Sutirem® 25mg kapsula, tvrda

Gastrointestinalni tumori strome(engl. Gastrointestinalstromaltumour, GIST)

Lek Sutirem je indikovan za lečenje neoperabilnih i/ili metastatskih malignih gastrointestinalnih tumora strome (GIST) kod odraslih pacijenata posle neuspešnog lečenja imatinibom, usled rezistencije ili intolerancije.

Metastatskikarcinomibubrežnih ćelija (engl. metastatic renalcellcarcinoma, MRCC)

Lek Sutirem je indikovan za lečenje uznapredovalog/metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.

Neuroendokrinitumoripankreasa(engl. pancreaticneuroendocrinetumours, pNET)

Lek Sutirem je indikovan za lečenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET)kod odraslihpacijenata sa progresijombolesti.

Terapiju lekom Sutiremtreba da započne lekar koji ima iskustva u primeni antikancerskih lekova.

Doziranje

Preporučena doza leka Sutirem za lečenje GIST i MRCC je 50 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, tokom četiri uzastopne nedelje, nakon čega sledi dvonedeljna pauza (režim 4/2), da bi se postigao kompletniciklus od6 nedelja.

Preporučena doza leka Sutirem za lečenje pNET je 37,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, bez planirane pauze.

Prilagođavanjedoza

Bezbednostipodnošljivost

Za lečenje GIST i MRCC prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualnebezbednostiipodnošljivosti.Dnevnadozanetrebada budevećaod75mg,nitimanjaod25mg. Za lečenje pNET, prilagođavanje doziranja se može postići dozama od po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednostiipodnošljivosti. Najveća doza primenjena upNETstudijifaze3 iznosila je50 mgdnevno. Uzimajućiuobzir individualnubezbednostipodnošljivost mogućisu prekididoziranja.

Inhibitori/induktoriCYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 kao što je rifampicin (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba povećava postepeno u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno u terapijipNET) na osnovu pažljivogpraćenja podnošljivostileka.

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za lečenje pNET na osnovu pažljivogpraćenja podnošljivostileka.

Treba razmotriti izbor drugog leka za istovremenu primenu koji je bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju iliinhibiciju CYP3A4.

Posebnepopulacije Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost i efikasnost leka Sutiremkod pacijenata uzrasta do 18 godina nije utvrđena.

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku odoziranju.

Starijipacijenti

Približno jedna trećina pacijenata u kliničkim studijama koji su lečeni sunitinibom bila je starosti 65 godina ili više. Nije zapažena značajna razlika u bezbednosti i efikasnosti leka između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenjefunkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primena kod tih pacijenata ne preporučuje (videti odeljak5.2).

Oštećenjefunkcijebubrega

Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbednosti i podnošljivosti(videti odeljak 5.2).

Načinprimene

LekSutiremje namenjen za oralnu upotrebu. LekSutirem semožeuzeti uz obrok ili nezavino od njega.

Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sledećeg dana.

Preosetljivostna aktivnusupstancuilina bilokojuodpomoćnihsupstancinavedenihu odeljku6.1.

Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbegavati, jer može doći dosmanjenja koncentracije sunitiniba u plazmi(videti odeljke4.2 i4.5).

Istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, jer može doći do povećanja koncentracijesunitiniba u plazmi(videti odeljke4.2 i4.5).

Poremećajikožeipotkožnogtkiva

Pacijente treba upozoriti da se tokom lečenja sunitinibom može javiti depigmentacija kose ili kože. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti suva koža, zadebljanje ili pukotine kože, plikovi ili osip na dlanovima itabanima.

Prethodno navedene reakcije nisu kumulativne, obično su reverzibilne i generalno se zbog njih ne obustavlja lečenje. Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom reverzibilni nakon prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške reakcije na koži, uključujući slučajeve multiformnog eritema ( engl. erythema multiforme, EM), slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi i simptomi SJS, TEN ili EM (kao što je progresivni osip na koži sa plikovima ili lezije mukoze), terapiju sunitinibom treba obustaviti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne sme ponovo započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijenti su podnosili ponovo uvođenje sunitiniba u terapiju u manjoj dozi nakon povlačenja reakcije; neki od ovih pacijenata su istovremenoprimaliterapiju kortikosteroidima iliantihistaminicima (videti odeljak 4.8).

Hemoragija ikrvarenjetumora

U kliničkimstudijama i tokom postmarketinškog praćenja zabeleženi hemoragijski događaji, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, uključili su hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kao icerebralnehemoragije(videti odeljak4.8).

Rutinska procena hemoragijskihdogađaja treba dauključikompletnukrvnuslikuifizikalnipregled. Epistaksa je najčešća hemoragijska neželjena reakcija usled primene leka, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim tumorima koji su imali hemoragijske događaje. Neki od ovih slučajeva su bili teški, aliveoma retkosa smrtnimishodom.

Zabeleženi su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa nekrozom tumora; neki od ovih hemoragijskihdogađaja subili sa smrtnimishodom.

Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori pluća, mogu se manifestovati kaoteška i životno ugrožavajuća hemoptizija ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima i prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Lek Sutirem nije odobren za primenu kodpacijenata sa karcinomompluća.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalniporemećaji

Dijareja, nauzeja/povraćanje,abdominalnibol, dispepsija istomatitis/boluustima su najčešćeprijavljivane neželjene gastrointestinalnereakcije;takođejeprijavljena pojava ezofagitisa (videtiodeljak4.8).

Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje zahtevaju lečenje obuhvata primenu lekova antiemetičkogdejstva, antidijaroikeiliantacide.

Ozbiljne, gastrointestinalne komplikacije ponekad sa smrtnim ishodom uključujući gastrointestinalnu

perforaciju zabeleženesu kodpacijenata sa intraabdominalnimmalignitetima, kojisubili na terapiji sunitinibom.

Hipertenzija

Tokom terapije sunitinibom prijavljena je hipertenzija, uključujući tešku hipertenziju (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati, a ako se hipertenzija potvrdi, treba ih lečiti na odgovarajući način. Kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati lekovima preporučuje seprivremeno obustavljanje leka. Lečenje se može nastavitionda kada se postigne odgovarajuća kontrola hipertenzije(videti odeljak 4.8).

Hematološkiporemećaji

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje broja trombocita povezano sa primenom sunitiniba (videti odeljak4.8). Prethodno navedeni događajinisu bili kumulativni, obično su bilireverzibilni, a generalno nisu doveli do obustavljanja primene leka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio sa smrtnim ishodom, ali su tokom postmarketinškog praćenja leka zabeleženi retki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom.

Pojava anemijejeuočena kakouranojtakoiukasnojfazilečenja sunitinibom.

Na početku svakog ciklusa lečenja kod pacijenata koji primaju sunitinib, treba da se uradi kompletna krvna slika (videtiodeljak4.8).

Kardiološkiporemećaji

Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije leve komore ispod donje granice normalnih vrednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda, od kojih su neki slučajevi imali smrtni ishod, zabeleženi su kod pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. Nisu identifikovani dodatni faktori rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim lekom, osim efekta specifičnog za sam lek. Sunitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ovih događaja ili koji imaju navedene događajeuanamnezi(videtiodeljak4.8).

Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 meseci pre započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu pektoris), bypass graftove koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju, cerebrovaskularni događaj ili prolazni ishemijski napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz svih kliničkih studija sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti koji imaju neke od ovih poremećaja u toku primene sunitiniba, mogu imati veći rizik odrazvoja disfunkcijeleve komorepovezanesa lekom.

Lekarima se preporučuje da procene rizik u odnosu na potencijalnu korist od primene leka. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne srčane insuficijencije tokom terapije sunitinibom, posebno pacijente sa kardiološkim faktorima rizika i/ili pacijente sa bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Procenu početne ejekcione frakcije leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF), kao i njeno povremeno merenje treba razmotriti kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez kardioloških faktora rizika treba razmotritiprocenu početne ejekcionefrakcije.

Ako postoji klinički manifestna kongestivna srčana insuficijencija, preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Primenu sunitiniba treba privremeno obustaviti i/ili smanjiti dozu leka kod pacijenata bez klinički manifestne kongestivne srčane insuficijencije, ali kod kojih je ejekciona frakcija promenjena (<50% i >20% u odnosu na početne vrednosti).

ProduženjeQT intervala

Produženje QT intervala i Torsades de pointes zabeleženi su kod pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija uključujući Torsadesde pointes.

Sunitinib treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se leče antiaritmicima ili lekovima koji mogu produžiti QT interval, ili kod pacijenata sa značajnim prethodno-postojećim oboljenjima srca, bradikardijom ili disbalansom elektrolita. Istovremenu primenu sunitiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 koji mogu povećati koncentracije sunitiniba u plazmi treba ograničiti (videtiodeljke4.2, 4.5i4.8).

Venskitromboembolijskidogađaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabeleženi su kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (videti odelajk 4.8). Slučajevi plućne embolijesa smrtnimishodomzabeleženisu tokompostmarketinškogpraćenja.

Arterijskitromboembolijskidogađaji

Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATD), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata lečenih sunitinibom. Događaji koji su se javljali sa najvećom učestalošću obuhvatali su: cerebrovaskularne događaje, prolazni ishemijski napad i cerebralni infarkt. Faktori rizika povezani sa ATD, uz osnovno maligno oboljenje i starost 65 godina, uključili su hipertenziju, dijabetes melitus i prethodno tromboembolijskooboljenje.

