studiju nisu postigli glavni citogenetski odgovor.

Ukupno je 73% pacijenata pokazalo rezistenciju na imatinib, dok je 27% njih pokazalo intoleranciju na imatinib. Većina ovih pacijenata imala je dugogodišnju CML u istoriji bolesti koja je uključivala ekstenzivno prethodno lečenje drugim antineoplastičnim lekovima, uključujući imatinib, hidroksiureu, interferon, dok su neki imali neuspešnu transplantaciju organa (Tabela 9). Medijana najveće prethodne doze imatiniba iznosila je 600 mg/dnevno. Najveća prethodna doza imatiniba iznosila je ≥600 mg/dan kod 74% svih uključenih pacijenata, uz 40% pacijenata koji su imatinib primali u dozama ≥800 mg/dan.

Tabela 9 Karakteristike CML u istoriji bolesti

Hronična faza

(n = 321)

Ubrzana faza

(n = 137*)

Medijana vremena od dijagnoze u

mesecima (raspon)

Imatinib Rezistentni

Intolerantni bez MCyR Medijana trajanja lečenja imatinibom u danima

(25.tog – 75.tog percentila)

Pre primene hidroksiuree Pre primene interferona

Pre transplantacije koštane srži

58 (5-275)

226 (70%) 95 (30%) 975

(519 -1 488)

83% 58%

71 (2-298)

109 (80%) 27 (20%) 857

(424-1 497)

91% 50%

*Nedostaju informacije o statusu rezistencije/intolerancije na imatinib za jednog pacijenta

Primarni parametar praćenja efikasnosti kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) bio je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao eliminacija (CCyR, kompletan citogenetski odgovor) ili značajna redukcija do <35% Ph+ metafaza (parcijalni citogenetski odgovor) od Ph+ hematopoeznih ćelija. Kompletan hematološki odgovor (CHR) kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) procenjivan je kao

25 od 36

sekundarni parametar praćenja efikasnosti. Primarni parametar praćenja efikasnosti (engl. primary endpoint) kod pacijenata u ubrzanoj fazi (AP) odnosio se na ukupni potvrđeni hematološki odgovor (engl. haematological response, HR), definisan ili kao kompletan hematološki odgovor bez dokaza o leukemiji ili kao povratak u hroničnu fazu.

Hronična faza

Stopa MCyR kod 321-nog pacijenta iznosila je 51%. Većina respondera postigla je brzo MCyR, i to u toku 3 meseca (srednje vreme: 2,8 meseci) od započinjanja terapije nilotinibom, a povoljan odgovor se održavao. Medijana vremena do postizanja CCyR iznosila je samo 3 meseca (srednje vreme: 3,4 meseca). Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 77% (95% CI: 70%-84%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca. Medijana trajanja MCyR nije dostignuta. Od pacijenata koji su postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78%-93%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca. Medijana trajanja CCyR nije postignuta. Pacijenti koji su još u preterapijskom periodu postigli CHR, brže su postigli MCyR od onih koji to nisu postigli (1,9 u odnosu na 2,8 meseci). Od pacijenata u hroničnoj fazi koji u preterapijskom periodu nisu postigli CHR, 70% njih postiglo je CHR, pri čemu je medijana vreme do postizanja CHR iznosilo jedan mesec, a medijana trajanja CHR-32,8 meseci. Ukupna stopa preživljavanja kod CML-CP pacijenata (procenjena u 24.tom mesecu) iznosila je 87%.

Ubrzana faza

Ukupna stopa pacijenata koji su postigli hematološki odogovor (HR) u grupi sa 137 pacijenata u ubrzanoj fazi, iznosila je 50%. Većina pacijenata koji su povoljno reagovali na primenu nilotiniba, postigla je HR rano (medijana period od 1,0 meseci) i on je dugo trajao (medijana trajanja potvrđenog HR iznosilo je 24,2 meseci). Od pacijenata koji su postigli HR, njih 53% (95% CI: 39%-67%) održalo je odgovor do 24. meseca. Stopa pacijenata koji su postigli MCyR iznosila je 30%, sa medijanom perioda do postizanja ovog odgovora od 2,8 meseci. Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 63% (95% CI: 45%-80%) održalo je odgovor do 24. meseca. Medijana perioda do postizanja MCyR iznosio je 32,7 meseci. Procenjena stopa ukupnog preživljavanja kod CML-AP-pacijenata iznosila je 70%.

Stope povoljnih odgovora za obe terapijske grupe prikazane su uTabeli 10.

Tabela 10 Odgovor kod CML

Stopa najboljeg Hronična faza Ubrzana faza odgovora

Intolerancija (n = 95)

Hematološki odgovor (%)

Rezistencija (n = 226)

Ukupno (n = 321)

Intolerancija (n = 27)

Rezistencija (n = 109)

Ukupno* (n = 137)

Ukupno (95%CI) Kompletan

NEL

Povratak na CP

(74-94)

(56-72)

701

(63-76)

48 (29-68) 37

51 (42-61) 28

10 13

50 (42-59) 30

Citogenetski odgovor (%)

Glavni (95% CI) Kompletan Delimičan

(46-67) 41

(42-56) 35

51 (46-57) 37

(17-54) 22

(21-39) 19

(22-38) 20

NEL = nema dokaza o leukemiji ili odgovoru kostne srži

1 114 CP-pacijenata postiglo je CHR u preterapijskom periodu i zbog toga kod njih nije mogao da se proceni kompletan hematološki odgovor

*Informacije o statusu jednog imatinib-rezistentnog/intolerantnog pacijenta nedostaju

Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BC još uvek nisu dostupni. Posebne terapijske grupe takođe su bile uključene u ovu kliničku studiju faze II, u cilju ispitivanja leka Tasigna u grupi CP-

26 od 36

pacijenata i u grupi AP-pacijenata koji su ekstenzivno lečeni u prethodnom periodu sa multiplim terapijama koje su pored imatiniba uključili i lek iz grupe inhibitora tirozin kinaze, pored imatiniba. Od ovih pacijenata, 30/36 (83%) bilo je rezistentno na prethodnu terapiju, a ne intolerantno. Kod 22 CP-pacijenta koji su uključeni u procenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 32% pacijenta (stopa MCyR) i 50% pacijenata (stopa CHR). Kod 11 AP-pacijenata koji su uključeni u procenu efikasnosti leka Tasigna, povoljan odgovor indukovan je kod 36% pacijenata (stopa rizika-HR).

Nakon neuspeha terapije imatinibom, zapažene su 24 različite BCR-ABL mutacije kod 42% pacijenta u hroničnoj fazi i 54% pacijenta u ubrzanoj fazi sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je procenjena mutacija. Lek Tasigna je pokazao efikasnost kod pacijenata sa skrivenim oblicima BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, izuzev kod T315I.

Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom kao prvom linijom terapije i koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor

U otvorenojstudijisa jednom grupom pacijenata, 215 odraslih pacijenata sa Ph+ CL u hroničnoj fazi, lečenih nilotinibom kao prvom linijom tokom ≥ 2 godine koji su postigli MR4,5 mereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, nastavilo je lečenje nilotinibom tokom dodatne 52 nedelje (nilotinib faza konsolidacije). Stodevedeset (190) od 215 pacijenata (88,4%) ušlo je u fazu remisije TFR, nakon postizanja održivog dubokog molekularnog odgovora tokom faze konsolidacije, koji je definisan sledećim kriterijumima:

- poslednje 4 kvartalne procene (sprovođene na svakih 12 nedelja) bile su najmanje MR 4,0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), i održale su se tokom godinu dana

- poslednja procena je bila MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)

- ne više od dve procene koje nisu ispod intervala MR 4,0 i MR 4,5 (0,0032% IS

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata sa MMR-om u 48. nedelji nakon početka TFR faze (pri čemu se svaki pacijent kod koga je bilo potrebno ponovno započinjanje lečenja smatrao kao pacijent bez odgovora).

Tabela11 Remisija bez lečenja (TFR) nakon lečenja nilotinibom kao terapijom prve linije

Pacijenti u TFR fazi 190

nedelje nakon započinjanja TFR faze pacijentiostali u MMR ili bolji odgovor

Pacijenti sa trajno prekinutomTFR fazom zbog gubitka MMR

zbog drugih razloga

Pacijenti ponovo započeli lečenje nakon gubitka MMR

ponovo uspostavljenMMR ponovo uspostavljenMR 4,5

48 nedelja

98 (51,6%, [95% CI: 44,2, 58,9]) 93 [1]

88 (46,3%)

85 (98,8%) 76 (88,4%)

264 nedelje

79[2] (41,6%, 95%CI: 34,5; 48,9) 109

94 (49,5%) 15 91

90 (98,9%) 84 (92,3%)

[1] Jedan pacijent nije izgubio MMR do 48. nedelje već je prekinuta TFRfaza.

[2] Kod 2 pacijenta PCR procena nije bila dostupna u 264. nedelji pa njihov odgovor nije uzet u razmatranje za presek podataka u 264. nedelji.

Vreme do ponovnog postizanja MMR i MR 4,5 kod 50% od svih ponovo lečenih pacijenata bilo je 7 tj. 12,9 nedelja. Kumulativna stopa ponovnog postizanja MMR u 24. nedelji od ponovnog započinjanja lečenja bilo je 97,8% (89/91 pacijenta), a ponovnog postizanja MR4,5 u 48. nedelji bila je 91,2% (83/91 pacijenta).

Kaplan-Meier-ova procena medijane preživljavanja bez lečenja (engl. treatment-free survival, TFS) bila je 120,1 nedelju (95% CI: 36,9, nije moguće proceniti [engl. not estimable, NE]) (Slika 4); 91 od 190 pacijenata (47,9%) nije imaloTFS događaj.

27 od 36

Slika4 Kaplan-Meier procena preživljavanja bez lečenja nakon započinjanja TFR (set podataka za punu analizu)

100

Pac Dog Cen 190 99 91

Cenzurisana posmatranja

0 24 48 72 96 120 144 168

192 216 240 264 288 312

Vreme od TFR(nedelje) Izloženi:događaji

190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99

Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularni odgovor terapijom nilotinibom nakon prethodne terapije imatinibom

U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 163 odrasla pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze (TKI) tokom≥ 3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-a tokom više od 4 nedelje bez dokumentovanog MR 4,5 na imatinibu u vreme prelaza na nilotinib, zatim prelaz na nilotinib na najmanje dve godine), i koji su postigli MR4,5 na terapiji nilotinibom izmereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, bilo je uključeno da nastave lečenje nilotinibom tokom dodatnih 52 nedelje (nilotinib konsolidovana faza). Stodvadeset šest (126) od 163 pacijenata (77,3%) ušlo je u TFR fazu nakon što su postigli održiv duboki molekularni odgovor tokom konsolidovane faze, koji je definisan sledećim kriterijumom:

- poslednje 4 kvartalne procene (sprovođene na svakih 12 nedelja) pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) tokom jedne godine.

Primarni parameter praćenja efikasnostibio je procenat pacijenata bez potvrđenog gubitka MR 4,0 ili gubitka MMR-a unutar 48 nedelja nakon prekida lečenja.

28 od 36

Tabela12 Remisija bez lečenja (TFR) nakon lečenja nilotinibomi prethodne terapije imatinibom

Pacijenti u TFR fazi

nedelje nakon započinjanja TFR faze

126

48 nedelja 264 nedelje

pacijenti ostali u MMR, bez potvrđenog gubitkaMR4,0i bez ponovog započinjanja lečenja nilotinibom

Pacijenti sa trajno prekinutom TFR fazom

zbog potvrđenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR

zbog drugih razloga

Pacijenti ponovo započeli lečenje nakon gubitka MMRili potvrđenog gubitka MR 4,0

ponovo uspostavljen MR4,0 ponovo uspostavljen MR4,5

73 (57,9%, [95% CI: 48,8; 66,7])

53 (42,1%)

48 (94,1%) 47 (92,2%)

54 (42,9% [54/126, 95% CI: 34,1;52,0])

74 [1]

61 (82,4%)

13 59

56 (94,9%) 54 (91,5%)

[1] dva pacijenta imala su MMR (PCR procena) u 264. nedelji, ali je lečenje kasnije prekinuto pa nema kasnije PCR procene.

Kaplan-Meier-ova procena medijanevremena na nilotinib do ponovnog postizanja MR4,0 iMR 4,5, bila je 11,1 nedelja (95% CI:8,1; 12,1) odnosno 13,1 nedelja (95% CI:12,0;15,9). Kumulativna stopa MR 4,0 i MR 4,5 ponovno uspostavljena do 48. nedelje nakon ponovnog započinjanja lečenja bila je 94,9%

(56/59 pacijenata) i91,5% (54/59 pacijenata).

Medijana TFS-a Kaplan-Meier-ove procene je 224 nedelje (95% CI: 39.9, NE) (Slika 5); 63 od 126 pacijenata (50,0%) nije imaloTFS događaj.

Slika5

100

Kaplan-Meier procena preživljavanja bez lečenja nakon započinjanja TFR (set podataka za punu analizu)

Pac Dog Cen 126 63 63

| | | Cenzurisana posmatranja

0 24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312

Vreme od TFR (nedelje)

Izloženi:događaj

126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52

29 od 36

Pedijatrijska populacija

U glavnoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa nilotinibom, ukupno 58 pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina (25 pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi i 33 pacijenta sa rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib u hroničnoj fazi) primalo je terapiju nilotinibom u dozi od 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do najveće pojedinačne doze od 400 mg). Ključni podaci iz studije sažeti su u tabeli 13.

