MEKSRATU 25mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek MEKSRATU je indikovan za:

terapiju aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata,

terapiju poliartritičnih oblika teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kada je odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) neadekvatan,

teške, uporne, onesposobljavajuće psorijaze, koja ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije kao što su fototerapija, PUVA i terapija retinoidima, i za terapiju teškog psorijatičnog artritisa kod odraslihpacijenata.

Doziranje/učestalost i trajanje primene

Potrebno je da metotreksat bude propisan samo od strane lekara sa iskustvom u terapiji metotreksatom, koji u potpunosti razume rizike terapije metotreksatom.

Pacijenti moraju biti edukovani i osposobljeni za pravilnu tehniku ubrizgavanja prilikom samostalne primene metotreksata. Prva injekcija leka MEKSRATU primenjuje se pod direktnim medicinskim nadzorom.

Važno upozorenje o doziranju leka MEKSRATU

U terapiji reumatoidnog artritisa, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaze, psorijaznog artritisa, lek MEKSRATUse sme primenjivati samo jednom nedeljno.

Greške u doziranju prilikom primene leka MEKSRATU mogu dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući smrtni ishod.

Ovaj odeljaksažetka karakteristika leka pročitajte vrlo pažljivo.

Kada se sa oralne prelazi na supkutanu primenu, može se zahtevati smanjenje doze zbog varijabilne bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Potrebno je razmotriti suplementaciju folnom ili folinskom kiselinom u skladu sa važećim terapijskim smernicama.

O ukupnom trajanju lečenja odlučuje lekar.

Doziranje

Doziranje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano. U zavisnosti od individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti leka od strane pacijenta, početna doza se može povećati. Generalno, nedeljna doza od 25 mg ne sme se prekoračiti. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju može se očekivati nakon približno 4-8 nedelja.

Nakon postizanja željenog terapijskog rezultata, dozu treba postepeno smanjiti do najmanje moguće efikasne doze održavanja. Nakon prestanka terapije, simptomi se mogu vratiti.

Terapija reumatoidnog artritisa metotreksatom je dugotrajna. 2 od 22

Doziranje kod pacijenata sa plak psorijazom i psorijaznim artritisom

Preporučuje se supkutana primena test-doze 5-10 mg jednu nedelju pre početka terapije kako bi se otkrila neželjena idiosinkratska dejstva.

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno. Dozu je potrebno postepeno povećavati, ali po pravilu, ne bi smela prekoračiti nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od 20 mg nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju se obično može očekivati nakon približno 2-6 nedelja. U zavisnosti od kliničke slike i promena laboratorijskih parametara, terapija se zatim nastavlja ili prekida.

Kad se postigne željeni terapijski rezultat, dozu je potrebno postepeno smanjiti do najmanje moguće efikasne doze održavanja. U nekoliko izuzetnih slučajeva može biti klinički opravdana doza veća od 25 mg, ali ne sme biti veća od maksimalne nedeljne doze 30 mg metotreksata jer će se toksičnost znatno povećati.

Terapija umerene do teške plak psorijaze i teškog psorijaznog artritisa metotreksatom predstavlja dugotrajnu terapiju.

Posebne populacijepacijenata

Starije osobe

Kod starijih pacijenata potrebno je razmotriti smanjenje doze zbog smanjene funkcije jetre i bubrega, kao i manjih rezervi folata kojese javljaju sa starenjem(videti odeljak4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Metotreksat je potrebno sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.3 i 4.4). Dozu treba prilagoditi na sledeći način:

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Metotreksat je potrebno primeniti sa velikim oprezom, ako se uopšte sme primenjivati (videti odeljak 4.3), kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno ako je izazvano alkoholom. Ukoliko je vrednost bilirubina > 5 mg/dL (85,5 mikromol/L) metotreksat je kontraindikovan (videti odeljak 4.3).

Primena kod pacijenata sa distribucijom u treći prostor (pleuralni izliv, ascites)

Budući da kod pacijenata sa distribucijom u treći prostor poluvreme eliminacije metotreksata može biti produženo 4 puta u odnosu na normalno poluvreme eliminacije, zahteva se smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, prekid primene metotreksata.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine jednom nedeljno. U terapijski refraktornim slučajevima, nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² telesne površine jednom nedeljno. Međutim, ako se doza poveća, indikovano je učestalije praćenje. Parenteralna primena je ograničena na supkutanu injekciju. Potrebno je pacijente sa juvenilnim idiopatskim artritisom uvek uputiti reumatološkom odeljenju specijalizovanomza terapiju dece/adolescenata.

Bezbednost i efikasnost metotreksata kod dece uzrasta < 3 godine nisu ustanovljene (videti odeljak 4.4). Nema dostupnih podataka.

Način primene

Pacijentu se mora izričito napomenuti da se lek MEKSRATU primenjuje isključivo jednom nedeljno. Preporučuje se da se odabereodređeni dan u nedelji kao „dan za injekciju”.

Lek MEKSRATUje namenjen za supkutanu primenu (videti odeljak6.6).

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Rastvor se pre primene mora vizualno pregledati. Primeniti samo bistar rastvor koji ne sadržičestice.

Mora se izbegavati svaki kontakt metotreksata sa kožom i sluznicama. U slučaju kontaminacije, zahvaćena područja se odmah ispiraju sa puno vode (videti odeljak6.6).

Za uputstvo o tome kako se koristi napunjeninjekcioni špric pročitajteuputstvoza lek.

Lek MEKSRATU je kontraindikovan u slučaju:

Preosetljivosti na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Ozbiljne akutne ili hronične infekcije.

