Nilotinib STADA 50mg kapsula, tvrda

4. KLINIČKI PODACI

Lek Nilotinib STADA je indikovan za terapiju:

- odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. chronic myelogenous leukemia, CML) u hroničnoj fazi,

- odraslih pacijenata u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi Philadelphia-hromozom pozitivne hronične mijeloidne leukemije (CML) sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju, uključujući imatinib. Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CMLu blastnoj krizi nisu dostupni,

- pedijatrijskihpacijenata sa Philadelphia-hromozompozitivnom hroničnommijeloidnomleukemijom (CML) u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib.

Terapiju mora da započne lekar sa iskustvom u dijagnostici i terapiji pacijenata sa hroničnom mijeloidnomleukemijom(CML).

Doziranje

Terapiju treba nastavljati sve dok se uočava klinička korist ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Ukoliko se doza propusti, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, već je potrebno da uzme narednu propisanu dozu.

Doziranje kod odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML Preporučena doza je:

- 300 mg dva puta dnevno kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi.

- 400 mg dva puta dnevno kod pacijenata u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi CML sa rezistencijom ili intolerancijomna prethodnu terapiju.

Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML Doziranje kod pedijatrijskih pacijenata je individualno i zasniva se na površini tela (mg/m2).

Preporučena doza nilotiniba je 230 mg/m2 dva puta dnevno, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalnepojedinačne doze od 400 mg) (videti Tabelu 1). Različite jačine leka Nilotinib STADA, tvrde kapsule se mogu kombinovati kako bi se postigla željena doza.

Nema iskustva u lečenju pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente mlađih od 10 godina, a ograničeni su podaci za pedijatrijske pacijente mlađih od 6 godina koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib.

Tabela 1 Šema za doziranje nilotiniba 230 mg/m2 dva puta dnevno kod pedijatrijskih pacijenata

Telesna površina (engl. Body Surface Area,BSA)	Doza u mg (dvaputadnevno)
Do0,32 m2	50 mg
0,33 –0,54 m2	100 mg
0,55 –0,76 m2	150 mg
0,77 –0,97 m2	200 mg
0,98 –1,19 m2	250 mg
1,20 –1,41 m2	300 mg
1,42 –1,63 m2	350 mg
≥1,64m2	400 mg

2 od 34

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom kaoterapijomprvelinijei kojisupostigliodrživ duboki molekularniodgovor(MR4,5)

Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom u dozi od 300 mg dva puta dnevno, tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om(videtiodeljke4.4 i5.1).

Kod pacijenata koji ispunjavaju kriterijume za obustavu terapije nilotinibom, moraju se pratiti njihovi nivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvih godinu dana, zatim na svakih 6 nedelja tokom druge godine, i nakon toga na svakih 12 nedelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (engl. International Scale – IS)sa osetljivošću odnajmanjeMR 4,5 (BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata koji izgube MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) ali ne i MMR (MMR=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze bez lečenja, nivo BCR-ABL transkripta trebalo bi da se prati na svake 2 nedelje sve dok se nivo BCR-ABL ne vrati u opseg između MR4 i MR4,5. Pacijenti koji održe nivo BCR-ABL između MMR i MR4 u najmanje 4 uzastopna merenja mogu da se vrate na početni raspored praćenja.

Pacijenti koji izgube MMR moraju ponovo započeti lečenje u toku 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Lečenje nilotinibom potrebno je ponovo započeti sa 300 mg dva puta dnevno ili, kod redukovanog režima doziranja, sa 400 mg jednom dnevno ukoliko je pacijent imao smanjenje doze neposredno pre prekida lečenja. Pacijenti koji ponovo započnu lečenje nilotinibom trebalo bi da prate nivo BCR-ABL transkripta jednom mesečno dok se MMR ponovo ne uspostavi i nakon toga na svakih 12 nedelja (videtiodeljak4.4).

Odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitvnom CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularniodgovor(MR4,5) nanilotinibu nakonprethodneterapijeimatinibom

Prekid lečenja može se razmotriti kod odgovarajućih odraslih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom (Ph+) CML u hroničnoj fazi koji su lečeni nilotinibom tokom najmanje 3 godine, ukoliko se duboki molekularni odgovor održao najmanje godinu dana neposredno pre prekida terapije. Prekid terapije nilotinibom trebalo bi da započne lekar koji ima iskustvo u lečenju pacijenata sa CML-om (videti odeljke 4.4 i5.1).

Kodpacijenata kojiispunjavajukriterijumeza obustavuterapijenilotinibom, morajusepratitinjihovinivoi BCR-ABL transkripta i kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom jednom mesečno tokom prvihgodinu dana, zatimna svakih6nedelja tokomdrugegodine, inakontoga na svakih12 nedelja. Praćenje nivoa BCR-ABL transkripta mora se izvoditi sa kvantitativnim dijagnostičkim testom koji je validiran za merenje nivoa molekularnog odgovora prema Međunarodnoj skali (IS) sa osetljivošću od najmanjeMR4,5(BCR-ABL/ABL≤ 0,0032% IS).

Kod pacijenata sa potvrđenim gubitkom MR4 (MR4=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) tokom faze bez lečenja (dva uzastopna merenja u razmaku od 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4) ili gubitkom velikog molekularnog odgovora (MMR=BCR-ABL/ABL≤0,01%IS) moraju ponovo započeti lečenje u roku od 4 nedelje od trenutka saznanja o gubitku remisije. Terapija nilotinibom potrebno je ponovo da se započne u dozi od ili 300 mg ili 400 mg dva puta na dan. Kod pacijenata koji ponovo započnu terapiju nilotibinom potrebno je mesečno da se prate nivoi BCR-ABL transkripcija dok se ponovo ne uspostavi prethodni veliki molekularniodgovor ilinivoMR4svakih12 nedelja posletoga (videtiodeljak4.4).

Prilagođavanja ili modifikovanja doze

Možebitipotrebnoprivremeno obustavljanje i/ilismanjivanje doze leka Nilotinib STADA zbog razvoja hematoloških toksičnosti (neutropenija, trombocitopenija) koje nisu vezane za osnovnu bolest -leukemiju (videti Tabelu 2).

3 od 34

Tabela2 Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije

Odrasli pacijenti sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, u dozi od 300 mg dva puta dnevno i hronična faza imatinib-rezistentne ili intolerantneCML, pri dozi od 400 mg dva puta dnevno	Kada je ANC* < 1,0 × 109/L i/ilibrojtrombocita	1. Primena nilotiniba mora da se prekine, a krvna slika mora da se prati.
Odrasli pacijenti u ubrzanoj fazi imatinib-rezistentne ili intolerantne CML, pri dozi od 400 mg dva puta dnevno	Kada je ANC* <0,5 × 109/L i/ili broj trombocita	1. Primena nilotiniba mora da se prekine, a krvna slika mora da se prati.
Pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi u dozi od 230 mg/m2 dva puta dnevno i imatinib rezistentni ili intolerantni CML u hroničnoj fazi u dozi od 230 mg/m2 dva puta dnevno	Kada je ANC* < 1,0 × 109/Li/ili broj trombocita <50×109/L	1. Primena nilotiniba mora da se obustavi i krvna slika mora da se prati

ANC*- apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count, ANC)

Ako se razvije klinički značajna, umerena ili teška nehematološka toksičnost, primenu leka treba prekinuti, a pacijente je potrebno pratiti i adekvatno ih lečiti. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih

sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi bila 300 mg dva puta dnevno ili je kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj ili ubrzanoj fazi bila 400 mg dva puta dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, čim se znaci toksičnosti povuku može se nastaviti lečenje sa 400 mg jednom dnevno kod odraslih pacijenata i sa 230 mg/m2 jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata. Ukoliko je prethodna doza kod odraslih bila 400 mg jednom dnevno ili je kod pedijatrijskih pacijenata bila 230 mg/m2 jednom dnevno, potrebno je obustaviti terapiju. Ako je to klinički opravdano, treba razmotriti ponovno povećanje doze na 300 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi novodijagnostikovane CML, odnosno na 400 mg dva puta dnevno kod odraslih pacijenata u hroničnoj ili ubrzanoj fazi imatinib-rezistentne ili intolerantneCML ili na 230 mg/m2 dva puta dnevnokodpedijatrijskihpacijenata.

Povećana vrednost lipaze u serumu: kod povećanja vrednosti lipaze u serumu gradusa 3 - 4, dozu kod odraslih pacijenata treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti lečenje. Kod pedijatrijskih pacijenata lečenje se mora prekinuti dok se događaj ne vrati na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput

4 od 34

dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti lipaze u serumu treba vršiti jednom mesečno ili kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.4).

Povećana vrednost bilirubina i hepatičkih transaminaza: kod odraslih sa povećanim vrednostima bilirubina i transaminaza jetre gradusa 3 - 4, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom dnevno ili prekinuti primenu leka. Kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je povećana vrednost bilirubina gradusa ≥2 ili povećana vrednost transaminaza jetre gradusa ≥3 lečenje je potrebno prekinuti sve dok se vrednosti ne vrate na gradus ≤1. Nakon toga, ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 dva puta dnevno, lečenje se može nastaviti sa 230 mg/m2 jedanput dnevno. Ukoliko je prethodna doza bila 230 mg/m2 jedanput dnevno, a povratak na gradus ≤1 traje duže od 28 dana, lečenje je potrebno obustaviti. Merenje vrednosti bilirubina itransaminaza treba vršiti jednom mesečno ili kada je klinički indikovano.

Posebne populacije Starije osobe

Približno 12% ispitanika u kliničkoj studiji treće faze kod pacijenata sa novodijagnostikovanomCML u hroničnoj fazi i približno 30% pacijenata u kliničkoj studiji faze dva kod pacijenata sa CML-om u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na imatinib su bili starosti 65 godina ili više. Nisu uočene velike razlike u pogledu bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata u dobu od ≥ 65 godina u poređenju sa odraslim osobama starosti 18 do 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedene kliničke studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Pošto se nilotinib i njegovi metaboliti ne izlučuju putem bubrega, ne očekuje se smanjenje ukupnog telesnog klirensa kod pacijenata sa oštećenjemfunkcijebubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Poremećaj funkcije jetre ima umeren uticaj na farmakokinetiku nilotiniba. Kod pacijenata sa poremećajemfunkcije jetre smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze. Međutim, treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa poremećajemfunkcije jetre(videti odeljak4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, pacijenti sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima (npr. nedavni infarkt miokarda, kongestivna srčana insuficijencija, nestabilna angina ili klinički značajna bradikardija) nisu bili uključeni. Treba biti oprezan u lečenju pacijenata sa značajnim srčanim poremećajima (videtiodeljak4.4).

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje vrednosti ukupnog holesterola u serumu (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, potom u trećem i šestom mesecu od početka terapije, kao i najmanje jednom godišnje tokom dugotrajne terapije ovimlekom.

Tokom terapije nilotinibom, prijavljeno je povećanje koncentracije glukoze u krvi (videti odeljak 4.4). Potrebno je određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije nilotinibom i praćenje tokomterapije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi, uzrasta od 2 do manje od 18 godina, su ustanovljeni (videti odeljke 4.8, 5.1 i 5.2). Nema iskustava kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine ili kod pedijatrijskih pacijenata sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u ubrzanoj fazi ili u blastnoj krizi. Nema podataka za novodijagnostikovane pedijatrijske pacijente mlađe od 10 godina i ograničeni su podaci kod imatinib- rezistentnih ili intolerantnih pedijatrijskih pacijenata mlađih od 6 godina.

Načinprimene

LekNilotinib STADA treba uzimati dva puta dnevnopribližno u razmaku od12 satii nesme seuzimati sa hranom. Tvrdekapsule treba progutati celesa vodom. Ne treba uzimatihranu 2 sata preuzimanja

5 od 34

propisane doze leka Nilotinib STADAi najmanje1 satposle.

Za pacijentesa poteškoćama sa gutanjem, uključujući i pedijatrijske pacijentekoji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba koristiti druge lekovesa nilotinibom umesto leka Nilotinib STADA.

Preosetljivost na aktivnu supstancu (nilotinib) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Mijelosupresija

Terapija nilotinibom povezana je sa razvojem trombocitopenije, neutropenije i anemije (gradusa 3-4, prema kriterijumima toksičnosti National Cancer Institute Common Toxicity Criteria). Učestalost pojavljivanja je veća kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML, a posebno kod pacijenata u ubrzanoj fazi CML. Kompletnu krvnu sliku treba proveravati na svake dve nedelje tokom prva 2 meseca terapije i posle toga jednom mesečno ili kada je klinički indikovano. Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i obično se povlačila privremenim prekidom primene nilotiniba ili smanjivanjem doze (videti odeljak 4.2).

ProduženjeQT intervala

Pokazano jeda nilotinib zavisno od koncentracije produžava srčanu ventrikularnu repolarizaciju, izmereno kao QT interval na EKG-u, ito kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata.

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosila je 6 milisekundi. Nijedan pacijent nije imao QTcF > 480 milisekundi. Nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji faze II kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, srednje vremenski usklađene promene QTcF intervala u ravnotežnom stanju (u odnosu na početnu vrednost) iznosile su 5 i 8 milisekundi. Manje od 1% pacijenata imalo je QTcF od >500 milisekundi. U ovoj studiji nisu zapažene epizode torsade de pointes.

U studiji sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca izloženih leku u sličnim dozama kao i pacijenti, srednja vremenski usklađena promena QTcF intervala (umanjena za placebo) iznosila je 7 milisekundi (CI ± 4 milisekunde). Nijedan ispitanik nije imao QTcF >450 milisekundi. Pored toga, u toku sprovođenja ove studije nisu uočene klinički značajne aritmije. Posebno, nisu zapažene epizode torsade de pointes (prolazne ilitrajne).

Značajno produženje QT intervala može da se pojavi kada se nilotinib nepravilno primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 i/ili lekovima sa poznatim potencijalom za produženje QT intervala i/ili hranom (videti odeljak 4.5). Prisustvo hipokalemije i hipomagnezemije može dodatno da pojača ovaj efekat. Produženje QT intervala može da izloži pacijente riziku od smrtnog ishoda.

Nilotinib treba oprezno da se primenjuje kod pacijenata koji već imaju produžen QTc interval ili imaju značajan rizik od nastanka produženja QTc intervala, kao što su pacijenti:

- sa urođenimproduženjemQT intervala;

- sa nekontrolisanim ili klinički značajnim srčanim oboljenjima, poput nedavnog infarkta miokarda, kongestivnesrčane insuficijencije, nestabilne angine ili kliničkiznačajnebradikardije;

- koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu da dovedu do produženja QT intervala.

6 od 34

Savetuje se pažljivo praćenje efekta leka na produženje QTc intervala i preporučuje se da se uradi EKG pre započinjanja terapije nilotinibom, kao i kada je klinički indikovano. Pre početka primene leka Nilotinib STADA moraju se korigovati hipokalemija ili hipomagnezemija, a u toku terapije potrebno je njihovo periodičnopraćenje.

Iznenadna smrt

Slučajevi iznenadne smrti prijavljeni su povremeno (0,1 do 1%) kod pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili netolerantnom CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, podacima o bolesti srca ili značajnim faktorima rizika za srčano oboljenje u anamnezi. Pored osnovnog maligniteta često su bili prisutni i komorbiditeti, kao i istovremena primena drugih lekova. Poremećaji ventrikularne repolarizacije mogu biti faktori koji doprinose smrtnom ishodu. U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnojfazi, nije prijavljen nijedan slučaj iznenadne smrti.

Zadržavanjetečnostiiedem

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, primećeni su povremeno (0,1 do 1%) teški oblici zadržavanja tečnosti povezani sa primenom nilotiniba, kao što su pleuralni izliv, plućni edem i perikardijalni izliv. Slični događaji prijavljeni su i u postmarketinškom periodu. Neočekivano, brzo povećanje telesne mase treba pažljivo ispitati. Ako se tokom lečenja nilotinibom pojave znakovi teškog oblika zadržavanja tečnosti, potrebno je proceniti njihovu etiologiju i u skladu sa tim lečiti pacijente (za uputstva o merama zbrinjavanja kodnehematološkihtoksičnosti, videtiodeljak4.2).