Tabela13 Sažeti podaci glavne pedijatrijske studije sprovedene sanilotinibom

Medijana vremena lečenja u mesecima, (opseg) Medijana (opseg) stvarnog

intenziteta doze(mg/m2/dan) Relativan intenzitet doze (%) u poređenju sa planiranomdozom od230 mg/m2 dva puta na dan

Medijana (opseg) Brojpacijenata sa >90%

MMR (BCR-ABL/ABL ≤0,1%) ISu 12 ciklusu, (95% CI)

MMR ciklusom12, (95% CI) MMR ciklusom66, (95% CI) Medijana vremena do MMR u mesecima (95% CI)

Br. pacijenata (%) koji su postigli MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS)ciklusom66

Br. pacijenata (%) koji su postigliMR 4,5

NovodijagnostikovaniPh+ CML-CP

(n=25)

51,9 (1,4 -61,2)

377,0 (149 - 468)

82,0 (32-102) 12 (48,0%)

60%; (38,7; 78,9)

64,0%; (42,5;82,0) 76,0%; (54,9;90,6) 5,56 (5,52;10,84)

14 (56,0%)

11 (44,0%)

Rezistentni ili intolerantni Ph+ CML-CP

(n=33)

60,5 (0,7 -63,5)

436,9 (196 - 493)

95,0 (43-107) 19 (57,6%)

48,5%; (30,8;66,5)

57,6%; (39,2;74,5) 60,6%; (42,1;77,1) 2,79 (0,03;5,75)

9 (27,3%)

4 (12,1%)

30 od 36

(BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS) ciklusom66

Potvrđen gubitak MMR među pacijentima koji su postigli MMR

Mutacija nastala u toku terapije Progresija bolesti u toku terapije

Ukupno preživljavanje Br. događaja

Smrt u toku terapije Smrt tokom praćenja preživljavanja

3 od19

Nijedna

1 pacijent privremeno se podudara sa tehničkom definicijom progresije na AP/BC *

3 (12%)

Ne može se proceniti

Nijedna od20

Nijedna

1 pacijent progredirao na AP/BC nakon10,1 meseci terapije

1 (3%)

Ne može se proceniti

* jedanpacijent privremeno se podudara sa tehničkom definicijom progresije na AP/BC (usled porasta broja bazofilnih ćelija), jedan mesec nakon početka terapije nilotinibom (sa privremenim prekidom terapije od 13 dana tokom prvog ciklusa). Pacijent je ostao uključen u studiju, vraćen u hroničnu fazu i bio je u CHR i CCyR do 6 ciklusa terapije nilotinibom.

Resorpcija

Nilotinib postiže maksimalnu koncentraciju tri sata nakon oralne primene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primene iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primenu (pH 1.2 - 1.3) relativna bioraspoloživost nilotiniba datog u obliku kapsula iznosi približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vremena (PIK) nilotiniba povećani su za 112% i 82% u uslovima prisustva hrane, u poređenju sa uzimanjem natašte. Primena leka Tasigna 30 minuta ili 2 sata posle obroka, povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29% i 15% (videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za oko 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom i za oko 22% kod pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.

Distribucija

Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71. Vezivanje za proteine plazme iznosi oko 98%, na osnovu in vitro ispitivanja.

Biotransformacija

Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta u serumu. Nijedan od metabolita ne doprinosi značajno farmakološkoj aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane CYP3A4, uz moguć manji doprinos od strane CYP2C8.

Eliminacija

Posle pojedinačne doze radioaktivno obeleženog nilotiniba kod zdravih ispitanika, više od 90% primenjene doze eliminisano je u toku 7 dana i to uglavnom putem fecesa (94% primenjene doze). Udeo nepromenjenog nilotiniba iznosio je 69% primenjene doze.

31 od 36

Prividno poluvreme eliminacije, procenjeno na osnovu farmakokinetike ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je oko 17 sati. Pri tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih pacijenata bila je umerena do velika.

Linearnost/nelinearnost

Izloženost nilotinibu u stanju ravnoteže pokazuje doznu zavisnost, sa manjim povećanjima od dozno-proporcionalnih povećanja sistemskoj izloženosti pri dozama većim od 400 mg datim jednom dnevno. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno (u stanju ravnoteže) bila je za 35% veća, nego pri dozi od 800 mg jednom dnevno. Sistemska izloženost (PIK) u ravnotežnom stanju pri dozi od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno bila je za oko 13,4% veća, nego pri dozi od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Prosečne najmanje koncentracije nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 meseci bile su za oko 15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od 400 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu nije se značajno povećala.

Uslovi stanja ravnoteže suštinski su postignuti do 8. dana. Između prve doze i ravnotežnog stanja, izloženost nilotinibu povećala se oko 2 puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta za doziranje dva puta dnevno.

Ispitivanja bioraspoloživosti/bioekvivalencije

Pokazalo se da je primena pojedinačne doze od 400 mg nilotiniba, kada se sadržaj 2 tvrde kaspule od 200 mg pomeša sa kašicom od jabuke u jednoj kafenoj kašičici, bioekvivalentna sa primenom pojedinačne doze od 2 neotvorenetvrde kapsule od 200 mg.

Pedijatrijska populacija

Nakon primene nilotiniba kod pedijatrijske populacije, 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg), pokazano je da su izloženost u stanju ravnoteže i klirens nilotiniba slični (u okviru 2 puta) onima kod odraslih pacijenata lečenih dozom od 400 mg dva puta na dan. Farmakokinetika izloženosti nilotinibu nakon primene pojedinačne doze ili više doza pokazano je da je uporediva između pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do <10 godina i od ≥10 godina do <18 godina.

U pretkliničkim ispitivanjima sa nilotinibom procenjena je farmakološka bezbednost, toksičnost primene ponovljene doze, genotoksičnost, reproduktivna toksičnost, fototoksičnost i karcinogenost nilotiniba (na pacovima i miševima).

Ispitivanja farmakološke bezbednosti primene

Nilotinib nije pokazao efekte na CNS ili respiratornu funkciju. In vitro ispitivanja kardiološke bezbednosti pokazala su produženje QT intervala (pretklinički bezbednosni signal), na osnovu blokade hERG struja i produženja akcionog potencijala na izolovanim srcima kunića. Nisu zapažene promene na EKG-u kod pasa ili majmuna tretiranih sve do 39 nedelja, niti u specijalnom telemetrijskom ispitivanju kod pasa.

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Studije toksičnosti ponovljene doze kod pasa u trajanju do 4 nedelje i kod cynomolgus majmuna u trajanju do 9 meseci, otkrile su da je jetra primarni ciljni organ na kome se ispoljava toksičnost nilotiniba. Ove

32 od 36

promene uključivale su povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i alkalne fosfataze, kao i histopatološke nalaze (uglavnom hiperplazija/ hipertrofija sinusoidnih ili Kupfferovih ćelija, hiperplazija glavnog žučnog kanala i periportna fibroza). Uopšteno, promene u parametrima kliničke biohemije bile su potpuno reverzibilne posle perioda oporavka od četiri nedelje, dok su histološke promene pokazale parcijalnu reverzibilnost. Izloženost najnižim dozama pri kojima su uočeni efekti na jetri, bila je značajno manja od izloženosti kod ljudi (pri primeni doze od 800 mg/dan). Kod miševa ili pacova tretiranih do 26 nedelja, primećene su samo manje promene na jetri. Kod pacova, pasa i majmuna, uglavnom je zapaženo reverzibilno povećanje vrednosti holesterola.

Ispitivanja genotoksičnosti

Ispitivanja genotoksičnosti na sistemima bakterijskih ćelija in vitro i na sistemima ćelija sisara in vitro i in vivo (sa ili bez metaboličke aktivacije) nisu pokazala mutageni potencijal nilotiniba.

Ispitivanja karcinogenosti

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod pacova, uterus je bio glavni ciljni organ za praćenje lezija koje nisu neoplastične (dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija, inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o karcinogenosti nilotiniba pri primeni doza od 5, 15, i 40 mg/kg/dan. Izloženost kod životinja (izražena kao PIK) pri primeni najveće doze nilotiniba, predstavljala je približno dvostruku do trostruku dnevnu izloženost kod ljudi u stanju ravnoteže (zasnovanu na vrednosti PIK) pri dozi nilotiniba od 800 mg/dan.