Stomatitisa, ulkusa u gastrointestinalnom traktu.

Teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 mL/min(videti odeljak 4.2). Teškogoštećenja funkcije jetre.

Postojeće bolesti hematopoetskog sistema. Imunodeficijencije.

Zloupotrebe alkohola, alkoholne bolesti jetre ili drugih hroničnihoboljenja jetre. Trudnoćei dojenja (videti odeljak 4.6).

Lekar treba da odredi dan u nedelji za primenu leka i navede ga na receptu. Pacijentima treba jasno naglasiti da je terapija namenjena za primenu jednom nedeljno. Nepravilna primena metotreksata

svakog dana može dovesti do smrtonosnih trovanja (videti odeljke 4.2 i 4.9). Naročito kod starijih pacijenata posle slučajnog svakodnevnog korišćenja nedeljnih doza prijavljeni su smrtni slučajevi.

Plodnost i reprodukcija

Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat kod ljudi uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju za vreme i tokom kratkog perioda nakon prestanka terapije. Takođe može dovesti do smanjenja plodnosti tako što utiče na spermatogenezu i oogenezu u periodu njegove primene - ova dejstva su reverzibilna nakon prestanka terapije.

Teratogenost – reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, prekid trudnoće i oštećenje fetusa kod ljudi. Zbog toga je sa pacijentkinjama u reproduktivnom periodu potrebno razgovarati o mogućim rizicima od uticaja na reprodukciju, mogućem gubitku trudnoće i kongenitalnim malformacijama (videti odeljak 4.6). Pre početka primene leka MEKSRATU mora se isključiti postojanje trudnoće. Ako se leče pacijentkinje u reproduktivnom periodu, mora se koristiti efikasna kontracepcija tokom terapije i najmanje još šest meseci nakon primene terapije.

Za savete o kontracepciji kod muškaraca, videti odeljak 4.6.

Toksičnost

Za psorijazu: Zbog mogućnosti ozbiljnih toksičnih reakcija (koje mogu biti fatalne), metotreksat treba primenjivati samo kod pacijenata koji imaju tešku, refraktornu psorijazu i koji ne reaguju adekvatno na druge terapije.

Tokom lečenja metotreksatom, pacijenti moraju biti pažljivo praćeni kako bi se simptomi trovanja mogli brzo prepoznati. Pacijente treba obavestiti o potencijalnim koristima i rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) terapije metotreksatom. Takođe moraju biti obavešteni o potrebi da se odmah konsultuju sa lekarom ako se pojave simptomi trovanja i o naknadnom praćenju simptoma trovanja (uključujući redovne laboratorijske pretrage).

Prekid primene metotreksata ne dovodi uvek do potpunog rešavanja neželjenih efekata koji su se javili. Metotreksat se sporo eliminiše iz patoloških akumulacija tečnosti u telesnim šupljinama (tzv. „treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, što dovodi do produženog poluvremena eliminacije iz plazme i neočekivane toksičnosti. Ove nakupljene tečnosti treba ukloniti, ako je moguće punkcijom, pre započinjanja terapije metotreksatom.

Hematopoetski sistem

Metotreksat može suprimirati hematopoezu i time izazvati anemiju, aplastičnu anemiju, pancitopeniju, leukopeniju, neutropeniju i/ili trombocitopeniju. Prvi znaci ovih komplikacija opasnih po život mogu biti: povišena telesna temperatura, bol u grlu, ulceracija oralne sluzokože, simptomi slični gripu, jak umor, krvarenje iz nosa i krvarenje kože.

Prijavljene su megaloblastne anemije, posebno tokom dugotrajne terapije kod starijih pacijenata.

Funkcija jetre

Zbog potencijalno hepatotoksičnog dejstva, tokom terapije metotreksatom ne treba uzimati dodatne hepatotoksične ili potencijalno hepatotoksične lekove i treba izbegavati ili značajno ograničiti konzumaciju alkohola.

Metotreksat može izazvati akutni hepatitis i hroničnu, potencijalno smrtonosnu toksičnost jetre (fibroza i ciroza), ali obično tek nakon duže upotrebe. Često su primećeni akutni porasti koncentracije enzima jetre. Oni su obično prolazni i asimptomatski i nisu pokazatelji za nastanakkasnijeg oboljenja jetre.

Hronična toksičnost se obično javlja nakon dugotrajne upotrebe (obično nakon 2 godine ili više) i nakon ukupne kumulativne doze od najmanje 1,5 g.

Metotreksat je izazvao reaktivaciju infekcije hepatitisom B ili pogoršanje infekcije hepatitisom C, što je u nekim slučajevima rezultiralo smrću. Neki slučajevi reaktivacije hepatitisa B dogodili su se nakon prestanka primene metotreksata. Da bi se procenilo postojeće oboljenje jetre kod pacijenata sa prethodnim infekcijama hepatitisom B ili C, potrebno je izvršiti kliničke i laboratorijske testove. Kao rezultat toga, terapija metotreksatom može se pokazati neodgovarajućom za neke pacijente.

Čak i u slučaju drugih neaktivnih, hroničnih infekcija kao što su Herpes zoster ili tuberkuloza, potreban je poseban oprez zbog moguće aktivacije.

Potreban je povećan oprez kod pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina, jer se tokom terapije metotreksatom u izolovanim slučajevima razvila ciroza jetre bez povećanja koncentracije transaminaza.

Funkcija bubrega

Budući da se metotreksat uglavnom eliminiše putem bubrega, u slučaju oštećenja funkcije bubrega treba očekivati povećane koncentracije u serumu što može dovesti do teških neželjenih reakcija.

