Midazolam Accord 1mg/mL rastvor za injekciju/infuziju

Lek Midazolam Accord je lek za uspavljivanje sa kratkotrajnim dejstvom koji je indikovan:

Kod odraslih:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Indukcija anestezije
• Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije.
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege

Kod dece:

Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa ili bez lokalne anestezije.

• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege

STANDARDNO DOZIRANJE

Midazolam je lek sa snažnim sedativnim dejstvom koji zahteva titraciju i sporu primenu. Titracija se strogo preporučuje kako bi se bezbedno postigao željeni nivo sedacije u skladu sa kliničkim potrebama, fizičkim stanjem, uzrašću pacijenta i lekovima koji se istovremeno primenjuju. Kod odraslih osoba uzrasta iznad 60 godina, slabih-iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i dece, dozu treba pažljivo odrediti, a faktore rizika vezane za svakog pacijenta pojedinačno treba uzeti u obzir.

Standardno doziranje je navedeno u Tabeli 1, a dodatne informacije se nalaze u tekstu ispod tabele 1.u nastavku.

Tabela 1: Standardno doziranje midazolama

Doziranje kod sedacije svesnih pacijenata

Za postizanje sedacije uz očuvanu svest pre dijagnostičkih ili hirurških intervencija, midazolam se primenjuje intravenski (i.v.). Doza mora da bude individualno određena i titrirana i ne sme se primenjivati brzom ili pojedinačnom bolus injekcijom. Razvoj sedacije može da se razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i detalja vezanih za doziranje (npr. brzina primene, veličina doze). Ukoliko je potrebno, naredne doze se mogu primenjivati prema individualnim potrebama. Dejstvo nastupa približno 2 minuta nakon primene injekcije. Maksimalno dejstvo se postiže za oko 5 do 10 minuta.

Odrasli

Intravensku (i.v.) injekciju midazolama treba dati polako, brzinom od približno 1 mg u 30 sekundi.

Kod odraslih osoba, mlađih od 60 godina, početna doza je 2 do 2,5 mg i ona se primenjuje 5 do 10 minuta pre početka procedure. Dodatne doze od 1 mg se mogu primenjivati po potrebi. Utvrđeno je da se srednja vrednost ukupne doze kreće između 3,5 i 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije potrebna.

Kod odraslih osoba, uzrasta iznad 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, početna doza treba biti smanjena na 0,5 - 1 mg i primenjena 5-10 minuta pre započinjanja procedure. Dalje doze od 0,5 do 1 mg se mogu primeniti po potrebi. S obzirom na to da se maksimalni efekat kod ovih pacijenata postiže sporije, dodatne doze midazolama treba titrirati vrlo sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično nije potrebna.

Deca

Intravenska (i.v.) primena: midazolam treba lagano titrirati do željenog kliničkog dejstva. Početnu dozu midazolama treba primeniti tokom 2-3 minuta. Treba sačekati dodatnih 2 do 5 minuta kako bi se u potpunosti procenilo sedativno dejstvo pre nego što se započne postupak primene ponovljene doze. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, nastaviti sa titracijom uz postepeno povećavanje doze sve dok se ne dostigne potreban nivo sedacije. Kod novorođenčadi i male dece mlađe od 5 godina, mogu biti potrebne značajno veće doze (mg/kg) nego kod starije dece i adolescenata.

• Deca uzrasta ispod 6 meseci: deca uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljiva na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju. Iz tog razloga se upotreba sedacije, dok je dete svesno, ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 6 meseci.
• Deca uzrasta od 6 meseci do 5 godina: početna doza od 0,05 do 0,1 mg/kg. Da bi se postigao željeni efekat može biti neophodna ukupna doza do 0,6 mg/kg, ali ukupna doza ne sme da prelazi 6 mg. Veće doze mogu biti povezane sa produženom sedacijom i rizikom od hipoventilacije.
• Deca uzrasta od 6 do 12 godina: početna doza je 0,025 do 0,05 mg/kg. Može biti potrebna ukupna doza do 0,4 mg/kg do maksimalno 10 mg. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati posle primene većih doza .
• Deca uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da bude kao i kod odraslih pacijenata.

Rektalna primena: ukupna doza midazolama se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg. Rektalna primena rastvora u ampuli se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na kraju šprica. Ukoliko je volumen koji treba dati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL. Ukupnu dozu treba dati odjednom, a ponovljenu rektalnu primenu treba izbegavati.

Upotreba kod dece uzrasta ispod 6 meseci se ne preporučuje, s obzirom da su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Intramuskularna (i.m.) primena: doze se primenjuju u rasponu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Obično nije potrebna ukupna doza veća od 10 mg. Ovaj način primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primena je bolja, jer je i.m. injekcija leka bolna.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg se ne preporučuju rastvori midazolama čija je koncentracija veća od 1 mg/mL. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

DOZIRANJE KOD ANESTEZIJE

Premedikacija

Premedikacija midazolamom koji se daje neposredno pre neke procedure dovodi do sedacije (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje svesnosti) i preoperativnog slabljenja pamćenja. Midazolam se takođe može primeniti u kombinaciji sa antiholinergicima. Kod ove indikacije, midazolam treba primeniti

i.v. ili i.m., duboko u veliku mišićnu masu 20 do 60 minuta pre indukcije anestezije, ili još bolje, rektalnim putem kod dece (videti u nastavku). Konstantno i pažljivo praćenje stanja ovih pacijenata posle primene premedikacije je obavezno s obzirom na to da osetljivost kod različitih osoba varira i može doći do pojave simptoma predoziranja.

Odrasli

Za preoperativnu sedaciju i slabljenje pamćenja na preoperativne događaje, preporučena doza za odrasle sa ASA skorom I i II koji su mlađi od 60 godina je 1-2 mg i.v. ponoviti po potrebi, ili 0,07 do 0,1 mg/kg i.m.

Ova doza se mora smanjiti i individualno prilagoditi ukoliko se midazolam primenjuje kod osoba uzrasta iznad 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima. Preporučuje se početna i.v. doza od 0,5 mg i po potrebi se mora polako titrirati. Preporučuje se i.m. primena doza od 0,025 do 0,05 mg/kg. U slučaju istovremene primene narkotika dozu midazolama potrebno je smanjiti. Uobičajena doza je 2 do 3 mg.

Pedijatrijski pacijenti

Novorođenčad i deca uzrasta ispod 6 meseci:

Upotreba kod dece uzrasta ispod 6 meseci se ne preporučuje s obzirom na to da su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Deca uzrasta iznad 6 meseci

Rektalna primena: ukupnu dozu midazolama koja se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg treba primeniti 15 do 30 minuta pre indukcije anestezije. Rektalna primena rastvora u ampulama se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na vrhu šprica. Ukoliko je volumen koji treba ubrizgati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL.

Intramuskularna (i.m.) primena: s obzirom na to da je primena i.m. injekcije bolna, ovaj način primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Preporučuje se rektalna primena. Pokazalo se da je i.m. primenjena doza midazolama u rasponu od 0,08 do 0,2 mg/kg efikasna i bezbedna. Kod dece uzrasta od 1 do 15 godina, potrebne su srazmerno veće doze u odnosu na telesnu masu nego kod odraslih.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama čija je koncentracija veća od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Indukcija

Odrasli

Ukoliko se midazolam koristi za indukciju anestezije pre nego što se primene drugi anestetici, individualni odgovor se razlikuje. Dozu treba titrirati dok se ne postigne željeni efekat u skladu sa uzrastom pacijenta i kliničkim stanjem. Kada se midazolam koristi pre ili u kombinaciji sa drugim intravenskim ili inhalacionim lekovima za indukciju anestezije, početnu dozu svakog od ovih lekova treba značajno smanjiti, ponekad i na 25% uobičajene početne doze pojedinih lekova.

Željeni nivo anestezije se postiže postepenom titracijom. Intravenska doza midazolama za indukciju treba da se daje polako i postepeno. Svako dodavanje, ne veće od 5 mg, treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, ostavljajući interval od 2 minuta između svakog dodavanja.

• U premedikaciji odraslih osoba mlađih od 60 godina, obično je dovoljna i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg.
• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina koje nisu podvrgnute premedikaciji, ova doza može biti veća (0,3 do 0,35 mg/kg i.v.). Ukoliko je to potrebno za završetak indukcije, mogu se koristiti povećanja od približno 25% početne doze koja je primenjena kod datog pacijenta. Umesto toga, indukcija se može završiti inhalacionim anesteticima. U rezistentnim slučajevima se može upotrebiti ukupna doza do 0,6 mg/kg za indukciju, ali tako velike doze mogu da produže oporavak.
• U predmedikaciji odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, dozu treba značajno smanjiti, npr. do 0,05 – 0,15 mg/kg primenjenu i.v. tokom 20-30 sekundi i ostaviti interval od 2 minuta do postizanja efekta.
• Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primenjena premedikacija obično su potrebne veće doze midazolama za indukciju: preporučuje se početna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod slabih ili pacijenata sa teškim sistemskim oboljenjima ili drugim oboljenjima kod kojih nije vršena premedikacija obično je potrebna manja doza midazolama za indukciju. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.

Sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji

Odrasli

Midazolam se može primenti kao sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji bilo u vidu dodatnih intermitentnih malih i.v. doza (raspon između 0,03 i 0,1 mg/kg) ili u vidu kontinuirane infuzije i.v. primenjenog midazolama (raspon između 0,03 i 0,1 mg/kg) obično u kombinaciji sa analgeticima. Doze i intervali između doza se razlikuju u zavisnosti od individualne reakcije pacijenta.

Kod odraslih osoba uzrasta iznad 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, potrebne su manje doze održavanja.

Sedacija u jedinici intenzivne nege

Željeni nivo sedacije se postiže postepenom titracijom midazolama posle čega sledi kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus, u zavisnosti od kliničkih potreba, fizičkog stanja, uzrasta i lekova koji se istovremeno primenjuju (videti odeljak 4.5).

