Sunitinib Corapharm 37.5mg kapsula, tvrda

Gastrointestinalni stromalni tumori (engl. Gastrointestinal stromal tumour, GIST)

Lek Sunitinib Corapharm je indikovan za lečenje neoperabilnih i/ili metastatskih malignih gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST) kod odraslih pacijenata posle njihovog neuspešnog lečenja imatinibom, usled rezistencije ili nepodnošljivosti.

Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (engl. Metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Lek Sunitinib Corapharm je indikovan za lečenje uznapredovalog/metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.

Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. Pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Lek Sunitinib Corapharm je indikovan za lečenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.

Terapiju lekom Sunitinib Corapharm treba da započne lekar koji ima iskustva u primeni antikancerskih lekova.

Doziranje

Preporučena doza leka Sunitinib Corapharm za lečenje GIST i MRCC je doza od 50 mg dnevno koja se uzima oralno jednom dnevno, tokom četiri uzastopne nedelje, nakon čega sledi dvonedeljni period odmora (šema 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedelja.

Preporučena doza leka Sunitinib Corapharm za lečenje pNET je doza od 37,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, bez perioda odmora.

Podešavanje doza

Bezbednost i podnošljivost

Za lečenje GIST-a i MRCC-a prilagođavanje doziranja se može postići dozama u koracima po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Dnevna doza ne treba da bude veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Za lečenje pNET-a, prilagođavanje doziranja se može postići u koracima po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Najveća doza primenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.

Uzimajući u obzir individualnu bezbednost i podnošljivost mogući su prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 kao što je rifampicin (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba povećava postepeno u dozama po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za pNET) na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za lečenje pNET uz pažljivo praćenje podnošljivosti leka.

Treba razmotriti izbor drugog leka za istovremenu primenu koji je bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Sunitinib Corapharm kod pacijenata uzrasta do 18 godina nije utvrđena.

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji pacijenti

Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama koji su lečeni sunitinibom imala je 65 ili više godina. Nije bila zapažena značajna razlika u bezbednosti i efikasnosti leka između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primena kod tih pacijenata ne može preporučiti (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbednosti i podnošljivosti (videti odeljak 5.2).

Način primene

Lek Sunitinib Corapharm je za oralnu upotrebu. Može se uzeti sa hranom ili bez nje.

Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sledećeg dana.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Istovremenu primenu sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbegavati, zato što mogu sniziti koncentraciju sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, zato što mogu povisiti koncentraciju sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Poremećaji kože i tkiva

Pacijente treba upozoriti da tokom lečenja sunitinibom može doći i do depigmentacije kose ili kože. Drugi mogući dermatološki efekti mogu biti suvoća kože, zadebljanje ili pucanje kože, plikovi, ili povremeno osip na dlanovima i tabanima.

Gore navedene reakcije nisu bile kumulativne, obično su bile reverzibilne i generalno nisu dovodile do obustave lečenja. Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije koji su uglavnom reverzibilni nakon prekida terapije sunitinibom. Prijavljene su i teške kožne reakcije, uključujući slučajeve eritema multiforme (EM), slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom. Ukoliko su prisutni znakovi i simptomi SJS, TEN ili EM (npr. kožni osip sa plikovima ili lezije sluznice), terapiju sunitinibom

treba prekinuti. Ukoliko se potvrdi dijagnoza SJS ili TEN, terapija sunitinibom se ne sme ponovo započinjati. U nekim slučajevima u kojima se sumnjalo na EM, pacijeni su podnosili ponovo uvođenje sunitiniba u terapiju u manjoj dozi nakon povlačenja reakcije; neki od ovih pacijenata su istovremeno primali terapiju kortikosteroidima ili antihistaminicima (videti odeljak 4.8).

Hemoragija i krvarenje tumora

Hemoragijski događaji, od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, zabeleženi su u kliničkim studijama na sunitinibu i tokom postmarketinškog praćenja. Ti događaji su uključivali hemoragije gastrointestinalnog, respiratornog i urinarnog trakta, kao i cerebralne hemoragije (videti odeljak 4.8).

Rutinska procena hemoragijskih događaja treba da uključi kompletnu krvnu sliku i fizikalni pregled.

Epistaksa je bila najčešća hemoragijska neželjena reakcija, a opisana je kod otprilike polovine pacijenata sa solidnim tumorima kod kojih je došlo do krvarenja. Neki od slučajeva epistakse su bili teški, ali veoma retko sa smrtnim ishodom.

Zabeleženi su i slučajevi krvarenja tumora, ponekad povezani sa nekrozom tumorskog tkiva; neki od ovih hemoragijskih događaja su bili sa smrtnim ishodom.

Hemoragije tumora mogu nastati iznenada, a kada su u pitanju tumori pluća, mogu se manifestovati kao teška i po život ugrožavajuća hemoptiza ili plućna hemoragija. Slučajevi hemoragije pluća, od kojih su neki imali smrtni ishod, zabeleženi su u kliničkim ispitivanjima i bili prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom za MRCC, GIST i karcinom pluća. Lek Sunitinib Corapharm nije odobren za primenu kod pacijenata sa karcinomom pluća.

Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji antikoagulansima (npr. varfarin, acenokumarol) treba periodično određivati kompletnu krvnu sliku (trombocite), faktore koagulacije (PT/INR) i izvršiti fizikalni pregled.

Gastrointestinalni poremećaji

Dijareja, mučnina/povraćanje, abdominalni bol, dispepsija i stomatitis/bol u ustima su najčešće prijavljivane neželjene gastrointestinalne reakcije; takođe je prijavljena pojava ezofagitisa (videti odeljak 4.8).

Suportivna terapija gastrointestinalnih neželjenih reakcija koje zahtevaju lečenje obuhvata primenu lekova antiemetičkog dejstva, antidijaroike ili antacide.

Ozbiljne, ponekad smrtonosne gastrointestinalne komplikacije uključujući gastrointestinalnu perforaciju zabeležene su kod pacijenata sa intraabdominalnim malignitetima, koji su uzimali sunitinib.

Hipertenzija

Prijavljena je hipertenzija u vezi sa lečenjem sunitinibom, uključujući tešku hipertenziju (> 200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak). Pacijente treba ispitati na hipertenziju i kontrolisati na odgovarajući način. Preporučuje se privremeno obustavljanje leka kod pacijenata sa teškom hipertenzijom koja se ne može kontrolisati lekovima. Lečenje se može ponovo započeti onda kada je postignuta odgovarajuća kontrola krvnog pritiska (videti odeljak 4.8).

Hematološki poremećaji

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila i smanjenje broja trombocita povezano sa primenom sunitiniba (videti odeljak 4.8). Gore navedeni događaji nisu bili kumulativni, obično su bili reverzibilni, a generalno nisu doveli do obustavljanja primene leka. Nijedan od ovih događaja u studijama faze 3 nije bio smrtonosan, ali retki hematološki događaji sa smrtnim ishodom, uključujući krvarenje povezano sa trombocitopenijom i infekcije uzrokovane neutropenijom, zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja leka.

Pojava anemije je uočena kako u ranoj tako i u kasnoj fazi lečenja sunitinibom.

Kompletna krvna slika treba da se uradi na početku svakog ciklusa lečenja kod pacijenata koji primaju sunitinib (videti odeljak 4.8).

Kardiološki poremećaji

Kardiovaskularni događaji, uključujući srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, smanjenje ejekcione frakcije leve komore ispod donje granice normalnih vrednosti, miokarditis, ishemiju i infarkt miokarda, od kojih su neki slučajevi imali smrtni ishod, zabeleženi kod pacijenata na terapiji sunitinibom. Ovi podaci ukazuju da sunitinib povećava rizik od kardiomiopatije. Nisu identifikovani specifični dodatni faktori rizika za pojavu sunitinibom izazvane kardiomiopatije kod pacijenata na terapiji ovim lekom, osim efekta specifičnog za sam lek. Sunitinib treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju rizik za razvoj ovih događaja ili koji imaju navedene događaje u anamnezi (videti odeljak 4.8).

Pacijenti koji su imali srčane događaje u toku 12 meseci pre započinjanja terapije sunitinibom, kao što su infarkt miokarda (uključujući tešku/nestabilnu anginu), bajpas graftove koronarnih arterija/perifernih arterija, simptomatsku kongestivnu srčanu insuficijenciju (CHF), cerebrovaskularni događaj ili prolazni ishemijski napad, ili plućnu emboliju, bili su isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom. Nije poznato da li pacijenti sa ovim pratećim bolestima u toku primene sunitiniba, mogu imati veći rizik od razvoja disfunkcije leve komore povezane sa upotrebom leka.

Lekarima se preporučuje da procene rizik u odnosu na potencijalnu korist od primene leka. Pacijente treba pažljivo pratiti da bi se otkrili klinički znakovi i simptomi kongestivne insuficijencije srca (CHF) tokom terapije sunitinibom, posebno kod pacijenata sa kardiološkim faktorima rizika i/ili pacijentima sa bolešću koronarnih arterija u anamnezi. Procena početne vrednosti ejekcione frakcije leve komore (LVEF), kao i njeno povremeno merenje treba uzeti u obzir kod pacijenata koji uzimaju sunitinib. Kod pacijenata bez kardioloških faktora rizika, treba razmotriti merenje početne vrednosti ejekcione frakcije.

Ako postoje kliničke manifestacije kongestivne insuficijencije srca (CHF), preporučuje se prekid terapije sunitinibom. Primenu sunitiniba treba privremeno prekinuti i/ili dozu leka smanjiti kod pacijenata bez kliničkog dokaza za CHF, ali sa izmerenom ejekcionom frakcijom < 50% i > 20% manjom u odnosu na izmerenu početnu vrednost.

Produženje QT intervala

Produženje QT intervala i Torsade de pointes bili su zabeleženi kod pacijenata koji su bili izloženi sunitinibu. Produženje QT intervala može dovesti do povećanog rizika od nastanka ventrikularnih aritmija uključujući Torsade de pointes.

Sunitinib treba pažljivo primenjivati kod pacijenata sa produženjem QT intervala u anamnezi, kod pacijenata koji se leče antiaritmicima ili lekovima koji mogu da produže QT interval, ili kod pacijenata sa relevantnim prethodno-postojećim oboljenjem srca, bradikardijom ili poremećajem elektrolita. Istovremenu primenu sunitiniba i snažnih inhibitora CYP3A4 treba ograničiti zbog mogućeg povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji bili su zabeleženi kod pacijenata koji su primali sunitinib, uključujući trombozu dubokih vena i plućnu emboliju (videti odeljak 4.8). Slučajevi plućne embolije sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Arterijski tromboembolijski događaji

Slučajevi arterijskih tromboembolijskih događaja (ATE), ponekad sa smrtnim ishodom, prijavljeni su kod pacijenata lečenih sunitinibom. Najčešće su zabeleženi događaji kao što su: cerebrovaskularni

događaji, prolazni ishemijski insult (TIA) i moždani udar. Faktori rizika povezani sa ATE, uz osnovno maligno oboljenje i starost ≥ 65 godina, uključivali su još i hipertenziju, dijabetes melitus i prethodno tromboembolijsko oboljenje.

Aneurizme i disekcije arterije

Primena inhibitora puta vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF) kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može da potstakne stvaranje aneurizame i/ili disekcije arterije. Pre početka primene sunitiniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili prisustvo aneurizme u anamnezi.

Trombotička mikroangiopatija (TMA)

U slučaju pojave hemolitičke anemije, trombocitopenije, zamora, fluktuirajućih neuroloških manifestacija, oštećenja funkcije bubrega i povišene telesne temperature treba uzeti u obzir dijagnozu TMA, uključujući trombotičku trombocitopenijsku purpuru (TTP) i hemolitički uremijski sindrom (HUS), koji ponekad dovode do bubrežne insuficijencije ili smrtnog ishoda. Kod pacijenata kod kojih se razvije TMA primenu sunitiniba treba obustaviti i odmah započeti hitno lečenje. Nakon obustave primene sunitiniba zabeleženo je povlačenje simptoma TMA (videti odeljak4.8).

Poremećaj funkcije štitaste žlezde

Preporučuje se laboratorijsko merenje vrednosti funkcije tiroidne žlezde kod svih pacijenata pre početka lečenja. Pacijenti sa već postojećim hipotireoidizmom ili hipertireoidizmom treba da se leče prema važećim medicinskim standardima kao i pre primene sunitiniba. Tokom terapije sunitinibom potrebno je rutinsko praćenje tiroidne funkcije na svaka 3 meseca. Dodatno, pacijente treba pažljivo pratiti na znake i simptome tiroidne disfunkcije dok su na terapiji sunitinibom, a kod pacijenata kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tiroidnu disfunkciju treba izvršiti laboratorijske analize tiroidne funkcije ukoliko je klinički indikovano. Pacijente kod kojih se jave znaci i/ili simptomi koji ukazuju na tiroidnu disfunkciju treba lečiti prema važećim medicinskim standardima.

Zabeleženo je da se hipotireoidizam javlja kako u ranoj fazi, tako i kasnije u toku terapije sunitinibom (videti odeljak 4.8).

Pankreatitis

Povišenje aktivnosti lipaza i amilaza u serumu zapaženo je kod pacijenata sa raznim solidnim tumorima koji su bili na terapiji sunitinibom. Povišenje aktivnosti lipaze bilo je prolazno i nije generalno bilo praćeno znacima i simptomima pankreatitisa kod osoba sa raznim tipovima solidnih tumora (videti odeljak 4.8).

Zabeleženi su i slučajevi ozbiljnih događaja povezanih sa pankreasom, od kojih neki sa smrtnim ishodom. Ako su simptomi pankreatitisa prisutni, pacijentima treba obustaviti davanje sunitiniba i pružiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Hepatotoksičnost

Hepatotoksičnost je bila zabeležena kod pacijenata lečenih sunitinibom. Slučajevi insuficijencije jetre, neki sa smrtnim ishodom, zabeleženi su kod < 1% pacijenata sa solidnim tumorima koji su lečeni sunitinibom. Potrebno je praćenje parametara funkcije jetre (alanin transaminaza [ALT], aspartat transaminaza [AST], koncentracija bilirubina) pre započinjanja terapije, tokom svakog terapijskog ciklusa i onda kada je klinički indikovano. Ukoliko su prisutni znaci ili simptomi insuficijencije jetre, potrebno je prekinuti terapiju sunitinibom i preduzeti odgovarajuće suportivne mere (videti odeljak 4.8).