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (npr. stariji pacijenti), zbog odložene eliminacije metotreksata kod ovih pacijenata, terapiju metotreksatom treba primenjivati samo uz povećan oprez i male doze (videti odeljak 4.2). Ukoliko postoje faktori rizika kao što su poremećaji funkcije bubrega uključujući blago oštećenje funkcije bubrega, ne preporučuje se istovremena primena sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima.

Tokom terapije metotreksatom može doći do pogoršanja funkcije bubrega uz porast određenih laboratorijskih vrednosti (kreatinin, urea i mokraćna kiselina u serumu) i može doći do akutne bubrežne insuficijencije sa oligurijom/anurijom. Ovo je verovatno zbog precipitacije metotreksata i njegovih metabolita u bubrežnim tubulima.

Stanja koja dovode do dehidracije, kao što su povraćanje, dijareja ili stomatitis, mogu povećati toksičnost metotreksata zbog povišenih koncentracija leka. U ovim slučajevima treba započeti suportivnu terapiju i razmotriti prekid upotrebe metotreksata dok se simptomi ne povuku.

Gastrointestinalne bolesti

U slučaju pojave ulceroznog stomatitisa ili dijareje, hematemeze, crne boje stolice ili krvi u stolici, terapiju treba prekinuti, jer, u suprotnom, može doći do hemoragičnog enteritisa i smrti usled perforacije creva.

Imunski sistem

Metotreksat može zbog svog dejstva na imunski sistem da izmeni rezultate vakcinacija i testova (imunski testovi za procenu imunoreaktivnosti). Vakcinacije sprovedene tokom terapije metotreksatom mogu biti neefikasne. Zbog povećanog rizika od infekcija, vakcinacija živim vakcinama se ne sme sprovoditi tokom terapije metotreksatom.

Funkcija pluća

Poseban oprez je potreban za pacijente sa oštećenom funkcijom pluća.

Plućne komplikacije, pleuralni izliv, alveolitis ili pneumonitis sa simptomima kao što su suv kašalj, groznica, opšti osećaj bolesti, kašalj, bol u grudima, dispneja, hipoksemija i infiltracija na rendgenskom snimku grudnog koša ili nespecifična pneumonija koja se javlja tokom terapije metotreksatom mogu biti znaci potencijalno opasnog oštećenja sa mogućim fatalnim ishodom. Biopsije pluća su otkrile promenljive nalaze (npr. intersticijski edem, mononuklearni infiltrati ili nekazeozni granulomi). Ako se sumnja na ove komplikacije, terapiju metotreksatom treba odmah prekinuti i pacijenta pažljivo pregledati, kako bi se isključila infekcija i tumori. Plućne bolesti izazvane metotreksatom mogu se javiti u akutnom obliku u bilo kom trenutku tokom terapije, nastale promene nisu uvek potpuno reverzibilne i prijavljene su pri svim dozama (uključujući i pri malim dozama od 7,5 mg/nedeljno).

Pored toga, pri primeni metotreksata u reumatološkim i srodnim indikacijama prijavljeni su slučajevi plućnog alveolarnog krvarenja. Taj događaj takođe može biti povezan sa vaskulitisom i drugim komorbiditetima. Ako se sumnja na plućno alveolarno krvarenje potrebno je razmotriti hitna ispitivanja radi potvrđivanja dijagnoze.

Tokomterapije metotreksatom mogu nastati oportunističke infekcije, uključujući pneumoniju uzrokovanu sa Pneumocystis jirovecii, čiji tok može biti smrtonosan. Ako pacijent ima plućne simptome, potrebno je uzeti u obzir mogućnost da se radio pneumoniji uzrokovanoj sa Pneumocystis jirovecii.

Bolesti kože i potkožnog tkiva

Prijavljeni su slučajevi teških, povremeno smrtonosnih kožnih reakcija, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyel-ov sindrom) nakon jednokratne ili kontinuirane upotrebe metotreksata.

Psorijatične lezije mogu se pogoršati izlaganjem UV zračenju tokom terapije metotreksatom. Dermatitis izazvan zračenjem i opekotine od sunca mogu ponovo nastati pri primeni metotreksata (tzv. „Recall“ reakcije).

Neoplazme

Povremeno je pri primeni niskih doza metotreksata prijavljeno pojavljivanje malignih limfoma, koji su se u nekim slučajevima povukli nakon prestanka terapije metotreksatom. Stoga, u slučaju pojave limfoma,

terapiju metotreksatom treba prvo prekinuti, a odgovarajuću terapiju treba započeti tek ako limfom ne nestane.

Povećana incidencija pojave limfoma tokom terapije metotreksatom nije utvrđena u novijim istraživanjima.

Nervni sistem

Intravenska upotreba metotreksata može dovesti do akutnog encefalitisa i akutne encefalopatije sa smrtnim ishodom. Bilo je izveštaja o leukoencefalopatiji koja se javlja kod pacijenata koji su primali metotreksat oralnim putem.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata koji su na terapiji metotreksatom prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), većinom u slučaju kombinacije sa drugim imunosupresivima. PML može imati smrtni ishod i potrebno je uzeti je u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih pacijenata sa novonastalim ili pogoršanim neurološkim simptomima.

Suplementacija folnom kiselinom

Stanja nedostatka folata mogu povećati toksičnost metotreksata (videti odeljak 4.5).

Upotreba folne ili folinske kiseline može smanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalni simptomi, stomatitis, alopecija i povećanje enzima jetre).