U 26-nedeljnoj Tg.rasH2 studiji ispitivanja karcinogenosti na miševima, u kojoj je primenjivano 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi kože/karcinomi kože su otkriveni i utvrđeni pri dozi od 300 mg/kg, predstavljajući približno 30 do 40 puta (na osnovu vrednosti PIK-a) veću izloženosti od one kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Izloženost koja nije izazivala neželjene efekte (engl. No Observed Adverse Effect Level – NOAEL) za neoplastične lezije je bila 100 mg/kg/dan, predstavljajući približno 10 do 20 puta veću izloženost od one kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije su bili koža (epidermalna hiperplazija), zubi koji rastu (degeneracija/atrofija gleđi gornjih sekutića i zapaljenje desni/odontogenog epitela sekutića) i timus (povećana incidenca i/ili ozbiljan pad broja limfocita).

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti i plodnosti

Nilotinib nije ispoljio teratogenost, ali je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazivale toksičnost za skotne ženke. Povećan postimplantacijski gubitak zapažen je u ispitivanjima plodnosti (koja su uključila lečenje i mužjaka i ženki) i ispitivanjima embriotoksičnosti (koja su uključila lečenje samo ženki). U studijama embriotoksičnosti, primećeni su embrionalni letalitet i uticaj na fetus (uglavnom smanjenje mase fetusa, prevremena fuzija kostiju lica tj. spojena maksila/zigomatična kost, visceralne i skeletne varijacije) kod pacova, kao i povećana resorpcija fetusa i skeletne varijacije kod kunića.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, izloženost skotne ženke nilotinibu uzrokovala je smanjenje telesne mase mladunaca, uz pridružene promene u parametrima fizičkog razvoja i smanjenje sposobnosti parenja i plodnosti kod potomaka. Izloženost nilotinibu kod ženki pacova pri koncentracijama koje nisu izazvale neželjene efekte (engl. No Observed Adverse Effect Levels - NOAEL) generalno je bilo manje ili jednako izloženosti kod ljudi pri dozama nilotiniba od 800 mg/dan.

33 od 36

Nije primećen efekat nilotiniba na broj i pokretljivost spermatozoida kod mužjaka ili na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, pri primeni najvećih testiranih doza koje su bile oko 5 puta veće od preporučenih terapijskih doza kod ljudi.

Ispitivanja na mladim životinjama

U ispitivanju juvenilne razvojne toksičosti, nilotinib je primenjivan oralnom gavažom kod mladunaca pacova, počevši od prve nedelje postpartalno do uzrasta mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) i u dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored standardnih parametara ispitivanja, izvršene su i procene razvojnih parametara, efekti na CNS, kao i na sposobnost razmnožavanja i plodnost. Na osnovu smanjenja telesne mase kod oba pola i odloženog vremena odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje se može povezati sa smanjenjem telesne mase), smatra se da NOAEL kod mladih pacova iznosi 6 mg/kg/dan. Mlade životinje nisu ispoljavale veću osetljivost na nilotinib u poređenju sa odraslim životinjama. Dodatno, profil toksičnosti mladih pacova bio je uporedivsa profilom toksičnosti zapaženim kod odraslih pacova.

Ispitivanja fototoksičnosti

Pokazano je da nilotinib apsorbuje svetlost u UV-B i UV-A oblasti, koja se raspodeljuje u koži pokazujući fototoksični potencijal in vitro. Međutim, takvi efekti nisu primećeni u in vivo ispitivanjima. Prema tome, rizik da nilotinib uzrokuje fotosenzitivnost veoma je mali.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; krospovidon; poloksamer 188;

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Telo i kapa kapsule: želatin;

titan-dioksid (E 171);

gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172)

Mastilo za štampu: šelak (E904);

34 od 36

alkohol, dehidrirani; izopropilalkohol; butilalkohol; propilenglikol;

amonijak, rastvor, koncentrovani; kalijum-hidroksid;

gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172); voda, prečišćena.

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PVDC-Alu blister, koji sadrži 4 kapsule, tvrde.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera sa po4 kapsule, tvrde (ukupno 28 kapsula, tvrdih).

Spoljašnje pakovanje je višestruko pakovanje i sastoji se od složive kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutije intermedijernog pakovanja sa po 28 kapsula, tvrdih (ukupno 112 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Tasigna

Lek Tasigna je lek koji sadrži aktivnu supstancu nilotinib.

Čemu je namenjen lek Tasigna

Lek Tasigna se koristi za lečenje vrste leukemije koja se zove Filadelfija hromozom pozitivna hronična mijeloidna leukemija (Ph-pozitivna CML) (engl. chronic myelogenous leukemia, CML). Hronična mijeloidna leukemija je maligno oboljenje krvi kod koga telo stvara previšeizmenjenihbelih krvnih zrnaca.

Lek Tasigna se koristi kod odraslih pacijenata i dece sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom ili kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je prethodno lečenje drugim lekovima, uključujući i imatinib bilo neuspešno. Takođe se koristi i kod odraslih pacijenata i dece koji su imali ozbiljna neželjena dejstva prilikom primene prethodne terapije zbog čega nisu u stanju da nastave lečenje.

Kako Tasigna deluje

Kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML), promena u DNK (genetskom materijalu) pokreće signal koji u telu dovodi do prekomernog stvaranja izmenjenih belih krvnih zrnaca. Lek Tasigna zaustavlja ovaj signal i tako zaustavlja stvaranje ovih krvnih zrnaca.

Praćenje tokomlečenja lekomTasigna

Tokom lečenja imaćete redovne preglede, uključujući i laboratorijske analize krvi. Ovim testovima će se pratiti:

- broj krvnih ćelija (belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica) u organizmu da bi se utvrdilo kako Vaš organizam podnositerapiju lekom Tasigna;

- funkciju gušterače (pankreasa) i jetre u telu da bi se videlo kako se lek Tasigna podnosi;

- koncentracija elektrolita u telu (natrijum, magnezijum). Ovo je važno za funkcionisanje Vašeg srca; - koncentracija šećera i vrednosti masnoća u krvi.

Redovno će se proveravati rad srca korišćenjem uređaja koji meri električnu aktivnost srca („EKG“).

Vaš lekar će redovno procenjivati Vaše lečenje i donositi odluke da li treba da nastavite da uzimate lek Tasigna. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate ovaj lek, Vaš lekar će nastaviti da prati stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (CML) i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lek Tasigna ukoliko Vaše stanje pokazuje da je to neophodno.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Tasigna deluje ili zašto je propisan Vama ili Vašem detetu, pitajte Vašeg lekara.

Pažljivo pratite savete i uputstva Vašeg lekara. Oni mogu da budu drugačiji od opštih obaveštenja koja se nalaze u ovom uputstvu.

LekTasigna ne smete uzimati:

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na nilotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedenih u odeljku 6).

Ako mislite da ste možda alergični, obavestitesvoglekara pre nego što počnete da uzimate lekTasigna.