Aneurizma idisekcija aorte

Upotreba lekova koji inhibiraju vaskularni endotelni faktor rasta (engl. vascular endotelial growth factor, VEGF) kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može doprineti nastanku aneurizme i/ili disekcije aorte. Pre započinjanja terapije sunitinibom potrebno je pažljivo proceniti rizik kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika kao što su hipertenzija ilianeurizmeuanamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja bubrega i groznice treba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS), koji ponekad dovodi do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA primenu sunitiniba treba obustaviti i hitno započeti terapiju. Nakon obustave primene sunitiniba zabeleženo je povlačenje simptoma TMA (videti odeljak4.8).

Poremećaj funkcije štitaste žlezde

Laboratorijsko merenje početnih vrednosti tireoidne funkcije se preporučuje kod svih pacijenata. Pacijenti sa postojećim hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se leče prema važećim medicinskim standardima kao i pre primene sunitiniba. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje funkcije štitaste žlezde na svaka 3 meseca. Dodatno, pacijente treba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova i simptoma poremećene funkcije štitaste žlezde dok su na terapiji sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlezde treba izvršiti laboratorijske analize funkcije štitaste žlezde ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na poremećaj funkcije štitaste žlezdetreba lečiti prema važećimmedicinskimstandardima.

Zabeleženo je da se hipotireoidizam javlja kako u ranijoj fazi, tako i kasnije u toku terapije sunitinibom (videtiodeljak4.8).

Pankreatitis

Povećanje aktivnosti lipaza i amilaza u serumu zapaženo je kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji sunitinibom. Povećanje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije generalno bilo praćeno znacima isimptomima pankreatitisa kodosoba saraznimtipovima solidnihtumora (videtiodeljak4.8). Zabeleženisuislučajeviozbiljnihpankreatičnihdogađaja,odkojihnekisa smrtnimishodom.

Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti primenu sunitiniba i pružiti odgovarajućusuportivnu terapiju.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je zabeležena kod pacijenata lečenih sunitinibom. Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa smrtnim ishodom, zabeleženi su kod <1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su lečeni sunitinibom. Potrebno je praćenje funkcionalnih testova jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], nivo bilirubina) pre započinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibomipreduzetiodgovarajućepotporne mere(videti odeljak 4.8).

Funkcija bubrega

Prijavljeni su slučajevi oštećenja funkcije bubrega, insuficijencije bubrega (oslabljena funkcija) i/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekimslučajevima sa smrtnimishodom(videti odeljak 4.8).

Faktori rizika povezani sa oštećenom funkcijom/insuficijencijom bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći karcinom bubrežnih ćelija, starije životno doba; diabetes mellitus; postojeće oštećenje funkcije bubrega; srčanu insuficijenciju; hipertenziju; sepsu; dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbednost kontinuirane primene sunitiniba kod pacijenata sa umerenom ili teškom proteinurijom nije sistematskiispitivana.

Prijavljeni su slučajevi proteinurije i retki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina pre započinjanja terapije, a pacijente treba pratiti u cilju prepoznavanja razvoja ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinutiprimenu sunitiniba kodpacijenata sa nefrotskimsindromom.

Fistula

Ukoliko dođe do stvaranja fistule terapiju sunitinibom treba prekinuti. Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebesunitiniba kodpacijenata sa fistulama (videtiodeljak4.8).

Usporenozarastanjerana Tokomterapijesunitinibomprijavljenisuslučajeviusporenogzarastanja rana.

Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se kao mera predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim intervencijama. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških intervencija. Zato, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikihhirurškihintervencija treba da budezasnovana na kliničkojprocenioporavka nakonoperacije.

Osteonekroza vilice(engl. osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Kod pacijenata lečenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabeležena je kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima intravenskim putem, za čiju primenu je osteonekroza poznat rizik. Iz tog razloga, sunitinib i bisfosfonate (intravenski) treba primenjivati sa oprezom, bilo da seprimenjuju istovremeno ilijedanza drugim.

Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor rizika. Pre terapije lekom Sutirem treba

sprovesti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mere. Ukoliko je moguće, invanzivne stomatološke procedure treba izbegavati kod pacijenata koji su nedavno primali ili primaju bisfosfonateintravenskimputem(videtiodeljak4.8).

Preosetljivost/angioedem

Ukoliko zbog preosetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku negu (videti odeljak4.8).

Konvulzije

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabeležena je pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu leukoencefalopatije (engl. posterior reversible leukoencephalopathy syndrome, RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno slepilo, treba da primaju odgovarajuću terapiju, uključujući i lečenje hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije; posle otklanjanja simptoma, terapija se može nastaviti na osnovu mišljenja lekara (videtiodeljak4.8).

Sindromlizetumora

Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa smrtnim ishodom, retko su opisani u kliničkim ispitivanjima i zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom. Faktori rizika za sindrom lize tumora obuhvataju veliku rasprostranjenost tumora, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ove pacijente treba pažljivo pratiti ilečitiukolikojekliničkiindikovano, atreba razmotriti iprofilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Zabeležene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom. Zabeleženi su povremeni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući perineum, od kojih neki mogu

imatismrtniishod(videti odeljak4.8).

Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba prekinuti sa primenom sunitiniba i primeniti odgovarajućuterapiju.

Hipoglikemija

Tokom lečenja sunitinibom prijavljeno je smanjenje koncentracije glukoze u krvi koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtevalo hospitalizaciju usled gubitka svesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primenu sunitiniba. Koncentracije glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom potrebno je redovno proveravati kako bi se procenilo da li je potrebno podesiti doziranje lekova protiv dijabetesa da bi se rizik od hipoglikemije sveo na minimum (videti odeljak 4.8).

Hiperamonemijska encefalopatija

Hiperamonemijska encefalopatija je zabeležena kod pacijenata koji koriste sunitinib (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata kod kojih se razvije neobjašnjiva letargija ili se jave promene u mentalnom statusu, potrebno je izmeriti koncentraciju amonijaka i započeti odgovarajući klinički tretman.

Pomoćnesupstance Natrijum

Ovaj leksadrži manje od 1mmol (23 mg) natrijma po kapsuli, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Studije interakcija sa drugim lekovima sprovedene su samo kododraslihpacijenata.

Lekovikojimogu povećati koncentracijesunitiniba uplazmi

EfektiCYP3A4inhibitora

Istovremena primena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodi do povećanja maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax) za kompleks [sunitinib+primarnimetabolit]za 49%, dokjevrednostpovršineispodkrive (PIK0-∞) povećana za 51%.

Primena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sokodgrejpfruta) možedovestidopovećanja koncentracijesunitiniba uplazmi.

Prema tome, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, ili treba razmotriti primenu drugihlekova bez ilisa minimalnimpotencijalomza inhibiciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu leka Sutirem treba smanjiti na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za lečenje pNET, naosnovupažljivogpraćenja podnošljivosti(videtiodeljak4.2).

Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein - BCRP) Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni i mogućnost ove interakcije se ne možeisključiti(videtiodeljak5.2).

Lekovikojimogu smanjitikoncentracijesunitiniba uplazmi EfektiCYP3A4induktora

Istovremena primena jedne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovela je do smanjenja vrednosti Cmax za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dokjePIK0-∞ vrednost smanjena za 46%.

Primena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do smanjenja koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primenu sa CYP3A4 induktorima treba izbegavati ili treba razmotriti primenu drugih lekova bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4. Ako to nije moguće, dozu leka Sutirem trebalo bi povećati u dozama od po 12,5 mg (do 87,5 mg

dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za pNET), na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti (videti odeljak4.2.).

Kontracepcija za muškarceižene

Žene u reproduktivnom periodu treba savetovati da koriste efektivne mere kontracepcije i da ne zatrudne tokomprimene leka Sutirem.

Trudnoća

Ne postoje studije o primeni sunitiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da lek poseduje reproduktivnu toksičnost, uključujući izazivanje malformacija fetusa (videti odeljak 5.3). Sutirem ne treba primenjivati tokom trudnoće, kao ni kod žena koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije, ukoliko potencijalna korist od primene leka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se lek Sutirem koristi tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom terapije lekom Sutirem, treba jeupozoriti na potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mleko ženki pacova. Ne zna se da li se sunitinib ili njegov aktivni metabolit izlučuju u mleko dojilja. Pošto se lekovi obično izlučuju u mleko dojilja, kao i zbog potencijala leka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi, žene koje su na terapiji lekom Sutirem ne treba da doje.

Plodnost

Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primena sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnostikod muškaraca ižena (videti odeljak5.3).

Lek Sutirem ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoritida mogu da imajuvrtoglavicutokomlečenja sunitinibom.

Sažetakbezbednosnogprofila

Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primenom sunitiniba, od kojih neke mogu imati smrtni ishod, su bubrežna inusficijencija, srčana insuficijencija, plućna embolija, perforacija želuca i creva i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, tumora, urinarnog trakta i mozga). Najčešće neželjene reakcije bilo kog stepena (koje su se javile kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima) uključuju smanjen apetit, poremećaj čula ukusa, hipertenziju, zamor, gastrointestinalne tegobe (npr. proliv, mučnina, stomatitis, dispepsija i povraćanje), promenu boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom lečenja se može razviti hipotireoidizam. Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije.