Pre uzimanja suplemenata folne kiseline, preporučuje se provera nivoa vitamina B12, jer primena folata može maskirati stanje nedostatka vitamina B12, posebno kod odraslih osoba starijih od 50 godina.

Preporučeni pregledi imere bezbednosti

Tokom lečenja metotreksatom, pacijente treba pažljivo pratiti, uključujući adekvatnu hidrataciju, alkalizaciju urina i merenje koncentracije metotreksata u serumu i parametara praćenja funkcije bubrega, kako bi se osiguralo brzo prepoznavanje znakova intoksikacije.

Pre početka terapije:

- Kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom - Enzimi jetre(ALT, AST, AP), bilirubin

- Albuminu serumu

- Hepatitis serologija (A, B, C)

- Parametri retencije bubrega (ako je potrebno sa klirensom kreatinina) - Ako je potrebno, isključitituberkulozu

- Ako je potrebno, rendgenski snimak grudnog koša - Ako je potrebno, test plućne funkcije

Tokom terapije (nedeljno tokom prve dve nedelje, zatim svake 2 nedelje tokom sledećeg meseca; nakon toga, u zavisnosti od broja leukocita i stabilnosti pacijenta, približno mesečno. U slučaju promene doze ili

povećane toksičnosti metotreksata usled povećanja koncentracije leka [npr. zbog dehidracije], može biti potrebna češća kontrola):

1. Pregledi usne duplje i grla na promene na sluzokoži

2. Kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita:

Primenu metotreksata treba odmah prekinuti ako dođe do značajnog smanjenja broja krvnih zrnaca.

3. Kontrolisati parametre praćenja funkcije jetre:

Terapiju ne treba započinjati ili je treba prekinuti ako testovi funkcije jetre, druge neinvanzivne metode ispitivanja fibroze jetre ili biopsija jetre pokažu trajna ili značajna odstupanja rezultata.

Prolazno povećanje transaminaza na vrednosti koje su dva ili tri puta veće od gornje granice normale prijavljeno je kod pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Trajno povećanje vrednosti enzima jetre i/ili smanjenje vrednosti albumina u serumu mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost. U slučaju trajnog povećanja vrednosti enzima jetre, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Histološke promene, fibroza i ređe ciroza jetre, mogu se pojaviti bez prethodno izmenjenih vrednosti testova funkcije jetre. Postoje slučajevi ciroze kada su koncentracije transaminaza normalne. Zbog toga, pored testova funkcije jetre treba razmotriti neinvazivne dijagnostičke metode za praćenje stanja jetre. Biopsiju jetre treba razmotriti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir komorbiditete pacijenta, anamnezu i rizike povezane sa biopsijom. Faktori rizika za hepatotoksičnost uključuju prethodnu prekomernu konzumaciju alkohola, trajno povećanje koncentracije enzima jetre, bolest jetre u anamnezi, nasledne bolesti jetre u porodici, dijabetes melitus, gojaznost i ranija izloženost hepatotoksičnim lekovima ili hemikalijama iproduženolečenje metotreksatom.

Tokom terapije metotreksatom, usled potencijalno toksičnog dejstva na jetru, ne smeju se davati drugi hepatotoksični lekovi, osim ako je to nesumnjivo neophodno. Konzumiranje alkohola treba izbegavati (videti odeljke 4.3 i 4.5). Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične lekove treba pažljivo kontrolisati enzime jetre.

Potreban je povećan oprez kod pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina, jer se tokom terapije metotreksatom u izolovanim slučajevima razvila ciroza jetre bez ikakvog povećanja koncentracije transaminaza.

4. Praćenje funkcije bubrega/koncentracije kreatinina u serumu:

Funkciju bubrega treba kontrolisati testovima funkcije bubrega i analizom urina.

Ako je kreatinin u serumu povećan, potrebno je smanjiti dozu. U slučaju povećanja koncentracije kreatinina u serumu većeg od 2 mg/dLi klirensa kreatinina manjeg od 30 mL/min, terapiju metotreksatom ne treba primenjivati (videti odeljke 4.2 i 4.3).

U slučajevima kada funkcija bubrega može biti oštećena (npr. kod starijih pacijenata), treba češće sprovoditi kontrolu. Ovo se posebno odnosi na slučajeve kada se istovremeno primenjuju lekovi koji utiču na eliminaciju metotreksata, izazivaju oštećenje bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi) ili koji potencijalno mogu dovesti do poremećaja hematopoeze.

5. Ispitivanje pacijenta u vezi sa bilo kakvim poremećajima plućne funkcije, ispitivanje funkcije pluća ako se sumnja na bolest pluća (npr. intersticijalna pneumonija), posebno ako postoje odgovarajuće referentne vrednosti iz inicijalnog pregleda.

Češći pregledi mogu biti potrebni: - tokom početne faze lečenja

- pri promeni doze

- tokom epizoda većeg rizika od povišenih nivoa metotreksata u krvi (npr. dehidracija, oštećena bubrežna funkcija, dodatna ili povećana doza istovremenih lekova kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi)

Upotreba kod starijih pacijenata

Starije pacijente treba u čestim intervalima pregledati radi ranih znakova toksičnosti. Dozu metotreksata treba prilagoditi tako da odražava smanjenu funkciju jetre i bubrega zbog starije životne dobi (videti odeljak 4.2).

Deca i adolescenti

Lečenje metotreksatom kod dece i adolescenata treba da započinju i nadgledaju samo specijalisti koji imaju dovoljno iskustva u dijagnostici i lečenju dotične bolesti.