Odrasli:

Udarna i.v. doza: 0,03 do 0,3 mg/kg. treba davati polako uz postepeno povećanje. Svako povećanje od 1 do 2,5 mg treba primenjivati tokom 20 do 30 sekundi, a između treba pustiti da prođe 2 minuta. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, udarnu dozu treba smanjiti ili izostaviti. Kada se midazolam primenjuje sa jakim analgetikom, treba prvo primeniti analgetik, tako da se sedativni efekat midazolama bezbedno titrira počev od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.

Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze mogu da se kreću od 0,03 do 0,2 mg/kg/h. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, dozu održavanja treba smanjiti. Nivo sedacije treba

redovno procenjivati. Kod dugotrajne sedacije može se razviti tolerancija, pa može biti neophodno povećanje doze.

Pedijatrijska populacija

Novorođenčad i deca uzrasta do 6 meseci

Midazolam treba primeniti u vidu kontinuirane i.v. infuzije, počevši sa 0,03 mg/kg/h (0,5 mikrograma/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti ≤ 32 nedelje ili 0,06 mg/kg/h (1 mikrogram/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti > 32 nedelje, i dece uzrasta do 6 meseci.

Intravenske udarne doze se ne preporučuju kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece uzrasta do 6 meseci, već umesto toga infuzija može da bude brža tokom prvih nekoliko sati kako bi se postigla terapijska koncentracija u plazmi. Brzinu infuzije treba pažljivo i više puta procenjivati, posebno posle prva 24 sata tako da može da se primeni najniža efektivna doza i smanji mogućnost akumulacije leka.

Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Deca uzrasta iznad 6 meseci

Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrisjkih pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, udarnu dozu od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba primeniti polako tokom najmanje 2-3 minuta kako bi se postigao željeni klinički efekat. Midazolam se ne sme primenjivati u vidu brzih intravenskih doza. Posle udarne doze sledi kontinuirana i.v. infuzija u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/h (1 do 2 mikrograma/kg/min). Brzina infuzije se može povećati ili smanjiti (uglavnom za 25% inicijalne ili svake sledeće brzine infuzije), po potrebi, ili se može primeniti dopunska i.v. doza midazolama kako bi se pojačao ili održao željeni efekat.

Pri započinjanju infuzije midazolama kod hemodinamski kompromitovanih pacijenata, uobičajenu udarnu dozu treba titrirati uz mala postepena povećanja, a stanje pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti, npr. hipotenzije. Ovi pacijenti su takođe osetljivi na dejstvo midazolama na respiratornu depresiju, i oni iziskuju pažljivo praćenje brzine respiracije i zasićenosti kiseonikom.

Kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama u koncentracijama većim od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Primena kod posebih populacija

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), primena midazolama može biti praćena izraženijom i produženom sedacijom, koja može uključivati klinički značajnu respiratornu i kardiovaskularnu depresiju. Midazolam se zato mora pažljivo dozirati kod ovih pacijenata i potrebna je titracija doze za postizanje željenog efekta (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 10 mL/min), farmakokinetika slobodnog midazolama nakon pojedinačne i.v. doze slična je kao kod zdravih ispitanika. Međutim, nakon produžene infuzije u jedinicama intenzivne nege, srednje vreme trajanja sedativnog dejstva kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je bilo značajno veće, najverovatnije zbog nagomilavanja 1´-hidroksimidazolam glukuronida (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre smanjuje klirens i.v. primenjenog midazolama sa posledičnim povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije. Zbog toga klinički efekti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre mogu biti jači i produženi. Potrebnu dozu midazolama treba smanjiti i uspostaviti stalno praćenje vitalnih znakova (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno, kao i odeljak 4.4.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, benzodiazepine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

Sedacija uz očuvanje svesti kod pacijenata sa teškom respiratornom insuficijencijom ili akutnom respiratornom depresijom.

Midazolam mora biti primenjen isključivo od strane iskusnih lekara, u jedinicama potpuno opremljenim za praćenje i podršku respiratornih i kardiovaskularnih funkcija, i osoba posebno obučenih za prepoznavanje i saniranje očekivanih neželjenih događaja, uključujući respiratornu i srčanu reanimaciju.

Prijavljeni su slučajevi teških kardiopulmonalnih neželjenih događaja, uključujući respiratornu depresiju, apneju, respiratorni zastoj i/ili srčani zastoj. Postoji veća verovatnoća za javljanje tih životno ugrožavajućih događaja ukoliko se injekcija primeni suviše brzo ili ukoliko se primeni velika doza.(videti odeljak 4.8).

Benzodiazepini se ne preporučuju kao primarna terapija psihoza.

Poseban oprez je potreban za postizanje sedacije kod svesnih pacijenata sa oštećenom respiratornom funkcijom.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, pa je zato titracija sa malim povećanjima do postizanja kliničkog efekta kao i pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom od suštinskog značaja.

Kada se midazolam koristi za premedikaciju, obavezna je adekvatna opservacija pacijenta posle primene leka s obzirom na to da se osetljivost razlikuje od osobe do osobe, a mogu se javiti i simptomi predoziranja. Treba biti posebno oprezan kada se midazolam daje pacijentima sa velikim rizikom:

• odrasli uzrasta iznad 60 godina
• hronično bolesni ili slabi pacijenti, npr.
• pacijenti sa hroničnom respiratornom insuficijencijom
• pacijenti sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom,
• pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (benzodiazepini mogu izazvati ili pogoršati encefalopatiju kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre),
• pacijenti sa oštećenom funkcijom srca.
• pedijatrijski pacijenti, posebno oni sa kardiovaskularnom nestabilnošću.

Pacijenti sa velikim rizikom zahtevaju primenu manjih doza (videti odeljak 4.2) i stalno praćenje stanja radi otkrivanja ranih znakova promene vitalnih funkcija.

Kao i kod svih supstanci koje izazivaju depresiju CNS-a i/ili ispoljavaju miorelaksantne osobine, pri primeni midazolama treba biti posebno oprezan kod pacijenata sa mijastenijom gravis.

Tolerancija

Prijavljen je određeni gubitak efikasnosti ukoliko se midazolam koristi za dugoročnu sedaciju u jedinicama intenzivne nege.

Zavisnost

Ukoliko se midazolam koristi za dugoročnu sedaciju u jedinicama intenzivne nege, treba imati u vidu da može doći do razvoja fizičke zavisnosti od midazolama. Rizik od zavisnosti se povećava sa dozom i trajanjem lečenja; takođe, rizik je veći kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe alkohola i/ili droga (videti odeljak 4.8).

Simptomi obustave

Tokom produžene terapije midazolamom u jedinicama intenzivne nege može doći do razvoja fizičke zavisnosti. Iz tog razloga će nagli prekid terapije biti praćen simptomima obustave. Mogu se javiti sledeći simptomi: glavobolja, dijareja, bol u mišićima, ekstremna anksioznost, napetost, uznemirenost, konfuzija, razdražljivost, poremećaji spavanja, promene raspoloženja, halucinacije i konvulzije. U težim slučajevima mogu se javiti sledeći simptomi: depersonalizacija, utrnulost i peckanje ekstremiteta, preosetljivost na svetlost, buku i fizički kontakt. S obzirom na to da je rizik od simptoma obustave veći posle naglog prekida lečenja, preporučuje se postepeno smanjenje doze

Amnezija

Terapijske doze midazolama mogu izazvati anterogradnu amneziju (ovaj efekat je često veoma poželjan u situacijama kao što su one pre i tokom hirurških i dijagnostičkih procedura), čije trajanje je direktno povezano sa primenjenom dozom, a rizik se povećava pri većim dozama.

Produžena amnezija može da predstavlja problem kod ambulantnih pacijenata koji treba da budu otpušteni posle intervencije. Posle parenteralne primene midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili ordinacije samo ukoliko imaju pratnju.

Paradoksalne reakcije

Paradoksalne reakcije, kao što su uznemirenost, agitacija, razdražljivost, nevoljni pokreti (uključujući tonusne/klonusne konvulzije i mišićni tremor), hiperaktivnost, nasilnost, deluzije, bes, agresivnost, anksioznost, noćne more, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i drugi neželjeni efekti ponašanja, paroksizmalna ekscitacija i napadi, prijavljeni su pri primeni midazolama. Ove reakcije mogu da se jave pri primeni velikih doza i/ili ukoliko se injekcija primeni brzo. Najveća incidencija takvih reakcija je zabeležena kod dece i osoba starijeg životnog doba. U slučaju ovih reakcija treba razmotriti prekid terapije.

Izmenjena eliminacija midazolama

Eliminacija midazolama može biti izmenjena kod pacijenata koji primaju jedinjenja koja inhibiraju ili indukuju CYP3A4, pa prema tome treba prilagoditi dozu midazolama (videti odeljak 4.5). Eliminacija midazolama takođe može biti odložena kod pacijenata sa disfunkcijom jetre, malim minutnim volumenom kao i kod novorođenčadi (videti odeljak 5.2).

Apneja u snu

Midazolam treba koristiti sa izuzetnim oprezom kod pacijenata sa sindromom apneje u snu i ove pacijente treba redovno pratiti.

Prevremeno rođena deca i novorođenčad

Zbog povećanog rizika od apneje, savetuje se izuzetan oprez pri sedaciji prevremeno rođene novorođenčadi i neintubiranih nedonoščadi. Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom. Brzu injekciju midazolama treba izbegavati kod novorođenčadi. Novorođenčad imaju smanjenu i/ili nezrelu funkciju organa i takođe su osetljivi na duboke i/ili produžene respiratorne efekte midazolama.

Neželjeni hemodinamski događaji su prijavljeni kod pedijatrijskih pacijenata sa kardiovaskularnom nestabilnošću i kod ove populacije treba izbegavati brzu intravensku primenu.