Bubrežna funkcija

Prijavljeni su slučajevi oštećenja bubrega, renalne insuficijencije i/ili akutne insuficijencije bubrega, u nekim slučajevima sa smrtonosnim ishodom (videti odeljak 4.8).

Faktori rizika povezani sa oštećenjem/insuficijencijom bubrega, kod pacijenata na terapiji sunitinibom, uključivali su, uz postojeći karcinom bubrežnih ćelija (RCC), stariju dob, dijabetes melitus, postojeće bubrežno oštećenje, srčanu insuficijenciju, hipertenziju, sepsu, dehidrataciju/hipovolemiju i rabdomiolizu.

Bezbednost kontinuirane primene sunitiniba kod pacijenata sa umerenom ili teškom proteinurijom nije sistematski ispitivana.

Prijavljeni su slučajevi proteinurije i retki slučajevi nefrotskog sindroma. Preporučuje se laboratorijska analiza urina pre započinjanja terapije, a pacijente treba pratiti da ne bi došlo do razvoja ili pogoršanja proteinurije. Treba prekinuti primenu sunitiniba kod pacijenata sa nefrotskim sindromom.

Fistula

Ukoliko se formira fistula terapiju sunitinibom treba prekinuti. Postoje ograničene informacije o nastavku upotrebe sunitiniba kod pacijenata sa fistulama (videti odeljak 4.8).

Otežano zarastanje rana

Tokom terapije sunitinibom prijavljeni su slučajevi otežanog zarastanja rana.

Nisu sprovedena formalna klinička ispitivanja uticaja sunitiniba na zarastanje rana. Privremeni prekid terapije sunitinibom preporučuje se kao mera predostrožnosti kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim hirurškim zahvatima. Postoji ograničeno kliničko iskustvo u pogledu vremena potrebnog za ponovno uvođenje terapije nakon velikih hirurških intervencija. Zato, odluka o nastavku terapije sunitinibom nakon velikih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni oporavka nakon operacije.

Osteonekroza vilice (engl. osteonecrosis of the jaw, ONJ)

Kod pacijenata lečenih sunitinibom prijavljeni su slučajevi osteonekroze vilice. Većina slučajeva zabeležena je kod pacijenata koji su prethodno ili istovremeno primali terapiju bisfosfonatima intravenskim putem, za čiju primenu je osteonekroza vilice identifikovan rizik. Iz tog razloga, sunitinib i intravenske bisfosfonate treba primenjivati sa oprezom, bilo da se primenjuju istovremeno ili jedan za drugim.

Invazivne stomatološke procedure takođe su identifikovane kao faktor rizika. Pre terapije lekom Sunitinib Corapharm treba razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuće preventivne stomatološke mere. Ukoliko je moguće, invazivne stomatološke procedure treba izbegavati kod pacijenata koji su prethodno primali ili primaju intravenske bisfosfonate (videti odeljak 4.8).

Preosetljivost/angioedem

Ukoliko zbog preosetljivosti dođe do pojave angioedema treba prekinuti terapiju sunitinibom i pružiti standardnu medicinsku negu (videti odeljak 4.8).

Konvulzije

U kliničkim ispitivanjima sunitiniba, kao i iz studija postmarketinškog praćenja, bila je zabeležena pojava konvulzija. Pacijenti sa konvulzijama i znacima/simptomima koji odgovaraju posteriornom reverzibilnom sindromu leukoencefalopatije (engl. posterior reversible leukoencephalopathy syndrome, RPSL), kao što su hipertenzija, glavobolja, smanjena budnost, promenjene mentalne funkcije i gubitak vida, uključujući i kortikalno slepilo, treba da se kontrolišu lekovima, uključujući i kontrolu hipertenzije. Preporučuje se privremeno obustavljanje terapije sunitinibom; posle popravljanja stanja, terapija može ponovo početi na osnovu mišljenja nadležnog lekara (videti odeljak 4.8).

Sindrom lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS)

Slučajevi sindroma lize tumora, ponekad sa smrtnim ishodom, retko su bili primećeni u kliničkim ispitivanjima i zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sunitinibom. Faktori rizika za TLS obuhvataju veliko opterećenje tumorom, već postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiseli urin. Ove pacijente treba pažljivo pratiti i lečiti ukoliko je klinički indikovano, a treba razmotriti i profilaktičku hidrataciju.

Infekcije

Zabeležene su ozbiljne infekcije, sa ili bez neutropenije, uključujući i neke slučajeve sa smrtnim ishodom. Zabeleženi su povremeni slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući i perineuma, od kojih neki mogu imati smrtni ishod (videti odeljak 4.8).

Kod pacijenata kod kojih se javi nekrotizirajući fasciitis, treba prekinuti sa primenom sunitiniba i odmah početi odgovarajuću terapiju.

Hipoglikemija

Tokom lečenja sunitinibom prijavljeno je smanjenje koncentracije glukoze u krvi koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtevalo hospitalizaciju usled gubitka svesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, potrebno je privremeno prekinuti primenu sunitiniba. Koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetes melitusom potrebno je redovno proveravati kako bi se procenilo da li je potrebno podesiti doziranje lekova protiv dijabetes melitusa da bi se rizik od hipoglikemije sveo na minimum (videti odeljak 4.8).

Pomoćne supstance

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Studije interakcija sa drugim lekovima sprovedene su samo na odraslim pacijentima. Lekovi koji mogu povećati koncentracije sunitiniba u plazmi

Efekat CYP3A4 inhibitora

Istovremena primena pojedinačne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovela je do povećanja maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax) za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 49%, dok je vrednost površine ispod krive (PIK0-∞) povećana za 51%.

Primena sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (npr. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, sok od grejpfruta) može dovesti do povećanja koncentracije sunitiniba u plazmi.

Prema tome, istovremenu primenu sa snažnim inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati, ili treba razmotriti primenu drugog leka bez ili sa minimalnim potencijalom za inhibiciju CYP3A4.

Ako to nije moguće, dozu leka Sunitinib Corapharm treba smanjiti na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za GIST i MRCC ili na 25 mg dnevno za pNET, na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti (videti odeljak 4.2).

Efekti inhibitora proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP)

Klinički podaci o interakciji sunitiniba i inhibitora BCRP su ograničeni i mogućnost interakcije između sunitiniba i drugih BCRP inhibitora se ne može isključiti (videti odeljak 5.2).

Lekovi koji mogu sniziti koncentracije sunitiniba u plazmi

Efekat CYP3A4 induktora

Istovremena primena jedne doze sunitiniba kod zdravih dobrovoljaca, sa induktorom CYP3A4, rifampicinom, dovodi do smanjenja vrednosti Cmax za kompleks [sunitinib + primarni metabolit] za 23%, dok je PIK0-∞ vrednost smanjena za 46%.

Primena sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbiton, ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) može dovesti do smanjenja koncentracije sunitiniba u plazmi. Stoga, istovremenu primenu sa CYP3A4 induktorima treba izbegavati ili treba razmotriti primenu drugog leka bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju CYP3A4. Ako to nije moguće, dozu sunitiniba trebalo bi povećavati dodavanjem po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za pNET), na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti (videti odeljak 4.2.).

Kontracepcija za muškarce i žene

Reproduktivno sposobne žene treba savetovati da koriste efikasnu kontracepciju i da izbegnu da zatrudne tokom primene leka Sunitinib Corapharm.

Trudnoća

Ne postoje studije o primeni sunitiniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su da lek poseduje reproduktivnu toksičnost, uključujući izazivanje fetalnih malformacija (videti odeljak 5.3). Sunitinib ne treba primenjivati tokom trudnoće ili kod žena koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije, osim ukoliko potencijalna korist od primene leka ne prevazilazi potencijalni rizik za fetus. Ako se sunitinib primeni tokom trudnoće ili ako pacijentkinja zatrudni tokom primene leka, treba je upozoriti na potencijalni rizik za plod.

Dojenje

Sunitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju se u mleko ženki pacova. Ne zna se da li se sunitinib ili njegov primarni aktivni metabolit izlučuju u majčino mleko. Pošto se lekovi obično izlučuju u majčino mleko, kao i zbog potencijala leka da izazove ozbiljna neželjena dejstva kod odojčadi koja sisaju, žene koje su na terapiji sunitinibom treba da prekinu dojenje.

Plodnost

Na osnovu podataka iz pretkliničkih ispitivanja, smatra se da primena sunitiniba može dovesti do oštećenja plodnosti kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).

Sunitinib ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da imaju vrtoglavicu tokom lečenja sunitinibom.

Sažetak bezbednosnog profila

Najozbiljnije neželjene reakcije povezane sa primenom sunitiniba, od kojih neke mogu imati smrtni ishod, su inusficijencija bubrega, srčana insuficijencija, plućna embolija, gastrointestinalna perforacija i hemoragija (npr. respiratornog sistema, gastrointestinalna, hemoragija tumora, urinarnog trakta i mozga). Najčešće neželjene reakcije bilo kog gradusa (javile su se kod pacijenata u RCC, GIST i pNET registracionim ispitivanjima) uključivale su smanjen apetit, poremećaj čula ukusa, hipertenziju, zamor, gastrointestinalne tegobe (tj. dijareja, mučnina, stomatitis, dispepsija i povraćanje), promenu boje kože i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije. Ovi simptomi se mogu smanjiti sa nastavkom terapije. Tokom lečenja se može razviti hipotireoidizam. Hematološki poremećaji (npr. neutropenija, trombocitopenija i anemija) se ubrajaju među najčešće neželjene reakcije.

Događaji sa smrtnim ishodom, osim onih koji su navedeni prethodno u odeljku 4.4 ili u nastavku u odeljku 4.8, za koje se smatra da mogu biti povezani sa sunitinibom uključivali su multisistemsko otkazivanje organa, diseminovanu intravaskularnu koagulaciju, peritonealnu hemoragiju, adrenalnu insuficijenciju, pneumotoraks, šok i iznenadnu smrt.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije koje su bile zabeležene u udruženim podacima za 7115 pacijenata sa GIST-om, MRCC-om i pNET-om, navedene su dalje u tekstu, prema klasi organskih sistema, učestalosti i gradusu (NCI-CTCAE). Takođe su obuhvaćene i neželjene reakcije koje su zapažene u kliničkim studijama nakon stavljanja leka u promet. U svakoj grupi učestalosti, neželjene reakcije navedene su prema opadajućoj ozbiljnosti.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija definisana je na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1 - Neželjene reakcije zabeležene u kliničkim ispitivanjima

*Uključujući i događaje sa smrtnim ishodima. Kombinovani su sledeći termini:

a Nazofaringitis i oralni herpes.

b Bronhitis, infekcija donjeg respiratornog trakta, pneumonija i infekcija respiratornog trakta.

c Apsces, apsces ekstremiteta, analni apsces, apsces desni, apsces jetre, apsces pankreasa, perinealni apsces, perirektalni apsces, rektalni apsces, subkutani apsces i apsces zuba.

d Ezofagealna i oralna kandidijaza.

e Celulitis i infekcije kože.

f Sepsa i septički šok.

g Abdominalni apsces, abdminalna sepsa, divertikulitis i osteomijelitis.

h Trombotička mikroangiopatija, trombotička trombocitopenijska purpura i hemolitički uremijski sindrom.

i Anoreksija i oslabljeni apetit.

j Disgeuzija, ageuzija i poremećaj čula ukusa.

k Akutni koronarni sindrom, angina pektoris, nestabilna angina, okluzija koronarnih arterija i ishemija miokarda.

l Smanjena/abnormalna ejekciona frakcija.

m Akutni infarkt miokarda, infarkt miokarda, tihi infarkt miokarda.

n Orofaringealni i faringolaringealni bol.

o Stomatitis i aftozni stomatitis.

p Abdominalni bol, bol u donjem delu abdomena i bol u gornjem delu abdomena.

q Gastrointestinalna perforacija i intestinalna perforacija.

r Kolitis i ishemijski kolitis

s Holecistitis i akalkulozni holecistitis.

t Žuta prebojenost kože, diskoloracija kože i poremećaj pigmenta.

u Psorijaznoformni dermatitis, eksfolijativni osip, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip i osip sa svrabom.

v Kožne reakcije i poremećaji kože.

w Oboljenje nokta i diskoloracija.

x Zamor i astenija.

y Edem lica, edem i periferni edem.

z Povećane vrednosti amilaza.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije i infestacije

Prijavljivani su slučajevi ozbiljnih infekcija (sa ili bez neutropenije), uključujući slučajeve sa smrtonosnim ishodom. Slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa, uključujući na perineumu, su bili zabeleženi, ponekad sa smrtonosnim ishodom (videti takođe odeljak 4.4).

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Prijavljeno je smanjenje apsolutnog broja neutrofila gradusa 3 i gradusa 4 kod 10% odnosno 1,7% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 16% odnosno 1,6% pacijenata u MRCC studiji faze 3 i kod 13% odnosno 2,4% pacijenata u pNET studiji faze 3. Smanjenje broja trombocita gradusa 3 i gradusa 4 zabeleženo je kod 3,7% odnosno 0,4% pacijenata u GIST studiji faze 3, kod 8,2% odnosno 1,1% pacijenata u MRCC studiji faze 3, kao i kod 3,7% odnosno 1,2% pacijenata u pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4).

Hemoragijski događaji su zabeleženi kod 18% pacijenata koji su primali sunitinib u GIST studiji faze 3, prema 17% pacijenata koji su primali placebo. Kod pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje prethodno nelečenog – naive MRCC, 39% je imalo krvarenje prema 11% pacijenata koji su lečeni interferonom-α (INF-α). Sedamnaest (4,5%) pacijenata koji su bili lečeni sunitinibom prema 5 (1,7%) pacijenata koji su primali INF-α su imali krvarenja gradusa 3 ili većeg. Od pacijenata koji su primali sunitinib za lečenje MRCC refraktornog na citokine, 26% je imalo krvarenja. Hemoragijski događaji, isključujući epistaksu, javili su se kod 21,7% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 9,85% pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.4).

U kliničkim studijama, hemoragije tumora javljale su se kod približno 2% pacijenata sa GIST-om.

Poremećaji imunskog sistema

Prijavljivani su slučajevi reakcija preosetljivosti, uključujući angioedem (videti odeljak 4.4).

