Miglustat G.L. Pharma 100mg kapsula, tvrda

Lek Miglustat G.L. Pharma je indikovan za oralnu terapiju odraslih pacijenata sa blagom do umerenom Gošeovom (Gaucher) bolešću tipa 1. Lek Miglustat G.L. Pharma je indikovan samo za lečenje pacijenata kod kojih enzimska supstituciona terapija nije odgovarajuća (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lek Miglustat G.L. Pharma je indikovan za lečenje progresivnih neuroloških manifestacija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa Niman-Pikovom (engl. Niemann-Pick) bolešću tipa C (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Terapiju treba da sprovode lekari sa odgovarajućim iskustvom u lečenju Gošeove bolesti ili Niman-Pikovebolesti tipa C.

Doziranje

Doziranje kod pacijenata sa Gošeovombolešću tipa 1

Odraslipacijenti

Preporučena početna doza za lečenje odraslih pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 je 100 mg tri puta

dnevno.

Kod nekih pacijenata može biti potrebno privremeno smanjenje doze na 100 mg jednom ili dva puta dnevno zbog dijareje.

1 od 11

Pedijatrijska populacija

Efikasnost miglustata kod dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina sa Gošeovom bolešću tipa 1 nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Doziranje kod Niman-Pikovebolesti tipa C

Odraslipacijenti

Preporučena doza za lečenje odraslih pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C je 200 mg tri puta dnevno.

Pedijatrijska populacija

Preporučena doza za lečenje adolescenata (12 godina i starijih) sa Niman-Pikovom bolešću tipa C je 200 mg triputa dnevno.

Doziranje kod pacijenata mlađih od 12 godina je potrebno prilagoditi na osnovu površine tela kao što je prikazanou nastavku:

Kod nekih pacijenata možebiti potrebno privremeno smanjenje doze zbog dijareje.

Potrebno je redovno procenjivati korist od lečenja lekom Miglustat G.L.Pharma za pacijenta (videti odeljak 4.4).

Postoji ograničeno iskustvo u primeni leka Miglustat G.L.Pharma kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C koji su mlađi od 4 godine.

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Nema dovoljno podataka i iskustava sa primenom miglustata kod pacijenata starijih od 70 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetički podaci ukazuju na povećanu sistemsku izloženost miglustatu kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa prilagođenim klirensom kreatinina od 50–70 mL/min/1,73 m2, primenu treba početi dozom od 100 mg dva puta dnevno kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 i dozom od 200 mg dva puta dnevno (prilagođeno prema površini tela kod pacijenata mlađih od 12 godina) kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C.

Kod pacijenata sa prilagođenim klirensom kreatinina od 30–50 mL/min/1,73 m2, uzimanje leka treba započeti dozom od 100 mg jednom dnevno kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 i dozom od 100 mg dva puta dnevno (prilagođeno prema površini tela kod pacijenata mlađih od 12 godina) kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C. Primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min/1,73 m2) se ne preporučuje (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Primena miglustata nijeprocenjivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

2 od 11

Način primene Oralna upotreba

Lek Miglustat G.L. Pharma se može uzeti sa hranom ili bez nje.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Tremor

Približno 37% pacijenata u kliničkim ispitivanjima kod Gošeove bolesti tipa 1 i 58% pacijenata u kliničkim ispitivanjima kod Niman-Pikove bolesti tipa C je prijavilo pojavu tremora tokom terapije. Kod Gošeove bolesti tipa 1, ti tremori su opisani kao preterani fiziološki tremor šaka. Tremor obično počinje tokom prvog meseca lečenja a u mnogim slučajevima se povlači unutar vremena 1 do 3 meseca od primene terapije. Smanjenje doze može smanjiti tremor, obično za nekoliko dana, ali ponekad može biti potrebno prekinuti lečenje.

Gastrointestinalni poremećaji

Kod više od 80% pacijenata primećeni su gastrointestinalni poremećaji, uglavnom dijareja, bilo na početku lečenja ili povremeno tokomlečenja (videti odeljak 4.8).

Mehanizam poremećaja je najverovatnije inhibicija intestinalnih disaharidaza kao što je saharaza-izomaltaza u gastrointestinalnomtraktu, što dovodi do smanjeneresorpcije disaharida iz hrane.

U kliničkoj praksi je primećeno da gastrointestinalni događaji indukovani miglustatom reaguju na individualno modifikovanje ishrane (na primer smanjeno uzimanje saharoze, laktoze i drugih ugljenih hidrata), uzimanje miglustata između obroka, i/ili na lekove protiv dijareje kao što jeloperamid.

Kod nekih pacijenata može biti potrebno privremeno smanjenje doze. Pacijente sa hroničnom dijarejom ili drugim perzistirajućim gastrointestinalnim događajima koji ne reaguju na navedene intervencije treba pregledati u skladu sa kliničkom praksom. Miglustat nije procenjivan kod pacijenata sa značajnomgastrointestinalnom bolešću u anamnezi, uključujući i inflamatornu bolest creva.