Pedijatrijski pacijenti uzrasta ispod 6 meseci

U ovoj populaciji, midazolam je indikovan za sedaciju isključivo u jedinicama intezivne nege. Pedijatrijski pacijenti uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljivi na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju, zbog toga je titracija uz postepeno povećanje do postizanja terapijskog dejstva i pažljivo praćenje brzine disanja i saturacije kiseonikom od suštinske važnosti (videti prethodni odeljak Prevremeno rođena deca i novorođenčad).

Istovremena upotreba alkohola /CNS depresora

Treba izbregavati istovremenu primenu midazolama sa alkoholom i/ili depresorima CNS-a. Takva istovremena primena ima potencijal da poveća terapijsko dejstvo midazolama uključujući tešku sedaciju koja može dovesti do kome ili smrtnog ishoda ili klinički značajnu respiratornu depresiju (videti odeljak 4.5).

Medicinska istorija zloupotrebe alkohola ili droga

Midazolam kao i ostale benzodiazepine treba izbegavati kod pacijenata sa istorijom zloupotrebe alkohola ili droga.

Kriterijumi za otpust pacijenata

Nakon primanja midazolama, pacijente treba otpustiti iz bolnice ili konsultantske sobe samo na preporuku lekara koji je učestvovao u lečenju, kao i uz pratnju druge osobe. Preporučuje se da nakon otpuštanja iz bolnice ili ordinacije pacijent odlazi kući u pratnji druge osobe.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1mmol (23mg) natrijuma po dozi, tj. u suštini je bez natrijuma.

Midazolam se metaboliše preko CYP3A4.

Inibitori i induktori CYP3A4 imaju potencijal da povećaju, odnosno smanje koncetraciju leka u plazmi, što posledično utiče i na dejstvo midazolama, pa je u skladu sa tim potrebno prilagođavanje doze.

Farmakokinetičke interakcije sa CYP3A4 inhibitorima i induktorima su intezivnije sa oralnim u poređenju sa

i.v. primenjenim midazolamom, s obzirom da CYP3A4 postoji i u gornjem delu gastrointestinalnog trakta. To se događa zbog toga što će se peroralnim putem menjati oboje, i sistemski klirens i raspoloživost, dok se pri parenteralnoj primeni menja samo sitemski klirens.

Nakon jedne doze i.v. primenjenog midazolama, posledice maksimalnog kliničkog efekta zbog CYP3A4 inhibicije biće minorne, dok će trajanje efekata biti produženo. Međutim, nakon produženog doziranja midazolama, i veličina i trajanje dejstva biće produženo u prisustvu inhibitora CYP3A4.

Nema dostupnih podataka o efektima CYP3A4 na promenu farmakokinetike midazolama nakon rektalne i intramuskularne primene. Očekivano je da su ove interakcije manje naglašene kod rektalne nego kod oralne primene zato što se gastrointestinalni trakt zaobilazi, a nakon intramuskularne primene efekti CYP3A4 promene ne bi trebalo da se bitno razlikuju od onih zapaženih sa i.v. primenom midazolama.

Nakon istovremene primene sa inhibitorima CYP3A4, klinički efeti midazolama mogu biti jači i dugotrajniji i možda će biti potrebna primena manjih doza. Naime, primena velikih doza ili dugotrajne infuzije midazolama kod pacijenata koji primaju jake CYP3A4 inhibitore, npr. tokom lečenja u jedinicama intenzivne nege, može da dovede do dugotrajnih hipnotičkih efekata, odloženog oporavka i respiratorne depresije, što zahteva prilagođavanje doze. Preporučuje se pažljivo praćenje kliničkih efekata i vitalnih znakova tokom upotrebe midazolama sa CYP3A4 inhibitorima.

Interakcije između midazolama i lekova koji inhibiraju CYP3A4 su navedene u Tabeli 2.

Dejstvo midazolama može biti slabijeg i kraćeg trjanja kada se primenjuje istovremeno sa induktorom CYP3A i može biti potrebna veća doza. Interakcije između midazolama i lekova koji indukuju CYP3A4 su navedene u Tabeli 3.

Treba uzeti u obzir da je procesu indukcije potrebno nekoliko dana da bi se postiglo maksimalo dejstvo i nekoliko dana da dejstvo prestane. Suprotno lečenju od nekoliko dana induktorom, kratkoročno lečenje induktorom uz primenu midazolama očekivano rezultira manjim međusobnim interakcijama. Međutim, kod kratkotrajne primene jakih induktora ne može se isključiti značajna indukcija.

Nije poznato da midazolam menja farmakokinetiku drugih lekova.

Tabela 2: Interakcija između midazolama i lekova koji inhibiraju CYP3A

a Za neke interakcije date su dodatne informacije za oralno uzet midazolam. Interakcije sa inhibitorima CYP3A su izraženije kod oralne upotrebe u poređenju sa i.v. primenom midazolama. Midazolam ampule nisu namenjene za oralnu upotrebu.

b Ako se midazolam upotrebi oralno sa azolnim antifungicidima (posebno ketokonazolom, itrakonazolom ili vorikonazolom), njegova izloženost će biti drastično veća u poređenju sa intravenskom primenom.

c Na osnovu podataka za druge inhibitore CYP3A4, očekuje se da će koncentracije midazolama u plazmi biti značajno veće kada se midazolam uzima oralno. Zbog toga se inhibitori proteaze ne smeju istovremeno primenjivati sa midazolamom koji se uzima oralno.

Tabela 3: Interakcije između midazolama i lekova koji indukuju CYP3A

a Za neke interakcije date su dodatne informacije za oralno primenjen midazolam. Interakcije sa induktorima CYP3A su izraženije kod oralne upotrebu u poređenju sa i.v. primenom midazolama. Midazolam ampule nisu namenjene za oralnu upotrebu.

Farmakodinamske interakcije izmedu lekova

Istovremena primena midazolama sa drugim sedativima/hipnotičkim lekovima i lekovima koji dovode do depresije CNS, uključujući alkohol, verovatno dovodi do povećane sedacije i kardio-respiratorne depresije.

Primeri uključuju opijatne derivate (koji se mogu koristiti kao analgetici, antitusici ili supstitutivna terapija) antipsihotike, druge benzodiazepine koji se koriste kao anksiolitici ili hipnotici, barbiturate, propofol, ketamin, etomidat, sedativne antidepresive, H1 antihistaminike starije generacije i antihipertenzive sa centralnim delovanjem.

Alkohol može značajno da poveća sedativno dejstvo midazolama. Konzumaciju alkohola treba strogo izbegavati u slučaju primene midazolama (videti odelajk 4.4).

Midazolam smanjuje minimalnu alveolarnu koncentraciju (MAK) inhalacionih anestetika.

Trudnoća

Nema dovoljno dostupnih podataka o midazolamu kako bi se procenila bezbednost njegove primene tokom trudnoće. Studije na životinjama ne ukazuju na teratogeno dejstvo, ali je primećena fetalna toksičnost kao i sa drugim benzodiazepinima.

Ukazano je na povećan rizik od urođenih malformacija povezanih sa upotrebom benzodiazepina tokom prvog trimestra trudnoće.

Primena velikih doza midazolama u poslednjem trimestru trudnoće, tokom porođaja ili kada se koristi kao lek za indukciju anestezije kod carskog reza izaziva, kako je prijavljeno, neželjena dejstva kako kod majke tako i kod fetusa (inhalacioni rizik kod majke, nepravilni otkucaji srca kod fetusa, hipotonija, slabo sisanje, hipotermija i respiratorna depresija kod novorođenčeta).

Takođe, odojčad majki koje su primale benzodijazepine hronično tokom poslednje faze trudnoće mogu da razviju fizičku zavisnost i mogu da budu izložene istom riziku od nastanka simptoma obustave u postnatalnom periodu.

Posledično, midazolam se može koristiti tokom trudnoće ukoliko je izričito neophodno. Njegovu primenu treba izbegavati kod carskog reza.

Rizik kome se izlaže novorođenče treba uzeti u obzir pri primeni midazolama tokom bilo kog hirurškog zahvata neposredno pred porođaj.

Dojenje

Midazolam se u malim količinama izlučuje u majčino mleko. Majke koje doje treba uputiti da prekinu dojenje tokom perioda od 24 sata posle primene midazolama.

Lek Midazolam Accord ima veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Sedacija, amnezija, oslabljena pažnja i oslabljena mišićna funkcija mogu negativno da utiču na sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama. Pre nego što primi midazolam, pacijenta treba upozoriti da ne upravlja vozilima, niti da rukuje mašinama sve dok se potpuno ne oporavi. Lekar treba da odluči o tome kada pacijent može da nastavi sa ovim aktivnostima. Preporučuje se da posle otpuštanja ovi pacijenti imaju pratioca pri odlasku kući.

U slučaju nedovoljnog sna ili konzumiranja alkohola, verovatnoća smanjene budnosti može biti povećana (videti odeljak 4.5).

Lek može negativno uticati na kognitivne funkcije i samim tim i na pacijentovu sposobnost za sigurnom vožnjom.

Zabeležena je pojava sledećih neželjenih dejstava (nepoznata učestalost, ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) posle primene injekcije midazolama:

Kategorije učestalosti neželjenih dejstava su sledeće:

Veoma često (≥ 1/10); Često (≥1/100 do <1/10);

Povremeno (≥1/1000 do <1/100); Retko (≥1/10000 do <1/1000); Veoma retko (<1/10000);

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Tabela 4: Neželjena dejstva

*Prijavljene su paradoksalne reakcije na lek, posebno u populaciji dece i starijih osoba (videti odeljak 4.4).

**Anterogradna amnezija može i dalje da bude prisutna na kraju postupka, a u izolovanim slučajevima je zabeležena produžena amnezija (videti odeljak 4.4).

