Nersan® 50mg kapsula, tvrda

Gastrointestinalni stromalni tumori (engl. Gastrointestinal stromal tumour, GIST)

Lek Nersan je indikovan za lečenje neoperabilnih i/ili metastatskih malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod odraslih pacijenata posle njihovog neuspešnog lečenja imatinibom, zbogrezistencije ili intolerancije na njega.

Metastatski karcinomi bubrežnih ćelija (engl. Metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Lek Nersan je indikovan za lečenje uznapredovalogi/ili metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.

Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. Pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Lek Nersan je indikovan za lečenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom oboljenja.

Terapiju lekom Nersan treba da započne lekar koji ima iskustva u primenicitotoksičnih lekova.

Doziranje

Preporučena doza leka Nersan za lečenje GIST i MRCC iznosi 50 mg jednom dnevno, tokomčetiri uzastopne nedelje, nakon čega sledi odmor u trajanju od 2 nedelje (režim 4/2), da bi se postigaokompletni ciklus od 6 nedelja.

Preporučena doza leka Nersan za lečenje pNET iznosi 37,5 mg dnevno, bez planiranog perioda odmora.

Podešavanje doza

Bezbednost i podnošljivost

Za lečenje GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualnebezbednosti i podnošljivosti. Dnevna doza ne treba biti veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Za lečenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Najveća doza primenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.

Uzimajući u obzir individualnu bezbednost i podnošljivost mogući su prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4 izoenzima

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 kao što je rifampicin (videtiodeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba povećava postepeno u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za lečenje pNET) na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za lečenje pNET na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba razmotriti izbor drugog leka za istovremenu primenu koji je bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Nersankod pacijenata uzrasta do 18 godina nije utvrđena.Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće datipreporuku o doziranju.

2 od 32

Starijipacijenti

Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama kojisu lečeni sunitinibom bila je starosti65 godina ili stariji. Nije zapažena značajna razlika u bezbednosti i efikasnosti leka između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primena kod tih pacijenata ne preporučuje (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbednosti i podnošljivosti (videti odeljak 5.2).

Način primene

Lek Nersanje za oralnu upotrebu. Lek Nersanse može uzeti sa hranom ili bez nje.

Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sledećeg dana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbegavati, zato što mogu smanjiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, zato što mogu povećati koncentraciju sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i tkiva

Pacijente treba upozoriti da depigmentacija kose ili kože može nastati tokom lečenja sunitinibom. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti suvoća kože, zadebljanje ili pucanje kože, plikovi ili osip na dlanovima i tabanima.

Gore navedene reakcije nisu kumulativne, obično su reverzibilne i generalno se zbog njih ne obustavlja lečenje. Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom reverzibilni nakon prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške kožne reakcije, uključujući slučajeve multiformnog eritema (EM), slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi i simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni kožni osip sa plikovima ili lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne sme ponovo započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijeni su podnosili ponovo uvođenje sunitiniba u terapiju u manjoj dozi nakon povlačenja reakcije; neki od ovih pacijenata su istovremeno bili lečeni kortikosteroidima ili antihistaminicima (videti odeljak 4.8).

Hemoragija i krvarenje tumora

Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, zabeleženi u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja, uključili su hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kao

3 od 32

i cerebralne hemoragije (videti odeljak 4.8).

Rutinska procena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled. Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija usled primene leka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki odovih slučajeva su bili teški, ali veoma retko sa smrtnim ishodom.

Zabeleženi su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskih događaja su bili sa smrtnim ishodom.

Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, akada su u pitanju tumori pluća, mogu se manifestovati kao teška i po život ugrožavajuća hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih su neki imali smrtni ishod, zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima i prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Lek Nersannije odobren za primenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, nauzeja/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane gastrointestinalne neželjene reakcije; takođe je prijavljena pojava ezofagitisa (videti odeljak 4.8).

Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje zahtevaju lečenje obuhvata primenu lekova antiemetičkog dejstva, antidijaroike ili antacide.

Ozbiljne, ponekad sa smrtnim ishodomgastrointestinalne komplikacije uključujući gastrointestinalnu perforaciju zabeležene su kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima, koji su uzimali sunitinib.

Hipertenzija

Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju (>200 mmHg za sistolni ili 110 mmHg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi, treba ih lečitina odgovarajući način. Preporučuje se privremeno obustavljanje leka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati lekovima. Lečenje se može ponovo započeti onda kada je postignuta odgovarajuća kontrola hipertenzije (videti odeljak 4.8).

Hematološki poremećaji

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje broja trombocita povezano sa primenom sunitiniba (videti odeljak 4.8). Gore navedeni događaji nisu bili kumulativni, obično su bilireverzibilni, a generalno nisu doveli do obustavljanja primene leka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio smrtonosan, ali retki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom, zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja leka.

Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi lečenja sunitinibom.

Kompletna krvna slika treba da se uradi na početku svakog ciklusa lečenja kod pacijenata koji primaju sunitinib (videti odeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije leve komore ispod donje granice normalnih vrednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda, od kojih su neki slučajevi imali smrtni ishod, zabeleženi su kod pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. Nisu identifikovani dodatni faktori rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim lekom, osim dejstva specifičnog za sam lek. Sunitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi (videti odeljak 4.8).

4 od 32

Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 meseci pre započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju, cerebrovaskularne događaje ili prolazni ishemijski napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih poremećaja u toku primene sunitiniba, mogu imati veći rizik od razvoja disfunkcije leve komore povezane sa lekom.

Lekarima se preporučuje da procene rizik u odnosu na potencijalnu korist od primene sunitiniba. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije tokom terapijesunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarniharterija u anamnezi. Procena bazalne ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), kao i njeno povremeno merenje treba uzeti u obzir kodpacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez kardioloških faktora rizika, merenje bazalne ejekcionefrakcije treba razmotriti.

Ako postoji klinički manifestna kongestivna srčana insuficijencija, preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Dozu leka treba smanjiti i/ili obustaviti primenu leka kod pacijenata bez klinički manifestne kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija smanjena (<50% i >20% u odnosu na bazalne vrednosti).

ProduženjeQT intervala

Produženje QT intervala i Torsade de pointes zabeleženi su kod pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija uključujući Torsade de pointes.

Sunitinib treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se leče antiaritmicima ili lekovima koji produžavaju QT interval, ili kod pacijenata sa relevantnim postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Istovremenu primenu

sunitiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 koji mogu povećatikoncentracije sunitiniba u plazmi treba ograničiti (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom prijavljenisu kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (videti odelajk 4.8). Slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Arterijski tromboembolijski događaji

Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa smrtnimishodom, prijavljeni su kod pacijenata lečenih sunitinibom. Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su: cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i starosti iznad 65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodnotromboembolijsko oboljenje.

Aneurizma i arterijska disekcija

Primena inhibitora za vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vacular endotelial growth factor, VEGF) kod pacijenata sa ili bez hipertenzije može dovesti do nastanka aneurizme i/ili arterijske disekcije. Primenu sunitiniba, dakle, trebalo bi pažljivo razmotriti kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, umora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja funkcije bubrega i povišene telesne temperaturetreba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS), koji ponekad dovodi do insuficijencijebubrega ilismrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA primenu sunitiniba treba obustaviti i hitnozapočeti terapiju. Nakon obustave primene sunitiniba zabeleženo je povlačenje simptoma TMA (videtiodeljak 4.8).

Poremećaj funkcije štitaste žlezde

5 od 32

Preporučuje se laboratorijsko merenje vrednosti funkcije štitaste žlezde pre početka lečenja kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se leče prema važećim medicinskim standardima kao i pre primene sunitiniba. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje funkcije štitaste žlezde na svaka 3 meseca. Dodatno, kod pacijenta treba pažljivo pratiti na znake i simptome koji ukazuju na poremećaja funkcije štitaste žlezde doksu na terapiji sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlezde treba izvršiti laboratorijske analize funkcije štitaste žlezde ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlezde treba lečiti prema važećim medicinskim procedurama.

Primećenoje da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i kasnije u toku terapije sunitinibom (videti odeljak 4.8).

Pankreatitis

Povećanjeaktivnostilipaza iamilaza u serumu zapaženo je kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji sunitinibom. Povećanjeaktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije generalno bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim tipovima solidnih tumora (videti odeljak 4.8).

Prijavljenisu i slučajevi ozbiljnih pankreatičnih događaja, od kojih neki sa smrtnimishodom.

Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti davanje sunitiniba i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je zabeležena kod pacijenata lečenih sunitinibom. Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa smrtnimishodom, zabeleženi su kod <1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su lečeni sunitinibom. Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], koncentracija bilirubina) pre započinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti odgovarajuće potporne mere (videti odeljak 4.8).

Funkcija bubrega

Prijavljeni su slučajevi oštećenja bubrega, smanjene funkcije i/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa smrtnimishodom (videti odeljak 4.8).

Faktori rizika povezani sa smanjenom funkcijom/insuficijencijom bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći karcinom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma -RCC), starije životno doba; diabetes mellitus; postojeće oštećenjefunkcije bubrega; srčanu insuficijenciju; hipertenziju; sepsu; dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbednost kontinuirane primene sunitiniba kod pacijenata sa umerenom ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.

Prijavljeni su slučajevi proteinurije i retki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina pre započinjanja terapije, a pacijente treba pratiti da ne bi došlo do razvoja ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primenu sunitiniba kod pacijenata sa nefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju sunitinibom treba prekinuti. Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod pacijenata sa fistulama (videti odeljak 4.8).

Usporeno zarastanje rana

Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi usporenog zarastanja rana.

Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se kaopredostrožnost kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim zahvatima. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških intervencija. Zato, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni oporavka nakon operacije.