Delovanje na spermatogenezu

Pacijenti muškog pola treba da primenjuju pouzdane metode kontracepcije sve dok su na terapiji miglustatom.

Ispitivanja na pacovima su pokazala da miglustat nepovoljno deluje na spermatogenezu i parametre kojima se definiše semena tečnost, kao i da smanjuje plodnost (videti odeljke 4.6 i 5.3). Dok dodatne informacije ne budu dostupne, pre pokušaja začeća deteta, pacijenti muškog pola treba da prekinu terapiju miglustatomi da primenjuju pouzdane metode kontracepcije sledeća 3 meseca.

Posebne populacije

Zbog ograničenog iskustva, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, miglustat treba uzimatisa oprezom.

Postoji bliska povezanost između funkcije bubrega i klirensa miglustata, a izloženost miglustatu je znatno povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Trenutno nema dovoljno kliničkog iskustva sa takvim pacijentima za davanje preporuka pri doziranju. Primena miglustata kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min/1,73 m2) se ne preporučuje.

Gošeova bolest tipa 1

3 od 11

Iako nije bilo neposrednih poređenja sa enzimskom supstitucionom terapijom (engl. Enzyme Replacement Therapy, ERT) u lečenju pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 koji ranije nisu bili lečeni, nema dokaza da miglustat ima prednost u pogledu efikasnosti i bezbednosti u odnosu na ERT (engl.standard of care) za pacijente kod kojih je potrebno lečenje Gošeove bolesti tipa 1(videti odeljak 5.1). Efikasnost i bezbednost miglustata nije posebno procenjivana kod pacijenata sa teškom Gošeovom bolešću.

Preporučuje se redovno praćenje koncentracije vitamina B12 zbog velike prevalencije deficijencije vitamina B12 kodpacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1.

Kod pacijenata koji su lečeni miglustatom zabeleženi su slučajevi periferne neuropatije sa ili bez istovremeno prisutnim stanjima kao što su deficijencija vitamina B12 i monoklonska gamopatija. Izgleda da je periferna neuropatija češća kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 u poređenju sa opštom populacijom. Sve pacijente treba neurološki proceniti na početku i kasnije ponoviti neurološku procenu.

Kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 preporučuje se praćenje broja trombocita. Kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 koji su sa ERT prešli na miglustat, primećena su blaga smanjenja broja trombocita, a koja nisu povezana sa krvarenjem.

Niman-Pikova bolest tipa C

Korist od lečenja miglustatom kod neuroloških manifestacija kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C treba redovno procenjivati, npr. svakih 6 meseci; nastavak lečenja treba ponovo proceniti nakon najmanje 1 godine lečenja miglustatom.

Kod nekih pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C lečenih miglustatom, primećena su blaga smanjenja broja trombocita, a koja nisu povezana sa krvarenjem. Kod pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje, 40%-50% je imalo početni broj trombocita ispod donje granice normalnih vrednosti. Kod tih pacijenata sepreporučuje praćenje broja trombocita.

Pedijatrijska populacija

Kod nekih pedijatrijskih pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C zabeleženo je smanjenje rasta u ranoj fazi lečenja miglustatom, kada početno smanjeno dobijanje na telesnoj masi može biti praćeno smanjenjem rasta ili ono može uslediti kasnije. Tokom lečenja lekom Miglustat G.L. Pharma treba pratiti rast pedijatrijskih pacijenata i adolescenata; odnos koristi i rizika treba ponovo individualno procenjivati za nastavak lečenja.

Ovaj lek sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je “bez natrijuma”.

Ograničeni podaci ukazuju na to da istovremena primena miglustata i enzimske supstitucije sa imiglucerazom kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 može za posledicu imati smanjenu izloženost miglustatu (približno smanjenje vrednosti Cmax od 22% i vrednosti PIK od 14% zabeleženo je u maloj studiji sa paralelnim grupama). Ta studija takođe ukazuje na to da miglustat nema nikakvo ili ima ograničeno dejstvo na farmakokinetiku imigluceraze.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni miglustata kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su maternalnu i embrio-fetalnu toksičnost, uključujući i smanjeno embrio-fetalno preživljavanje (videti

4 od 11

odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Miglustat prolazi kroz placentu i ne sme se uzimatitokom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se miglustat izlučuje u majčino mleko. Lek Miglustat se ne sme uzimati tokom dojenja.

Plodnost

Studije sprovedene na pacovima su pokazale da miglustat nepovoljno utiče na parametre koji određuju semenu tečnost (mobilnost i morfologiju) itimesmanjujeplodnost (videti odeljke 4.4 i 5.3). Dok dodatne informacije ne budu dostupne, pacijentima muškog pola se savetuje da pre formiranja porodice i pokušaja začeća prekinu sa uzimanjem miglustata i da primenjuju pouzdane metode kontracepcije sledeća 3 meseca.