*** Prijavljeni su padovi i frakture kod pacijenata koji uzimaju benzodiazepine. Rizik od padova i fraktura je povećan u slučaju istovremene primene sedativa (uključujući alkoholna pića) i kod pacijenata starije životne dobi.

Oštećenje funkcije bubrega: Postoji veća verovatnoća neželjenih reakcija na lekove kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Zavisnost: Upotreba midazolama, čak i u terapijskim dozama, može da dovede do fizičke zavisnosti. Posle produžene i.v. primene, prekid, posebno nagli prekid primene može da bude praćen simptomima obustave uključujući i konvulzije (videti odeljak 4.4). Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe.

Zapažena su ozbiljna kardiorespiratorna neželjena dejstva. Do incidenata koji ugrožavaju život pacijenta će verovatnije doći kod odraslih osoba uzrasta iznad 60 godina kao i kod onih kod kojih je prethodno postojala respiratorna insuficijencija ili oslabljena srčana funkcija, posebno ukoliko se injekcija primeni suviše brzo ili ukoliko se primeni suviše velika doza (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Kao i drugi benzodiazepini, midazolam često uzrokuje pospanost, ataksiju, dizartriju i nistagmus. Predoziranje midazolamom retko je životno ugrožavajuće ako se lek uzme sam, ali može dovesti do arefleksije, apneje, hipotenzije, kardiorespiratorne depresije, i u retkim slučajevima do kome. Koma, ako se pojavi, uobičajeno traje nekoliko sati, ali može biti dugotrajna i ciklična, naročito kod starijih pacijenata. Efekat benzodiazepina na depresiju disanja je ozbiljniji kod pacijenata sa respiratornim oboljenjima. Benzodiazepini pojačavaju dejstvo drugih depresora centralnog nervnog sistema, uključujući alkohol.

Terapija

Pratiti vitalne znake pacijenta i sprovesti suportivne mere u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. U posebnim slučajevima, pacijentima može biti potrebno simptomatsko lečenje kardiorespiratornih simptoma i simptoma centralnog nervnog sistema.

U slučaju oralne primene, dalju resorpciju treba sprečiti adekvatnim metodom, npr. lečenje unutar 1-2 sata aktivnim ugljem. Zaštita disajnih puteva je nužna prilikom primene aktvnog uglja kod pospanih pacijenata. U slučaju mešane ingestije može biti potrebno ispiranje želuca, ali ne kao uobičajena metoda.

Ako je depresija CNS teška, treba razmotriti upotrebu flumazenila, antagonista benzodiazepina. Ovo treba primeniti samo u uslovima gde je moguć stalni nadzor pacijenta. Zbog kratkog poluvremena eliminacije (približno 1 sat), pacijenti kod kojih je primenjen flumazenil zahtevaju praćenje nakon što njegovo dejstvo prođe. Flumazenil treba da se koristi sa velikim oprezom, u prisustvu lekova koji smanjuju prag epileptičkih napada (npr. tricikličnih antidepresiva). Za više informacija o pravilnoj upotrebi leka, pogledati informacije o propisivanju flumazenila.

Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici; hipnotici i sedativi

ATC šifra: N05CD08 Mehanizam dejstva

Dejstva benzodiazepine na centralni nervni sistem ostvaruju se pojačanjem GABA-ergičke neurotransmisije u inhibitrnim sinapsama. U prisustvu benzodiazepna, afinitet GABA receptora za neurtransmiter pojačan je pozitivnom aslosternom modulacijom što za ishod ima pojačano delovanje oslobođenog GABA na postsinaptički transmembranski protok hloridnih jona.

Hemijski, midazolam je derivat iz grupe imidazobenzodiazepina. Bazni azot na položaju 2 sistema imidazobenzodiazepinskog prstena omogućava aktivnoj supstanci midazolama da sa kiselinama formira soli rastvorljive u vodi. Time se dobija stabilan rastvor za injekciju koji se dobro podnosi. Pri fiziološkim vrednosima pH, diazepinski prsten se zatvara i stvara se slobodna baza, što dovodi do stvaranja lipofilne supstance čije dejstvo nastupa brzo. Brza metabolčka transformacija i redistribucija predstavljaju glavne razloge kratkog trajanja dejstva.

Farmakodinamsko dejstvo

Midazolam ima hipnotičko i sedativno dejstvo koje karakterišu brzi početak i kratko trajanje. Takođe ispoljava i anksiolitičko, antikonvulzivno i miorelaksantno dejstvo. Midazolam negativno utiče na psihomotornu fukciju nakon jedne i/ili više doza, ali izaziva mnimalne hemodinamske promene.

Nakon i.m. ili i.v. primene dolazi do kratkotrajne anterogradne amnezije (pacijent se ne seća događaja koji su se desili tokom maksimalnog dejstva leka).

Resorpcija

Resorpcija nakon primene i.m. injekcije

Resorpcija midazolama iz mišićnog tkiva je brza i kompletna. Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 30 minuta. Apsolutna biološka raspoloživost posle primene i.m. injekcije je preko 90%.

Resorpcija nakon rektalne primene

Nakon rektalne primene midazolam se brzo resorbuje. Maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od oko 30 minuta. Apsolutna biološka raspoloživost je približno 50%.

Distribucija

Nakon i.v. primene midazolama, kriva koja opisuje odnos koncentracije u plazmi i vremena, pokazuje jednu ili dve različite faze distribucije. Volumen distribucije u ravnotežnom stanju je 0,7 – 1,2 L/kg. 96 – 98 % midazolama se vezuje za proteine plazme. Glavni protein za vezivanje midazolama je albumin. Prolazak midazolama u cerebrospinalnu tečnost je spor i u zanemarljivoj količini. Kod ljudi je dokazan spor prolazak midazolama kroz placentu i prelazak u cirkulaciju fetusa. Male količine midazolama su nađene u humanom mleku.

Midazolam nije supstrat ni za jedan do sada testirani transporter lekova (transporter za izbacivanje supstanci iz ćelije: P-glikoprotein; transporteri za preuzimanje supstanci u ćeliju: OAT1, OAT2, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1A2, OATP1B1, OATP1B3.1, OATP1B3.2, OATP2B1 i rOATP1B2, koji se nalazi samo kod

pacova).

Biotransformacija

Midazolam se skoro u potpunosti eliminiše biotransformacijom. Procenjuje se da frakcija doze koja se izlučuje putem jetre iznosi 30 - 60%. Hidroksilacija midazolama vrši se putem izoenzima citohroma P-450 CYP3A4 i CYP3A5, a glavni metabolit koji se nalazi u urinu i plazmi je 1´-hidroksimidazolam (poznat i pod nazivom alfa-hidroksimidazolam). Koncentracije 1´-hidroksimidazolama u plazmi iznose 12% koncentracije osnovnog jedinjenja. 1´-hidroksimidazolam je farmakološki aktivan, ali njegov doprinos dejstvima intravenski primenjenog midazolama je minimalan (oko10%).

Eliminacija

Poluvreme eliminacije midazolama kod mladih zdravih ispitanika kreće se između 1,5 i 2,5 sata. Poluvreme eliminacije metabolita kraće je od 1 sata; zbog toga nakon primene midazolama koncentracije osnovnog jedinjenja i glavnog metabolita paralelno opadaju. Klirens midazolama iz plazme je u rasponu od 300 do 500 mL/min. Metaboliti midazolama se pretežno izlučuju putem bubrega (60-80% primenjene doze), u obliku glukuronid konjugata 1´-hidroksimidazolama. Manje od 1% primenjene doze izlučuje se mokraćom u nepromenjenom obliku.

Kada se midazolam primenjuje putem i.v. infuzije, kinetika njegove eliminacije se ne razlikuje od one nakon primene bolus injekcije. Ponovljene primene midazolama ne indukuju enzime koji metaboišu lekove.

Farmakokinetika kod posebnih populacija

Stariji pacijenti

Kod pacijenata uzrasta iznad 60 godina, poluvreme eliminacije može biti produženo do četiri puta.

Deca

Brzina resorpcije leka nakon rektalne primene kod dece je slična kao kod odraslih, ali je biološka raspoloživost manja (5-18%). Poluvreme eliminacije posle i.v. i rektalne primene je kraće kod dece uzrasta 3-10 godina (1 – 1,5 sat) u poređenju sa odraslim osobama. Ova razlika je u skladu sa povećanim metaboličkim klirensom kod dece.

Novorođenčad

Kod novorođenčadi poluvreme eliminacije iznosi u proseku 6-12 sati, verovatno zbog nezrelosti jetre, a i klirens je smanjen. Kod novorođenčadi sa oštećenjen funkcije jetre i bubrega uzrokovanih asfiksijom postoji rizik od neočekivano velikih koncentracija midazolama u serumu zbog značajno smanjenog i promenljivog klirensa (videti odeljak 4.4).

Gojazne osobe

Srednja vrednost poluvremena eliminacije je veća kod pacijenata koji su gojazni nego kod onih koji nisu (5,9 prema 2,3 sata). Ovo je posledica povećanja volumena distribucije za približno 50% koji je korigovan za ukupnu telesnu masu. Klirens se ne razlikuje značajno kod pacijenata koji su gojazni i pacijenata koji nisu gojazni.

Pacijenti sa oštećenjem fukcije jetre

Kod pacijenata sa cirozom jetre klirens može biti smanjen, a poluvreme eliminacije može biti duže u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika (videti odeljak 4.4 ).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Farmakokinetika nevezanog midazolama nije izmenjena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Farmakološki blago aktivan metabolit midazolama, 1´-hidroksimidazolam glukuronid, koji se izlučuje putem bubrega, akumulira se kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ovo nakupljanje može izazvati produženu sedaciju. Zbog toga midazolam teba pažljivo primenjivati i titrirati do postizanja željenog dejstva (videti odeljak 4.4)

Kritično oboleli pacijenti

Kod pacijenata koji se nalaze u kritičnom stanju poluvreme eliminacije midazolama je produženo do šest puta.