6 od 32

Osteonekroza vilice(engl. osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Kod pacijenata lečenih lekom Nersan prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabeležena je kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima intravenskim putem, za čiju primenu je osteonekroza poznat rizik. Iz tog razloga, lek Nersani bisfosfonate (intravenski) treba primenjivati sa oprezom, bilo da se primenjuju istovremeno ili jedan za drugim.

Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor rizika. Pre terapije lekom Nersan treba sprovesti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mere. Ukoliko je moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbegavati kod pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonate intravenskim putem (videti odeljak 4.8).

Preosetljivost/angioedem

Ukoliko zbog preosetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku negu (videti odeljak 4.8).

Konvulzije

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, prijavljenisu slučajevikonvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu leukoencefalopatije (engl. posterior reversibleleukoencephalopathy syndrome, RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promenjene mentalnefunkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno slepilo, treba da se kontrolišu lekovima, uključujući i lečenjehipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije; posle popravljanja stanja, terapija možeponovo početi na osnovu mišljenja lekara (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa smrtnimishodom, retko su opisani u kliničkim ispitivanjima i zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom. Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove pacijente treba pažljivo pratitii lečiti ukoliko je klinički indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Prijavljenesu ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući i slučajeve sa smrtnimishodom.

Kao ipovremeni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, od kojih neki mogu imati smrtni ishod (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba prekinuti sa primenom leka Nersani primeniti odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Tokom lečenja sunitinibom prijavljeno je smanjenje koncentracijeglukoze u krvi koje je u nekim slučajevima biloklinički simptomatsko i zahtevalo hospitalizaciju usled gubitka svesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primenu sunitiniba. Koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno proveravati kako bi se procenilo da li je potrebno podešavanje doziranja lekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo na minimum (videti odeljak 4.8).

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Studije interakcija sa drugim lekovima sprovedene su samo na odraslim pacijentima.

Lekovi koji mogu povećatikoncentracije sunitiniba u plazmi

7 od 32

Dejstvo CYP3A4 inhibitora

Istovremena primena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodi do povećanja maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax) za kompleks

[sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrednost površine ispod krive (PIK0-∞) povećana za 51%.

Primena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.

Prema tome, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, ili treba razmotriti primenu drugih lekova bez ili sa minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu leka Nersantreba smanjiti na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lečenje GIST iMRCC ili na 25 mg dnevno za lečenje pNET, bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (videti odeljak 4.2).

Dejstvo inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein -BCRP) Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni i mogućnost ove interakcije se ne može isključiti (videti odeljak 5.2).

Lekovi koji mogu da smanje koncentracije sunitiniba u plazmi

Dejstvo CYP3A4 induktora

Istovremena primena jedne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodi do smanjenja vrednosti Cmax za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dokje PIK0-∞ vrednost smanjena za 46%.

Primena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do smanjenja koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primenu sa CYP3A4 induktorima treba izbegavati ili treba razmotriti primenu drugih lekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu leka Nersantrebalo bi povećati u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za pNET), bazirano na pažljivom praćenju podnošljivosti (videti odeljak 4.2.).

Kontracepcija za muškarce i žene

Reproduktivno sposobne žene treba savetovati da koriste efektivne mere kontracepcije i da ne zatrudne tokom primene leka Nersan.

Trudnoća

Ne postoje studije o primeni sunitiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da lek poseduje reproduktivnu toksičnost, uključujući izazivanje fetalnih malformacija (videti odeljak 5.3). Lek Nersanne treba primenjivati tokom trudnoće, kao nikod žena koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od primene leka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se lek Nersanprimeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primene leka, treba je upozoriti na potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se mlekom ženki pacova. Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u mleko dojilja. Pošto se lekovi obično izlučuju u mleko dojilja, kao i zbog potencijala leka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, žene koje su na terapiji lekom Nersan treba da prekinu dojenje.

Plodnost

Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primena sunitiniba može dovesti do oštećenja

8 od 32

plodnosti kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Lek Nersanima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju vrtoglavicu tokom lečenja sunitinibom.

Sažetak bezbednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primenom sunitiniba, od kojih neke mogu imati smrtni ishod, su inusficijencija bubrega, srčana insuficijencija, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija tumora, urinarnog sistemi mozga). Najčešće neželjenereakcije bilo kog stepena (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa, hipertenziju, umor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, nauzeja, stomatitis, dispepsija i povraćanje), promenu boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom lečenja se može razviti hipotireoidizam. Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) seubrajaju među najčešće neželjene reakcije.

Događaji sa smrtnim ishodom koji nisu prethodno navedeni u odeljku 4.4 ili u nastavku u odeljku 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa primenom sunitiniba su: multisistemsko otkazivanje organa, diseminovana intravaskularna koagulacija, peritonealna hemoragija, insuficijencija nadbubrega, pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su zabeležene u objedinjenom skupu podataka od 7115 pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema klasi organskih sistema, učestalosti i stepenu težine(NCI-CTCAE). Takođe su obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama nakon stavljanja leka u promet. Usvakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva navedena su prema opadajućoj ozbiljnosti.

Neželjene reakcije su prema učestalosti definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥1/10000 i <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 - Neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima

9 od 32

10 od 32

11 od 32

*Uključujući događaje sa smrtnim ishodima Kombinovani su sledeći termini:

a Nazofaringitis i oralni herpes.

b Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i infekcija respiratornog trakta.

c Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, subkutani apsces i apsces zuba.

d Ezofagealna i oralna kandidijaza. e Celulitis i infekcije kože.

f Sepsa iseptički šok.

g Abdominalni apsces, abdminalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis.

h Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenijska purpura i hemolitički uremijski sindrom.

12 od 32

i Anoreksija i oslabljeni apetit.

jDisgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa.

k Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda.

l Smanjena/izmenjena ejekciona frakcija.

m Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda i “tihi” infarkt miokarda. n Orofaringealni i faringolaringealni bol.

o Stomatitis i aftozni stomatitis.

p Abdominalni bol, bol u donjem delu abdomena i bol u gornjem delu abdomena. q Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.

r Kolitis i ishemijski kolitis.

s Holecistitis i akalkulozni holecistitis.

t Žuta prebojenost kože, diskoloracija kože i poremećaj pigmenta.

u Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip i osip sa svrabom.

vKožne reakcije i poremećaji kože. wOboljenje nokta i diskoloracija.

x Umor i astenija.

yEdem lica, edem i periferni edem. z Povišene vrednostiamilaza.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije i infestacije

Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa (uključujući iperineum), neki sa smrtnim ishodom (videti takođe odeljak 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila 3. odnosno4. stepena težinekod 10% odnosno 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita 3. odnosno4. stepena zabeleženo je kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7% odnosno 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4).

Hemoragijski događaji su zabeleženi kod 18% pacijenata koji su primali sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata lečenih placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje do tada nelečenog (tzv. "naive" (engl. treatment-naive)) MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa 11% pacijenata koji su lečeniinterferonom-α (INF-α). Sedamnaest (4,5%) pacijenata koji su bili lečeni sunitinibom prema 5 (1,7%) pacijenata koji su bili na INF-α su imali krvarenja 3. stepena ili većeg. Od pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje MRCC refraktornog na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2% pacijenata sa GIST.

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljivani su slučajevi reakcija preosetljivosti, uključujući angioedem (videti odeljak 4.4).

Endokrini poremećaji

Hipotireoidizam je prijavljenkao neželjena reakcija kod 7 pacijenata (4%) koji su primali sunitinib u dve studije sa MRCC refraktornim na citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3 pacijenta (<1%) lečenih INF-α u studiji do tada nelečenog (tzv. "naive") MRCC.

Dodatno, elevacija tireostimulišućeg hormona (TSH) opisana je kod 4 pacijenta sa MRCC refraktornim na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCCpopulaciji imalo je bilo kliničke bilo laboratorijske dokaze o hipotireoidizmu koji jenastao kao posledica terapije. Stečeni hipotireoidizam je prijavljenkod 6,2% GIST

13 od 32

pacijenata koji su lečenisunitinibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam jeprijavljenkod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1 pacijenta (1,2%) koji je primao placebo.

Funkcija štitaste žlezde prospektivno je praćena u dve studije kod pacijenata sa karcinomom dojke; lek Nersannijeodobren za lečenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%) pacijenata na standardnoj terapiji. Povećanje koncentracijeTSH u krvi jezabeleženo kod 1 (0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na standardnoj terapiji.

Hipertireoidizam nije zabeležen kod pacijenata na terapiji sunitinibom, a zabeležen je kod 1 (1,0%) pacijenata na standardnoj terapiji. U drugoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod ukupno 31 (13%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povećanjekoncentracije TSH ukrvi je zabeleženo kod 12 (5,0%) pacijenata na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapijikapecitabinom. Hipertireoidizam je prijavljen kod 4 (1,7%) pacijenata na terapiji sunitinibom i ni kod jednogpacijenta na terapiji kapecitabinom. Smanjenje koncentracijeTSH u krvi je prijavljeno kod 3 (1,3%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje koncentracijeT4 prijavljeno je kod 2 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji kapecitabinom. Prijavljeno jepovećanje koncentracijeT3 kod 1 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tireoideom su bili 1. do 2. stepena (videti odeljak 4.4).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljena je veća stopa incidencije hipoglikemijskih događaja kod pacijenata sa pNET u poređenju sa pacijentima sa MRRC i GIST. Uprkos tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama nije povezana sa ispitivanim lečenjem (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabeleženo je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke dokaze sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (RPLS). Konvulzije su prijavljene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o metastazama na mozgu (videti odeljak 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) od ≥20% i ispod donje granice normalnih vrednosti, zabeleženo je kod približno 2%

pacijenata sa GIST koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Tasmanjenja LVEF izgleda da nisu bila progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg lečenja. U studiji kod do tada nelečenog (tzv. "naive") MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15% pacijenata kojisu lečeni INF-α imalo je vrednosti LVEF ispod donje granice normalnih vrednosti tog parametra. Kod dva pacijenta (<1%) koji su primali sunitinib postavljena je dijagnoza kongenstivne srčane insuficijencije.