Fotosenzitivnost:

Kod pojedinih pacijenata lečenih metotreksatom zabeležena je fotoosetljivost koja se manifestuje preteranim reakcijama na izloženost suncu u vidu opekotina (videti odeljak 4.8). Potrebno je izbegavati izlaganje intenzivnoj sunčevoj svetlosti ili UV zračenju osim ako je to medicinski indikovano. Pacijenti treba da primenjuju odgovarajuću zaštitu od sunca kako bi se zaštitili od intenzivne sunčeve svetlosti.

Zbog rizika od fototoksičnosti, pacijent mora da izbegava sunčevu svetlost i solarijum. Dermatitis izazvan radijacijom i opekotine od sunca se mogu ponovo pojaviti tokom terapije metotreksatom (tzv. „recall“ reakcija). Psorijatične lezije se mogu pogoršati tokom UV-zračenja i istovremene primene metotreksata.

Sadržaj natrijuma

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Primena azot-suboksida (gas smejavac) pojačava dejstvo metotreksata na metabolizam folata što dovodi do povećane toksičnosti kao što su teška nepredvidljiva mijelosupresija i stomatitis. Iako se ovo dejstvo može smanjiti primenom kalcijum-folinata, potrebno je izbegavati istovremenu primenu azot-suboksida i metotreksata.

L-Asparaginaza antagonizuje efekte metotreksata kada se koristi istovremeno sa metotreksatom.

U ispitivanjima na životinjama, primena NSAIL, uključujući salicilnu kiselinu, izazvala je smanjenje tubularne ekskrecije metotreksata i posledično povećanje njegovih toksičnih dejstava. Stoga, treba biti oprezan kada se NSAIL i salicilati daju istovremeno sa manjim dozama metotreksata. Ozbiljne neželjene reakcije, uključujući smrtni ishod, među kojima su neočekivano jaka supresija koštane srži, aplastična anemija i gastrointestinalna toksičnost, prijavljene su uz istovremenu upotrebu NSAIL i posebno visokih doza metotreksata. Ako su prisutni faktori rizika, kao što je, na primer, oštećena funkcija bubrega - čak i granična -, ne preporučuje se istovremena upotreba sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima.

Istovremena upotreba leka MEKSRATU i Basistherapeutica (npr. jedinjenja zlata, penicilamin, hidroksihlorokin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin) nisu ispitivani i ne može se isključiti povećanje toksičnih efekata metotreksata.

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) može uzrokovati odlaganje ili blokadu renalne eliminacije metotreksata i time uzrokovati povećanje koncentracije metotreksata u plazmi sa kliničkim znacima i simptomima toksičnosti metotreksata. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega neophodan je oprez.

Redovno konzumiranje alkohola i primena dodatnih hepatotoksičnih lekova, npr. azatioprin, leflunomid, retinoid, sulfasalazin, povećavaju verovatnoću za hepatotoksična dejstva metotreksata. Pacijente koji uzimaju hepatotoksične lekove tokom terapije metotreksatom potrebno je pažljivo pratiti zbog moguće povećane hepatotoksičnosti. Konzumiranje alkohola se mora izbegavati tokom terapije metotreksatom.

Istovremena primena metamizola i metotreksata može povećati hematotoksično dejstvo metotreksata, naročito kod pacijenata starije životne dobi. Zbog toga treba izbegavati njihovu istovremenu primenu.

Zbog istiskivanja metotreksata sa mesta vezivanja za proteine plazme, sledeći lekovi mogu povećati bioraspoloživost metotreksata (indirektno povećanje doze) i povećati njegovu toksičnost: derivati amidopirina, p-aminobenzoeva kiselina, barbiturati, doksorubicin, oralni kontraceptivi, fenilbutazon, fenitoin, probenecid, salicilati, sulfonamidi, tetraciklini, trankvilizeri, derivati sulfonilureje, penicilini, pristinamicin i hloramfenikol. Stoga treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata.

Smanjenje tubularne sekrecije i, kao rezultat, povećanje toksičnosti metotreksata, posebno u niskim dozama, mogu izazvati sledeći lekovi: para-aminohipurna kiselina, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, probenecid, salicilati, sulfonamidi i druge slabe organske kiseline mogu smanjiti tubularne sekrecije metotreksata i time takođe izazivaju indirektno povećanje doze. Stoga treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata.

Penicilin i sulfonamidi mogu, u pojedinim slučajevima, smanjiti bubrežni klirens metotreksata, pa se tako istovremeno mogu javiti povećane koncentracije metotreksata u serumu i hematološka i gastrointestinalna toksičnost.

Ciprofloksacin smanjuje tubularnu sekreciju u bubrezima. Treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata sa ovim lekom.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, hloramfenikol i neresorbujući antibiotici širokog spektra mogu smanjiti intestinalnu resorpciju metotreksata ili ometati enterohepatičku cirkulaciju zbog inhibicije crevne flore ili supresije metabolizma bakterija.

U slučaju (prethodne) terapije supstancama koje mogu imati neželjena dejstva na koštanu srž (npr. derivati amidopiridina, hloramfenikol, fenitoin, pirimetamin, sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol, citostatici) potrebno je uzeti u obzir mogućnost značajnihporemećaja hematopoeze.

Istovremena primena lekova koji izazivaju deficit folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim/sulfametoksazol) mogu dovesti do povećane toksičnosti metotreksata. Zbog toga je potreban poseban oprez kod već prisutnog deficita folne kiseline. S druge strane, istovremena primena lekova koji sadrže folinsku kiselinu ili vitaminskih preparata koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate može smanjiti efikasnost metotreksata.