Kardiovaskularnidogađaji

Kardiovaskularni događaji zabeleženi su u randomizovanoj kliničkoj studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML i prijavljeni su takođe u postmarketinškom periodu. U ovom kliničkom ispitivanju sa medijanom trajanja terapije od 60,5 meseci, kardiovaskularni događaji (gradusa 3-4) uključivali su okluzivnu bolest perifernih arterija (1,4% pri dozi od 300 mg i 1,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno), ishemijsku bolest srca (2,2% pri dozi od 300 mg i 6,1% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno) i ishemijske cerebrovaskularne događaje (1,1% pri dozi od 300 mg i 2,2% pri dozi od 400 mg nilotiniba, dva puta dnevno). Pacijente treba savetovati da odmah potraže medicinsku pomoćako primete akutne znake ili simptome kardiovaskularnih događaja. Tokom terapije nilotinibom treba procenjivati kardiovaskularni status pacijenta i pratiti kardiovaskularne faktore rizika i aktivno ih kontrolisati, u skladu sa standardnim smernicama (vodičima). Potrebno je propisati odgovarajuću terapiju radi kontrolisanja kardiovaskularnih faktora rizika (za uputstva o merama zbrinjavanja kod nehematološkihtoksičnosti, videtiodeljak4.2).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitisa B (HBV) pojavila se ponovna aktivacija tog virusanakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencijejetreilifulminantnoghepatitisa štoje dovelodotransplantacijejetreilismrtnogishoda.

Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om pre početka lečenja nilotinibom. Pre početka lečenja pacijenata s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) kao i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, potrebno je savetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je neophodno lečenje nilotinibom potrebnoje pažljivo pratiti radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije inekoliko mesecinakonzavršetka terapije(videtiodeljak4.8.).

Posebno praćenje odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su postigli održivi duboki molekularni odgovor

Ispunjavanje uslova za obustavu terapije

Kod odgovarajućih pacijenata za koje je potvrđeno da eksprimiraju tipične BCR-ABL transkripte, e13a2/b2a2 ili e14a2/b3a2, može se razmotriti obustava terapije. Pacijenti moraju da imaju tipične BCR-ABL transkripte kako bi bila omogućena kvantifikacija BCR-ABL, procena dubine molekularnog

7 od 34

odgovora i utvrđivanje mogućeg gubitka molekularne remisije nakon obustaveterapije nilotinibom.

Praćenje pacijenata kojima je prekinuta terapija

Učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta kod pacijenata koji su kandidati za prekid terapije mora se

sprovoditi sa kvantitativnim odgovora sa osetljivošću od

dijagnostičkim testom validiranim za merenje nivoa molekularnog najmanje MR 4,5 (BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS). Nivoi BCR-ABL

transkripta moraju seproceniti neposredno pre i za vreme prekida terapije (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Gubitak velikog molekularnog odgovora (engl. major molecular response) (MMR=BCR-ABL/ABL≤0,1%IS) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao prvu ili drugu liniju terapije ili potvrđeni gubitak MR4 (dva uzastopna merenja u razmaku od najmanje 4 nedelje koja pokazuju gubitak MR4 (MR4=BCR- ABL/ABL ≤0,01% IS)) kod pacijenata sa CML-om koji su primali nilotinib kao drugu liniju terapijezahtevaće ponovno započinjanje lečenja u roku od 4 nedelje od trenutka od kada se sazna da je izgubljena remisija. Tokom faze bez lečenja može se dogoditi molekularni relaps, a podaci o dugoročnom ishodu još nisu dostupni. Stoga je presudno obavljati učestalo praćenje nivoa BCR-ABL transkripta i kompletne krvne slike s diferencijalnom krvnom slikom kako bi se otkrio mogući gubitak remisije (videti odeljak 4.2). Kod pacijenata koji nisu postigli MMR tri meseca nakon ponovnog započinjanja lečenja potrebno jeobaviti testiranje na mutaciju kinaznog domena BCR-ABL.

Laboratorijske analize i praćenje

Lipidi u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, kod 1,1% pacijenata lečenih sa 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, pokazano je povećanje vrednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4; međutim povećanje vrednosti ukupnog holesterola gradusa 3-4 nije uočeno kod pacijenata lečenih sa 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (videti odeljak 4.8.). Preporučuje se određivanje lipidnog statusa pre započinjanja terapije nilotinibom, procena ovog statusa trećeg i šestog meseca od započinjanja i najmanje jednom godišnje tokom hronične terapije (videti odeljak 4.2.). Ukoliko je primena inhibitora HMG-CoA reduktaze (hipolipemik) neophodna, pre započinjanja terapije lekom Nilotinib STADA pogledati odeljak 4.5, s obzirom na to da se pojedini inhibitori HMG-CoA reduktaze takođe metabolišu preko CYP3A4 puta.

Glukoza u krvi

U studiji faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML, povećanje koncentracije glukoze u krvi gradusa 3-4 imalo je 6,9% pacijenata koji su primali 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 7,2% pacijenata koji su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Preporučuje se određivanje koncentracije glukoze u krvi pre započinjanja terapije lekom Nilotinib STADA i praćenje tokom terapije kada je klinički indikovano (videti odeljak 4.2). Ukoliko rezultati ovih testova ukazuju na neophodnost terapije za regulaciju glikemije, lekari treba da je propišu u skladu sa lokalnim standardima kliničke prakse i terapijskimsmernicama.

Interakcije sa drugimlekovima

Treba izbegavati primenu leka Nilotinib STADA zajedno sa lekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 (uključujući, pored ostalih i ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir). Ukoliko je neophodno lečenje bilo kojim od ovih lekova, preporučuje se da se prekine terapija nilotinibom ako je moguće(videti odeljak4.5). Ako nije mogućeprivremeno prekidanje terapije, indikovano je pažljivo praćenje pacijenta zbog mogućeg produženja QT intervala (videti odeljke 4.2, 4.5 i 5.2).

Istovremena upotreba nilotiniba sa lekovima koji su snažni induktori CYP3A4 (npr. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu u krvi. Stoga, kod pacijenata koji su na terapiji nilotinibom treba primenjivati druge lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Efektihrane

Bioraspoloživost nilotiniba se povećava u prisustvu hrane. Lek Nilotinib STADA ne sme da se uzima

8 od 34

zajedno sa hranom (videti odeljke 4.2 i 4.5), već se mora uzeti 2 sata posle obroka. Ne treba da se unosi hrana barem jedan sat posle uzimanja doze leka Nilotinib STADA. Potrebno je izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju sezna da inhibira CYP3A4.

Za pacijente sa poteškoćama sa gutanjem, uključujući i pedijatrijske pacijente koji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba koristiti druge lekovesa nilotinibom umesto leka Nilotinib STADA.

Oštećenjefunkcijejetre

Poremećaj funkcije jetre ima umereni efekat na farmakokinetiku nilotiniba. Primena pojedinačne doze nilotiniba od 200 mg kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, dovela je do povećanja vrednosti površine ispod krive (PIK) za 35%, 35% i 19%, u poređenju sa kontrolnom grupom pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre. Predviđene vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) nilotiniba u stanju ravnoteže pokazale su povećanje za 29%, 18% i 22%. Kliničke studije nisu uključile pacijente sa vrednostima alanin transaminaze (ALT) i/ili aspartat transaminaze (AST) >2,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (ili >5, ako je povezano sa bolešću) i/ili vrednosti ukupnog bilirubina >1,5 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti. Nilotinib se uglavnom metaboliše preko jetre. Pacijenti sa poremećajem funkcije jetre mogu zbog toga da imaju povećanu izloženost nilotinibu i trebalo bi ih oprezno lečiti (videti odeljak 4.2).

Lipaza userumu

Primećena su povećanja vrednosti serumske lipaze. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji su imali pankreatitis u anamnezi. U slučaju da je povećanje vrednosti lipaze u serumu praćeno abdominalnim simptomima, treba prekinuti uzimanje nilotiniba i razmotriti odgovarajuće dijagnostičke procedure kako bi seisključio pankreatitis.

Totalna gastrektomija

Bioraspoloživost nilotiniba može biti smanjena kod pacijenata sa totalnom gastrektomijom (videti odeljak5.2). Potrebno je razmotriti učestalije praćenje ovih pacijenata.

Sindromtumorskelize

Zbogmogućepojavesindroma tumorskelize(engl. tumour lysis syndrome, TLS),preporučujesekorekcija klinički značajne dehidratacije i terapija velikih koncentracija mokraćne kiseline pre započinjanja terapije nilotinibom(videtiodeljak4.8).

Pedijatrijska populacija

Poremećaji laboratorijskih parametara kao što su blaga do umerena prolazna povećanja aminotransferaza i ukupnog bilirubina zapaženi su kod dece sa većom učestalošću nego kod odraslih, ukazujući na veći rizik od hepatotoksičnosti kod pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.8). Potrebno je pratiti funkciju jetre (vrednosti bilirubina i transaminaza jetre) mesečno ili kako je klinički indikovano. Povećanja vrednosti bilirubina i transaminaza jetre je potrebno lečiti privremenim ukidanjem primene nilotiniba, smanjenjem doze i/ili obustavljanjem primene nilotiniba (videti odeljak 4.2). U studiji pedijatrijske populacije sa CML dokumentovan je usporen rast kod pacijenata koji su primali nilotinib (videti odeljak 4.8). Savetuje sepažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom.

Laktoza

Lek Nilotinib STADA, tvrde kapsule sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju da koriste ovaj lek.

9 od 34

Natrijum

Nilotinib STADA; 50 mg; kapsule, tvrde Nilotinib STADA; 150 mg; kapsule, tvrde

Ovaj leksadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Nilotinib se može koristiti u kombinaciji sa hematopoetskim faktorima rasta kao što su eritropoetin ili faktor stimulacije kolonije granulocita (G-CSF), ako je klinički inidikovano. Lek Nilotinib STADA se može koristiti i sa hidroksiureomilianagrelidom, akojekliničkiindikovano.

Nilotinib se uglavnom metaboliše u jetri pri čemu se očekuje da CYP3A4 daje glavni doprinos oksidativnom metabolizmu. Nilotinib je takođe supstrat za P-glikoprotein (P-gp) koji je efluksna pumpa za više lekova. Prema tome, lekovi koji utiču na CYP3A4 i/ili P-gp mogu uticati na resorpciju nilotiniba i na eliminaciju već resorbovanog nilotiniba (u sistemskoj cirkulaciji).

Lekovikojimogudapovećajukoncentracijunilotinibauserumu

Istovremena primena nilotiniba sa imatinibom (supstrat i moderator za P-gp i CYP3A4) ima neznatan inhibitorni efekat na CYP3A4 i/ili P-gp. Vrednost PIK-a za imatinib povećana je za 18% do 39%, a vrednost PIK-a za nilotinib je povećana za 18% do 40%. Ove promene verovatno nemaju klinički značaj.

Kada je nilotinib istovremeno primenjen sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom CYP3A4, izloženost nilotinibu kod zdravih ispitanika bila je povećana za 3 puta. Stoga, treba izbegavati istovremeno lečenje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 uključujući ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, klaritromicin i telitromicin (videti odeljak 4.4). Povećana izloženost nilotinibu može se očekivati i kod istovremene primene sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Treba razmotriti drugačiju istovremenu terapiju lekovima koji ne inhibiraju ili minimalno inhibiraju CYP3A4.

Lekovikojimogu da smanje koncentraciju nilotiniba userumu

Rifampicin, snažni induktor CYP3A4, smanjuje maksimalnu koncentraciju (Cmax) nilotiniba za 64% i smanjuje vrednostpovršineispodkrivenilotiniba(PIK)za 80%. Rifampicini nilotinibnebitrebaloistovremeno primenjivati.

Istovremena primena drugih lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i kantarion) takođe može dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti nilotinibu. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena induktora CYP3A4 treba razmotriti drugačiju istovremenu terapiju lekovima koji imaju manji potencijal indukcije enzima.

Nilotinib ima pH-zavisnu rastvorljivost, sa slabijom rastvorljivošću pri većim vrednostima pH. Kod zdravih ispitanika koji su primali 40 mg esomeprazola jednom dnevno tokom 5 dana, došlo je do značajnog povećanja vrednosti pH u želucu, ali resorpcija nilotiniba bila je samo umereno smanjena (smanjenje Cmax za 27% i smanjenje vrednosti PIK0-∞ za 34%). Nilotinib se može uzimati istovremeno sa esomeprazolomilidrugiminhibitorima protonskepumpe, akojetopotrebno.

U studiji sprovedenoj kod zdravih ispitanika, nisu primećene značajne promene u farmakokinetici nilotiniba kada je pojedinačna doza od 400 mg nilotiniba primenjena 10 sati nakon i 2 sata pre primene famotidina. Stoga, kada je istovremena primena H2-blokatora neophodna, H2 blokator se može uzeti približno 10 sati pre i približno 2 sata posle primene doze nilotiniba.

U istoj ovoj studiji, primena antacida (aluminijum-hidroksid/magnezijum hidroksid/simetikon) 2 sata pre ili nakon pojedinačne doze nilotiniba od 400 mg, takođe nije promenila farmakokinetiku nilotiniba. Stoga, ukoliko je neophodno, antacid se može uzimati približno 2 sata pre ili približno 2 sata posle primene doze nilotiniba.

10 od 34

Lekovikojimanilotinibmožedapromenisistemsku koncentraciju

U In vitro uslovima, nilotinib je relativno snažan inhibitor CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i UGT1A1, sa najmanjom Ki vrednošću za CYP2C9 (Ki=0,13 mikroM).

U ispitivanju „lek-lek“ interakcije, sprovedenoj kod zdravih dobrovoljaca sa pojedinačnom dozom varfarina (osetljivi CYP2C9 supstrat) od 25 mg i nilotiniba od 800 mg, nije došlo do promena u farmakokinetičkim parametrima varfarina ili farmakodinamskim efektima varfarina, na osnovu određivanja protrombinskog vremena (PT) i internacionalnog normalizovanog odnosa (INR). Ne postoje podaci za stanje ravnoteže. Ova studija sugeriše da je klinički značajna interakcija između nilotiniba i varfarina manje moguća pri dozama do 25 mg varfarina. Zbog nedostatka podataka za stanje ravnoteže, preporučuje se kontrola farmakodinamskih parametara za varfarin (INR ili PT) nakon započinjanja terapije nilotinibom (najmanje tokom prve dvenedelje).

Kod pacijenata sa CML, nilotinib primenjen u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom 12 dana povećao je sistemsku izloženost (PIK i Cmax) oralno primenjenog midazolama (supstrat CYP3A4) 2,6 puta, odnosno 2,0 puta. Nilotinib je umereni CYP3A4 inhibitor. Kao rezultat toga, sistemska izloženost drugim lekovima koji se primarno metabolišu preko CYP3A4 (npr. određeni inhibitori HMG-CoA reduktaze) može biti povećana kada se primenjuju istovremeno sa nilotinibom. Možda će biti neophodno odgovarajuće praćenje i prilagođavanje doze lekova koji su supstrati CYP3A4 i koji imaju mali terapijski indeks (uključujući, pored ostalih i alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, sirolimus i takrolimus) kada seprimenjuju istovremeno sa nilotinibom.

Nilotinib u kombinaciji sa statinima koji se uglavnom eliminišu preko CYP3A4 može povećati mogućnost pojavljivanja statinom indukovane miopatije, uključujući rabdomiolizu.

Antiaritmici i drugi lekovi koji mogu da produže QT interval

Nilotinib treba oprezno primenjivati kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QT intervala, uključujući one pacijente koji uzimaju antiartmike poput amjodarona, dizopiramida, prokainamida, hinidina, sotalola ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, poput hlorohina, halofantrina, klaritromicina, haloperidola, metadona i moksifloksacina (videti odeljak 4.4).

Interakcije sa hranom

Resorpcija i bioraspoloživost nilotiniba povećana je ako se uzima sa hranom, što dovodi do povećanja koncentracije leka u serumu (videti odeljke 4.2, 4.4 i 5.2). Treba izbegavati sok od grejpfruta i drugu hranu za koju se zna da inhibira CYP3A4.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Ženeureproduktivnomdobu /Kontracepcija

Žene u reproduktivnom dobu moraju da koriste visoko efikasnu kontracepciju tokom terapije nilotinibom, kao i dve nedelje nakon završetka terapije ovimlekom.