Kod pacijenata sa GIST, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongenstivna srčana insuficijencija’ ili ‘insuficijencija leve komore’, prijavljeni su kod 1,2% pacijenata koji su lečeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) smrtonosnisrčani događaji povezani sa terapijom prijavljeni su kod 1% pacijenata u obe terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9% pacijenata došlo je do pojave smrtnog ishoda infarkta miokarda kaoposledice lečenja. U studiji faze 3 kod do tada nelečenog(tzv. "naive") MRCC, 0,6% pacijenata koji su lečeni INF-α i 0% pacijenata koji su primali sunitinib su imali smrtonosnesrčane događaje. U pNET studiji faze 3 jedan (1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je insuficijenciju srca sa smrtnim ishodompovezanu sa terapijom.

Vaskularni poremećaji

Hipertenzija

Hipertenzija je bila vrlo česta neželjena reakcija koja je prijavljena u kliničkim studijama. Doze sunitiniba

14 od 32

bile su smanjene ili je uzimanje leka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata sa hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog od tih pacijenata. Teška hipertenzija (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak) prijavljena je kod 4,7% pacijenata sa solidnim tumorima. Hipertenzija je prijavljena kod približno 33,9% pacijenata koji su uzimali sunitinib za lečenje do tada nelečenog (tzv. "naive") MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata lečenih sa INF-α. Teška hipertenzija prijavljena je kod 12% prethodno nelečenih pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata lečenih INF-α. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali placebo. Teška hipertenzija je prijavljena kod 10% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali placebo.

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibomprijavljeni su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.

Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib (i ni jedan pacijent koji je lečen placebom) u toku GIST studije faze 3 imalo je venske tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih vena 3. stepena, a 2 su imala 1. ili 2. stepena. Četiri od tih 7 GIST pacijenata prekinulo je lečenje posle prve opservacije tromboze dubokih vena.

Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa do tada nelečenim (tzv. "naive") MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske događaje. Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 pacijent 2. stepena, a 8 pacijenata 4. stepena. Osam pacijenata je imalotrombozu dubokih vena: 1 pacijent 1. stepena, 2 pacijenta 2. stepena, 4 pacijenta 3. stepena i 1 pacijent 4.stepena. U studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, 1 pacijent koji je imao plućnu emboliju morao je da prekine lečenje.

Tokom lečenja do tada nelečenog (tzv. "naive") MRCC, 6 pacijenata (2%) koji su lečeni INF-α imalo je trombozu dubokih vena: 1 pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena 3. stepena, a 5 pacijenata (1%) imalo je plućnu emboliju, svi 4. stepena.

U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5 pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi koja je lečena placebom imalo je trombozu dubokih vena, jedan 2. stepena, a drugi 3. stepena.

Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom prijavljenisu tokom postmarketinškog praćenja.

Slučajevi plućne embolije su prijavljenikod približno 3,1% pacijenata sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, koji su primali sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u studiji faze 3, nije prijavljena embolija pluća. Retki slučajevi sa smrtnim ishodom

su prijavljenitokom postmarketinškog praćenja.

Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 meseci bili su isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom.

Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija iliplućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, kod približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.

Plućni događaji opisani su kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku kliničkih studija.

Gastrointestinalni poremećaji

Pankreatitis je opisan povremeno (<1%) kod pacijenata koji su primali sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primenom leka nije prijavljenu pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4). Smrtonosnogastrointestinalno krvarenje zabeleženo je kod 0,98% pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji 3 faze.

15 od 32

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljena je disfunkcija jetre, koja može uključivati poremećaj funkcionalnih testova jetre, hepatitis ili insuficijenciju jetre (videti odeljak 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, koji se obično povlače nakon prekida terapije sunitinibom (videti takođe odeljak 4.4).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu lečeni standardnom medicinskom terapijom za ovakva stanja (videti odeljak 4.4).

Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa smrtnimishodom (videti odeljak 4.4).

Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kodpacijenata lečenih lekom Nersan, a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u anamnezi koje je zahtevalo invazivne stomatološke procedure (takođe videti odeljak 4.4).

Ispitivanja

Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. produženje QT intervala).

Produženje QTc intervala preko 500 milisekundi (ms) prijavljeno je kod 0,5% pacijenata, a promene u odnosu na početne vrednosti veće od 60 milisekundi(ms) prijavljene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba ova parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promene. U koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da sunitinib produžava interval QTcF (Fridericia corrected QT interval).

Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji na 24 pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao dejstvo na QTc interval (definisanog kao srednja promena podešena za placebo >10 milisekundi (ms) sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti >15 milisekundi (ms)) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije osnovnevrednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od terapijskih (9. dana) korišćenjem obe metodekorekcije osnovnih vrednosti. Nijedan pacijent nije imao vrednosti QTc intervala >500 milisekundi (ms). Iako je dejstvona QTcF interval zabeleženo 3. dana 24 časa po davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmikoje se očekuju posle preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije osnovne vrednosti istogdana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.

Korišćenjem sveobuhvatnih serijskih EKG procena u vremenskim momentima koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i populaciji koja je trebalo da se leči (engl. intent to treat, ITT) nije došlo doproduženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj. 3. stepenili većipo verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma

za terminologiju neželjenih reakcija (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promena QTcF intervala (Frederica’s correction) u odnosu na početne vrednosti je bila 9 milisekundi (ms) (90% CI: 15,1 milisekundi (ms)). Pri koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih, maksimalna promena QTcF intervala u odnosu na početne vrednosti iznosila je 15,4 milisekundi (ms) (90% CI: 22,4 milisekundi (ms)). Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazaoje maksimalnu srednju promenu QTcF intervala od 5,6 milisekundi (ms) u odnosu na početne vrednosti. Nijedanispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc interval od definisanog 2. stepenom(verzija 3.0 vodiča CTCAE) (videti odeljak 4.4).

Dugoročna bezbednost kod MRCC

16 od 32

Dugoročna bezbednost primene sunitiniba kod pacijenata saMRCC analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija sprovedenih na 5739 pacijentata refraktornih na terapiju bevacizumabom i citokinima gde je sunitinib primenjivan kao prva linija terapije, od kojih je 807 (14%) lečeno u periodu ≥ 2 godine do 6 godina. Kod 807 pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina neželjenih reakcija povezanih sa terapijom (engl. treatment-related adverse events, TRAE) inicijalno se javila tokom prvih 6 meseci – godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao tokomvremena, sa novim slučajevima prijavljenimtokom perioda od 6 godina. Produžena primena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim tipovima tipovima TRAE.

Pedijatrijska populacija

Bezbedonosni profil sunitiniba je izveden iz podataka studije povećanja doze u fazi 1, iz otvorenog dela studije u fazi 2, faze 1/2 u jednoj grupi ispitanika, kao i iz publikacija, kako je opisano u nastavku.

Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata, od toga 30 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta od 18 do 21 godina) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju su imali neželjene reakcije na lek, većina ovih neželjenih reakcija jebila teška (stepentoksičnosti ≥3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene reakcije na lek bile su gastrointestinalna toksičnost, neutropenija, umor i povećanje vrednostiALT. Rizik od kardioloških neželjenihreakcija je bio veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi zračenju srca i antraciklinima u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne izloženosti. Kod ovih pedijatrijskih pacijenata bez prethodne izloženosti antraciklinima ili zračenju srca ustanovljena je maksimalna podnošljiva doza sunitiniba (engl. maximum tolerated dose, MTD)(videti odeljak 5.1).

Otvorena studija faze 2 sprovedena je na 29 pacijenata od kojih 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 i 19 godina) sa rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog stepena (engl. high grade glioma, HGG) ili ependimomom. Ni u jednoj grupi nije bilo neželjenih reakcija 5. stepena. Najčešće (≥10%) neželjene reakcije povezane sa terapijom bile su smanjenje broja neutrofila (6 [20,7%] pacijenata) i intrakranijalno krvarenje (3[10,3%] pacijenata).

Studija faze 1/2 u jednoj grupi sprovedena je na 6 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 13 do 16 godina) sa uznapredovalim neresektabilnim GIST. Najčešće neželjene reakcije na lek bile su dijareja, mučnina, smanjenje broja belih krvnih zrnaca, neutropenija i glavobolja, svaka kod 3 (50%) pacijenta, prvenstveno 1. ili 2. stepena težine. Četiri od 6 pacijenata (66,7%) imalo je neželjene događaje povezane sa terapijom 3.-4. stepena (hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija 3. stepena kod jednog pacijenta, dok je neutropenija 4. stepena prijavljena kod jednog pacijenta). U ovoj studiji nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja ili neželjenih reakcija na lek 5. stepena. I u kliničkim studijama i u publikacijama, bezbednosni profil je bio u skladu sa poznatim bezbednosnimprofilom kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

17 od 32

Nema specifičnog antidota za lečenje predoziranja ovim lekom: lečenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mera. Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog leka može se postići indukcijom povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze ATC šifra: L01EX01

Mehanizam dejstva

Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su uključeni u rast tumora, neoangiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor

rasta poreklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora neurotrofnog faktora

dobijenogiz glija ćelija (RET). Primarni metabolit ima sličnu potentnost kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i ćelijskim testovima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička bezbednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u lečenju pacijenata sa malignim GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon lečenja imatinibom) ili koji nisu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primenu), kod pacijenata sa MRCC i kod pacijenata obolelih od neoperabilnih pNET.

Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Time-to-Tumour Progression, TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rates, ORR) kod pacijenata sa do tada nelečenim (tzv. "naive") MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kao i na pPFS kod pNET.

Gastroinestinalni tumori strome

Inicijalna, otvorena studija, sa eskalacijom doze sprovedena je kod GIST pacijenata posle neuspeha lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usled rezistencije ili netolerancije. Devedest i sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primenom raznih doza i režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučenog režima lečenja u trajanju od 4 nedelje/2 nedelje pauze bez leka (režim 4/2).

U ovoj studiji medijana TTP bila je 34,0 nedelja (95% CI = 22,0;46,0).

Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slepa studija faze 3, sprovedena je kod GIST pacijenata koji nisu tolerisali imatinib, ili su imali progresiju bolesti tokom i posle lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno, jedanput dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz studije usled nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji sunitinibom, dok je 105 pacijenata lečeno placebom). Primarni cilj efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vreme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vreme unapred definisane privremene interim analize (međuanalize) medijana TTP kod pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedelja (95% CI = 21,3;34,1), kako je procenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedelja (95% CI = 16,0;32,1), kako je procenjeno od strane nezavisne recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedelju (95% CI = 4,4; 10,1), procenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedelje (95% CI = 4,4;10,0), procenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila je statistički povoljna za sunitinib [Hazard Ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290;0,831)]; rizik od smrti je

18 od 32

bio dvaput veći kod pacijenata lečenih placebom u poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom. Nakon izvršeneinterim analize efikasnosti i bezbednosti, po preporuci nezavisnog komiteta za praćenje bezbednosti i podataka (engl. independent Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogućeno da primaju sunitinib.

Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom delu studije, uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.

Analiza primarnih i sekundarnih ciljeva u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazano u tabeli 2:

Tabela 2. Kratak pregled krajnjih ciljeva koje se odnose na efikasnost kod GIST (ITT populacija)

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT= populacija uključena u ispitivanje (engl. intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival);TTP=vreme do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression).

a Rezultati dvostruko slepe terapije su iz ITT populacije i dobijeni su primenom centralnog radiološkog

19 od 32

merenja, kako je odgovarajuće.

b Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije placebom na terapiju sunitinibom nakon završetka slepe faze studije. Tačka prelaska na terapiju sunitinibomje uzeta kao polazna tačka i analize efikasnosti su zasnovane na proceni istraživača.

c Vrednosti PFS korišćene u međuanalizi su ažurirane u skadu sa ponovo izračunatim originalnim podacima. d Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrđenim odgovorom sa 95% intervalom pouzdanosti.

e Medijana nije postignuta zato što podaci još nisu upotpunjeni.

Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedelja i 64,9 nedelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su randomizovani da primaju placebo, a koji su nakontoga primali terapiju sunitinibom u otvorenom delu ispitivanja.

Lečenje "naive" metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija

Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba u poređenju sa terapijom INF-α kod pacijenata sa do tada nelečenim (tzv. “naive”) MRCC. Sedam stotina i pedeset pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su lečeni ili sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedelja: ciklus se sastojao od 4 nedelje terapije sa 50 mg leka oralno, jedanput dnevno, a zatim je nastupila pauza od 2 nedelje (režim 4/2) ili INF-α, koji je primenjivan s.c. u dozi od 3 miliona jedinica (engl. million units, MU) tokom prve nedelje, 6 miliona jedinica tokom druge nedelje i 9 miliona jedinica treće nedelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedelje.

Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mesec (raspon: 0,4; 46,1) za terapiju sunitinibom i 4,1 mesec (raspon: 0,1; 45,6) za terapiju sa IFN-α. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom(engl. treatment-related serious adverse events,TRSAE) prijavljeni su kod 23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod6,9% pacijenata koji su primali IFN-α. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih

događaja iznosioje 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekidi doziranja javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primalisunitinib i kod 141 pacijenta (39%) koji su primali IFN-α. Doze su smanjene kod 194 pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji su primali IFN-α. Pacijenti su dobijali terapiju do progresijebolesti ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni cilj efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti(PFS). Planirana međuanaliza u toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u odnosu na IFN-α. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata lečenih sunitinibom bila je 47,3 nedelje prema 22,0 nedelje kod pacijenata lečenih INF-α; odnos rizka (hazard ratio) bio je 0,415 (95% CI = 0,320-0,539, p <0,001). Drugi ciljevi efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR), ukupno preživljavanje (engl. Overall Survival, OS) i bezbednost. Ključna radiološka procena (engl. core radiology assessment) prekinuta je nakon postizanja primarnog cilja efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR utvrđen na osnovu procene istraživača iznosio je 46% (95% CI : 41%; 51%) za grupu koja je primala sunitinib i 12,0% (95% CI : 9%; 16%) za grupu koja je primala IFN-α (p<0,001).

Terapija sunitinibom povezana je sa dužim preživljavanjem u poređenju sa IFN-α. Medijana OS iznosila je 114,6 nedelja za grupu koja je primala sunitinib (95% CI : 100,1; 142,9) i 94,9 nedelja za grupu koja je primala IFN-α (95% CI : 77,7; 117,0), gde je hazard ratio iznosio 0,821 (95% CI : 0,673 –1,001; p=0,0510, za nestratifikovani log-rank test).

Ukupni PFS i OS, zabeleženi u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne radiološke laboratorijske procene, su sažeto izloženi u tabeli 3:

Tabela 3. Pregled krajnjih ciljeva za efikasnost kod "naive" mRCC (ITT populacija)

20 od 32

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); INF-α=interferon-alfa; ITT=populacija koja je trebaloda prima terapiju (engl. intent-to-treat); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. not applicable); OS=ukupnopreživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival).

a Iz dvostranog log-rank testa.

Metastatski karcinom bubrega (MRCC) refraktoran na citokine

Studija faze 2 sa sunitinibom sprovedena je na pacijentima koji nisu reagovali na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-α. Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedelje, a zatim je terapija obustavljena naredne 2 nedelje da bi se završio ciklus od 6 nedelja (režim 4/2). Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bila je stopa objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST).

U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95% CI = 24,7%;49,6%) i medijana

21 od 32

TTP iznosila je 37,7 nedelja (95% CI = 24,0; 46,4).

Potvrdna, otvorena, multicentrična studija saispitanicima u jednoj grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine. Sto šest (106) pacijenata primalo je najmanje jednu dozu leka od 50 mg prema režimu 4/2.

Primarni cilj efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarni cilj uključio je TTP, trajanje odgovora (engl. Duration of Response, DR) i OS.

U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI = 26,8%; 47,5%). Medijana DR i OS još nije bila postignuta.

Neuroendokrini tumori pankreasa

Suportivna, otvorena, multicentrična studija faze 2 procenjivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba, primenjenog kao monoterapija u dozi od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim pNET. U kohortisa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa, stopa primarnog odgovora iznosila je 17%.

Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija faze 3 sprovedena je kod pacijenata sa neoperabilnim pNET primenom sunitiniba u monoterapiji.

Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti, na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 meseci, i randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom dnevno bez planiranog perioda odmora (N=86) ili da primaju placebo (N=85).

Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali ciljevi uključivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata (engl. Patient Reported Outcomes, PRO) i bezbednost.

Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Dodatno, 49% pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u odnosu na 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u obe grupe imalo je metastaze na jetri. Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primena analoga somatostatina.

Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su primali placebo.

Zabeležena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa placebom u PFS procenjenog od strane istraživača. Medijana PFS iznosila je 11,4 meseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju sa 5,5 meseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-vrednost =0,0001]; slični rezultati su zabeleženi kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene procene odgovora tumora, zasnovane na primeni RECIST kriterijuma na merenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4. Hazard ratio u korist sunitiniba zabeležen je u svim podgrupama procenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu prema broju prethodnih sistemskih terapija.

Ukupno 29 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u grupi koja je primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,365 (95% CI 0,156; 0,857), p=0,0156. Kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib (uključujući 28 sa jednomprethodnom sistemskom terapijom i 29 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i kod 61 pacijenta u grupi koja je primala placebo (uključujući 25 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), hazard ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI : 0,264; 0,787), p=0,0036.

Analiza osetljivosti PFS sprovedena je tamo gde je progresija zasnovana na merenjima tumora koja je zabeležio istraživač i gde su svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je konzervativnu procenu terapijskog dejstva sunitiniba i podržala je primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% CI : 0,350; 0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija prevremeno je prekinuta po preporuci nezavisne Komisije za praćenje leka, a primarni cilj je zasnovan na proceni istraživača, i oba su mogla da utiču na procenu terapijskog dejstva.

Da bi se isključila pristrasnost u proceni PFS od strane istraživača, sproveden je slep, nezavisan, centralni pregled snimaka. Taj pregled je podržao procene istraživača, kao što je prikazano u Tabeli 4.

Tabela 4 - Rezultati u pogledu efikasnosti iz pNET studije faze 3

22 od 32

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. Not applicable); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST=kriterijumiza procenu odgovora solidnih tumora (engl. response evaluation criteria in solid tumours).

a dvostrani nestratifikovani log-rank test b Fišerov test

Slika 1 - Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze 3

23 od 32

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresijebolesti (engl. progression-free survival); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours)

Podaci o OS nisu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6 meseci (95% CI: 20,6; nije postignuto) u grupikoja je primala sunitinib u poređenju sa „nije postignuto” (95% CI: 15,5; nije postignuto) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p-vrednost = 0,0204]. Bilo je 9 smrtnih ishoda u grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni ishod u grupi koja je primala placebo.

Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno lečenje sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i ponuđeno im je otvoreno lečenje sunitinibom u produženoj studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala placebo prebačeno je na otvoreno lečenje sunitinibom nakon progresije bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na završetku studije. Hazard ratio za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji iznosio je 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).

Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacijeza istraživanje i lečenje karcinoma (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQC-30) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa zdravljem i 5 životnih aspekata (fizički, funkcionalni, kognitivni, emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjene simptomatske efekte.

Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom grupom, koja je procenjivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim, uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.

Sto šest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno nelečenih pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu kontinuiranog dnevnog režima doziranja.

Medijana PFS procenjena od strane istraživača iznosila je 13,2 meseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI: 10,9;16,7), tako i u kohorti prethodno nelečenih pacijenata (95% CI: 7,4; 16,8).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo sa primenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (videti odeljak 4.2).

Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je na 35 pacijenata, obuhvatalo je 30 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18do 21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Kardiološka toksičnost koja ograničava dozu je uočena u prvojpolovini ispitivanja koje je iz tog razloga izmenjeno kako bi se isključili pacijenti koji su prethodno bili izloženi potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom delu ispitivanja koje je uključivalo pacijente sa prethodnomantikancerskom terapijom, ali bez rizika za pojavu kardiološke toksičnosti, sunitinib je uglavnom bio podnošljiv i klinički se mogao primenjivati u dozi od15 mg/m2/dan po režimu 4/2. Nijedan od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili delimični odgovor.Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST je uključen u ispitivanje sa dozom15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Uočene neželjene reakcije sveukupno su bile slične onima koje su zabeleženekod odraslih (videti odeljak 4.8).

U fazi 2 sprovedena je otvorena studija kod 29 pacijenata, od toga 27 pedijatrijskihpacijenata (uzrasta 3do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18i19 godina) sa HGG ili ependimommo. Studija je zatvorena u vreme kada je planirana međuanaliza zbog otežane kontrole bolesti. Medijana PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) je bila 2,3 meseca u HGG grupi i 2,7 meseci u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog OS je bila 5,1 mesec u HGG grupi i 12,3 meseca u grupi sa ependimomom. Najčešće prijavljene neželjene reakcije (>10%) kod obe grupe pacijenata bile su smanjen broj neutrofila (kod 6 pacijenata –20,7%) i intrakranijalna hemoragija (kod 3 pacijenta – 10,3%) (videti odeljak 4.8).

Podaci iz studije faze 1/2 za sunitinib primenjen oralno sprovedene kod 6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST-om uzrasta 13 do 16 godina koji su primali sunitinib prema režimu 4/2, u dozama u rasponu od 15 mg/m2/dan do 30 mg/m2/dan, dostupni objavljeni podaci (20 pedijatrijskih pacijenata ili mladih odraslih

24 od 32

pacijenata sa GIST), ukazali su da je terapija sunitinibom dovela do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 pacijenata (69,2%), ili nakon neuspeha terapije imatinibom ili nakon intolerancije (16 pacijenata sa stabilnom bolešću od 21) ili de novo/nakon hirurgije (2 pacijenta sa stabilnom bolešću od 5). U studiji faze 1/2, stabilna bolest i progresija bolesti primećena je kod 3 od 6 pacijenata (1 pacijent je primio neoadjuvantnu terapiju, a 1 adjuvantnu terapiju imatinibom). U istoj studiji 4 od 6 pacijenata (66,7%) imalo je neželjene događaje 3.-4. stepena povezane sa terapijom (hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija, 3. stepena prjavljene su svaka kod po jednog pacijenta, dok je neutropenija 4. stepena prijavljena kod jednog pacijenta). Pored toga, u publikacijama su kod 5 pacijenata zabeležene sledeće neželjene reakcije na lek 3. stepena: umor (2), gastrointestinalne neželjene reakcije na lek (uključujući dijareju) (2), hematološke neželjene reakcije (uključujući anemiju) (2), holecistitis (1), hipertireoza (1) i mukozitis (1).

Populaciona farmakokinetička (FK) i farmakokinetička/farmakodinamička (FK/FD)analiza je sprovedena sa ciljem da se ekstrapolira FK i ključne krajnje tačke za bezbednost i efikasnost sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta od 6 od 17 godina). Ova analiza jezasnovana na podacima koji su prikupljeni od odraslih osoba sa GIST ili solidnim tumorima i pedijatrijskihpacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu modeling analize, mlađi uzrast i manja telesna veličina nisu negativno uticali na bezbednost i efikasnost izloženosti sunitinibu u plazmi. Na odnos koristi/rizika za sunitinib nije negativno uticao mlađi uzrast ili manja telesna veličina i uglavnom je zavisio od izloženostileka u plazmi.

Evropska agencija za lekove (engl. European Medicines Agency, EMA) odložila je obavezu predaje rezultata ispitivanja za sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, “clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma irabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2).

Evropska agencija za lekove odložila je obavezu predaje rezultata ispitivanja za sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, neuroganglioblastoma i feohromocitoma) (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i zdravih dobrovoljaca.

U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrednosti PIK i Cmax rastu proporcionalno primenjenoj dozi. Posle ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumulira 3-4 puta, a njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotežnom stanju sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana. Četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 nanograma/mL: to su ciljne koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, kojeinhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti leku. Nisu opisane značajne promene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog metabolita posle ponovljene dnevne primene leka ili posle ponovljenih ciklusa u testiranim doznim režimima.

Resorpcija

Posle oralne primene sunitiniba, vreme do postizanja maksimalne koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do 12 sati (tmax) posle primene doze. Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba.

Distribucija

Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib, odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za sunitinib bio je veliki – 2230 litara, što ukazuje na njegovu distribuciju u tkiva.

Metaboličke interakcije

Preračunate in vitro vrednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP) izoforme (CYP1A2, CYP2A6,

25 od 32

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo verovatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se metabolišu pomoću prethodno nabrojanih izoenzima.

Biotransformacija

Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 (izoforme enzima citohrom P450) i tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil-sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima. Istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti izmenjena (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje nepromenjenog leka i njegovih metabolita 16% od primenjene doze. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost otkrivena u pulovanim (pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu 73,8%. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nisu otkriveni u plazmi. Totalni oralni klirens bio je 34-62 L/h. Posle oralne primene kod zdravih dobrovoljaca, poluvreme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za primarni aktivni metabolit.

Istovremena primena sa lekovima koji su inhibitori BCRP

In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji A6181038 istovremena primena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela do klinički značajnog dejstva na vrednost Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog leka (sunitinib + metabolit) (videti odeljak 4.5). Ova otvorena, multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbednost/podnošljivost, maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohort 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7] dnevno tokom 4 nedelje, praćeno dvonedeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primenjuju procenjivana je kao sekundarni cilj terapije. Promene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nisu bile klinički značajne i nisu ukazivale na lek-lek interakcije. Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (npr. N=4+7), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke lek-lek interakcije iz ove studije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri. Sistemska izloženost posle jedne doze sunitiniba bila je slična kod osoba sa blago do umereno izraženim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale normalnu funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

U ispitivanja pacijenata sa kancerom nisu bili uključeni pacijenti kod kojih su vrednosti ALT ili AST bile >2,5 x od gornjih granica normalnih vrednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN), ili zbog metastaza u jetri >5,0 x ULN.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens (CL/F) sunitiniba ne menja sa klirensom kreatinina u procenjenom opsegu (42-347 mL/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (CLcr <30 mL/min) u poređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijom bubrega (CLcr>80 mL/min). Iakose sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi bolestibubrega (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Telesna masa, performans skor

Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu telesne mase ili performans ECOG skora (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG).

26 od 32

Pol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% niži klirens (CL/F) sunitiniba od muškaraca: ova razlika ne zahteva prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je ograničeno (videti odeljak 4.2). Završene su populaciona FK analiza za pulovane (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i

solidnim tumorima ipedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je postepena modeling analiza varijabli kako bi seprocenio značaj uzrasta i veličine tela (ukupna telesna masa ili površina tela) kao i ostalih varijabli za važneFK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom iveličinom tela, uzrast je bio značajnija varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata manjije prividni klirens). Slično, površina tela je bila značajna varijabla za prividniklirens aktivnog metabolita (što je manja površina tela manji je prividni klirens).

Dodatno, na osnovu integrisane populacione FK analize za pulovane (pooled) podatke iz 3 pedijatrijske studije (2 studije kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima i 1 GIST studija), uzrasta od 6 do 11 godina i od 12 do 17 godina, površina tela je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita. Na osnovu ove analize, očekuje se da primenom doze od 20 mg/m2 dnevno kod pedijatrijskih pacijenata sa površinom tela od 1,10 m2 do 1,87 m2, vrednosti sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi (obezbeđujući između 75 i 125% vrednosti PIK-a) budu proporcionalne onima kod odraslih pacijenata sa GIST koji primaju sunitinib u dozi od 50 mg dnevno u režimu 4/2 (vrednost PIK-a 1233 nanograma x h (sat)/mL). U pedijatrijskim studijama, početna doza sunitiniba je iznosila 15 mg/m2 (na osnovu MTD identifikovane u fazi 1 povećanja doze, videti odeljak 5.1), koja se kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST povećala do 22,5 mg/m2 i zatim do 30 mg/m2 (ne prekoračivši 50 mg/m2 dnevno) na osnovu individualnog profila bezbednost/podnošljivost. Dodatno, na osnovu objavljenih podataka iz literature kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST, izračunata početna doza je iznosila od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2, a povećavala se do 40,4 mg/m2 (ne prekoračivši 50 mg dnevno).

Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama leka na pacovima i majmunima u trajanju do 9 meseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo leka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv kod majmuna), nadbubrežne žlezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posledičnom fibrozom samo kod pacova), hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih čvorova), egzokrini pankreas (degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozompojedinačnih ćelija), pljuvačne žlezde (acinusna hipertrofija), zglobovi (zadebljanje ploče rastenja), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve promene odigrale su se pri klinički relevantnimkoncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni uticaji, opisani u drugim studijama su produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u GIT ioralnoj mukozi, kao i hipertrofija ćelija prednjeg režnja hipofize. Za promene uterusa (atrofija endometrijuma) i epifiznoj ploči rasta kostiju (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su u vezi, tj. da su posledica farmakološkogdejstva leka. Najveći broj ovih promena bio je reverzibilan tokom 2 do 6 nedelja bez terapije.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma) opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinogenost

U jednomesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili200 mg/kg/dnevno) kontinuiranom dnevnom

27 od 32

doziranju putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa zabeleženi su karcinom i hiperplazija Brunerovih žlezda duodenuma pri primeni najveće doze (200 mg/kg/dnevno).

Šestomesečna studija karcinogenosti(0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50] mg/kg/dnevno) sprovedena je svakodnevnom primenom putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze zabeleženi su pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dnevno nakon jednomesečnog ili šestomesečnog trajanja terapije (≥ 7,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg/dnevno), primena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon čega je sledio sedmodnevni period bez primene leka dovela je do povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod mužjaka pacova koji su primali

3 mg/kg/dan nakon > 1 godine primene (≥7,8 puta od vrednosti PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Karcinom Brunerovih žlezda duodenuma javljao se pri dozama ≥1 mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka, dok je hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlezdama želuca pridozama od 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka. Ove promene javljale su se pri vrednosti PIK koji je bio ≥ 0,9; 7,8i 7,8 puta veći od onog kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza o neoplastičnim promenama kod rasH2 transgenih miševa i pacova u studijama karcinogenosti za humanu populaciju.

Reproduktivna toksičnost i toksičnost na proces razvoja

Nisu opisani uticaji na plodnost mužjaka i ženki u studijama reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i majmunima, bili su zapaženiuticaji na plodnost ženki u obliku folikularne atrezije, degeneracije corpora lutea, promena endometrijuma i smanjenja težine uterusa i jajnika pri nivoima klinički relevantne ekspozicije. Uticaj na plodnost mužjaka kod pacova opisani su kao tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao i koloidna deplecija u prostati i semenim vezikulama. Ova dejstva su opisana pri plazmatskoj ekspoziciji leka koja je bila 25 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Kod pacova, embriofetalni moratlitet bio je manifestovan kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka potomaka kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje telesne mase gravidnog uterusa i broja živih fetusa bilo je posledica povećanja broja resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnihženki pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 3 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Primena sunitiniba u dozama ≥ 5 mg/kg/dnevno kod pacova tokom organogeneze izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence malformacija fetalnog skeleta, prediminantno kao usporena osifikacija torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 2,7 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Primena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dnevno) ispitivana je u studijama pre i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Povećanje telesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije pri dozama ≥1 mg/kg/dnevno ali nije uočena reproduktivna toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/ dnevno (očekivana izloženost ≥ 2,3 puta od vrednostiPIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena telesna masa novorođenčadi primećena je u periodu pre i posle prestanka dojenja pri dozama od

3 mg/kg/dnevno. Nije uočena toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/ dnevno (približna izloženost ≥ 0,9 puta od vrednosti PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

Nersan, 12,5 mg, kapsula, tvrda: Sadržaj kapsule, tvrde:

Celuloza, mikrokristalna (E460),

28 od 32

Manitol (E421), Kroskarmeloza-natrijum, Povidon (E1201), Magnezijum-stearat (E470b).

Omotač želatinske kapsule, tvrde: Veličina ‘4’

Sastav kapsule, tvrde: Želatin;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe-oksid, crveni(E172).

Sastav belog mastila za štampu: Šelak;

Titan-dioksid (E171) Propilenglikol (E1520).

Nersan, 25 mg, kapsula, tvrda: Sadržaj kapsule, tvrde: Celuloza, mikrokristalna (E460), Manitol (E421),

Kroskarmeloza-natrijum, Povidon (E1201), Magnezijum-stearat (E470b).

Omotač želatinske kapsule, tvrde: Veličina ‘3’

Sastav kapsule, tvrde: Gvožđe-oksid, crni(E172); Gvožđe-oksid, crveni(E172); Gvožđe-oksid, žuti(E172); Titan-dioksid (E171); Želatin.

Sastav belog mastila za štampu: Šelak;

Titan-dioksid (E171); Propilenglikol (E1520).

Nersan, 37,5 mg, kapsula, tvrda: Sadržaj kapsule, tvrde:

Celuloza, mikrokristalna (E460), Manitol (E421),

Kroskarmeloza-natrijum, Povidon (E1201), Magnezijum-stearat (E470b).

Omotač želatinske kapsule, tvrde: Veličina ‘2’

Sastav kapsule, tvrde: Želatin;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe-oksid, žuti(E172).

Sastav crnog mastila za štampu: Šelak;

29 od 32

Gvožđe-oksid(E172); Propilenglikol (E1520); Amonijum-hidroksid (E527).

Nersan, 50 mg, kapsula, tvrda: Sadržaj kapsule, tvrde: Celuloza, mikrokristalna (E460), Manitol (E421),

Kroskarmeloza-natrijum, Povidon (E1201), Magnezijum-stearat (E470b).

Omotač želatinske kapsule, tvrde: Veličina ‘1’

Sastav kapsule, tvrde: Želatin;

Titan-dioksid (E171); Gvožđe-oksid, crni(E172); Gvožđe-oksid, crveni (E172); Gvožđe-oksid, žuti(E172).

Sastav belog mastila za štampu: Šelak;

Titan-dioksid (E171); Propilenglikol (E1520).

Nije primenljivo.

36 meseci.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nersan, 12,5 mg, kapsula, tvrda:

Unutrašnje pakovanje je blister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) sa 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi blister sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belim PP sigurnosnim zatvaračem za decu u kojojse nalazi 28 kapsula.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bočica sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Nersan, 25 mg, kapsula, tvrda:

Unutrašnje pakovanje je blister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) sa 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi blister sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belim PP sigurnosnim zatvaračem za decu u kojoj se nalazi 28 kapsula.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bočica sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

30 od 32

Nersan, 37,5 mg, kapsula, tvrda:

Unutrašnje pakovanje je blister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) sa 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi blister sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belim PP sigurnosnim zatvaračem za decu u kojoj se nalazi 28 kapsula.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bočica sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Nersan, 50 mg, kapsula, tvrda:

Unutrašnje pakovanje je blister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) sa 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi blister sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belim PP sigurnosnim zatvaračem za decu u kojoj se nalazi 28 kapsula.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bočica sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Nersan sadrži aktivnu supstancu sunitinib, koja pripada grupi inhibitora protein kinaze. Koristi se za lečenje kancera (raka), tako što sprečava aktivnost posebne grupe proteina za koju se zna da je uključena u rast i širenje ćelija kancera.

Lek Nersan se koristi za lečenje sledećih tipova kancera kod odraslih pacijenata:

• Gastrointestinalni tumori strome (GIST), jedna vrsta karcinoma želuca i creva, u slučaju da imatinib (drugi lek za lečenje karcinoma) više nije delotvoran ili iz nekog razloga ne možete da ga uzimate.
• Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC), jedna vrsta kancera bubrega, koji se širi u druge delove tela.
• Neuroendokrini tumori pankreasa (pNET) (tumori ćelija pankreasa (gušterače) koji luče hormone) koji su raširili ili se ne mogu odstraniti operacijom.

Ako imate bilo koje pitanje o tome kako lek Nersan deluje, ili zašto Vam je ovaj lek propisan, obratite se Vašem lekaru.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na sunitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka

(navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Nersan ukoliko:

• Imate visok krvni pritisak. Lek Nersan može dovesti do rasta krvnog pritiska. Lekar će kontrolisati Vaš krvni pritisak tokom terapije lekom Nersan, a propisaće Vam i lekove za sniženje krvnog pritiska, ako je potrebno.
• Imate ili ste imali krvne poremećaje, probleme sa krvarenjem ili stvaranjem modrica. Terapija lekom Nersan može dovesti do povećanog rizika od krvarenja ili do promene broja određenih krvnih ćelija, što može izazivati anemiju (malokrvnost) ili uticati na zgrušavanje krvi. Ukoliko uzimate varfarin ili acenokumarol (lekovi koji razređuju krv da bi sprečili stvaranje krvnih ugrušaka) postoji povećan rizik

od krvarenja. Recite Vašem lekaru ako ste bilo kada tokom terapije lekom Nersan imali krvarenje.