2 od 12

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojimlekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Tasigna:

ukoliko ste ranije imali kardiovaskularne događaje, kao što su srčani udar, bol u grudima (angina pektoris), problemi sa dotokom krvi u mozak (moždani udar) ili problemi sa dotokom krvi u nogama (klaudikacija), ili ako imate faktore rizika za kardiovaskularnu bolest kao što je visok krvni pritisak (hipertenzija), šećerna bolest (dijabetes) ili poremećaj vrednosti masnoća u krvi (poremećaji lipida);

ukoliko imate poremećaj rada srca, kao što je promenjen električni impuls zvani „produženje QT intervala“;

ukoliko ste uzimali lekove koji smanjuju vrednosti holesterola u krvi (statini), regulišu srčani ritam (antiaritmici) ili utiču na funkciju jetre(vidite odeljak“Drugi lekovi i lek Tasigna”);

ukolikoimate nedostatak kalijuma ili magnezijuma;

ukolikoimate poremećaj funkcije jetre ili gušterače (pankreasa);

ukoliko imate simptome poput lakog dobijanja modrica, osećaja umora ili nedostatka vazduha ili imate ponavljane infekcije;

ukolikoste imali hiruršku intervenciju kojom je uklonjenceo želudac (totalna gastrektomija);

ukoliko ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer lek Tasigna može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultovati smrtnim ishodom. Pre početka lečenja lekar će pažljivo pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

Ako se bilo šta od ovoga odnosi na Vas ili Vaše dete, recite to Vašemlekaru.

Tokom terapije lekom Tasigna

- ukoliko se onesvestite (izgubite svest) ili imate nepravilan rad srca dok uzimate ovaj lek, odmah to recite svom lekaru, jer ovo može biti znak ozbiljnog srčanog poremećaja. Produženje QT intervala ili nepravilan rad srca mogu dovesti do iznenadne smrti. Kod pacijenata lečenih lekom Tasigna, zabeleženi su povremenislučajeviiznenadnesmrti;

- ukolikoprimetiteubrzanolupanjesrca (iznenadnesrčanepalpitacije), ozbiljnu slabost mišića iliparalizu, pojavu epileptičkih napada ili iznenadnu promenu razmišljanja ili nivoa svesti, odmahobavestite Vašeg lekara, s obzirom da ovo može biti znak brze razgradnje tumorskih ćelija, zvane „sindrom lize tumora”. Kod pacijenata lečenih lekom Tasigna, zabeleženisu retkislučajevi„sindroma lizetumora”;

- ukoliko se kod Vas pojavi bol u grudima ili nelagodnost u grudnom košu, utrnulost ili slabost, problem sa hodom ili govorom, bol u udovima (rukama i nogama), promena boje ili osećaj hladnoće u udovima, odmah obavestite Vašeg lekara, jer bi to mogao biti znak kardiovaskularnog događaja. Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući probleme sa dotokom krvi u noge (okluzivna bolest perifernih arterija), ishemijska bolest srca i probleme sa dotokom krvi u mozak (ishemijska cerebrovaskularna bolest), zabeleženi su kod pacijenata koji su uzimali lek Tasigna. Vaš lekar treba da proceni nalaze za vrednost masnoća (lipida) i šećera u Vašoj krvi pre nego što započnete terapiju lekom Tasigna, kao i tokom terapije lekom;

- ukoliko kod Vas dođe do oticanja stopala ili šaka, opšteg oticanja tela ili brzog povećanja telesne mase, obavestite Vašeg lekara, jer bi to mogli biti znaci teškog oblika zadržavanja tečnosti. Kod pacijenata lečenih lekom Tasigna zabeleženi su i slučajevi teškog oblika zadržavanja tečnosti.

Ukoliko ste roditelj deteta koje se leči lekom Tasigna, obavestite lekara ukoliko se bilo koje prethodno navedeno stanje odnosi na Vaše dete.

3 od 12

Deca i adolescenti

Lek Tasigna se koristi u lečenju dece i adolescenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom. Nema iskustava sa primenom ovog leka kod dece mlađe od 2 godine. Nema iskustava sa primenom leka Tasigna kod novodijagnostikovane dece mlađe od 10 godina i ograničena su iskustva kod pacijenata mlađih od 6 godina koji više nisu imali korist od prethodnog lečenja hronične mijeloidne leukemije.

Neka deca i adolescenti koji uzimaju lek Tasigna mogu imati usporen rast. Lekar će pratiti rast na redovnim pregledima.

Drugilekovi i lek Tasigna

Lek Tasigna može da utiče na druge lekove i oni mogu da utiču na lek Tasigna.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo se posebno odnosi na:

antiaritmike – koriste se za lečenjenepravilnog srčanog ritma;

hlorohin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin – lekovi koji mogu da imaju neželjeno delovanje na električnu aktivnost srca;

ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin - koriste se za lečenje infekcija; ritonavir – lekza lečenje HIV infekcije iz klase „antiproteaza“;

karbamazepin, fenobarbital, fenitoin – koriste se za lečenje epilepsije; rifampicin – koristi se za lečenje tuberkuloze;

kantarion – biljni proizvod koji se koristi za lečenje depresije i drugih stanja (takođe poznat kao Hypericum Perforatum);

midazolam – koristi se za ublažavanje uznemirenosti pre hirurških intervencija;

alfentanil i fentanil – propisuju se u terapiji bola i kao sedativi pre ili tokom hirurške ili medicinske procedure;

ciklosporin, sirolimus i takrolimus – lekovi koji umanjuju odbrambenu sposobnost organizma protiv infekcija i obično se uzimaju za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa kao što su jetra, srce i bubreg;

dihidroergotamin i ergotamin – koriste seza terapiju demencije;

lovastatin, simvastatin – za terapiju velikih vrednosti masnoća u krvi;

varfarin – koristi se za lečenje poremećaja zgrušavanja krvi (kao što su krvni ugrušci ili tromboza);

astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin).

Ove lekove treba izbegavati tokom Vaše terapije lekom Tasigna. Ako uzimate bilo koji od navedenih lekova, Vaš lekar može da Vam propiše neki drugi lek.

Ukoliko uzimate statine (vrstu lekova za smanjenje vrednosti holesterola u krvi), obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta. Lek Tasigna, kada se uzima sa određenim statinima, može da poveća rizik od problema sa mišićima povezanih sa primenom statina, što u retkim situacijama može dovesti do ozbiljnog oštećenja mišića (rabdomioliza) i posledično dooštećenja funkcije bubrega.

Dodatno, obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što počnete da uzimate lek Tasigna ukoliko uzimate neki antacid, kao lek protiv gorušice. Ovi lekovi treba da se uzimaju odvojeno od leka Tasigna:

H2-blokatori, koji smanjuju stvaranje kiseline u želucu. H2-blokatore treba uzimati oko10 sati pre i oko2 sata posle uzimanja leka Tasigna;

Antacidi kao što su oni koji sadrže aluminijum hidroksid, magnezijum hidroksid i simetikon, koji neutrališu višak kiseline u želucu. Ove antacide treba uzimati oko 2 sata pre ili 2 sata posle uzimanja leka Tasigna.

Takođe treba da kažete svom lekaru i ukoliko već uzimate lek Tasigna, a propisan Vam je novi lek koji niste prethodno uzimali tokomlečenja lekom Tasigna.

4 od 12

Uzimanje leka Tasignasa hranomipićima

Ne uzimajte lek Tasigna sa hranom. Hrana može povećati resorpciju leka Tasigna i na taj način povećati koncentraciju ovog leka u krvi, moguće i do štetnog nivoa. Nemojte da pijete sok od grejpfruta niti da jedete grejpfrut. To može da poveća koncentraciju leka Tasigna u krvi, moguće i do štetnog nivoa.

Trudnoćaidojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

• Lek Tasigna se ne preporučuje tokom trudnoće osim ako to nije izričito neophodno. Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, recite Vašemlekarukoji će onda sa Vama porazgovaratida li smete da uzimateovajlek tokom trudnoće.

• Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti veoma efikasnu meru zaštite od trudnoće dok uzimaju lek Tasigna i do dve nedelje nakon završetka terapije ovim lekom.

• Dojenje se ne preporučuje tokom lečenja lekom Tasigna i tokom dve nedelje nakon poslednje doze. Recite svom lekaru ukoliko dojite dete.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Ako se kod Vas ispolje neželjena dejstva (poput vrtoglavice ili poremećaja vida) koja mogu uticati na Vašu sposobnost da bezbedno upravljate vozilima, koristite alate ili rukujete mašinama posle uzimanja ovog leka, treba da seuzdržite od ovih aktivnosti sve dokse neželjeno dejstvo ne povuče.

LekTasignasadržilaktozu

Ovaj lek sadrži laktozu (poznatu kao mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte lek Tasigna tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Koliko leka Tasigna treba uzeti Primena kod odraslih

Pacijenti sa novodijagnostikovanom CML: Preporučena doza je 600 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem po 2 tvrde kapsule od 150 mg dva puta dnevno.

Pacijenti sa hroničnom mijeloidnom leukemijom koji više nemaju korist od prethodnog lečenja CML: Preporučena početna doza je 800 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem po 2 tvrde kapsule od 200 mg dva puta dnevno.

Primena kod dece i adolescenata

Doza koja se daje Vašem detetu, zavisiće od telesne mase i visine Vašeg deteta. Lekar će izračunati tačnu dozu koja je potrebna i reći će Vam koje i koliko kapsula leka Tasigna da dajete svom detetu. Ukupna dnevna doza koju dajete svom detetu ne sme da bude veća od 800 mg.

Vaš lekar će Vam možda propisati manju dozu u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju lekom Tasigna.

Starije osobe (65 godina ili stariji)

Lek Tasigna se može koristiti za lečenje osoba starosti 65 godina i više, u istoj dozi kao i kod drugih odraslih osoba.

5 od 12

Kada se uzimalek Tasigna

Uzimajtetvrde kapsule:

• dva puta na dan (približno na svakih 12 sati);

• najmanje2 sata posle uzimanja bilo kakve hrane;

• potom sačekajte barem 1 sat prenego što ponovo jedete.

Ako imate pitanja o tome kada da uzmete ovaj lek, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom. Uzimanje leka Tasigna svakoga dana u isto vreme pomoći će Vam da zapamtite kada treba da uzmete svoje tvrde kapsule.

Kako uzimati lek Tasigna

• Progutajte celekapsule sa vodom.

• Nemojte uzimati bilo kakvu hranu zajedno sa tvrdim kapsulama.

• Nemojteotvarati tvrde kapsule, osim ako ne možete da ih progutate. U tom slučaju, sadržaj svake tvrde kapsule možete pažljivo istresti u jednukafenu kašičicu kaše (pirea) od jabuke i odmah je uzeti. Nemojte da koristite više od jedne kafene kašičice kaše od jabuke za svaku tvrdu kapsulu posebno i nemojte koristiti bilo koju drugu hranu osim kaše od jabuke.

Koliko dugo uzimati lek Tasigna

Nastavite da uzimate lek Tasigna svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao. Ovo je dugotrajno lečenje. Vaš lekar će redovno kontrolisati Vaše stanje da proveri da li ovo lečenje daje željeni odgovor. Vaš lekar može razmotriti prekid Vašeg lečenja lekom Tasigna na osnovu specifičnih kriterijuma.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo da uzimate lek Tasigna, razgovarajte sa Vašim lekarom.

Ako ste uzeliviše leka Tasigna nego što treba

Ako ste uzeli više leka Tasigna nego što treba, ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše tvrde kapsule, hitno se obratite lekaru ili idite u bolnicu posavet. Pokažite im pakovanje kapsula i ovo uputstvo iz kutije. Možda će biti potrebna medicinska nega.

Ako ste zaboravili da uzmete lekTasigna

Ako propustite dozu, sledeću dozu uzmite prema rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lek Tasigna

Ne prekidajte sa uzimanjem ovog leka, osimukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar. Ako prestanete da uzimate lek Tasigna bez preporuke Vašeg lekara, bićete u riziku od pogoršanja Vaše bolesti što može imati životno ugrožavajuće posledice. Obavezno razgovarajte sa svojim lekarom, medicinskom sestrom i/ili farmaceutom ako razmišljate o prestanku primene leka Tasigna.

Ako Vam lekar savetuje da prekinete lečenje lekom Tasigna

Vaš lekar će redovno procenjivati Vaše lečenje pomoću specifičnih dijagnostičkih testova i odlučivaće da li treba da nastavite da uzimateovajlek. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate lek Tasigna, Vaš lekar će pažljivo pratiti stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (CML), pre, tokom lečenja i nakon prekida lečenja lekom Tasigna i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lek Tasigna, ukoliko Vaše stanje zahteva da je to neophodno.

Ako imate dodatna pitanja o upotrebiovog leka, obratite sesvomlekaru ili farmaceutu.

6 od 12

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.Većina neželjenih dejstava je blaga do umerena i obično nestaju nakon nekoliko dana do nekoliko nedelja lečenja.

Neka neželjena dejstva mogu biti ozbiljna.

• znaci mišićno-skeletnog bola: bol u zglobovima i mišićima;

• znaci srčanih poremećaja: bol ili nelagodnost u grudima, visok ili nizak krvni pritisak, nepravilan rad srca (ubrzan ili usporen), palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca), nesvestica, plava prebojenost usana, jezika ili kože;

• znaci blokade arterije: bol, nelagodnost, slabost i grčevi mišića nogu, koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama i rukama koje sporo zarastaju ili uopšte ne zarastaju i vidljive promene u boji (pomodrelost ili bledilo) ili temperaturi (hladnoća) u nogama, rukama ili prstima;

• znaci smanjene aktivnosti štitaste žlezde: povećanje telesne mase, umor, gubitak kose, slabost mišića, osećaj hladnoće;

• znaci prekomerne aktivnosti štitaste žlezde: ubrzano lupanje srca (ubrzan puls), izbuljenost očiju, gubitak telesne mase, oticanjeu prednjem delu vrata;

• znaci poremećaja funkcije bubrega ili urinarnog trakta: žeđ, suva koža, razdražljivost, tamna boja mokraće, smanjena količina mokraće, otežano i bolno mokrenje, izražen osećaj potrebe za mokrenjem, krv u mokraći, promenjena boja mokraće;

• znaci velikih vrednosti šećera u krvi: prekomerna žeđ, povećano izlučivanje mokraće, povećan apetit uz gubitaktelesne mase, zamor;

• znaci vertiga: vrtoglavica ili osećaj okretanja;