U događaje sa smrtnim ishodom, uz one koji su navedeni prethodno u odeljku 4.4 ili dalje u odeljku 4.8, za

koje se smatra da mogu biti diseminovana intravaskularna

povezani sa koagulacija,

sunitinibom spadaju: multisistemsko otkazivanje organa, peritonealna hemoragija, insuficijencija nadbubrega,

pneumotoraks, šok i iznenadna smrt.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Neželjene reakcije koje su zabeležene u objedinjenim podacima od 7115 pacijenata sa GIST, MRCC i pNET, navedene su dalje u tekstu, prema klasi sistema organa, učestalosti i stepenu (NCI-CTCAE). Takođe su obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama nakon stavljanja leka u promet. U svakojgrupiučestalosti, neželjeniefektinavedenisu prema opadajućojozbiljnosti.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (< 1/10000),

nepoznato(ne možeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka).

Tabela 1 -Neželjenereakcijezabeleženeu kliničkimispitivanjima

Klasasistema organa

Infekcijei infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Endokrini poremećaji Poremećaji metabolizmai ishrane Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnogsistema

Poremećajioka

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Veoma često

Neutropenija Trombocitopenija Anemija Leukopenija

Hipotireoidizam

Smanjenapetiti

Nesanica

Vrtoglavica Glavobolja Poremećaj čula ukusaj

Hipertenzija

Često

Virusneinfekcijea Respiratorne infekcije

Apsces

Gljivične

infekcijed Infekcije

urinarnog trakta

Infekcijekožee Sepsaf,*

Limfopenija

Dehidratacija Hipoglikemija

Depresija

Periferna neuropatija Parestezija Hipoestezija Hiperestezija

Periorbitalniedem Edem očnih kapaka

Povećana lakrimacija

Ishemija

miokardak,* Smanjena ejekcionafrakcijal

Tromboza dubokih vena Naleti vrućine Crvenilo

Povremeno

Nekrotizirajući fascitis Bakterijske infekcije

Pancitopenija

Preosetljivost

Hipertireoidizam

Cerebralna hemoragija* Cerebrovaskularni događaj*

Prolazni ishemijski napad (TIA)

Kongestivnasrčana insuficijencija Infarktmiokardam,* Srčana insuficijencija* Kardiomiopatija* Perikardijalna efuzija

Produženje QT intervalanaEKG-u

Hemoragija

tumora*

Retko

Trombotička

mikroangiopatijah,*

Angioedem

Tireoiditis

Sindromlize tumora*

Sindrom reverzibilne posteriorne encefalopatije*

Insuficijencijaleve

komore* Torsadedepointes

Nepoznato

Hiperamonem ijska encefalopatija

Aneurizme i disekcije arterije*

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointesti-nalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnogtkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva

Dispneja Epistaksa Kašalj

Stomatitiso

Abdominalnibolp Povraćanje Dijareja Dispepsija Mučnina Konstipacija

Promenaboje kožet Sindrom palmarno-plantarne

eritrodizestezije Osipu

Promenaboje kose Suvakoža

Bol u ekstremitetima Artralgija

Bol uleđima

Plućnaembolija*

Pleuralna efuzija* Hemoptiza Dispneja u naporu Orofaringealni boln

Nazalna kongestija Suvoćanazalne sluznice

Gastro-ezofagealna refluksna bolest Disfagija Gastrointestinalna hemoragija* Ezofagitis* Distenzijau stomaku Nelagodnost u stomaku Hemoragija u rektumu Krvarenje iz desni Ulceracije u usnoj duplji

Proktalgija Zapaljenje usana Hemoroidi Glosodinija

Bol u ustima Suvoća usta Flatulencija Nelagodnost u ustima Podrigivanje

Eksfolijacijakože Kožne reakcijev Ekcem

Plikovi Eritema Alopecija Akne Pruritus

Hiperpigmentacija kože

Lezijena koži Hiperkeratoze Dermatitis Oboljenjanoktaw

Bol umišićimai kostima

Spazam mišića Mialgija Slabostmišića

Plućnahemoragija* Respiratorna insuficijencija*

Gastrointestinalna

perforacijaq,* Pankreatitis Analna fistula Kolitisr

Insuficijencija jetre* Holecistitiss,*

Poremećaj funkcije jetre

Osteonekroza vilice Fistula*

Hepatitis

Eritemamuliforme* Stevens-Johnson-ov sindrom* Gangrenozna piodermija Toksična epidermalna nekroliza*

Rabdomioliza* Miopatija

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcijena mestu primene Ispitivanja

Inflamacija mukoze Zamorx Edemy Pireksija

Bubrežna

insuficijencija* Akutna bubrežna insuficijencija* Hromaturija Proteinurija

Bolu grudima Bol

Bolest slična gripu

Jeza Smanjenjetelesne mase

Smanjenje broja belih krvnih zrnaca Povećanje vrednosti lipaze Smanjenjebroja trombocita Smanjenje vrednosti hemoglobina

Povećanje vrednosti amilazez Povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze Povećanje vrednosti kreatinina u krvi Povećanje krvnog pritiska Povećanje vrednosti mokraćnekiseline u krvi

Krvarenjeu Nefrotskisindrom urinarnomtraktu

Usporeno Zarastanjerana

Povećanje vrednosti kreatinin fosfokinaze u krvi Povećanje vrednosti tireostimulirajućeg hormona

* Uključujućidogađajesa smrtnimishodom. Kombinovanisusledećitermini:

a Nazofaringitisioralniherpes.

b Bronhitis, infekcija donjegrespiratornogtrakta,pneumonija iinfekcija respiratornogtrakta.

c Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalniapsces, subkutaniapsces iapsces zuba.

d Ezofagealna ioralna kandidijaza. e Celulitisiinfekcijekože.

f Sepsa iseptičkišok.

g Abdominalniapsces,abdminalna sepsa,divertikulitisiosteomijelitis.

h Trombotička mikroangiopatija,trombotička trombocitopenijska purpuraihemolitičkiuremijskisindrom. i Anoreksija ismanjenapetit.

j Disgeuzija,ageuzija iporemećajčula ukusa.

k Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda. l Smanjena/izmenjenaejekcionafrakcija.

m Akutniinfarktmiokarda,infarktmiokarda i“tihi”infarktmiokarda. n Orofaringealniifaringolaringealnibol.

o Stomatitisiaftoznistomatitis.

p Abdominalnibol, boludonjemdeluabdomena ibolugornjemdeluabdomena. q Gastrointestinalnaperforacija iintestinalna perforacija.

r Kolitisiishemijskikolitis

s Holecistitisiakalkulozniholecistitis.

t Žutaprebojenost kože, diskoloracija kožeiporemećajpigmenta.

u Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip, eritematozniosip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularniosip, papularniosip i osipsa svrabom.

v Reakcijena kožiiporemećajikože. w Oboljenjenokta idiskoloracija.

x Zamor iastenija.

y Edem lica, edemiperiferniedem. z Povećane vrednosti amilaza

Opisodabranihneželjenihreakcija

Infekcijeiinfestacije

Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa (uključujući perineum) su takođe zabeleženi, neki sa smrtnim ishodom(videtitakođeodeljak4.4).

Poremećajikrviilimfnogsistema

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila 3. i 4. stepena kod 10% odnosno 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita 3. i 4. stepena zabeleženo je kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze 3, kaoi kod 3,7%odnosno1,2% pacijenata upNET studijifaze3 (videtiodeljak4.4).

Hemoragijski događaji su zabeleženi kod 18% pacijenata koji su primali sunitinib u GIST studiji faze 3, u poređenju sa 17% pacijenata lečenih placebom. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje do tada nelečenog (engl. treatment-naive) MRCC, 39% je imalo krvarenje u poređenju sa 11% pacijenata koji su lečeni interferonom-alfa (INF-alfa). Sedamnaest (4,5%) pacijenata koji su bili lečeni sunitinibom prema 5 (1,7%) pacijenata koji su bili na INF- alfa su imali krvarenja 3. ili većeg stepena. Od pacijenata koji su primali sunitinibza lečenje MRCC refraktornog na citokine, 26% imalo je krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85%pacijenata kojisu primaliplacebo(videtiodeljak4.4).

Ukliničkimstudijama, hemoragijetumora javljalesusekodpribližno2%pacijenata sa GIST.

Poremećajiimunskogsistema

Prijavljivanisuslučajevireakcija preosetljivosti,uključujućiangioedem(videtiodeljak4.4).

Endokriniporemećaji

Hipotireoidizam je zabeležen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata (4%) koji su primali sunitinib u dve studije sa MRCC refraktornim na citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3 pacijenta (<1%)lečenihINF-alfa ustudijidotada nelečenogMRCC.

Dodatno, elevacija TSH opisana je kod 4 pacijenta sa MRCCrefraktornim na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo je bilo kliničke bilo laboratorijske dokaze o hipotireoidizmu koji je nastao kao posledica terapije. Stečeni hipotireoidizam je zabeležen kod 6,2% GIST pacijenata koji su lečeni sunitinibom, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam je zabeležen kod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1 pacijenta (1,2%) koji je primao placebo.

Funkcija štitaste žlezde prospektivno je praćena u dve studije kod pacijenata sa karcinomom dojke; sunitinib nije odobren za lečenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 3 (2,9%) pacijenata na standardnoj terapiji. Povećanje nivoa TSH u krvi je zabeleženo kod 1 (0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na standardnoj terapiji. Hipertireoidizam nije zabeležen kod pacijenata na terapiji sunitinibom, a zabeležen je kod 1 (1,0%) pacijenata na standardnoj terapiji. U drugoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod ukupno 31 (13%) pacijenata na terapiji sunitinibom i 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povećanje vrednosti TSH u krvi je zabeleženo kod 12 (5,0%) pacijenata na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Hipertireoidizam je zabeležen kod 4 (1,7%) pacijenata na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Smanjenje vrednosti TSH u krvi je zabeleženo kod 3

(1,3%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje vrednosti T4 je zabeleženo kod 2 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje vrednosti T3 je zabeleženo kod 1 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tireoideom su bili 1-2. stepena (videtiodeljak 4.4).