• Imate srčane probleme. Lek Nersan može izazvati srčane probleme. Recite Vašem lekaru ako se osećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci.
• Imate izmenjen srčani ritam. Lek Nersan može izazvati promene u srčanom ritmu. Vaš lekar može uraditi EKG pregled da bi ispitao ove problem kod Vas tokom terapije lekom Nersan. Recite Vašem lekaru ako osećate vrtoglavicu, nesvesticu ili neuobičajen srčani ritam dok uzimate lek Nersan.
• Imali ste u skorije vreme probleme sa stvaranjem krvnih ugrušaka u venama i/ili arterijama (vrsta krvnih sudova), uključujući šlog, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite simptome kao što su bol ili pritisak u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, nedostatak daha, trnjenje ili slabost jedne strane tela, poteškoće u govoru, glavobolju ili vrtoglavicu dok uzimate lek Nersan.
• Imate ili ste imali aneurizmu (uvećanje i slabljenje zida krvnog suda) ili oštećenje zida krvnog suda.
• Imate ili ste imali oštećenje sitnih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija (TMA). Obratite se Vašem lekaru ukoliko se kod Vas jave povišena telesna temperatura, iscrpljenost, umor, modrice, krvarenje, oticanje, zbunjenost, gubitak vida i epileptični napadi.
• Imate poremećaj štitaste žlezde. Lek Nersan može izazvati probleme sa štitastom žlezdom. Recite Vašem lekaru ako se zamarate brže nego obično, hladnije Vam je nego drugim osobama ili Vam glas postaje dublji tokom terapije lekom Nersan. Funkciju štitaste žlezde bi trebalo proveriti pre započinjanja terapije lekom Nersan, kao i redovno tokom terapije. Ukoliko je lučenje hormona štitaste žlezde smanjeno, biće Vam propisana terapija nadoknade hormona.
• Imate ili ste imali oboljenje pankreasa (gušterače) ili žučne kese. Recite Vašem lekaru ukoliko Vam se jave sledeći znakovi i simptomi: bol u predelu želuca (gornji deo trbuha), mučnina, povraćanje i povišena telesna temperatura. Ovo mogu biti posledice zapaljenja pankreasa ili žučne kese.
• Imate ili ste imali probleme sa jetrom. Recite Vašem lekaru ukoliko Vam se jave sledeći znakovi i

simptomi poremećaja funkcije jetre tokom terapije lekom Nersan: svrab, žuta prebojenost očiju i kože, tamna boja urina, bol i nelagodnost u gornjem desnom predelu stomaka. Vaš lekar bi trebalo da sprovede laboratorijske analize krvi da proveri funkciju jetre pre i tokom terapije lekom Nersan, kao i kada je to klinički indikovano.

• Imate ili ste imali probleme sa bubrezima. Lekar će pratiti funkciju bubrega.
• Treba da imate ili ste nedavno imali operaciju. Lek Nersan može uticati na zarastanje rana. Najverovatnije da će Vam terapija lekom Nersan biti prekinuta ukoliko treba da idete na operaciju. Vaš lekar će odlučiti kada ponovo da započnete terapiju lekom Nersan.
• Savetuje se da pre početka lečenja lekom Nersan obavite stomatološki pregled (pregled kod zubara):
• Ukoliko imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, oticanje ili afte (ranice) u ustima, utrnulost ili osećaj težine u vilici ili rasklaćenost zuba, obavestite odmah Vašeg lekara i stomatologa.
• Ukoliko treba da se podvrgnete invazivnoj stomatološkoj terapiji ili stomatološkoj operaciji, recite Vašem stomatologu da primate lek Nersan, pogotovo u slučaju kada ste primali ili primate terapiju bisfosfonatima intravenskim putem. Bisfosfonati su lekovi koji se koriste da spreče komplikacije na kostima zbog drugih medicinskih stanja.
• Imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Tokom terapije ovim lekom može se javiti

„gangrenozna piodermija” (bolni čirevi na koži) ili „nekrotizirajući fasciitis“ (infekcija kože ili mekog tkiva koja se brzo širi i koja može biti opasna po život). Odmah se obratite Vašem lekaru ako se pojave simptomi infekcije oko povrede kože, koji obuhvataju povišenu telesnu temperaturu, bol, crvenilo, oticanje i drenažu gnoja ili krvi. Ova pojava obično prolazi kada se terapija sunitinibom prekine. Teške kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) su prijavljene tokom primene sunitiniba. Ove promene obično započinju pojavom crvenkastih tačkica u obliku mete ili okruglih pečata, obično sa plikovima u centru, u predelu trupa. Osip može dalje napredovati do stvaranja plikova i ljuštenja kože, što može biti opasno po život. Ukoliko Vam se pojavi osip ili navedeni kožni simptomi, odmah se obratite lekaru za pomoć.

• Imate ili ste imali konvulzije (epileptične napade). Obavestite lekara što pre je moguće ukoliko imate visok krvni pritisak, glavobolju ili gubitak vida.
• Ako imate dijabetes (šećernu bolest). Potrebno je redovno proveravati vrednost šećera u krvi kod pacijenata sa šećernom bolesti kako bi se procenilo da li je potrebno podešavanje doze leka protiv šećerne bolesti da bi se smanjio rizik od niske vrednosti šećera u krvi. Obavestite Vašeg lekara što pre ako primetite bilo kakve znake i simptome smanjenja vrednosti šećera u krvi (ako osetite umor, osećaj lupanja srca, znojenje, glad i gubitak svesti).

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Nersan kod osoba mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Nersan

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući lekove koji se izdaju bez recepta i one koji Vam nisu propisani.

Neki lekovi mogu uticati na koncentraciju leka Nersan u organizmu. Potrebno je da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lekove koji sadrže sledeće aktivne supstance:

• ketokonazol, itrakonazol – lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija
• eritromicin, klaritromicin, rifampicin – lekovi koji se koriste za lečenje infekcija
• ritonavir – lek koji se koristi za lečenje HIV infekcije
• deksametazon – kortikosteroid, lek koji se koristi za lečenje različitih stanja (kao što su alergijske reakcije ili poremećaji disanja ili bolesti kože)
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – lekovi koji se koriste za lečenje epilepsije i drugih neuroloških stanja
• biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) – koriste se za lečenje depresije i uznemirenosti.

Uzimanje leka Nersan sa hranom, pićima i alkoholom

Dok ste na terapiji lekom Nersan, izbegavajte da pijete sok od grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre uzimanja ovog leka.

Reproduktivno sposobnim ženama, tj. onima koje mogu da zatrudne, preporučuje se primena pouzdane metode kontracepcije tokom lečenja lekom Nersan.

Obratite se lekaru ukoliko dojite. Tokom lečenja lekom Nersan ne bi trebalo da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Nersan može imati neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako imate vrtoglavicu ili se osećate umornije nego obično, budite posebno oprezni tokom upravljanje vozilima i rukovanja mašinama.

Način primene Oralna primena.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Vaš lekar će propisati odgovarajuću dozu leka za Vas, u zavisnosti od vrste kancera koju je potrebno lečiti:

• Ukoliko primate terapiju zbog GIST (gastrointestinalni stromalni tumori) ili MRCC (metastatski karcinomi bubrežnih ćelija), uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno u toku 28 dana (4 nedelje), a zatim sledi pauza, tj. lek se ne uzima 14 dana (2 nedelje) da bi se kompletirao ciklus od 6 nedelja.
• Ukoliko primate terapiju zbog pNET (neuroendokrini tumori pankreasa), uobičajena doza iznosi 37,5 mg jednom dnevno bez pauze.

Vaš lekar će odrediti odgovarajuću dozu za Vas, kao i da li i kada treba da prekinete terapiju lekom Nersan. Lek Nersan se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Ako ste uzeli više leka Nersan nego što treba

Ukoliko slučajno uzmete više kapsula od propisane doze, odmah se javite Vašem lekaru i potražite medicinsku pomoć. Možda ćete morati da budete pod medicinskim nadzorom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Nersan

Nikada ne uzimajte duplu dozu leka da nadomestite to što ste zaboravili da uzmete lek.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Morate odmah da se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (pogledajte takođe deo Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Nersan):

Srčani problemi. Recite Vašem lekaru ako se osećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci. Ovo mogu biti simptomi srčanih problema koje obuhvataju srčanu slabost i probleme sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Probleme sa plućima ili prilikom disanja. Recite Vašem lekaru ukoliko se kod Vas javi kašalj, bol u grudima, iznenadni nedostatak daha ili iskašljavanje krvi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva plućna embolija, do koje dolazi kada krvni ugrušak dospe u pluća.

Poremećaji bubrega. Obavestite Vašeg lekara ukoliko primetite izmenjenu učestalost ili odsustvo mokrenja jer to mogu biti simptomi slabosti bubrega.

Krvarenje. Obavestite Vašeg lekara ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma ili ozbiljni problemi sa krvarenjem tokom terapije lekom Nersan: bolan i otečen trbuh, povraćanje krvi, crna lepljiva stolica, krv u urinu, glavobolja ili promena psihičkog stanja, iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka iz pluća ili disajnih puteva.

Oštećenje tkiva tumorom koje dovodi do pucanja (perforacije) creva. Obavestite Vašeg lekara ukoliko imate težak bol u stomaku, povišenu telesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u učestalosti pražnjenja creva.