Kontraceptivne mere zaštite treba da koriste i žene u reproduktivnom periodu. Pacijenti muškog pola treba da primenjuju pouzdane metode kontracepcije dok uzimaju miglustat (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Miglustat zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Vrtoglavica je zabeležena kao često neželjeno dejstvo, pa pacijenti kod kojih se javi vrtoglavica ne treba da upravljaju vozilima ili da rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće neželjene reakcije prijavljene u kliničkim studijama sa miglustatom bile su dijareja, flatulencija, bol u abdomenu, gubitak telesne mase i tremor (videti odeljak 4.4). Najčešća ozbiljna neželjena reakcija prijavljena tokom uzimanja miglustata u kliničkim studijama bila je periferna neuropatija (videti odeljak 4.4).

U 11 kliničkih ispitivanja sa različitim indikacijama 247 pacijenata je lečeno miglustatom dozama od 50 - 200 mg tri puta dnevno u prosečnom trajanju od 2,1 godine. Od tih pacijenata, 132 su imala Gošeovu bolest tipa 1 a 40 je imalo Niman-Pikovu bolest tipa C. Neželjene reakcije su uglavnom bile blage do umerene i javljale su se sa sličnom učestalošću kod svih ispitivanih indikacija i režima doziranja.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima i iz spontanih prijava pacijenata koja su se javljala kod >1% pacijenata, navedena su u tabeli u nastavku, prema klasifikaciji organskih sistema i učestalosti:

Veoma često: ≥ 1/10 Često: ≥ 1/100 do< 1/10

Povremeno: ≥ 1/1000 do < 1/100 Retko: ≥ 1/10 000 do < 1/1000 Veoma retko: < 1/10 000)

Nepoznata učestalost : ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka

Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

5 od 11

Opis odabranih neželjenih dejstava

Kod 55 % pacijenata prijavljenje gubitak telesne mase. Najveća prevalenca zabeležena je između 6 i 12 meseci.

Miglustat je ispitivan u indikacijama gdesu određenidogađaji, kao što su neurološki i neurofiziološki simptomi/znakovi, kognitivna disfunkcija i trombocitopenija zabeleženi kao neželjene reakcije, ali su mogli biti i posledica postojećih bolesti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

6 od 11

Simptomi

Nisu uočeni akutni simptomi predoziranja. Miglustat je u kliničkim ispitivanjima kod HIV pozitivnih pacijenata primenjivan u dozama do 3000 mg/dan tokom najviše šest meseci. Primećeni su neželjeni događaji koji uključuju granulocitopeniju, vrtoglavicu i paresteziju. Leukopenija i neutropenija su takođe zabeležene u sličnoj grupi pacijenata koji su primali dozu od 800 mg/dan ili veću.

Lečenje

U slučaju predoziranja preporučuje se opšta medicinska nega.

Farmakoterapijska grupa: Drugi lekovi za bolesti gastrointestinalnog trakta i metabolizma, različiti lekovi za gastrointestinalni trakt i metabolizam

ATC šifra: A16AX06

Gošeova bolest tipa 1

Gošeova bolest je nasledni metabolički poremećaj izazvan nemogućnošću razgradnje glukozilceramida, što za posledicu ima deponovanje te materije u lizozomima i raširenu patologiju. Miglustat je inhibitor glukozilceramid sintaze, enzima odgovornog za prvi korak u sintezi većine glikolipida. U in vitro studijama, miglustat inhibira glukozilceramid sintazu sa IC50 koji iznosi 20-37 mikromola. Osim toga, inhibitorno dejstvo na nelizozomalne glikozilceramidaze eksperimentalno je dokazano in vitro. Inhibitorno dejstvo na glukozilceramid sintazu predstavlja osnov za terapijsku redukciju supstrata kodGošeovebolesti.

Pivotalna studija u kojoj je ispitivan miglustat bila je sprovedena kod pacijenata koji nisu mogli ili nisu želeli da primaju ERT. Razlozi za neprimanje ERT uključivali su opterećenje zbog intravenskih infuzija i poteškoće sa venskim pristupom. Dvadeset osam pacijenata sa blagom do umerenom Gošeovom bolešću tipa 1 uključeno je u ovu 12-mesečnu nekomparativnu studiju, a 22 pacijenta su završila studiju.

U 12. mesecu srednja vrednost smanjenja volumena jetre bila je 12,1%, a srednja vrednost smanjenja volumena slezine bila je 19,0%. Zabeležena je srednja vrednost povećanja koncentracije hemoglobina od 0,26 g/dL i srednja vrednost povećanja broja trombocita od 8,29 × 109/L. Osamnaest pacijenata je tada nastavilo da uzima miglustat prema protokolu neobaveznog produženog lečenja. Klinička korist ocenjena je kod 13 pacijenata nakon 24 i 36 meseci. Nakon 3 godine neprekidne primene terapije miglustatom, srednja vrednost smanjenja volumena jetre je bila 17,5%, a srednja vrednost smanjenja slezine je bila 29,6%. Srednja vrednost povećanja broja trombocita je bila 22,2 × 109/L, a srednja vrednost povećanja koncentracije hemoglobina je bila 0,95 g/dL.