Trudnoća

Nema podataka, odnosno postoje samo ograničeni podaci o primeni nilotiniba kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Lek Nilotinib STADA ne treba da se koristi tokom trudnoće, osim kada kliničko stanje pacijentkinje zahteva terapiju nilotinibom. Ako se lek koristi u periodu trudnoće, pacijentkinja mora biti obaveštena o potencijalnom

11 od 34

riziku za fetus.

Ukoliko žena koja je lečena nilotinibom razmatra trudnoću, može se uzeti u obzir prekid lečenja na osnovu kriterijuma kojisupotrebnida budu ispunjeniza prekidlečenja kaoštojeopisanou odeljcima 4.2i 4.4.

Postoje ograničeni podaci o trudnoćama kod pacijentkinja tokom pokušaja ostvarivanja remisije bez lečenja(engl. treatment-free remission, TFR). Ako se planira trudnoća tokom TFR faze, pacijentkinja mora biti informisana o potencijalnoj potrebi za ponovnim započinjanjem lečenja nilotinibom tokom trudnoće (videti odeljke4.2 i4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se nilotinib izlučuje u majčino mleko. Raspoloživi toksikološki podaci dobijeni u ispitivanjima na životinjama pokazuju da se nilotinib izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3). S obzirom da se ne može isključiti rizik po novorođenče/odojče, žene ne treba da doje tokom lečenja lekomNilotinib STADA itokom2 nedelje nakon poslednje doze.

Plodnost

Studije sprovedene na životinjama nisu pokazale uticaj na plodnost kod mužjaka i ženki pacova (videti odeljak5.3).

Nilotinib nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Međutim, savetuje se da pacijenti kod kojih se ispolji vrtoglavica, zamor, poremećaj vida i druga neželjena dejstva koja mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, treba da seuzdrže od navedenihaktivnostidoktraju neželjena dejstva (videti odeljak 4.8.).

Sažetakbezbednosnogprofila

Bezbednosni profil je zasnovan na objedinjenim podacima od 3422 pacijenata lečenih nilotinibom u 13 kliničkih studija za odobrene indikacije: odrasli i pedijatrijski pacijenti sa novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozom pozitivnom hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML) u hroničnoj fazi (5 kliničkih studija sa 2414 pacijenata ), odrasli pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj i ubrzanoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (6 kliničkih studija sa 939 pacijenata) i pedijatrijski pacijenti sa Philadelphia-hromozom pozitivnom CML u hroničnoj fazi sa rezistencijom ili intolerancijom na prethodnu terapiju uključujući imatinib (2 kliničke studije sa 69 pacijenata). Ovi objedinjeni podaci predstavljaju 9039,34 pacijent/godina izloženosti. Bezbednosniprofilnilotiniba jekonzistentanusvimindikacijama.

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥15%) iz objedinjenih bezbednosnih podataka bile su: osip (26,4%), infekcija gornjih disajnih puteva (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis) (24,8%) glavobolja (21,9%), hiperbilirubinemija (uključujući povećanu koncentraciju bilirubina u krvi) (18,6%), artralgija (15,8%), umor (15,4%), mučnina (16,8%), svrab(16,7%)itrombocitopenija (16,4%).

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Neželjene reakcije iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja (Tabela 3) su navedene prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane korišćenjem sledeće konvencije: veoma često(≥1/10); često (≥1/100 do<1/10); povremeno (≥1/1000 do<1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nije poznato (ne može se proceniti iz dostupnihpodataka).

Tabela3 Neželjenadejstva

Infekcijeiinfestacije

12 od 34

Veoma često:	Infekcije gornjeg respiratornog trakta (uključujući faringitis, nazofaringitis, rinitis)
Često:	Folikulitis, bronhitis, kandidijaza (uključujući oralnu kandidijazu), pneumonija,gastroenteritis, infekcijeurinarnogtrakta
Povremeno:	Infekcija herpes virusom, analni apsces, kandidijaza (infekcija kandidom), furunkul, sepsa, supkutaniapsces, tineapedis
Retko:	Ponovna aktivacija hepatitisa B
Neoplazme- benigne, maligne ineodređene(uključujućicisteipolipe)
Povremeno:	Kožnipapilom
Retko:	Oralnipapilom, paraproteinemija
Poremećajikrvii limfnogsistema
Veoma često:	Anemija,trombocitopenija
Često:	Leukopenija,leukocitoza,neutropenija,trombocitemija
Povremeno:	Eozinofilija,febrilnaneutropenija,limfopenija,pancitopenija
Poremećajiimunskogsistema
Povremeno:	Hipersenzitivnost
Endokriniporemećaji
Veoma često:	Zastojurastu
Često:	Hipotireoidizam
Povremeno:	Hipertireoidizam
Retko:	Sekundarnihiperparatireoidizam,tireoiditis
Poremećajimetabolizma iishrane
Često:	Disbalans elektrolita (uključujući hipomagnezemiju, hiperkalemiju, hipokalemiju,hiponatremiju,hipokalcemiju,hiperkalcemiju,hiperfosfatemiju), dijabetes melitus, hiperglikemija, hiperholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, smanjen apetit, giht, hiperurikemija, hipofosfatemija (uključujućismanjenu koncentraciju fosfora ukrvi)
Povremeno:	Dehidratacija,povećanjeapetita, dislipidemija,hipoglikemija
Retko:	Poremećajapetita, sindromlizetumora
Psihijatrijskiporemećaji
Često:	Depresija, nesanica,anksioznost
Povremeno:	Amnezija,stanjekonfuzije,dezorijentacija
Retko:	Disforija
Poremećajinervnogsistema
Veoma često:	Glavobolja
Često:	Vrtoglavica,hipoestezija,parestezija,migrena
Povremeno:	Cerebrovaskularnidogađaj, intrakranijalne/cerebralnehemoragije,ishemijski moždani udar, tranzitorni ishemijski atak (TIA), cerebralni infarkt, gubitak svesti (uključujući sinkopu), tremor, poremećaj pažnje, hiperestezija, dizestezija, letargija, periferna neuropatija, sindromnemirnihnogu, facijalna paraliza
Retko:	Stenoza bazilarnearterije, edemmozga, optičkineuritis
Poremećajioka
Često:	Konjunktivitis, suveoči(uključujućikseroftalmiju), iritacijaoka, hiperemija (skleralna,konjunktivalna,okularna), zamućenvid
Povremeno:	Poremećajvida, konjunktivalna hemoragija, smanjena oštrina vida, edemočnog kapka, blefaritis, fotopsija, alergijski konjunktivitis, diplopija, očna hemoragija, bol u oku, svrab oka, oticanje oka, oboljenje okularne površine, periorbitni edem, fotofobija

13 od 34

Retko:	Horioretinopatija, edempapile
Poremećajiuhailabirinta
Često:	Vertigo, boluuhu, tinitus
Povremeno:	Oštećenjesluha (hipoakuzija)
Kardiološkiporemećaji
Često:	Angina pektoris, aritmija (uključujućiatrioventrikularniblok, srčaniflater, ventrikularne ekstrasistole, tahikardiju, atrijalnu fibrilaciju, bradikardiju), palpitacije,produženjeQT intervala na EKG-u, bolestkoronarniharterija
Povremeno:	Infarkt miokarda,srčanišum, perikardijalna efuzija,srčana insuficijencija, dijastolnadisfunkcija,bloklevegrane, perikarditis
Retko:	Cijanoza, smanjenjeejekcionefrakcije
Nepoznato:	Ventrikularnadisfunkcija
Vaskularniporemećaji
Često:	Hipertenzija,naleticrvenila, okluzivna bolestperiferniharterija
Povremeno:	Hipertenzivnakriza, intermitentnaklaudikacija,stenozaperifernearterije, hematom,arterioskleroza,hipotenzija,tromboza
Retko:	Hemoragijskišok
Respiratorni, torakalniimedijastinalniporemećaji
Veoma često:	Kašalj
Često:	Dispneja, dispneja prinaporu,epistaksa, orofaringealnibol
Povremeno:	Pulmonalniedem, pleuralna efuzija,intersticijalno oboljenjepluća, pleuritički bol, pleuritis,iritacija grla, disfonija,plućna hipertenzija,zviždanjeugrudima
Retko:	Faringolaringealnibol
Gastrointestinalniporemećaji
Veoma često:	Mučnina, bolugornjemdeluabdomena, konstipacija,dijareja,povraćanje
Često:	Pankreatitis,abdominalna nelagodnost,abdominalna distenzija, flatulencija, abdominalni bol, dispepsija, gastritis, gastroezofagealni refluks, hemoroidi, stomatitis
Povremeno:	Gastrointestinalna hemoragija, melena,ulceracijeuustima, ezofagealnibol, suvoća usta, osetljivost zuba (hiperestezija zuba), disgeuzija, enterokolitis, ulkus želuca, gingivitis, hijatus hernija,rektalna hemoragija
Retko:	Perforacija gastrointestinalnogulkusa, hematemeza,ezofagealniulkus, ulcerativniezofagitis,retroperitonealnehemoragije,subileus
Hepatobilijarniporemećaji
Veoma često:	Hiperbilirubinemija(uključujućipovećanukoncentracijubilirubinaukrvi)
Često:	Poremećajfunkcijejetre
Povremeno:	Hepatotoksičnost, toksičnihepatitis, žutica,holestaza,hepatomegalija
Poremećajikožeipotkožnogtkiva
Veoma često:	Osip, svrab,alopecija
Često:	Noćnopreznojavanje, ekcem, urtikarija,hiperhidroza, kontuzija, akne, dermatitis(uključujućialergijski,eksfolijativniiuoblikuakni), suva koža, eritem
Povremeno:	Eksfolijativni osip, reakcija na kožiizazvana lekom, bolna koža, ekhimoze, oticanje lica, plik, dermalne ciste, eritema nodozum, hiperkeratoza, petehije, fotosenzitivnost, psorijaza, promena bojekože, ljuštenjekože, hiperpigmentacija,hipertrofija kože, kožniulkus
Retko:	Multiformnieritem,sindrompalmarno-plantarneeritrodizestezije,sebacealna hiperplazija,atrofija kože

14 od 34

Napomena: nisu sve neželjene reakcije zabeležene u pedijatrijskim studijama

Opis odabranihneželjenih dejstava

Iznenadnasmrt

Povremeno su prijavljivani slučajevi (0,1 do 1%) iznenadne smrti u toku kliničkih ispitivanja nilotiniba i/ili u toku compassionate use programa kod pacijenata sa imatinib-rezistentnim ili intolerantnim CML u hroničnoj fazi ili ubrzanoj fazi, sa srčanim oboljenjem ili značajnim kardiološkim faktorima rizika u anamnestičkimpodacima (videtiodeljak4.4).

PonovnaaktivacijahepatitisaB

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabeležena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo doakutneinsuficijencijejetreilifulminantnoghepatitisa štoje dovelo dotransplantacije jetreilismrtnogishoda (videtiodeljak4.4).

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost nilotiniba kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 2 do <18 godina) sa Philadelphia-hromozompozitivnom CML u hroničnoj fazi (n=58) je ispitana u jednoj glavnoj studiji u periodu od 60 meseci (videti odeljak 5.1). Kod pedijatrijskih pacijenata učestalost, tip i težina neželjenih reakcija koje su uočene bile su uopšteno u skladu sa onima uočenim kod odraslih, sa izuzetkom hiperbilirubinemije/povećana koncentracijabilirubina u krvi (gradus 3/4: 10.3%) i povećane vrednosti transaminaza (AST Gradusa 3/4: 1.7%, ALT Gradus 3/4: 12.1%) koje su prijavljene sa većom učestalošću

15 od 34

nego kod odraslih pacijenata. Vrednost bilirubina i transaminaza jetre je potrebno pratiti tokom lečenja (videtiodeljke4.2 i4.4).

Usporenrastupedijatrijskojpopulaciji

U studiji sprovedenoj kod pedijatrijske populacije sa CML, gde je medijana izloženosti iznosila 51,9 meseci kod novodijagnostikovanih pacijenata i 59,9 meseci kod pacijenata rezistentnih na kombinaciju imatinib/dasatinib ili Ph+CML-CP pacijenata intolerantnih na imatinib, usporavanje rasta (prelazeći najmanje dve glavne linije percentila u odnosu na osnovnu) primećen je kod osam pacijenata: pet (8,6%) je prešlo dve glavne linije percentila u odnosu na osnovu i tri (5,2%) je prešlo tri glavne linije percentila u odnosu na osnovnu. Događaji povezani sa usporenim rastom prijavljeni su kod 3 pacijenta (5,2%). Savetuje se pažljivo praćenje rasta pedijatrijskih pacijenata koji su na lečenju nilotinibom (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcijena ovajlekAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija fax:+381 (0)113951131

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Prijavljeni su pojedinačni slučajevi namernog predoziranja nilotinibom, u kojima je progutan nepoznat broj tvrdih kapsula nilotiniba u kombinaciji sa alkoholom i drugim lekovima. Ovi događaji uključili su neutropeniju, povraćanje i pospanost. Pri tome, nisu prijavljene promene na EKG-u, niti hepatotoksičnost. Oporavakjebioprijavljivankaoishod.

U slučaju predoziranja, pacijenta treba pratiti i primeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori BCR-ABL tirozin-kinaze ATC šifra:L01EA03

Mehanizam dejstva

Nilotinib je snažan inhibitor aktivnosti ABL tirozin-kinaze BCR-ABL onkoproteina, kako u ćelijskim linijama, tako i u primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama. Lek se sa velikim afinitetom vezuje za ATP-vezno mesto na takav način da deluje kao moćan inhibitor „divljeg“ tipa BCR-ABL i održava aktivnost protiv 32/33 imatinib-rezistentnih mutiranih oblika BCR-ABL. Kao posledica ove biohemijske aktivnosti, nilotinib selektivno inhibira proliferaciju i indukuje apoptozu u ćelijskim linijama i primarnim Philadelphia-hromozom pozitivnim leukemijskim ćelijama kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML). Na mišjem modelu CML, pokazano je da nilotinib, primenjen samostalno, redukuje opterećenje tumorskim ćelijama i produžava preživljavanje nakon oralne primene.

Farmakodinamskiefekti

Nilotinib ispoljava slab ili nikakav inhibitorni efekat na većinu drugih ispitanih protein kinaza (uključujući Src), izuzev za PDGF, KIT i Ephrin receptorske kinaze, koje inhibira u koncentracijama unutar raspona

16 od 34

kojisepostiže oralnomprimenom terapijskihdoza preporučenihza lečenjeCML (videtiTabelu 4).

Tabela4 Kinazniprofilnilotiniba(fosforilacijaIC50 nM)

Klinička efikasnost

Kliničke studije sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

Otvorena, multicentrična, randomizovana studija faze III sprovedena je kako bi se odredila efikasnost nilotiniba u odnosu na imatinib kod 846 odraslih pacijenata sa citogenetski potvrđenom novodijagnostikovanom Philadelphia-hromozompozitivnomCML u hroničnojfazi. Pacijentisu ovo oboljenje imali tokom perioda od 6 meseci nakon postavljanja dijagnoze i nisu bili prethodno lečeni, izuzev hidroksiureom i/ili anagrelidom. Pacijenti su randomizovani u tri grupe (1:1:1), tako da su primali 300 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=282), 400 mg nilotiniba dva puta dnevno (n=281) ili 400 mg imatiniba jednomdnevno (n=283). Randomizovani pacijenti su (u vreme postavljanja dijagnoze) stratifikovani prema Sokal skoruza procenurizika.

Karakteristike pacijenata na početku bile su dobro ujednačene između tri terapijske grupe. Medijana starosti iznosila je 47 godina u obe grupe na nilotinibu i 46 godina u grupi na imatinibu, pri čemu je zastupljenost pacijenata ≥65 godina iznosila 12,8% u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 10,0% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 12,4% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno. Među pacijentima, bilo je neznatno više muškaraca nego žena (56,0% u grupi na nilotinibu 300 mg dva puta dnevno, 62,3% u grupi na nilotinibu 400 mg dva puta dnevno i 55,8% u grupi na imatinibu 400 mg jednom dnevno). Više od60% odsvih pacijenata bilisupripadnicibele rase,a njih 25% bilisu Azijati.