Ostala neželjena dejstva leka Nersan obuhvataju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjenje broja trombocita (krvnih pločica), crvenih krvnih zrnaca i/ili belih krvnih zrnaca (npr. neutrofila);
• Nedostatak daha;
• Visok krvni pritisak;
• Izražen umor, gubitak snage;
• Oticanje tkiva izazvano nakupljanjem tečnosti ispod kože i predela oko očiju, duboki alergijski osip;
• Bol u ustima/iritacija, ranice u ustima/zapaljenje/suvoća usta, promena čula ukusa, uznemiren želudac, mučnina, povraćanje, proliv, zatvor, bol u trbuhu/oticanje, gubitak/smanjenje apetita;
• Smanjena aktivnost štitaste žlezde (hipotireoidizam);
• Vrtoglavica;
• Glavobolja;
• Krvarenje iz nosa;
• Bol u leđima, bol u zglobovima;
• Bol u rukama i nogama;
• Žuta prebojenost kože/promena boje kože, povećana pigmentacija kože, promena boje kose, osip na dlanovima i tabanima, osip, suvoća kože;
• Kašalj;
• Povišena telesna temperatura;
• Teškoće sa uspavljivanjem.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Zgrušavanje krvi u krvnim sudovima;
• Smanjen dotok krvi u srčani mišić zbog opstrukcije ili suženja koronarnih arterija;
• Bol u grudima;
• Smanjena količina krvi koju ispumpa srce;
• Zadržavanje tečnosti u organizmu uključujući i deo oko pluća;
• Infekcije;
• Komplikacije teških infekcija (infekcija koje zahvataju krvotok) koje mogu dovesti do oštećenja tkiva, otkazivanja organa i smrtnog ishoda;
• Smanjena vrednost šećera u krvi (videti deo 2);
• Gubitak proteina urinom, što ponekad izaziva oticanje;
• Simptomi slični gripu;
• Promenjeni laboratorijski rezultati uključujući vrednosti enzima pankreasa i jetre;
• Povećana vrednost mokraćne kiseline u krvi;
• Hemoroidi, bol u debelom crevu, krvarenje iz desni, teškoće sa gutanjem ili nemogućnost gutanja;
• Osećaj pečenja ili bola na jeziku, zapaljenje sluzokože digestivnog trakta, povećano stvaranje gasova u želucu i crevima;
• Gubitak telesne mase;
• Bol u mišićima i kostima, slabost mišića, zamor mišića, bol u mišićima, grčevi u mišićima;
• Suvoća nosa, zapušen nos;
• Pojačano lučenje suza;
• Neuobičajena osetljivost kože, svrab, ljuštenje i zapaljenje kože, plikovi, akne, promena boje noktiju, gubitak kose;
• Neuobičajeni osećaji u ekstremitetima;
• Neuobičajena (smanjena ili povećana) osetljivost, naročito na dodir;
• Gorušica;
• Dehidracija;
• Naleti vrućine;
• Neuobičajena boja mokraće;
• Depresija;
• Drhtavica.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Životno ugrožavajuća infekcija mekog tkiva uključujući analnu i genitalnu regiju (videti odeljak 2);
• Moždani udar;
• Srčani udar usled prekida ili smanjenog dotoka krvi u srce;
• Promene u električnoj aktivnosti srca ili izmenjen srčani ritam;
• Izliv tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija);
• Insuficijencija (otkazivanje funkcije) jetre;
• Bol u trbuhu izazvan zapaljenjem pankreasa;
• Oštećenje tkiva tumorom koje može dovesti do pucanja (perforacije) creva;
• Zapaljenje žučne kese sa ili bez prisustva kamena u žuči;
• Stvaranje fistule (neprirodnog cevastog kanala između dve telesne šupljine ili između telesne šupljine i kože);
• Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otoci ili rane u ustima, utrnulost ili osećaj težine u vilici, ili rasklaćenost zuba. Ovo mogu biti znaci i simptomi oštećenja kostiju vilice (osteonekroza), (videti odeljak 2);
• Povećana proizvodnja hormona štitaste žlezde, što dovodi do povećane potrošnje energije pri mirovanju;
• Problemi sa zarastanjem rana nakon hiruških intervencija;
• Povećane vrednosti enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića;
• Snažna reakcija na neki alergen uključujući polensku kijavicu, kožni osip i svrab, koprivnjaču, oticanje određenih delova tela i otežano disanje;
• Zapaljenje debelog creva (kolitis, ishemijski kolitis).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Teške reakcije na koži i/ili sluzokožama (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem);
• Sindrom lize tumora – grupa metaboličkih komplikacija koje se mogu javiti tokom terapije kancera. Ove komplikacije su prouzrokovane razgradnim produktima koji se oslobađaju iz odumrlih ćelija kancera i obuhvataju: mučninu, nedostatak daha, nepravilan srčani ritam, grčeve

mišića, epileptični napad, zamućen urin i zamor povezan sa izmenjenim laboratorijskim rezulatatima (povišen nivo kalijuma, mokraćne kiseline i fosfora, smanjene vrednosti kalcijuma u krvi) što može dovesti do promena funkcije bubrega i akutne slabosti bubrega;

• Neuobičajena slabost mišića koja može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza);
• Neuobičajne promene na mozgu koje mogu dovesti do brojnih simptoma, uključujući glavobolju, konfuziju (zbunjenost), epileptične napade i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije);
• Bolni čirevi na koži (gangrenozna piodermija);
• Zapaljenje jetre (hepatitis);
• Zapaljenje štitaste žlezde;
• Oštećenje najmanjih krvnih sudova koje se naziva trombotička mikroangiopatija.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Proširenje ili slabljenje zida krvnog suda ili cepanje zida krvnog suda (aneurizme i arterijske disekcije).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Nersan posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju (''Važi do''). Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Nersan, 12,5 mg, kapsula, tvrda:

Aktivna supstanca je sunitinib.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 12,5 mg sunitiniba (u obliku sunitinib-malata). Sadržaj natrijuma po kapsuli: 0,42 mg.

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule, tvrde: Celuloza, mikrokristalna (E460), Manitol (E421), Kroskarmeloza-natrijum, Povidon (E1201), Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde:Želatin; Titan-dioksid (E171); Gvožđe-oksid, crveni (E172).

Sastav belog mastila za štampu: Šelak; Titan-dioksid (E171); Propilenglikol (E1520).

Nersan, 25 mg, kapsula, tvrda:

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 25 mg sunitiniba (u obliku sunitinib-malata). Sadržaj natrijuma po kapsuli: 0,84 mg.

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule, tvrde: Celuloza, mikrokristalna (E460), Manitol (E421), Kroskarmeloza-natrijum, Povidon (E1201), Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: Gvožđe-oksid, crni (E172); Gvožđe-oksid, crveni (E172); Gvožđe-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171); Želatin.

Sastav belog mastila za štampu: Šelak; Titan-dioksid (E171); Propilenglikol (E1520).

Nersan, 37,5 mg, kapsula, tvrda:

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula, tvrda sadrži 37,5 mg sunitiniba (u obliku sunitinib-malata). Sadržaj natrijuma po kapsuli: 1,26 mg.

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule, tvrde: Celuloza, mikrokristalna (E460), Manitol (E421), Kroskarmeloza-natrijum, Povidon (E1201), Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: Želatin; Titan-dioksid (E171); Gvožđe-oksid, žuti (E172).

Sastav crnog mastila za štampu: Šelak; Gvožđe-oksid (E172); Propilenglikol (E1520); Amonijum- hidroksid (E527).

Nersan, 50 mg, kapsula, tvrda:

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 50 mg sunitiniba (u obliku sunitinib-malata). Sadržaj natrijuma po kapsuli: 1,68 mg.

Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule, tvrde: Celuloza, mikrokristalna (E460), Manitol (E421), Kroskarmeloza-natrijum, Povidon (E1201), Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav kapsule, tvrde: Želatin; Titan-dioksid (E171); Gvožđe-oksid, crni (E172); Gvožđe-oksid, crveni (E172); Gvožđe-oksid, žuti (E172).

Sastav belog mastila za štampu: Šelak; Titan-dioksid (E171); Propilenglikol (E1520).

Kako izgleda lek Nersan i sadržaj pakovanja Nersan 12,5 mg, kapsule, tvrde

Želatinske kapsule veličine 4 sa kapicom narandžaste boje i telom narandžaste boje, na telu kapsule je belim mastilom odštampana oznaka “12,5 mg”, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) sa 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi blister sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belim PP sigurnosnim zatvaračem za decu u kojoj se nalazi 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bočica sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Nersan 25 mg, kapsule, tvrde

Želatinske kapsule veličine 3 sa kapicom karamel boje i telom narandžaste boje, na telu kapsule je belim mastilom odštampana oznaka “25 mg”, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) sa 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi blister sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belim PP sigurnosnim zatvaračem za decu u kojoj se nalazi 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bočica sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Nersan 37,5 mg, kapsule, tvrde

Želatinske kapsule veličine 2 sa kapicom i telom žute boje, na telu kapsule je crnim mastilom odštampana oznaka “37,5 mg”, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) sa 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi blister sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belim PP sigurnosnim zatvaračem za decu u kojoj se nalazi 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bočica sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Nersan 50 mg, kapsule, tvrde

Želatinske kapsule veličine 1 sa kapicom karamel boje i telom karamel boje, na telu kapsule je belim mastilom odštampana oznaka “50 mg”, punjene granulama žute do narandžaste boje.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al-OPA/Alu/PVC -blister) sa 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi blister sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je polietilenska bočica visoke gustine (HDPE) sa belim PP sigurnosnim zatvaračem za decu u kojoj se nalazi 28 kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bočica sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

Hemofarm A.D., Beogradski put bb, 26300 Vršac, Republika Srbija

Proizvođač

STADAPHARM GmbH, Feodor-Lynen-Str. 35, Hannover, Nemačka

PHARMACARE PREMIUM LTD., HHF 003, Hal Far Industrial Estate, Hal Far, Birzebburgia, Malta REMEDICA LTD, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, Limassol, Kipar

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Avgust, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Nersan, kapsule, tvrde, blister, 28 x (12,5 mg): 515-01-01157-20-001 od 11.08.2021.

Nersan, kapsule, tvrde, bočica plastična, 28 x (12,5 mg): 515-01-01158-20-001 od 11.08.2021.

Nersan, kapsule, tvrde, blister, 28 x (25 mg): 515-01-01159-20-001 od 11.08.2021.

Nersan, kapsule, tvrde, bočica plastična, 28 x (25 mg): 515-01-01160-20-001 od 11.08.2021.

Nersan, kapsule, tvrde, blister, 28 x (37,5 mg): 515-01-01163-20-001 od 11.08.2021.

Nersan, kapsule, tvrde, bočica plastična, 28 x (37,5 mg): 515-01-01164-20-001 od 11.08.2021.

Nersan, kapsule, tvrde, blister, 28 x (50 mg): 515-01-01167-20-001 od 11.08.2021.

Nersan, kapsule, tvrde, bočica plastična, 28 x (50 mg): 515-01-01168-20-001 od 11.08.2021.