Poremećaji metabolizmaiishrane

Prijavljena je veća stopa incidence hipoglikemijskih događaja kod pacijenata sa pNET u poređenju sa pacijentima sa MRRC i GIST. Uprkos tome, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama nijepovezana sa ispitivanimlečenjem(videti odeljak 4.4).

Poremećajinervnogsistema

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabeleženo je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, ispitanika koji su imali konvulzije i radiološke dokaze sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (RPLS). Konvulzije su zabeležene kod pacijenata sa ili bez radiološkihdokaza ometastazama umozgu (videtiodeljak4.4).

Kardiološkiporemećaji

U kliničkim studijama, smanjenje ejekcione frakcije leve komore (LVEF) od ≥20% i ispod donje granice normalnih vrednosti, zabeleženo je kod približno 2% pacijenata sa GIST koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da nisu bila progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg lečenja. U studiji kod do tada nelečenog MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15% pacijenata koji su lečeni INF-alfa imalo je vrednosti LVEF ispod donje granice normalnih vrednosti tog parametra. Kod dva pacijenta (<1%)kojisuprimalisunitinib postavljena jedijagnoza kongenstivnesrčaneinsuficijencije.

Kod pacijenata sa GIST, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongenstivna srčana insuficijencija’ ili ‘insuficijencija leve komore’, prijavljeni su kod 1,2% pacijenata koji su lečeni sunitinibom i kod 1% pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) srčani događaji sa smrtnim ishodom povezani sa terapijomzabeleženisu kod 1% pacijenata u obe terapijske grupe (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kod 0,9% pacijenata došlo je do pojave infarkta miokardasa smrtnim ishodom kao posledice lečenja. U studiji faze 3 kod do tada nelečenog (tzv. "naive") MRCC, 0,6% pacijenata koji su lečeni INF-alfa i 0% pacijenata koji su primali sunitinib su imali srčane događaje sa smrtnim ishodom. U pNET studiji faze 3 jedan (1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je insuficijenciju srca sa smrtnimishodom povezanu sa terapijom.

Vaskularniporemećaji Hipertenzija

Hipertenzija je bila veoma česta neželjena reakcija koja je prijavljena u kliničkim studijama. Doze sunitiniba bile su smanjene ili je uzimanje leka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata sa hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog od tih pacijenata. Teška

hipertenzija (>200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak) zabeležena je kod 4,7% pacijenata sa solidnimtumorima. Hipertenzija je zabeležena kod približno 33,9% pacijenata koji su uzimali sunitinib za lečenje do tada nelečenog MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata lečenih sa INF-alfa. Teška hipertenzija zabeležena je kod 12% prethodno nelečenih pacijenata koji su primali sunitinib i kod <1% pacijenata lečenih INF-alfa. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali placebo. Teška hipertenzija je zabeležena kod 10% pacijenata sa pNET kojisuprimalisunitinib ikod3% pacijenata kojisu primaliplacebo.

Venskitromboembolijskidogađaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabeleženi su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.

Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib (i nijedan pacijent koji je lečen placebom) u toku GIST studije faze 3 imalo je venske tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih vena 3. stepena, a 2 su imala 1. ili 2. stepena. Četiri od tih 7 GIST pacijenata prekinulo je lečenje posle prvog uočavanja tromboze dubokihvena.

Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa do tada nelečenim MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske događaje. Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 je bila 2. stepena, a 8 je bilo 4. stepena. Osam pacijenata je imalo trombozu dubokih vena: 1 pacijent 1. stepena, 2 pacijenta 2. stepena, 4 pacijenta 3. stepena i 1 pacijent 4. stepena. U studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, 1 pacijent koji je imao plućnu emboliju moraojeda prekinelečenje.

Tokom lečenja do tada nelečenog MRCC, 6 pacijenata (2%) koji su lečeni INF-alfa prijavilo je tromboembolijske događaje: 1 pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena 3. stepena, a 5 pacijenata (1%) imalojeplućnu emboliju, svi4. stepena.

U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5 pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi koja je lečena placebomimalojetrombozu dubokihvena, jedan2. stepena, a drugi3. stepena.

Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET registracionim studijama. Slučajevisa smrtnimishodomzabeleženisu tokompostmarketinškogpraćenja.

Slučajevi plućne embolije zabeleženi su kod približno 3,1% pacijenata sa GIST i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC, kojisu primali sunitinib u kliničkimstudijama faze3. Kodpacijenata sa pNET kojisu primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabeležena embolija pluća. Retki slučajevi sa smrtnim ishodom zabeleženisu tokompostmarketinškogpraćenja.

Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 meseci bili su isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom.

Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili plućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST, kod približno 26,7% pacijenata sa MRCC i kod 12% pacijenata sa pNET koji su primalisunitinib u toku kliničkihregistracionihstudija faze3.

Plućni događaji opisani su kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, kojisu primalisunitinib u toku kliničkihstudija.

Gastrointestinalniporemećaji

Pankreatitis je opisan povremeno (<1%) kod pacijenata koji su primali sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitispovezansaprimenomleka nijezabeleženupNETstudijifaze3(videtiodeljak4.4).

Gastrointestinalno krvarenje sa smrtnim ishodom zabeleženo je kod 0,98% pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji3 faze.

Hepatobilijarniporemećaji

Prijavljena je poremećena funkcija jetre, koja može uključivati poremećaj funkcionalnih testova jetre, hepatitis iliinsuficijenciju jetre(videti odeljak 4.4).

Poremećaji kožei potkožnogtkiva

Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, koji se obično povlače nakon prekida terapije sunitinibom (videtitakođeodeljak4.4).

Poremećajimišićno-koštanogsistemaivezivnogtkiva

Prijavljivani su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, ponekad sa pridruženom akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu lečeni standardnom medicinskomterapijomza ovakva stanja (videti odeljak4.4).

Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa smrtnimishodom(videti odeljak 4.4).

Slučajevi osteonekroze vilice prijavljeni su kod pacijenata lečenih lekom sunitinib, a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u anamnezi koje je zahtevalo invazivne stomatološkeprocedure(takođe videti odeljak4.4).

Ispitivanja

Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od preporučenih za humanu upotrebu, 14 od28

ukazuju da sunitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. produženjeQT intervala).

Produženje QTc intervala preko 500 milisekundi zabeleženo je kod 0,5% pacijenata, a promene u odnosu na početne vrednosti veće od 60 milisekundi zabeležene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima. Oba ova parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promene. U koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da sunitinib produžava interval QTcF (engl. Fridericia corrected QTinterval).

Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji kod 24 pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao dejstvo na QTc interval(definisanog kao srednja promena podešena za placebo>10 milisekundi sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti >15 milisekundi) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije osnovne vrednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od terapijskih (9. dana) korišćenjem obe metode korekcije osnovnih vrednosti. Nijedan pacijent nije imao vrednosti QTc intervala >500 milisekundi. Iako je dejstvo na QTcF interval zabeleženo 3. dana 24 sata po davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se očekuju posle preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije osnovne vrednosti istog dana, kliničkiznačajovognalaza nijejasan.

Korišćenjem sveobuhvatnih serijskih EKG procena u vremenskim momentima koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent to treat – ITT) nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj. 3. stepena ili većem po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za terminologiju neželjenihreakcija (engl. Common TerminologyCriteriafor AdverseEvents, CTCAE).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promena QTcF intervala (engl. Frederica’s correction) u odnosu na početne vrednosti je bila 9 milisekundi (90% CI: 15,1 milisekundi). Pri koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih, maksimalna promena QTcF intervala u odnosu na početne vrednosti iznosila je 15,4 milisekundi(90% CI: 22,4 milisekundi). Moksifloksacin (400 mg) koji je

korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao milisekundi u odnosu na početne vrednosti.

je maksimalnu srednju promenu QTcF intervala od 5,6 Nijedan ispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc interval od

definisanog 2. stepenom(verzija 3.0 vodiča CTCAE) (videtiodeljak4.4).

Dugoročna bezbednost kodMRCC

Dugoročna bezbednost primene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija sprovedenih na 5739 pacijenata neosetljivih na terapiju bevacizumabom i citokinima gde je sunitinib primenjivan kao prva linija terapije, od kojih je 807 (14%) lečeno u periodu ≥ 2 godine do 6 godina. Kod 807 pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina neželjenih reakcija povezanih sa terapijom (engl. treatment-related adverse events, TRAE) inicijalno se javila tokom prvih 6 meseci – godinu dana, a zatim se njihova učestalost održavala ili smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao tokom vremena, sa novim slučajevima zabeleženim tokom perioda od 6 godina. Produžena primena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim tipovima neželjenih reakcija prouzrokovanihterapijom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil sunitiniba procenjen je na osnovu studije povećanja doze u fazi 1, otvorene studije faze 2, jednostrukestudijefaze1/2 u jednoj grupi ispitanika ipublikacija opisanihu nastavku teksta.

Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je kod 35 pacijenata, od čega je 30 pedijatrijskih (uzrasta 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta 18-21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Svi učesnici u ispitivanju su imali neželjene reakcije na lek; većina ovih neželjenih reakcija je bila teška (stepen toksičnosti ≥3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešće neželjene reakcije su bile gastrointestinalna (GI) toksičnost, neutropenija, zamor i povećana vrednost ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija je bio veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi zračenju srca i antraciklinima u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne izloženosti. Maksimalna doza sunitiniba koja se dobro podnosi je određena kod pedijatrijskih pacijenata koji prethodno nisu bili izloženi antraciklinima i zračenju srca(videti odeljak 5.1).

Otvorena studija faze 2 sprovedena je kod29 pacijenata, od čega 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 16godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 do 19 godina), sa rekurentnim/progresivnim/refraktornim

gliomom visokog gradusa (engl. high grade glioma, HGG) ili ependimomom. Ni u jednoj grupi nije bilo neželjenih reakcija 5. stepena težine. Najčešće neželjene reakcije (≥10%) povezane sa primenom leka bile su smanjenje broja neutrofila (6pacijenata –20,7%)iintrakranijalna hemoragija (3 pacijenta – 10,3%).

Studija faze 1/2 u jednoj grupi sprovedena je na 6 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 13 do 16 godina) sa uznapredovalim neoperabilnim GIST. Najčešće neželjene reakcije na lek bile su dijareja, mučnina, smanjenje broja leukocita, neutropenija i glavobolja, svaka kod po 3 (50%) pacijenta, uglavnom 1. ili 2. stepena težine. Kod 4 od 6 pacijenata (66,7%) zabeleženi su neželjeni događaji povezani sa terapijom 3.-4. stepena (hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija 3. stepena kod jednog pacijenta, dok je neutropenija 4. stepena prijavljena kod jednog pacijenta). U ovoj studiji nije bilo ozbiljnih neželjenih događaja (engl. serious adverse events, SEAs) ili neželjenih reakcija na lek 5. stepena. Bezbednosni profil kod dece je bio u skladu sa poznatimbezbednosnimprofilomkododraslih kako u kliničkim studijama, takoi u publikacijama.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcijena ovajlek Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221Beograd

Republika Srbija fax:+381 (0)113951131

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Nema specifičnog antidota za lečenje predoziranja ovim lekom: lečenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mera. Akoje indikovano, eliminacija neresorbovanogleka može se postići indukcijom povraćanja ililavažomželuca. Prijavljenisu slučajevipredoziranja; nekislučajevibilisu povezanisa neželjenimreakcijama kojesu uskladu sa poznatimbezbednosnimprofilomsunitiniba.

Farmakoterapijskagrupa:Antineoplastici,inhibitoriproteinkinaze

ATC šifra: L01EX01

Mehanizamdejstva

Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su uključeni u rast tumora, patološku angiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. Sunitinib je identifikovan kao inhibitor receptora za faktor rasta poreklom od trombocita (PDGFR-alfa i PDGFR-beta), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za faktor rasta matičnihćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit ima sličnu potenciju kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskimi ćelijskimtestovima.

Klinička efikasnostibezbednost

Klinička bezbednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u lečenju pacijenata sa malignim GIST koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon lečenja imatinibom) ili koji nisu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primenu), kodpacijenata sa MRCCikodpacijenata obolelih odneoperabilnihpNET.

Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. Time To Tumour Progression, TTP) i produženju preživljavanja (engl. Increase in Survival) kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije

bolesti (engl. Progression Free Survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR) kod pacijenata sa do tada nelečenim MRCC i kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine, kao i na pPFS kodpNET.

Gastroinestinalnitumoristrome

Inicijalna, otvorena studija, sa povećanjem doze sprovedena je kod GIST pacijenata posle neuspeha lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usled rezistencije ili netolerancije. Devedest i sedam (97) pacijenata uključeno je u studiju sa primenom raznih doza i režima doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg tokom preporučenog režima lečenja u trajanju od 4 nedelje/2 nedelje pauze bez leka (režim 4/2).

Uovojstudijimedijana TTPbiloje34,0sedmica (95%CI =22,0;46,0).

Randomizovana, placebo kontrolisana, dvostruko-slepa studija faze 3, sprovedena je kod GIST pacijenata koji nisu tolerisali imatinib, ili su imali progresiju bolesti tokom i posle lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto je randomizaciji (2:1); sunitinib 50 mg ili placebo, oralno, jedanput dnevno po režimu 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz studije usled nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji sunitinibom, dok je 105 pacijenata lečeno placebom). Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je TTP, definisan kao vreme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vreme unapred definisane privremene interim analize (međuanalize) medijana TTP kod pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedelja (95% CI = 21,3;34,1), kako je procenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedelja (95% CI = 16,0;32,1), kako je procenjeno od strane nezavisne recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedelju (95% CI = 4,4;10,1), procenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedelje (95% CI = 4,4;10,0), procenjeno od strane nezavisne recenzije. Razlika u ukupnom preživljavanju (engl. Overall Survival, OS) bila je statistički povoljna za sunitinib [hazard ratio (HR): 0,491 (95% CI = 0,290;0,831)]; rizik od smrti je bio dvaput veći kod pacijenata lečenih placebomu poređenju sa pacijentima na terapijisunitinibom.

Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbednosti, po preporuci nezavisnog komiteta za praćenje bezbednosti i podataka (engl. independent Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala otvorena ipacijentima kojisu bilina placebu jeomogućenoda primaju sunitinib.

Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom delu studije, uključujući 99 pacijenata koji su u početku primaliplacebo.

Analize primarnih i sekundarnih parametara praćenja u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate dobijeneinterimanalizom, kaoštojeprikazanou tabeli2:

Tabela2 -Kratakpregledparametara praćenja efikasnostikojeseodnose naefikasnost kodGIST(ITT populacija)

Dvostrukoslepaterapijaa

Parametar praćenja

Primarni TTP (nedelje)

Medijana (95% CI)

Sunitinib Placebo

Hazardratio(HR)

(95% CI) p-vrednost

Terapija u grupi koja je nakon placebo primala sunitinib b

Međuanaliza

Finalnaanaliza

Sekundarni PFS(nedelje)c

Međuanaliza

Finalnaanaliza ORR(%)d

Međuanaliza

27,3(16,0;32,1)

26,6(16,0;32,1)

24,1(11,1;28,3)

22,9(10,9;28,0)

6,8(3,7;11,1)

6,4(4,4;10,0)

6,4(4,4;10,0)

6,4(4,4;9,9)

6,4(4,4;9,7)

0 (-)

0,329(0,233;0,466)

0,339(0,244;0,472)

0,333(0,238;0,467)

0,347(0,253;0,475)

NA

<0,001 -

<0,001 10,4(4,3;22,0)

<0,001 -

<0,001 -

0,006 -

Finalnaanaliza OS(nedelje) e Međuanaliza

Finalnaanaliza

6,6(3,8;10,5)

-

72,7 (61,3;83,0)

0 (-)

-

64,9(45,7;96,0)

NA 0,004

0,491(0,290;0,831) 0,007

0,876(0,679;1,129) 0,306

10,1(5,0;17,8)

-

-

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT= planirana populacija predviđena za lečenje (engl. intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); TTP=vreme do progresije tumora(engl. time-to-tumourprogression).

a Rezultati dvostruko slepe terapije su iz ITT populacije dobijeni su primenom centralnog radiološkog merenja, kako je odgovarajuće.

b Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije placebo na terapiju sunitinibom nakon završetka slepe faze studije. Tačka prelaska na terapiju sunitinibom je uzeta kao polazna tačka i analize efikasnosti su zasnovane na proceniistraživača.

c VrednostiPSFkorišćeneumeđuanalizisuažuriraneuskladusaponovoizračunatimoriginalnimpodacima.

d Rezultatiza ORRsu prikazanikaoprocenat ispitanika sa potvrđenim odgovorom sa 95%intervalom pouzdanosti.

e Medijananijepostignuta zatoštopodacijošnisuupotpunjeni.

Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedelja i 64,9 nedelja (HR 0,876; 95% CI = 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su randomizovani da primaju placebo, a koji su nakontoga primaliterapiju sunitinibomu otvorenomdelu ispitivanja.

Nelečeni metastatskikarcinombubrežnihćelija

Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba u poređenju sa terapijom INF-alfa kod pacijenata sa do tada nelečenim MRCC. Sedam stotina pedeset pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su lečeni ili sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedelja: ciklus se sastojao od 4 nedelje terapije sa 50 mg leka oralno, jedanput dnevno, a zatim je nastupila pauza od 2 nedelje (režim 4/2) ili INF-alfa, koji je primenjivan supkutanom injekcijom u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedelje, 6 miliona jedinica tokom druge nedelje i 9 miliona jedinica treće nedelje i nadalje, tokom3 neuzastopna dana svake nedelje.

Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mesec (raspon: 0,4; 46,1) za terapiju sunitinibom i 4,1 mesec (raspon: 0,1; 45,6) za terapiju sa IFN-alfa. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom (engl. treatment-related serious adverse events, TRAEs) prijavljeni su kod 23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su primali IFN-alfa. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-alfa. Prekidi doziranja javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141 pacijenta (39%) koji su primali IFN-alfa. Doze su smanjene kod 194 pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji su primali IFN-alfa. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarni cilj efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana međuanaliza u toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u odnosu na IFN-alfa. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata lečenih sunitinibom bila je 47,3 nedelje prema 22,0 nedelje kod pacijenata lečenih INF-alfa; hazard ratio bio je 0,415 (95% CI = 0,320-0,539, p <0,001). Drugi parametri praćenja efikasnosti uključivali su stopu objektivnog odgovora (engl. Objective Response Rate, ORR), ukupno preživljavanje (engl. Overall Survival, OS) i bezbednost. Ključna radiološka procena (engl. core radiology assessment) prekinuta je nakon postizanja primarnog cilja efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR utvrđen na osnovu procene istraživača iznosio je 46% (95% CI : 41%; 51%) za grupu koja je primala sunitinib i12,0% (95% CI :9%;16%) za grupukoja jeprimala IFN-alfa (p<0,001).

Terapija sunitinibom povezana jesa dužim preživljavanjem u poređenju sa IFN-alfa. Medijana OS iznosila je 114,6 nedelja za grupu koja je primala sunitinib (95% CI : 100,1 ; 142,9) i 94,9 nedelja za grupu koja je primala IFN-alfa (95% CI : 77,7; 117,0), gde je hazard ratio iznosio 0,821 (95% CI : 0,673 – 1,001; p=0,0510, za nestratifikovanilog-ranktest).

Ukupni PFS i OS, zabeleženi u ITT populaciji, utvrđeni pomoću ključne radiološke laboratorijske procene, su sažetoprikazaniu tabeli3:

Tabela3–Pregled parametara praćenja efikasnosti kodprethodno nelečenog (engl. treatment-naïve) mRCC (ITTpopulacija)

Pregledpreživljavanjabezprogresijebolesti

Ispitanicikodkojihnijedošlodoprogresijebolestiilismrti n(%) Ispitanicikod kojih jedošlodoprogresijebolesti ilismrtin(%) PFS(nedelje)

Kvartil(95%CI) 25%

50% 75%

Nestratifikovanaanaliza

Hazard ratio (sunitinibpremaINF-ɑ)

Sunitinib (N=375)

161 (42,9) 214 (57,1)

22,7(18,0;34,0) 48,3(46,4;58,3) 84,3(72,9;95,1)

0,5268

IFN-ɑ (N=375)

176 (46,9) 199 (53,1)

10,0(7,3;10,3) 22,1(17,1;24,0) 58,1(45,6;82,1)

95%CIza Hazardratio p-vrednosta

Pregledukupnogpreživljavanja

(0,4316;0,6430) <0,0001

Ispitanicizakojenijepoznatodasu umrlin(%) Ispitanicizakojejezabeleženodasuumrlin(%) OS(nedelje)

Kvartil(95%CI) 25%

50% 75%

Nestratifikovanaanaliza

185 (49,3) 190 (50,7)

56,6(48,7;68,4) 114,6(100,1;142,9) NA (NA;NA)

175 (46,7) 200 (53,3)

41,7(32,6;51,6) 94,9(77,7;117,0) NA (NA, NA)

Hazard ratio (sunitinibpremaINF-ɑ) 95%CIza Hazardratio

p-vrednosta

0,8209 (0,6730;1,0013) <0,0510

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); IFN-alfa=interferon alfa; ITT=populacija koja je trebalo da prima terapiju (engl. intent-to-treat); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. not applicable); OS=ukupno preživljavanje(engl. overallsurvival); PFS=preživljavanjebezprogresijebolesti (engl. progression-freesurvival).

a Izdvostrukoglog-ranktesta. Metastatskikarcinombubrega(MRCC) refraktorannacitokine

Studija faze 2 sa sunitinibom citokinima interleukinom-2 ili

sprovedena je kod pacijenata koji nisu reagovali na prethodnu terapiju IFN-alfa. Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg

sunitiniba oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedelje, a zatim je terapija obustavljena naredne 2 nedelje da bi se završio ciklus od 6 nedelja (režim 4/2). Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovoj studiji bila je stopa objektivnog odgovora (ORR), zasnovana na RECIST kriterijumima za procenu odgovora solidnihtumora (engl. Response EvaluationCriteriainSolidTumors, RECIST).

U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95% CI = 24,7%;49,6%) i medijana TTPiznosila je 37,7 nedelja (95% CI = 24,0;46,4).

Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa ispitanicima u jednoj grupi, koja je ispitivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa MRCC refraktornim na citokine. Stošest (106) pacijenata primalojenajmanjejednudozuleka od50mgprema režimu4/2.

Primarniparametar praćenja efikasnostiu ovojstudiji bio jeORR. Sekundarniparametar praćenja uključio je TTP,trajanjeodgovora (engl. DurationofResponse, DR) iOS. Uovojstudiji,ORRjeiznosio35,8%(95%CI=26,8%; 47,5%). Medijana DRiOSjoš nijebila postignuta.

Neuroendokrinitumoripankreasa

Otvorena, multicentrična suporativna studija faze 2 procenjivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba, primenjenog kao monoterapija u dozi od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim pNET. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa, stopa odgovora kao primarnog parametra praćenja iznosila je17%.

Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija faze3 sprovedena jekodpacijenata sa neoperabilnimpNET primenomsunitiniba umonoterapiji.

Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti, na osnovu RECIST kriterijuma, u okviru proteklih 12 meseci, i randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom dnevno bez planirane pauze (N=86) ilida primaju placebo(N=85).

Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostali ciljevi uključivali su OS, ORR, ishode prijavljene od strane pacijenata (engl. Patient-reported Outcomes, PRO) ibezbednost.

Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su slični. Dodatno, 49% pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore u odnosuna 52% pacijenata kojisu primaliplacebo, a 92%pacijenata uobegrupeimalojemetastazena jetri.

Tokomispitivanja bila jedozvoljena primena analoga somatostatina.

Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali analogesomatostatina, upoređenju sa 22% pacijenata kojisu primaliplacebo.

Zabeležena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa placebom u PFS procenjenog od straneistraživača. Medijana PFS iznosila je 11,4 meseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju sa 5,5 meseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p-vrednost =0,0001]; slični rezultati su zabeleženi kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene procene odgovora tumora, zasnovane na primeni RECIST kriterijuma na merenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4. Hazard ratio (stopa rizika) u korist sunitiniba zabeležen je u svim podgrupama procenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu prema broju prethodnih sistemskih terapija.Ukupno 29 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u grupi koja je primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među ovim pacijentima hazard ratio za PFS iznosio je 0,365 (95% CI0,156; 0,857), p=0,0156. Kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib (uključujući 28 sajednom prethodnom sistemskom terapijom i 29 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i kod 61pacijenta u grupi koja je primala placebo (uključujući 25 sa jednom prethodnomsistemskomterapijom i36 sadve ili više prethodnih sistemskih terapija), hazard ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI:0,264; 0,787),p=0,0036.

Analiza osetljivosti PFS sprovedena je tamo gde je progresija zasnovana na merenjima tumora koja je zabeležio istraživač i gde su svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je konzervativnu procenu terapijskog efekta sunitiniba i podržala je primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% CI : 0,350; 0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija prevremeno je prekinuta po preporuci nezavisne Komisije za praćenje leka, a primarni parametar praćenja je zasnovan na proceni istraživača, i oba su mogla da utiču na procenu terapijskogefekta.

Da bi se isključila pristrasnost u proceni PFS od strane istraživača, sproveden je slep, nezavisan, centralni pregledsnimaka. Tajpregledjepodržaoproceneistraživača,kaoštojeprikazanouTabeli4.

Tabela4 - RezultatiupogleduefikasnostiizpNETstudije faze 3

Parametarefikasnosti

Preživljavanjebezprogresijebolesti [medijana,meseci (95%CI)]naosnovu proceneod straneistraživača

Preživljavanjebezprogresijebolesti [medijana,meseci (95%CI)]naosnovu izvedeneproceneodgovoratumora zasnovanenaprimeniRECISTnamerenja tumoraodstraneistraživača

Preživljavanjebezprogresijebolesti [medijana,meseci (95%CI)]naosnovu slepog, nezavisnog, centralnogpregleda procenetumora

Ukupno preživljavanje [nakon 5 godina praćenja][medijana,meseci(95%CI)]

Sunitinib

(N=86)

11,4 (7,4;19,8)

12,6 (7,4;16,9)

12,6 (11,1;20,6)

38,6 (25,6;56,4)

Placebo (N=85)

5,5 (3,6;7,4)

5,4 (3,5;6,0)

5,8 (3,8;7,2)

29,1 (16,4;36,8)

HazardRatio (95% CI)

0,418 (0,263;0,662)

0,401 (0,252;0,640)

0,315 (0,181;0,546)

0,730 (0,504;1,057)

p-vrednost

0,0001a

0,000066a

0,000015a

0,0940a

Stopaobjektivnog odgovora [%, (95%CI)]

(3,2, 15,4)0 od28 0 NA 0,0066b

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; NA=nije primenljivoa (engl. notapplicable); pNET=neuroendokrini tumori pankreasa (engl. pancreatic neuroendocrine tumours); RECIST= kriterijuma za procenu odgovora solidnih tumora (RECIST – (engl. response evaluation criteria in solid tumors).

a dvostrukinestratifikovanilog-ranktest b Fišerovtest

Slika1 - Kaplan-MajerovakrivaPFS upNETstudijifaze3

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); N=broj pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti(engl. progression-freesurvival);pNET=neuroendokrinitumoripankreasa(engl. pancreaticneuroendocrine tumours)

Podaci o OS nisu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6 meseci (95% CI: 20,6; nije postignuto) u grupi koja je primala sunitinib u poređenju sa „nije postignuto” (95% CI: 15,5; nije postignuto) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p-vrednost = 0,0204]. Bilo je 9 smrtnih ishoda u grupikoja jeprimala sunitinib i21 smrtniishodu grupikoja jeprimala placebo.

Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno lečenje sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i ponuđeno im je otvoreno lečenje sunitinibom u produženoj studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala placebo prebačeno je na otvoreno lečenje sunitinibom nakon progresije bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na završetku studije. Hazard ratio za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji iznosioje0,730 (95%CI:0,504;1,057).

Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje karcinoma (engl. European Organization for Research and Treatment ofCancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQC-30) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa zdravljem i 5 životnih aspekata (fizički,

funkcionalni, kognitivni, emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjenesimptomatske efekte.

Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom grupom, koja je procenjivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim, uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnimpNET.

Stošest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno nelečenih pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu kontinuiranog dnevnog režima doziranja.

Medijana PFS procenjena od strane istraživača iznosila je 13,2 meseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI: 10,9;16,7), takoiu kohortiprethodnonelečenihpacijenata (95%CI:7,4;16,8).

Pedijatrijskapopulacija

Iskustvosa primenomsunitiniba kodpedijatrijskihpacijenata jeograničeno(videtiodeljak4.2).

Ispitivanje povećanja doze faze 1 za oralni oblik sunitiniba sprovedeno je kod 35 pacijenta od kojih je bilo 30 pedijatrijskih (uzrasta 3 do 17 godina) i 5 mlađih odraslih pacijentima (uzrasta 18-21 godine) sa refraktornim solidnim tumorima, od kojih je većina imala tumor na mozgu kao primarnu dijagnozu. Kardiološka toksičnost koja ograničava dozu je uočena u prvojpolovini ispitivanja koje je iz tog razloga izmenjeno kako bi se isključili pacijenti koji su prethodno bili izloženi potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom delu ispitivanja koje je uključivalo pacijente sa prethodnom antikancerskom terapijom, ali bez rizika za pojavu kardiološke toksičnosti, sunitinib je uglavnom bio podnošljiv i klinički se mogao primenjivati u dozi od 15 mg/m2/dan po režimu 4/2. Nijedan od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili delimični odgovor. Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST je uključen u ispitivanje sa dozom15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Uočene neželjene reakcije sveukupno su bile slične onima koje su zabeleženekododraslih(videtiodeljak4.8).

Otvorena studija faze 2 sprovedena je kod 29 pacijenata, od toga 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 3 do 16 godina) i 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta 18 i 19 godina) sa gliomom visokog stepena (engl. high grade glioma, HGG) ili ependimomom. Studija je zatvorena u vreme kada je planirana međuanaliza zbog otežane kontrole bolesti. Medijana PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) je bila 2,3 meseca u HGG grupi i 2,7 meseci u grupi sa ependimomom. Medijana ukupnog OS je bila 5,1 mesec u HGG grupi i 12,3 meseca u grupi sa ependimomom. Najčešće prijavljene neželjene reakcije (>10%) kod obe grupe pacijenata bile su smanjen broj neutrofila (kod 6 pacijenata – 20,7%) i intrakranijalna hemoragija (kod 3 pacijenta – 10,3%) (videti odeljak4.8).

Podaci iz studije faze 1/2 za sunitinib primenjen oralno sprovedene kod 6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST-om uzrasta 13 do 16 godina koji su primali sunitinib prema režimu 4/2, u dozama u rasponu od 15 mg/m2 /dan do 30 mg/m2 /dan, i dostupni objavljeni podaci (20 pedijatrijskih ili mladih odraslih pacijenata sa GIST), ukazali su da je terapija sunitinibom dovela do stabilizacije bolesti kod 18 od 26 pacijenata (69,2%), ili nakon neuspeha terapije imatinibom ili nakon intolerancije (16 pacijenata sa stabilnom bolešću od 21) ili de novo/nakon operacije (2 pacijenta sa stabilnom bolešću od 5). U studiji faze 1/2, od ukupno 6 pacijenata, kod 3 je došlo do stabilizacije bolesti, a kod 3 do progresije (1 pacijent je primio neoadjuvantnu terapiju, a 1 adjuvantnu terapijuimatinibom). U istoj studiji 4 od 6 pacijenata (66,7%) imalo je neželjene događaje 3.-4. stepena povezane sa terapijom (hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija, 3. stepena prjavljene su svaka kod po jednog pacijenta, dok je neutropenija 4. stepena prijavljena kod jednog pacijenta). Pored toga, u publikacijama su kod 5 pacijenata zabeležene sledeće neželjene reakcije na lek 3. stepena: umor (2), gastrointestinalne neželjene reakcije na lek (uključujući dijareju) (2), hematološke neželjene reakcije (uključujući anemiju) (2), holecistitis (1), hipertireoza (1) imukozitis (1).

Populaciona farmakokinetička (FK) i farmakokinetička/farmakodinamska (FK/FD) analiza je sprovedena sa ciljem da se ekstrapolira FK i ključni krajnji parametri praćenja bezbednosti i efikasnosti sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST (uzrasta 6-17 godina). Ova analiza je zasnovana na podacima koji su prikupljeni od odraslih osoba sa GIST ili solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu modeling analize, mlađi uzrast i manja telesna veličina nisu negativno uticali na bezbednost i efikasnost izloženosti sunitinibu u plazmi. Na odnos korist/rizik za sunitinib nije negativno uticao mlađi uzrast ili manja telesna veličina i uglavnom je zavisio od izloženosti leka u plazmi.

Evropska agencija za lekove (engl. European Medicines Agency, EMA) izuzela je od obaveze podnošenje

rezultata ispitivanja za sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, “clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnogkarcinoma irabdoidnogtumora bubrega) (videtiodeljak4.2).

Evropska agencija za lekove izuzela je od obavezepodnošenjerezultata ispitivanja za sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, neuroganglioblastoma ifeohromocitoma) (videtiodeljak4.2).

Farmakokinetika sunitiniba ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i zdravihdobrovoljaca.

U opsegu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, vrednosti PIK i Cmax rastu proporcionalno primenjenoj dozi. Posle ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumulira 3-4 puta, a njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije u ravnotežnom stanju sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu se za 10 do 14 dana. Četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 ng/mL: to su ciljne koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti leku. Nisu opisane značajne promene u farmakokinetici sunitiniba ili primarnog, aktivnog metabolita posle ponovljene dnevne primene leka iliposleponovljenihciklusa utestiranimdoznimrežimima.

Resorpcija

Posle oralne primene sunitiniba, vreme do postizanja maksimalne koncentracije (Cmax) generalno iznosi 6 do 12 sati(tmax) posle primene doze.

Hrananema uticaja na biološkuraspoloživostsunitiniba.

Distribucija

Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme u in vitro testovima bilo je 95% za sunitinib, odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit: vezivanje nije bilo zavisno od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za sunitinib bio je veliki – 2230 litara, što ukazujena njegovu distribuciju u tkiva.

Metaboličkeinterakcije

Preračunate in vitro vrednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP) izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) ukazuju da je malo verovatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom klinički relevantnomstepenu, drugihaktivnihsupstancikojesemetabolišupomoćuovihnabrojanihizoenzima.

Biotransformacija

Sunitinib se primarno metaboliše pomoću CYP3A4 (izoforme enzima citohrom P450) i tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetil-sunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima.

Istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmimožebitiizmenjena (videti odeljke4.4 i 4.5).

Eliminacija

Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje nepromenjenog leka i njegovih metabolita 16% od primenjene doze. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u plazmi, urinu i fecesu. Radioaktivnost sunitiniba i primarnog metabolita u objedinjenim (pooled) uzorcima plazme iznosila je 91,5%, dok je u urinu bila 86,4%, a u fecesu 73,8%. Sporedni metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nisu otkriveni u plazmi. Ukupni oralni klirens bio je 34-62 L/h. Posle oralne primene kod zdravih dobrovoljaca, poluvreme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 satiza sunitinib i80-110 satiza primarni aktivni metabolit.

Istovremena primena sa lekovima kojisuinhibitoriBCRP

In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji A6181038 istovremena primena gefitiniba,

inhibitora BCRP, nije dovela do klinički značajnog efekta na Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog leka (sunitinib + metabolit) (videti odeljak 4.5). Ova otvorena, multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbednost/podnošljivost, maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohort 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7] dnevno tokom 4 nedelje, praćeno dvonedeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primenjuju procenjivana je kao sekundarni cilj terapije. Promene farmakokinetičkih parametara sunitiniba nisu bile klinički značajne i nisu ukazivale na lek-lek interakcije. Međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (npr. N=4+7), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umereno velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke lek-lek interakcije iz ovestudije.

Posebnepopulacije Oštećenjefunkcijejetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri. Sistemska izloženost posle jedne doze sunitiniba bila je slična kod osoba sa blago do umereno izraženim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale očuvanu funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškooštećenomfunkcijomjetre(Child-Pugh klasa C).

U ispitivanja pacijenata sa kancerom nisu bili uključeni pacijenti kod kojih su vrednosti ALT ili AST bile

>2,5 x od gornjih granica normalnih vrednosti (engl. Upper Limit of Normal, ULN), ili zbog metastaza u jetri

>5,0xULN.

Oštećenjefunkcijebubrega

Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da se prividni klirens (CL/F) sunitiniba ne menja sa klirensom kreatinina u procenjenom opsegu (42-347 mL/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr <30 mL/min) u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (CLcr>80 mL/min). Iako se sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju sa pacijentima sa očuvanomfunkcijombubrega.

Telesnamasa, performansskor

Populaciona farmakokinetička analiza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagođavanje doze na osnovutelesnemaseiliperformans ECOGskora (engl. EasternCooperativeOncologyGroup, ECOG).

Pol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati otprilike 30% manji klirens (CL/F) sunitiniba od muškaraca:ova razlika nezahteva prilagođavanje doze.

Pedijatrijskapopulacija

Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je ograničeno (videti odeljak 4.2). Završene su populacione FK analize za objedinjene (pooled) podatke kod odraslih pacijenata sa GIST i solidnim tumorima i pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Izvršena je postepena modeling analiza varijabli kako bi seprocenio značaj uzrasta i veličine tela (ukupna telesna masa ili površina tela) kao i ostalih varijabli za važne FK parametre sunitiniba i njegovih aktivnih metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom tela, uzrast je bio značajnija varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata manji je prividni klirens). Slično, površina tela je bila značajna varijabla za prividni klirens aktivnogmetabolita (štoje manja površina tela manji jeprividniklirens).

Dodatno, na osnovu integrisane populacione FK analize objedinjenih podataka iz 3 pedijatrijske studije (2 pedijatrijske studijesa solidnim tumorima i 1 pedijatrijska GIST studija; uzrasta od 6 do 11 godina i od12 do 17 godina), početna vrednost površine tela (engl. body surface area, BSA) je bila značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita. Na osnovu ove analize, očekuje se da primenom doze od približno 20 mg/m2 dnevno kod pedijatrijskih pacijenata sa vrednostima BSA od1,10 m2 do 1,87 m2 , dovedu do izloženosti sunitinibu i aktivnom metabolitu (75 - 125% vrednosti PIK-a) koja odgovara izloženosti kod odraslih pacijenata sa GIST kod kojih se sunitinib primenjuje u dozi od 50 mg dnevno, po režimu 4/2 (vrednost PIK-a 1233 nanograma x h (sat)/mL). U pedijatrijskim studijama, početna doza sunitiniba je iznosila 15 mg/m2 (na osnovu maksimalne doze koja se dobro podnosi iz studije faze 1 sa

povećanjem doze, videti odeljak 5.1), koja se kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST povećala do 22,5 mg/m2 i zatim do 30 mg/m2 (nije prekoračena ukupna doza od 50 mg/m2 dnevno) na osnovu individualne bezbednosti/podnošljivosti. Dodatno, na osnovu objavljenih podataka iz literature kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST, izračunata početna doza je iznosila od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2, a povećavala se do 40,4 mg/m2 (nije prekoračena ukupna doza od50 mgdnevno).

Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama leka na pacovima i majmunima u trajanju do 9 meseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo leka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv kod majmuna), nadbubrežne žlezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom i posledičnom fibrozom samo kod pacova), hematolimfopoetski sistem (hipocelularnost koštane srži i limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih čvorova), egzokrini pankreas (degranulacija acinusnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija), pljuvačne žlezde (acinusna hipertrofija), zglobovi (zadebljanje ploče rasta), uterus (atrofija) i jajnici (smanjen razvoj folikula). Sve promene odigrale su se pri klinički relevantnim koncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, opisani u drugim studijama su produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofija tubula testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubrezima, hemoragija u GIT i oralnoj mukozi, kaoihipertrofija ćelija prednjegrežnja hipofize.Za promeneuterusa (atrofija endometrijuma)i zglobova (zadebljanje fize ili displazija hrskavice) smatra se da su povezane sa farmakološkim dejstvom sunitiniba.Najvećibrojovihpromenabiojereverzibilantokom2do6nedeljabezterapije.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in vivo. Sunitinib nije bio mutagen u bakterijskim testovima sa metaboličkom aktivacijom uz pomoć jetre pacova. Takođe, sunitinib nije izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma) opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na koštanoj srži pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinogenost

U jednomesečnoj studiji određivanja doze (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg/dnevno) kontinuiranim dnevnim doziranjem putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa zabeleženi su karcinom i hiperplazija Brunerovihžlezda duodenuma priprimeni najvećedoze(200 mg/kg/dnevno).

Šestomesečna studija kancerogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50] mg/kg/dnevno) sprovedena je svakodnevnom primenom putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze zabeleženi su pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dnevno nakon jednomesečnog ili šestomesečnog trajanja terapije (≥ 7,3 puta PIK kod pacijenata kojisu primalipreporučenu dnevnu dozu).

U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg/dnevno), primena unitiniba u ciklusima od 28 dana nakon čega je sledio sedmodnevni period bez primene leka dovela je do povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon > 1 godine primene (≥7,8 puta veće od PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Karcinom Brunerovih žlezda duodenuma javljao se pri dozama ≥1 mg/kg/dan kod ženki i dozama 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka, dok je hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlezdama želuca pri dozama od 3 mg/kg/dnevno kod mužjaka. Ove promene javljale su se pri vrednosti PIK koji je bio ≥ 0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od onog kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza o neoplastičnim promenama kod rasH2 transgenih miševa i pacova u studijama kancerogenostiza humanu populaciju.

Reproduktivna irazvojna toksičnost

Nisu opisani efekti na plodnost mužjaka i ženki u studijama reproduktivne toksičnosti na eksperimentalnim životinjama. Ipak, u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i majmunima, bili su zapaženi efekti na plodnost ženki u obliku folikularne atrezije, degeneracije corpora lutea, promena endometrijuma i smanjenja težine uterusa i jajnika pri nivoima klinički relevantne ekspozicije. Efekti na

plodnost mužjaka kod pacova opisani epididimisima, kao i koloidna deplecija

su kao tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u u prostati i semenim vezikulama. Ovi efekti su opisani pri

izloženosti leka u plazmikoja jebila 25puta veća odsistemskeizloženostikodljudi.

Kod pacova, embriofetalni moratlitet bio je manifestovan kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje broja postimplantacionih gubitaka, kao i ukupni broj gubitaka potomaka kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje težine gravidnog uterusa i broja živih fetusa bilo je posledica povećanja broja resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i ukupnog broja izgubljenih potomaka kod 4 od 6 skotnih ženkipriizloženosti u plazmi koja jebila 3 puta veća odsistemske izloženosti kod ljudi. Primena sunitiniba u dozama ≥ 5 mg/kg/dnevno kod pacova tokom organogeneze izaziva defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidence malformacija fetalnog skeleta, predominantno kao usporena osifikacija torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri izloženosti u plazmi koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascepa usne priizloženosti u plazmikoja jebila 2,7puta veća odsistemskeizloženostikodljudi.

Primena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dnevno) ispitivana je u studijama pre i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Povećanje telesne mase majke bilo je smanjeno tokom perioda gestacije i laktacije pri dozama ≥1 mg/kg/dnevno ali nije uočena reproduktivna toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/ dnevno (očekivana izloženost ≥ 2,3 puta PIK kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena telesna masa novorođenčadi primećena je u periodu pre i posle prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dnevno. Nije uočena toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/ dnevno (približna izloženost ≥ 0,9puta PIKkodpacijenata kojisu primali preporučenu dnevnu dozu).

Sutirem, 12,5 mg, kapsule, tvrde:

Sadržajkapsule, tvrde:

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Manitol (E421);

Kroskarmeloza-natrijum; P ovidon K30 (E1201);

Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav omotačakapsule, tvrde: Gvožđe-oksid, crveni (E172); Titan-dioksid (E171);

Želatin.

Sastav belog mastila za štampu:

Šelak;

Titan-dioksid (E171);

Propilenglikol(E1520).

Sutirem, 25 mg, kapsule, tvrde:

Sadržajkapsule, tvrde:

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Manitol (E421);

Kroskarmeloza-natrijum; P ovidon K30 (E1201);

Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav omotača kapsule, tvrde: Gvožđe-oksid, crni (E172); Gvožđe-oksid, crveni (E172); Gvožđe-oksid, žuti (E172);

Titan-dioksid (E171); Želatin.

Sastavbelog mastila za štampu:

Šelak;

Titan-dioksid (E171);

Propilenglikol(E1520).

Sutirem, 50 mg, kapsule, tvrde

Sadržajkapsule, tvrde:

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Manitol (E421);

Kroskarmeloza-natrijum; P ovidon K30 (E1201);

Magnezijum-stearat (E470b).

Sastav omotačakapsule, tvrde: Gvožđe-oksid, crni (E172); Gvožđe-oksid, crveni (E172); Gvožđe-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171);

Želatin.

Sastav belog mastila za štampu:

Šelak;

Titan-dioksid (E171);

Propilenglikol(E1520).

Nijeprimenljivo.

Tri(3)godine.

Lek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Sutirem, 12,5 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnjepakovanje jeAluminijum-OPA/Alu/PVCblister.

Spoljašnjepakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih jačine 12,5 mg (ukupno28kapsula,tvrdih) iUputstvozalek.

Sutirem, 25 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnjepakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVCblister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih jačine 25 mg (ukupno28kapsula,tvrdih) iUputstvozalek.

Sutirem, 50 mg, kapsule, tvrde

Unutrašnjepakovanje je Aluminijum-OPA/Alu/PVCblister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 7 blistera sa po 4 kapsula, tvrdih jačine 50 mg (ukupno28kapsula,tvrdih) iUputstvozalek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebetreba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.