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati efikasnost metotreksata zbog inhibicije sinteze folne kiseline povezane sa sulfasalazinom i tako dovesti do povećanog rizika od neželjenih reakcija, one su bile primećene samo kod pojedinih pacijenata u nekoliko kliničkih ispitivanja.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je prilikom istovremene primene metotreksata potrebno pratiti koncentracijeteofilina u krvi.

Tokom terapije metotreksatom potrebno je izbegavati prekomerno konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, bezalkoholna pića sa kofeinom, crni čaj) jer efikasnost metotreksata može biti smanjena zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima.

Kombinovana primena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije.

Metotreksat dovodi do povećanih koncentracija merkaptopurina u plazmi. Zbog toga pri kombinaciji ovih lekova može biti potrebno prilagođavanje doze.

U vezi sa istovremenom upotrebom triamterena i metotreksata, opisani su slučajevi supresije koštane srži i smanjenog nivoa folata.

Primena amjodarona kod pacijenata koji primaju metotreksat radi lečenja psorijaze izaziva ulcerozne lezije na koži.

Karcinom kože je zabeležen kod nekolicine pacijenata sa psorijazom koji su istovremeno lečeni metotreksatom i PUVA terapijom (metoksalen i ultraljubičasto zračenje).

Radioterapija tokom terapije metotreksatom može povećati rizik od nekroze mekihtkiva ili kostiju.

Tokom terapije metotreksatom ne sme se istovremeno sprovoditi vakcinacija živim vakcinama (videti odeljke4.4).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod žena

Žene ne smeju zatrudnetitokom terapije metotreksatomi moraju koristiti efikasnu kontracepciju za vreme lečenja metotreksatom i tokom najmanje 6 meseci nakon toga (videti odeljak 4.4). Pre početka terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti upoznate sa rizikom od malformacija povezanih sa metotreksatom i sa preduzimanjem odgovarajućih mera, npr. testom na trudnoću i da se mora sa

sigurnošću isključiti svaka mogućnost postojanja trudnoće. Testove na trudnoću treba ponavljati tokom lečenja prema kliničkoj potrebi (npr. nakon bilo kakve pauze u kontracepciji). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju dobiti savete o sprečavanju i planiranju trudnoće.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li je metotreksat prisutan u spermi. Ispitivanja kodživotinja pokazala su da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnih dejstava na spermatozoide ne može potpuno isključiti. Ograničeni klinički dokazi ne ukazuju na povećan rizik od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca maloj dozi metotreksata (manjoj od 30 mg nedeljno). Nema dovoljno podataka za procenu rizika od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca većim dozama metotreksata.

Kao mera opreza, polno aktivnim pacijentima muškog pola ili njihovim partnerkama preporučuje se da koriste pouzdanu kontracepciju tokom lečenja pacijenta i najmanje 3 meseca nakon prekida primene metotreksata. Muškarci ne smeju donirati spermu tokom lečenja i 3 meseca nakon prekida primene metotreksata.

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u neonkološkim indikacijama (videti odeljak 4.3). Ako tokom lečenja metotreksatom ili šest meseci nakon toga dođe do trudnoće, potrebno je dati lekarski savet o riziku od štetnih uticaja na dete povezanih sa terapijom i sprovoditi ultrazvučne preglede kako bi se potvrdio normalan razvoj fetusa. U ispitivanjima kod životinja, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, posebno tokom prvog tromesečja (videti odeljak 5.3). Pokazalo se da metotreksat ima teratogeno dejstvo kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje smrt i/ili kongenitalne malformacije fetusa (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema i ekstremiteta).

Metotreksat kod ljudi ima jako teratogeno dejstvo uz povećan rizik od spontanih pobačaja, intrauterinog zastoja rasta i kongenitalnih malformacija u slučaju izloženosti tokomtrudnoće.

Spontani pobačaji prijavljeni su kod 42,5% trudnica koje su lečene malom dozom metotreksata (manje od 30 mg nedeljno) tokom trudnoće. Kod pacijentkinja sa istim bolestima lečenih drugim lekovima a ne metotreksatom, prijavljena jestopa 22,5%.

Velike urođene mane javile su se kod 6,6% živorođene dece žena lečenih malom dozom metotreksata (manje od 30 mg nedeljno) tokom trudnoće. Kod pacijentkinja sa istim bolestima lečenih drugim lekovima a ne metotreksatom, velike urođene mane javile su se kod približno 4% živorođene dece.

Nema dovoljno dostupnih podataka o primeni metotreksata tokom trudnoće u dozi većoj od 30 mg /nedeljno, ali očekuju se većestope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija.

Ako seprimena metotreksata prekinepre začeća, prijavljivanesu normalne trudnoće.

Dojenje

Budući da metotreksat prelazi u majčino mleko i može uzrokovati toksičnost kod dojene dece, lečenje je kontraindikovano tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Ako bi primena metotreksata u periodu dojenja postala neophodna, dojenje treba prekinuti pre terapije.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Kod ljudi je prijavljeno da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju. Izgleda da su u većini slučajeva ovi uticaji reverzibilni nakon prekida terapije.

Pošto se prilikom upotrebe leka MEKSRATU mogu javiti neželjeni efekti na centralni nervni sistem kao što su umor i vrtoglavica, sposobnost upravljanja vozilima i/ili rukovanja mašinama može biti ograničena u pojedinim slučajevima (videti odeljak 4.8).

Ovo važi u još većoj meri kada se kombinuje sa alkoholom.