Za primarnu analizu podataka određeno je vreme kada je svih 846 pacijenata završilo 12-to mesečno lečenje (ili prekinulo lečenje pre tog vremena). Sledeće analize odnosile su se na vreme kada su pacijenti završili 24, 36, 48, 60 i 72 meseca lečenja nilotinibom (ili su ga prekinuli pre tog vremena). Medijana trajanja lečenja iznosila je približno 70 meseci u grupama koje su primale nilotinib i 64 meseci u grupi koja je primala imatinib. Medijana stvarnog intenziteta doze iznosila je 593 mg/dan za dozu od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 772 mg/dan za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg/dan za dozu od 400 mg imatiniba jednomdnevno. Ova studija jejoš u toku.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je glavni molekularni odgovor (major molecular response - MMR) u 12-tom mesecu. MMR je definisan kao ≤ 0,1% BCR-ABL/ABL % pomoću internacionalne skale (IS) određeno RQ-vPCR metodom, što odgovara redukciji BCR-ABL transkripta ≥ 3 log, u odnosu na standardizovane početne vrednosti. Stopa MMR u 12-tom mesecu bila je statistički značajno veća u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno (44,3% naspram22,3%, p<0,0001). Takođe, stopa MMR u 12-tom mesecu, bila je statistički značajno veća u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, nego u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno (42,7% naspram22,3%, p<0,0001).

Stopa MMR u 3, 6, 9. i 12-tom mesecu iznosila je 8,9%, 33,0%, 43,3% i 44,3% za dozu od 300 mg nilotinibadva puta dnevno, zatim 5,0%, 29,5%, 38,1% i 42,7% za dozu od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, kao i0,7%, 12,0%, 18,0% i22,3%za 400mgimatiniba jednomdnevno.

Stopa MMRu12, 24, 36, 48, 60i72-ommesecu prikazana jeuTabeli5.

17 od 34

Tabela5 StopaMMR

1 Cochran-Mantel-Haenszel (CHM) test za statistički značaj dobijene stope povoljnog odgovora p-vrednosti(upoređenju sa imatinibom400 mg/dan) <0,0001

2 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 199 pacijenata (35,2%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 36-tom mesecu (87 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i112 u grupi koja je primala imatinib), bilo zbog nedostajućih ili neprocenjivih PCR nalaza (n=17), atipičnih transkripata na početku (n=7) ili prestanka terapije pre završetka 36-og meseca (n=175).

3 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 305 pacijenata (36,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 48-om mesecu (98 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 88 ugrupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 119 u imatinib grupi) bilozbog nedostajućih ili neprocenjivih PCR nalaza (n=18), atipičnih transkripta na početku (n=8) ili prestanka terapije pre završetka 48-og meseca (n=279).

4 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 322 pacijenata (38,1%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 60-tom mesecu (99 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 93u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 130 u imatinib grupi) bilo zbog PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti evaluirane (n=9), atipičnih transkripta na početku (n=8) iliprestanka terapijeprezavršetka 60.-og meseca (n=305).

5 Samo pacijenti koji su u određenom trenutku imali definisani MMR, uključeni su kao pacijenti sa povoljnim odgovorom u tom trenutku. Kod ukupno 395 pacijenta (46,7%) od svih pacijenata nije mogla da se izvrši procena MMR u 72-om mesecu (130 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 110 u grupi koja je primila 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 155 u imatinib grupi) bilo zbog PCR procena koje su nedostajale, odnosno nisu mogle biti procenjene (n=25), atipičnih transkripta na početku (n=8)iliprestanka terapijeprezavršetka 72-ogmeseca (n=362). Stope MMR u različitim vremenskim tačkama (uključujući pacijente koji su postigli MMR u vreme ili pre spomenutih vremenskih tačaka kao pacijenti sa odgovorom), prikazane su u okviru

18 od 34

kumulativne incidenceMMR(videtiSliku 1).

19 od 34

Slika1

100

KumulativnaincidencijaMMR-a

Nilotinib 300mgdvaputadnevno(n=282) Nilotinib400mgdvaputadnevno(n=281)

Imatinib400mgjednomdnevno(n=283)

do2. godine do3. godine 71%;P <0,0001 73%;P <0,0001

do1.godine 70%;P <0,0001

55%;P<0,0001 P<0,00

P<0,0001 53%

44%

do4. godine

76%;P <0,0001

73%;P <0,0001

56%

do5. godine

77%;P <0,0001

60%

do6. godine

79%;P <0,0001

77%;P <0,0001

61%

20 27% 10

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Mesecinakonrandomizacije

Za sve grupe rizika prema Sokal skoru, stope MMR u svim vremenskim trenucima konzistentno su ostajale većeu obe nilotinib grupe, negou imatinib grupi.

U retrospektivnoj analizi, 91% (234/258) pacijenata koji su primali nilotinib u dozi od 300 mg dva puta dnevno postiglo je nivoe BCR-ABL ≤ 10% nakon 3 meseca lečenja, u poređenju sa 67% (176/264) pacijenata koji su primali imatinib u dozi od 400 mg jednom dnevno. Pacijenti sa nivoima BCR-ABL≤10% nakon 3 meseca lečenja, imali su veće ukupno preživljavanje nakon 72 meseca, u poređenju sa onima koji nisu postiglitajnivo molekularnogodgovora (94,5%uodnosu na 77,1% [p=0,0005]).

Na osnovu analiza vremena proteklog do postizanja prvog MMR (po Kaplan-Meier-u), verovatnoća postizanja MMR u različitim vremenskim trenucima bila je veća i za 300 mg nilotiniba i za 400 mg nilotiniba dva puta dnevno, u poređenju sa 400 mg imatiniba jednom dnevno (hazard ratio: HR=2,17 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, HR=1,88 i stratified log-rank test: p<0,0001 pri poređenju 400 mg nilotiniba dva puta dnevnoi400 mgimatiniba jednomdnevno).

Udeli pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤0,01% i ≤ 0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima, prikazani su u Tabeli 6, i udeli pacijenata koji su postigli molekularni odgovor od ≤ 0,01% i ≤0,0032% prema IS u različitim vremenskim trenucima su prikazani na slikama 2 i 3. Molekularniodgovori od≤ 0,01% i ≤ 0,0032% prema IS odgovaraju smanjenju od≥4 log i ≥4,5 log BCR-ABL transkripta, uodnosu na standardizovanu početnu vrednost.

20 od 34

Tabela6 Udelipacijenatakojisupostigli molekularniodgovorod≤0,01% (smanjenje4 log)i

≤0,0032% (smanjenje4,5 log)

	Nilotinib	Nilotinib	Imatinib

U12. mesecu	11,7	4,3	8,5	4,6	3,9	0,4
U24. mesecu	24,5	12,4	22,1	7,8	10,2	2,8
U36. mesecu	29,4	13,8	23,8	12,1	14,1	8,1
U48. mesecu	33,0	16,3	29,9	17,1	19,8	10,2
U60. mesecu	47,9	32,3	43,4	29,5	31,1	19,8
U72. mesecu	44,3	31,2	45,2	28,8	27,2	18,0

Slika2 Kumulativnaincidencamolekularnogodgovoraod≤0,01% (smanjenje4 log)

100

Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400mgdvaputadnevno(n=281)

Imatinib400mg jednom dnevno(n=283)

do5. godine

do4. godine 66%;P <0,0001

do6.godine

67%;P <0,0001

do1. godine

20%;P <0,0001

15%;P =0,0004

do2. godine

39%;P <0,0001

33%; P<0,0001

18%

do 3. godine

50%;P <0,0001

44%; P<0,0001

26%

56%;P <0,0001

50%;P <0,0001

32%

63%; 0001

5%;P <0,0001

42% 43%

6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Mesecinakonrandomizacije

21 od 34

Slika3 Kumulativnaincidencamolekularnogodgovoraod≤0,0032% (smanjenje ≥4,5log)

100

Nilotinib 300 mg dva puta dnevno (n = 282) Nilotinib 400mgdvaputadnevno(n=281)

Imatinib400mg jednom dnevno(n=283)

Do 5.godine

54%;P < 0,0001

Do 6.godine

56%;P <0,0001

Do 1. godine

11%;P <0,0001 7%;P <0,0001

Do 2. godine

25%;P <0,0001

19%; P=0,0006

Do 3. godine

32%;P <0,0001

28%; P=0,0003

15%

Do 4.godine

40%;P <0,0001

37%; P=0,0002

23%

52%; P<0,0001

31%

55%;P <0,0001

33%

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72

Mesecinakonrandomizacije

Na osnovu Kaplan-Meier procena trajanja prvog MMR, udeo pacijenata koji su održavali odgovor i posle 72 meseca, među pacijentima koji su postigli MMR iznosio je 92,5% (95% CI: 88,6-96,4%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 92,2% (95% CI: 88,5-95,9%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 88,0% (95% CI: 83,0-93,1%) u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno.

Kompletni citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response, CCyR) definisan je kao 0% Ph+ metafaze u koštanoj srži, na osnovu procene najmanje 20 metafaza. Najbolja stopa CCyR do 12-tog meseca (uključujući pacijente koji su postigli definisani CCyR u 12-tom ili pre 12-tog meseca kao responderi) bila je statistički značajno veća u obe grupe koje su primale nilotinib, 300 mg i 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa grupomkoja jeprimala imatinib 400 mgjednomdnevno, videtitabelu 7.

Stopa CCyR postignuta do 24-tog meseca (uključujući pacijente koji su postigli CCyR u 24-tom ili pre 24-tog meseca kao responderi) bila je statistički značajno veća za obe grupe koje su primale nilotinib, 300 mg i 400 mgdva puta dnevno, negoza grupu koja jeprimala imatinib400 mg jednomdnevno.

Tabela7 NajboljastopaCCyR

	Nilotinib 300mgdva puta dnevno n=282	Nilotinib 400mgdva puta dnevno	Imatinib 400mgjednom dnevno
Do12. meseca
Odgovor (95%CI)	80,1 (75,0;84,6)	77,9(72,6;82,6)	65,0(59,2;70,6)
Bez odgovora	19,9	22,1	35,0
CMHtestza p-vrednoststope odgovora (naspram 400 mg imatiniba jednomdnevno)	<0,0001	0,0005

22 od 34

Do24. meseca
Odgovor (95%CI)	86,9(82,4;90,6)	84,7(79,9;88,7)	77,0 (71,7;81,8)
Bez odgovora	13,1	15,3	23,0
CMHtest za p-vrednoststope odgovora (naspram400mg imatiniba jednomdnevno)	0,0018	0,0160

Na osnovu procena prema Kaplan-Meier-u, među pacijentima koji su postigli CCyR, udeo pacijenata koji su održavali postignuti odgovor za 72 meseca iznosio je 99,1% (95% CI: 97,9-100%) u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 98,7% (95% CI: 97,1-100%) u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevnoi97,0%(95% CI:94,7-99,4%)ugrupikoja jeprimala 400mgimatiniba jednomdnevno.

Progresija bolesti do ubrzane faze (engl. accelerated phase, AP) ili blastne krize (engl. blast crisis, BC) pri lečenju definisana je kao vreme od datuma randomizacije do prve dokumentovane progresije bolesti do ubrzane faze ili blastne krize ili smrti zbog CML. Progresija do ubrzane faze ili blastne krize pri lečenju primećena je kod ukupno 17 pacijenata: 2 pacijenta koja su primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 3 pacijenta koja su primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 12 pacijenata koja su primala 400 mg imatiniba jednom dnevno. Procenjene stope pacijenata bez progresije bolesti do ubrzane faze ili blastne krize 72-og meseca iznosile su 99,3%, 98,7% i 95,2%, istim redom (HR=0,1599 i p=0,0059 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba kao i HR=0,2457 i p=0,0185 pri poređenju nilotiniba u dozi od 400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, primenom stratified log-rank p-testa). Novi slučajevi progresije do AP/BC pri lečenju, nisu prijavljivani od završetka dvogodišnjeanalize.

Uključenjem klonalne evolucije u kriterijume pogresije bolesti, kod ukupno 25 pacijenata bolest je progredirala u ubrzanu fazu ili blastnu krizu tokom lečenja do datuma preseka (3 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 5 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 17 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata bez progresije u AP/BC uključujući klonalnu evoluciju do 72-og meseca iznosile su 98,7%, 97,9% i 93,2%, istim redom (HR=0,1626 i p=0,0009 pri poređenju nilotiniba u dozi od 300 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od 400 mg jednom dnevno, kao i HR=0,2848 ip=0,0085 pripoređenju nilotiniba u dozi od400 mg dva puta dnevno i imatiniba u dozi od400 mgjednomdnevno, primenomstratified log-rank p-testa).

Ukupno 55 pacijenata je umrlo tokom lečenja ili tokom praćenja posle prekida lečenja (21 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 11 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 23 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno). Od ovih 55 smrtnih slučajeva, 26 je bilo povezano sa CML (6 u grupi koja je primala 300 mg nilotiniba dva puta dnevno, 4 u grupi koja je primala 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i 16 u grupi koja je primala 400 mg imatiniba jednom dnevno). Procenjene stope pacijenata preživelih u 72-om mesecu, bile su 91,6%, 95,8% i 91,4%, istim redom (HR=0,8934 i p=0,7085 pri poređenju 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,4632 i p=0,0314 pri poređenju doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, primenom stratified log-rank p-testa). Razmatranjem samo slučajeva smrti povezanih za CML, procenjene stope ukupnog preživljavanja do 72-og meseca iznosile su 97,7%, 98,5% i 93,9%, istim redom (HR=0,3694 i p=0,0302 pri poređenju doze od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, kao i HR=0,2433 i p=0,0061 između doze od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno i doze od 400 mg imatiniba jednom dnevno, primenom stratified log-rank p-testa).

Kliničke studije kod imatinib-rezistentne ili intolerantne CML u hroničnoj fazi i ubrzanoj fazi

Otvorena multicentrična studija faze II bez kontrolne grupe, sprovedena je u cilju utvrđivanja efikasnosti nilotiniba kod odraslih pacijenata sa imatinib-rezistentnom ili intolerantnom CML sa dve posebne terapijske grupe za hroničnu fazu (engl. chronic phase, CP) i ubrzanu fazu (engl. accelerated phase, AP) bolesti. Efikasnost leka ispitivana je kod 321 pacijenta u hroničnoj fazi i 137 pacijenata u ubrzanoj fazi uključenih u ovu studiju. Medijana trajanja terapije iznosila je 561 dan za pacijente u hroničnoj fazi i 264 dana za pacijente u ubrzanoj fazi (videti Tabelu 8). Nilotinib jeprimenjivan kontinuirano (dva puta dnevno 2 sata posle jela i bez hrane tokom najmanje jednog sata posle uzimanja leka), izuzev kada su postojali dokazi neadekvatnog odgovora na progresiju bolesti. Primenjivana je doza od 400 mg dva puta dnevno i

23 od 34

dozvoljeno je povećanje od 600 mg dva puta dnevno.

Tabela8 Trajanjeizloženostinilotinibu

	Hronična faza (CP) n = 321	Ubrzana faza (AP) n = 137
Medijana trajanja terapijeudanima (od25. do75. percentila)	561 (196-852)	264 (115-595)

Rezistencija na imatinib uključila je neuspeh u postizanju potpunog hematološkog odgovora (do 3. meseca), citogenetski odgovor (do 6. meseca) ili glavni citogenetski odgovor (do 12. meseca) ili progresiju bolesti nakon prethodno postignutog citogenetskog ili hematološkog odgovora. Intolerancija na imatinib uključila je pacijente koji su prekinuli primenu imatiniba zbog toksičnosti i u vreme uključenja u studiju nisu postigli glavni citogenetski odgovor.

Ukupno je 73% pacijenata pokazalo rezistenciju na imatinib, dok je 27% njih pokazalo intoleranciju na imatinib. Većina ovih pacijenata imala je dugogodišnju CML u anamnezi koja je uključivala ekstenzivno prethodno lečenje drugim antineoplastičnim lekovima, uključujući imatinib, hidroksiureu, interferon, dok su neki imali neuspešnu transplantaciju organa (Tabela 9). Medijana najveće prethodne doze imatiniba iznosila je 600 mg/dan. Najveća prethodna doza imatiniba iznosila je ≥600 mg/dan kod 74% svih uključenih pacijenata, uz 40% pacijenata koji su imatinib primali u dozama ≥800 mg/dan.