U drugoj otvorenoj, kontrolisanoj studiji 36 pacijenata koji su najmanje 2 godine bili na terapiji ERT su randomizovani u tri terapijske grupe: nastavak terapije imiglucerazom, imiglucerazom u kombinaciji sa miglustatom, ili prelazak na miglustat. Ova studija je sprovedena u 6-mesečnom randomizovanom komparativnom periodu nakon čega je sledio produžetak od 18 meseci u kojem su svi pacijenti uzimali monoterapiju miglustatom. U prvih 6 meseci kod pacijenata koji su prešli na miglustat, volumeni organa jetre i slezine i vrednosti hemoglobina bili su nepromenjeni. Kod nekih pacijenata je došlo do smanjenja broja trombocita i do povećanja aktivnosti hitotrioidaze što ukazuje na to da monoterapija miglustatom možda neće kod svih pacijenata podjednako držati bolest pod kontrolom. Dvadest devet pacijenata nastavilo je sa uzimanjem terapije u periodu nastavka terapije.

7 od 11

U poređenju sa merenjima sprovedenim nakon 6 meseci, kontrola bolesti bila je nepromenjena nakon 18 i 24 meseca monoterapije miglustatom (20 odnosno 6 pacijenata). Nijedan pacijent nije pokazao brzo pogoršanje Gošeovebolesti tipa 1 nakon prelaska na monoterapiju miglustatom.

U dve gore navedene studije primenjena je ukupna dnevna doza miglustata od 300 mg podeljena u tri pojedinačne doze. Dodatna studija monoterapije sprovedena je na 18 pacijenata pri ukupnoj dnevnoj dozi od 150 mg, a rezultati ukazuju na smanjenu efikasnost u poređenju sa ukupnom dnevnom dozom od 300 mg.

Otvorena, nekomparativna studija u trajanju od 2 godine uključila je 42 pacijenta sa Gošeovom bolešću tipa 1, koji su najmanje 3 godine primali ERT, a koji su zadovoljavali kriterijum za stabilnu bolest od najmanje 2 godine. Pacijenti su prešli na monoterapiju miglustatom u dozi od 100 mg tri puta dnevno. Volumen jetre (primarni parametar efikasnosti) bio je nepromenjen od početka do kraja terapije. Šest pacijenata je terapiju miglustatom prekinulo ranije zbog mogućeg pogoršanja bolesti, kako je definisano u studiji. Trinaest pacijenata je terapiju prekinulo zbog nekog neželjenog događaja. Između početka i kraja studije uočena je mala srednja vrednost smanjenja vrednosti hemoglobina [–0,95 g/dL (95% CI: –1,38, –0,53)] i broja trombocita [-44,1 × 109/L (95% CI: –57,6, –30,7)]. Dvadeset jedan pacijent je završio terapiju miglustatom u trajanju od 24 meseca. Među njima je 18 pacijenata bilo sa početnim volumenom jetre i slezine, vrednostima hemoglobina i brojem trombocita unutar utvrđenih terapijskih ciljeva, a 16 pacijenata je ostalo unutar svih tih terapijskih ciljeva u 24. mesecu.

Manifestacije Gošeove bolesti tipa 1 na kostima ocenjivane su u 3 otvorene kliničke studije kod pacijenata lečenih miglustatom u dozi od 100 mg tri puta dnevno u trajanju do 2 godine (n = 72). U objedinjenoj analizi nekontrolisanih podataka Z-vrednosti za mineralnu gustinu kostiju lumbalnog dela kičme i vrata femura su se povećale za više od 0,1 jedinice od početka kod 27 (57%) i 28 (65%) pacijenata sa longitudinalnim merenjima gustine kostiju. Tokom trajanja terapije nije bilo koštanih kriza, avaskularnih nekroza niti fraktura.

Niman-Pikova bolest tipa C

Niman-Pikova bolest tipa C je veoma redak, uvek progresivan i na kraju smrtonosan neurodegenerativni poremećaj koji karakteriše poremećen intracelularni transport lipida. Neurološke manifestacije se smatraju posledicom abnormalnog nakupljanja glikosfingolipida u neuronima i glijalnimćelijama.

Podaci koji podržavaju bezbednost i efikasnost miglustata u Niman-Pikovoj bolesti tipa C potiču iz prospektivnog otvorenog kliničkog ispitivanja i retrospektivne analize. U kliničko ispitivanje je bilo uključeno 29 odraslih i mlađih pacijenata u 12-mesečnom kontrolisanom periodu, nakon čega je sledio period produženog lečenja u prosečnom ukupnom trajanju od 3,9 godina do 5,6 godina. Osim toga, 12 pedijatrijskih pacijenata je bilo uključeno u nekontrolisano podispitivanje u ukupnom prosečnom trajanju od 3,1 godine do 4,4 godine. Od 41 pacijenta uključenog u ispitivanje 14 pacijenata je bilo na terapiji miglustatom duže od 3 godine. Analiza je uključivala seriju slučajeva od 66 pacijenata koji su bili na terapiji miglustatom izvan kliničkog ispitivanja sa srednjom vrednošću trajanja od 1,5 godine. Oba seta podataka uključuju pedijatrijske, adolescentne i odrasle pacijente čija se starost kretala od 1 do 43 godine. Uobičajena doza miglustata kod odraslih pacijenata je bila 200 mg triputa dnevno, a kod pedijatrijskih pacijenata je bila prilagođena prema površini tela.

Ukupni podaci ukazuju da terapija miglustatom može smanjiti progresiju klinički relevantnih neurološkihsimptoma kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C.

Korist od sprovođenja terapije miglustatom kod neuroloških manifestacija pacijentima sa Niman-Pikovom bolešću tipa C treba redovno kontrolisati, npr. svakih 6 meseci; a tokom nastavaka terapije

8 od 11

treba ponovo proceniti stanje nakon najmanje 1 godine tokom terapije miglustatom (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetički parametri miglustata ocenjivani su kod zdravih ispitanika, kod malog broja pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1, Fabrijevom bolešću, kod pacijenata zaraženih HIV-om, i kod odraslih, adolescenata i dece sa Niman-Pikeovom bolešću tipa C ili Gošeovom bolešću tipa 3.

Kinetika miglustata je linearno zavisna od doze, a nezavisna od vremena. Kod zdravih ispitanika miglustat se brzo resorbovao. Maksimalne koncentracije u plazmi dostignute su u roku od oko 2 sata nakon primene doze. Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost. Istovremeno uzimanje hrane smanjuje brzinu resorpcije (vrednost Cmax je smanjena za 36% a tmax je odložen za 2 sata), ali nema statistički značajnog uticaja na obim resorpcije miglustata (vrednost PIK smanjena za 14%).

Prividni volumen distribucije miglustata je 83 L. Miglustat se ne vezuje za proteine plazme. Miglustat se uglavnom eliminiše izlučivanjem putem bubrega, pri čemu je u urinu pronađeno 70-80% doze neizmenjene aktivne supstance. Prividan oralni klirens (CL/F) je 230 ± 39 mL/min. Prosečno poluvreme eliminacije je 6-7 sati.

Nakon uzimanja pojedinačne dnevne doze od 100 mg 14C-miglustata od strane zdravih ispitanika, 83% radioaktivno obeleženog leka izlučeno je putem urina, a 12% putem fecesa. U urinu i fecesu uočeno je nekoliko metabolita. Najprisutniji metabolit u urinu bio je miglustat glukuronid koji je činio 5% doze. Terminalno poluvreme eliminacije radioaktivnosti u plazmi bilo je 150 sati, što ukazuje na prisustvo jednog ili više metabolita sa veoma dugim poluvremenom eliminacije. Metabolit koji je za to odgovoran nije određen, ali se može akumulirati i dostići koncentracije koje prevazilaze one u miglustatu pri stanju dinamičke ravnoteže.

Farmakokinetika miglustata slična je kod odraslih pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1 i Niman-Pikovom bolešću tipa C kada se uporedi sa zdravim ispitanicima.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci dobijeni su od pedijatrijskih pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 3 uzrasta od 3 do 15 godina i pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C uzrasta od 5 do 16 godina. Kod dece doziranje od 200 mg tri puta dnevno prilagođeno površini tela, dalo je vrednosti Cmax i PIKτ koje su približno dvostruke u odnosu na one dobijene nakon uzimanja doze od 100 mg tri puta dnevno kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1, što je u skladu sa farmakokinetikom miglustata koja je linearno zavisna od doze. U stanju dinamičke ravnoteže, koncentracija miglustata u cerebrospinalnom likvoru kod šest pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 3 bila je31,4 –67,2% koncentracije u plazmi.

Ograničeni podaci za pacijente sa Fabrijevom bolešću i oštećenjem funkcije bubrega pokazuju da CL/F opada sa slabljenjem funkcije bubrega. Iako je broj ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega bio veoma mali, podaci ukazuju na približno smanjenje CL/F od 40% kod blagog, odnosno 60% kod umerenog oštećenja funkcije bubrega (videti odeljak 4.2). Podaci kod teškog oštećenja funkcije bubrega ograničeni su na dva pacijenta sa klirensom kreatinina u opsegu od 18 – 29 mL/min i ne mogu se ekstrapolirati ispod tog opsega. Ti podaci ukazuju na smanjenje CL/F za najmanje 70% kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcije bubrega.

U okviru dostupnih podataka, nisu zabeleženi značajni odnosi ili trendovi između farmakokinetičkih parametara miglustata i demografskih varijabli (starost, indeks telesne mase, pol ili rasa).

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre ili za starije pacijente(> 70 godina).

9 od 11

Glavni efekti zajednički svim vrstama bolesti bili su gubitak telesne mase i dijareja, a pri većim dozama, oštećenje gastrointestinalne sluzokože (erozije i ulceracije). Dodatni efekti zabeleženi na životinjama pri dozama koje su dovele do vrednosti izloženosti u plazmi koje su bile slične ili malo veće od kliničkih vrednosti izloženosti, bili su: promene na limfoidnim organima kod svih ispitanih vrsta, promene vrednosti transaminaza, vakuolizacija štitaste žlezde i pankreasa, katarakta, nefropatija i promene miokarda kodpacova. Ovi se nalazi smatraju posledicom slabljenja organizma.

Primena miglustata kod mužjaka i ženki Sprague-Dawley pacova oralnom sondom tokom 2 godine u vrednostima doza od 30, 60 i 180 mg/kg/dan za rezultat je imala povećanu incidencu hiperplazije testikularnih intersticijalnih ćelija (Leydig-ovih ćelija) i adenome kod mužjaka pacova pri svim vrednostima doza. Sistemska izloženost pri najmanjoj dozi bila je manja ili se mogla uporediti sa onom zapaženom kod ljudi (na osnovu vrednostiPIK0-∞) pri preporučenoj dozi za ljude. Vrednosti bez zapaženog efekta (engl. No Observed Effect Level, NOEL) nisu ustanovljene i efekat nije bio zavisan od doze. Nije bilo povećanja incidence tumora povezanih sa uzimanjem leka kod mužjaka ili ženki pacova ni u jednom drugom organu. Ispitivanja mehanizma otkrila su specifičan mehanizam delovanja na pacovima za kojese smatra da su od malog značaja za ljude.

Primena miglustata kod mužjaka i ženki CD1 miševa oralnom sondom tokom 2 godine u vrednostima doza od 210, 420 i 840/500 mg/kg/dan (smanjenje doze nakon pola godine) za rezultat je imala povećanu incidencu inflamatornih i hiperplastičnih lezija u debelom crevu kod oba pola. Doze koje su zasnovane na mg/kg/dan i korigovane za razlike pri izlučivanju fecesom, odgovaraju 8, 16 i 33/19 puta većim dozama od najveće preporučene doze za ljude (200 mg tri puta dnevno). Karcinomi debelog creva javljali su se povremeno pri svim dozama, uz statistički značajno povećanu učestalost u grupi sa velikim dozama. Značaj ovih nalaza kod ljudi se ne može isključiti. Nije bilo povećanja incidence tumora povezanih sa lekom bilo kog drugog organa.

Miglustat nije pokazao nikakav potencijal za mutagene ili klastogene efekte u standardnom nizu testova genotoksičnosti.

Studije toksičnosti sa ponovljenim dozama na pacovima pokazale su efekte na degeneraciju i atrofiju epitela semenih kanalića testisa. Ostale studije su otkrile promene u parametrima semene tečnosti (pokretljivost i morfologija) u skladu sa zapaženim smanjenjem plodnosti. Ovi efekti su se javili pri nivoima izloženosti sličnim onima kod pacijenata, ali su bili reverzibilni. Miglustat je uticao na embriofetalno preživljavanje pacova i kunića, zabeležena je distocija, porasli su gubici nakon implantacije i došlo je do povećane incidence vaskularnih anomalija kod kunića. Ti efekti mogu delimičnobiti povezani sa toksičnošću kod majke.

Tokom jednogodišnjeg ispitivanja uočene su promene u laktaciji kod ženki pacova. Mehanizam za to dejstvo nije poznat.

Sadržaj kapsule:

Natrijum-skrobglikolat tip A PovidonK-30

Magnezijum-stearat

Sastav kapsule (telo/kapa): Titan-dioksid (E 171)

10 od 11

Želatin

Nije primenjivo.

4 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister PVC/PE/PCTFE-Alu blister sa 21 kapsulom, tvrdom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 21 kapsulom, tvrdom (ukupno 84 kapsule, tvrde) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Miglustat G.L. Pharma sadrži aktivnu supstancu miglustat koja pripada grupi lekova koji deluju na metabolizam. Primenjuje se za lečenje sledećih bolesti:

Miglustat G.L. Pharma se uzima za lečenje blage do umerene Gošeove bolestitipa 1 kod odraslih.

Kod Gošeove bolesti tipa 1, supstanca koja se naziva glukozilceramid se ne uklanja iz Vašeg tela. Počinje da se nakuplja u određenim ćelijama imunskog sistema. To za posledicu može imati uvećanje jetre i slezine, promene u krvi i bolest kostiju.

Uobičajeno lečenje Gošeove bolesti tipa 1 je enzimsko supstituciono lečenje. Lek Miglustat G.L. Pharma se primenjujesamo kada se smatra da pacijent nije pogodan za enzimskosupstituciono lečenje.

Miglustat G.L. Pharma se takođe uzima za lečenje progresivnih neuroloških simptoma kod Niman-Pikove bolesti tipa C kod odraslih i dece.

Ukoliko imate Niman-Pikovu bolest tipa C, masti kao što su glikosfingolipidi se nakupljaju u ćelijama mozga. To za posledicu može imati poremećaje neuroloških funkcija kao što su sporo pokretanje oka, poremećaj ravnoteže, gutanja i pamćenja, kao i epileptičninapadi.

Lek Miglustat G.L. Pharma deluje kao inhibitor enzima koji se zove “glukozilceramid sintaza”, odgovornog za prvi korak u sintezi većineglikosfingolipida.

LekMiglustat G.L. Pharma ne smete uzimati:

ako ste alergični na miglustat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Miglustat G.L Pharma: ukoliko imate neko oboljenjebubrega,

ukoliko imate neko oboljenje jetre

Vaš lekar će sprovesti sledeća ispitivanja prezapočinjanja terapije lekom Miglustat G.L. Pharma kao i tokom uzimanja terapije:

pregled za proveru nerava ruku i nogu, utvrđivanje vrednosti vitamina B12,

praćenje rasta ako ste dete ili adolescent sa dijagnostikovanom Niman-Pikovom bolešću tipa C, praćenje broja trombocita.

Razlog za sprovođenje ovih ispitivanja je to što su neki pacijenti, dok su uzimali miglustat osećali peckanje ili utrnulost u šakama i stopalima ili im se smanjila telesna masa. Ova ispitivanja će pomoći lekaru da ustanovi da li su ta dejstva posledica Vaše bolesti ili drugih postojećih bolesti, ili su posledica neželjenih dejstava leka Miglustat G.L. Pharma (za višeinformacija videti odeljak4 “Moguća neželjena dejstva”).

Ako imate proliv lekar može da zatraži da promenite ishranu kako biste smanjili unošenje laktoze i drugih ugljenih hidrata kao što je saharoza (šećer iz trske), ili da ne uzimate lek Miglustat G.L. Pharma sa hranom, ili da privremeno smanjite dozu leka koju uzimate. U nekim slučajevima lekar može propisati lekove protiv proliva kao što je loperamid. Ukoliko proliv ne reaguje na preduzete mere, ili osećate bilo kakav drugi problem u stomaku, obratite se svom lekaru. U tom slučaju Vaš lekar može odlučiti da sprovede dodatna ispitivanja.

2 od 6

Tokom terapije lekom Miglustat G.L. Pharma, pacijenti muškog pola treba da primenjuju efikasne mere kontracepcije, kako tokom terapije tako i 3 meseca nakon završetka terapije.

Deca i adolescenti

Ovaj lek nemojte propisivati deci i adolescentima (mlađim od 18 godina) sa Gošeovom bolešću tipa 1 jer nije poznato da li deluje kod te starosne grupepacijenata.

Drugilekovi i lek Miglustat G.L. Pharma

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, do nedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite svog lekara ako uzimate lekove koji sadrže imiglucerazu, koji se ponekad uzimaju istovremeno sa lekom Miglustat G.L. Pharma.To može smanjiti količinu leka Miglustat G.L.Pharma u Vašem telu.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego uzmete ovaj lek.

Lek Miglustat G.L. Pharma ne smete uzeti ako ste trudni ili ako nameravate da zatrudnite. Lekar će Vam dati više informacija. Dok ste na terapiji lekom Miglustat G.L. Pharma morate primenjivati efikasne metode kontracepcije.

Nemojte dojiti dok uzimatelek Miglustat G.L. Pharma.

Pacijenti muškog pola treba da primenjuju pouzdane metode kontracepcije tokom terapije lekom Miglustat G.L. Pharma, kao i 3 meseca nakon završetka terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Miglustat G.L. Pharma može izazvati vrtoglavicu. Ako osećate vrtoglavicu nemojte upravljati vozilima niti rukovati mašinama.

Lek Miglustat G.L. Pharma sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tvrdojtj. suštinski je “bez natrijuma”.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Doziranje kod pacijenata sa Gošeovom bolešću tipa 1: za odrasle preporučena doza je jedna kapsula (100 mg) tri puta dnevno(ujutru, popodne i uveče). To znači da je dnevna maksimalna doza tri kapsule (300 mg).

Doziranje kod pacijenata sa Niman-Pikovom bolešću tipa C: za odrasle i adolescente (starije od 12 godina) preporučena doza je dve kapsule (200 mg) tri puta dnevno (ujutru, popodne i uveče). To znači da je dnevna maksimalna doza šest kapsula (600 mg).

Kod dece mlađe od 12 godina, Vaš lekar će prilagoditi dozu za Niman-Pikovu bolest tipa C.

Ukoliko imate neko oboljenje bubrega možete uzimati manju početnu dozu. Lekar može smanjiti Vašu dozu, npr. na jednu kapsulu (100 mg) jednom ili dva puta dnevno, ako imate proliv dok ste na terapiji lekom Miglustat G.L. Pharma (videti odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“). Od svog lekara dobićete informaciju koliko dugo će trajati terapija ovim lekom.

Lek Miglustat G.L. Pharma se može uzeti sa hranom ili bez nje. Potrebno je da uzmetecelu kapsulu, tvrdu sa čašom vode.

3 od 6

Ako ste uzeliviše leka Miglustat G.L. Pharma nego što treba

Odmah se obratite svom lekaru ako ste uzeli više kapsula, tvrdih nego što je trebalo. Miglustat je korišćen u kliničkim ispitivanjima u deset puta većim dozama od preporučene doze što je dovelo do smanjenja broja belih krvnih ćelija i drugihneželjenih dejstava sličnihonima opisanim u odeljku 4.

Ako ste zaboravili da uzmete lekMiglustat G.L. Pharma

Uzmite sledeću kapsulu u uobičajeno vreme. Nemojte uzimati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Miglustat G.L.Pharma

Nemojte prekidati terapiju lekomMiglustat G.L. Pharma bez obavljene konsultacije sa lekarom.

Ako imate dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovoga leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neki pacijenti su osećalipeckanje ili trnjenja ušakama i stopalima (česta pojava). To mogu biti znakovi periferne neuropatije, koji se javljaju kao neželjeno dejstvo leka Miglustat G.L. Pharma ili se mogu javiti zbog postojećih bolesti. Vaš lekar će sprovesti neka ispitivanja pre i za vreme terapije lekom Miglustat G.L. Pharma kako bi to procenio (videti odeljak 2 „Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Miglustat G.L. Pharma“).

Ako Vam se javi bilo koje od ovih neželjenih dejstava, obratite se svom lekaru za savet što je pre moguće.

Ako Vam se javi blagi tremor, obično drhtanje šaka, obratite se svom lekaru za savet što je pre moguće. Tremor često nestane i bez prekida terapije. U nekim slučajevima lekar će morati da smanji dozu propisanog leka Miglustat G.L. Pharma ili će naložiti obustavljanje terapije kako bi se zaustaviotremor.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Najčešća neželjena dejstva su proliv, flatulencija (gasovi), bol u stomaku, gubitak telesne mase i smanjen apetit.

Ukoliko dođe do gubitka telesne mase pri započinjanju terapije lekom Miglustat G.L. Pharma, ne treba da brinete. Pacijenti obično prestanu da gube na težini kako terapija napreduje.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)

Česta neželjena dejstva uključuju glavobolju, vrtoglavicu, paresteziju (peckanje ili trnjenje), poremećenu koordinaciju pokreta, hipoesteziju (oslabljen osećaj za dodir), probleme sa varenjem (gorušica), mučninu, otežano pražnjenje creva i povraćanje, oticanje ili nelagodnost u stomaku i trombocitopeniju (smanjenje broja trombocita).

Neurološkisimptomi i trombocitopenija mogu biti posledica postojećebolesti.

Ostala moguća neželjena dejstva su grčevi u mišićima ili slabost, umor, jeza ili malaksalost, depresija, poteškoće sa spavanjem, zaboravnost i smanjen libido.

Kod većine pacijenata se javi jedno ili više od ovih neželjenih dejstava, obično na početku lečenja ili u razmacima tokom lečenja. U većini slučajeva su blaga i brzo nestaju. Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava izazove probleme, obratite se Vašem lekaru. Lekar može smanjiti dozu leka Miglustat G.L. Pharma ili preporučiti drugi lek koji bi pomogao u kontroli neželjenih dejstava.

4 od 6

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Miglustat G.L. Pharma posle isteka roka upotrebe naznačenog na unutrašnjem i spoljašnjem pakovanju nakon "Važi do:" Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekMiglustat G.L. Pharma Aktivna supstanca je miglustat.

Jedna kapsula sadrži 100 mg miglustata. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule: natrijum-skrobglikolat tip A, povidonK-30, magnezijum-stearat. Sastav kapsule (telo/kapa): titan-dioksid (E 171), želatin.

Kako izgledalekMiglustat G.L. Pharma isadržaj pakovanja

Lek Miglustat G.L. Pharma su neprovidne, bele, tvrde želatinske kapsule, veličine 4, napunjene belim do skoro belimgranulisanim praškom.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PCTFE-Alu blister sa 21 kapsulom, tvrdom.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 21 kapsulom, tvrdom (ukupno 84 kapsule, tvrde) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole

GALINOS PHARM D.O.O, Temerinska 76, Novi Sad

Proizvođač

G.L. PHARMA GMBH, Schlossplatz 1, Lannach, Austrija

5 od 6

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Jul, 2024.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj idatumdozvole:

000461463 2023 od 10.07.2024.

6 od 6