Sažetak bezbednosnog profila

Incidencija i težina neželjenih reakcija obično zavise od doze i trajanja terapije metotreksatom. Međutim, pošto se ozbiljne neželjene reakcije mogu javiti čak i pri malim dozama i u bilo kom trenutku tokom terapije, neophodno je redovno praćenje od strane lekara u kratkim intervalima.

Većina neželjenih reakcija je reverzibilna ako se otkrije rano. Međutim, neke od dole navedenih ozbiljnih neželjenih reakcija mogu, u vrlo retkim slučajevima, dovesti do iznenadne smrti.

Ako se pojave neželjene reakcije, u zavisnosti od njihove težine i intenziteta, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju i preduzeti odgovarajuće kontramere (videti odeljak 4.9). Ako se terapija metotreksatom ponovo započne, treba je nastaviti sa oprezom, uz pažljivu procenu potrebe za terapijom i uz povećan oprez zbog mogućeg ponovnog pojavljivanja toksičnosti.

Najčešći neželjeni efekti su trombocitopenija, leukopenija, glavobolja, vrtoglavica, kašalj, gubitak apetita, dijareja, bol u stomaku, mučnina, povraćanje, zapaljenje i ulceracija oralne i faringealne sluzokože (posebno u prvih 24 do 48 sati nakon upotrebe metotreksata), povećani enzimi jetre i bilirubin, alopecija, smanjen klirens kreatinina, umor i malaksalost.

Ulceracija oralne sluzokože je obično prvi klinički znak toksičnosti.

Spisak neželjenih reakcija

Učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U svakoj grupiučestalosti, neželjena dejstva su navedena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Mogu se javiti sledeće neželjene reakcije:

Infekcije i infestacije Često: Herpes zoster

Povremeno: Oportunističke infekcije koje mogu biti fatalne Retko: Sepsa (uključujući sepsu sa smrtnim ishodom)

Veoma retko: Herpes simpleks hepatitis, kriptokokoza, histoplazmoza, infekcije citomegalovirusom (uključujući pneumoniju), diseminovani herpes simpleks, nokardioza, pneumonija Pneumocistis jirovecii* Nepoznato: Pneumonija, reaktivacija infekcije hepatitisom B, pogoršanje infekcije hepatitisom C

Benigne, maligne i neodređene neoplazme (uključujući ciste i polipe) Povremeno: maligni limfom*

Nije poznato: rak kože (videti takođe odeljak 4.5)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često: Trombocitopenija, leukopenija

Često: Anemija, pancitopenija, supresija koštane srži, agranulocitoza Retko:Megaloblastna anemija

Veoma retko: Aplastična anemija, eozinofilija, neutropenija, limfadenopatija (delimično reverzibilna), limfoproliferativne bolestia

a Limfom/limfoproliferativni poremećaji: Prijavljeni su izolovani slučajevi limfoma i drugih limfoproliferativnih poremećaja, koji su se u nekim slučajevima povukli nakon prekida terapije metotreksatom

Poremećaji imunskog sistema

Povremeno: Alergijske reakcije doanafilaktičkogšoka, imunosupresija Veoma retko: Hipogamaglobulinemija

Poremećaji metabolizma i ishrane Povremeno: Dijabetes melitus

Psihijatrijski poremećaji Povremeno: Depresija

Retko: Promene raspoloženja, privremeni poremećaji u percepciji

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: Glavobolja, vrtoglavica Često: Malaksalost

Povremeno: Hemipareza, konfuzija, napadi, leukoencefalopatija/encefalopatija* Retko: Pareza, poremećaji govora uključujući dizartriju i afaziju

Veoma retko: Slabost mišića i bol u ekstremitetima, parestezija/hipoestezija, disgeuzija (metalni ukus), akutni aseptični meningitis, meningizam (paraliza, povraćanje), sindrom kranijalnog nerva

Nepoznato: Neurotoksičnost, arahnoiditis, paraplegija, stupor, ataksija, demencija, povećan pritisak cerebrospinalne tečnosti

Poremećaji oka Često: Konjuktivitis

Retko: Poremećajivida, ponekad ozbiljni, tromboza retinalne vene

Veoma retko: Periorbitalni edem, blefaritis, epifora, fotofobija, privremeno slepilo, gubitak vida

Nepoznato: Retinopatija

Kardiološki poremećaji

Veoma retko: Perikarditis, tamponada perikarda, perikardijalna efuzija

Vaskularni poremećaji

Povremeno: Vaskulitis, alergijski vaskulitis

Retko: Hipotenzija, tromboembolijski događaji (uključujući arterijsku trombozu, cerebralnu trombozu, tromboflebitis, duboku vensku trombozu)

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji* Veoma često: Kašalj

Često: Plućne komplikacije usled intersticijalnog alveolitisa/pneumonitisa i povezanih smrtnih slučajeva (bez obzira na dozu i trajanje lečenja metotreksatom)

Povremeno:plućna fibroza, pleuralni izliv

Retko: Faringitis, respiratorna insuficijencija, plućna embolija

Veoma retko:hronična intersticijska bolest pluća, reakcije slične bronhijalnoj astmi sa kašljem, dispneja, patološki nalaz u testu plućne funkcije

Nepoznato: Hipoksija, plućnoalveolarno krvarenje

Gastrointestinalni poremećaji*

Veoma često: Gubitak apetita, dijareja (naročito u prvih 24 do 48 sati nakon upotrebe metotreksata) bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, zapaljenje i ulceracija oralne i faringealne sluzokože (naročito u prvih 24 do48 sati nakon primene metotreksata)

Često: Oralni ulkusi, dijareja

Povremeno: Gastrointestinalni ulkusii krvarenje, pankreatitis Retko: Enteritis, gingivitis, melanom

Veoma retko: Hematemeza

Nepoznato: Neinfektivni peritonitis, toksični megakolon, perforacija creva, glositis

Hepatobilijarni poremećaji

Veoma često: Poremećaji u testovima funkcije jetre (povećane vrednosti ALAT, ASAT, alkalne fosfataze i bilirubina).