Tabela9 KarakteristikeCMLuanamnezi

*Nedostaju informacije o statusu rezistencije/intolerancije na imatinib za jednog pacijenta

Primarni parametar praćenja efikasnosti kod pacijenata u hroničnoj fazi (CP) bio je glavni citogenetski odgovor (MCyR), definisan kao eliminacija (CCyR, kompletan citogenetski odgovor) ili značajna redukcija do<35% Ph+ metafaza (parcijalnicitogenetski odgovor) odPh+ hematopoeznihćelija. Kompletan hematološki odgovor (engl. complete haematological response, CHR) kodpacijenata u hroničnoj fazi (CP) procenjivan je kaosekundarniparametar praćenja efikasnosti. Primarni parametar praćenja efikasnosti (engl. primary endpoint) kod pacijenata u ubrzanoj fazi (AP) odnosio se na ukupnipotvrđenihematološki odgovor (engl. haematological response, HR), definisan ili kao kompletan hematološkiodgovor bez dokaza oleukemiji ili kao povratak u hroničnu fazu.

24 od 34

Hronična faza

Stopa MCyR kod 321-nog pacijenata u hroničnoj fazi iznosila je 51%. Većina respondera postigla je brzo MCyR, i to u toku 3 meseca (srednje vreme: 2,8 meseci) od započinjanja terapije nilotinibom, a povoljan odgovor se održavao. Medijana vremena do postizanja CCyR iznosila je samo 3 meseca (srednje vreme: 3,4 meseca). Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 77% (95% CI: 70%-84%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca. Medijana trajanja MCyR nije dostignuta. Od pacijenata koji su postigli CCyR, njih 85% (95% CI: 78%-93%) održavalo je povoljan odgovor tokom 24 meseca.

Medijana trajanja CCyR nije postignuta. Pacijenti koji su još u preterapijskom periodu postigli CHR, brže su postigli MCyR od onih koji to nisu postigli (1,9 u odnosu na 2,8 meseci). Od pacijenata u hroničnoj fazi koji u preterapijskom periodu nisu postigli CHR, 70% njih postiglo je CHR, pri čemu je medijana vremena do postizanja CHR iznosila 1 mesec, a medijana trajanja CHR-32,8 meseci. Ukupna stopa preživljavanja kod CML-CP pacijenata (procenjena u 24. mesecu) iznosila je 87%.

Ubrzana faza

Ukupna stopa pacijenata koji su postigli hematološki odogovor (HR) u grupi sa 137 pacijenata u ubrzanoj fazi, iznosila je 50%. Većina pacijenata koji su povoljno reagovali na primenu nilotiniba, postigla je HR rano (medijana perioda od 1,0 meseci) i on je dugo trajao (medijana trajanja potvrđenog HR iznosila je 24,2 meseci). Od pacijenata koji su postigli HR, njih 53% (95% CI: 39%-67%) održalo je odgovor do 24. meseca. Stopa pacijenata koji su postigli MCyR iznosila je 30%, sa medijanom perioda do postizanja ovog odgovora od 2,8 meseci. Od pacijenata koji su postigli MCyR, njih 63% (95% CI: 45%-80%) održalo je odgovor do 24. meseca. Medijana perioda do postizanja MCyR iznosila je 32,7 meseci. Procenjena stopa ukupnog preživljavanja kod CML-AP-pacijenata iznosila je 70%.

Stope odgovora za obe terapijske grupe prikazane su u Tabeli 10.

Tabela10 OdgovorkodCML

Stopa najboljeg odgovora
	Intolerancija (n =95)	Rezistencija (n =226)	Ukupno (n = 321)	Intolerancija (n =27)	Rezistencija (n = 109)	*Ukupno (n = 137)**
Hematološki odgovor (%)
Ukupno (95%CI) Kompletan	-	-	-	48 (29-68) 37	51 (42-61) 28	50 (42-59) 30
Citogenetski odgovor (%)
Glavni (95% CI) Kompletan Delimičan	57 (46-67) 41	49 (42-56) 35	51 (46-57) 37	33 (17-54) 22	29 (21-39) 19	30 (22-38) 20

NEL = nema dokaza o leukemiji ili odgovoru kostne srži

1 114 CP-pacijenata postiglo je CHR u preterapijskom periodu i stoga kod njih nije mogao da se proceni kompletan hematološki odgovor

*Informacije o statusu jednog imatinib-rezistentnog/intolerantnog pacijenta nedostaju

Podaci o efikasnosti kod pacijenata sa CML-BC još uvek nisu dostupni. Posebne terapijske grupe takođe su bile uključene u ovu kliničku studiju faze II, u cilju ispitivanja nilotiniba u grupi pacijenata u hroničnoj fazi i u grupi pacijenata u ubrzanoj fazi koji su ekstenzivno lečeni u prethodnom periodu sa multiplim terapijama koje su pored imatiniba uključile i lek iz grupe inhibitora tirozin kinaze, pored imatiniba. Od ovihpacijenata, 30/36 (83%) bilo je rezistentno na prethodnu terapiju, a ne intolerantno. Kod 22 pacijenta u hroničnoj fazi koji su uključeni u procenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 32% pacijenta (stopa MCyR) i 50% pacijenata (stopa CHR). Kod 11 pacijenata u ubrzanoj fazi koji su uključeni u procenu efikasnosti nilotiniba, povoljan odgovor indukovan je kod 36% pacijenata (hazard ratio-HR).

25 od 34

Nakon neuspeha terapije imatinibom, zapažene su 24 različite BCR-ABL mutacije kod 42% pacijenta u hroničnoj fazi i 54% pacijenta u ubrzanoj fazi sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je procenjena mutacija. Nilotinib je pokazao efikasnost kod pacijenata sa skrivenim oblicima BCR-ABL mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, izuzev kod T315I.

Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su lečeni lekom nilotinib kao prvom linijomterapije ikojisupostigliodrživdubokimolekularni odgovor

U otvorenoj studiji sa jednom grupom, 215 odraslih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi, lečenih nilotinibom kao prvom linijom tokom ≥2 godine koji su postigli MR4,5 mereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, nastavilo je lečenje nilotinibom tokom dodatne 52 nedelje (nilotinib faza konsolidacije). 190 od 215 pacijenata (88,4%) ušlo je u fazu remisije TFR, nakon postizanja održivog dubokogmolekularnogodgovora tokomfazekonsolidacije,kojijedefinisansledećimkriterijumima:

- poslednje 4 tromesečne procene (sprovođene na svakih 12 nedelja) bile su najmanje MR4,0 (BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS), iodržalesusetokomgodinu dana

- poslednja procena jebila MR4,5(BCR-ABL/ABL≤0,0032%IS)

- ne više od dve procene koje nisu ispod intervala MR4,0 i MR4,5 (0,0032% IS < BCR-ABL/ABL ≤0,01% IS).

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo (procenat) pacijenata sa MMR-om u 48. nedelji nakon početka TFR faze (pri čemu se svaki pacijent kod koga je bilo potrebno ponovno započinjanje lečenja smatraokaopacijent bez odgovora).

Tabela11 Remisijabezlečenja(TFR) nakonlečenja nilotinibomkaoterapijomprvelinije

[1] Jedanpacijent nijeizgubioMMR do48. nedeljeveć jeprekinuta TFRfaza.

[2] Kod 2 pacijenta PCR procena nije bila dostupna u 264. nedelji pa njihov odgovor nije uzet u razmatranjeza presekpodataka u264. nedelji.

Vreme do kojeg je 50% od svih ponovo lečenih pacijenata ponovo postiglo MMR i MR4,5 bilo je 7 tj. 12,9 nedelja. Kumulativna stopa ponovnog postizanja MMR u 24. nedelji od ponovnog započinjanja lečenja bilo je97,8%(89/91pacijenata),a ponovnogpostizanja MR4,5u48. nedeljibila je91,2%(83/91pacijenata).

Kaplan-Meier-ova procena medijane preživljavanja bez terapije (engl. treatment-free survival, TFS) bila je 120,1 nedelju (95% CI: 36,9, nije moguće proceniti [engl. not estimable, NE]) (Slika 4); 91 od 190 pacijenata 47,9%)nije imaloTFS događaj.

26 od 34

Slika4 Kaplan-Meierova procena preživljenja bez terapije nakon početka TFR (potpuniskup podatakaza analizu)

100

20 Pac Dog Cen

190 99 91

10 Cenzurisana posmatranja

24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312

VremeodTFR(nedelje) Pod rizikom: događaji

190:0 120:70 99:89 95:91 93:93 92:94 89:97 88:97 85:97 85:97 82:98 67:98 10:99 0:99

Prekid lečenja kod odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su postigli održiv duboki molekularniodgovorterapijomnilotinibomnakon prethodne terapijeimatinibom

U otvorenoj studiji sa jednom grupom pacijenata, 163 odrasla pacijenta sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su uzimali inhibitore tirozin kinaze (TKI) tokom ≥3 godine (imatinib kao početna terapija TKI-a tokom više od 4 nedelje bez dokumentovanog MR4,5 na terapiji imatinibom u vreme prelaza na nilotinib, zatim prelaz na nilotinib na najmanje dve godine), i koji su postigli MR4,5 na terapiji nilotinibom izmereno pomoću MolecularMD MRDx BCR-ABL testa, bilo je uključeno da nastave lečenje nilotinibom tokom dodatnih 52 nedelje (nilotinib konsolidovana faza). 126 od 163 pacijenata (77,3%) ušlo je u TFR fazu nakon što su postigli održiv duboki molekularni odgovor tokom konsolidovane faze, koji je definisan sledećim kriterijumom:

- poslednje 4 kvartalne procene (sprovođene na svakih 12 nedelja) pokazale su da nema potvrđenog gubitka MR4,5(BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)tokom jednegodine.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo (procenat) pacijenata bez potvrđenog gubitka MR4,0 ili gubitka MMR-a tokom48 nedelja nakonprekida lečenja.

Tabela12 Remisijabezlečenja(TFR) nakonlečenja nilotinibomiprethodneterapijeimatinibom

PacijentiuTFRfazi	126
nedeljenakonzapočinjanja TFRfaze	48nedelja	264nedelja
pacijenti koji su zadržali MMR, bez potvrđenog	73(57,9%, [95%CI:48,8;	54(42,9%[54/126, 95%CI:
Pacijentisa trajnoprekinutomTFRfazom	53	74 [1]
zbogpotvrđenoggubitka MR4,0ili gubitka MMR	53 (42,1%)	61 (82,4%)
zbogdrugihrazloga	0	13

27 od 34

[1] dva pacijenta imala su MMR (PCR procena) u 264. nedelji, ali je lečenje kasnije prekinuto pa nema dodatne PCRprocene.

Kaplan-Meier-ova procena medijane vremena na nilotinibu do ponovnog postizanja MR4,0 i MR4,5, bila je 11,1 nedelja (95% CI:8,1; 12,1) odnosno 13,1 nedelja (95% CI:12,0; 15,9). Kumulativna stopa MR 4,0 i MR4,5 ponovno uspostavljena do 48. nedelje nakon ponovnog započinjanja lečenja bila je 94,9% (56/59 pacijenata) i91,5%(54/59pacijanata).

Medijana TFS-a Kaplan-Meier-ove procene je 224 nedelje (95% CI: 39.9, NE) (Slika 5); 63 od 126 pacijenata (50,0%) nijeimaloTFS događaj.

Slika5

100

Kaplan-Meier procena preživljavanja bez lečenja nakon započinjanja TFR (Set podataka zapunuanalizu)

Pac Dog Cen 126 63 63

| | | Cenzurisanaposmatranja

24 48 72 96 120 144 168 192 216 240 264 288 312

Vremeod TFR(nedelje) Izloženi:događaji

126:0 107:19 76:49 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52 0:52 74:51 61:52 36:52 14:52 1:52

Pedijatrijskapopulacija

U glavnoj pedijatrijskoj studiji sprovedenoj sa nilotinibom, ukupno 58 pacijenata uzrasta od 2 do <18 godina (25 pacijenata sa novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi i 33 pacijenta sa rezistencijom na imatinib/dasatinib ili intolerancijom na imatinib u hroničnoj fazi) primalo je terapiju nilotinibom u dozi od 230 mg/m2 dva puta na dan, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg). Ključnipodaciiz studije objedinjenisu utabeli13.

Tabela13 Objedinjenipodaciglavnepedijatrijskestudijesprovedenesanilotinibom

	Novodijagnostikovani Ph+ CML-CP (n=25)	Rezistentni ili intolerantni Ph+ CML-CP
Medijana vremena lečenja u mesecima, (opseg)	51,9 (1,4 -61,2)	60,5 (0,7 -63,5)
Medijana (opseg) primenjenih doza (mg/m2/dan)	377,0 (149-468)	436,9 (196-493)

28 od 34

Relativna vrednost doze (%) u poređenju sa planiranom dozom od 230 mg/m2 dva puta na dan

Medijana (opseg) Brojpacijenata sa >90%

82,0 (32-102) 12 (48,0%)

95,0 (43-107) 19 (57,6%)

MMR (BCR-ABL/ABL 60%, (387;78,9) 48,5%, (30,8; 66,5)

≤0.1%) IS u 12 ciklusu, (95% CI)

MMR ciklusom12, (95% CI) MMR ciklusom66, (95% CI) Medijana vremena do MMR u mesecima (95%CI)

Br. pacijenata (%) kojisu postigli MR4.0

(BCR-ABL/ABL ≤0.01% IS) do 66 ciklusa

Br. pacijenata (%) kojisu postigliMR4.5

(BCR-ABL/ABL ≤0,0032% IS)do 66 ciklusa

Potvrđen gubitak MMR među pacijentima koji su postigli MMR

Mutacija nastalautokuterapije

64,0%, (42,5; 82,0) 76,0%, (54,9; 90,6) 5,56 (5,52;10,84)

14 (56,0%)

11 (44,0%)

3 od19

Nijedna

57,6%, (39,2; 74,5) 60,6%, (42,1; 77,1) 2,79(0,03;5,75)

9 (27,3%)

4 (12,1%)

Nijedna od20

Nijedna

Progresija bolesti u toku 1 pacijent privremeno se Kod jednog pacijenta je došlo do

terapije

Ukupno preživljavanje Br. događaja

podudara definicijom AP/BC *

sa tehničkom progresije na

napredovanja do AP/BC nakon 10,1 meseca terapije

Smrt utoku terapije Smrt tokom praćenja preživljavanja

3 (12%) Nemožeseproceniti

1 (3%) Nemožeseproceniti

* jedan pacijent privremeno se podudara sa tehničkom definicijom progresije do AP/BC (usled povećanja broja bazofilnih ćelija), jedan mesec nakon početka terapije nilotinibom (sa privremenim prekidom terapije od 13 dana tokom prvog ciklusa). Pacijent je ostao uključen u studiju, vraćen u hroničnu fazu i bio je u CHR iCCyR do6 ciklusa terapije nilotinibom.

Resorpcija

Maksimalne koncentracije nilotiniba u serumu (Cmax) postižu se 3 sata posle oralne primene. Resorpcija nilotiniba nakon oralne primene iznosila je približno 30%. Apsolutna bioraspoloživost nilotiniba nije utvrđena. U poređenju sa rastvorom za oralnu primenu (pH 1,2 do 1,3), relativna bioraspoloživost nilotinibau obliku kapsula iznosi približno 50%. Kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive koncentracija-vreme (PIK) nilotiniba povećani su za 112% i 82% kada se primeni nilotinib uz obrok, u poređenju sa uzimanjem natašte. Primena nilotiniba 30 minuta posle obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 29% a primena 2 sata posle obroka povećava bioraspoloživost nilotiniba za 15% (videti odeljke4.2, 4.4 i 4.5).

Resorpcija nilotiniba (relativna bioraspoloživost) može biti smanjena za približno 48% kod pacijenata sa totalnom gastrektomijomi za približno 22% kod pacijenata sa parcijalnom gastrektomijom.

Distribucija

Odnos između koncentracije nilotiniba u krvi i plazmi iznosi 0,71. Vezivanje za proteine plazme iznosi 29 od 34

oko 98%, na osnovu in vitro ispitivanja.