Endokrini poremećaji

Hipotireoidizam je zabeležen kao neželjena reakcija kod 7 pacijenata (4%) koji su primali sunitinib u dve studije sa MRCC refraktornim na citokine; kod 61 pacijenta (16%) koji su uzimali sunitinib i kod 3 pacijenta (< 1%) lečenih INF-α u studiji prethodno nelečenog – naive MRCC.

Dodatno, elevacije tireotimulišućeg hormona (TSH) bile su opisane kod 4 pacijenta sa MRCC-om refraktornim na citokine (2%). Ukupno, 7% pacijenata u MRCC populaciji imalo je bilo klinički bilo laboratorijski dokaz o hipotireoidizmu koji je nastao kao posledica terapije. Stečeni hipotireoidizam je zabeležen kod 6,2% GIST pacijenata koji su lečeni sunitinibom, prema 1% pacijenata koji su primali placebo. U pNET studiji faze 3 hipotireoidizam je zabeležen kod 6 pacijenata (7,2%) koji su primali sunitinib i kod 1 pacijenta (1,2%) koji je primao placebo.

Tiroidna funkcija prospektivno je praćena u dve studije kod pacijenata sa karcinomom dojke; lek Sunitinib Corapharm nije odobren za lečenje karcinoma dojke. U jednoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod 15 (13,6%) pacijenata na terapiji sunitinibom i kod 3 (2,9%) pacijenata na standardnoj terapiji. Povećanje nivoa TSH u krvi je zabeleženo kod 1 (0,9%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na standardnoj terapiji. Hipertireoidizam nije zabeležen kod pacijenata na terapiji sunitinibom, a zabeležen je kod 1 (1,0%) pacijenta na standardnoj terapiji. U drugoj studiji hipotireoidizam je zabeležen kod ukupno 31 (13%) pacijenata na terapiji sunitinibom i kod 2 (0,8%) ispitanika na terapiji kapecitabinom. Povećanje nivoa TSH u krvi je zabeleženo kod 12 (5,0%) pacijenata na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Hipertireoidizam je zabeležen kod 4 (1,7%) pacijenta na terapiji sunitinibom i ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Sniženje nivoa TSH u krvi je zabeleženo kod 3 (1,3%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje nivoa T4 je zabeleženo kod 2 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom i kod 1 (0,4%) pacijenta na terapiji kapecitabinom. Povećanje nivoa T3 je zabeleženo kod 1 (0,8%) pacijenta na terapiji sunitinibom, a ni kod jednog pacijenta na terapiji kapecitabinom. Svi događaji povezani sa tiroideom su bili gradusa 1-2 (videti odeljak 4.4).

Poremećaji metabolizma i ishrane

Prijavljena je veća stopa incidence hipoglikemijskih događaja kod pacijenata sa pNET-om u poređenju sa pacijentima sa MRCC-om i GIST-om. Međutim, smatra se da većina tih neželjenih događaja u kliničkim studijama nije povezana sa ispitivanim lečenjem (videti odeljak 4.4).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama sunitiniba, kao i tokom postmarketinškog praćenja, zabeleženo je nekoliko slučajeva (< 1%), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, ispitanika sa konvulzijama i radiološki dokazanim sindromom reverzibilne posteriorne encefalopatije (RPLS). Konvulzije su zabeležene kod pacijenata sa ili bez radioloških dokaza o metastazama u mozgu (videti odeljak 4.4).

Kardiološki poremećaji

U kliničkim studijama, smanjenje istisne frakcije leve komore (LVEF) od ≥ 20% i ispod donje granice normalnih vrednosti, zabeleženo je kod približno 2% pacijenata sa GIST-om koji su primali sunitinib, kod 4% pacijenata sa MRCC-om refraktornim na citokine i kod 2% pacijenata sa GIST-om koji su primali placebo. Ta smanjenja LVEF izgleda da nisu bila progresivna i često se stanje popravljalo tokom daljeg lečenja. U studiji kod prethodno nelečenog – naive MRCC, 27% pacijenata koji su primali sunitinib i 15% pacijenata koji su lečeni INF-α imalo je vrednosti LVEF ispod donje granice normalnih vrednosti tog parametra. Kod dva pacijenta (< 1%) koji su primali sunitinib postavljena je dijagnoza CHF.

Kod pacijenata sa GIST-om, ‘srčana insuficijencija’, ‘kongenstivna srčana insuficijencija’ ili ‘insuficijencija leve komore’, prijavljeni su kod 1,2% pacijenata koji su lečeni sunitinibom i kod 1%

pacijenata koji su primali placebo. U pivotalnoj GIST studiji faze 3 (N=312) smrtonosni srčani događaji povezani sa terapijom zabeleženi su kod 1% pacijenata u obe grupe u studiji (sunitinib i placebo grupa). U studiji faze 2 kod pacijenata sa MRCC-om refraktornim na citokine, kod 0,9% pacijenata došlo je do pojave smrtonosnog infarkta miokarda kao posledice lečenja i u studiji faze 3 kod prethodno nelečenog – naive MRCC, 0,6% pacijenata koji su lečeni INF-α i 0% pacijenata koji su primali sunitinib su imali smrtonosne srčane događaje. U pNET studiji faze 3 jedan (1%) pacijent koji je primao sunitinib imao je smrtonosnu insuficijenciju srca povezanu sa terapijom.

Vaskularni poremećaji

Hipertenzija

Hipertenzija je bila vrlo česta neželjena reakcija koja je prijavljivana u kliničkim studijama. Doze sunitiniba bile su smanjene ili je uzimanje leka bilo privremeno prekinuto kod približno 2,7% pacijenata sa hipertenzijom. Terapija sunitinibom nije trajno prekinuta ni kod jednog od tih pacijenata. Teška hipertenzija (> 200 mm Hg za sistolni ili 110 mm Hg za dijastolni pritisak) zabeležena je kod 4,7% pacijenata sa solidnim tumorima. Hipertenzija je zabeležena kod približno 33,9% pacijenata koji su uzimali sunitinib za lečenje prethodno nelečenog – naive MRCC u poređenju sa 3,6% pacijenata lečenih sa INF-α. Teška hipertenzija zabeležena je kod 12% prethodno nelečenih – naive pacijenata koji su primali sunitinib i kod < 1% pacijenata lečenih INF-α. Hipertenzija je prijavljena kod 26,5% pacijenata koji su primali sunitinib u pNET studiji faze 3, u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali placebo. Teška hipertenzija je zabeležena kod 10% pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib i kod 3% pacijenata koji su primali placebo.

Venski tromboembolijski događaji

Venski tromboembolijski događaji povezani sa terapijom sunitinibom zabeleženi su kod približno 1,0% pacijenata sa solidnim tumorima koji su primali sunitinib tokom kliničkih studija, uključujući GIST i RCC.

Sedam pacijenata (3%) koji su primali sunitinib i nijedan pacijent koji je primao placebo u toku GIST studije faze 3 imalo je venske tromboembolijske događaje; 5 od 7 pacijenata imalo je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 2 su imala gradus 1 ili 2. Četiri od tih 7 GIST pacijenata prekinulo je lečenje posle prve opservacije tromboze dubokih vena.

Trinaest pacijenata (3%) koji su primali sunitinib u studiji faze 3 sa prethodno nelečenim – naive MRCC i 4 pacijenta (2%) u 2 studije sa MRCC refraktornim na citokine, imalo je venske tromboembolijske događaje. Devet od tih pacijenata imalo je plućnu emboliju, 1 gradusa 2, a 8 gradusa 4. Osam pacijenata je imalo trombozu dubokih vena (DVT): 1 pacijent gradusa 1, 2 pacijenta gradusa 2, 4 pacijenta gradusa 3 i 1 pacijent gradusa 4. U studiji sa MRCC koji je bio refraktoran na citokine, 1 pacijent koji je imao plućnu emboliju morao je da prekine lečenje.

Tokom lečenja prethodno nelečenog – naive MRCC, 6 pacijenata (2%) koji su lečeni INF-α imalo je trombozu dubokih vena: 1 pacijent (< 1%) imao je trombozu dubokih vena gradusa 3, a 5 pacijenata (1%) imalo je plućnu emboliju, svi gradusa 4.

U pNET studiji faze 3, venski tromboembolijski događaji prijavljeni su kod 1 pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala sunitinib i kod 5 pacijenata (6,1%) u grupi koja je primala placebo. Dva pacijenta u grupi koja je lečena placebom imalo je trombozu dubokih vena, jedan gradusa 2, a drugi gradusa 3.

Nije prijavljen nijedan slučaj sa smrtnim ishodom u GIST, MRCC i pNET registracionim studijama. Slučajevi sa smrtnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Slučajevi plućne embolije zabeleženi su kod približno 3,1% pacijenata sa GIST-om i kod približno 1,2% pacijenata sa MRCC-om, koji su primali sunitinib u kliničkim studijama faze 3. Kod pacijenata sa pNET koji su primali sunitinib u studiji faze 3, nije zabeležena embolija pluća. Retki slučajevi sa fatalnim ishodom zabeleženi su tokom postmarketinškog praćenja.

Pacijenti koji su imali plućnu emboliju u prethodnih 12 meseci bili su isključeni iz kliničkih studija sa sunitinibom.

Plućni događaji (npr. dispneja, pleuralna efuzija, plućna embolija ili plućni edem) opisani su kod približno 17,8% pacijenata sa GIST-om, kod približno 26,7% pacijenata sa MRCC-om i kod 12% pacijenata sa pNET-om koji su primali sunitinib u toku kliničkih registracionih studija faze 3.

Plućni događaji opisani su kod približno 22,2% pacijenata sa solidnim tumorima, uključujući GIST i MRCC, koji su primali sunitinib u toku kliničkih studija.

Gastrointestinalni poremećaji

Pankreatitis je opisan povremeno (< 1%) kod pacijenata koji su primali sunitinib za GIST ili MRCC. Pankreatitis povezan sa primenom leka nije zabeležen u pNET studiji faze 3 (videti odeljak 4.4).

Fatalno gastrointestinalno krvarenje zabeleženo je kod 0,98% pacijenata koji su primali placebo u GIST studiji faze 3.

Hepatobilijarni poremećaji

Prijavljena je disfunkcija jetre, koja može uključivati abnormalnosti funkcionalnih testova jetre, hepatitis ili insuficijenciju jetre (videti odeljak 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi gangrenozne piodermije, generalno reverzibnilni nakon prekida terapije sunitinibom (videti takođe odeljak 4.4).

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Prijavljivani su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize, neki sa akutnom insuficijencijom bubrega. Pacijenti sa znacima i simptomima mišićne toksičnosti trebalo bi da budu lečeni standardnom medicinskom terapijom za ovakva stanja (videti odeljak 4.4).

Prijavljivani su slučajevi formiranja fistule, ponekad praćeni nekrozom i regresijom tumora, u nekim slučajevima sa fatalnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Slučajevi osteonekroze vilice (ONJ) prijavljeni su kod pacijenata lečenih sunitinibom, a većina njih se javila kod pacijenata koji su imali identifikovane faktore rizika za pojavu osteonekroze vilice, naročito izloženost intravenskim bisfosfonatima i/ili stomatološko oboljenje u anamnezi koje je zahtevalo invazivne stomatološke procedure (takođe videti odeljak 4.4).

Ispitivanja

Podaci iz pretkliničkih (in vitro i in vivo) studija, sa dozama većim od preporučenih za humanu upotrebu, ukazuju da sunitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. produženje QT intervala).

Produženje QTc intervala preko 500 ms zabeleženo je kod 0,5% pacijenata, a promene u odnosu na početne vrednosti veće od 60 ms zabeležene su kod 1,1% od 450 pacijenata sa solidnim tumorima; oba ova parametra prepoznata su kao potencijalno značajne promene. U koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih pokazano je da sunitinib produžava interval QTcF (korekcija QT intervala prema Fredericiji).

Produženje QTc intervala ispitivano je u kliničkoj studiji na 24 pacijenta, starosti 20-87 godina, koji su imali uznapredovalu malignu bolest. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da je sunitinib imao dejstvo na QTc interval (definisanog kao prosečna, za placebo korigovana promena > 10 ms sa gornjom granicom 90% intervala pouzdanosti > 15 ms) pri terapijskim koncentracijama (3. dana) korišćenjem metode korekcije osnovne vrednosti istog dana, i pri koncentracijama većim od terapijskih (9. dana) korišćenjem obe metode korekcije osnovnih vrednosti. Nijedan pacijent nije imao

vrednosti QTc intervala > 500 ms. Iako je dejstvo na QTcF interval zabeleženo 3. dana 24 časa po davanju doze (tj. pri terapijskim koncentracijama u plazmi koje se očekuju posle preporučene početne doze od 50 mg) sa metodom korekcije osnovne vrednosti istog dana, klinički značaj ovog nalaza nije jasan.

Korišćenjem sveobuhvatnih serijskih EKG procena u vremenskim momentima koji odgovaraju izloženosti terapijskim dozama ili dozama koje su veće od terapijskih, ni kod jednog od pacijenata u analiziranoj populaciji i populaciji sa namerom za lečenje (ITT) nije došlo do produženja QTc intervala koje bi se smatralo „teškim“ (tj. gradusa 3 ili većem po verziji 3.0 vodiča Zajedničkih kriterijuma za terminologiju neželjenih reakcija (CTCAE)).

Pri terapijskim koncentracijama u plazmi, maksimalna srednja promena QTcF intervala (korekcija prema Fridericiji) u odnosu na početne vrednosti je bila 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Pri koncentracijama otprilike dva puta većim od terapijskih, maksimalna promena QTcF intervala u odnosu na početne vrednosti iznosila je 15,4 ms (90% CI: 22,4 ms). Moksifloksacin (400 mg) koji je korišćen kao pozitivna kontrola, pokazao je maksimalnu srednju promenu QTcF intervala od 5,6 ms u odnosu na početne vrednosti. Nijedan ispitanik nije iskusio veći uticaj na QTc interval od gradusa 2 (verzija 3.0 vodiča CTCAE) (videti odeljak 4.4).

Dugoročna bezbednost kod MRCC

Dugoročna bezbednost primene sunitiniba kod pacijenata sa MRCC-om analizirana je na osnovu podataka iz 9 završenih kliničkih studija sprovedenih na 5739 pacijenata refraktornih na bevacizumab i refraktornih na citokine gde je sunitinib primenjivan kao prva linija terapije, od kojih je 807 (14%) lečeno u periodu ≥ 2 godine do 6 godina. Kod 807 pacijenata koji su primali dugoročnu terapiju sunitinibom, većina neželjenih reakcija povezanih sa terapijom (TRAEs) inicijalno se javila tokom prvih 6 meseci – godinu dana, a zatim su billi stabilni ili se njihova učestalost vremenom smanjivala, sa izuzetkom hipotireoidizma koji se postepeno pojačavao tokom vremena, sa novim slučajevima zabeleženim tokom perioda od 6 godina. Produžena primena sunitiniba nije se mogla povezati sa novim tipovima neželjenih reakcija prouzrokovanih terapijom (TRAEs).

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil sunitiniba izveden je iz faze 1 studije sa eskalacijom doze, otvorene studije faze 2, studije faze 1/2 sa jednom grupom i iz dole opisanih publikacija.

Studija sa eskalacijom doze oralnog sunitiniba faze 1 bila je izvedena na 35 pacijenata sastavljenih od 30 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 godine do 17 godina) i na 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta od 18 do 21 godinu) sa solidnim refraktornim tumorima, od kojih je većina imala primarnu dijagnozu tumora mozga. Svi učesnici u studiji imali su neželjene reakcije; većina je bila teška (gradus toksičnosti ≥ 3) i uključivala je kardiološku toksičnost. Najčešća neželjena dejstva su bila gastrointestinalna (GI) toksičnost, neutropenija, umor i povišenje ALT. Rizik od kardioloških neželjenih reakcija izgleda da je bio veći kod pedijatrijskih pacijenata koji su prethodno bili izloženi zračenju srca ili antraciklinima u poređenju sa pedijatrijskim pacijentima bez prethodne izloženosti. Kod ovih pedijatrijskih pacijenata bez prethodne izloženosti antraciklinima ili zračenju srca identifikovana je maksimalna podnošljiva doza (MTD) (videti odeljak 5.1).

Otvorena studija faze 2 bila je sprovedena sa 29 pacijenata sastavljenih od 27 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 godine do 16 godina) i od 2 mlada odrasla pacijenta (starih od 18 godina do 19 godina) sa rekurentnim/progresivnim/refraktornim gliomom visokog gradusa (HGG) ili ependimomom. Nije bilo neželjenih dejstava gradusa 5 ni u jednoj grupi. Najčešća neželjena dejstva (≥ 10%) vezana za lečenje su bila smanjenje broja neutrofila kod (6 [20,7%] pacijenata) i intrakranijalna hemoragija kod (3 [10,3%] pacijenata).

Studija faze 1/2 sa jednom grupom je bila izvedena kod 6 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 13 godina do 16 godina) sa uznapredovalim neoperabilnim GIST-om. Najčešća neželjena dejstva su bila dijareja, mučnina, smanjenje broja belih krvnih zrnaca, neutropenija i glavobolja kod 3 (50%)

pacijenta, prvenstveno gradusa 1 ili 2 po težini. Četiri od 6 pacijenata (66,7%) imali su događaje gradusa 3-4 vezane za lečenje (gradus 3 hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod svakog pacijenta po jedno i gradus 4 neutropenija kod 1 pacijenta). U ovoj studiji nije bilo zabeleženih ozbiljnih neželjenih dejstava (SAEs) gradusa 5. U obe kliničke studije i u publikacijama, bezbednosni profil je konzistentan sa poznatim bezbednosnim profilom kod odraslih.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifičnog antidota za lečenje predoziranja sunitinibom: lečenje treba da se sastoji od opštih suportivnih mera. Ako je indikovano, eliminacija neresorbovanog leka može se postići izazivanjem povraćanja ili lavažom želuca. Prijavljeni su slučajevi predoziranja; neki slučajevi bili su povezani sa neželjenim reakcijama koje su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom sunitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze

ATC šifra: L01EX01

Mehanizam dejstva

Sunitinib inhibira multiple receptore tirozin kinaze (RTKs), koji su uključeni u rast tumora, neoangiogenezu i metastatsku progresiju karcinoma. Sunitinib je bio identifikovan kao inhibitor receptora za faktor rasta poreklom od trombocita (PDGFRα i PDGFRβ), receptora za vaskularni endotelni faktor rasta (VEGFR1, VEGFR2 i VGFR3), receptora za faktor rasta matičnih ćelija (KIT), Fms-slične tirozinske kinaze-3 (FLT3), receptora za faktor stimulacije kolonija (CSF-1R) i receptora neurotrofnog faktora dobijenog iz glija ćelija (RET). Primarni metabolit ima sličnu potenciju kao i sam sunitinib, što je pokazano biohemijskim i ćelijskim testovima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička bezbednost i efikasnost sunitiniba ispitivana je u lečenju pacijenata sa GIST-om koji su bili rezistentni na imatinib (tj. koji su imali progresiju bolesti tokom ili nakon lečenja imatinibom) ili koji nisu podnosili imatinib (tj. kod kojih je imatinib ispoljio značajnu toksičnost što je isključilo njegovu dalju primenu), kod pacijenata sa MRCC-om i kod pacijenata obolelih od neoperabilnih pNET.

Efikasnost se zasnivala na vremenu do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression, TTP) i produženju preživljavanja kod GIST pacijenata, na preživljavanju bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) i stopi objektivnog odgovora (engl. objective response rates, ORR) kod pacijenata sa prethodno nelečenim – naive MRCC-om i kod

pacijenata sa MRCC-om refraktornim na citokine, redom, kao i na PFS kod pNET.

Gastroinestinalni stromalni tumori

Inicijalna, otvorena studija, sa eskalacijom doze sprovedena je kod GIST pacijenata posle neuspeha lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg) usled rezistencije ili netolerancije. Devedeset i sedam pacijenata uključeno je u studiju sa primenom raznih doza i šeme doziranja; 55 pacijenata primilo je 50 mg prema preporučenoj šemi lečenja u trajanju od 4 nedelje na leku/2 nedelje bez leka („šema 4/2“).

U ovoj studiji medijana TTP bila je 34,0 sedmica (95% CI: 22,0; 46,0).

Randomizovana, placebo-kontrolisana, dvostruko-slepa studija sunitiniba faze 3, sprovedena je kod GIST pacijenata koji nisu tolerisali imatinib, ili su imali progresiju bolesti tokom ili posle lečenja imatinibom (medijana maksimalne dnevne doze 800 mg). U ovoj studiji, 312 pacijenata podvrgnuto je randomizaciji (2:1) da primaju sunitinib 50 mg ili placebo, oralno, jedanput dnevno po šemi 4/2 do progresije bolesti ili isključenja iz studije usled nekog drugog razloga (207 pacijenata bilo je na terapiji sunitinibom, dok je 105 pacijenata primalo placebo). Primarna mera efikasnosti studije bila je TTP, definisan kao vreme od randomizacije do prve objektivne potvrde progresije tumora. U vreme unapred definisane interim analize (međuanalize) medijana TTP kod pacijenata na terapiji sunitinibom iznosila je 28,9 nedelja (95% CI: 21,3; 34,1), kako je procenjeno od strane istraživača, i 27,3 nedelja (95% CI: 16,0; 32,1), kako je procenjeno od strane nezavisne recenzije, i bila je statistički značajno duža nego TTP kod pacijenata koji su primali placebo i kod kojih je iznosila 5,1 nedelju (95% CI: 4,4; 10,1), procenjeno od strane istraživača, i 6,4 nedelje (95% CI: 4,4; 10,0), na osnovu ocene nezavisnog ispitivanja. Razlika u ukupnom preživljavanju (engl. overall survival, OS) bila je statistički povoljna za sunitinib [(engl. hazard ratio, HR): 0,491 (95% CI: 0,290; 0,831)]; rizik od smrti je bio dvaput veći kod pacijenata lečenih placebom u poređenju sa pacijentima na terapiji sunitinibom.

Nakon izvršene interim analize efikasnosti i bezbednosti, po preporuci nezavisnog komiteta za praćenje bezbednosti i podataka (engl. Data and Safety Monitoring Board, DSMB) studija je postala otvorena i pacijentima koji su bili na placebu je omogućeno da primaju sunitinib.

Ukupno 255 pacijenata je primilo sunitinib u otvorenom delu studije, uključujući 99 pacijenata koji su u početku primali placebo.

Analiza primarnih i sekundarnih mera ishoda u toku otvorene faze studije su potvrdile rezultate dobijene interim analizom, kao što je prikazano u tabeli 2:

Tabela 2 – GIST sažetak mera ishoda efikasnosti (ITT populacija)

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti (engl. confidence interval); ITT= planirana populacija sa namerom lečenja (engl. intent-to-treat); ORR=stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate); OS=ukupno preživljavanje (engl. overall survival); PFS=preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); TTP=vreme do progresije tumora (engl. time-to-tumour progression).

a Rezultati dvostruko slepe terapije su iz ITT populacije i primenom centralnog radiološkog merenja, kako je odgovarajuće.

b Rezultati efikasnosti za 99 ispitanika koji su prešli sa terapije placebom na terapiju sunitinibom nakon završetka slepe faze studije. Tačka prelaska na terapiju je uzeta kao polazna tačka i analize efikasnosti su zasnovane na proceni istraživača.

c Vrednosti PFS korišćene u međuanalizi su ažurirane u skladu sa ponovo izračunatim originalnim podacima.

d Rezultati za ORR su prikazani kao procenat ispitanika sa potvrđenim odgovorom sa 95% intervalom pouzdanosti.

e Medijana nije postignuta zato što podaci još nisu bili upotpunjeni.

Medijana OS u ITT populaciji je iznosila, redom, 72,7 nedelja i 64,9 nedelja (HR: 0,876; 95% CI: 0,679; 1,129; p=0,306) za pacijente koji su primali sunitinib i one koji su primali placebo. U ovoj analizi, grupa koja je primala placebo uključivala je i one pacijente koji su randomizovani da primaju placebo, a koji su nakon toga primali terapiju sunitinibom u otvorenom delu ispitivanja.

Lečenje "naive" metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija

Multicentrična, internacionalna, randomizovana studija faze 3 ispitivala je efikasnost i bezbednost sunitiniba u poređenju sa terapijom INF-α kod pacijenata sa prethodno nelečenim – naive MRCC-om. Sedam stotina i pedeset pacijenata randomizovano je u odnosu 1:1; oni su lečeni ili sunitinibom u ponovljenim ciklusima od 6 nedelja: ciklus se sastojao od 4 nedelje terapije sa 50 mg leka oralno, jedanput dnevno, a zatim je nastupila pauza od 2 nedelje (režim 4/2) ili sa INF-α, koji je primenjivan

s.c. u dozi od 3 miliona jedinica tokom prve nedelje, 6 miliona jedinica tokom druge nedelje i 9 miliona jedinica treće nedelje i nadalje, tokom 3 neuzastopna dana svake nedelje.

Medijana trajanja terapije iznosila je 11,1 mesec (raspon: 0,4 - 46,1) za terapiju sunitinibom i 4,1 mesec (raspon: 0,1 - 45,6) za terapiju sa IFN-α. Ozbiljni neželjeni događaji povezani sa terapijom (TRSAEs) prijavljeni su kod 23,7% pacijenata koji su primali sunitinib i kod 6,9% pacijenata koji su primali IFN-α. Međutim, procenat prekida terapije zbog neželjenih događaja iznosio je 20% za sunitinib i 23% za IFN-α. Prekidi doziranja javili su se kod 202 pacijenta (54%) koji su primali sunitinib i kod 141 pacijenta (39%) koji su primali IFN-α. Doze su smanjene kod 194 pacijenta (52%) koji su primali sunitinib i kod 98 pacijenata (27%) koji su primali IFN-α. Pacijenti su dobijali terapiju do progresije bolesti ili do povlačenja iz ispitivanja. Primarna mera ishoda efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Planirana međuanaliza u toku ispitivanja pokazala je statistički značajnu prednost sunitiniba u odnosu na IFN-α. U ovoj studiji, medijana PFS za grupu pacijenata lečenih sunitinibom bila je 47,3 nedelje prema 22,0 nedelje kod pacijenata lečenih INF-α; odnos rizka (hazard ratio) je bio 0,415 (95% CI: 0,320; 0,539, p <0,001). Ostale mere ishoda efikasnosti uključivali su ORR, OS i bezbednost. Osnovna radiološka procena prekinuta je nakon postizanja primarne mere ishoda efikasnosti. Prilikom konačne analize, ORR utvrđen na osnovu procene istraživača iznosio je 46% (95% CI: 41%; 51%) za grupu koja je primala sunitinib i 12,0% (95% CI: 9%; 16%) za grupu koja je primala IFN-α (p<0,001).

Terapija sunitinibom povezana je sa dužim preživljavanjem u poređenju sa interferonom alfa (IFN-α). Medijana OS iznosila je 114,6 nedelja za grupu koja je primala sunitinib (95% CI: 100,1; 142,9) i 94,9 nedelja za grupu koja je primala IFN-α (95% CI: 77,7; 117,0), gde je hazard odnos iznosio 0,821 (95% CI: 0,673; 1,001; p=0,0510, po nestratifikovanom log-rank testu).

Ukupni PFS i OS, zabeleženi u ITT populaciji, utvrđeni pomoću osnovne radiološke laboratorijske procene, su sažeto izloženi u tabeli 3:

Tabela 3 – Sažetak mera ishoda efikasnosti kod prethodno nelečenog-naive mRCC (ITT populacija)

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; INF-a=interferon-alfa; ITT=populacija sa namerom za lečenje; N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo (engl. not applicable); OS=ukupno preživljavanje; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti.

a Prema dvostranom log-rank testu.

Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC) refraktoran na citokine

Studija faze 2 sa sunitinibom sprovedena je na pacijentima koji su bili refraktorni na prethodnu terapiju citokinima interleukinom-2 ili IFN-α. Šezdeset tri pacijenta primalo je početnu dozu od 50 mg sunitiniba oralno, jednom dnevno tokom 4 uzastopne nedelje, posle čega je sledio period odmora od 2 nedelje bez leka da bi se završio ciklus od 6 nedelja (šema 4/2). Primarna mera ishoda efikasnosti u ovoj studiji bila je ORR, zasnovana na RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora.

U ovoj studiji stopa objektivnog odgovora (ORR) iznosila je 36,5% (95% CI: 24,7%; 49,6%) i medijana TTP iznosila je 37,7 nedelja (95% CI: 24,0; 46,4).

Potvrdna, otvorena, multicentrična studija sa jednom grupom ispitanika, u kojoj je ispitivana efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa MRCC-om refraktornim na terapiju citokinima. Sto šest (106) pacijenata primalo je najmanje jednu dozu leka od 50 mg prema šemi 4/2.

Primarna mera ishoda efikasnosti u ovoj studiji bio je ORR. Sekundarne mere ishoda uključivale su TTP, trajanje odgovora DR (engl. duration of response, DR) i OS.

U ovoj studiji, ORR je iznosio 35,8% (95% CI: 26,8%; 47,5%). Medijana DR i OS još nije bila postignuta.

Neuroendokrini tumori pankreasa

Suportivna, otvorena, multicentrična studija faze 2 u kojoj je procenjivana efikasnost i bezbednost monoterapije sunitinibom u dozi od 50 mg dnevno prema režimu 4/2 kod pacijenata sa neoperabilnim pNET-om. U kohorti sa 66 pacijenata sa tumorom ostrvskih ćelija pankreasa, stopa primarnog odgovora iznosila je 17%.

Pivotalna, multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana studija faze 3 sunitiniba kao monoterapije sprovedena je kod pacijenata sa neoperabilnim pNET-om.

Pacijenti su morali da imaju dokumentovane podatke o progresiji bolesti, na osnovu RECIST kriterijuma, unutar proteklih 12 meseci, i randomizovani su (1:1) tako da primaju ili 37,5 mg sunitiniba jednom dnevno bez planiranog perioda odmora (N=86) ili da primaju placebo (N=85).

Primarni cilj bio je poređenje PFS kod pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Ostale mere ishoda uključivale su OS, ORR, PROs i bezbednost.

Demografski podaci između grupa pacijenata koji su primali sunitinib u odnosu na pacijente koji su primali placebo bili su uporedivi. Dodatno, 49% pacijenata koji su primali sunitinib imali su nefunkcionalne tumore prema 52% pacijenata koji su primali placebo, a 92% pacijenata u obe grupe imalo je metastaze na jetri.

Tokom ispitivanja bila je dozvoljena primena analoga somatostatina.

Ukupno 66% pacijenata koji su primali sunitinib prethodno su primali sistemsku terapiju, u poređenju sa 72% pacijenata koji su primali placebo. Dodatno, 24% pacijenata koji su primali sunitinib su primali analoge somatostatina, u poređenju sa 22% pacijenata koji su primali placebo.

Zabeležena je klinički značajna prednost sunitiniba u poređenju sa placebom u PFS procenjenog od strane ispitivača. Medijana PFS iznosila je 11,4 meseca za grupu koja je primala sunitinib u poređenju sa 5,5 meseci za grupu koja je primala placebo [hazard ratio: 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662), p- vrednost =0,0001]; slični rezultati su zabeleženi kada su za utvrđivanje progresije bolesti korišćene izvedene procene odgovora tumora, zasnovane na primeni RECIST kriterijuma na merenja tumora od strane istraživača, kao što je pokazano u Tabeli 4. Hazard odnos u korist sunitiniba zabeležen je u svim podgrupama procenjivanih osnovnih karakteristika, uključujući analizu prema broju prethodnih sistemskih terapija. Ukupno 29 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib i 24 pacijenta u grupi koja je primala placebo nije prethodno primalo sistemsku terapiju; među ovim pacijentima hazard odnos za PFS iznosio je 0,365 (95% CI 0,156; 0,857), p=0,0156. Kod ukupno 57 pacijenata u grupi koja je primala sunitinib (uključujući 28 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 29 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), kao i kod 61 pacijenta u grupi koja je primala placebo (uključujući 25 sa jednom prethodnom sistemskom terapijom i 36 sa dve ili više prethodnih sistemskih terapija), hazard ratio za PFS iznosio je 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p=0,0036.

Analiza osetljivosti PFS sprovedena je tamo gde je progresija zasnovana na merenjima tumora koja je zabeležio ispitivač i gde su svi ispitanici pregledani iz razloga koji nemaju veze sa prekidom ispitivanja tretirani kao PFS događaji. Ova analiza pružila je konzervativnu procenu terapijskog efekta sunitiniba i podržala je primarnu analizu, pokazujući hazard ratio od 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p=0,000193. Pivotalna pNET studija prevremeno je prekinuta po preporuci nezavisne Komisije za praćenje leka, a primarna mera ishoda se bazirala na proceni ispitivača, i oba ova elementa su mogla da utiču na procenu terapijskog efekta.

Da bi se isključila pristrasnost u proceni PFS od strane ispitivača, sprovedena je slepa, nezavisna, centralna ocena snimaka (BICR); ta ocena je potvrdila procenu ispitivača, kao što je prikazano u Tabeli 4.

Tabela 4 - Rezultati efikasnosti kod pNET studije faze 3

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenata; NA=nije primenljivo; pNET=neuroendokrini tumori pankreasa; RECIST= kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora.

a dvostrani nestratifikovani log-rang test

b Fišerov ekzaktni test

Slika 1 - Kaplan-Majerova kriva PFS u pNET studiji faze 3

Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenata; PFS=preživljavanje bez progresije bolesti;

pNET=neuroendokrini tumori pankreasa.

Podaci o OS nisu bili potpuni u trenutku zatvaranja studije [20,6 meseci (95% CI: 20,6; nije postignuto) u grupi koja je primala sunitinib u poređenju sa nije postignuto (NR) (95% CI: 15,5; NR) u grupi koja je primala placebo, hazard ratio: 0,409 (95% CI: 0,187; 0,894), p-vrednost=0,0204]. Bilo je 9 smrtnih ishoda u grupi koja je primala sunitinib i 21 smrtni ishod u grupi koja je primala placebo.

Nakon progresije bolesti, pacijenti su saznali koju su terapiju primali i pacijentima koji su primali placebo ponuđeno je otvoreno lečenje sunitinibom u odvojenoj produženoj studiji. Kao rezultat ranog zatvaranja ispitivanja, preostali pacijenti su saznali koju su terapiju primali i ponuđeno im je otvoreno lečenje sunitinibom u produženoj studiji. Ukupno 59 od 85 pacijenata (69,4%) iz grupe koja je primala placebo prebačeno je na otvoreno lečenje sunitinibom nakon progresije bolesti odnosno nakon otvaranja šifre na završetku studije. Hazard ratio za ukupno preživljavanje nakon 5 godina praćenja u produženoj studiji iznosio je 0,730 (95% CI: 0,504; 1,057).

Rezultati Upitnika o kvalitetu života Evropske organizacije za istraživanje i lečenje karcinoma EORTC QLQC-30 (engl. European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire, EORTC QLQC-30) pokazali su da sveukupni globalni kvalitet života u vezi sa zdravljem i 5 životnih aspekata (fizički, funkcionalni, kognitivni, emotivni i socijalni) održani kod pacijenata koji su primali terapiju sunitinibom u poređenju sa placebom, uz ograničene neželjene simptomatske efekte.

Multinacionalna, multicentrična, otvorena studija faze 4 sa jednom grupom, koja je procenjivala efikasnost i bezbednost sunitiniba, sprovedena je kod pacijenata sa progresivnim, uznapredovalim/metastatskim, dobro diferenciranim, neoperabilnim pNET.

Sto šest pacijenata (od kojih 61 u kohorti prethodno nelečenih (naive) pacijenata i 45 u kohorti sa više linija terapije) dobijali su terapiju sunitinibom oralno, u dozi od 37,5 mg jednom dnevno, u vidu kontinuiranog dnevnog režima doziranja CDD (engl. continuous daily dosing, CDD).

Medijana PFS procenjena od strane istraživača iznosila je 13,2 meseca, kako u ukupnoj populaciji (95% CI: 10,9; 16,7), tako i u kohorti prethodno nelečenih (naive) pacijenata (95% CI: 7,4; 16,8).

Pedijatrijska populacija

Iskustvo sa primenom sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata je ograničeno (videti odeljak 4.2).

Studija sa eskalacijom doze oralnog sunitiniba faze 1 bila je izvedena na 35 pacijenata sastavljenih od 30 pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 godine do 17 godina) i od 5 mlađih odraslih pacijenata (uzrasta od 18 do 21 godinu) sa solidnim refraktornim tumorima, od kojih je većina imala primarnu dijagnozu tumora mozga. Kardiološka toksičnost koja ograničava dozu je uočena u prvoj polovini ispitivanja koje je iz tog razloga izmenjeno kako bi se isključili pacijenti koji su prethodno bili izloženi potencijalno kardiotoksičnim terapijama (uključujući antracikline) ili zračenju srca. U drugom delu ispitivanja koje je uključivalo pacijente sa prethodnom antikancerskom terapijom, ali bez rizika za pojavu kardiološke toksičnosti, sunitinib je uglavnom bio podnošljiv i klinički se mogao primenjivati u dozi od 15 mg/m2/dan (MTD) po šemi 4/2. Nijedan od ispitanika nije postigao potpuni odgovor ili delimični odgovor. Stabilna bolest je uočena kod 6 pacijenata (17%). Jedan pacijent sa GIST-om je uključen u ispitivanje sa dozom 15 mg/m2 bez dokaza o koristi. Uočene neželjene reakcije sveukupno su bile slične onima koje su zabeležene kod odraslih (videti odeljak 4.8).

Otvorena studija faze 2 bila je izvedena na 29 pacijenata sastavljenih od 27 pedijtrijskih pacijenata (uzrasta od 3 godine do 16 godina) i od 2 mlađa odrasla pacijenta (uzrasta od 18 godina do 19 godina) sa gliomom visokog gradusa ili ependimomom. Studija je zatvorena u vreme planirane interim analize zbog nedostatka kontrole bolesti. Medijana FS je bila 2,3 meseca za grupu HGG i 2,7 meseci za grupu sa ependimomom. Medijana ukupnog OS bila je 5,1 meseci za grupu HGG i 12,3 meseca u grupi sa

ependimomom. Najčešće (≥ 10%) objavljene kombinovane neželjene reakcije koje se odnose na lečenje kod pacijenata u obe grupe bile su smanjenje broja neutrofila (6 pacijenata [20,7%]) i intrakranijalna hemoragija (3 pacijenta [10,3%]) (videti odeljak 4.8).

Dokazi iz studija faze 1/2 koja je izvedena na 6 pedijatrijskih pacijenata sa GIST-om, uzrasta od 13 godina do 16 godina koji su primali sunitinib po šemi 4/2, u dozama koje su bile između 15 mg/m2 dnevno i 30 mg/m2 dnevno, i dostupnih objavljenih podataka (20 pedijatrijskih i mlađih odraslih pacijenata sa GIST-om), ukazuju da je lečenje sunitinibom rezultovalo u stabilizaciji bolesti kod 18 od 26 pacijenata (69,2%), bilo posle neuspeha ili intolerancije imatiniba (16 pacijenata sa stabilnom bolešću od 21), ili de-novo/posle operacije (2 pacijenta sa stabilnom bolešću od 5). U studiji faze 1/2, stabilna bolest i progresija bolesti su bili primećeni kod 3 od 6 pacijenata (1 pacijent je primio neo adjuvant i 1 pacijent je primio adjuvant imatinib, redom). U istoj studiji, četiri od 6 pacijenata (66,7%) imali su neželjene događaje gradusa 3-4 vezane za lečenje (gradus 3 hipofosfatemija, neutropenija i trombocitopenija kod svakog pacijenta po jedno i gradus 4 neutropenija kod 1 pacijenta). Uz to, u publikacijama su objavljena sledeća neželjena dejstva gradusa 3 koja su imala 5 pacijenata: umor (2), gastrointestinalna neželjena dejstva (uključujući dijareju) (2), hematološka neželjena dejstva (uključujući anemiju) (2), holecistitis (1), hipertireoidizam (1) i mukozitis (1).

Populaciona farmakokinetička (FK) i farmakokinetička/farmakodinamska (FK/FD) analiza je sprovedena sa ciljem da se ekstrapoliraju FK i ključni ishodi za bezbednost i efikasnost sunitiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST-om (uzrasta 6-17 godina). Ova analiza je bila zasnovana na podacima koji su prikupljeni od odraslih osoba sa GIST-om ili solidnim tumorima, i od pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Na osnovu analize modelovanjem, mlađi uzrast i manja telesna veličina nisu negativno uticali na bezbednost i efikasnost izloženosti sunitinibu u plazmi. Na odnos korist/rizik za sunitinib nije negativno uticao mlađi uzrast ili manja telesna veličina i uglavnom je zavisio od izloženosti leka u plazmi.

Evropska agencija za lekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa referentnim lekom koji sadrži sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji karcinoma bubrega i bubrežne karlice (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, svetloćelijskog sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) (videti odeljak 4.2).

EMA je izuzela od obaveze podnošenja rezultata studija sa referentnim lekom koji sadrži sunitinib kod svih podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji gastroenteropankreasnih neuroendokrinih tumora (izuzev neuroblastoma, neuroganglioblastoma, feohromocitoma) (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika sunitiniba (FK) ispitana je kod 135 zdravih dobrovoljaca i 266 pacijenata sa solidnim tumorima. Farmakokinetički parametri bili su slični kod ispitivanih pacijenata sa svim tipovima solidnih tumora i kod zdravih dobrovoljaca.

U rasponu doza sunitiniba od 25 do 100 mg, površina ispod krive koncentracija: vreme u plazmi (PIK) i Cmax rastu proporcionalno sa dozom. Posle ponovljenih dnevnih doza, sunitinib se akumuliše 3-4 puta, a njegov primarni aktivni metabolit 7-10 puta. Koncentracije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita postižu stanje dinamičke ravnoteže za 10 do 14 dana. Četrnaestog dana, kombinovane koncentracije sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita u plazmi su 62,9-101 nanograma/mL, a to su ciljne koncentracije, predviđene na osnovu pretkliničkih podataka, koje inhibiraju fosforilaciju receptora in vitro i dovode do staze tumora/redukcije njegovog rasta u in vivo uslovima. Na primarni aktivni metabolit otpada 23% do 37% ukupne izloženosti leku. Nisu opisane značajne promene u PK sunitiniba ili primarnog, aktivnog metabolita posle ponovljene dnevne primene leka ili posle ponovljenih ciklusa u testiranim režimima doziranja.

Resorpcija

Posle oralne primene sunitiniba, vreme do postizanja maksimalne koncentracije (Cmax) generalno

iznosi 6 do 12 sati (tmax) nakon primene doze.

Hrana nema uticaja na biološku raspoloživost sunitiniba. Distribucija

Vezivanje sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog metabolita za proteine humane plazme u in vitro

testovima bilo je 95% za sunitinib, odnosno 90% za njegov primarni aktivni metabolit, bez očigledne zavisnosti od koncentracije. Prividni volumen distribucije (Vd) za sunitinib bio je veliki, 2230 litara, što ukazuje na njegovu distribuciju u tkiva.

Metaboličke interakcije

Preračunate in vitro vrednosti Ki za sve testirane citohrom P450 (CYP) izoforme (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11)

ukazuju da je malo verovatno da sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit indukuju metabolizam, u bilo kom klinički relevantnom stepenu, drugih aktivnih supstanci koje se mogu metabolisati pomoću navedenih izoenzima.

Biotransformacija

Sunitinib se prvenstveno metaboliše pomoću CYP3A4, izoformom CYP i tom prilikom se stvara njegov primarni aktivni metabolit dezetilsunitinib, koji se dalje metaboliše pomoću istog izoenzima.

Istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima ili inhibitorima CYP3A4 treba izbegavati zato što koncentracija sunitiniba u plazmi može biti izmenjena (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Eliminacija

Izlučivanje je primarno fecesom (61%), dok je renalno izlučivanje nepromenjene aktivne supstance i njenih metabolita 16% od primenjene doze. Sunitinib i njegov primarni aktivni metabolit bili su glavne supstance identifikovane u plazmi, urinu i fecesu i predstavljaju 91,5%, u plazmi, u urinu 86,4%, a u fecesu 73,8% radioaktivnosti u pulovima uzoraka. Drugi metaboliti identifikovani su u urinu i fecesu, ali generalno uzevši, nisu otkriveni u plazmi. Totalni oralni klirens bio je 34-62 L/h. Posle oralne primene kod zdravih dobrovoljaca, poluvreme eliminacije sunitiniba i njegovog primarnog aktivnog dezetil metabolita, je približno 40-60 sati za sunitinib i 80-110 sati za primarni aktivni metabolit.

Istovremena primena sa lekovima koji su inhibitori BCRP

In vitro, sunitinib je supstrat BCRP efluks transportera. U studiji A6181038 istovremena primena gefitiniba, inhibitora BCRP, nije dovela do klinički značajnog efekta na Cmax i PIK sunitiniba ili ukupnog leka (sunitinib + metabolit) (videti odeljak 4.5). Ova otvorena, multicentrična studija faze 1/2 je ispitivala bezbednost/podnošljivost, maksimalnu podnošljivu dozu i antitumorsku aktivnost sunitiniba u kombinaciji sa gefitinibom kod ispitanika sa MRCC-om. Farmakokinetika gefitiniba (250 mg dnevno) i sunitiniba (37,5 mg [Kohort 1, n=4] ili 50 mg [Kohort 2, n=7] dnevno tokom 4 nedelje, praćeno dvonedeljnim prekidom terapije) kada se istovremeno primenjuju procenjivana je kao sekundarni cilj terapije. Promene PK parametara sunitiniba nisu bile klinički značajne i nisu ukazivale na lek-lek interakcije; međutim, kako je broj ispitanika bio relativno mali (tj. N=7+4), a varijabilnost farmakokinetičkih parametara među pacijentima umereno do velika, potreban je oprez kada se interpretiraju farmakokinetičke lek-lek interakcije iz ove studije.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Sunitinib i njegov primarni metabolit se uglavnom metabolišu u jetri. Sistemska izloženost posle jedne doze sunitiniba bila je slična kod osoba sa blago do umereno izraženim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B) u poređenju sa osobama koji su imale normalnu funkciju jetre. Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teško oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh klasa C).

U ispitivanja pacijenata sa kancerom nisu bili uključeni pacijenti kod kojih su vrednosti ALT ili AST bile > 2,5 x od gornjih granica normalnih vrednosti (GGN), ili oni sa > 5,0 x GGN zbog metastaza u jetri.

Oštećenje funkcije bubrega

Populaciona FK analiza ukazala je da se prividni klirens (CL/F) sunitiniba ne menja sa klirensom kreatinina (CLcr) u procenjivanom opsegu (42-347 mL/min). Sistemska izloženost nakon pojedinačne doze sunitiniba bila je slična kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (CLcr <30 mL/min) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr>80 mL/min). Iako se sunitinib i njegov primarni metabolit ne eliminišu hemodijalizom kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (ESRD), ukupna sistemska izloženost bila je smanjena za 47% za sunitinib, odnosno 31% za njegov primarni metabolit, u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom.

Telesna masa, performans skor

Populaciona FK analiza demografskih podataka ukazuje da nije potrebno prilagođavanje početne doze na osnovu telesne mase ili performans skora (ECOG).

Pol

Dostupni podaci pokazuju da žene mogu imati oko 30% manji prividni klirens (CL/F) sunitiniba od muškaraca: međutim, ova razlika ne zahteva prilagođavanje doze.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo o upotrebi sunitiniba kod pedijatrijske populacije je ograničeno (videti odeljak 4.2). Završene su populacione FK analize objedinjenih setova podataka kod odraslih pacijenata sa GIST-om i solidnim tumorima i kod pedijatrijskih pacijenata sa solidnim tumorima. Postepene analize modelovanja varijabli izvedene su kako bi se procenio uticaj uzrasta i veličine tela (ukupna telesna masa ili površina tela) kao i ostalih varijabli na važne FK parametre sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita. Od ispitivanih varijabli povezanih sa uzrastom i veličinom tela, uzrast je bio značajna varijabla za prividni klirens sunitiniba (što je mlađi uzrast pedijatrijskih pacijenata niži je prividni klirens). Slično, površina tela je bila značajna varijabla za prividni klirens aktivnog metabolita (što je manja površina tela niži je prividni klirens).

Dalje, na osnovu integrisanih populacionih FK analiza udruženih podataka iz tri pedijatrijske studije (2 pedijatrijske studije solidnih tumora i 1 pedijatrijski slučaj GIST; godine: 6 godina do 11 godina i 12 godina do 17 godina), početna telesna površina (BSA) je bila značajna varijabila za prividni klirens sunitiniba i njegovog aktivnog metabolita. Na osnovu ove analize, očekuje se da će doza od 20 mg/m2 kod pedijatrijskih pacijenata, sa BSA vrednostima između 1,10 i 1,87 m2, obezbediti uporedivu izloženost sunitinibu i njegovom aktivnom metabolitu u plazmi (između 75 i 125% od PIK) sa onima kod odraslih sa GIST-om gde je sunitinib primenjen u dozi od 50 mg dnevno po režimu 4/2 (PIK 1233 nanograma x h (sat)/mL). U pedijatrijskim studijama, početna doza sunitiniba je bila 15 mg/m2 (na osnovu identifikovane MTD u fazi 1 studije sa eskalacijom doza, videti odeljak 5.1), koja je kod pedijatrijskih pacijenata sa GIST-om povećana na 22,5 mg/m2 i zatim na 30 mg/m2 tako da se ne pređe ukupna doza od 50 mg/dan) na osnovu individualne bezbednosti/podnošljivosti pacijenta. Dalje, prema objavljenim literaturnim podacima za pedijatrijske pacijente sa GIST-om, izračunata početna doza se kretala od 16,6 mg/m2 do 36 mg/m2, i povećavana je čak do 40,4 mg/m2 (bez prekoračenja ukupne doze od 50 mg/dan).

Kod studija toksičnosti sa ponovljenim dozama leka izvedenim na pacovima i majmunima u trajanju do 9 meseci, kao primarni ciljni organ za dejstvo leka identifikovani su gastrointestinalni trakt (povraćanje i proliv kod majmuna); nadbubrežne žlezde (kongestija korteksa i/ili hemoragija kod pacova i majmuna, sa nekrozom iza koje sledi fibroza kod pacova); hematopoetički sistem (hipocelularnost kostne srži i limfoidna deplecija timusa, slezine i limfnih čvorova); egzokrini pankreas (degranulacija acinarnih ćelija sa nekrozom pojedinačnih ćelija); pljuvačne žlezde (acinarna hipertrofija); zglobovi (zadebljanje ploče

rasta); uterus (atrofija); i jajnici (smanjen razvoj folikula). Svi nalazi javljali su se pri klinički relevantnim koncentracijama sunitiniba u plazmi. Dodatni efekti, primećeni u drugim studijama uključivali su: produženje QTc intervala, smanjenje LVEF, atrofiju tubula testisa, povećanje mezengijalnih ćelija u bubregu, hemoragiju u gastrointestinalnom traktu i oralnoj sluznici, i hipertrofiju ćelija prednjeg režnja hipofize. Za promene uterusa (atrofija endometrijuma) i ploče rasta kosti (fizealno zadebljanje ili displazija hrskavice) se smatra se da su u vezi sa famakološkim dejstvom sunitiniba. Najveći broj ovih promena bio je reverzibilan tokom 2 do 6 nedelja bez terapije.

Genotoksičnost

Genotoksični potencijal sunitiniba ispitivan je u uslovima in vitro i in vivo. Sunitinib nije bio mutagen na bakterijama pri metaboličkoj aktivaciji putem jetre pacova. Sunitinib nije izazivao strukturne aberacije hromozoma na humanim limfocitima periferne krvi u uslovima in vitro. Poliploidija (numeričke aberacije hromozoma) opisana je na humanim limfocitima dobijenim iz periferne krvi u uslovima in vitro, kako u prisustvu, tako i u odsustvu metaboličke aktivacije. Sunitinib nije imao klastogeno dejstvo na kostnoj srži pacova u uslovima in vivo. Nije ispitana genotoksičnost glavnog aktivnog metabolita.

Karcinogenost

U jednomesečnoj studiji radi utvrđivanja raspona doza (0, 10, 25, 75 ili 200 mg/kg/dan) kontinuiranom dnevnom primenom putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa zabeleženi su karcinom i hiperplazija Brunerovih žlezda duodenduma pri primeni najviše doze (200 mg/kg/dan).

Šestomesečna studija karcinogenosti (0, 8, 25, 75 [smanjeno na 50] mg/kg/dan) sprovedena je primenom putem gastrične sonde kod rasH2 transgenih miševa. Gastroduodenalni karcinomi, povećana incidenca pratećeg hemangiosarkoma i/ili hiperplazija gastrične mukoze zabeleženi su pri dozama od ≥ 25 mg/kg/dan nakon jednomesečne ili šestomesečne terapije (≥ 7,3 puta veća vrednost PIK-a nego kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu [RDD].

U dvogodišnjoj studiji karcinogenosti sprovedenoj na pacovima (0; 0,33; 1 ili 3 mg/kg/dan), primena sunitiniba u ciklusima od 28 dana nakon čega je sledio sedmodnevni period bez primene leka dovela je do povećanja incidence feohromocitoma i hiperplazije srži nadbubrega kod mužjaka pacova koji su primali 3 mg/kg/dan nakon > 1 godine primene (≥ 7,8 puta veći PIK nego kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Karcinom Brunerovih žlezda duodenuma javljao se pri dozama ≥ 1 mg/kg/dan kod ženki i pri dozama 3 mg/kg/dan kod mužjaka, dok je hiperplazija mukoznih ćelija bila uočljiva u žlezdama želuca pri dozama 3 mg/kg/dan kod mužjaka; ove promene javljale su se pri vrednostima PIK-a koji je bio ≥ 0,9; 7,8 i 7,8 puta veći od onog kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu, redom. Nije jasna relevantnost nalaza o neoplastičnim promenama kod rasH2 transgenih miševa i pacova u studijama karcinogenosti za humanu populaciju.

Reproduktivna toksičnost i toksičnost na proces razvoja

Nisu opisani efekti na plodnost mužjaka i ženki u studijama reproduktivne toksičnosti. Ipak, u studijama toksičnosti sa ponovljenim dozama izvedenim na pacovima i majmunima, bili su zapaženi efekti na fertilitet ženki u obliku folikularne atrezije, degeneracije žutog tela, promena endometrijuma i smanjenja težine uterusa i jajnika pri nivoima klinički relevantne ekspozicije. Uticaj na plodnost mužjaka kod pacova opisani su kao tubularna atrofija testisa, redukcija spermatozoida u epididimisima, kao i koloidna deplecija u prostati i semenim vezikulama. Ovi efekti su opisani pri plazmatskoj ekspoziciji leka koja je bila 25 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi.

Kod pacova, embriofetalni mortalitet bio je manifestovan kao značajno smanjenje broja živih fetusa, povećanje broja resorpcija, povećanje broja postimplantacionih gubitaka, kao i gubitak čitavog okota kod 8 od 28 skotnih ženki pri ekspoziciji koja je bila 5,5 puta veća od sistemske izloženosti kod ljudi. Kod kunića, smanjenje telesne mase gravidnog uterusa i broja živih fetusa bilo je posledica povećanja broja resorpcija, povećanja postimplantacionog gubitka i gubitka čitavog okota kod 4 od 6 skotnih ženki pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila 3 puta veća nego pri sistemskoj izloženosti kod ljudi.

Primena sunitiniba u dozama ≥ 5 mg/kg/dan kod pacova tokom organogeneze izazivala je defekte u razvoju koji se manifestuju kao povećanje incidencije malformacija fetalnog skeleta, predominantno kao usporena osifikacija torakalnih/lumbalnih pršljenova i odigrava se pri plazmatskoj ekspoziciji 5,5 puta većoj nego pri sistemskoj izloženosti kod ljudi. Kod kunića, defekti u razvoju manifestovali su se kao povećana incidenca rascepa usne pri plazmatskoj ekspoziciji koja je bila približno ista kao u kliničkim uslovima, i rascep usne i nepca pri plazmatskoj ekspoziciji koja je 2,7 puta veća od sistemske ekspozicije kod ljudi.

Primena sunitiniba (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/dan) ispitivana je u studijama pre i post-natalnog razvoja kod skotnih ženki pacova. Uočeno je smanjenje povećanja telesne mase majke tokom perioda gestacije i laktacije pri dozama ≥ 1 mg/kg/dan ali nije uočena reproduktivna toksičnost po majku pri dozama do 3 mg/kg/dan (očekivana izloženost ≥ 2,3 puta od PIK-a kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu). Smanjena telesna masa mladunčadi primećena je u periodu pre i posle prestanka dojenja pri dozama od 3 mg/kg/dan. Nije uočena toksičnost na proces razvoja pri dozama od 1 mg/kg/dan (približna izloženost ≥ 0,9 puta od vrednosti PIK-a kod pacijenata koji su primali preporučenu dnevnu dozu).

Kapsula, tvrda, 12,5 mg Sadržaj kapsule: Povidon K-30

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Omotač kapsule:

Želatin

Titan-dioksid

Gvožđe-oksid, crveni (E 172) Gvožđe-oksid, žuti (E172)

Kapsula, tvrda, 25 mg Sadržaj kapsule: Povidon K-30

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Omotač kapsule:

Želatin

Titan-dioksid

Gvožđe-oksid, crveni (E 172) Gvožđe-oksid, žuti (E172) Gvožđe-oksid, crni (E 172)

Kapsula, tvrda, 37,5 mg Sadržaj kapsule: Povidon K-30

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Omotač kapsule:

Želatin

Titan-dioksid

Gvožđe-oksid, žuti (E 172)

Kapsula, tvrda, 50 mg

Sadržaj kapsule:

Povidon K-30

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Omotač kapsule:

Želatin

Titan-dioksid

Gvožđe-oksid, crveni (E 172) Gvožđe-oksid, žuti (E172) Gvožđe-oksid, crni (E 172)

Nije primenjivo.

2 godine

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PE/Al blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 28 x 1 kapsulu, tvrdu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi blister deljiv na pojedinačne doze sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Sunitinib Corapharm sadrži aktivnu supstancu sunitinib, koja pripada grupi inhibitora protein kinaze. Koristi se za lečenje karcinoma (raka), tako što sprečava aktivnost posebne grupe proteina za koju se zna da je uključena u rast i širenje ćelija karcinoma.

Lek Sunitinib Corapharm se koristi za lečenje sledećih tipova karcinoma kod odraslih:

• Gastrointestinalni tumori strome (GIST), jedna vrsta karcinoma želuca i creva, kada imatinib (drugi lek za lečenje karcinoma) više nije delotvoran ili ne možete da ga uzimate.
• Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (MRCC), jedna vrsta karcinoma bubrega, koji se proširio u druge delove tela.
• Neuroendokrini tumori pankreasa (pNET) (tumori ćelija pankreasa koje luče hormone) koji su se raširili ili se ne mogu odstraniti operacijom.

Ako imate bilo koje pitanje o tome kako lek Sunitinib Corapharm deluje, ili zašto Vam je propisan taj lek, pitajte Vašeg lekara.

• Ako ste alergični na sunitinib, aktivnu supstancu leka Sunitinib Corapharm ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre primene leka Sunitinib Corapharm ukoliko:

• Imate visok krvni pritisak. Lek Sunitinib Corapharm može dovesti do povišenja krvnog pritiska. Lekar će kontrolisati Vaš krvni pritisak tokom terapije lekom Sunitinib Corapharm, a ako je potrebno propisaće Vam i lekove za sniženje krvnog pritiska.
• Imate ili ste imali bolesti krvi, probleme sa krvarenjem ili stvaranjem modrica. Terapija lekom Sunitinib Corapharm može dovesti do povećanog rizika od krvarenja ili do promene broja određenih krvnih ćelija što može dovesti do anemije ili uticati na zgrušavanje krvi. Ukoliko uzimate varfarin ili acenokumarol, lekove koji razređuju krv da bi sprečili stvaranje krvnih ugrušaka, može da postoji povećan rizik od krvarenja. Recite Vašem lekaru ako bilo kada tokom terapije lekom Sunitinib Corapharm imate krvarenje.
• Imate srčane probleme. Lek Sunitinib Corapharm može izazvati srčane probleme. Recite Vašem lekaru ako se osećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci.
• Imate izmenjen srčani ritam. Lek Sunitinib Corapharm može izazvati promene u srčanom ritmu. Vaš lekar može uraditi elektrokardiograme da bi ispitao ove tegobe kod Vas tokom terapije lekom Sunitinib Corapharm. Obavestite Vašeg lekara ako osetite vrtoglavicu, nesvesticu ili izmenjen srčani ritam dok uzimate lek Sunitinib Corapharm.
• Skorije ste imali problema sa stvaranjem krvnih ugrušaka u venama i/ili arterijama (tipovi krvnih sudova), uključujući moždani udar, srčani udar, emboliju ili trombozu. Odmah pozovite Vašeg lekara ukoliko osetite simptome kao što su bol ili pritisak u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, nedostatak daha, trnjenje ili slabost jedne strane tela, poteškoće u govoru, glavobolju ili vrtoglavicu dok uzimate lek Sunitinib Corapharm.
• Ako imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje zida krvnog suda) ili rascep zida krvnog suda.
• Ako imate ili ste imali oštećenje najmanjih krvnih sudova poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA). Obavestite Vašeg lekara ako se kod Vas jave povišena telesna temperatura, iscrpljenost, umor, modrice, krvarenje, oticanje, zbunjenost, gubitak vida i epileptični napadi.
• Imate poremećaj štitaste žlezde. Lek Sunitinib Corapharm može izazvati probleme sa štitastom žlezdom. Recite Vašem lekaru ako se brzo zamarate, hladnije Vam je nego drugim osobama ili Vam glas postaje dublji tokom terapije lekom Sunitinib Corapharm. Funkciju štitaste žlezde treba proveriti pre započinjanja terapije lekom Sunitinib Corapharm, kao i redovno tokom terapije. Ukoliko je lučenje hormona Vaše štitaste žlezde smanjeno, biće Vam propisana terapija nakoknade hormona.
• Imate ili ste imali oboljenje pankreasa ili žučne kese. Recite Vašem lekaru ukoliko Vam se jave sledeći znakovi i simptomi: bol u stomačnom predelu (gornji deo abdomena), mučnina, povraćanje i povišena telesna temperatura. Ovo mogu biti posledice zapaljenja pankreasa ili žuči.
• Imate ili ste imali probleme sa jetrom. Recite Vašem lekaru ukoliko Vam se jave sledeći znakovi i simptomi poremećaja funkcije jetre tokom terapije lekom Sunitinib Corapharm: svrab, žuta prebojenost očiju i kože, tamna boja mokraće, bol i nelagodnost u gornjem desnom stomačnom predelu. Vaš lekar će sprovesti laboratorijske analize krvi da proveri funkciju jetre pre i tokom terapije lekom Sunitinib Corapharm, kao i kada je to klinički indikovano.
• Imate ili ste imali bubrežne poremećaje. Lekar će pratiti Vašu funkciju bubrega.
• Treba da idete na operaciju ili ste nedavno imali operaciju. Lek Sunitinib Corapharm može uticati na zarastanje rana. Najverovatnije da će Vam terapija lekom Sunitinib Corapharm biti ukinuta ukoliko treba da idete na operaciju. Vaš lekar će odlučiti kada ponovo da započnete terapiju lekom Sunitinib Corapharm.
• Možda će Vam biti savetovano da izvršite stomatološki pregled pre započinjanja terapije lekom Sunitinib Corapharm:
• Ukoliko imate ili ste imali bol u ustima, zubima i/ili vilici, oticanje ili ranice u ustima, utrnulost ili osećaj težine u vilici ili rasklaćenost zuba, recite odmah Vašem lekaru i stomatologu.
• Ukoliko treba da se podvrgnete invazivnom stomatološkom tretmanu ili stomatološkoj operaciji, recite Vašem stomatologu da primate lek Sunitinib Corapharm, pogotovo u slučaju kada ste primali ili primate terapiju bisfosfonatima intravenskim putem. Bisfosfonati su lekovi koji se koriste da spreče komplikacije na kostima koji su Vam možda propisani zbog drugih medicinskih stanja.
• Imate ili ste imali poremećaje kože i potkožnog tkiva. Tokom terapije ovim lekom može se javiti „pyoderma gangrenosum“ (bolne kožne ulceracije) ili „nekrotizirajući fasciitis“ (infekcija kože/mekih tkiva koja se brzo širi i može biti opasna po život). Odmah obavestite Vašeg lekara ako primetite simptome infekcije koji se javljaju oko povrede kože, uključujući povišenu telesnu temperaturu, bol, crvenilo, oticanje, ili curenje gnoja ili krvi. Ova pojava se obično povlači nakon prestanka uzimanja sunitiniba. Teške kožne reakcije (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem) su zabeležene tokom primene sunitiniba, a započinju pojavom crvenkastih tačkica ili okruglih pečata, obično sa plikovima na centralnom delu trupa. Osip može dalje napredovati do stvaranja plikova po celom telu ili ljuštenja kože, što može biti opasno po život. Ukoliko Vam se pojavi osip ili navedeni kožni

simptomi, odmah se obratite lekaru za savet.

• Imate ili ste imali konvulzije (epileptične napade). Obavestite Vašeg lekara što pre je moguće ukoliko imate visok krvni pritisak, glavobolju ili gubitak vida.
• Ako imate šećernu bolest. Koncentraciju šećera u krvi kod pacijenata koji imaju šećernu bolest potrebno je redovno proveravati kako bi se procenilo da li je potrebno podesiti doziranje leka za lečenje šećerne bolesti, da bi se smanjio rizik od male koncentracije šećera u krvi. Obavestite Vašeg lekara što je pre moguće ako osetite bilo koji znak ili simptom male koncentracije šećera u krvi (umor, osećaj lupanja srca, znojenje, glad i gubitak svesti).

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Sunitinib Corapharm kod osoba mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Sunitinib Corapharm

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, do nedavno ste uzimali ili biste mogli da uzimate druge lekove, uključujući i one koji se izdaju bez recepta i čak i one koji Vam nisu propisani.

Neki lekovi mogu uticati na koncentraciju leka Sunitinib Corapharm u Vašem organizmu. Potrebno je da obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lekove koji sadrže sledeće aktivne supstance:

• Ketokonazol, itrakonazol – koriste se za lečenje gljivičnih infekcija;
• Eritromicin, klaritromicin, rifampicin – koriste se za lečenje infekcija;
• Ritonavir – koristi se za lečenje HIV infekcije;
• Deksametazon – kortikosteroid koji se koristi za lečenje različitih stanja (kao što su alergijski/disajni poremećaji ili oboljenja kože);
• Fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – koriste se za lečenje epilepsije i drugih neuroloških stanja;
• Biljni preparati koji sadrže kantarion – koriste se za lečenje depresije i anksioznosti.

Uzimanje leka Sunitinib Corapharm sa hranom i pićima

Izbegavajte da pijete sok od grejpfruta dok uzimate lek Sunitinib Corapharm.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste možda trudni, ili planirate da zatrudnite, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Ako biste mogli da zatrudnite, treba da koristite pouzdanu metodu kontracepcije tokom lečenja lekom Sunitinib Corapharm.

Ako dojite, obavestite o tome Vašeg lekara. Nemojte dojiti dok uzimate lek Sunitinib Corapharm.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako imate vrtoglavicu ili se osećate umornije nego obično, budite posebno oprezni tokom vožnje ili upravljanja mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno na način kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Proverite sa Vašim lekarom ukoliko niste sigurni.

Vaš lekar će propisati odgovarajuću dozu leka za Vas, u zavisnosti od vrste karcinoma koju je potrebno lečiti. Ukoliko primate terapiju zbog:

• GIST-a ili MRCC-a: uobičajena doza je 50 mg jednom dnevno u toku 28 dana (4 nedelje), a zatim sledi 14 dana (2 nedelje) odmora (bez uzimanja leka) da bi se kompletirao ciklus od 6 nedelja.
• pNET-a: uobičajena doza iznosi 37,5 mg jednom dnevno bez perioda odmora.

Vaš lekar će odrediti odgovarajuću dozu koju treba da uzimate, kao i da li i kada treba da prekinete terapiju lekom Sunitinib Corapharm.

Lek Sunitinib Corapharm se može uzimati sa ili bez hrane.

Ako ste uzeli više leka Sunitinib Corapharm nego što je trebalo

Ukoliko ste slučajno uzeli previše kapsula, odmah obavestite Vašeg lekara. Možda ćete morati da budete pod medicinskim nadzorom.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Sunitinib Corapharm

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek.

Kao i svi lekovi, Sunitinib Corapharm može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah se obratite Vašem lekaru ukoliko osetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava (pogledajte takođe Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Sunitinib Corapharm):

Srčani problemi. Recite Vašem lekaru ako se osećate veoma umorno, imate nedostatak daha ili Vam otiču stopala i članci. Ovo mogu biti simptomi srčanih tegoba koje obuhvataju srčanu slabost i probleme sa srčanim mišićem (kardiomiopatija).

Probleme sa plućima ili prilikom disanja. Recite Vašem lekaru ukoliko se kod Vas javi kašalj, bol u grudima, iznenadni nedostatak daha ili iskašljavanje krvi. Ovo mogu biti simptomi stanja koje se naziva plućna embolija, a javlja se kada krvni ugrušak dospe u pluća.

Poremećaji bubrega. Recite Vašem lekaru ukoliko primetite izmenjenu učestalost ili odsustvo mokrenja jer to mogu biti simptomi bubrežne slabosti.

Krvarenje. Recite odmah Vašem lekaru ukoliko se kod Vas javi bilo koji od sledećih simptoma ili ozbiljni problemi sa krvarenjem tokom terapije lekom Sunitinib Corapharm: bolan, otečen stomak (abdomen), povraćanje krvi, crna lepljiva stolica, krv u mokraći, glavobolja ili izmenjen mentalni status, iskašljavanje krvi ili krvavog ispljuvka iz pluća ili disajnog puta.

Razarajući efekat tumora koji dovodi do pucanja creva. Recite Vašem lekaru ukoliko imate jak bol u stomaku, povišenu telesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u učestalosti pražnjenja creva.

Ostala neželjena dejstva leka Sunitinib Corapharm mogu da uključuju:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Smanjenje broja trombocita, crvenih krvnih zrnaca i/ili belih krvnih zrnaca (neutrofila).
• Nedostatak daha.
• Visok krvni pritisak.
• Izražen zamor, nedostatak snage.
• Oticanje uzrokovano tečnošću ispod kože i oko očiju, duboki alergijski osip.
• Bol u ustima/iritacija, ranice u ustima/zapaljenje/suvoća usta, promena čula ukusa, uznemiren želudac, mučnina, povraćanje, proliv, zatvor, bol/oticanje u stomaku, gubitak/smanjenje apetita.
• Smanjena aktivnost štitaste žlezde (hipotireoza).
• Vrtoglavica.
• Glavobolja.
• Krvarenje iz nosa.
• Bol u leđima, bol u zglobovima.
• Bol u rukama i nogama.
• Žuta prebojenost kože/promena boje kože, pojačana pigmentacija kože, promena boje kose, osip na dlanovima ruku i tabanima nogu, osip, suvoća kože.
• Kašalj.
• Povišena telesna temperatura.
• Teškoće pri uspavljivanju.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Stvaranje ugrušaka u krvnim sudovima.
• Nedostatak snabdevanja srčanog mišića krvlju zbog začepljenja ili suženja koronarnih arterija.
• Bol u grudima.
• Smanjena količina krvi koju ispumpa srce.
• Nakupljanje tečnosti u telu uključujući i područje oko pluća.
• Infekcije.
• Komplikacije teške infekcije (infekcija koja zahvata krvotok) što može da dovede do oštećenja tkiva, otkazivanja organa i smrtnog ishoda.
• Smanjena koncentracija šećera u krvi (videti odeljak 2).
• Gubitak proteina u mokraći što ponekad rezultuje oticanjem.
• Simptomi slični gripu.
• Promenjeni laboratorijski rezultati uključujući vrednosti enzima pankreasa i jetre.
• Povećana vrednost mokraćne kiseline u krvi.
• Hemoroidi, bol u završnom delu debelog creva (rektumu), krvarenje iz desni, otežano gutanje ili nemogućnost gutanja.
• Osećaj pečenja ili bola u jeziku, upala sluzokože digestivnog trakta, prekomerna količina gasova u želucu ili crevima.
• Gubitak telesne mase.
• Muskuloskeletalni bol (bol u mišićima i kostima), slabost mišića, umor u mišićima, bol u mišićima, grčevi u mišićima.
• Suvoća nosa, zapušen nos.
• Pojačano lučenje suza.
• Neuobičajan osećaj na koži, svrab, perutanje i zapaljenje kože, plikovi, akne, promena boje noktiju, opadanje kose.
• Neuobičajan osećaj u ekstremitetima.
• Neuobičajeno smanjena/povećana osetljivost, naročito na dodir.
• Gorušica.
• Dehidracija.
• Navale vrućine.
• Neuobičajena boja mokraće.
• Depresija.
• Jeza.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Po život opasna infekcija mekih tkiva uključujući i analnu i genitalnu regiju (videti odeljak 2)
• Moždani udar.
• Srčani udar zbog prekinutog ili smanjenog snabdevanja srca krvlju.
• Promene u električnoj aktivnosti srca ili izmenjen srčani ritam.
• Izliv tečnosti oko srca (perikardijalna efuzija).
• Insuficijencija (otkazivanje funkcije) jetre.
• Bol u stomaku (abdomenu) izazvan upalom pankreasa.
• Oštećenje tkiva tumorom koje može dovesti do pucanja (perforacije) creva.
• Zapaljenje (oticanje i crvenilo) žučne kese sa ili bez prisutnosti kamenaca.
• Stvaranje neuobičajenog kanala u obliku cevčice koji vodi od jedne normalne telesne šupljine do druge telesne šupljine ili kože.
• Bol u ustima, zubima i/ili vilici, otok ili ranice u usnoj šupljini, utrnulost ili osećaj težine u vilici ili klimanje zuba. To mogu biti znakovi i simptomi oštećenja vilične kosti (osteonekroza), videti odeljak 2.
• Pojačano lučenje hormona štitaste žlezde koje povećava količinu energije potrebne telu u mirovanju.
• Problemi sa zarastanjem rana nakon operacije.
• Povećane vrednosti enzima u krvi (kreatin fosfokinaze) iz mišića.
• Burna reakcija na alergen, uključujući polensku groznicu, osip na koži, svrab kože, koprivnjaču, oticanje delova tela i teškoće sa disanjem.
• Zapaljenje debelog creva (kolitis, ishemijski kolitis).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Teške reakcije na koži i/ili sluzokoži (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem).
• Sindrom lize tumora (TLS) – TLS obuhvata grupu metaboličkih komplikacija do kojih može doći tokom lečenja raka. Te komplikacije uzrokuju razgradni produkti umirućih ćelija raka, a mogu uključivati sledeće: mučninu, nedostatak daha, nepravilne otkucaje srca, grčeve u mišićima, napade, zamućenje mokraće i umor udruženi sa odstupanjima od normalnih vrednosti laboratorijskih testova (povećana koncentracija kalijuma, mokraćne kiseline i fosfora i smanjena koncentracija kalcijuma u krvi), što može izazvati promene u radu bubrega i akutnu insuficijenciju bubrega.
• Neuobičajeno oštećenje mišićnih vlakana koje može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza).
• Neuobičajene promene u mozgu koje mogu uzrokovati skup simptoma uključujući glavobolju, konfuziju, napade i gubitak vida (sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije).
• Bolni čirevi na koži (gangrenozna piodermija).
• Zapaljenje jetre (hepatitis).
• Zapaljenje štitaste žlezde.
• Oštećenje najmanjih krvnih sudova poznato kao trombotička mikroangiopatija (TMA).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Proširenje i slabljenje zida krvnog suda ili rascep zida krvnog suda (aneurizme i disekcije arterije).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

• Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.
• Ne smete koristiti lek Sunitinib Corapharm posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon „Važi do:“ Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.
• Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
• Ovaj lek se ne sme upotrebiti ako primetite da je pakovanje oštećeno ili se vidi da je otvarano.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 12,5 mg sunitiniba u obliku sunitib-malata. Pomoćne supstance:

• Sadržaj kapsule: povidon K-30; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum- stearat.
• Omotač kapsule: želatin; titan-dioksid; gvožđe-oksid, crveni (E 172); gvožđe-oksid, žuti (E172).

Sunitinib Corapharm, 25 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 25 mg sunitiniba u obliku sunitinib-malata. Pomoćne supstance:

• Sadržaj kapsule: povidon K-30; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum- stearat.
• Omotač kapsule: želatin; titan-dioksid; gvožđe-oksid, crveni (E 172); gvožđe-oksid, žuti (E 172); gvožđe-oksid, crni (E 172).

Sunitinib Corapharm, 37,5 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 37,5 mg sunitiniba u obliku sunitinib-malata. Pomoćne supstance:

• Sadržaj kapsule: povidon K-30; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-

stearat.

• Omotač kapsule: želatin; titan-dioksid; gvožđe-oksid, žuti (E 172).

Sunitinib Corapharm, 50 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je sunitinib. Jedna kapsula sadrži 50 mg sunitiniba u obliku sunitinib-malata. Pomoćne supstance:

• Sadržaj kapsule: povidon K-30; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum- stearat.
• Omotač kapsule: želatin; titan-dioksid; gvožđe-oksid, crveni (E 172); gvožđe-oksid, žuti (E 172); gvožđe-oksid, crni (E 172).

Kako izgleda lek Sunitinib Corapharm i sadržaj pakovanja

Sunitinib Corapharm, 12,5 mg, kapsule, tvrde

Tvrde želatinske kapsule narandžaste kapice i tela sa odštampanom oznakom bele boje „SNB“ i

„12.5“ na telu kapice (veličina kapsule: 4).

Sunitinib Corapharm, 25 mg, kapsule, tvrde

Tvrde želatinske kapsule svetlosmeđe kapice i narandžastog tela sa odštampanom oznakom bele boje

„SNB“ i „25“ na telu kapice (veličina kapsule: 3).

Sunitinib Corapharm, 37,5 mg, kapsule, tvrde

Tvrde želatinske kapsule žute kapice i tela sa odštampanom oznakom crne boje „SNB“ i „37.5“ na telu kapice. (veličina kapsule: 2).

Sunitinib Corapharm, 50 mg, kapsule, tvrde

Tvrde želatinske kapsule svetlosmeđe kapice i tela sa odštampanom oznakom crne boje „SNB” i „50” na telu kapice (veličina kapsule: 1EL (izdužena)).

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PE/Al blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 28 x 1 kapsulu, tvrdu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi blister deljiv na pojedinačne doze sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i Proizvođač

Nosilac dozvole:

CORAPHARM D.O.O., Sombor, Venac Stepe Stepanovića 22 Proizvođač:

SYNTHON HISPANIA, SL, c/

Castello, 1, Sant Boi de Llobregat, Barselona, Španija

SYNTHON BV, Microweg 22, Nijmegen, Holandija

SYNTHON S.R.O., Brnenska 32/čp.597, Blansko, Češka

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Sunitinib Corapharm, 12,5 mg, kapsula, tvrda: 515-01-01061-20-001 od 12.04.2022.

Sunitinib Corapharm, 25 mg, kapsula, tvrda: 515-01-01062-20-001 od 12.04.2022.

Sunitinib Corapharm, 37,5 mg, kapsula, tvrda: 515-01-01063-20-001 od 12.04.2022.

Sunitinib Corapharm, 50 mg, kapsula, tvrda: 515-01-01064-20-001 od 12.04.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Gastrointestinalni stromalni tumori (engl. Gastrointestinal stromal tumour, GIST)

Lek Sunitinib Corapharm je indikovan za lečenje neoperabilnih i/ili metastatskih malignih gastrointestinalnih stromalnih tumora (GIST) kod odraslih pacijenata posle njihovog neuspešnog lečenja imatinibom, usled rezistencije ili nepodnošljivosti.

Metastatski karcinom bubrežnih ćelija (engl. Metastatic renal cell carcinoma, MRCC)

Lek Sunitinib Corapharm je indikovan za lečenje uznapredovalog/metastatskog karcinoma bubrežnih ćelija (MRCC) kod odraslih pacijenata.

Neuroendokrini tumori pankreasa (engl. Pancreatic neuroendocrine tumours, pNET)

Lek Sunitinib Corapharm je indikovan za lečenje neoperabilnih ili metastatskih, dobro diferenciranih neuroendokrinih tumora pankreasa (pNET) kod odraslih pacijenata sa progresijom bolesti.

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Sunitinib Corapharm treba da započne lekar koji ima iskustva u primeni antikancerskih lekova.

Doziranje

Preporučena doza leka Sunitinib Corapharm za lečenje GIST i MRCC je doza od 50 mg dnevno koja se uzima oralno jednom dnevno, tokom četiri uzastopne nedelje, nakon čega sledi dvonedeljni period odmora (šema 4/2), da bi se postigao kompletni ciklus od 6 nedelja.

Preporučena doza leka Sunitinib Corapharm za lečenje pNET je doza od 37,5 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, bez perioda odmora.

Podešavanje doza

Bezbednost i podnošljivost

Za lečenje GIST-a i MRCC-a prilagođavanje doziranja se može postići dozama u koracima po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Dnevna doza ne treba da bude veća od 75 mg, niti manja od 25 mg.

Za lečenje pNET-a, prilagođavanje doziranja se može postići u koracima po 12,5 mg na osnovu individualne bezbednosti i podnošljivosti. Najveća doza primenjena u pNET studiji faze 3 iznosila je 50 mg dnevno.

Uzimajući u obzir individualnu bezbednost i podnošljivost mogući su prekidi doziranja.

Inhibitori/induktori CYP3A4

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim induktorima CYP3A4 kao što je rifampicin (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba povećava postepeno u dozama po 12,5 mg (do 87,5 mg dnevno za GIST i MRCC ili 62,5 mg dnevno za pNET) na osnovu pažljivog praćenja podnošljivosti leka.

Treba izbegavati istovremenu primenu sunitiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što je ketokonazol (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija). Ukoliko to nije moguće, može biti potrebno da se doza sunitiniba smanji na minimalnu dozu od 37,5 mg dnevno za lečenje GIST i MRCC ili 25 mg dnevno za lečenje pNET uz pažljivo praćenje podnošljivosti leka.

Treba razmotriti izbor drugog leka za istovremenu primenu koji je bez ili sa minimalnim potencijalom za indukciju ili inhibiciju CYP3A4.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Sunitinib Corapharm kod pacijenata uzrasta do 18 godina nije utvrđena.

Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima Neželjena dejstva, Farmakodinamski podaci i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Stariji pacijenti

Približno jedna trećina ukupnog broja pacijenata u kliničkim studijama koji su lečeni sunitinibom imala je 65 ili više godina. Nije bila zapažena značajna razlika u bezbednosti i efikasnosti leka između mlađih i starijih pacijenata.

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se prilagođavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Sunitinib nije ispitivan kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), pa se iz tog razloga njegova primena kod tih pacijenata ne može preporučiti (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno podešavanje početne doze sunitiniba kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (od blagog do teškog), ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bolesti bubrega (engl. End-Stage Renal Disease, ESRD) koji su na hemodijalizi. Dalje prilagođavanje doze treba da se bazira na individualnoj bezbednosti i podnošljivosti (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Lek Sunitinib Corapharm je za oralnu upotrebu. Može se uzeti sa hranom ili bez nje.

Ukoliko se propusti jedna doza, pacijent ne treba da uzme dodatnu dozu leka. Pacijent treba da uzme uobičajenu, propisanu dozu sledećeg dana.

Lista pomoćnih supstanci

Kapsula, tvrda, 12,5 mg Sadržaj kapsule: Povidon K-30

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Omotač kapsule:

Želatin

Titan-dioksid

Gvožđe-oksid, crveni (E 172) Gvožđe-oksid, žuti (E172)

Kapsula, tvrda, 25 mg Sadržaj kapsule: Povidon K-30

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Omotač kapsule:

Želatin

Titan-dioksid

Gvožđe-oksid, crveni (E 172) Gvožđe-oksid, žuti (E172) Gvožđe-oksid, crni (E 172)

Kapsula, tvrda, 37,5 mg Sadržaj kapsule: Povidon K-30

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Omotač kapsule:

Želatin

Titan-dioksid

Gvožđe-oksid, žuti (E 172)

Kapsula, tvrda, 50 mg Sadržaj kapsule: Povidon K-30

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Omotač kapsule:

Želatin

Titan-dioksid

Gvožđe-oksid, crveni (E 172) Gvožđe-oksid, žuti (E172) Gvožđe-oksid, crni (E 172)

Inkompatibilnost Nije primenjivo. Rok upotrebe

2 godine

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže

Unutrašnje pakovanje je oPA/Al/PE/Al blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 28 x 1 kapsulu, tvrdu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi blister deljiv na pojedinačne doze sa 28 kapsula i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.