• znaci zapaljenja gušterače (pankreasa): izrazit bol u gornjem (srednjem ili levom) delu trbuha;

• znaci poremećaja kože: bolni crveni čvorići, bolna koža, crvenilo kože, ljuštenje ili plikovi;

• znaci zadržavanja vode: brzo povećanjetelesne mase, oticanje šaka, članaka, stopala ili lica;

• znaci migrene: teška glavobolja često praćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlo;

• znaci poremećaja krvi: groznica, lako stvaranje modrica ili neobjašnjeno krvarenje, teške ili česte infekcije, neobjašnjena slabost;

• znaci zgrušavanja krvi unutar vene: otok i bol u jednom delu tela;

• znaci poremećaja nervnog sistema: slabost ili paraliza ekstremiteta ili lica, otežan govor, teška glavobolja, kada vidite/osećate ili čujete stvari koje realno ne postoje, promene vida, gubitak svesti, konfuzija (zbunjenost), dezorijentacija, drhtanje, osećaj utrnulosti, bol ili utrnulost prstiju ruku i nogu;

• znaci poremećaja u plućima: otežano ili bolno disanje, kašalj, zviždanje u grudima (sa ili bez groznice-povišene telesne temperature), oticanje stopala ili nogu;

• znaci poremećaja organa za varenje: bol u stomaku, mučnina, povraćanje krvi, crne ili krvave stolice, otežano pražnjenje creva, gorušica, vraćanje kiseline iz želuca u jednjak, oticanje trbuha;

• znaci poremećaja jetre: žuta prebojenost kože i beonjača, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća;

• znaci infekcije jetre: ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ukoliko ste nekada u prošlosti imali hepatitis B;

• znaci poremećaja oka: poremećaji vida uključujući zamagljen vid, duple slike ili doživljaj bljeskanja svetla, smanjenje oštrine ili gubitak vida, krvarenje u očima, povećana osetljivost očiju na svetlost, bol u oku, crvenilo, svrab ili iritacija oka, suve oči, oticanje ili svrab očnih kapaka;

• znaci poremećene ravnoteže elektrolita: mučnina, nedostatak vazduha, nepravilan rad srca, zamućenje mokraće, umor i/ili osećaj nelagodnostiu zglobovima povezani sa promenjenim rezultatima analiza krvi (kao što su povećane koncentracijekalijuma, mokraćne kiseline ili fosfora i smanjena koncentracija kalcijuma). Javite se odmah lekaru ako primetite bilo koji od navedenih neželjenih efekata.

Neka neželjena dejstva su veoma česta(mogu da se javekod više od 1 na 10pacijenata koji uzimaju lek)

• dijareja

7 od 12

• glavobolja

• nedostatak energije

• bol u mišićima

• svrab, osip

• mučnina

• otežano pražnjenje creva

• povraćanje

• gubitak kose

• bol u ekstremitetima, bol u kostima i bol u kičmi nakon prekida lečenja lekom Tasigna

• usporen rast kod dece i adolescenata

• infekcije gornjih disajnih puteva uključujući zapaljenje grla, curenje iz nosa ili zapušen nos, kijanje

• smanjenbroj krvnih zrnaca (crvenih krvnihzrnaca-eritrocita, krvnihpločica-trombocita) ili hemoglobina

• povećana vrednost lipaza u krvi(funkcija gušterače)

• povećana vrednost bilirubina u krvi(funkcija jetre)

• povećana vrednost alanin aminotransferazeu krvi(enzima jetre)

Neka neželjena dejstva su česta(mogu da se javekod najviše 1 na 10pacijenata koji uzimaju lek)

• pneumonija

• bol u trbuhu, nelagodnost u želucu posle obroka, gasovi, oticanje ili nadimanje stomaka

• bol u kostima, grčevi mišića

• bol (uključujući bol u vratu)

• suva koža, bubuljice(akne), smanjena osetljivost kože

• povećanje ili smanjenje telesne mase

• nesanica, depresija, uznemirenost (anksioznost)

• noćno znojenje, prekomernoznojenje

• opšte loše stanje

• krvarenje iz nosa

• znaci gihta: bolni i otečeni zglobovi

• nemogućnost postizanja i održavanja erekcije

• simptomi slični gripu

• zapaljenje grla

• bronhitis

• bol u uhu, pojačana buka (npr. zvonjenje, zujanje) u ušima koja nema spoljašnji izvor (tinitus)

• hemoroidi

• obilni ciklusi

• svrab u korenu dlake

• bele naslage u ustima ili vagini (kandidijaza)

• znaci konjuktivitisa: iscedak iz oka praćen svrabom, crvenilom i otokom

• iritacija oka, crvene oči

• znaci hipertenzije: visok krvni pritisak, glavobolja, vrtoglavica

• naleti vrućine

• znaci okluzije perifernih arterija: bol, nelagodnost, slabost ili grčevi mišića nogu koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama ili rukama koje sporo zarastaju ili ne zarastaju i vidljive promene u boji (pomodrelost ili bledilo) ili temperaturi (hladnoća) nogu ili ruku (mogući znaci blokade arterije zahvaćene noge, ruke ili prstiju)

• nedostatak vazduha (dispneja)

• ranice u ustima sa zapaljenjem desni (stomatitis)

• povećana vrednost amilazeu krvi(funkcija gušterače)

• povećana vrednost kreatinina u krvi(funkcija bubrega)

• povećana vrednost alkalne fosfataze ili kreatin fosfokinazeu krvi

• povećana vrednost aspartat aminotransferaze u krvi (enzim jetre)

• povećana vrednost gama glutamiltransferazeu krvi(enzim jetre)

• znaci leukopenije i neutropenije: mali brojbelih krvnih znaca

• povećan broj pločica ili belih krvnih zrnaca u krviu krvi

• smanjena koncentracija magnezijuma, kalijuma, natrijuma, kalcijuma ili fosfora u krvi

8 od 12

• povećana koncentracija kalijuma, kalcijuma ili fosforau krvi

• povećana vrednost masnoća (uključujući holesterol) u krvi

• povećana vrednost mokraćne kiselineu krvi.

Neka neželjena dejstva su povremena(mogu da se javekod najviše 1 na 100pacijenata koji uzimaju lek)

• alergija (preosetljivost na lek Tasigna)

• suva usta

• bol u predelu dojki

• bol ili nelagodnost jedne strane tela

• povećanapetit

• povećanje dojki kod muškaraca

• infekcija herpes virusom

• ukočenost mišića i zglobova, oticanje zglobova

• osećaj promene telesne temperature (uključujući osećaj vrućine, osećaj hladnoće)

• poremećajosećaja ukusa

• često mokrenje

• znaci zapaljenja sluzokože želuca: bol u stomaku, mučnina, povraćanje, dijareja, nadimanje stomaka

• gubitak pamćenja

• ciste na koži, tanka ili zadebljana koža, zadebljanjepovršinskog sloja kože, promena boje kože

• znaci psorijaze: mestimično zadebljana i crvena/srebrna koža

• pojačana osetljivost kože na svetlost

• teškoće sa sluhom

• zapaljenje zglobova

• urinarna inkontinencija (nedovoljno mokrenje)

• zapaljenje creva (enterokolitis)

• analni apsces

• oticanje bradavica dojke

• simptom sindroma nemirnih nogu (neodoljiva želja za pomeranjem dela tela, najčešće nogu, praćena osećajem nelagodnosti)