Biotransformacija

Glavni metabolički putevi identifikovani kod zdravih ispitanika su oksidacija i hidroksilacija. Nilotinib je glavna cirkulišuća komponenta u serumu. Nijedan od metabolita značajno ne doprinosi farmakološkoj aktivnosti nilotiniba. Nilotinib se primarno metaboliše od strane CYP3A4, uz moguć manji doprinos od straneCYP2C8.

Eliminacija

Posle pojedinačne doze radioaktivno obeleženog nilotiniba kod zdravih ispitanika, više od 90% primenjene doze eliminisano je u toku 7 dana, i to uglavnom putem fecesa (94% primenjene doze). Udeo nepromenjenog nilotiniba iznosio je 69% primenjene doze.

Prividno poluvreme eliminacije, procenjeno na osnovu farmakokinetike ponovljenih doza pri dnevnom doziranju, iznosilo je približno 17 sati. Pri tome, varijabilnost farmakokinetike nilotiniba između pojedinih pacijenata bila jeumerena do velika.

Linearnost / nelinearnost

Izloženost nilotinibu, u stanju ravnoteže pokazuje doznu zavisnost, sa manjim povećanjima od dozno-proporcionalnih povećanja sistemskoj izloženosti pri dozama većim od 400 mg datim jednom dnevno. Dnevna sistemska izloženost nilotinibu pri dozi od 400 mg dva puta dnevno, u stanju ravnoteže, bila je za 35% veća, nego pri dozi od 800 mg jednom dnevno. Sistemska izloženost (PIK), u stanju ravnoteže, pri dozi od 400 mg nilotiniba dva puta dnevno bila je za oko13,4% veća, nego pri dozi od 300 mg nilotiniba dva puta dnevno. Prosečne najmanje koncentracije nilotiniba i maksimalne koncentracije tokom 12 meseci bile su za oko 15,7% i 14,8% veće pri dozama od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa dozama od 300 mg dva puta dnevno. Pri povećanju doze od 400 mg dva puta dnevno na 600 mg dva puta dnevno, izloženost nilotinibu nijeseznačajnopovećala.

Uslovi stanja ravnoteže suštinski su postignuti do 8. dana. Između prve doze i ravnotežnog stanja, izloženost nilotinibu u serumu povećala se oko 2 puta pri doziranju jednom dnevno i 3,8 puta za doziranje dva puta dnevno.

Za pacijente sa poteškoćama sa gutanjem, uključujući i pedijatrijske pacijente koji ne mogu progutati tvrde kapsule, treba koristiti druge lekovesa nilotinibom umesto leka Nilotinib STADA.

Pedijatrijskapopulacija

Nakon primene doze nilotiniba od 230 mg/m2 dva puta na dan kod pedijatrijske populacije, zaokruženo na najbližu dozu od 50 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 400 mg), pokazano je da su izloženost u stanju ravnoteže i klirens nilotiniba slični (u okviru 2 puta) onima kod odraslih pacijenata lečenih sa 400 mg dva puta na dan. Pokazano je da je farmakokinetika izloženosti nilotinibu nakon primene pojedinačne doze ili više doza uporediva između pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do <10 godina i od ≥10 godina do<18 godina.

Sprovedene su studije bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, reproduktivnetoksičnosti, fototoksičnosti i karcinogenosti nilotiniba (kodpacova i miševa).

Ispitivanjafarmakološkebezbednostiprimene

Nilotinib nije pokazao efekte na CNS ili respiratornu funkciju. In vitro ispitivanja kardiološke bezbednosti pokazala su produženje QT intervala kao pretklinički bezbednosni signal, na osnovu blokade hERG struja i produženja akcionog potencijala na izolovanim srcima kunića. Nisu zapažene promene na EKG-u kod pasa ili majmuna lečenih sve do39 nedelja, nitiu specijalnomtelemetrijskom ispitivanju kodpasa.

30 od 34

Ispitivanjatoksičnostiponovljenihdoza

Ispitivanja toksičnosti ponovljene doze kod pasa u trajanju do 4 nedelje i kod cynomolgus majmuna u trajanju do 9 meseci, otkrile su da je jetra primarni ciljni organ na kome se ispoljava toksičnost nilotiniba. Ove promene uključivale su povećanje aktivnosti alanin aminotransferaze i alkalne fosfataze, kao i histopatološke nalaze (uglavnom hiperplazija/ hipertrofija sinusoidnih ili Kupffer-ovih ćelija, hiperplazija glavnog žučnog kanala i periportna fibroza). Uopšteno, promene biohemijskih parametara bile su potpuno reverzibilne posle perioda oporavka od četiri nedelje, dok su histološke promene pokazale parcijalnu reverzibilnost. Izloženost najmanjim dozama pri kojima su uočeni efekti na jetri, bila je značajno manja od izloženosti kod ljudi pri dozi od 800 mg/dan. Kod miševa ili pacova koji su primali lek do 26 nedelja, primećene su samo manje promene na jetri. Kod pacova, pasa i majmuna, zapaženo je uglavnom reverzibilno povećanje vrednosti holesterola.

Ispitivanja genotoksičnosti

Ispitivanja genotoksičnosti na in vitro sistemima bakterijskih ćelija i na in vitro i in vivo sistemima ćelijasisara sa ili bez metaboličke aktivacije nisu pružila bilo kakve dokaze o mutagenom potencijalu nilotiniba.

Ispitivanjakarcinogenosti

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti kod pacova, uterus je bio glavni ciljni organ za praćenje lezija koje nisu neoplastične (dilatacija, vaskularna ektazija, hiperplazija endotelnih ćelija, inflamacija i/ili epitelijalna hiperplazija). Nije bilo dokaza o karcinogenosti nilotiniba pri primeni doza od 5, 15 i 40 mg/kg/dan. Izloženost kod životinja (izražena kao PIK) pri najvećoj dozi nilotiniba, predstavljala je približno dvostruku do trostruku dnevnu izloženost kod ljudi u stanju ravnoteže (zasnovanu na PIK) pri dozinilotiniba od800 mg/dan.

U 26-nedeljnoj Tg.rasH2 studiji karcinogenosti na miševima, u kojoj je primenjivano 30, 100 i 300 mg/kg/dan nilotiniba, papilomi kože/karcinomi kože su utvrđeni pri dozi od 300 mg/kg, predstavljajući približno 30 do 40 puta (na osnovu PIK-a) izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (primenjivano kao 400 mg dva puta dnevno). Izloženost koja nije izazivala neželjene efekte (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) za neoplastične lezije je bila 100 mg/kg/dan, predstavljajući približno 10 do 20 puta veću izloženost nego kod ljudi pri maksimalnoj odobrenoj dozi od 800 mg/dan (400 mg primenjivano dva puta dnevno). Glavni ciljni organi za ne-neoplastične lezije su bili koža (epidermalna hiperplazija), zubi koji rastu (degeneracija/atrofija gleđi gornjih sekutića i zapaljenje desni/odontogenog epitela sekutića) itimus (povećana incidenca i/ilitežina smanjenja broja limfocita).

Ispitivanjareproduktivnetoksičnostiiplodnosti

Nilotinib nije ispoljio teratogenost, ali je pokazao embriotoksičnost i fetotoksičnost pri dozama koje su takođe pokazivale toksičnost za skotne ženke. Povećan postimplantacioni gubitak zapažen je u ispitivanjima plodnosti (koja su uključila lečenje i mužjaka i ženki) i ispitivanjima embriotoksičnosti (koja su uključila lečenje samo ženki). U studijama embriotoksičnosti, primećeni su embrionalni letalitet i uticaj na fetus (uglavnom smanjenje mase fetusa, prevremena fuzija kostiju lica tj. spojena maksila/zigomatična kost, visceralne i skeletne varijacije) kod pacova, kao i povećana resorpcija fetusa i skeletne varijacije kod kunića. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja kod pacova, izloženost skotne ženke nilotinibu uzrokovala je smanjenje telesne mase mladunaca sa pridruženim promenama u parametrima fizičkog razvoja, kao i smanjenje sposobnosti parenja i plodnosti kod potomaka. Izloženost nilotinibu kod ženki pacova pri izloženostima koje nisu izazvale neželjene efekte (engl. No Observed Adverse Effect Levels, NOAEL) generalno je bilo manje ili jednako izloženosti kod ljudi pri dozama nilotiniba od800 mg/dan.

Nije primećen efekat nilotiniba na broj i pokretljivost spermatozoida kod mužjaka ili na plodnost kod mužjaka i ženki pacova, pri primeni najvećih testiranih doza koje su bile oko 5 puta veće od preporučenih terapijskih doza kod ljudi.

31 od 34

Ispitivanjanamladimživotinjama

U ispitivanju juvenilne razvojne toksičnosti, nilotinib je primenjivan oralnom gavažom kod mladunaca pacova, počevši od prve nedelje postpartalno do uzrasta mladih odraslih pacova (70 dana postpartalno) u dozama od 2, 6 i 20 mg/kg/dan. Pored ispitivanja standardnih parametara, izvršene su i procene razvojnih parametara, efekti na CNS, kao i na sposobnost razmnožavanja i plodnost. Na osnovu smanjenja telesne mase kod oba pola i odloženog vremena odvajanja prepucijuma kod mužjaka (koje se može povezati sa smanjenjem telesne mase), smatra se da NOAEL kod mladih pacova iznosi 6 mg/kg/dan. Mlade životinje nisu ispoljavale veću osetljivost na nilotinib u odnosu na odrasle životinje. Dodatno, profil toksičnosti kod mladihpacova bio jeuporedivsa profilomtoksičnostizapaženimkod odraslihpacova.

Ispitivanja fototoksičnosti

Pokazano je da nilotinib apsorbuje svetlost u UV-B i UV-A oblasti, koja se raspodeljuje u koži pokazujući fototoksični potencijal in vitro, međutim, takvi efekti nisu primećeni u in vivo ispitivanjima. Prema tome, smatra seda je rizik da nilotinib uzrokujefotosenzitivnost kod pacijenata veoma mali.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Nilotinib STADA; 50 mg; kapsule, tvrde

Sadržaj, kapsule, tvrde laktoza, monohidrat krospovidontip A(E1202)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni ( E551) magnezijum-stearat (E470b)

Sastav kapsule, tvrde telo/kapica hipromeloza (E464)

karagenan(E407)

kalijum hlorid(E508)

eritrozin(E127)

gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172)

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172)

titan-dioksid (E171)

mastilo, crno prečišćena voda

Sastavmastila, crnog šelak(E904) propilenglikol(E1520) kalijum hidroksid(E525) gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Nilotinib STADA; 150 mg; kapsule, tvrde

Sadržaj, kapsule, tvrde laktoza, monohidrat krospovidontip A(E1202)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni ( E551) magnezijum-stearat (E470b)

Sastav kapsule, tvrde telo/kapica

32 od 34

hipromeloza (E464)

karagenan(E407)

kalijum hlorid (E508)

eritrozin(E127)

gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172)

gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172)

titan-dioksid (E171)

mastilo, crno prečišćena voda

Sastavmastila,crnog šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijum hidroksid (E525)

gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Nilotinib STADA; 200 mg; kapsule, tvrde

Sadržaj, kapsule, tvrde laktoza, monohidrat krospovidontip A(E1202)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni ( E551) magnezijum-stearat (E470b)

Sastav kapsule, tvrde telo/kapica hipromeloza (E464)

karagenan(E407)

kalijum hlorid(E508)

gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172)

titan-dioksid (E171)

mastilo, crno prečišćena voda

Sastavmastila,crnog šelak (E904) propilenglikol (E1520) kalijum hidroksid (E525)

gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVdC-Al blister ili OPA/Alu/PVC-Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Intermedijernopakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži4 blistera sa po7 kapsula, tvrdih(ukupno 28 kapsula, tvrdih).

33 od 34

Spoljašnje pakovanje je višestruko pakovanje i sastoji se od složive kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutijeintermedijernogpakovanja sa po28kapsula (ukupno112 kapsula tvrdih) iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

ŠtajelekNilotinib STADA

LekNilotinib STADAjelekkojisadržiaktivnusupstancu nilotinib.

Čemuje namenjenlek Nilotinib STADA

Lek Nilotinib STADA se koristi za lečenje vrste leukemije koja se zove Filadelfija hromozom pozitivna hronična mijeloidna leukemija (Ph-pozitivna CML) (engl. chronic myelogenous leukemia, CML). Hronična mijeloidna leukemija je maligno oboljenje krvi kod koga telo stvara previše izmenjenih belih krvnihzrnaca.

Lek Nilotinib STADA se koristi kod odraslih pacijenata i dece sa novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom ili kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom kod kojih je prethodno lečenje drugimlekovima, uključujući i imatinib bilo neuspešno. Takođe se koristi i kod odraslih pacijenata i dece kod kojih su se javila ozbiljna neželjena dejstva pri prethodnoj terapiji zbog čega nisu u stanju da nastave lečenje.

KakolekNilotinib STADAdeluje

Kod pacijenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom (CML), promena u DNK (genetskom materijalu) pokreće signal koji u telu dovodi do prekomernog stvaranja belih krvnih zrnaca. Lek Nilotinib STADA zaustavlja ovaj signal i tako zaustavlja stvaranjeovihkrvnihzrnaca.

Praćenje zavreme lečenjalekomNilotinib STADA

Tokom lečenja redovno će se vršiti pregledi, uključujući i laboratorijske analize krvi. Ovim pregledima će se pratiti:

- količina krvnih ćelija (belih krvnih zrnaca, crvenih krvnih zrnaca i krvnih pločica) u organizmu da bi se utvrdilo kako Vaš organizampodnositerapiju lekomNilotinib STADA;

- funkcija pankreasa ijetreutelu da bisevidelokakoselekNilotinib STADA podnosi;

- koncentracijuelektrolita utelu(kalijum, magnezijum).OvojevažnozafunkcionisanjeVašegsrca; - vrednost šećera i masnoća u krvi.

Redovnoćeseproveravatiradsrca korišćenjemuređaja kojimerielektričnuaktivnostsrca („EKG“).

Vaš lekar će redovno procenjivati Vaše lečenje i donositi odluke da li treba da nastavite da uzimate lek Nilotinib STADA. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate ovaj lek, Vaš lekar će nastaviti da prati stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (CML) i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lek Nilotinib STADAukoliko Vaše stanje pokazuje da je to neophodno.

Ako imate bilo kakvih pitanja o tome kako lek Nilotinib STADA deluje ili zašto je propisan Vama ili Vašem detetu, pitajte Vašeg lekara.

Pažljivo pratite savete i uputstva Vašeg lekara. Oni mogu da budu drugačiji od opštih obaveštenja koja se nalazeu ovomuputstvu.

LekNilotinib STADA nesmete uzimati:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na nilotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako sumnjate da ste alergični, recite to svom lekaru pre nego što počnete da uzimate lek Nilotinib STADA.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajtesa svojimlekaromilifarmaceutomprenegoštouzmetelekNilotinib STADA:

• ukoliko ste ranije imali kardiovaskularne događaje, kao što su srčani udar, bol u grudima (angina pektoris), problemi sa dotokom krvi u mozak (moždani udar) ili problemi sa dotokom krvi u nogama (klaudikacija), ili ako imate faktore rizika za kardiovaskularnu bolest kao što je visok krvni pritisak

2 od12

(hipertenzija),šećernabolest(dijabetes) iliporemećajvrednostimasnoćaukrvi(poremećajilipida);

• ako imate poremećaj rada srca, kao što je promenjen električni impuls zvani „produženje QT intervala“;

• ako ste uzimali lekove koji smanjuju vrednost holesterola u krvi (statini), li lekove koji regulišu srčani ritam (antiaritmici) ili utiču na funkciju jetre (videti odeljak “Drugi lekovi i lek Nilotinib STADA”);

• akoimatenedostatakkalijuma ilimagnezijuma;

• akoimateporemećajfunkcijejetreiligušterače(pankreasa);

• ako imate simptome poput lakog dobijanja modrica, osećaja umora ili nedostatka vazduha ili imate ponavljaneinfekcije;

• akosteimali operacijuuklanjanja celogželuca (totalna gastrektomija);

• ako ste ikada imali ili možda sada imate infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer lek Nilotinib STADA može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultovati smrtnim ishodom. Pre početka lečenja lekar će pažljivo pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova teinfekcije.

Akosebilošta odovoga odnosina Vas ili Vaše dete, reciteto Vašem lekaru.

Tokomlečenja lekom Nilotinib STADA

- ako se onesvestite (izgubite svest) ili imate nepravilan rad srca dok uzimate ovaj lek, odmah obavestite svog lekara, jer ovo može biti znak ozbiljnog srčanog poremećaja. Produženje QT intervala ili nepravilan rad srca mogu dovesti do iznenadne smrti. Kod pacijenata koji su uzimali nilotinib retko su bili uočeni slučajeviiznenadnesmrtiizazvane oboljenjima srca.

- ako primetite ubrzano lupanje srca (iznenadne srčane palpitacije), ozbiljnu slabost mišića ili paralizu, pojavu epileptičkih napada ili iznenadne promene u razmišljanju ili stepena svesti, odmah obavestite Vašeg lekara, s obzirom da ovo može biti znak brze razgradnje tumorskih ćelija, koja se naziva „sindrom lize tumora”. Kod pacijenata lečenihnilotinibom, zabeleženisu retkislučajevi„sindroma lizetumora”.

- ako se kod Vas pojavi bol u grudima ili nelagodnost u grudnom košu, utrnulost ili slabost, problem sa hodom ili govorom, bol, promena boje ili osećaj hladnoće u udovima (rukama i nogama), odmah obavestite Vašeg lekara, jer bi to mogao biti znak kardiovaskularnog događaja. Ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući probleme sa dotokom krvi u noge (okluzivna bolest perifernih arterija), ishemijska bolest srca i problemi sa dotokom krvi u mozak (ishemijska cerebrovaskularna bolest), zabeleženi su kod pacijenata koji su uzimali nilotinib. Vaš lekar treba da proceni vrednost masnoća (lipida) i šećera u Vašoj krvi pre negoštozapočneteterapiju lekomNilotinib STADA, kaoitokomterapijelekom.

- ako kod Vas dođe do oticanja stopala ili šaka, opšteg oticanja tela ili brzog povećanja telesne mase, obavestite Vašeg lekara, jer bi to mogli biti znaci teškog oblika zadržavanja tečnosti. Kod pacijenata lečenih nilotinibomzabeleženisu povremenislučajeviteškogoblika zadržavanja tečnosti.

Ukoliko ste roditelj deteta koje se leči lekom Nilotinib STADA, recite lekaru ukoliko se bilo koje prethodno navedenostanjeodnosi na Vašedete.

Decaiadolescenti

Lek Nilotinib STADA se koristi u lečenju dece i adolescenata sa hroničnom mijeloidnom leukemijom. Nema iskustavasa primenom ovog leka kod dece mlađe od 2 godine. Nema iskustava sa primenom leka Nilotinib STADA kod novodijagnostikovane dece mlađe od 10 godina i ograničena su iskustva kod pacijenata mlađih od 6 godina koji više nisu imali korist od prethodnog lečenja hronične mijeloidne leukemije.

Neka deca i adolescenti koji uzimaju lek Nilotinib STADA mogu imati usporen rast. Lekar će pratiti rast na redovnimpregledima.

DrugilekoviilekNilotinib STADA

LekNilotinib STADA možedautičena drugelekoveidrugilekovi mogudautičunalekNilotinib STADA.

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati

3 od12

bilo kojedrugelekove. Ovoseposebnoodnosina:

• antiaritmike– koristeseza lečenjenepravilnogsrčanogritma;

• hlorohin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon, moksifloksacin – lekovi koji mogu da imaju neželjeno delovanje na električnu aktivnost srca;

• ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin - koriste se za lečenje infekcija;

• ritonavir –lekza lečenjeHIV infekcije izklase„ antiproteaza“;

• karbamazepin,fenobarbital,fenitoin– koristeseza lečenje epilepsije;

• rifampicin– koristiseza lečenjetuberkuloze;

• kantarion (HypericumPerforatum) – biljni proizvodi koji se koristi za lečenje depresije i drugih stanja;

• midazolam– koristiseza ublažavanjeuznemirenostipre hirurškihintervencija;

• alfentanil i fentanil – koriste se za lečenje bola i kao sedativi pre ili tokom hirurške ili medicinske procedure;

• ciklosporin, sirolimus i takrolimus – lekovi koji umanjuju odbrambenu sposobnost organizma protiv infekcija i obično se koriste za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa kao što su jetra, srce i bubreg;

• dihidroergotaminiergotamin– koristeseza lečenjedemencije;

• lovastatin,simvastatin–koriste se za lečenjevelikihvrednosti masnoća ukrvi;

• varfarin– koristiseza lečenjeporemećaja zgrušavanja krvi(kaoštosukrvniugrušciilitromboza);

• astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin).

Ove lekove treba izbegavati tokom Vašeglečenja lekom Nilotinib STADA. Ako uzimate bilo koji od navedenih lekova, lekar vam možepropisati nekidrugilek.

Ako uzimate statine (vrstu lekova za smanjivanje vrednosti holesterola u krvi), obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta. Lek Nilotinib STADA, kada se uzima sa određenim statinima, može da poveća rizik od problem sa mišićima povezanih sa primenom statina, što u retkim situacijama može dovesti do ozbiljnog oštećenja mišića (rabdomioliza) iposledično doporemećaja funkcijebubrega.

Dodatno, obavestite svog lekara ili farmaceuta pre nego što počnete da uzimate lek Nilotinib STADA ukoliko uzimate neki antacid, kao lek protiv gorušice. Ovi lekovi treba da se uzimaju odvojeno od leka Nilotinib STADA:

• H2-blokatori, koji smanjuju stvaranje kiseline u želucu. H2-blokatore treba uzimati oko 10 sati pre i oko2 sata posleuzimanja leka Nilotinib STADA;

• Antacidi kao što su oni koji sadrže aluminijum-hidroksid, magnezijum-hidroksid i simetikon, koji neutrališu višak kiseline u želucu. Ove antacide treba uzimati približno 2 sata pre ili 2 sata posle uzimanja leka Nilotinib STADA.

Takođe treba da obavestite svog lekara ako već uzimate lek Nilotinib STADA, a propisan Vam je novi lek koji nisteprethodnouzimalitokom lečenja lekomNilotinib STADA.

Uzimanje lekaNilotinib STADAsa hranomipićima

Ne uzimajte lek Nilotinib STADA sa hranom. Hrana može povećati resorpciju leka Nilotinib STADA i na taj način povećati količinu ovog leka u krvi, moguće i do štetnog nivoa. Nemojte da pijete sok od grejpfruta niti da jedete grejpfrut. To može da poveća koncentraciju leka Nilotinib STADA u krvi, mogućei doštetnognivoa.

Trudnoćaidojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet prenegoštouzmete ovaj lek.

• Lek Nilotinib STADA se ne preporučuje tokom trudnoće osim ako to nije izričito neophodno. Ako ste trudni ili mislite da biste mogli biti trudni, obavestite Vašeg lekara koji će onda sa Vama

4 od12

porazgovarati da lismeteda uzimate ovajlektokomtrudnoće.

• Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti veoma efikasnu meru zaštite od trudnoće dok uzimaju lekNilotinib STADA, i do dve nedelje nakon završetka terapije ovimlekom.

• Dojenje se ne preporučuje tokom lečenja lekom Nilotinib STADA i tokom dve nedelje nakon poslednje doze. Obavestite svog lekara ukoliko dojite dete.

Upravljanjevozilimairukovanje mašinama

Ako se kod Vas ispolje neželjena dejstva (poput vrtoglavice ili poremećaja vida) koja mogu uticati na Vašu sposobnost da bezbedno upravljate vozilima, koristite alate ili rukujete mašinama posle uzimanja ovog leka, treba da seuzdržite od ovihaktivnostisve dokseneželjeno dejstvo ne povuče.

LekNilotinib STADAsadržilaktozu

Ovaj lek sadrži laktozu (poznatu kao mlečni šećer). U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašemlekaru pre upotrebe ovog leka.

LekNilotinib STADA50mg i 150mg sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proveritesa Vašimlekaromilifarmaceutom.

KolikolekaNilotinib STADAtrebauzeti

Primena kododraslih

Pacijenti sa novodijagnostikovanom CML: Preporučena doza je 600 mg na dan. Ova doza se postižeuzimanjempo2tvrdekapsuleod150 mgdva puta dnevno.

Pacijenti sa hroničnom mijeloidnom leukemijom koji više nemaju korist od prethodnog lečenja CML: Preporučena početna doza je 800 mg na dan. Ova doza se postiže uzimanjem po 2 tvrde kapsuleod200 mgdva puta dnevno.

Primena koddeceiadolescenata

• Doza koja se daje Vašem detetu, zavisiće od telesne mase i visine Vašeg deteta. Lekar će izračunati tačnu dozu koja je potrebna i reći će Vam koje i koliko kapsula leka Nilotinib STADA da dajete svom detetu. Ukupna dnevna doza koju dajetesvomdetetu ne smeda bude veća od800 mg.

Vaš lekar će Vam možda propisati manju dozu u zavisnosti od toga kako reagujete na terapiju lekom Nilotinib STADA.

Starijeosobe(65godinailistariji)

Lek Nilotinib STADA se može koristiti za lečenje osoba starosti 65 godina i više, u istoj dozi kao i kod drugih odraslih osoba.

KadaseuzimalekNilotinib STADA

Uzimajtetvrdekapsule:

• dva puta na dan(približnona svakih12sati);

• bar2sataposleuzimanjabilokakvehrane;

• potomsačekajtebarem1 sat dosledećeg obroka.

Ako imate pitanja o tome kada da uzmete ovaj lek, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom. Uzimanje leka Nilotinib STADAsvakoga dana u isto vreme pomoći će Vam da zapamtite kada treba da uzmetesvoje tvrde kapsule.

5 od12

KakouzimatilekNilotinib STADA

• Progutajteceletvrdekapsulesavodom.

• Nemojteuzimatibilokakvu hranuzajednosa tvrdimkapsulama.

• Ne otvarajte tvrde kapsule. Ako Vi ili Vaše dete ne možete da progutate celu kapsulu, umesto leka Nilotinib STADA treba koristiti druge lekove sa nilotinibom.

Koliko dugo uzimati lek Nilotinib STADA

Nastavite da uzimate lek Nilotinib STADA svakog dana, onoliko dugo koliko Vam je lekar rekao. Ovo je dugotrajnolečenje. Vaš lekar će redovno kontrolisati Vaše stanje da proveri da li ovo lečenje daje željeni odgovor.

Vaš lekar može razmotritiprekid Vašeg lečenja lekomNilotinib STADAna osnovu specifičnih kriterijuma. Akoimatepitanja otome kolikodugoda uzimatelekNilotinib STADA, razgovarajtesa Vašimlekarom.

Akoste uzelivišelekaNilotinib STADA negoštotreba

Ako ste uzeli više leka Nilotinib STADA nego što treba, ili ako neko drugi slučajno uzme Vaše tvrde kapsule, hitnose obratite lekaru ili bolnici za savet. Pokažite im pakovanje kapsula i ovo uputstvo. Možda će biti potrebno lečenje.

Ako ste zaboravilida uzmete lekNilotinib STADA

Ako propustite dozu, sledeću dozu uzmite prema rasporedu. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Akoprestaneteda uzimate lekNilotinib STADA

Ne prekidajte da uzimate ovaj lek, osim ukoliko Vam to ne kaže Vaš lekar. Ako prestanete da uzimate lek Nilotinib STADA bez preporuke Vašeg lekara, bićete u riziku da dođe do pogoršanja Vaše bolesti što može imati životno ugrožavajuće posledice. Obavezno razgovarajte sa svojim lekarom, medicinskom sestromi/ilifarmaceutomakorazmišljateoprestanku primene leka Nilotinib STADA.

AkoVamlekar savetujedaprekinetelečenje lekomNilotinib STADA

Vaš lekar će redovno procenjivati Vaše lečenje pomoću specifičnih dijagnostičkih testova i odlučivaće da li treba da nastavite da uzimate ovaj lek. Ukoliko Vam je rečeno da prekinete da uzimate lek Nilotinib STADA, Vaš lekar će pažljivo pratiti stanje Vaše hronične mijeloidne leukemije (CML), pre, tokom lečenja i nakon prekida lečenja lekom Nilotinib STADA i može Vam reći da ponovo počnete da uzimate lek Nilotinib STADAukoliko Vaše stanjebude ukazivalo da je to neophodno.

Akoimate dodatna pitanja oupotrebiovogleka, obratitesesvomlekaru ilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neželjena dejstva su blaga do umerena i obično nestaju nakon nekoliko dana do nekolikonedelja lečenja.

Nekaneželjenadejstvamogubitiozbiljna.

• Znacimišićno-skeletnogbola:boluzglobovima imišićima

• Znaci srčanih oboljenja: bol ili nelagodnost u grudima, visok ili nizak krvni pritisak, nepravilan rad srca (ubrzan ili usporen), palpitacije (osećaj lupanja srca), nesvestica, plava prebojenost usana, jezika ilikože

• Znaci blokade arterije: bol, nelagodnost, slabost i grčevi mišića nogu, koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama ili rukama koje sporo zarastaju ili uopšte ne zarastaju i vidljive promene u boji (pomodrelost ili bledilo) ili temperaturi (osećaj hladnoće) u nogama, rukama iliprstima nogu ili ruku

• Znaci smanjene aktivnosti štitne žlezde: porast telesne mase, umor, gubitak kose, slabost mišića, osećaj hladnoće

• Znaci prekomerne aktivnosti štitaste žlezde: ubrzano lupanje srca, izbuljenost očiju, gubitak telesne mase, oticanjeu prednjemdelu vrata

• Znaci poremećaja funkcije bubrega ili urinarnog trakta: žeđ, suva koža, razdražljivost, tamna boja

6 od12

mokraće, smanjena količina mokraće, otežano i bolno mokrenje, izražen osećaj potrebe za mokrenjem, krvu mokraći, promenjena boja mokraće

• Znaci povećane vrednosti šećera u krvi: prekomerna žeđ, povećano izlučivanje mokraće, povećan apetit uz gubitaktelesnemase, zamor

• znacivertiga:vrtoglavica iliosećajokretanja

• Znacizapaljenja pankreasa:snažanbolugornjem(srednjemililevom)delu stomaka

• Znaciporemećaja kože:bolnicrveničvorići, bolna koža,crvenilokože, ljuštenjeiliplikovi

• Znacizadržavanja vode:brzopovećanjetelesnemase, oticanješaka, članaka,stopala ililica

• Znacimigrene:teška glavobolja čestopraćena mučninom,povraćanjemiosetljivošćuna svetlo

• Znaci poremećaja krvi: groznica, lako stvaranje modrica ili neobjašnjeno krvarenje, teške ili česte infekcije, neobjašnjena slabost

• Znacizgrušavanja krviunutar vene:otokibolu jednomdelutela

• Znaci poremećaja nervnog sistema: slabost ili paraliza udova ili lica, otežan govor, teška glavobolja, stanje kada se vide/osećaju/čuju stvari koje ne postoje, promene vida, gubitak svesti, konfuzija (zbunjenost), dezorijentacija, drhtanje, osećajutrnulosti, boliliutrnulost prstiju ruku inogu

• Znaci poremećaja funkcije pluća: otežano ili bolno disanje, kašalj, zviždanje u grudima (sa ili bez groznice),oticanjestopala ilinogu

• Znaci poremećaja organa za varenje: bol u stomaku, mučnina, povraćanje krvi, crne ili krvave stolice, zatvor, gorušica, vraćanjekiselineiz želuca ujednjak, oticanje stomaka

• Znaci poremećaja funkcije jetre: žuta prebojenost kože i beonjača, mučnina, gubitak apetita, tamno obojena mokraća

• Znaci infekcije jetre: ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B, ako ste u prošlostiimali hepatitis B.

• Znaci poremećaja oka: poremećaji vida uključujući zamagljen vid, duple slike ili doživljaj bljeskanja svetla, smanjenje oštrine ili gubitak vida, krvarenje u očima, povećana osetljivost očiju na svetlost, bol u oku, crvenilo, svrab iliiritacija oka, suveoči, oticanje ilisvrab očnihkapaka

• Znaci poremećene ravnoteže elektrolita: mučnina, nedostatak vazduha, nepravilan rad srca, zamućenje mokraće,umor i/ili osećaj nelagodnosti u zglobovima povezani sa promenjenim rezultatima analiza krvi (kao štosu povećane vrednosti kalijuma, mokraćne kiseline ili fosfora i smanjena vrednost kalcijuma)

Javiteseodmahlekaruakoprimetitebilokojiodnavedenihneželjenihefekata.

Nekaneželjenadejstvasuveomačesta(mogudasejavekodvišeod1na10pacijenatakojiuzimajulek)

• dijareja

• glavobolja

• nedostatakenergije

• bolumišićima

• svrab, osip

• mučnina

• otežanopražnjenjecreva

• povraćanje

• gubitakkose

• boluudovima, bolu kostima ibolu kičminakonprekida lečenja lekomNilotinib STADA

• usporenrastkoddeceiadolescenata

• infekcijegornjihdisajnihputeva uključujućizapaljenje grla, curenjeiznosa ilizapušennos, kijanje

• smanjen broj krvnih zrnaca (crvenih krvnih zrnaca-eritrocita, krvnih pločica-trombocita) ili hemoglobina

• povećana vrednost lipaza ukrvi(funkcija gušterače)

• povećana vrednost bilirubina ukrvi(funkcija jetre)

• povećana vrednost alaninaminotransferazeukrvi(enzima jetre)

Nekaneželjenadejstvasučesta(moguda sejavekodnajviše1na10pacijenatakojiuzimajulek)

• pneumonija (zapaljenje pluća)

• bolu stomaku, nelagodnost uželucu posleobroka, gasovi, oticanjeilinadimanjestomaka

• bolukostima,grčevimišića

• bol(uključujućiboluvratu)

• suvakoža,bubuljice(akne), smanjenaosetljivostkože

7 od12

• povećanjeilismanjenjetelesnemase

• nesanica,depresija,uznemirenost(anksioznost)

• noćnoznojenje, prekomernoznojenje

• opštelošestanje

• krvarenjeiznosa

• znacigihta:bolniiotečenizglobovi

• nemogućnost postizanja iodržavanja erekcije

• simptomisličnigripu

• zapaljenjegrla

• bronhitis

• bolu uhu, zvuci(npr. zvonjenje, zujanje)uušima kojinemajuspoljašnjiizvor (tinitus)

• hemoroidi

• obilna menstrualna krvarenja

• svrab ukorenu dlake

• belenaslageuustima ilivagini(kandidijaza)

• znacikonjunktivitisa:iscedakizoka sa svrabom, crveniloioticanje

• iritacija oka, crveneoči

• znacihipertenzije:visokkrvnipritisak, glavobolja,vrtoglavica

• naletivrućine

• znaci okluzije perifernih arterija: bol, nelagodnost, slabost ili grčevi mišića nogu koji mogu biti uzrokovani smanjenom cirkulacijom krvi, ranice na nogama ili rukama koje sporo zarastaju ili ne zarastaju i vidljive promene u boji (pomodrelost ili bledilo) ili temperaturi (osećaj hladnoće) nogu ili ruku (mogućiznaciblokadearterijezahvaćene noge, ruke, prstinogu ili ruku)

• nedostatakvazduha (dispneja)

• raniceuustima sa zapaljenjemdesni(stomatitis)

• povećana vrednostamilaze(funkcija gušterače)ukrvi

• povećana vrednost kreatinina (funkcija bubrega)ukrvi

• povećana vrednostalkalnefosfatazeilikreatinfosfokinazeu krvi

• povećana vrednost aspartataminotransferaze(enzimjetre)ukrvi

• povećana vrednostgama glutamiltransferaze(enzimjetre) u krvi

• znacileukopenijeineutropenije: malibrojbelihkrvnihznaca

• povećanbrojpločica ilibelihkrvnihzrnaca ukrvi

• smanjena koncentracija magnezijuma,kalijuma,natrijuma,kalcijuma ilifosfora ukrvi

• povećana koncentracija kalijuma,kalcijuma ilifosforaukrvi

• povećana vrednost masnoća (uključujućiholesterol)ukrvi

• povećana vrednost mokraćnekiselineu krvi

Nekaneželjenadejstvasupovremena(mogudasejavekodnajviše1 na100pacijenatakojiuzimajulek)

• alergija (preosetljivost na lekNilotinib STADA)

• suva usta

• bolu predelu dojki

• bolili nelagodnostna jednojstranitela

• povećanapetit

• povećanjedojkikodmuškaraca

• infekcija herpes virusom

• ukočenost mišića izglobova, oticanjezglobova

• osećajpromenetelesnetemperature(uključujućiosećajvrućine, osećajhladnoće)

• poremećenosećajukusa

• čestomokrenje

• znacizapaljenja sluzokožeželuca:bolustomaku, mučnina, povraćanje,dijareja,nadimanjestomaka

• gubitakpamćenja

• cistena koži, tanka ilizadebljana koža, zadebljanjepovršinskogsloja kože, promena bojekože

• znacipsorijaze:mestimičnozadebljana icrvena/srebrna koža

• pojačana osetljivostkožena svetlost

• teškoćesa sluhom

• zapaljenjezglobova

• urinarna inkontinencija (nevoljno mokrenje)

8 od12

• zapaljenjecreva (enterokolitis)

• analniapsces

• oticanjebradavica dojke

• simptom sindroma nemirnih nogu (neodoljiva potreba za pomeranjem dela tela, najčešće nogu, praćena osećajem nelagodnosti)

• znaci sepse: groznica (povišena telesna temperatura), bol u grudima, povećan/ubrzan rad srca, nedostatak vazduha iliubrzanodisanje

• infekcija kože(potkožniapsces)

• bradavicena koži

• povećanjespecifičnihvrstabelihkrvnihzrnaca (koja senazivaju eozinofili)

• znacilimfopenije:smanjenbrojbelihkrvnihzrnaca

• povećana vrednost paratiroidnog hormona u krvi (hormon koji reguliše koncentraciju kalcijuma i fosfora)

• povećana vrednost laktatdehidrogenaze(enzim)ukrvi

• znaci male vrednostišećera ukrvi:mučnina,znojenje,slabost, vrtoglavica,drhtavica,glavobolja

• dehidratacija

• poremećene vrednosti mastiukrvi

• nevoljnodrhtanje(tremor)

• problemisa koncentracijom

• neprijatanineprirodanosećajpridodiru(dizestezija)

• umor

• osećajutrnulostiilipeckanja uprstima na rukama inogama (periferna neuropatija)

• paraliza bilokogmišića lica

• crvena mrlja ubeonjačama uzrokovana oštećenimkrvnimsudovima (kojunktivalnokrvarenje)

• krvuočima (krvarenjeoka)

• iritacija oka

• znaci srčanog udara (koji se naziva i infarkt miokarda): iznenadni bol u grudima, umor, nepravilan rad srca

• znacišuma u srcu:umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol u grudima, palpitacije (osećaj lupanja srca)

• gljivična infekcija stopala

• znaci srčane insuficijencije: nedostatak vazduha, otežano disanje u ležećem položaju, oticanje stopala ili nogu

• boliza grudnekosti(perikarditis)

• znacihipertenzivnekrize:snažna glavobolja,vrtoglavica,mučnina

• bolislabostunogama izazvanehodanjem(intermitentna klaudikacija)

• znaci suženja arterija udova: moguć visok krvni pritisak, bolni grčevi u jednom ili oba kuka, butini ili mišiću lista posle određenih aktivnosti kao što su hodanje ili penjanje uz stepenice, utrnulost ili slabost nogu

• modrice(kada senistepovredili)

• masnenaslageu arterijama kojemoguizazvatiblokadu(arterioskleroza)

• znaciniskogkrvnogpritiska (hipotenzija):ošamućenost,vrtoglavica ilinesvestica

• znaciplućnogedema:nedostatakvazduha

• znaci pleuralnog izliva: sakupljanje tečnosti između slojeva tkiva koji oblažu pluća i grudnu šupljinu (koje, ako je ozbiljno, može smanjiti sposobnost srca da pumpa krv), bol u grudima, kašalj, štucanje, ubrzanodisanje

• znaciintersticijumskebolestipluća:kašalj, otežanodisanje, bolnodisanje

• znacipleuralnogbola:bolugrudima

• znacipleuritisa:kašalj, bolnodisanje

• promukaoglas

• znaciplućnehipertenzije:visokkrvnipritisakuarterijama pluća

• zviždanjeugrudima

• osetljivizubi

• znacizapaljenja (gingivitis):krvarenjedesni, osetljiveiliuvećanedesni

• povećana vrednost ureeukrvi(funkcija bubrega)

• promena koncentracijeproteina ukrvi(mala koncentracija globulina iliprisustvoparaproteina)

• povećana vrednost nekonjugovanogbilirubina ukrvi

9 od12

• povećana vrednost troponina ukrvi

Nekaneželjenadejstvasuretka(mogudasejavekodnajviše 1 na1000pacijenatakojiuzimaju lek)

• crveniloi/ilioticanjeimogućeljuštenjedlanova itabana (sindromšaka-stopala)

• bradaviceuustima

• osećajstezanja ugrudima

• zapaljenještitastežlezde(tireoiditis)

• poremećenoilidepresivnoraspoloženje

• znaci sekundarnog hiperparatireoidizma: bol u kostima i zglobovima, pojačano mokrenje, bol u stomaku, slabost, umor

• znaci suženja arterija u mozgu: gubitak vida u delu oka ili u oba oka, duple slike, vertigo (vrtoglavica), utrnulost ilitrnci, gubitakkoordinacije, vrtoglavica ili konfuzija

• oticanjemozga (moguća glavobolja i/ilipromena mentalnogstanja)

• znacizapaljenja očnog nerva:zamućenvid, gubitakvida

• znaci nepravilnog rada srca (smanjena ejekciona frakcija): umor, nelagodnost u grudima, vrtoglavica, bol, palpitacije(osećaj lupanja srca)

• smanjena ilipovećana vrednost insulina ukrvi(hormonkojireguliše vrednost šećera ukrvi)

• smanjena vrednost insulinskogCpeptida (funkcija gušterače)

• iznenadna smrt

Sledeća neželjena dejstva prijavljena su sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka):

• znaci nepravilnog rada srca (ventrikularna disfunkcija): nedostatak vazduha, napor u mirovanju, nepravilan rad srca, nelagodnost u grudima, nesvestica, bol, osećaj lupanja srca, povećano mokrenje, oticanjeu stopalima, zglobovima istomaku.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestitelekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možeteda prijaviteAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Čuvatilekvanvidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Nilotinib STADA posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon„Važi do:“. Datumisteka roka upotrebese odnosina poslednjidannavedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ukoliko primetite da je pakovanje oštećeno.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove merećepomoćiu zaštitiživotnesredine.

10 od12

ŠtasadržilekNilotinib STADA

- Aktivna supstanca jenilotinibuobliku nilotinib-hidrohlorid, dihidrata. Nilotinib STADA; 50 mg; kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži50mgnilotiniba (uobliku hidrohlorid, dihidrata). -Pomoćnesupstancesu:

Sadržaj, kapsule, tvrde: laktoza, monohidrat, krospovidon tip A (E1202), silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni ( E551), magnezijum-stearat (E470b)

Sastav kapsule, tvrde: hipromeloza (E464), karagenan (E407), kalijum hlorid (E508), eritrozin (E127), gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172), gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172), titan-dioksid (E171), mastilo, crno, prečišćena voda

Sastav mastila, crnog: šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijum hidroksid (E525), gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Videti odeljak 2, Lek Nilotinib sadrži laktozu i natrijum.

Nilotinib STADA; 150 mg; kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda sadrži150mgnilotiniba (uobliku hidrohlorid, dihidrata). -Pomoćnesupstancesu:

Sadržaj, kapsule, tvrde: laktoza, monohidrat, krospovidon tip A (E1202), silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni ( E551), magnezijum-stearat (E470b)

Sastav mastila, crnog: šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijum hidroksid (E525), gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Videti odeljak 2, Lek Nilotinib sadrži laktozu i natrijum.

Nilotinib STADA; 200 mg; kapsule, tvrde

Jedna kapsula, tvrda od 200 mg sadrži200mgnilotiniba (uobliku hidrohlorid, dihidrata). -Pomoćnesupstancesu:

Sadržaj, kapsule, tvrde: laktoza, monohidrat, krospovidon tip A (E1202), silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni ( E551), magnezijum-stearat (E470b)

Sastav kapsule, tvrde: hipromeloza (E464), karagenan (E407), kalijum hlorid (E508), gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172), titan-dioksid(E171), mastilo, crno, prečišćena voda

Sastav mastila, crnog: šelak (E904), propilenglikol (E1520), kalijum hidroksid (E525), gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Videti odeljak 2, Lek Nilotinib sadrži laktozu.

Kako izgledalekNilotinib STADA isadržaj pakovanja Kapsule, tvrde.

Nilotinib STADA; 50 mg; kapsule, tvrde

Tvrda neprozirna kapsula od hidroksipropilmetilceluloze, crvene kape i tela svetlo žuteboje, veličine ’’4’’, sa horizontalno crno odštampanom oznakom “50 mg” na telu kapsule, punjena praškom bele do žućkaste boje.

Nilotinib STADA; 150 mg; kapsule, tvrde

Tvrda neprozirna kapsula od hidroksipropilmetilceluloze, crvene boje, veličine ’’1’’, sa horizontalno crno odštampanom oznakom“150 mg” na telu kapsule, punjena praškom bele do žućkaste boje.

Nilotinib STADA; 200 mg; kapsule, tvrde

Tvrda neprozirna kapsula od hidroksipropilmetilceluloze, svetlo žute boje, veličine ’’0’’, sa horizontalno

11 od12

crno odštampanom oznakom“200 mg” na telu kapsule, punjena praškom bele do žućkaste boje.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVdC-Al blister ili OPA/Alu/PVC-Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Intermedijerno pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih).

Spoljašnje pakovanje je višestruko pakovanje i sastoji se od složive kartonske kutije u kojoj se nalaze 4 kutijeintermedijernogpakovanja sa po28kapsula (ukupno112 kapsula tvrdih) iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole HEMOFARM AD VRŠAC Beogradski put bb, Vršac

Proizvođač PHAROS MT LTD.

HF62X, Hal Far Industrial Estate Birzebbugia, Malta

STADA ARZNEIMITTELAG Stadastrasse 2 -18

Bad VilbelNemačka

PHAROS PHARMACEUTICAL ORIENTEDSERVICESLTD. Lesvou Street End, Thesi Loggos, Industrial Zone, Metamorfossi, Attiki, Grčka

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi ili da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovouputstvojeposlednjiputodobreno

Oktobar, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lekseizdajeuz lekarskirecept.

Broj idatumdozvole:

Nilotinib STADA; 50 mg; kapsule, tvrde (PVC/PE/PVdC-Al): 001205228 2024 od 21.10.2024. Nilotinib STADA; 50 mg; kapsule, tvrde (OPA/Alu/PVC-Al): 001205494 2024 od 21.10.2024. Nilotinib STADA; 150 mg; kapsule, tvrde (PVC/PE/PVdC-Al): 001206098 2024 od 21.10.2024. Nilotinib STADA; 150 mg; kapsule, tvrde (OPA/Alu/PVC-Al): 001206299 2024od 21.10.2024. Nilotinib STADA; 200 mg; kapsule, tvrde (PVC/PE/PVdC-Al): 001206581 2024 od 21.10.2024. Nilotinib STADA; 200 mg; kapsule, tvrde (OPA/Alu/PVC-Al): 001206820 2024od 21.10.2024.

12 od12

Dokumenta

Uputstvo za pacijente

Nilotinib STADA 50mg kapsula, tvrda

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Nilotinib STADA 50mg kapsula, tvrda

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

kapsula, tvrda; 50mg; blister, 4x28kom

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primere

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene leka

1. Šta je lek Nilotinib STADA i čemu je namenjen

2. Šta je treba da znate pre nego što primite lek Nilotinib STADA

3. Kako se primenjuje lek Nilotinib STADA

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lek Nilotinib STADA

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta