Midazolam Kalceks 5mg/mL rastvor za injekciju/infuziju

Midazolam Kalceks je hipnotik sa kratkotrajnim dejstvom koji je indikovan:

Kod odraslih:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Indukcija anestezije
• Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije.
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege

Kod dece:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege

Doziranje

STANDARDNO DOZIRANJE

Midazolam Kalceks je lek sa snažnim sedativnim dejstvom koji zahteva titraciju i sporu primenu. Titracija se strogo preporučuje kako bi se bezbedno postigao željeni nivo sedacije u skladu sa kliničkim potrebama, fizičkim stanjem, starošću pacijenta i lekovima koji se istovremeno primenjuju. Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih - iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i dece, dozu treba pažljivo odrediti, a faktore rizika vezane za svakog pacijenta ponaosob treba uzeti u obzir.

Standardno doziranje je navedeno u Tabeli 1, a dodatne informacije nalaze se u tekstu ispod Tabele 1.

Doziranje kod sedacije svesnih pacijenata

Za postizanje sedacije uz očuvanu svest pre dijagnostičkih ili hirurških intervencija, midazolam se primenjuje intravenski (i.v.). Doza mora da bude individualno određena i titrirana i ne sme se primenjivati brzom ili pojedinačnom bolus injekcijom. Razvoj sedacije može da se razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i detalja vezanih za doziranje (npr. brzina primene, veličina doze). Ukoliko je potrebno, naredne doze se mogu primenjivati prema individualnim potrebama. Dejstvo nastupa približno 2 minuta posle injekcije. Maksimalni efekat se postiže za oko 5 do 10 minuta.

Odrasli

Intravensku (i.v.) injekciju midazolama treba dati polako, brzinom od približno 1 mg u 30 sekundi.

Kod odraslih osoba, mlađih od 60 godina, inicijalna doza je 2 do 2,5 mg i ona se primenjuje 5 do 10 minuta pre početka procedure. Dodatne doze od 1 mg se mogu primenjivati po potrebi. Utvrđeno je da se srednja ukupna doze kreće između 3,5 i 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije neophodna.

Kod odraslih osoba, starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, početna doza treba biti smanjena na 0,5-1 mg i primenjena 5-10 minuta pre započinjanja procedure. Dalje doze od 0,5 do 1 mg se mogu primeniti po potrebi. S obzirom na to da se maksimalni efekat kod ovih pacijenata postiže sporije, dodatne doze midazolama treba titrirati veoma sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično nije potrebna.

Deca

Intravenska (i.v.) primena: midazolam treba lagano titrirati do željenog kliničkog dejstva. Inicijalnu dozu midazolama treba primeniti tokom 2-3 minuta. Treba sačekati dodatnih 2 do 5 minuta kako bi se u potpunosti procenilo sedativno dejstvo pre nego što se započne postupak primene ponovljene doze. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, nastaviti sa titracijom uz postepeno povećavanje doze sve dok se ne dostigne potreban nivo sedacije. Kod novorođenčadi i male dece mlađe od 5 godina, mogu biti potrebne značajno veće doze (mg/kg) nego kod starije dece i adolescenata.

• Deca uzrasta ispod 6 meseci: deca uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljiva na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju. Iz tog razloga se upotreba sedacije, dok je dete svesno, ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 6 meseci.
• Deca uzrasta od 6 meseci do 5 godina: inicijalna doza od 0,05 do 0,1 mg/kg. Da bi se postigao željeni efekat može biti neophodna ukupna doza do 0,6 mg/kg, ali ukupna doza ne sme da prelazi 6 mg. Veće doze mogu biti povezane sa produženom sedacijom i rizikom od hipoventilacije.
• Deca uzrasta od 6 do 12 godina: inicijalna doza je 0,025 do 0,05 mg/kg. Može biti potrebna ukupna doza do 0,4 mg/kg do maksimalno 10 mg. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati posle primene većih doza .
• Deca uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da bude kao i kod odraslih pacijenata.

Rektalna primena: ukupna doza midazolama se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg. Rektalna primena rastvora u ampuli se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na kraju šprica. Ukoliko je volumen koji treba dati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL. Ukupnu dozu treba dati odjednom, a ponovljenu rektalnu primenu treba izbegavati.

Upotreba kod dece uzrasta ispod 6 meseci se ne preporučuje, pošto su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Intramuskularna (i.m.) primena: doze se primenjuju u opsegu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Obično nije potrebna ukupna doza veća od 10 mg. Ovaj vid primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primena je bolja, jer je i.m. injekcija leka bolna.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg se ne preporučuju rastvori midazolama čija je koncentracija veća od 1 mg/mL. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

DOZIRANJE KOD ANESTEZIJE

Premedikacija

Premedikacija midazolamom koji se daje neposredno pre neke procedure dovodi do sedacije (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje svesnosti) i preoperativnog slabljenja pamćenja. Midazolam se takođe može primeniti u kombinaciji sa antiholinergicima. Kod ove indikacije, midazolam treba primeniti

i.v. ili i.m., duboko u veliku mišićnu masu 20 do 60 minuta pre indukcije anestezije, ili još bolje, rektalnim putem kod dece (videti u nastavku). Konstantno i pažljivo praćenje stanja ovih pacijenata posle primene premedikacije je obavezno s obzirom na to da osetljivost kod različitih osoba varira i može doći do pojave simptoma predoziranja.

Odrasli

Za preoperativnu sedaciju i slabljenje sećanja na preoperativne događaje, preporučena doza za odrasle sa ASA skorom I i II koji su mlađi od 60 godina je1-2 mg i.v. ponoviti po potrebi, ili 0,07 do 0,1 mg/kg i.m. Ova doza se mora smanjiti i individualno odrediti ukoliko se midazolam primenjuje kod osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima. Preporučuje se početna i.v. doza od 0,5 mg i po potrebi se mora polako titrirati. Preporučuje se i.m. primena doza od 0,025 do 0,05 mg/kg. U slučaju istovremene primene narkotika doza midazolama treba biti smanjena. Uobičajena doza je 2 do 3 mg.

Pedijatriski pacijenti

Novorođenčad i deca uzrasta ispod 6 meseci:

Upotreba kod dece uzrasta ispod 6 meseci se ne preporučuje s obzirom na to da su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Deca uzrasta iznad 6 meseci

Rektalna primena: ukupnu dozu midazolama koja se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg treba primeniti 15 do 30 minuta pre indukcije anestezije. Rektalna primena rastvora u ampulama se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na vrhu šprica. Ukoliko je volumen koji treba ubrizgati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL.

Intramuskularna (i.m.) primena: s obzirom na to da je i.m. injekcija bolna, ovaj način primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Preporučuje se rektalna primena. Pokazalo se da je i.m. primenjena doza midazolama od 0,08 do 0,2 mg/kg efikasna i bezbedna. Kod dece uzrasta između godinu dana i 15 godina, potrebne su srazmerno veće doze nego kod odraslih u odnosu na telesnu masu nego kod odraslih.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama čija je koncentracija viša od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Indukcija

Odrasli

Ukoliko se midazolam koristi za indukciju anestezije pre nego što se primene drugi anestetici, individualni odgovor se razlikuje. Dozu treba titrirati dok se ne postigne željeni efekat u skladu sa starošću pacijenta i kliničkim stanjem. Kada se midazolam koristi pre ili u kombinaciji sa drugim intravenskim ili inhalacionim lekovima za indukciju anestezije, inicijalnu dozu svakog od ovih lekova treba značajno smanjiti, ponekad i na 25% uobičajene početne doze pojedinih lekova.

Željeni nivo anestezije se postiže postepenom titracijom. Intravenska doza midazolama za indukciju treba da se daje polako i postepeno. Svako dodavanje, ne veće od 5 mg, treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, ostavljajući interval od 2 minuta između svakog dodavanja.

• U premedikaciji odraslih osoba mlađih od 60 godina, obično je dovoljna i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg.
• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina koje nisu podvrgnute premedikaciji, ova doza može biti viša (0,3 do 0,35 mg/kg i.v.). Ukoliko je to potrebno za završetak indukcije, mogu se koristiti povećanja od približno 25% inicijalne doze koja je primenjena kod datog pacijenta. Umesto toga, indukcija se može završiti inhalacionim anesteticima. U rezistentnim slučajevima se može upotrebiti ukupna doza do 0,6 mg/kg za indukciju, ali tako velike doze mogu da produže oporavak.
• U premedikaciji odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, dozu treba značajno smanjiti , npr. do 0,05 – 0,15 mg/kg datu i.v. tokom 20-30 sekundi i ostaviti interval od 2 minuta do postizanja efekta.
• Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primenjena premedikacija obično su potrebne veće doze midazolama za indukciju: preporučuje se inicijalna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod slabih ili pacijenata sa teškim sistemskim oboljenjima ili drugim oboljenjima kod kojih nije vršena premedikacija obično je potrebna niža doza midazolama za indukciju. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.

Sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji

Odrasli

Midazolam se može primenti kao sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji bilo u vidu dodatnih intermitentnih malih i.v. doza (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) ili u vidu kontinuirane infuzije i.v. midazolama (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) obično u kombinaciji sa analgeticima. Doze i intervali između doza se razlikuju u zavisnosti od individualne reakcije pacijenta.

Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, potrebne su niže doze održavanja.

Sedacija u jedinici intenzivne nege

Željeni nivo sedacije se postiže postepenom titracijom midazolama posle čega sledi kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus, u zavisnosti od kliničkih potreba, fizičkog stanja, starosti i lekova koji se istovremeno primenjuju (videti odeljak 4.5).

Odrasli:

Udarna i.v. doza: 0,03 do 0,3 mg/kg treba davati polako uz postepeno povećanje. Svako povećanje od 1 do 2,5 mg treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, a između treba pustiti da prođe 2 minuta. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, udarnu dozu treba smanjiti ili izostaviti. Kada se midazolam primenjuje sa jakim analgeticima, treba prvo primeniti analgetike, tako da se sedativni efekat midazolama bezbedno titrira počev od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.

Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze mogu da se kreću od 0,03 do 0,2 mg/kg/h. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, dozu održavanja treba smanjiti. Nivo sedacije treba redovno procenjivati. Kod dugotrajne sedacije može se razviti tolerancija, pa može biti neophodno povećanje doze.

Pedijatrijska populacija

Novorođenčad i deca uzrasta do 6 meseci

Midazolam treba primeniti u vidu kontinuirane i.v. infuzije, počevši sa 0,03 mg/kg/h (0,5 ikrograma/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti ≤ 32 nedelje ili 0,06 mg/kg/h (1 mikrogram/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti > 32 nedelje, i dece uzrasta do 6 meseci.

Intravenske udarne doze se ne preporučuju kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece uzrasta do 6 meseci, već umesto toga infuzija može da bude brža tokom prvih nekoliko sati kako bi se postigla terapijska koncentracija u plazmi. Brzinu infuzije treba pažljivo i više puta procenjivati, posebno posle prva 24 sata tako da može da se primeni najniža efektivna doza i smanji mogućnost akumulacije leka.

Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Deca uzrasta iznad 6 meseci

Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrisjkih pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, inicijalnu dozu

od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba primeniti polako tokom najmanje 2-3 minuta kako bi se postigao željeni klinički efekat. Midazolam se ne sme primenjivati u vidu brzih intravenskih doza. Posle udarne doze sledi kontinuirana i.v. infuzija u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/h (1 do 2 mikrograma/kg/min). Brzina infuzije se može povećati ili smanjiti (generalno za 25% inicijalne ili svake sledeće brzine infuzije), po potrebi ili se može primeniti dopunska i.v. doza midazolama kako bi se pojačao ili održao željeni efekat.

Pri započinjanju infuzije midazolama kod hemodinamski kompromitovanih pacijenata, uobičajenu udarnu dozu treba titrirati uz mala postepena povećanja, a stanje pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti, npr. hipotenzije. Ovi pacijenti su takođe osetljivi na dejstvo midazolama na respiratornu depresiju, i oni iziskuju pažljivo praćenje brzine respiracije i zasićenosti kiseonikom.

Kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama u koncentracijama višim od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Primena kod posebih grupa pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), primena midazolama može biti praćena izraženijom i produženom sedacijom, koja može uključivati klinički značajnu respiratornu i kardiovaskularnu depresiju. Midazolam se zato mora pažljivo dozirati kod ovih pacijenata i potrebna je titracija doze za postizanje željenog efekta (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ˂ 10mL/min), farmakokinetika slobodnog midazolama nakon pojedinačne i.v, doze slična je kao kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, nakon produžene infuzije u jedinicama intenzivne nege, srednje vreme trajanja sedativnog dejstva kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je bilo značajno veće, najverovatnije zbog nagomilavanja 1’-hidroksimidazolam glukuronida (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre smanjuje klirens i.v. midazolama sa posledičnim povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije. Zbog toga klinički efekti kod pacijenata sa oštećenje funkcije jetre mogu biti jači i produženi. Potrebnu dozu treba smanjiti i uspostaviti stalno praćenje vitalnih znakova (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno, kao i odeljak 4.4.

Preosetljivost na midazolam, benzodiazepine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 Sedacija uz očuvanje svesti kod pacijenata sa teškom respiratornom insuficijencijom ili akutnom respiratornom depresijom.

Midazolam mora biti primenjen isključivo od strane iskusnih lekara, u jedinicama potpuno opremljenim za praćenje i podršku respiratornih i kardiovaskularnih funkcija, i osoba posebno obučenih za prepoznavanje i saniranje očekivanih neželjenih događaja, uključujući respiratornu i srčanu reanimaciju.

Prijavljeni su slučajevi teških kardiopulmonalnih neželjenih događaja, uključujući respiratornu depresiju, apneu, respiratorni zastoj i/ili srčani zastoj. Postoji veća verovatnoća za javljanje tih životno ugrožavajućih događaja ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se primeni visoka doza. (videti odeljak 4.8).

Benzodiazepini se ne preporučuju kao primarna terapija psihoza.

Poseban oprez je potreban za postizanje sedacije kod svesnih pacijenata sa oštećenom respiratornom funkcijom.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, pa je zato titracija malim povećanjima do postizanja kliničkog efekta kao i pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom od suštinskog značaja.

Kada se midazolam koristi za premedikaciju, obavezna je adekvatna opservacija pacijenta posle primene leka s obzirom na to da se osetljivost razlikuje od osobe do osobe, a mogu se javiti i simptomi predoziranja.

Treba biti posebno oprezan kada se midazolam daje pacijentima sa visokim rizikom:

• odrasli starosti preko 60 godina
• hronično oboleli ili slabi pacijenti, npr.:
• pacijenti sa hroničnom respiratornom insuficijencijom
• pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom
• oštećenom funkcijom jetre (benzodiazepini mogu ubrzati ili pogoršati encefalopatiju kod pacijenata sa teškim oštećenjima funkcije jetre)
• pacijenti sa oštećenom funkcijom srca.
• pedijatrijski pacijenti, posebno oni sa kardiovaskularnom nestabilnošću.

Pacijenti sa visokim rizikom zahtevaju primenu nižih doza (videti odeljak 4.2) i stalno praćenje stanja radi otkrivanja ranih znakova promene vitalnih funkcija.

Kao i kod svih supstanci koje izazivaju depresiju CNS-a i/ili ispoljavaju miorelaksantne osobine, pri primeni midazolama treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa mijastenijom gravis.

Tolerancija

Zabeležen je određeni gubitak efikasnosti ukoliko se midazolam koristi za dugoročnu sedaciju u jedinicama intenzivne nege.

Zavisnost

Ukoliko se midazolam koristi za dugoročnu sedaciju u jedinicama intenzivne nege, treba imati u vidu da može doći do razvoja fizičke zavisnosti od midazolama. Rizik od zavisnosti se povećava sa dozom i trajanjem lečenja; takođe, rizik je veći kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe alkohola i/ili droga (videti odeljak 4.8).

Simptomi obustave

Tokom produžene terapije midazolamom u jedinicama intenzivne nege može doći do razvoja fizičke zavisnosti. Iz tog razloga će nagli prekid terapije biti praćen simptomima obustave. Može doći do sledećih simptoma: glavobolja, dijareja, bol u mišićima, ekstremna anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija, razdražljivost, poremećaji spavanja, promene raspoloženja, halucinacije i konvulzije. U ozbiljnim slučajevima mogu se javiti sledeći simptomi: depersonalizacija, obamrlost, utrnulost ekstremiteta, preosetljivost na svetlo, buku i fizički kontakt. S obzirom na to da je rizik od simptoma obustave veći posle naglog prekida lečenja, preporučuje se postepeno smanjenje doze.

Amnezija

Terapijske doze midazolama mogu izazvati anterogradnu amneziju (ovaj efekat je često veoma poželjan u situacijama kao što su one pre i tokom hirurških i dijagnostičkih procedura), čije trajanje je direktno povezano sa primenjenom dozom, a rizik se povećava kod većih doza. Produžena amnezija može da predstavlja problem kod ambulantnih pacijenata koji treba da budu otpušteni posle intervencije. Posle parenteralne primene midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili ordinacije samo ukoliko imaju pratnju.

Paradoksalne reakcije

Paradoksalne reakcije, kao što su uznemirenost, agitacija, iritabilnost, nevoljni pokreti (uključujući tonusne/klonusne konvulzije i mišićni tremor), hiperaktivnost, nasilnost, deluzije, bes, agresivnost, nervoza, noćne more, halucinacije, psihoze, neodgovarajuće ponašanje i ostala neželjena dejstva na ponašanje, paroksizmalna ekscitacija i napadi, zabeleženi su pri primeni midazolama. Ove reakcije mogu da se jave pri primeni visokih doza i/ili ukoliko se injekcija primeni brzo. Najveća incidencija takvih reakcija je zabeležena kod dece i osoba starijeg životnog doba. U slučaju pojave ovakvih reakcija, treba razmotriti prestanak primene

leka.

Izmenjena eliminacija midazolama

Eliminacija midazolama može biti izmenjena kod pacijenata koji primaju jedinjenja koja inhibiraju ili indukuju CYP3A4, pa prema tome treba prilagoditi dozu midazolama (videti odeljak 4.5).

Eliminacija midazolama takođe može biti odložena kod pacijenata sa disfunkcijom jetre, malim minutnim volumenom kao i kod novorođenčadi (videti odeljak 5.2).

Apnea u snu

Midazolam ampule treba koristiti sa izuzetnim oprezom kod pacijenata koji imaju apneu u snu i ove pacijente je potrebno redovno pratiti.

Prevremeno rođena deca i novorođenčad

Zbog povećanog rizika od apnee, prilikom sedacije prevremeno rođenih beba i pacijenata koji su bili prevremeno rođeni savetuje se izuzetan oprez. Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Brzu injekciju midazolama treba izbegavati kod novorođenčadi.

Novorođenčad imaju smanjenu i/ili nezrelu funkciju organa i takođe su osetljivi na duboke i/ili produžene respiratorne efekte midazolama.

Neželjeni hemodinamski događaji su prijavljeni kod pedijatrijskih pacijenata sa kardiovaskularnom nestabilnošću i kod ove populacije treba izbegavati brzu intravensku primenu.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta ispod 6 meseci

U ovoj populaciji, midazolam je indikovan za sedaciju isključivo u jedinicama intezivne nege.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, zbog toga je titracija uz postepeno povećanje do postizanja terapijskog dejstva i pažljivo praćenje brzine disanja i saturacije kiseonikom od suštinske važnosti (videti prethodni odeljak Prevremeno rođena deca i novorođenčad).

Istovremena upotreba alkohola /CNS depresora

Treba izbregavati istovremenu primenu midazolama sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a. Takva istovremena primena ima potencijal da uveća terapijsko dejstvo midazolama uz moguću tešku sedaciju koja može dovesti do kome ili smrti ili klinički značajnu respiratornu depresiju (videti odeljak 4.5).

Medicinska istorija alkoholizma ili zloupotrebe droga

Midazolam kao i ostale benzodiazepine treba izbegavati kod pacijenata sa anamnezom alkoholizma ili zloupotrebe droga.

Kriterijumi za otpust pacijenata

Nakon primanja midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili konsultantske sobe samo na preporuku lekara koji je učestvovao u lečenju, kao i uz pratnju druge osobe.

Preporučuje se da nakon otpuštanja iz bolnice ili ordinacije pacijent odlazi kući u pratnji druge osobe. Ovaj lek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po mL, tj. u suštini je bez natrijuma.

Farmakokinetičke interakcije

Midazolam se metaboliše preko CYP3A4.

Inibitori i induktori CYP3A4 imaju potencijal da povećaju, odnosno smanje koncetraciju leka u plazmi, što posledično utiče i na dejstvo midazolama, pa je u skladu sa tim potrebno prilagođavanje doze.

Farmakokinetička interakcija sa CYP3A4 inhibitorima i induktorima su intezivnije sa oralnim u poređenju sa

i.v. midazolamom, posebno pošto CYP3A4 postoji i u gornjem delu gastrointestinalnog trakta. To se događa zbog toga što će se peroralnim putem menjati oboje, i sistemski klirens i raspoloživost, dok se pri parenteralnoj primeni menja samo sitemski klirens.

Nakon jedne doze i.v. primenjenog midazolama, posledice maksimalnog kliničkog efekta zbog CYP3A4 inhibicije biće minorne, dok će trajanje efekata biti produženo. Međutim, nakon produženog doziranja midazolama, i veličina i trajanje dejstva biće produženo u prisustvu inhibitora CYP3A4.

Nema dostupnih podataka o efektima CYP3A4 na promenu farmakokinetike midazolama nakon rektalne i intramuskularne primene. Očekivano je da su ove interakcije manje naglašene kod rektalne nego kod oralne primene zato što se gastrointestinalni trakt zaobilazi, a nakon intramuskularne primene efekti CYP3A4 promene ne bi trebalo da se bitno razlikuju od onih zapaženih sa i.v. primenom midazolama.

Nakon istovremene primene sa inhibitorima CYP3A4, klinički efeti midazolama mogu biti jači i dugotrajniji i možda će biti potrebne niže doze.

Naime, primena visokih doza ili dugotrajne infuzije midazolama kod pacijenata koji primaju jake CYP3A4 inhibitore, npr. tokom lečenja u jedinicama intenzivne nege, može da dovede do dugotrajnih hipnotičkih efekata, odloženog oporavka i respiratorne depresije, što iziskuje prilagođavanje doze. Preporučuje se pažljivo praćenje kliničkih efekata i vitalnih znakova tokom upotrebe midazolama sa CYP3A4 inhibitorima. Interakcije između midazolama i lekova koji inhibiraju CYP3A4 Navedene su u Tabeli 2.

Efekti midazolama mogu biti slabiji ili kraće trajati kada se midazolam primeni istovremeno sa induktorima CYP3A4 i mogu biti potrebne veće doze.Interakcije između midazolama i induktora CYP3A4 navedene su u Tabeli 3.

Što se tiče indukcije, treba uzeti u obzir da je procesu indukcije potrebno nekoliko dana da bi se postiglo maksimalo dejstvo i nekoliko dana da dejstvo prestane. Suprotno lečenju od nekoliko dana induktorom, kratkotrajno lečenje induktorom uz primenu midazolama očekivano rezultira manjim međusobnim interakcijama. Međutim, kod kratkotrajne primene jakih induktora ne može se isključiti značajna indukcija.

Nije poznato da midazolam menja farmakokinetiku drugih lekova.

Tabela 2: Interakcija između midazolama i lekova koji inhibiraju CYP3A4

a Za neke interakcije, obezbeđene su dodatne informacije posle oralne primene midazoilama. Interakcije sa CYP3A4 inhibitorima su izraženije posle oralne upotrebe u odnosu na i.v. upotrebu midazolama. Ampule midazolama nisu namenjene za oralnu primenu.

b Ako se midazolam da oralno sa azolnim antifungicidima (pre svega ketokonazolom, itrakonazolom i vorikonazolom), izloženost midazolamu će biti drastično viša u poređenju sa intavenskom primenom.

c Na osnovu podataka za druge CYP3A4 inhibitore, očekluje se da će plazma koncentracija midazolama biti značajno viša posle oralne primene. Zbog toga inhibitori proteaza ne treba da se daju zajedno sa oralnim midazolamom.

Tabela 3: Interakcije između midazolama i lekova koji indukuju CYP3A4

a Za neke interakcije, obezbeđene su dodatne informacije posle oralne primene midazoilama. Interakcije sa CYP3A4 inhibitorima su izraženije posle oralne upotrebe u odnosu na i.v. upotrebu midazolama. Ampule midazolama nisu namenjene za oralnu primenu.

Farmakodinamska lek-lek interakcija

Istovremena primena midazolama sa drugim sedativima/hipnotičkim lekovima i lekovima koji dovode do depresije CNS-a, uključujući alkohol, verovatno dovodi do povećane sedacije i kardio-respiratorne depresije.

Primeri uključuju opijatne derivate (koji se mogu koristiti kao analgetici, antitusici ili supstitutivna terapija) antipsihotike, druge benzodiazepine koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, H1 antihistaminike i antihipertenzive sa centralnim delovanjem.

Alkohol može znatno pojačati sedativno dejstvo midazolama. Unos alkohola treba izbegavati u slučaju primene midazolama (videti odelajk 4.4).

Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju (MAK) inhalacionih anestetika

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o midazolamu kako bi se procenila njegova bezbednost tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na teratogeno dejstvo, ali je zabeležena fetalna toksičnost prilikom upotrebe drugih benzodiazepina.

Ukazano je na povećan rizik od kongenitalnih malformacija povezan sa upotrebom benzodiazepina tokom prvog trimestral trudnoće.

Davanje visokih doza midazolama u poslednjem trimestru trudnoće, tokom porođaja ili kada se koristi kao lek za indukciju anestezije kod carskog reza izaziva, kako je zabeleženo, neželjena dejstva kako kod majke ili kod fetusa (inhalacioni rizik kod majke, nepravilni srčani otkucaji kod fetusa, hipotonija, slabo sisanje, hipotermija i respiratorna depresija kod novorođenčeta).

Takođe, odojčad majki koje su dobijale benzodijazepine hronično tokom poslednje faze trudnoće mogu da razviju fizičku zavisnost i mogu da budu izložena istom riziku od nastanka simptoma obustave u postnatalnom periodu. Posledično, midazolam se može koristiti tokom trudnoće ukoliko je izričito neophodno. Njegovu primenu treba izbegavati kod carskog reza.

Rizik kome se izlaže novorođenče treba uzeti u obzir pri primeni midazolama tokom bilo kog hirurškog zahvata neposredno pred porođaj.

Dojenje

Midazolam u malim količinama prolazi u majčino mleko. Majke koje doje treba uputiti da prekinu dojenje tokom perioda od 24 sata posle primene midazolama.

Midazolam ima izuzetno veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Sedacija, amnezija, oslabljena pažnja i oslabljena mišićna funkcija mogu negativno da utiču na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Pre dobijanja midazolama, pacijenta treba upozoriti da ne upravlja vozilom, niti da rukuje mašinama sve dok se potpuno ne oporavi. Lekar treba da odluči o tome kada pacijent može da nastavi sa ovim aktivnostima. Preporučuje se da posle otpuštanja ovi pacijenti imaju pratioca pri odlasku kući.

U slučaju nedovoljnog spavanja ili konzumiranja alkohola, verovatnoća od poremećaja pažnje može biti povećana (videte odeljak 4.5).

Lek može negativno uticati na kognitivne funkcije i samim tim i na pacijentovu sposobnost za sigurnom vožnjom. Kada se pacijentu propisuje ovaj lek, treba mu reći da:

• Će lek verovatno uticati na njegovu sposobnost da vozi
• Ne treba da vozi dok ne utvrdi kako lek deluje na njega
• Je prekršaj voziti dok je pod dejstvom ovog leka.
• Da međutim neće biti krivično gonjen ukoliko :
• Mu je lek propisan za lečenje medicinskih ili dentalnih problema
• Je uzimao lek prema uputstvima dobijenim od lekara i uputstvima navedenim u Uputstvu za lek
• Lek ne utiče na njegovu sposobnost da vozi sigurno.

Kategorije učestalosti neželjenih dejstava su sledeće:

Veoma česta ≥1/10;

Česta ≥1/100 do <1/10;

Povremena ≥1/1000 do <1/100; Retka ≥1/10000 do <1/1000; Veoma retka <1/10000;

Nepoznata učestalost (ne može biti procenjena na osnovu dostupnih podataka). Zabeležena je pojava sledećih neželjenih dejstava posle injekcije midazolama:

*Prijavljene su paradoksalne reakcije na lek, posebno među decom i starijim osobama (videti odeljak 4.4).

**Anterogradna amnezija može i dalje da bude prisutna na kraju postupka, a u izolovanim slučajevima je prijavljena produžena amnezija (videti odeljak 4.4).

*** Prijavljeni su padovi i frakture kod pacijenata koji uzimaju benzodiazepine. Rizik od padova i fraktura je povećan u slučaju istovremene primene sedativa (uključujući alkoholna pića) i kod pacijenata starije životne dobi.

Oštećenje funkcije bubrega: Postoji velika verovatnoća od pojave neželjenih dejstava kod pacijenata sa ozbiljnim poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Zavisnost: Upotreba midazolama, čak i u terapijskim dozama, može da dovede do fizičke zavisnosti. Posle produžene i.v.primene, prekid, posebno nagli prekid primene može da bude praćen simptomima obustave uključujući i konvulzije (videti odeljak 4.4). Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe.

Zapažena su ozbiljna kardiorespiratorna neželjena dejstva.

Do incidenata koji ugrožavaju život pacijenta će verovatnije doći kod odraslih osoba starijih od 60 godina kao i kod onih kod kojih je prethodno postojala respiratorna insuficijencija ili oslabljena srčana funkcija, posebno ukoliko se injekcija da suviše brzo ili ukoliko se primeni suviše velika doza (videti odeljak4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Kao i drugi benzodiazepini, midazolam često uzrokuje ošamućenost, ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje midazolamom retko je životno ugrožavajuće ako se lek uzme sam, ali može dovesti do arefleksije, apneje, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije, i u retkim slučajevima do kome. Koma, ako se dogodi, uobičajeno traje nekoliko sati, ali može biti dugotrajna i ciklična, naročito kod starijih pacijenata. Efekat benzodiazepina na depresiju disanja je ozbiljniji kod pacijenata sa respiratornim oboljenjima.

Benzodiazepini pojačavaju dejstvo drugih depresora centralnog nervnog sistema, uključujući alkohol.

Lečenje

Pratiti vitalne znake pacijenta i sprovesti suportivne mere u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. U posebnim slučajevima, pacijenti mogu zahtevati simptomatsko lečenje kardiorespiratornih simptoma i simptoma centralnog nervnog sistema.

U slučaju oralne primene, dalju resorpciju treba sprečiti adekvatnim metodom, npr. lečenje unutar 1-2 sata aktivnim ugljem. Zaštita disajnih puteva je nužna prilikom primene aktvnog uglja kod pospanih pacijenata. U slučaju mešane ingestije može biti potrebno ispiranje želuca, ali ne kao uobičajena metoda.

Ako je depresija CNS teška, treba razmotriti upotrebu flumazenila, antagonista benzodiazepina.

Ovo treba primeniti samo u uslovima gde je moguć stalni nadzor pacijenta. Zbog kratkog poluvremena eliminacije (oko 1 sat), pacijenti kojima je primenjen flumazenil će zahtevati praćenje nakon što njegovo dejstvo prođe. Flumazenil treba da se koristi sa velikim oprezom, u prisustvu lekova koji smanjuju prag epileptičnih napada (npr. tricikličnih antidepresiva). Za više informacija o pravilnoj upotrebi leka, pogledati informacije o propisivanju flumazenila.

Farmakoterapijska grupa: Hipnotici i sedativi. Derivati benzodiazepina

ATC šifra: N05CD08

Mehanizam dejstva

Dejstva benzodizepina na centralni nervni sistem ostvaruje se pojačanjem GABA-ergičke neurotansmisije u inhibitornim sinapsama. U prisustvu benzodiazepina, afinitet GABA receptora za neurotransmiter pojačan je pozitivnom alosteronom modulacijom što za ishod ima pojačano delovanje oslobođenog GABA na postsinaptički transmembranski protok hloridnih jona.

Hemijski, midazolam je derivat iz grupe imidazobenzodiazepina. Bazni azot na položaju 2 sistema imidazobenzodiazepinskog prstena omogućava aktivnoj supstanci midazolam da sa kiselinama formira soli rastvorljive u vodi. Time se dobija stabilan rastvor za injekciju koji se dobro podnosi. Pri fiziološkim vrednostima pH, diazepinski prsten se zatvara i stvara se slobodna baza, što dovodi do stvaranja lipofilne supstance čije dejstvo nastupa brzo. Brza metabolička transformacija i redistribucija predstavlja glavne razloge kratkog trajanja dejstva.

Farmakodinamski efekti

Midazolam ima hipnotičko i sedativno dejstvo koje karakterišu brz početak i kratko trajanje. Takođe ispoljava i ankdiolitičko, antikonvulzivno i miorelaksantno dejstvo. Midazolam negativno utiče na psihomotornu funkciju nakon jedne i/ili više doza, ali izaziva minimalne hemodinamske promene.

Nakon i.m. ili i.v. primene dolazi do kratkotrajne anterogradne amnezije (pacijent se ne seća događaja koji su se desili tokom maksimalnog dejstva leka).

Resrpcija

Resorpcija nakon i.m. injekcije

Resorpcija midazolama iz mišićnog tkiva je brza i kompletna. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 30 minuta. Apsolutna biološka raspoloživost posle i.m. injekcije je preko 90%.

Resorpcija nakon rektalne primene

Nakon rektalne primene midazolam se brzo resorbuje. Maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže u roku od oko 30 minuta. Apsolutna biološka raspoloživost je oko 50%.

Distribucija

Nakon i.v. primene midazolama, kriva koja opisuje odnos koncentracije u plazmi i vremena pokazuje jednu ili dve različite faze raspodele. Volumen distribucije u ravnotežnom stanju je 0,7 – 1,2 L/kg. 96-98 % midazolama se vezuje za protein plazme. Glavni protein za vezivanje midazolama je albumin. Prolazak midazolama u cerebrospinalnu tečnost je spor i u zanemarljivoj količini. Kod ljudi je dokazan spor prolazak midazolama kroz placentu i prelazak u cirkulaciju fetusa. Male količine midazolama su nađene u humanom mleku.

Midazolam nije supstrat ni za jedan do sada testiran transporter lekova (transporter za izbacivanje supstanci iz ćelije: P-glikoprotein; transporteri za preuzimanje supstanci u ćeliju: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 i rOatp1b2, koji se nalazi samo kod pacova).

Biotransformacija

Midazolam se skoro u potpunosti eliminiše biotransformacijom. Procenjuje se da frakcija doze koja se izlučuje putem jetre iznosi 30-60%. Hidroksilacija midazolama vrši se putem izoenzima citohroma P450 CYP3A4, I CYP3A5, a glavni metabolit koji se nalazi u urinu i plazmi je 1’-hidroksimidazolam (poznat i pod nazivom alfa-hidroksimidazolam). Koncentracije 1’-hidroksimidazolama u plazmi iznose 12% koncentracije osnovnog jedinjenja. 1’-hidroksimidazolam je farmakološki aktivan, ali njegov doprinos dejstvima intravenski primenjenog midazolama je minimalan (oko 10%).

Eliminacija

Poluvreme eliminacije midazolama kod mladih zdravih dobrovoljaca kreće se između 1,5 i 2,5 sata. Poluvreme eliminacije metabolite kraće je od 1 sata; stoga nakon primene midazolama koncentracije osnovnog jedinjenja i glavnog metabolite paralelno opadaju. Klirens iz plazme je u opsegu od 300-500

mL/min. Metaboliti midazolama se pretežno izlučuju putem bubrega (60-80% primenjene doze), u obliku glukuronid konjugata 1’-hidroksimidazolama. Manje od 1% primenjene doze izlučuje se mokraćom u nepromenjenom obliku.

Kada se midazolam primenjuje putem i.v. infuzije, kinetika njegove eliminacije se ne razlikuje od one posle primene bolus injekcije. Ponovljene primene midazolama ne indukuju enzime koji metabolišu lekove.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Osobe starijeg životnog doba

Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, poluvreme eliminacije može biti produženo do četiri puta.

Deca

Brzina resorpcije leka nakon rektalne primene kod dece je slična kao kod odraslih, ali je biološka raspoloživost manja (5-18%). Poluvreme eliminacije posle i.v. i rektalne primene je kraće kod dece uzrasta 3-10 godina (1-1,5 sat) u poređenju sa odraslim osobama. Ova razlika je u skladu sa povećanim metaboličkim klirensom kod dece.

Novorođenčad

Kod novorođenčadi poluvreme eliminacije iznosi u proseku 6-12 sati, verovatno zbog nezrelosti jetre, a i klirens je smanjen. Kod novorođenčadi sa oštećenjem funkcije jetre i bubrega uzrokovanih asfiksijom postoji rizik od neočekivano visokih koncentracija midazolama u serumu zbog značajno smanjenog i promenljivog klirensa (videti odeljak 4.4).

Gojazne osobe

Srednja vrednost poluvremena eliminacije je veća kod pacijenata koji su gojazni nego kod onih koji nisu (5,9 prema 2,3 sata). Ovo je posledica povećanja volumena distribucije za približno 50% koji je korigovan za ukupnu telesnu masu. Klirens se ne razlikuje značajno kod pacijenata koji su gojazni i pacijenata koji nisu gojazni.

Pacijenti sa oštećenjem fukcije jetre

Kod pacijenata sa cirozom jetre klirens može biti smanjen, a poluvreme eliminacije može biti duže u poređenju sa vrednostima kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 4.4).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetika nevezanog midazolama nije izmenjena kod pacijenata sa teškom oštećenjem bubrežne funkcije. Farmakološki blago aktivan glavni metabolit midazolama, 1’-hidroksimidazolam glukuronid, koji se izlučuje putem bubrega, akumulira se kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Ovo nakupljanje može izazvati produženu sedaciju. Stoga midazolam treba pažljivo primenjivati i titrirati do postizanja željenog dejstva (videte odeljak 4.4).

Kritično oboleli pacijenti

Kod pacijenata koji se nalaze u kritičnom stanju poluvreme eliminacije midazolama je produženo do šest puta.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom poluvreme eliminacije je duže u odnosu na zdrave ispitanike (videti odeljak 4.4).

Nema relevantnih pretkliničkih podataka, osim onih koji su već opisani u drugim odeljcima Sažetka karakteristika leka.

Hlorovodonična kiselina, koncentrovana;

Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

Ne razblaživati Midazolam Kalceks ampule sa proizvodom Macrodex 6% u glukozi.

Ne mešati sadržaj Midazolam Kalceks ampula sa alkalnim injekcijama. Midazolam se taloži u prisustvu natrijum- bikarbonata.

Ovaj lek se ne sme mešati sadrugim lekovima, osim onih koji su navedeni u odeljku 6.6.

4 godine

Lek upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Pripremljeni rastvor ostaje fizički i hemijski stabilan tokom 24 sata na 25oC ili 3 dana na 2oC-8 oC sa sledećim infuzionim rastvorima: natrijum-hlorid 0,9%, glukoza 5% i 10% Ringerov i Hartmanov rastvor. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primeniti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnka, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 oC, osim ako je rastvaranje/razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Ampule čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja posle razblaživanja videte odeljak 6.3.

Midazolam Kalceks 5 mg/mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula zapremine 1 mL (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur), sa plavim i zelenim prstenom i one point cut crvenom tačkom za otvaranje ampula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 plastična blistera (PVC uloška za ampule) sa po 5 ampula i Uputstvo za lek.

Midazolam Kalceks 15 mg/3 mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula zapremine 5 mL (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur), sa plavim i zelenim prstenom i one point cut crvenom tačkom za otvaranje ampula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 plastična blistera (PVC uloška za ampule) sa po 5 ampula i Uputstvo za lek.

Potvrđena je kompatibilnost sa sledećim infuzionim rastvorima:

• Natrijum-hlorid 0,9%
• Glukoza 5%
• Glukoza 10%
• Ringerov rastvor
• Hartmanov rastvor

u koncentraciji 0,7 mg / mL i 0,015 mg / mL.

Za intravensku infuziju sadržaj ampule treba rastvoriti sa jednim od prethodno pomenutih rastvora u odnosu 15 mg midazolama na 100-1000 mL infuzionogbrastvora.

Midazolam Kalceks ampule su za jednokratnu upotrebu. Pre upotrebe ampule je potrebno vizuelno proveriti. Upotrebiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Midazolam Kalceks sadrži aktivnu supstancu midazolam koja pripada grupi lekova koji se nazivaju benzodiazepini. To je lek sa kratkotrajnim dejstvom koji se koristi za izazivanje sedacije (stanje smirenosti, pospanosti ili spavanja) i ublažava anksioznost i mišićnu napetost.

Ovaj lek se koristi za:

• Sedaciju uz očuvanu svest (smirenost i pospanost dok ste u budnom stanju) kod odraslih i dece.
• Sedaciju u jedinicama intezivne nege kod odraslih i dece.
• Anesteziju kod odraslih samostalno ili kao sedativna komponenta, kada se koristi sa drugim lekovima za održavanje anestezije.
• Premedikaciju (stanje smirenosti, pospanosti ili spavanja pre uvođenja u anesteziju) kod odraslih i dece.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka (navedene u odeljku 6).
• Ukoliko ste alergični na druge benzodiazepine, kao što su diazepam i nitrazepam.
• Ukoliko imate ozbiljne teškoće prilikom disanja, a treba da primite lek Midazolam Kalceks za izazivanje sedacije uz očuvanu svest.

Ne smete primiti Midazolam Kalceks, ukoliko se bilo šta od gore navedenog može primeniti na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskog sestrom pre nego što primite ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza

Deca i bebe

Ako Vaše dete treba da primi ovaj lek:

• Posebno je važno da kažete Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko Vaše dete ima neku kardiovaskularnu bolest (probleme sa srcem). Vaše dete će biti pažljivo praćeno, a doza će biti posebno prilagođena.
• Deca moraju biti pažljivo praćena. Za odojčad i bebe mlađe od 6 meseci ovo praćenje mora uklučivati praćenje disanja i koncentraciju kiseonika.

Odrasli

Pre nego što Vam bude dat lek Midazolam Kalceks, obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru:

• Ako imate više od 60 godina.
• Ako imate hroničnu bolest (kao što su problemi sa disanjem ili poremećaji bubrega, jetre ilisrca).
• Ako ste slabi (imate bolest koja Vas čini veoma slabim i nedostaje Vam energija).
• Ukoliko imate stanje koje se zove sindrom apnee u snu (disanje Vam ponekad prestane tokom spavanja), morate biti pažljivo praćeni
• Ako imate mijasteniju gravis (neuromišićna bolest koja dovodi do mišićne slabosti).
• Ako redovno pijete velike količine alkohola ili ste imali problema sa alkoholizmom u prošlosti. Alkohol

može pojačati dejstvo leka Midazolam Kalceks, što može dovesti do ozbiljne sedacije, koja može rezultirati komom i smrću.

• Ako redovno uzimate drogu ili ste imali problema sa zavisnošću u prošlosti
• Ako ste trudni ili mislite da ste možda trudni (videti odeljak ,,Trudnoća i dojenje“).

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili ako imate neke nedoumice, razgovarajte sa Vašim lekarom ili sestrom pre nego što primite lek Midazolam Kalceks.

Drugi lekovi i Midazolam Kalceks

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se dobijaju bez lekarskog recepta i biljne lekove.

To je izuzetno važno s obzirom na to da istovremeno uzimanje više lekova može da pojača ili oslabi njihovo dejstvo.

Posebno recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko koristite neke od sledećih lekova:

• trankilizeri (lekove protiv uznemirenosti ili lekove koji Vam pomažu da zaspite)
• hipnotici (lekove koji izazivaju san)
• sedativi (lekove koji umiruju ili izazivaju pospanost)
• antidepresivi (lekove protiv depresije)
• narkotični analgetici (veoma jaka sredstva protiv bolova)
• neki antihistaminici (za lečenje alergije)
• lekovi za lečenje gljivičnih infekcija (ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol)
• makrolidni antibiotici (kao što su eritromicin ili klaritromicin)
• lekovi se za lečenje visokog krvnog pritiska, (diltiazem)
• lekove za lečenje HIV infekcije (inhibitori proteaze kao što je sakvinavir)
• lekovi za lečenje infekcija izazvanih hepatitis C virusom (inhibitori protease kao što su boceprevir i telaprevir)
• atorvastatin (koristi se za lečenje povišenog holesterola)
• rifampicin (koristi se za lečenje mikobakterijskih infekcija kao što je tuberkuloza)
• tikagrelor (upotrebljava se u prevenciji srčanog udara)
• biljni lekovi (npr. Kantarion,)

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas ili ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što dobijete Midazolam Kalceks

Hirurške intervencije

Ako ćete dobiti anestetik (uključujući i inhalacioni, onaj koji udišete) pre hirurške ili stomatološke intervencije, važno je da kažete Vašem lekaru ili stomatologu da Vam je dat lek Midazolam Kalceks.

Primena leka Midazolam Kalceks sa hranom, pićima i alkoholom

Alkohol može da poveća sedativno dejstvo leka Midazolam Kalceks i izazove probleme sa disanjem, tako da teba izbegavati upotrebu alkohola ako Vam je dat ovaj lek.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Lek Mdazolam Kalceks može oštetiti Vašu nerođenu bebu, ukoliko se uzima u ranoj trudnoći. Kada se visoke doze primenjuju u poodmakloj trudnoći, tokom porođaja ili carskog reza, kod Vas može doći do problema sa disanjem, a Vaša beba može imati nepravilan srčani ritam, slabost mišića (hipotonija), probleme prilikom hranjenja, nisku telesnu temperaturu i teškoće u disanju. Prilikom produžene primene tokom poodmakle trudnoće, Vaša beba može razviti fizičku zavisnost i rizik od pojave simptoma obustave posle rođenja.

Lek Midazolam Kalceks može preći u majčino mleko u malim količinama, pa zato nemojte dojiti 24 sata nakon primene ovog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek može da izazove pospanost, vrtoglavicu i zaboravnost i može uticati na koncentaciju i koordinaciju. Ovo može uticati na Vašu sposobnost da upravljate vozilima i rukujete mašinama.

Nakon primene midazolama ne bi trebalo da upravljate vozilima, ni da rukujete mašinama dok se potpuno ne oporavite. Vaš lekar će Vas posavetovati kada možete ponovo započeti sa ovim aktivnostima.

Nemojte upravljati vozilima ukoliko primate ovaj lek, dok ne budete sigurni kako on utiče na Vas:

• prekršaj je ako vozite dok uzimate ovaj lek, a on utiče na Vašu sposobnost da vozite.
• Međutim, nećete počiniti prekršaj ukoliko:
• Vam je ovaj lek propisan za lečenje medicinskih ili problema sa zubima,
• Uzimate ga u skladu sa uputstvom koje Vam je dao lekar ili u skladu sa Uputstvom za lek
• On ne utiče na Vašu sposobnost da vozite bezbedno.

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom, ukoliko niste sigurni, da li je bezbedno da vozite dok primate ovaj lek.

Nakon što primite lek Midazolam Kalceks uvek bi trebalo da budete u pratnji odgovorne odrasle osobe. Nedovoljno sna ili konzumacija alkohola, mogu takođe uticati na Vašu svesnost, odnosno budnost.

Lek Midazolam Kalceks sadrži natrijum

Lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po mL, tako da je u suštnski ,bez natrijuma“.

Lek Midazolam Kalceks mogu primenjivati samo iskusni zdravstveni radnici (lekari ili medicinske sestre) u prostoru (bolnica, klinika ili operaciona sala) u potpunosti opremljenom za nadzor pacijenata i zbrinjavanje disanja i kardiovaskularne funkcije ili osobe obučene za prepoznavanje znakova i zbrinjavanje očekivanih neželjenih dejstava.

Doziranje i način primene

Odrasli

Vaš lekar će odlučiti o odgovarajućoj dozi za Vas. Doze zavise od planiranog lečenja i potrebnog nivoa sedacije.

Vaša telesna masa, starost, opšte zdravstveno stanje, lekovi koji se istovremeno primenjuju, odgovor na lek Midazolam Kalceks, kao i činjenica da li su Vam istovremeno potrebni i drugi lekovi takođe će uticati na dozu koju ćete primiti.

Ukoliko treba da dobijete snažna sredstva protiv bolova, prvo ćete dobiti njih, a potom svoju dozu leka Midazolam Kalceks koja će biti posebno prilagođena za Vas.

Midazolam Kalceks se primenjuje na jedan od četiri različita načina:

• sporom injekcijom u venu (intravenska injekcija)
• putem cevčice u venu (intravenska infuzija)
• injekcijom u mišić (intramuskularna injekcija)
• u završni deo debelog creva (rektum)

Deca i bebe

Kod odojčadi i beba mlađih od 6 meseci lek Midazolam Kalceks se jedino preporučuje za sedaciju u jedinicama intenzivne nege. Doza se daje postepeno u venu.

Deci od 12 godina i mlađoj deci, lek Midazolam Kalceks se obično daje u venu. Kada se lek Midazolam Kalceks koristi za premedikaciju (za izazivanje opuštenosti, smirenosti i pospanosti pre uvođenja u anesteziju) može se dati u zadnji deo debelog creva (rektum).

Ako ste primili više leka Midazolam Kalceks nego što treba

Lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra. Ukoliko slučajno dođe do predoziranja, to može dovesti do: osećaja pospanosti, ataksije (gubitka koordinacije), dizartrije (poremećaj govora) i nistagmusa (nevoljni pokreti očiju), gubitka refleksa, apneje (prestanka disanja), hipotenzije (niskog krvnog pritiska),

kardiorespiratorne depresije i kome. U slučaju predoziranja potrebno je pažljivo praćenje vitalnih znakova, simptomatska terapija kardiorespiratoratornih efekata, a mogu se koristitu i antagonisti benzodoazepina.

Ako naglo prestanete da primate lek Midazolam Kalceks

Nagli prestanak terapije može izazvati simptome obustave kao što su gavobolja, bol u mišićima, anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija, promene raspoloženja, halucinacije i konvulzije, nesanica sa povratnim efektom, razdražljivost. Pošto je rizik od pojave navedenih simptoma veći prilikom naglog prekida terapije, po završetku terapije dozu treba postepeno smanjivati.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Sledeća neželjena dejstva (nepoznate učestalosti) su prijavljena prilikom primene ovog leka.

Prestanite sa primenom leka Midazolam Kalceks i odmah se javite lekaru ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava. Ona mogu ugroziti život i možda će biti potrebno hitno lečenje:

• Anafilaktički šok (životno ugrožavajuća alergijska reakcija). Znaci mogu uključivati: iznenadni osip, svrab ili zrnast osip (koprivnjača) i oticanje lica, usana, jezika ili drugih delova tela.

Takođe možete imati kratak dah, zviždanje u plućima ili probleme sa disanjem.

• Srčani udar (srčani zastoj). Znaci mogu uključivati bol u grudima koji može se može širiti do vrata i ramena i niz levu ruku.
• Problemi sa disanjem ili komplikacije (ponekad uzrokuju prestanak disanja).
• Gušenje i iznenadna blokada disajnih puteva (laringospazam).

Verovatnoća javljanja životno ugrožavajućih neželjenih dejstava je veća kod odraslih osoba starijih od 60 godina i kod onih koji već imaju poteškoće sa disanjem ili probleme sa srcem, posebno kada se injekcija primjenjuje prebrzo ili se daje visoka doza.

Ostala moguća neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena, ali njihova učestalost nije poznata i ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Poremećaji imunskog sistema: preosetljivost, generalizovane alergijske reakcije (reakcije kože, reakcije kardiovaskularnog sistema, zviždanje u grudima usled otežanog disanja).

Psihijatrijski poremećaji:

• Konfuzija
• Dezorijentacija
• Emocionalni disbalans i poremećaji raspoloženja
• Promene libida
• Fizička zavisnost i sindrom obustave
• Zloupotreba
• Paradoksalne reakcije koje uključuju: nemir, uznemirenost, iritiranost, nervozu, neprijateljstvo, bes, agresivnost, anksioznost, noćne more, nenormalne snove, halucinacije (kada vidite i čujete stvari koje nisu zaista tu), psihoze (gubitak kontakta sa stvarnošću), neprimereno ponašanje i druge neželjene uticaje na ponašanje, uzbuđenost

Poremećaji nervnog sistema:

• Nevoljni pokreti
• Hiperaktivnost
• Produžena i postoperativna sedacija, smanjena budnost, somnolencija, glavobolja, vrtoglavica, problem u koordinaciji mišića, privremeni gubitak pamćenja, konvulzije kod prevremeno rođene odojčadi i novorođenčadi

Kardiološki poremećaji: prijavljena su ozbiljna neželjena dejstva, kao što su nizak krvni pritisak, srčani zastoj, usporen srčani ritam i dilatacija krvnih sudova (crvenilo lica i vrata, nesvestica, glavobolja), tromboflebitis i tromboza

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

• Respiratorna depresija
• Apneja
• Zastoj disanja
• Kratak dah
• Štucanje

Gastrointestinalni poremećaji: osećaj mučnine, povraćanje, zatvor (opstipacija), suva usta.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: osip, alergijske reakcije, svrab.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: zamor, crvenilo, otok kože, krvni ugrušci i bol na mestu injekcije

Povrede:

• Pacijenti koji uzimaju benzodiazepine imaju povećan rizik od padova i lomova kostiju. Rizik je povećan kod starijih i kod osoba koje uzimaju druge sedative (uključujući alkohol).

Socijalne okolnosti:

• Uvrede

Stariji pacijenti: Neželjena dejstva koja mogu ugrroziti život verovatnije će se pojaviti kod odraslih osoba starijih od 60 godina i onih koji već imaju probleme sa disanjem ili srčane probleme, posebno ako je injekcija data suviše brzo ili je doza suviše visoka.

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema:

Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjima bubrega, veća je verovatnoća od pojave neželjenih dejstava.

Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Midazolam Kalceks posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju, nakon: „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvanje: Lek ne zaheva posebne temperaturne uslove čuvanja. Ampule čuvati u originalnom pakovanju radi

zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati. Lek upotrebiti odmah nakon otvaranja. Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Pripremljeni rastvor ostaje fizički i hemijski stabilan tokom 24 sata na 25°C ili 3 dana na 2°C-8 oC, sa sledećim infuzionim rastvorima: natrijum-hlorid 0,9%, glukoze 5% i 10% Ringerov i Hartmanov rastvor. S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primenti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnka i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 oC, osim ako je rastvaranje/razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Potvrđena je kompatibilnost sa sledećim infuzionim rastvorima:

• Natrijum-hlorid 0,9%
• Glukoza 5%
• Glukoza 10%
• Ringerov rastvor
• Hartmanov rastvor u koncentraciji 0,7 mg / mL i 0,015 mg / mL.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Jedan mililitar rastvora za injekciju/infuziju sadrži 5 mg midazolama (u obliku midazolam -hidrohlorida).

Midazolam Kalceks 5 mg/ mL

Jedna ampula sa 1 mL rastvora za injekciju/infuziju (zapremine 1 mL) sadrži 5 mg midazolama (u obliku midazolam -hidrohlorida).

Midazolam Kalceks 15 mg/3 mL

Jedna ampula sa 3 mL rastvora za injekciju/infuziju (zapremine 5 mL) sadrži 15 mg midazolama (u obliku midazolam -hidrohlorida).

Pomoćne supstance:

hlorovodonična kiselina, koncentrovana; natrijum-hlorid; natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Midazolam Kalceks i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan rastvor. Midazolam Kalceks 5 mg/mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula zapremine 1 mL (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur), sa plavim i zelenim prstenom i one point cut crvenom tačkom za otvaranje ampula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 plastična blistera (PVC uloška za ampule) sa po 5 ampula i Uputstvo za lek.

Midazolam Kalceks 15 mg/3 mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula zapremine 5 mL (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur), sa plavim i zelenim prstenom i one point cut crvenom tačkom za otvaranje ampula..

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 plastična blistera (PVC uloška za ampule) sa po 5 ampula i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

LIFE PHARMA DOO, Beogradskog Bataljona 4, Beograd-Čukarica

Proizvođač

AS KALCEKS, Krustpils iela 71E, Riga, Letonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Midazolam Kalceks, rastvor za injekciju/infuziju 5 mg/ mL: 515-01-03870-19-001 od 20.04.2021. Midazolam Kalceks, rastvor za injekciju/infuziju 15 mg/3 mL: 515-01-03871-19-001 od 20.04.2021.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Midazolam Kalceks je hipnotik sa kratkotrajnim dejstvom koji je indikovan:

Kod odraslih:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Indukcija anestezije
• Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije.
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege

Kod dece:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege Doziranje i način primene

Doziranje

STANDARDNO DOZIRANJE

Midazolam Kalceks je lek sa snažnim sedativnim dejstvom koji zahteva titraciju i sporu primenu. Titracija se strogo preporučuje kako bi se bezbedno postigao željeni nivo sedacije u skladu sa kliničkim potrebama, fizičkim stanjem, starošću pacijenta i lekovima koji se istovremeno primenjuju. Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih - iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i dece, dozu treba pažljivo odrediti, a faktore rizika vezane za svakog pacijenta ponaosob treba uzeti u obzir.

Standardno doziranje je navedeno u Tabeli 1, a dodatne informacije nalaze se u tekstu ispod Tabele 1.

Doziranje kod sedacije svesnih pacijenata

Za postizanje sedacije uz očuvanu svest pre dijagnostičkih ili hirurških intervencija, midazolam se primenjuje intravenski (i.v.). Doza mora da bude individualno određena i titrirana i ne sme se primenjivati brzom ili pojedinačnom bolus injekcijom. Razvoj sedacije može da se razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i detalja vezanih za doziranje (npr. brzina primene, veličina doze). Ukoliko je potrebno, naredne doze se mogu primenjivati prema individualnim potrebama. Dejstvo nastupa približno 2 minuta posle injekcije. Maksimalni efekat se postiže za oko 5 do 10 minuta.

Odrasli

Intravensku (i.v.) injekciju midazolama treba dati polako, brzinom od približno 1 mg u 30 sekundi.

Kod odraslih osoba, mlađih od 60 godina, inicijalna doza je 2 do 2,5 mg i ona se primenjuje 5 do 10 minuta pre početka procedure. Dodatne doze od 1 mg se mogu primenjivati po potrebi. Utvrđeno je da se srednja ukupna doze kreće između 3,5 i 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije neophodna.

Kod odraslih osoba, starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, početna doza treba biti smanjena na 0,5-1 mg i primenjena 5-10 minuta pre započinjanja procedure. Dalje doze od 0,5 do 1 mg se mogu primeniti po potrebi. S obzirom na to da se maksimalni efekat kod ovih pacijenata postiže sporije, dodatne doze midazolama treba titrirati veoma sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično nije potrebna.

Deca

Intravenska (i.v.) primena: midazolam treba lagano titrirati do željenog kliničkog dejstva. Inicijalnu dozu midazolama treba primeniti tokom 2-3 minuta. Treba sačekati dodatnih 2 do 5 minuta kako bi se u potpunosti procenilo sedativno dejstvo pre nego što se započne postupak primene ponovljene doze. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, nastaviti sa titracijom uz postepeno povećavanje doze sve dok se ne dostigne potreban nivo sedacije. Kod novorođenčadi i male dece mlađe od 5 godina, mogu biti potrebne značajno veće doze (mg/kg) nego kod starije dece i adolescenata.

• Deca uzrasta ispod 6 meseci: deca uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljiva na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju. Iz tog razloga se upotreba sedacije, dok je dete svesno, ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 6 meseci.
• Deca uzrasta od 6 meseci do 5 godina: inicijalna doza od 0,05 do 0,1 mg/kg. Da bi se postigao željeni efekat može biti neophodna ukupna doza do 0,6 mg/kg, ali ukupna doza ne sme da prelazi 6 mg. Veće doze mogu biti povezane sa produženom sedacijom i rizikom od hipoventilacije.
• Deca uzrasta od 6 do 12 godina: inicijalna doza je 0,025 do 0,05 mg/kg. Može biti potrebna ukupna doza do 0,4 mg/kg do maksimalno 10 mg. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati posle primene većih doza .
• Deca uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da bude kao i kod odraslih pacijenata.

Rektalna primena: ukupna doza midazolama se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg. Rektalna primena rastvora u ampuli se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na kraju šprica. Ukoliko je volumen koji treba dati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL. Ukupnu dozu treba dati odjednom, a ponovljenu rektalnu primenu treba izbegavati.

Upotreba kod dece uzrasta ispod 6 meseci se ne preporučuje, pošto su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Intramuskularna (i.m.) primena: doze se primenjuju u opsegu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Obično nije potrebna ukupna doza veća od 10 mg. Ovaj vid primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primena je bolja, jer je i.m. injekcija leka bolna.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg se ne preporučuju rastvori midazolama čija je koncentracija veća od 1 mg/mL. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

DOZIRANJE KOD ANESTEZIJE

Premedikacija

Premedikacija midazolamom koji se daje neposredno pre neke procedure dovodi do sedacije (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje svesnosti) i preoperativnog slabljenja pamćenja. Midazolam se takođe može primeniti u kombinaciji sa antiholinergicima. Kod ove indikacije, midazolam treba primeniti

i.v. ili i.m., duboko u veliku mišićnu masu 20 do 60 minuta pre indukcije anestezije, ili još bolje, rektalnim putem kod dece (videti u nastavku). Konstantno i pažljivo praćenje stanja ovih pacijenata posle primene premedikacije je obavezno s obzirom na to da osetljivost kod različitih osoba varira i može doći do pojave simptoma predoziranja.

Odrasli

Za preoperativnu sedaciju i slabljenje sećanja na preoperativne događaje, preporučena doza za odrasle sa ASA skorom I i II koji su mlađi od 60 godina je1-2 mg i.v. ponoviti po potrebi, ili 0,07 do 0,1 mg/kg i.m. Ova doza se mora smanjiti i individualno odrediti ukoliko se midazolam primenjuje kod osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima. Preporučuje se početna i.v. doza od 0,5 mg i po potrebi se mora polako titrirati. Preporučuje se i.m. primena doza od 0,025 do 0,05 mg/kg. U slučaju istovremene primene narkotika doza midazolama treba biti smanjena. Uobičajena doza je 2 do 3 mg.

Pedijatriski pacijenti

Novorođenčad i deca uzrasta ispod 6 meseci:

Upotreba kod dece uzrasta ispod 6 meseci se ne preporučuje s obzirom na to da su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Deca uzrasta iznad 6 meseci

Rektalna primena: ukupnu dozu midazolama koja se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg treba primeniti 15 do 30 minuta pre indukcije anestezije. Rektalna primena rastvora u ampulama se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na vrhu šprica. Ukoliko je volumen koji treba ubrizgati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL.

Intramuskularna (i.m.) primena: s obzirom na to da je i.m. injekcija bolna, ovaj način primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Preporučuje se rektalna primena. Pokazalo se da je i.m. primenjena doza midazolama od 0,08 do 0,2 mg/kg efikasna i bezbedna. Kod dece uzrasta između godinu dana i 15 godina, potrebne su srazmerno veće doze nego kod odraslih u odnosu na telesnu masu nego kod odraslih.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama čija je koncentracija viša od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Indukcija

Odrasli

Ukoliko se midazolam koristi za indukciju anestezije pre nego što se primene drugi anestetici, individualni odgovor se razlikuje. Dozu treba titrirati dok se ne postigne željeni efekat u skladu sa starošću pacijenta i kliničkim stanjem. Kada se midazolam koristi pre ili u kombinaciji sa drugim intravenskim ili inhalacionim lekovima za indukciju anestezije, inicijalnu dozu svakog od ovih lekova treba značajno smanjiti, ponekad i na 25% uobičajene početne doze pojedinih lekova.

Željeni nivo anestezije se postiže postepenom titracijom. Intravenska doza midazolama za indukciju treba da se daje polako i postepeno. Svako dodavanje, ne veće od 5 mg, treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, ostavljajući interval od 2 minuta između svakog dodavanja.

• U premedikaciji odraslih osoba mlađih od 60 godina, obično je dovoljna i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg.
• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina koje nisu podvrgnute premedikaciji, ova doza može biti viša (0,3 do 0,35 mg/kg i.v.). Ukoliko je to potrebno za završetak indukcije, mogu se koristiti povećanja od približno 25% inicijalne doze koja je primenjena kod datog pacijenta. Umesto toga, indukcija se može završiti inhalacionim anesteticima. U rezistentnim slučajevima se može upotrebiti ukupna doza do 0,6 mg/kg za indukciju, ali tako velike doze mogu da produže oporavak.
• U premedikaciji odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, dozu treba značajno smanjiti , npr. do 0,05 – 0,15 mg/kg datu i.v. tokom 20-30 sekundi i ostaviti interval od 2 minuta do postizanja efekta.
• Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primenjena premedikacija obično su potrebne veće doze midazolama za indukciju: preporučuje se inicijalna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod slabih ili pacijenata sa teškim sistemskim oboljenjima ili drugim oboljenjima kod kojih nije vršena premedikacija obično je potrebna niža doza midazolama za indukciju. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.

Sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji

Odrasli

Midazolam se može primenti kao sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji bilo u vidu dodatnih intermitentnih malih i.v. doza (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) ili u vidu kontinuirane infuzije i.v. midazolama (opseg između 0,03 i 0,1 mg/kg) obično u kombinaciji sa analgeticima. Doze i intervali između doza se razlikuju u zavisnosti od individualne reakcije pacijenta.

Kod odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima, potrebne su niže doze održavanja.

Sedacija u jedinici intenzivne nege

Željeni nivo sedacije se postiže postepenom titracijom midazolama posle čega sledi kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus, u zavisnosti od kliničkih potreba, fizičkog stanja, starosti i lekova koji se istovremeno primenjuju (videti odeljak: „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka).

Odrasli:

Udarna i.v. doza: 0,03 do 0,3 mg/kg treba davati polako uz postepeno povećanje. Svako povećanje od 1 do 2,5 mg treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, a između treba pustiti da prođe 2 minuta. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, udarnu dozu treba smanjiti ili izostaviti. Kada se midazolam primenjuje sa jakim analgeticima, treba prvo primeniti analgetike, tako da se sedativni efekat midazolama bezbedno titrira počev od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.

Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze mogu da se kreću od 0,03 do 0,2 mg/kg/h. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, dozu održavanja treba smanjiti. Nivo sedacije treba redovno procenjivati. Kod dugotrajne sedacije može se razviti tolerancija, pa može biti neophodno povećanje doze.

Pedijatrijska populacija

Novorođenčad i deca uzrasta do 6 meseci

Midazolam treba primeniti u vidu kontinuirane i.v. infuzije, počevši sa 0,03 mg/kg/h (0,5 ikrograma/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti ≤ 32 nedelje ili 0,06 mg/kg/h (1 mikrogram/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti > 32 nedelje, i dece uzrasta do 6 meseci.

Intravenske udarne doze se ne preporučuju kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece uzrasta do 6 meseci, već umesto toga infuzija može da bude brža tokom prvih nekoliko sati kako bi se postigla terapijska koncentracija u plazmi. Brzinu infuzije treba pažljivo i više puta procenjivati, posebno posle prva 24 sata tako da može da se primeni najniža efektivna doza i smanji mogućnost akumulacije leka.

Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Deca uzrasta iznad 6 meseci

Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrisjkih pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, inicijalnu dozu od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba primeniti polako tokom najmanje 2-3 minuta kako bi se postigao željeni klinički efekat. Midazolam se ne sme primenjivati u vidu brzih intravenskih doza. Posle udarne doze sledi kontinuirana i.v. infuzija u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/h (1 do 2 mikrograma/kg/min). Brzina infuzije se može povećati ili smanjiti (generalno za 25% inicijalne ili svake sledeće brzine infuzije), po potrebi ili se može primeniti dopunska i.v. doza midazolama kako bi se pojačao ili održao željeni efekat.

Pri započinjanju infuzije midazolama kod hemodinamski kompromitovanih pacijenata, uobičajenu udarnu dozu treba titrirati uz mala postepena povećanja, a stanje pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti, npr. hipotenzije. Ovi pacijenti su takođe osetljivi na dejstvo midazolama na respiratornu depresiju, i oni iziskuju pažljivo praćenje brzine respiracije i zasićenosti kiseonikom.

Kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama u koncentracijama višim od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Primena kod posebih grupa pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), primena midazolama može biti praćena izraženijom i produženom sedacijom, koja može uključivati klinički značajnu respiratornu i kardiovaskularnu depresiju. Midazolam se zato mora pažljivo dozirati kod ovih pacijenata i potrebna je titracija doze za postizanje željenog efekta (videti odeljak: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ˂ 10mL/min), farmakokinetika slobodnog midazolama nakon pojedinačne i.v, doze slična je kao kod zdravih dobrovoljaca. Međutim, nakon produžene infuzije u jedinicama intenzivne nege, srednje vreme trajanja sedativnog dejstva kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je bilo značajno veće, najverovatnije zbog nagomilavanja 1’-hidroksimidazolam glukuronida (videti odeljke: „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre smanjuje klirens i.v. midazolama sa posledičnim povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije. Zbog toga klinički efekti kod pacijenata sa oštećenje funkcije jetre mogu biti jači i produženi. Potrebnu dozu treba smanjiti i uspostaviti stalno praćenje vitalnih znakova (videti odeljak:

„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno, kao i odeljak : „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci Hlorovodonična kiselina, koncentrovana; Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Ne razblaživati Midazolam Kalceks ampule sa proizvodom Macrodex 6% u glukozi.

Ne mešati sadržaj Midazolam Kalceks ampula sa alkalnim injekcijama. Midazolam se taloži u prisustvu natrijum- bikarbonata.

Ovaj lek se ne sme mešati sadrugim lekovima, osim onih koji su navedeni u odeljku: „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom) ”.

Rok upotrebe

4 godine

Lek upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Pripremljeni rastvor ostaje fizički i hemijski stabilan tokom 24 sata na 25oC ili 3 dana na 2oC-8 oC sa sledećim infuzionim rastvorima: natrijum-hlorid 0,9%, glukoza 5% i 10% Ringerov i Hartmanov rastvor. Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba primeniti odmah. Ako se odmah ne upotrebi, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnka, i ne bi smeli biti duži od 24 sata na temperaturi od 2-8 oC, osim ako je rastvaranje/razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Ampule čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja posle razblaživanja videte odeljak: „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Midazolam Kalceks 5 mg/mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula zapremine 1 mL (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur), sa plavim i zelenim prstenom i one point cut crvenom tačkom za otvaranje ampula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 plastična blistera (PVC uloška za ampule) sa po 5 ampula i Uputstvo za lek.

Midazolam Kalceks 15 mg/3 mL

Unutrašnje pakovanje je bezbojna staklena ampula zapremine 5 mL (hidrolitičke otpornosti tip I, Ph. Eur), sa plavim i zelenim prstenom i one point cut crvenom tačkom za otvaranje ampula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 plastična blistera (PVC uloška za ampule) sa po 5 ampula i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Potvrđena je kompatibilnost sa sledećim infuzionim rastvorima:

• Natrijum-hlorid 0,9%
• Glukoza 5%
• Glukoza 10%
• Ringerov rastvor
• Hartmanov rastvor

u koncentraciji 0,7 mg / mL i 0,015 mg / mL.

Za intravensku infuziju sadržaj ampule treba rastvoriti sa jednim od prethodno pomenutih rastvora u odnosu 15 mg midazolama na 100-1000 mL infuzionogbrastvora.

Midazolam Kalceks ampule su za jednokratnu upotrebu. Pre upotrebe ampule je potrebno vizuelno proveriti. Upotrebiti samo bistar rastvor bez prisustva čestica.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.