Pacijenti sa srčanom insuficijencijom

Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom poluvreme eliminacije je duže u odnosu na zdrave ispitanike (videti odeljak 4.4 ).

Nema relevantnih pretkliničkih podataka, osim onih koji su već opisani u drugim odeljcima Sažetka karakteristika leka.

Natrijum-hlorid;

Hlorovodonična kiselina, koncetrovana (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH);

Voda za injekcije.

Lek Midazolam Accord rastvor za injekciju/infuziju ne sme da se razblažuje sa 6% w/v dekstranom (sa 0,9

% natrijum-hloridom) u glukozi.

Lek Midazolam Accord rastvor za injekciju/infuziju ne sme da se meša sa alkalnim rastvorima za injekcije. Midazolam se taloži u rastvoru koji sadrži hidrogenkarbonat.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 4 godine

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Fizička i hemijska stabilnost razblaženog rastvora je dokazana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (15 °C – 25 °C) ili tokom 3 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi

od 2 ºC do 8 ºC, osim ukoliko razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Midazolam Accord, 1 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla tip I, OPC (One Point Cut), zapremine 5 mL, sa belom identifikacionom tačkom za lomljenje i plavim prstenom ili belim prstenom za lomljenje i plavim prstenom. Intermedijerno pakovanje je PVC blister koji sadrži 10 ampula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lek.

Midazolam Accord, 5 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla tip I, OPC (One Point Cut), zapremine 3 mL, sa belom identifikacionom tačkom za lomljenje i plavim prstenom ili belim prstenom za lomljenje i plavim prstenom. Intermedijerno pakovanje je PVC blister koji sadrži 10 ampula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lek.

Rastvor je kompatibilan sa sledećim infuzionim rastvorima:

Natrijum-hlorid 9mg/mL (0,9 %) rastvor Glukoza 50 mg/mL (5 %) rastvor

Glukoza 100 mg/mL (10 %) rastvor

Fruktoza 50 mg/mL (5 %) rastvor Ringerov rastvor

Hartmanov rastvor

Lek Midazolam Accord ampule su namenjene za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Rastvor za injekciju/infuziju neophodno je pregledati pre primene. Upotrebiti samo rastvor bez vidljivih čestica.

U slučaju kontinuirane intravenske infuzije, rastvor midazolama za injekciju se može razblažiti u rasponu od 0,015 do 0,15 mg po mL sa jednim od navedenih rastvora.

Lek Midazolam Accord sadrži aktivnu supstancu midazolam koja pripada grupi lekova koji se nazivaju benzodiazepini. To je lek sa kratkotrajnim dejstvom koji se koristi za izazivanje sedacije (stanje smirenosti, pospanosti ili spavanja) i koji ublažava anksioznost i mišićnu napetost.

Lek Midazolam Accord se koristi za:

• Sedaciju uz očuvanu svest (stanje smirenosti ili pospanosti dok ste u budnom stanju tokom dijagnostičke procedure ili medicinskog zahvata) kod odraslih i dece.
• Sedaciju u jedinicama intezivne nege kod odraslih i dece.
• Anesteziju kod odraslih, kada se koristi sam ili sa drugim lekovima.
• Premedikaciju (lek se koristi za izazivanje opuštenosti, smirenosti i pospanosti pre uvođenja u anesteziju) kod odraslih i dece.

• Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na midazolam ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• Ukoliko ste alergični na druge lekove iz grupe benzodiazepina, kao što su diazepam i nitrazepam.
• Ukoliko imate ozbiljne teškoće prilikom disanja, a trebalo bi da primite lek Midazolam Accord za izazivanje sedacije uz očuvanu svest.

Ne smete primiti lek Midazolam Accord ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite ovaj lek.

Upozorenja i mere opreza Deca i bebe

Ako Vaše dete treba da primi ovaj lek:

• Posebno je važno da kažete Vašem lekaru ili medicinskoj sestri ukoliko Vaše dete ima neku kardiovaskularnu bolest (probleme sa srcem). Vaše dete će biti pažljivo praćeno, a doza će biti posebno prilagođena.
• Stanje dece mora biti pažljivo praćeno. Za odojčad i bebe mlađe od 6 meseci ovo praćenje mora uklučivati praćenje disanja i koncentraciju kiseonika.

Odrasli

Razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Midazolam Accord, ukoliko:

• imate više od 60 godina,
• imate hroničnu bolest ( kao što su problemi sa disanjem ili poremećaji bubrega, jetre ili srca ),
• ste oslabljeni (imate bolest zbog koje se osećate veoma slabo, iscrpljeno i nemate energije),
• imate stanje koje se naziva „sindrom apneje u snu“ (disanje Vam ponekad prestane tokom spavanja ), morate biti pažljivo praćeni,
• imate mijasteniju gravis (neuromišićna bolest koja dovodi do mišićne slabosti),
• redovno pijete velike količine alkohola ili ste imali problema sa alkoholizmom u prošlosti . Alkohol može povećati dejstvo leka Midazolam Accord, što može dovesti do teške sedacije koja može dovesti do kome ili smrtnog ishoda,
• povremeno koristite drogu ili ste imali problema u prošlosti sa zavisnošću od droge,
• ste trudni ili mislite da ste trudni (vidite odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“)

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, ili ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Midazolam Accorda.

Drugi lekovi i lek Midazolam Accord

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se izdaju bez lekarskog recepta i biljne lekove.

To je izuzetno važno s obzirom na to da istovremeno uzimanje više lekova može da poveća ili smanji njihovo dejstvo.

Posebno obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ukoliko uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• trankilizere (lekove protiv uznemirenosti ili lekove koji Vam pomažu da zaspite)
• hipnotike (lekove koji izazivaju san)
• sedative (lekove koji umiruju ili izazivaju pospanost)
• antidepresive (lekove za lečenje depresije)
• narkotične analgetike (veoma jaka sredstva protiv bolova)
• antihistaminike (lekove za lečenje alergije)
• lekove za lečenje gljivičnih infekcija (ketokonazol, vorikonazol, flukonazol, itrakonazol, posakonazol)
• makrolidne antibiotike (kao što su eritromicin ili klaritromicin (lekovi koji se koristi za lečenje infekcija))
• diltiazem (lek koji se koristi se za lečenje visokog krvnog pritiska)
• lekove za lečenje HIV infekcije koji se nazivaju inhibitori proteaze (kao što je sakvinavir)
• lekove za lečenje infekcija izazvanih hepatitis C virusom koji se nazivaju inhibitori proteaze (kao što su boceprevir i telaprevir)
• atorvastatin (lek koji se koristi se za lečenje povećanog nivoa holesterola)
• rifampicin (lek koji se koristi se za lečenje mikobakterijskih infekcija kao što je tuberkuloza)
• tikagrelor (lek za prevenciju srčanog udara)
• biljni lek – kantarion.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas ili ukoliko niste sigurni, razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Midazolam Accord.

Hirurške intervencije

Ako ćete primiti anestetik (uključujući i inhalacioni, onaj koji udišete) pre hirurške ili zubarske intervencije, važno je da kažete Vašem lekaru ili zubaru da Vam je dat lek Midazolam Accord.

Primena leka Midazolam Accord sa hranom, pićima i alkoholom

Nemojte konzumirati alkohol ukoliko ste primili lek Midazolam Accord. Alkohol može da poveća sedativno dejstvo leka Midazolam Accord i izazove probleme sa disanjem.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Vaš lekar će odlučiti da li bi trebalo da primite ovaj lek ili ne.

Lek Midazolam Accord može štetiti vašoj nerođenoj bebi kada se koristi u ranoj trudnoći. Kada se primenjuju velike doze tokom kasne trudnoće, porođaja ili carskog reza, možete imati rizik od udisanja i

vaša beba može imati nepravilan rad srca, stanje smanjenog mišićnog tonusa (hipotonija), probleme prilikom hranjenja, nisku telesnu temperaturu i otežano disanje. Uz produženu primenu tokom kasne trudnoće, Vaša beba može razviti fizičku zavisnost i rizik od simptoma obustave nakon rođenja.

Lek Midazolam Accord se može izlučiti u majčino mleko, zbog toga nemojte dojiti 24 sata nakon primene ovog leka.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Midazolam Accord može izazvati pospanost, vrtoglavicu, zaboravnost ili može uticati na Vašu koncentraciju ili koordinaciju. Ovo može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Nakon primene leka Midazolam Accord nemojte upravljati vozilima i rukovati mašinama do potpunog oporavka. Vaš lekar će Vas posavetovati kada možete ponovo započeti sa ovim aktivnostima.

U slučaju nedovoljnog sna ili konzumiranja alkohola, verovatnoća smanjene budnosti može biti povećana.

Nakon što primite lek Midazolam Accord uvek bi trebalo da budete u pratnji odgovorne odrasle osobe.

Lek Midazolam Accord sadrži natrijum.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po ampuli, tako da je suštnski ,,bez natrijuma“.

Lek Midazolam Accord mogu primenjivati samo iskusni zdravstveni radnici (lekari ili medicinske sestre) u prostoru (bolnica, klinika ili operaciona sala) u potpunosti opremljenom za nadzor pacijenata i zbrinjavanje disanja, rada srca i cirkulacije (kardiovaskularne funkcije) i za prepoznavanje znakova i zbrinjavanje očekivanih neželjenih dejstava anestezije.

Doziranje

Vaš lekar će odlučiti o odgovarajućoj dozi za Vas. Doze zavise od planiranog lečenja i potrebnog nivoa sedacije. Vaša telesna masa, uzrast, opšte zdravstveno stanje, odgovor na lek Midazolam Accord, kao i to da li su Vam istovremeno potrebni i drugi lekovi takođe će uticati na dozu koju ćete primiti.

Ukoliko treba da primite snažna sredstva protiv bolova, prvo ćete primiti njih, a potom svoju dozu leka Midazolam Accord koja će biti posebno prilagođena za Vas.

Način primene

Lek Midazolam Accord se primenjuje na jedan od četiri različita načina:

• sporom injekcijom u venu (intravenska injekcija),
• putem cevčice u venu (intravenska infuzija),
• injekcijom u mišić (intramuskularna injekcija) ili
• u završni deo debelog creva (rektum).

Nakon lečenja na putu do kuće uvek bi trebalo da budete u pratnji odgovorne odrasle osobe.

Deca i bebe

• Kod odojčadi i beba mlađih od 6 meseci lek Midazolam Accord se jedino preporučuje za sedaciju u jedinicama intenzivne nege. Doza se primenjuje postepeno u venu.
• Deci uzrasta ispod 12 godina, lek Midazolam Accord se obično primenjuje u venu. Kada se lek Midazolam Accord koristi za premedikaciju (za izazivanje opuštenosti, smirenosti i pospanosti pre uvođenja u anesteziju) može se dati u završni deo debelog creva (rektum).

Ako ste primili više leka Midazolam Accord nego što treba

Ovaj lek će Vam primeniti Vaš lekar ili medicinska sestra.

Ukoliko ste slučajno primili više leka Midazolam Accord nego što treba, to može dovesti do osećaja pospanosti, ataksije (gubitka koordinacije i refleksa), dizartrije (poremećaj govora) i nistagmusa (nevoljnih pokreta očiju), hipotenzije (nizak krvni pritisak), apneje (prestanka disanja) i kardiorespiratorne depresije (usporavanje ili prestanak disanja i otkucaja srca) i u retkim slučajevima do kome.

U slučaju predoziranja potrebno je pažljivo praćenje vitalnih znakova, simptomatska terapija kardiorespiratoratornih efekata, a mogu se koristitu i antagonisti benzodoazepina.

Ako naglo prestanete da primate lek Midazolam Accord

Ako primate dugotrajnu terapiju lekom Midazolam Accord (lek Vam se daje duže vreme), možete da:

• postanete tolerantni prema ovom leku. Lek postaje manje efikasan za Vas.
• postanete zavisni od ovog leka i dobijete simptome obustave (videti u nastavku).

Vaš lekar će postepeno smanjivati Vašu dozu kako bi se izbeglo da se ovi efekti dogode.

Sledeći efekti su primećeni pri upotrebi leka Midazolam Accord, posebno kod dece i starijih pacijenata; nemir, uznemirenost, razdražljivost, nevoljni pokreti, hiperaktivnost, nasilnost, zabluda, bes, agresivnost, anksioznost, noćne more, halucinacije (videti i eventualno čuti stvari koje nisu prisutne), psihoze (gubitak kontakta sa stvarnošću), neprikladno ponašanje, uzbuđenje i uvrede (ovi efekti su poznati i kao paradoksalne reakcije, tj. efekti suprotni efektima koji se normalno očekuju za lek).

Ako osetite ove simptome, vaš lekar će razmotriti prekid terapije lekom Midazolam Accord.

Simptomi obustave

Benzodiazepinski lekovi, kao što je lek Midazolam Accord, tokom produžene terapije (npr. u jedinicama intenzivne nege) mogu dovesti do razvoja fizičke zavisnosti. Iz tog razloga će nagli prekid terapije biti praćen simptomima obustave. Mogu se javiti sledeći simptomi:

• glavobolja,
• dijareja (proliv),
• bol u mišićima,
• osećanje velike zabrinutosti (anksioznost), napetosti, nemira, zbunjenosti ili razdražljivosti (iritabilnost)
• problem sa spavanjem (nesanica)
• promene raspoloženja
• halucinacije (videti i eventualno čuti stvari koje nisu prisutne)
• grčevi (konvulzije).

U težim slučajevima mogu se javiti sledeći simptomi: osećaj gubitka kontakta sa stvarnošću, utrnulost i peckanje ekstremiteta (npr. šake i stopala), preosetljivost na svetlost, buku i fizički kontakt.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa primenom leka Midazolam Accord i odmah se obratite lekaru ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava. Ona mogu biti životno ugrožavajuća i možda će Vam biti potrebno hitno medicinsko lečenje:

• Anafilaktički šok (životno ugrožavajuća alergijska reakcija). Znaci mogu uključivati: iznenadni osip, svrab ili zrnast osip (koprivnjača) i otok lica, usana, jezika ili drugih delova tela.

Takođe možete imati kratak dah, zviždanje u grudima ili probleme sa disanjem.

• Srčani udar (srčani zastoj). Znaci mogu uključivati bol u grudima koji se može širiti do vrata i ramena i niz levu ruku.
• Problemi sa disanjem ili komplikacije (ponekad uzrokuju prestanak disanja).
• Gušenje i iznenadna blokada disajnih puteva (laringospazam).

Verovatnoća javljanja životno ugrožavajućih neželjenih dejstava je veća kod odraslih osoba uzrasta iznad 60 godina i kod onih koji već imaju poteškoće sa disanjem ili probleme sa srcem, posebno kada se injekcija primjenjuje prebrzo ili se daje velika doza.

Ostala moguća neželjena dejstva

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena, ali njihova učestalost nije poznata i ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Poremećaji imunskog sistema:

Preosetljivost, generalizovane alergijske reakcije (reakcije kože, reakcije kardiovaskularnog sistema, zviždanje u grudima usled otežanog disanja)

Efekti na ponašanje:

• nemir, uznemirenost, razdražljivost
• nervoza, anksioznost
• nasilnost, bes ili agresivnost
• uzbuđenost
• hiperaktivnost
• promene libida
• neprikladno ponašanje.

Mišićni poremećaji:

• mišićni spazmi (grčevi) i mišićni tremor (drhtanje mišića koje ne možete da kontrolišete)

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji nervnog sistema:

• zbunjenost, dezorijentacija (oslabljena svest o vremenu, mestu i identitetu)
• emocionalni i poremećaji raspoloženja
• nevoljni pokreti
• noćne more i neuobičajeni snovi
• halucinacije (kada vidite i moguće čujete stvari koje nisu prisutne)
• psihoze (gubitak kontakta sa stvarnošću)
• pospanost i produžena sedacija
• smanjena budnost
• glavobolja
• vrtoglavica
• otežana mišićna koordinacija
• grčevi (konvulzije) kod prevremeno rođene odojčadi i novorođenčadi
• privremeni gubitak pamćenja. Koliko dugo će to trajati zavisi od primenjene doze leka Midazolam Accord, a ovi događaji se mogu javiti i posle Vašeg lečenja. U izolovanim slučajevima ovakvo stanje je bilo produženo (dugo je trajalo).
• zavisnost, zloupotreba

Kardiološki i vaskularni poremećaji:

• nizak krvni pritisak
• usporen rad srca
• crvenilo lica i vrata, nesvestica, glavobolja
• tromboflebitis (zapaljenje vena sa stvaranjem krvnih ugrušaka) i tromboza (pojava krvnog ugruška unutar krvnog suda)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

• respiratorna depresija
• apneja
• zastoj disanja
• kratak dah
• štucanje
• gušenje i iznenadna blokada disajnih puteva laringospazam)

Gastrointestinalni poremećaji:

• mučnina
• povraćanje
• otežano pražnjenje creva
• suva usta

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

• osip
• koprivnjača (zrnast osip)
• svrab

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

• zamor
• crvenilo i bol na mestu primene injekcije

Povrede, trovanje i proceduralne komplikacije:

• Pacijenti koji uzimaju benzodiazepine imaju povećan rizik od padova i preloma kostiju. Rizik je povećan kod starijih i kod osoba koje uzimaju druge sedative (uključujući alkohol).

Socijalne okolnosti:

• uvrede

Stariji pacijenti:

• Verovatnoća javljanja životno ugrožavajućih neželjenih dejstava je veća kod odraslih osoba uzrasta iznad 60 godina i kod onih koji već imaju poteškoće sa disanjem ili probleme sa srcem, posebno kada se injekcija primjenjuje prebrzo ili se daje velika doza.

Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega:

• postoji veća verovatnoća neželjenih reakcija na lekove kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Ukoliko bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili uznemirujuće, ili ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka.

Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Midazolam Accord posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju, nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Fizička i hemijska stabilnost razblaženog rastvora je dokazana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (15 °C – 25 °C) ili tokom 3 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ukoliko razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Lek Midazolam Accord ampule su namenjene za jednokratnu upotrebu i svu neiskorišćenu količinu leka bi trebalo odbaciti.

Rastvor za injekciju/infuziju neophodno je pregledati pre primene. Nemojte koristiti lek Midazolam Accord rastvor za injekciju/infuziju ako rastvor nije bistar, ako je rastvor s vidljivim česticama ili bilo kakvom promenom boje

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je midazolam (u obliku midazolam-hidrohlorida)

Midazolam Accord, 1 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju

Jedan mililitar rastvora za injekciju/infuziju sadrži 1 mg midazolama (u obliku midazolam-hidrohlorida). Jedna ampula od 5 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 5 mg midazolama (u obliku midazolam- hidrohlorida).

Midazolam Accord, 5 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju

Jedan mililitar rastvora za injekciju/infuziju sadrži 5 mg midazolama (u obliku midazolam-hidrohlorida). Jedna ampula od 3 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 15 mg midazolama (u obliku midazolam- hidrohlorida).

Pomoćne supstance: voda za injekcije, natrijum-hlorid, natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) i hlorovodična kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH).

Kako izgleda lek Midazolam Accord i sadržaj pakovanja:

Rastvor za injekciju/infuziju.

Midazolam Accord, 1 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju

Bistar, bezbojan do bledožut rastvor, bez mehaničkih onečišćenja (praktično bez stranih čestica).

Midazolam Accord, 5 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju

Bistar, bezbojan do bledožut rastvor, bez mehaničkih onečišćenja (praktično bez stranih čestica).

Midazolam Accord, 1 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla tip I, OPC (One Point Cut), zapremine 5 mL, sa belom identifikacionom tačkom za lomljenje i plavim prstenom ili belim prstenom za lomljenje i plavim prstenom.

Intermedijerno pakovanje je PVC blister koji sadrži 10 ampula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lek.

Midazolam Accord, 5 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla tip I, OPC (One Point Cut), zapremine 3 mL, sa belom identifikacionom tačkom za lomljenje i plavim prstenom ili belim prstenom za lomljenje i plavim prstenom.

Intermedijerno pakovanje je PVC blister koji sadrži 10 ampula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD

Bore Stankovića 2, Beograd Proizvođač:

ACCORD HEALTHCARE LIMITED

Sage House, 319 Pinner Road,

Ground Floor, Harrow, Velika Britanija

ACCORD HEALTHCARE POLSKA SP.Z.O.O.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, Poljska

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Novembar, 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Midazolam Accord, 1 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju: 515-01-00681-20-001 od 01.11.2022.

Midazolam Accord, 5 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju: 515-01-00683-20-001 od 01.11.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Lek Midazolam Accord je lek za uspavljivanje sa kratkotrajnim dejstvom koji je indikovan:

Kod odraslih:

• Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa lokalnom anestezijom ili bez nje.
• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Indukcija anestezije
• Kao sedativna komponenta kod kombinovane anestezije.
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege

Kod dece:

Sedacija dok je pacijent svestan pre i tokom dijagnostičkih ili terapijskih procedura sa ili bez lokalne anestezije.

• Anestezija
• Premedikacija pre indukcije anestezije
• Sedacija u jedinicama intenzivne nege Doziranje i način primene

STANDARDNO DOZIRANJE

Midazolam je lek sa snažnim sedativnim dejstvom koji zahteva titraciju i sporu primenu. Titracija se strogo preporučuje kako bi se bezbedno postigao željeni nivo sedacije u skladu sa kliničkim potrebama, fizičkim stanjem, uzrašću pacijenta i lekovima koji se istovremeno primenjuju. Kod odraslih osoba uzrasta iznad 60 godina, slabih-iscrpljenih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim oboljenjima i dece, dozu treba pažljivo odrediti, a faktore rizika vezane za svakog pacijenta pojedinačno treba uzeti u obzir.

Standardno doziranje je navedeno u Tabeli 1, a dodatne informacije se nalaze u tekstu ispod tabele 1.u nastavku.

Tabela 1: Standardno doziranje midazolama

Doziranje kod sedacije svesnih pacijenata

Za postizanje sedacije uz očuvanu svest pre dijagnostičkih ili hirurških intervencija, midazolam se primenjuje intravenski (i.v.). Doza mora da bude individualno određena i titrirana i ne sme se primenjivati brzom ili pojedinačnom bolus injekcijom. Razvoj sedacije može da se razlikuje individualno u zavisnosti od fizičkog stanja pacijenta i detalja vezanih za doziranje (npr. brzina primene, veličina doze). Ukoliko je potrebno, naredne doze se mogu primenjivati prema individualnim potrebama. Dejstvo nastupa približno 2 minuta nakon primene injekcije. Maksimalno dejstvo se postiže za oko 5 do 10 minuta.

Odrasli

Intravensku (i.v.) injekciju midazolama treba dati polako, brzinom od približno 1 mg u 30 sekundi.

Kod odraslih osoba, mlađih od 60 godina, početna doza je 2 do 2,5 mg i ona se primenjuje 5 do 10 minuta pre početka procedure. Dodatne doze od 1 mg se mogu primenjivati po potrebi. Utvrđeno je da se srednja vrednost ukupne doze kreće između 3,5 i 7,5 mg. Ukupna doza veća od 5 mg obično nije potrebna.

Kod odraslih osoba, uzrasta iznad 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, početna doza treba biti smanjena na 0,5 - 1 mg i primenjena 5-10 minuta pre započinjanja procedure. Dalje doze od 0,5 do 1 mg se mogu primeniti po potrebi. S obzirom na to da se maksimalni efekat kod ovih pacijenata postiže sporije, dodatne doze midazolama treba titrirati vrlo sporo i pažljivo. Ukupna doza veća od 3,5 mg obično nije potrebna.

Deca

Intravenska (i.v.) primena: midazolam treba lagano titrirati do željenog kliničkog dejstva. Početnu dozu midazolama treba primeniti tokom 2-3 minuta. Treba sačekati dodatnih 2 do 5 minuta kako bi se u potpunosti procenilo sedativno dejstvo pre nego što se započne postupak primene ponovljene doze. Ukoliko je neophodna dodatna sedacija, nastaviti sa titracijom uz postepeno povećavanje doze sve dok se ne dostigne potreban nivo sedacije. Kod novorođenčadi i male dece mlađe od 5 godina, mogu biti potrebne značajno veće doze (mg/kg) nego kod starije dece i adolescenata.

• Deca uzrasta ispod 6 meseci: deca uzrasta ispod 6 meseci su posebno osetljiva na opstrukciju disajnih puteva i hipoventilaciju. Iz tog razloga se upotreba sedacije, dok je dete svesno, ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 6 meseci.
• Deca uzrasta od 6 meseci do 5 godina: početna doza od 0,05 do 0,1 mg/kg. Da bi se postigao željeni efekat može biti neophodna ukupna doza do 0,6 mg/kg, ali ukupna doza ne sme da prelazi 6 mg. Veće doze mogu biti povezane sa produženom sedacijom i rizikom od hipoventilacije.
• Deca uzrasta od 6 do 12 godina: početna doza je 0,025 do 0,05 mg/kg. Može biti potrebna ukupna doza do 0,4 mg/kg do maksimalno 10 mg. Produžena sedacija i rizik od hipoventilacije mogu nastati posle primene većih doza .
• Deca uzrasta od 12 do 16 godina: doziranje treba da bude kao i kod odraslih pacijenata.

Rektalna primena: ukupna doza midazolama se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg. Rektalna primena rastvora u ampuli se vrši uz pomoć plastičnog aplikatora koji je fiksiran na kraju šprica. Ukoliko je volumen koji treba dati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL. Ukupnu dozu treba dati odjednom, a ponovljenu rektalnu primenu treba izbegavati.

Upotreba kod dece uzrasta ispod 6 meseci se ne preporučuje, s obzirom da su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Intramuskularna (i.m.) primena: doze se primenjuju u rasponu od 0,05 do 0,15 mg/kg. Obično nije potrebna ukupna doza veća od 10 mg. Ovaj način primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Rektalna primena je bolja, jer je i.m. injekcija leka bolna.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg se ne preporučuju rastvori midazolama čija je koncentracija veća od 1 mg/mL. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

DOZIRANJE KOD ANESTEZIJE

Premedikacija

Premedikacija midazolamom koji se daje neposredno pre neke procedure dovodi do sedacije (indukcija pospanosti ili ošamućenosti i smanjenje svesnosti) i preoperativnog slabljenja pamćenja. Midazolam se takođe može primeniti u kombinaciji sa antiholinergicima. Kod ove indikacije, midazolam treba primeniti

i.v. ili i.m., duboko u veliku mišićnu masu 20 do 60 minuta pre indukcije anestezije, ili još bolje, rektalnim putem kod dece (videti u nastavku). Konstantno i pažljivo praćenje stanja ovih pacijenata posle primene premedikacije je obavezno s obzirom na to da osetljivost kod različitih osoba varira i može doći do pojave simptoma predoziranja.

Odrasli

Za preoperativnu sedaciju i slabljenje pamćenja na preoperativne događaje, preporučena doza za odrasle sa ASA skorom I i II koji su mlađi od 60 godina je 1-2 mg i.v. ponoviti po potrebi, ili 0,07 do 0,1 mg/kg i.m.

Ova doza se mora smanjiti i individualno prilagoditi ukoliko se midazolam primenjuje kod osoba uzrasta iznad 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima. Preporučuje se početna i.v. doza od 0,5 mg i po potrebi se mora polako titrirati. Preporučuje se i.m. primena doza od 0,025 do 0,05 mg/kg. U slučaju istovremene primene narkotika dozu midazolama potrebno je smanjiti. Uobičajena doza je 2 do 3 mg.

Pedijatrijski pacijenti

Novorođenčad i deca uzrasta ispod 6 meseci:

Upotreba kod dece uzrasta ispod 6 meseci se ne preporučuje s obzirom na to da su dostupni podaci o primeni kod ove populacije ograničeni.

Deca uzrasta iznad 6 meseci

Rektalna primena: ukupnu dozu midazolama koja se obično kreće od 0,3 do 0,5 mg/kg treba primeniti 15 do 30 minuta pre indukcije anestezije. Rektalna primena rastvora u ampulama se vrši uz pomoć plastičnog

aplikatora koji je fiksiran na vrhu šprica. Ukoliko je volumen koji treba ubrizgati suviše mali, može se dodati voda do ukupnog volumena od 10 mL.

Intramuskularna (i.m.) primena: s obzirom na to da je primena i.m. injekcije bolna, ovaj način primene treba koristiti samo u izuzetnim slučajevima. Preporučuje se rektalna primena. Pokazalo se da je i.m. primenjena doza midazolama u rasponu od 0,08 do 0,2 mg/kg efikasna i bezbedna. Kod dece uzrasta od 1 do 15 godina, potrebne su srazmerno veće doze u odnosu na telesnu masu nego kod odraslih.

Kod dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama čija je koncentracija veća od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Indukcija

Odrasli

Ukoliko se midazolam koristi za indukciju anestezije pre nego što se primene drugi anestetici, individualni odgovor se razlikuje. Dozu treba titrirati dok se ne postigne željeni efekat u skladu sa uzrastom pacijenta i kliničkim stanjem. Kada se midazolam koristi pre ili u kombinaciji sa drugim intravenskim ili inhalacionim lekovima za indukciju anestezije, početnu dozu svakog od ovih lekova treba značajno smanjiti, ponekad i na 25% uobičajene početne doze pojedinih lekova.

Željeni nivo anestezije se postiže postepenom titracijom. Intravenska doza midazolama za indukciju treba da se daje polako i postepeno. Svako dodavanje, ne veće od 5 mg, treba ubrizgavati tokom 20 do 30 sekundi, ostavljajući interval od 2 minuta između svakog dodavanja.

• U premedikaciji odraslih osoba mlađih od 60 godina, obično je dovoljna i.v. doza od 0,15 do 0,2 mg/kg.
• Kod odraslih osoba mlađih od 60 godina koje nisu podvrgnute premedikaciji, ova doza može biti veća (0,3 do 0,35 mg/kg i.v.). Ukoliko je to potrebno za završetak indukcije, mogu se koristiti povećanja od približno 25% početne doze koja je primenjena kod datog pacijenta. Umesto toga, indukcija se može završiti inhalacionim anesteticima. U rezistentnim slučajevima se može upotrebiti ukupna doza do 0,6 mg/kg za indukciju, ali tako velike doze mogu da produže oporavak.
• U predmedikaciji odraslih osoba starijih od 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, dozu treba značajno smanjiti, npr. do 0,05 – 0,15 mg/kg primenjenu i.v. tokom 20-30 sekundi i ostaviti interval od 2 minuta do postizanja efekta.
• Kod odraslih osoba starijih od 60 godina kod kojih nije primenjena premedikacija obično su potrebne veće doze midazolama za indukciju: preporučuje se početna doza od 0,15 do 0,3 mg/kg. Kod slabih ili pacijenata sa teškim sistemskim oboljenjima ili drugim oboljenjima kod kojih nije vršena premedikacija obično je potrebna manja doza midazolama za indukciju. Obično je dovoljna početna doza od 0,15 do 0,25 mg/kg.

Sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji

Odrasli

Midazolam se može primenti kao sedativna komponenta u kombinovanoj anesteziji bilo u vidu dodatnih intermitentnih malih i.v. doza (raspon između 0,03 i 0,1 mg/kg) ili u vidu kontinuirane infuzije i.v. primenjenog midazolama (raspon između 0,03 i 0,1 mg/kg) obično u kombinaciji sa analgeticima. Doze i intervali između doza se razlikuju u zavisnosti od individualne reakcije pacijenta.

Kod odraslih osoba uzrasta iznad 60 godina, slabih pacijenata ili pacijenata sa hroničnim bolestima, potrebne su manje doze održavanja.

Sedacija u jedinici intenzivne nege

Željeni nivo sedacije se postiže postepenom titracijom midazolama posle čega sledi kontinuirana infuzija ili intermitentni bolus, u zavisnosti od kliničkih potreba, fizičkog stanja, uzrasta i lekova koji se istovremeno primenjuju (videti odeljak „Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” u Sažetku karakteristika leka).

Odrasli:

Udarna i.v. doza: 0,03 do 0,3 mg/kg. treba davati polako uz postepeno povećanje. Svako povećanje od 1 do 2,5 mg treba primenjivati tokom 20 do 30 sekundi, a između treba pustiti da prođe 2 minuta. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, udarnu dozu treba smanjiti ili izostaviti. Kada se midazolam primenjuje sa jakim analgetikom, treba prvo primeniti analgetik, tako da se sedativni efekat midazolama bezbedno titrira počev od maksimalnog intenziteta sedacije izazvane analgetikom.

Intravenska (i.v.) doza održavanja: doze mogu da se kreću od 0,03 do 0,2 mg/kg/h. Kod pacijenata sa hipovolemijom, vazokonstrikcijom ili hipotermijom, dozu održavanja treba smanjiti. Nivo sedacije treba redovno procenjivati. Kod dugotrajne sedacije može se razviti tolerancija, pa može biti neophodno povećanje doze.

Pedijatrijska populacija

Novorođenčad i deca uzrasta do 6 meseci

Midazolam treba primeniti u vidu kontinuirane i.v. infuzije, počevši sa 0,03 mg/kg/h (0,5 mikrograma/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti ≤ 32 nedelje ili 0,06 mg/kg/h (1 mikrogram/kg/min) kod novorođenčadi gestacione starosti > 32 nedelje, i dece uzrasta do 6 meseci.

Intravenske udarne doze se ne preporučuju kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece uzrasta do 6 meseci, već umesto toga infuzija može da bude brža tokom prvih nekoliko sati kako bi se postigla terapijska koncentracija u plazmi. Brzinu infuzije treba pažljivo i više puta procenjivati, posebno posle prva 24 sata tako da može da se primeni najniža efektivna doza i smanji mogućnost akumulacije leka.

Potrebno je pažljivo praćenje brzine respiracije i saturacije kiseonikom.

Deca uzrasta iznad 6 meseci

Kod intubiranih pedijatrijskih pacijenata i pedijatrisjkih pacijenata na mehaničkoj ventilaciji, udarnu dozu od 0,05 do 0,2 mg/kg i.v. treba primeniti polako tokom najmanje 2-3 minuta kako bi se postigao željeni klinički efekat. Midazolam se ne sme primenjivati u vidu brzih intravenskih doza. Posle udarne doze sledi kontinuirana i.v. infuzija u dozi od 0,06 do 0,12 mg/kg/h (1 do 2 mikrograma/kg/min). Brzina infuzije se može povećati ili smanjiti (uglavnom za 25% inicijalne ili svake sledeće brzine infuzije), po potrebi, ili se može primeniti dopunska i.v. doza midazolama kako bi se pojačao ili održao željeni efekat.

Pri započinjanju infuzije midazolama kod hemodinamski kompromitovanih pacijenata, uobičajenu udarnu dozu treba titrirati uz mala postepena povećanja, a stanje pacijenta treba pratiti zbog hemodinamske nestabilnosti, npr. hipotenzije. Ovi pacijenti su takođe osetljivi na dejstvo midazolama na respiratornu depresiju, i oni iziskuju pažljivo praćenje brzine respiracije i zasićenosti kiseonikom.

Kod prevremeno rođene dece, novorođenčadi i dece čija je telesna masa manja od 15 kg, rastvori midazolama u koncentracijama većim od 1 mg/mL se ne preporučuju. Veće koncentracije treba razblažiti do 1 mg/mL.

Primena kod posebih populacija

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), primena midazolama može biti praćena izraženijom i produženom sedacijom, koja može uključivati klinički značajnu respiratornu i kardiovaskularnu depresiju. Midazolam se zato mora pažljivo dozirati kod ovih pacijenata i potrebna je titracija doze za postizanje željenog efekta (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina < 10 mL/min), farmakokinetika slobodnog midazolama nakon pojedinačne i.v. doze slična je kao kod zdravih ispitanika. Međutim, nakon produžene infuzije u jedinicama intenzivne nege, srednje vreme trajanja sedativnog dejstva kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom je bilo značajno veće, najverovatnije zbog nagomilavanja 1´-hidroksimidazolam glukuronida (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Oštećenje funkcije jetre

Oštećenje funkcije jetre smanjuje klirens i.v. primenjenog midazolama sa posledičnim povećanjem terminalnog poluvremena eliminacije. Zbog toga klinički efekti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre mogu biti jači i produženi. Potrebnu dozu midazolama treba smanjiti i uspostaviti stalno praćenje vitalnih znakova (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Videti prethodno, kao i odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid;

Hlorovodonična kiselina, koncetrovana (za podešavanje pH); Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH);

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

Lek Midazolam Accord rastvor za injekciju/infuziju ne sme da se razblažuje sa 6% w/v dekstranom (sa 0,9 % natrijum-hloridom) u glukozi.

Lek Midazolam Accord rastvor za injekciju/infuziju ne sme da se meša sa alkalnim rastvorima za injekcije. Midazolam se taloži u rastvoru koji sadrži hidrogenkarbonat.

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim onima koji su navedeni u odeljku „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 4 godine

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Fizička i hemijska stabilnost razblaženog rastvora je dokazana tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (15 °C – 25 °C) ili tokom 3 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C. Sa mikrobiološke tačke gledišta razblaženi rastvor treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na

temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ukoliko razblaživanje nije izvršeno pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Midazolam Accord, 1 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla tip I, OPC (One Point Cut), zapremine 5 mL, sa belom identifikacionom tačkom za lomljenje i plavim prstenom ili belim prstenom za lomljenje i plavim prstenom.

Intermedijerno pakovanje je PVC blister koji sadrži 10 ampula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lek.

Midazolam Accord, 5 mg/mL, rastvor za injekciju/infuziju

Unutrašnje pakovanje je ampula od bezbojnog stakla tip I, OPC (One Point Cut), zapremine 3 mL, sa belom identifikacionom tačkom za lomljenje i plavim prstenom ili belim prstenom za lomljenje i plavim prstenom.

Intermedijerno pakovanje je PVC blister koji sadrži 10 ampula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan blister (ukupno 10 ampula) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rastvor je kompatibilan sa sledećim infuzionim rastvorima:

Natrijum-hlorid 9mg/mL (0,9 %) rastvor Glukoza 50 mg/mL (5 %) rastvor

Glukoza 100 mg/mL (10 %) rastvor

Fruktoza 50 mg/mL (5 %) rastvor Ringerov rastvor

Hartmanov rastvor

Lek Midazolam Accord ampule su namenjene za jednokratnu upotrebu.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Rastvor za injekciju/infuziju neophodno je pregledati pre primene. Upotrebiti samo rastvor bez vidljivih čestica.

U slučaju kontinuirane intravenske infuzije, rastvor midazolama za injekciju se može razblažiti u rasponu od 0,015 do 0,15 mg po mL sa jednim od navedenih rastvora.