• znaci sepse: groznica (povišena telesna temperatura, bol u grudima, povećan/ubrzanrad srca, nedostatak vazduha ili ubrzano disanje

• infekcija kože (potkožni apsces)

• bradavice na koži

• povećanje specifičnih vrsta belih krvnih zrnaca (koja se nazivaju eozinofili)

• znaci limfopenije: smanjen brojbelih krvnih zrnaca

• povećana vrednost paratiroidnog hormona u krvi (hormon koji reguliše koncentraciju kalcijuma i fosfora)

• povećana vrednost laktat dehidrogenaze (enzim) u krvi

• znaci malih koncentracija šećera u krvi: mučnina, znojenje, slabost, vrtoglavica, drhtavica, glavobolja

• dehidratacija

• poremećene vrednosti masti u krvikojeodstupa od normalnih vrednosti

• nevoljno drhtanje (tremor)

• problemi sa koncentracijom

• neprijatan i neprirodan osećaj pri dodiru (dizestezija)

• umor

• osećaj utrnulosti ili peckanja u prstima na rukama i nogama (periferna neuropatija)

• paraliza bilo kog mišića lica

• crvena mrlja u beonjačama uzrokovana oštećenimkrvnim sudovima (kojunktivalno krvarenje)

• krv u očima (krvarenje oka)

• iritacija oka

• znaci srčanog udara (koji se nazivaju i infarkt miokarda): iznenadni bol u grudima, umor, nepravilan rad srca

• znaci šuma u srcu: umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol u grudima, palpitacije (subjektivni osećaj lupanja srca)

• gljivična infekcija stopala

• znaci srčane insuficijencije: nedostatak vazduha, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili

9 od 12

nogu

• bol iza grudne kosti (perikarditis)

• znaci hipertenzivne krize: teška glavobolja, vrtoglavica, mučnina

• bol i slabost u nogama izazvane hodanjem (intermitentna klaudikacija)

• znaci suženja arterija ekstremiteta: moguć visok krvni pritisak, bolni grčevi u jednom ili oba kuka, butinama ili mišićima listova posle određenih aktivnosti kao što su hodanje ili penjanje uz stepenice, utrnulost ili slabost nogu

• modrice (kada se niste povredili)

• masne naslage u arterijama koje mogu izazvati blokadu (arterioskleroza)

• znaci niskog krvnog pritiska (hipotenzija): ošamućenost, vrtoglavica ili nesvestica

• znaci plućnog edema: nedostatak vazduha

• znaci pleuralnog izliva: sakupljanje tečnosti između slojeva tkiva koji oblažu pluća i grudnu šupljinu (koje, ako je ozbiljno, može smanjiti sposobnost srca da pumpa krv), bol u grudima, kašalj, štucanje, ubrzano disanje

• znaci intersticijumske bolesti pluća: kašalj, otežano disanje, bolno disanje

• znaci pleuralnog bola: bol u grudima

• znaci pleuritisa: kašalj, bolno disanje

• promukao glas

• znaci plućne hipertenzije: visok krvni pritisak u arterijama pluća

• zviždanje u grudima

• osetljivi zubi

• znaci zapaljenja (gingivitis): krvarenje desni, osetljive ili uvećane desni

• povećane vrednostiuree u krvi (funkcija bubrega)

• promena koncentracije proteina u krvi (mala koncentracija globulina ili prisustvo paraproteina)

• povećana vrednost nekonjugovanog bilirubina u krvi

• povećana vrednost troponina u krvi

Neka neželjena dejstva su retka (mogu da se javekod 1 na 1000pacijenata koji uzimaju lek)

• crvenilo i/ili oticanje i moguće ljuštenje dlanova i tabana (sindrom šaka-stopalo)

• bradavice u ustima

• osećaj stezanja u grudima

• zapaljenje štitaste žlezde (tireoiditis)

• poremećeno ili depresivnoraspoloženje

• znaci sekundarnog hiperparatireoidizma: bol u kostima i zglobovima, pojačano mokrenje, bol u stomaku, slabost, umor

• znaci suženja arterija u mozgu: gubitak vida u delu oka ili u oba oka, duple slike, vertigo, utrnulost ili slabost, gubitak koordinacije, vrtoglavica ili konfuzija

• oticanje mozga (moguća glavobolja i/ili promena mentalnog stanja)

• znaci optičkog neuritisa - zapaljenje očnog nerva: zamućen vid, gubitak vida

• znaci nepravilnog rada srca (smanjena ejekciona frakcija): umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol, palpitacije(subjektivni osećaj lupanja srca)

• smanjena ili povećana vrednost insulina u krvi (hormon koji reguliše vrednost šećera u krvi)

• smanjena vrednost insulinskog C peptida (funkcija gušterače)

• iznenadna smrt

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• znaci nepravilnog rada srca (ventrikularna disfunkcija): nedostatak vazduha, napor u mirovanju, nepravilan rad srca, nelagodnost u grudima, nesvestica, bol, subjektivni osećaj lupanje srca, pojačano mokrenje, oticanje stopala, članaka i stomaka.

10 od 12

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje isvaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovomuputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Tasigna posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 30°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Ne koristiti pakovanje koje je oštećeno ili ima znake otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekTasigna Aktivna supstanca je: nilotinib

Jedna kapsula, tvrda sadrži200 mgnilotiniba u obliku nilotinib-hidrohlorid, monohidrata.

Pomoćnesupstancesu:

Sadržaj kapsule: laktoza, monohidrat; krospovidon; poloksamer 188; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; magnezijum-stearat.

Telo i kapa kapsule: želatin; titan-dioksid (E 171); gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172)

Mastilo za štampu: šelak (E904); alkohol, dehidrirani; izopropilalkohol; butilalkohol; propilenglikol; amonijak, rastvor, koncentrovani; kalijum-hidroksid; gvožđe (III)-oksid, crveni (E 172); voda, prečišćena.

Kako izgledalekTasigna isadržaj pakovanja

Kapsule, tvrde.

11 od 12

Neprovidne, tvrde želatinske kapsule, veličine 0, svetložutog tela i kape, sa duž ose crveno odštampanim tekstom„NVR” i „TKI”, punjenebelimdožućkastimpraškom.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/PVDC-Alu blister, koji sadrži 4 kapsule, tvrde.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 7 blistera sa po 4 kapsule, tvrde (ukupno 28 kapsula, tvrdih).

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO NOVARTIS PHARMA SERVICES INC. BEOGRAD (NOVI BEOGRAD) OmladinskihBrigada 90 A, Beograd-Novi Beograd

Proizvođač

NOVARTIS PHARMA STEIN AG, Schaffhauserstrasse, Stein, Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Novembar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lekseizdajeuz lekarskirecept.

Broj idatumdozvole: 000460416 2024 od 15.11.2024.

12 od 12

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

Tasigna® 200mg kapsula, tvrda

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Tasigna® 200mg kapsula, tvrda

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

kapsula, tvrda; 200mg; blister, 28x4kom

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primere

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene leka

1. Šta je lek Tasigna® i čemu je namenjen

2. Šta je treba da znate pre nego što primite lek Tasigna®

3. Kako se primenjuje lek Tasigna®

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lek Tasigna®

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta