Miglustat Uni-Chem 100mg kapsula, tvrda

Lek Miglustat Uni-Chem je indikovan za oralnu terapiju odraslih pacijenata sa blagom do umerenom Gošeovom bolešću tipa 1.

Lek Miglustat Uni-Chem se može koristiti samo za lečenje pacijenata kod kojih enzimska suspstituciona terapija nije odgovarajuća (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lek Miglustat Uni-Chem je indikovan za lečenje progresivnih neuroloških manifestacija kod odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Terapiju treba da sprovode lekari sa odgovarajućim iskustvom u lečenju Gošeove bolesti i/ili Niman-Pikove bolestitipa C.

Doziranje

Doziranje kod Gošeove bolesti tipa 1

Odrasli

Preporučena početna doza za terapiju odraslih pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 je 100 mg tri puta dnevno.

Kod nekih pacijenata zbog dijareje može biti neophodno privremeno smanjenje doze na 100 mg jednom ili dva puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost miglustata kod dece i adolescenata uzrasta 0-17 godina sa Gošeovom bolešću tipa 1 nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Doziranje kod Niman-Pikove bolesti tipa C

Odrasli

Preporučena doza za terapiju odraslih pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C je 200 mg tri puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza za terapiju adolescenata (12 godina i starijih) sa Niman-Pikovom bolešću tipa C je 200 mg tri puta dnevno.

Doziranje kod pacijenata mlađih od 12 godina treba prilagoditi na osnovu površine tela kao što je prikazano u nastavku:

Kod nekih pacijenata može biti neophodno privremeno smanjenje doze zbog dijareje.

Koristi od terapije miglustatom za pacijenta treba redovno procenjivati (videti odeljak 4.4).

Postoji ograničeno iskustvo sa primenom miglustata kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C mlađih od 4 godine.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema iskustva sa primenom miglustata kod pacijenata starijih od 70 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički podaci ukazuju na povećanu sistemsku izloženost miglustatu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa prilagođenim klirensom kreatinina od 50-70 mL/min/1,73 m2, davanje treba započeti sa dozom od 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa Gošeove bolešću tipa 1 i sa dozom od 200 mg dva puta dnevno (prilagođeno površini tela kod pacijenata mlađih od 12 godina) kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C.

Kod pacijenata sa prilagođenim klirensom kreatinina od 30–50 mL/min/1,73 m2, davanje treba započeti sa dozom od 100 mg jednom dnevno kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 i sa dozom od 100 mg dva puta dnevno (prilagođeno površini tela kod pacijenata mlađih od 12 godina) kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C. Ne preporučuje se upotreba kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Miglustat nije procenjivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Miglustat Uni-Chem se možeuzetisa hranomili bez nje.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Tremor

Približno 37% pacijenata u kliničkim ispitivanjima sa Gošeovom bolešću tipa 1 i 58% pacijenata u kliničkom ispitivanju kod Niman-Pickove bolesti tipa C prijavilo je tremor tokom terapije. Kod Gošeove bolesti tipa 1, ovi tremori su opisani kao intenzivni fiziološki tremor šaka. Tremor je obično počeo tokom prvog meseca terapije, a u mnogim slučajevima se povukao nakon 1 do 3 meseca nastavka terapije. Smanjenje doze može ublažiti tremor, obično u roku od nekoliko dana, ali ponekad može biti potreban prekid terapije.

Gastrointestinalni poremećaji

Gastrointestinalni događaji, uglavnom dijareja, primećeni su kod više od 80% pacijenata, bilo na početku terapije ili povremeno tokom terapije (videti odeljak 4.8). Mehanizam je najverovatnije inhibicija intestinalnih disaharidaza kao što je saharaza-izomaltaza u gastrointestinalnom traktu što dovodi do smanjene resorpcije disaharida iz ishrane. U kliničkoj praksi, primećeno je da gastrointestinalni događaji izazvani miglustatom reaguju na individualizovanu modifikaciju ishrane (na primer smanjenje unosa saharoze, laktoze i drugih ugljenih hidrata), na uzimanje miglustata između obroka i/ili na lekove protiv dijareje kao što je loperamid . Kod nekih pacijenata, može biti potrebno privremeno smanjenje doze. Pacijente sa hroničnom dijarejom ili drugim upornim gastrointestinalnim događajima koji ne reaguju na ove intervencije treba ispitati u skladu sa kliničkom praksom. Miglustat nije procenjen kod pacijenata sa istorijom značajnih gastrointestinalnih bolesti, uključujući inflamatornu bolest creva.

Dejstva na spermatogenezu

Pouzdane metode kontracepcije treba održavati dok muški pacijenti uzimaju lek Miglustat Uni-Chem i 3 meseca nakon prekida. Lek Miglustat Uni-Chem treba prekinuti i koristiti pouzdanu kontracepciju u naredna 3 meseca pre pokušaja začeća (videti odeljke 4.6 i 5.3). Studije na pacovima su pokazale da miglustat negativno utiče na spermatogenezu i parametre sperme i smanjuje plodnost (videti odeljke 4.6 i 5.3).

Posebne populacije

Zbog ograničenog iskustva, miglustat treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Postoji bliska veza između funkcije bubrega i klirensa miglustata, a izloženost miglustatu je značajno povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Trenutno nema dovoljno kliničkog iskustva kod ovih pacijenata da bi se dale preporuke za doziranje. Ne preporučuje se upotreba leka Miglustat Uni-Chem kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min/1,73 m2).

Gošeova bolest tipa 1

Iako nisu sprovedena direktna poređenja sa enzimskom supstitucionom terapijom (engl. Enzyme Replacement Therapy, ERT) kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 koji nisu bili lečeni, nema dokaza da miglustat ima prednost u efikasnosti ili bezbednosti u odnosu na ERT. ERT je standard nege za pacijente kojima je potrebna terapija za Gošeovu bolest tipa 1 (videti odeljak 5.1). Efikasnost i bezbednost miglustata nisu posebno procenjene kod pacijenata sa teškom Gošeovom bolešću.

Preporučuje se redovno praćenje vrednosti vitamina B12 zbog visoke prevalencije nedostatka vitamina B12 kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1.

Prijavljeni su slučajevi periferne neuropatije kod pacijenata lečenih miglustatom sa ili bez istovremenih stanja kao što su nedostatak vitamina B12 i monoklonska gamopatija. Čini se da je periferna neuropatija češća kod pacijenata sa Gošeove bolešću tipa 1 u poređenju sa opštom populacijom. Svi pacijenti bi trebalo da budu podvrgnuti osnovnoj i ponovljenoj neurološkoj proceni.

Kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 preporučuje se praćenje broja trombocita. Blago smanjenje broja trombocita bez veze sa krvarenjem primećeno je kod pacijenata sa Gošeove bolešću tipa 1 koji su prešli sa ERT na miglustat.

Niman-Pikova bolest tipa C

Koristi od terapije miglustatom za neurološke manifestacije kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C treba redovno procenjivati, npr. svakih 6 meseci; nastavak terapije treba ponovo proceniti nakon najmanje 1 godine lečenja miglustatom.

Blago smanjenje broja trombocita bez veze sa krvarenjem primećeno je kod nekih pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C lečenih miglustatom. Kod pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje, 40%-50% imalo je broj trombocita ispod donje granice normalne vrednosti na početku. Kod ovih pacijenata preporučuje se praćenje broja trombocita.

Pedijatrijska populacija

Smanjeni rast je prijavljen kod nekih pedijatrijskih pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C u ranoj fazi lečenja miglustatom gde početno smanjeno povećanje telesne mase može biti propraćeno smanjenjem rasta ili ono može uslediti kasnije. Rast treba pratiti kod pedijatrijskih pacijenata i adolescenata tokom terapije lekom Miglustat Uni-Chem; odnos koristi i rizika treba ponovo proceniti na individualnoj bazi radi nastavka terapije.

Ograničeni podaci sugerišu da istovremena primena miglustata i enzimska supstitucija sa imiglucerazom kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 može dovesti do smanjene izloženosti miglustatu (približno smanjenje od 22% Cmax i 14% PIK je primećeno u maloj studiji paralelnih grupa). Ova studija je takođe pokazala da miglustat nema ili ima ograničeno dejstvona farmakokinetiku imigluceraze.

Trudnoća

Ne postoje adekvatni podaci o primeni miglustata kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale toksičnost za majku i embrio-fetalnu toksičnost, uključujući smanjeno embrio-fetalno preživljavanje (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Miglustat prolazi kroz placentu i ne treba ga koristiti tokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se miglustat izlučuje u majčino mleko. Lek Miglustat Uni-Chem ne treba uzimati tokom dojenja.

Plodnost

Studije sprovedene na pacovima su pokazale da miglustat nepovoljno utiče na parametre koji određuju semenu tečnost (pokretljivost i morfologiju) i time smanjuje plodnost (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste kontraceptivne mere. Pouzdane metode kontracepcije treba održavati dok muški pacijenti uzimaju lek Miglustat Uni-Chem i 3 meseca nakon prekida (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Lek Miglustat Uni-Chem ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Vrtoglavica je prijavljena kao česta neželjena reakcija, a pacijenti koji pate od vrtoglavice ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima sa miglustatom bile su dijareja, nadimanje, bol u abdomenu, gubitak telesne mase i tremor (videti odeljak 4.4). Najčešća ozbiljna neželjena reakcija prijavljena tokom terapije miglustatom u kliničkim ispitivanjima bila je periferna neuropatija (videti odeljak 4.4).

U 11 kliničkih ispitivanja u različitim indikacijama 247 pacijenata je lečeno miglustatom u dozama od 50-200 mg tri puta dnevnou prosečnom trajanju od 2,1 godine. Od ovih pacijenata, 132 je imalo Gošeovu bolest tipa 1, a 40 je imalo Niman-Pick bolest tipa C. Neželjene reakcije su uglavnom bile blage do umerene težine i javljale su se sa sličnom učestalošću u svim indikacijama i testiranim dozama.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli su prikazane neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja i spontanog prijavljivanja koje su se javljale kod >1% pacijenata, grupisane prema klasi sistema organa i učestalosti (veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000). U svakoj kategoriji učestalosti, redosled neželjenih reakcija se kreće prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Gubitak telesne mase je prijavljen kod 55% pacijenata. Najveća prevalencija je primećena između 6 i 12 meseci.

Miglustat je ispitivan u indikacijama gde su određeni događaji prijavljeni kao neželjene reakcije, kao što su neurološki i neuropsihološki simptomi/znaci, poremećaj kognitivne funkcije i trombocitopenija takođe mogu biti posledica osnovnih stanja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Nisu identifikovani akutni simptomi predoziranja. Miglustat je primenjivan u dozama do 3000 mg/dan do šest meseci kod HIV pozitivnih pacijenata tokom kliničkih ispitivanja. Uočeni neželjeni događaji su uključivali granulocitopeniju, vrtoglavicu i parestezije. Leukopenija i neutropenija su takođe primećene kod slične grupe pacijenata koji su primali dozu od 800 mg/dan ili veću.

Terapija

U slučaju predoziranja preporučuje se opšta medicinska pomoć.

Farmakoterapijska grupa:

Drugi lekovi za bolesti gastrointestinalnog trakta i metabolizma

ATC šifra: A16AX06

Gošeova bolest tipa 1

Gošeova bolest je nasledni metabolički poremećaj uzrokovan neuspehom u razgradnji glukozilceramida što dovodi do lizozomskog skladištenja ove supstance i široko rasprostranjene patologije. Miglustat je inhibitor glukozilceramid sintaze, enzima odgovornog za prvi korak u sintezi većine glikolipida. In vitro, glukozilceramid sintazu inhibira miglustat sa IC50 od 20-37 μM. Pored toga, in vitro je eksperimentalno pokazano inhibitorno dejstvo na nelizozomalnu glikozilceramidazu. Inhibitorno dejstvo na glukozilceramid sintazu predstavlja razlog za terapiju smanjenja supstrata kod Gošeove bolesti.

Pivotalno ispitivanje miglustata je sprovedeno kod pacijenata koji nisu mogli ili nisu hteli da prime ERT. Razlozi zbog kojih se ne prima ERT uključivali su opterećenje intravenskih infuzija i poteškoće u venskom pristupu. Dvadeset osam pacijenata sa blagom do umerenom Gošeovom bolešću tipa 1 bilo je uključeno u ovu 12-mesečnu nekomparativnu studiju, a 22 pacijenta su završila studiju. Posle 12 meseci, došlo je do prosečnog smanjenja zapremine organa jetre od 12,1% i prosečnog smanjenja zapremine slezine od 19,0%. Uočeno je prosečno povećanje koncentracije hemoglobina od 0,26 g/dL i povećanje prosečnog broja

trombocita od 8,29 × 109/L. Osamnaest pacijenata je zatim nastavilo da prima miglustat prema opcionom proširenom protokolu lečenja. Klinička korist je procenjena na 24 i 36 meseci kod 13 pacijenata. Posle 3 godine kontinuiranog lečenja miglustatom, prosečno smanjenje zapremine organa jetre i slezine bilo je 17,5%, odnosno 29,6%. Došlo je do prosečnog povećanja broja trombocita od 22,2 × 109/L i prosečnog povećanja koncentracije hemoglobina od 0,95 g/dL.

Druga otvorena, kontrolisana studija je randomizovala 36 pacijenata koji su primali najmanje 2 godine lečenja ERT-om, u tri terapijske grupe: nastavak sa imiglucerazom, imiglucerazom u kombinaciji sa miglustatom ili prelazak na miglustat. Ova studija je sprovedena tokom 6-mesečnog randomizovanog perioda poređenja, praćenog produženjem od 18 meseci, gde su svi pacijenti primali monoterapiju miglustatom. U prvih 6 meseci kod pacijenata koji su prešli na miglustat, zapremina organa jetre i slezine i vrednosti hemoglobina su bili nepromenjeni. Kod nekih pacijenata došlo je do smanjenja broja trombocita i povećanja aktivnosti hitotriozidaze što ukazuje da monoterapija miglustatom možda neće održati istu kontrolu aktivnosti bolesti kod svih pacijenata. U produžetku je nastavilo 29 pacijenata. U poređenju sa merenjima nakon 6 meseci, kontrola bolesti je bila nepromenjena nakon 18 i 24 meseca monoterapije miglustatom (20, odnosno 6 pacijenata). Nijedan pacijent nije pokazao brzo pogoršanje Gošeove bolesti tipa 1 nakon prelaska na monoterapiju miglustatom.

Ukupna dnevna doza od 300 mg miglustata primenjena u tri podeljene doze korišćena je u navedene dve studije. Dodatna studija monoterapije je sprovedena na 18 pacijenata pri ukupnoj dnevnoj dozi od 150 mg, a rezultati ukazuju na smanjenu efikasnost u poređenju sa ukupnom dnevnom dozom od 300 mg.

Otvorena, nekomparativna, dvogodišnja studija uključila je 42 pacijenta sa Gošeovom bolešću tipa 1, koji su primali minimalno 3 godine ERT i koji su ispunjavali kriterijume stabilne bolesti tokom najmanje 2 godine. Pacijenti su prebačeni na monoterapiju miglustatom 100 mg tri puta dnevno. Zapremina jetre (primarna varijabla efikasnosti) je bila nepromenjena od početne vrednosti do kraja terapije. Šest pacijenata je prerano prekinulo terapiju miglustatom zbog potencijalnog pogoršanja bolesti, kako je definisano u studiji. Trinaest pacijenata je prekinulo terapiju zbog neželjenog događaja. Primećena su mala prosečna smanjenja hemoglobina [-0,95 g/dL (95% CI: -1,38, -0,53)] i broja trombocita [-44,1 × 109/L (95% CI: -57,6, -30,7)] između početne vrednosti i kraja studije. Dvadeset i jedan pacijent je završio 24 meseca terapije miglustatom. Od toga, 18 pacijenata na početku je bilo unutar utvrđenih terapijskih ciljeva za zapreminu jetre i slezine, vrednosti hemoglobina i broj trombocita, a 16 pacijenata je ostalo unutar svih ovih terapijskih ciljeva u 24. mesecu.

Manifestacije na kostima Gošeove bolesti tipa 1 procenjene su u 3 otvorena klinička ispitivanja kod pacijenata lečenih miglustatom 100 mg tri puta dnevno do 2 godine (n = 72). U objedinjenoj analizi nekontrolisanih podataka, Z-skor mineralne gustine kostiju na lumbalnom delu kičme i vratu butne kosti su se povećali za više od 0,1 jedinice u odnosu na početnu vrednost kod 27 (57%) i 28 (65%) pacijenata sa merenjima longitudinalne gustine kostiju. Nije bilo koštanih kriza, avaskularne nekroze ili preloma tokom perioda terapije.

Niman-Pickova bolest tipa C

Niman-Pickova bolest tipa C je veoma redak, nepromenljivo progresivan i na kraju smrtonosan neurodegenerativni poremećaj koji karakteriše poremećeni intracelularni transport lipida. Neurološke manifestacije se smatraju sekundarnim u odnosu na abnormalnu akumulaciju glikosfingolipida u neuronskim i glijalnim ćelijama.

Podaci koji podržavaju bezbednost i efikasnost miglustata kod Niman-Pikove bolesti tipa C potiču iz prospektivnog otvorenog kliničkog ispitivanja i retrospektivne analize. Kliničko ispitivanje je uključivalo 29 odraslih i maloletnih pacijenata u kontrolisanom periodu od 12 meseci, nakon čega je usledila produžena terapija u prosečnom ukupnom trajanju od 3,9 godina do 5,6 godina. Pored toga, 12 pedijatrijskih pacijenata je bilo uključeno u nekontrolisanu podstudiju u ukupnom prosečnom trajanju od 3,1 godine do 4,4 godine. Među 41 pacijentom uključenim u ispitivanje, 14 pacijenata je lečeno miglustatom duže od 3 godine. Analiza je obuhvatila seriju slučajeva od 66 pacijenata lečenih miglustatom van kliničkog ispitivanja u prosečnom trajanju od 1,5 godine. Oba skupa podataka uključivala su pedijatrijske, adolescente i odrasle pacijente u

rasponu starosti od 1 godine do 43 godine. Uobičajena doza miglustata kod odraslih pacijenata bila je 200 mg tri puta dnevno, i prilagođena je prema površini tela kod pedijatrijskih pacijenata.

Sveukupni podaci pokazuju da terapija miglustatom može smanjiti progresiju klinički značajnih neuroloških simptoma kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C.

Koristi od terapije miglustatom za neurološke manifestacije kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C treba redovno procenjivati, npr. svakih 6 meseci; nastavak terapije treba ponovo proceniti nakon najmanje 1 godine lečenja miglustatom (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički parametri miglustata su procenjeni kod zdravih ispitanika, kod malog broja pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1, Fabrijevom bolešću, HIV-om inficiranih pacijenata i kod odraslih, adolescenata i dece sa Niman-Pickovombolešću tipa C ili Gošeovom bolešću tipa 3.

Čini se da je kinetika miglustata dozno linearna i nezavisna od vremena. Kod zdravih osoba miglustat se brzo resorbuje. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu oko 2 sata nakon doze. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrđena. Istovremena primena hrane smanjuje brzinu resorpcije (Cmax je smanjen za 36%, a tmax odložen 2 sata), ali nema statistički značajan uticaj na stepen resorpcije miglustata (PIK smanjen za 14%).

Prividni volumen distribucije miglustata je 83 L. Miglustat se ne vezuje za proteine plazme. Miglustat se uglavnom eliminiše bubrežnom ekskrecijom, pri čemu je u urinu pronađeno 70-80% doze neizmenjene aktivne supstance. Prividni oralni klirens (CL/F) je 230 ± 39 mL/min. Prosečno poluvreme eliminacije je 6-7 sati.

Nakon primene pojedinačne doze od 100 mg 14C-miglustata zdravim dobrovoljcima, 83% radioaktivnosti je otkriveno u urinu i 12% u fecesu. Nekoliko metabolita je identifikovano u urinu i fecesu. Najzastupljeniji metabolit u urinu bio je miglustat glukuronid koji čini 5% doze. Terminalno poluvreme eliminacije radioaktivnosti u plazmi bilo je 150 h što ukazuje na prisustvo jednog ili više metabolita sa veoma dugim poluvremenom eliminacije. Metabolit koji je odgovoran za ovo nije identifikovan, ali se može akumulirati i dostići koncentracije veće od onih koje postiže miglustat u stanju ravnoteže.

Farmakokinetika miglustata je slična kod odraslih pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 i pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C u poređenju sa zdravim pacijentima.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci dobijeni su kod pedijatrijskih pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 3 uzrasta od 3 do 15 godina i pacijenata sa Niman-Pickovom bolešću tipa C uzrasta od 5-16 godina. Doziranje kod dece od 200 mg tri puta dnevno prilagođeno površini tela rezultiralo je vrednostima Cmax i PIKτ koje su bile približno dvostruko veće od onih postignutih nakon 100 mg tri puta dnevno kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1, u skladu sa dozno-linearnom farmakokinetikom miglustata. U stanju ravnoteže, koncentracija miglustata u cerebrospinalnoj tečnosti šest pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 3 bila je 31,4-67,2% od koncentracije u plazmi.

Ograničeni podaci kod pacijenata sa Fabrijevom bolešću i oštećenom funkcijom bubrega pokazali su da se CL/F smanjuje sa smanjenjem bubrežne funkcije. Dok je broj ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega bio veoma mali, podaci ukazuju na približno smanjenje CL/F od 40%, odnosno 60% kod blagog i umerenog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Podaci o teškom oštećenju funkcije bubrega su ograničeni na dva pacijenta sa klirensom kreatinina u opsegu 18 – 29 mL/min i ne mogu se ekstrapolisati ispod ovog opsega. Ovi podaci ukazuju na smanjenje CL/F za najmanje 70% kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U rasponu dostupnih podataka, nisu zabeleženi značajni odnosi ili trendovi između farmakokinetičkih parametara miglustata i demografskih varijabli (starost, BMI, pol ili rasa).

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili kod starijih osoba (> 70 godina).

Glavna dejstva zajednička za sve vrste bili su gubitak telesne mase i dijareja, i, pri većim dozama, oštećenje gastrointestinalne sluzokože (erozije i ulceracije). Dalja dejstva primećena kod životinja pri dozama koje rezultiraju nivoima izloženosti sličnim ili umereno većimod kliničkog nivoa izloženosti bila su: promene u limfoidnim organima kod svih testiranih vrsta, promene transaminaza, vakuolacija štitastežlezde i pankreasa, katarakta, nefropatija i promene miokarda kod pacova. Ovi se nalazi smatraju posledicom slabljenja organizma.

Primena miglustata kod mužjaka i ženki Sprague-Dawley pacova oralnom sondomtokom 2 godine u dozama od 30, 60 i 180 mg/kg/dan za rezultat je imala povećanu incidencu hiperplazije intersticijalnih ćelija testisa (Leydig-ovih ćelija) i adenoma kod mužjaka pacova prisvim dozama. Sistemska izloženost pri najmanjoj dozi je bila ispod ili uporediva sa onom uočenom kod ljudi (na osnovu PIK0-∞) pri preporučenoj dozi za ljude. Vrednost bez zapaženog efekta (engl. No Observed Effect Level, NOEL) nije utvrđena i efekat nije zavisio od doze. Nije bilo povećanja incidence tumora povezanih sa uzimanjem leka kod mužjaka ili ženki pacova ni u jednom drugom organu. Studije ispitivanja mehanizma su otkrile mehanizam specifičan za pacove za koji se smatra da je od malogznačaja za ljude.

Primena miglustata kod mužjaka i ženkiCD1 miševa oralnom sondomu koncentracijama doza od 210, 420 i 840/500 mg/kg/dan (smanjenje doze posle pola godine) tokom 2 godine za rezultat je imala povećanu incidencu inflamatornih i hiperplastičnih lezija debelog creva kod oba pola. Doze koje su zasnovane na mg/kg/dan i korigovane za razlike pri izlučivanju fecesom, odgovaraju 8, 16 i 33/19 puta većim dozama od najveće preporučene doze za ljude (200 mg tri puta dnevno). Karcinomi u debelom crevu su se povremeno javljali pri svim dozama sa statistički značajnim povećanjem u grupi sa velikimdozama. Značajovih nalaza za ljude se ne može isključiti. Nije bilo povećanja incidence tumora povezanih sa lekom u bilo kom drugom organu.

Miglustat nije pokazao nikakav potencijal za mutagene ili klastogene efekte u standardnom nizu testova genotoksičnosti.

Studije toksičnosti sa ponovljenimdozama na pacovima su pokazale degeneraciju i atrofiju seminifernih tubula. Druge studije su otkrile promene u karakteristikama sperme (koncentracija, pokretljivost i morfologija sperme) u skladu sa uočenim smanjenjem plodnosti. Ova dejstva su se javila pri koncentracijama doze prilagođenim površini tela sličnim onima kod pacijenata, ali su bilireverzibilni. Miglustat je smanjio preživljavanje embriona/fetusa kod pacova i kunića. Prijavljen je produženi porođaj, povećani gubici nakon implantacije i povećana incidenca vaskularnih anomalija kod kunića. Ova dejstva mogu biti delimično povezana sa toksičnošću kod majke.

U jednogodišnjoj studiji primećene su promene u laktaciji kod ženki pacova. Mehanizam ovog dejstva je nepoznat.

Sadržaj kapsule

Magnezijum-stearat

Sastavkapsule(telo i kapa kapsule)

Želatin

Titan-dioksid (E171)

Mastilo za štampu

Gvožđe-oksid, crni (E172) Kalijum-hidroksid

Šelak Propilenglikol(E1520)

Nije primenljivo.

5 godina

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje leka su PCTFE/PVC -aluminijumski blisteri(neperforirani) koji sadržipo 21 kapsulu. Veličina pakovanja:

84 kapsule u neperforiranimblisterima u kutiji.

84 kapsule u neperforiranimblisterima u sekundarno zapečaćenoj preklopnoj ambalaži.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Miglustat Uni-Chem sadrži aktivnu supstancu miglustat koja pripada grupi lekova koji utiču na metabolizam. Koristi se za lečenje dva stanja:

• Lek Miglustat Uni-Chemse koristi za lečenje blage do umerene Gošeove bolesti tipa 1 kod odraslih.

Kod Gošeove bolesti tipa 1, supstanca koja se zove glukozilceramid se ne uklanja iz Vašeg organizma. Počinje da se nakuplja u određenim ćelijama imunskog sistema organizma. To može dovesti do uvećanja jetre i slezine, promena u krvi i bolesti kostiju.

Uobičajeno lečenje za Gošeovu bolest tipa 1 je enzimska supstituciona terapija. Lek Miglustat Uni-Chem se koristi samo kada se smatra da pacijent nije pogodan za enzimsku supstitucionu terapiju.

• Lek Miglustat Uni-Chemse takođe koristi za lečenje progresivnih neuroloških simptoma kod Niman-Pikove bolesti tipa C kod odraslih i dece.

Ako imate Niman-Pikovu bolest tipa C, masti kao što su glikosfingolipidi se nakupljaju u ćelijama Vašeg mozga. Ovo može dovesti do poremećaja neuroloških funkcija kao što su spori pokreti očiju, poremećaj ravnoteže, gutanja i pamćenja, kao i epileptični napadi.

Lek Miglustat Uni-Chem deluje tako što inhibira enzim glukozilceramid sintazu koji je odgovoran za prvi korak u sintezi većine glikosfingolipida.

LekMiglustat Uni-Chem ne smete uzimati:

ukoliko ste alergični (preosetljivi) na miglustat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmetelekMiglustat Uni-Chem:

• ako bolujete od bolesti bubrega,

• ako bolujete od bolesti jetre.

Vaš lekar će sprovesti sledeća ispitivanja pre započinjanja terapije lekom Miglustat Uni-Chem kao i tokom terapije:

• pregled za proveru nerava ruku i nogu,

• merenje vrednosti vitamina B12,

• praćenje rasta ako ste dete ili adolescent sa dijagnostikovanom Niman-Pikovom bolešću tipa C,

• praćenje broja trombocita.

Razlog za sprovođenje ovih ispitivanja je taj što se kod nekihpacijenata tokom uzimanja leka Miglustat Uni-Chem javilo peckanje ili utrnulost u rukama i stopalima, ili smanjenje telesne mase. Ispitivanja će pomoći lekaru da odluči da li su ova dejstva posledica Vaše bolesti ili drugih postojećih stanja, ili zbog neželjenih dejstava leka Miglustat Uni-Chem(viditeodeljak 4 za više detalja).

Ako imate proliv, Vaš lekar može od Vas zatražiti da promenite ishranu kako biste smanjili unos laktoze i ugljenih hidrata kao što je saharoza (šećer od trske), ili da ne uzimate lek Miglustat Uni-Chem zajedno sa hranom, ili da privremeno smanjite dozu. U nekim slučajevima lekar može da propiše lekove protiv proliva kao što je loperamid. Ako proliv ne reaguje na ove mere, ili ako imate bilo koju drugu stomačnu tegobu, obratite se svom lekaru. U tom slučaju, Vaš lekar može odlučiti da sprovede dalja ispitivanja.

Pacijenti muškog pola treba da koriste pouzdane metode kontracepcije tokom lečenja lekom Miglustat Uni-Chemi 3 meseca nakon završetka lečenja.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci i adolescentima (ispod 18 godina) sa Gošeovom bolešću tipa 1 jer nije poznato da li deluje kod ove bolesti.

Drugi lekovi i lek Miglustat Uni-Chem

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite svog lekara ako uzimate lekove koji sadrže imiglucerazu, koji se ponekad koriste istovremeno sa lekom Miglustat Uni-Chem. Oni mogu smanjiti količinu leka Miglustat Uni-Chemu Vašem organizmu.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili planirate trudnoću ne bi trebalo da uzimate lek Miglustat Uni-Chem.Vaš lekar Vam može dati više informacija. Morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije dok uzimate lek Miglustat Uni-Chem. Nemojte dojiti dok uzimate lek Miglustat Uni-Chem.

Pacijenti muškog pola treba da koriste pouzdane metode kontracepcije tokom lečenja lekom Miglustat Uni-Chemi 3 meseca nakon završetka lečenja.

Ukoliko ste trudni, dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Miglustat Uni-Chem može izazvati vrtoglavicu. Nemojte voziti ili koristiti alate ili mašine ako osećate vrtoglavicu.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Gošeova bolest tipa 1: Za odrasle uobičajena doza je jedna kapsula (100 mg) tri puta dnevno (ujutro, popodne i uveče). To znači maksimalno tri kapsule dnevno (300 mg).

Za Niman-Pikovu bolest tipa C: Za odrasle i adolescente (preko 12 godina), uobičajena doza je dve kapsule (200 mg) tri puta dnevno (ujutru, popodne i uveče). To znači maksimalno šest kapsula dnevno (600 mg).

Za decu mlađu od 12 godina, Vaš lekar će prilagoditi dozu za Niman-Pikovu bolest tipa C.

Ako imate problema sa bubrezima, možda ćete dobiti manju početnu dozu. Vaš lekar može smanjiti Vašu dozu, npr. na jednu kapsulu (100 mg) jednom ili dva puta dnevno, ako imate proliv kada uzimate lek Miglustat Uni-Chem(vidite odeljak 4). Vaš lekar će Vamreći koliko dugo će trajatilečenje.

Lek Miglustat Uni-Chem se može uzimati sa hranom ili bez nje. Treba da progutate celu kapsulu uz čašu vode.

Ako ste uzeliviše lekaMiglustat Uni-Chemnego što treba

Ukoliko uzmete više kapsula nego što Vam je rečeno, odmah se obratite svom lekaru. Miglustat je korišćen u kliničkim ispitivanjima u dozama do 3000 mg: to je izazvalo smanjenje broja belih krvnih zrnaca i druga neželjena dejstva slična onima opisanim u odeljku 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lekMiglustat Uni-Chem

Sledeću kapsulu uzmite u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete da uzimate lek Miglustat Uni-Chem

Nemojte da prestanetesa uzimanjem leka Miglustat Uni-Chem bez razgovora sa lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Najozbiljnija neželjena dejstva

Neki pacijenti su osetili peckanje ili utrnulost u rukama i stopalima (često). To mogu biti znaci periferne neuropatije, zbog neželjenih dejstava leka Miglustat Uni-Chem ili mogu biti posledica postojećih zdravstvenih stanja. Vaš lekar će sprovesti neka ispitivanja pre i tokom terapije lekom Miglustat Uni-Chem da bi to procenio (vidite odeljak 2).

Ukoliko se kod Vas pojavi bilo koje od dole navedenih neželjenih dejstava, molim Vas zatražite savet od Vašeg lekara što je pre moguće.

Ako osetite blagi tremor, obično drhtanje ruku, potražite savet lekara što je pre moguće. Tremor često nestaje bez potrebe za prekidom lečenja. Ponekad će Vaš lekar morati da smanji dozu ili da prekine terapiju lekom Miglustat Uni-Chemda bi zaustavio tremor.

Veoma česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek) Najčešća neželjena dejstva su proliv, nadutost, bol u stomaku, gubitak telesne mase i smanjen apetit.

Ako ipak izgubite telesnu masu kada počnete sa lečenjem lekom Miglustat Uni-Chem, ne brinite. Ljudi obično prestaju da gube na telesnoj masi kako se terapija nastavlja.

Česta neželjena dejstva(mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Uobičajena neželjena dejstva lečenja uključuju glavobolju, vrtoglavicu, paresteziju (peckanje ili utrnulost), poremećenu koordinaciju, hipoesteziju (smanjen osećaj dodira), dispepsiju (gorušicu), mučninu, otežano pražnjenje creva i povraćanje, oticanje ili nelagodnost u abdomenu (stomak) i trombocitopenija (smanjen brojtrombocita u krvi). Neurološki simptomi i trombocitopenija mogu biti posledica osnovne bolesti.

Druga moguća neželjena dejstva su grčevi u mišićima ili slabost, umor, jeza i malaksalost, depresija, poteškoće sa spavanjem, zaboravnost i smanjen libido.

Većina pacijenata iskusi jedno ili više navedenih neželjenih dejstava, obično na početku lečenja ili u intervalima tokom lečenja. Većina slučajeva je blaga i nestaje prilično brzo. Ako bilo koji od ovih neželjenih dejstava izaziva probleme, obratite se svom lekaru. On ili ona mogu smanjiti dozu leka Miglustat Uni-Chem ili preporučiti druge lekove koji će pomoći u kontroli neželjenih dejstava.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Miglustat Uni-Chem posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Miglustat Uni-Chem Aktivna supstanca je miglustat.

Jedna kapsula, tvrda sadrži 100 mg miglustata. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: magnezijum-stearat,

Sastav kapsule (teloi kapa kapsule):želatin, titan-dioksid (E171)

Mastilo za štampu:gvožđe-oksid, crni (E172); kalijum-hidroksid; šelak; propilenglikol (E1520).

Kako izgleda lekMiglustat Uni-Chemi sadržaj pakovanja

Bele, neprovidne kapsule na kojima su crnim mastilom odštampane oznake „DPH02” na kapi i „100” na telu kapsule.

Unutrašnje pakovanje leka su PCTFE/PVC -aluminijumski blisteri(neperforirani) koji sadržepo 21 kapsulu. Veličina pakovanja:

84 kapsule u neperforiranimblisterima u kutiji.

84 kapsule u neperforiranimblisterima u preklopljenoj kartonskojambalaži.

Nosilac dozvole

UNI-CHEM DOO., Crnotravska 27, Beograd

Proizvođač

DOPPEL FARMACEUTICI S.R.L. Via Volturno, 48 - Quinto de Stampi Rozzano, Milano, Italija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Miglustat Uni-Chem, kapsule, tvrde, 84 kom, blister u kutiji:000461415 2023 od 17.03.2025.

Miglustat Uni-Chem, kapsule, tvrde, 84 kom, blister u preklopljenoj kartonskojambalaži:000461416 2023 od 17.03.2025.