Povremeno: Hepatotoksičnost, steatoza jetre, hronična fibroza i ciroza jetre, smanjena koncentracija albumina u serumu

Retko: Akutni hepatitis

Veoma retko: Akutna nekroza jetre, akutni kolaps jetre, insuficijencija jetre

(videti takođe odeljak 4.4)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Veoma često: Alopecija

Često: Egzantem, eritem, pruritus, ulceracija kože

Povremeno: Fotosenzitivne reakcije, teške toksične pojave: herpetiformni osip na koži, Stevens-Johnson-ov sindrom*, toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom)*; urtikarija, pojačana pigmentacija kože, noduloza, bolne erozije psorijatičnih plakova, poremećaji zarastanja rana

Retko: Akne, petehije, ekhimoza, multiformni eritem, eritematozni osip, povećana pigmentacija noktiju, oniholiza

Veoma retko: Furunkuloza, teleangiektazija, akutna paronihija

Nepoznato: Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), dermatitisom, eksfolijacijomkože/ eksfolijativnimdermatitisom.

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Povremeno: Artralgija, mialgija, osteoporoza.

Retko: Stres fraktura.

Nepoznato: Osteonekroza, osteonekroza vilice(kao posledica limfoproliferativnih poremećaja).

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Veoma često: Smanjen klirens kreatinina

Povremeno: Nefropatija, insuficijencija bubrega, cistitis sa ulceracijama (moguće sa hematurijom), poremećaj mokrenja, dizurija, oligurija, anurija

Retko:Hiperurikemija, povećane koncentracije ureje i kreatinina u serumu, azotemija Nepoznato: Hematurija, proteinurija.

Trudnoća, postpartalni period i perinatalne bolesti Povremeno: Malformacije fetusa

Retko: Prekid trudnoće Veoma retko: Smrt fetusa

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Povremeno: Zapaljenje i ulceracija vagine

Retko: Privremena oligospermija, privremeni menstrualni poremećaj

Veoma retko: Poremećena oogeneza/spermatogeneza*, neplodnost*, poremećaji ciklusa, gubitak libida, impotencija, vaginalni sekret, ginekomastija

Nepoznato: Urogenitalna disfunkcija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Veoma često: Astenija

Povremeno: Pireksija

Nepoznato: Bol u grudima, jeza, nekroza na mestu primene injekcije, edem

Za informacije u vezi sa ozbiljnim neželjenim dejstvima videti odeljak 4.4.

Pri intramuskularnoj primeni može doći do lokalnih neželjenih reakcija na mestu injekcije (peckanje) ili oštećenja tkiva (nastanak sterilnih apscesa, nekroza masnog tkiva).

Supkutana primena metotreksata pokazuje dobru lokalnu podnošljivost. Do sada su zabeležene samo blage lokalne kožne reakcije, čiji broj se smanjivao tokom lečenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi predoziranja

Postmarketinška iskustva pokazuju da do predoziranja metotreksatom obično dolazi nakon oralne primene, ali takođe i nakon intravenske i intramuskularne primene. U slučajevima predoziranja nakon oralne primene, propisana nedeljna doza je nehotice uzimana svakodnevno (kao jedna doza ili u nekoliko manjih doza).

Neželjeni toksični efekti metotreksata uglavnom zahvataju hematopoezni i gastrointestinalni sistem. Simptomi uključuju leukocitopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis, stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointestinalne ulceracije i gastrointestinalno krvarenje. Neki pacijenti nisu pokazivali nikakve znakove predoziranja. Postoje izveštaji o smrtnom ishodu usled predoziranja. U tim slučajevima su takođe prijavljeni sepsa, septički šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.

Terapija predoziranja

Kalcijum-folinat je specifični antidot za neutralisanje toksičnih neželjenih dejstava metotreksata. U slučaju smanjenja broja leukocita tokom primene malih doza metotreksata, može se npr. primeniti 6 do 12 mg kalcijum-folinata putem intravenske ili intramuskularne injekcije, što je pre moguće, a zatim nekoliko puta (najmanje 4 puta) primeniti istu dozu u intervalima od 3 do 6 sati.

Kako se vremenski interval između primene metotreksata i početka davanja kalcijum-folinata povećava, tako se efikasnost kalcijum-folinata u neutralisanju toksičnosti smanjuje. Praćenje koncentracije metotreksata u serumu je od ključnog značaja za određivanje optimalne doze i dužine trajanja lečenja kalcijum-folinatom.

U slučajevima masivnog predoziranja, može biti potrebna hidratacija i alkalizacija urina kako bi se sprečila precipitacija metotreksata i/ili njegovih metabolita u bubrežnim tubulima. Ako je trovanje uzrokovano značajno usporenom eliminacijom (serumske koncentracije metotreksata), na primer, usled akutne insuficijencije bubrega, može se razmotriti hemodijaliza i/ili hemoperfuzija. Efikasno uklanjanje metotreksata postignuto je hemodijalizom sa visokopropusnim dijalizatorom. Ni standardna hemodijaliza, niti peritonealna dijaliza nisu dovele do poboljšane eliminacije metotreksata.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, ostali imunosupresivi ATC šifra: L04AX03

Mehanizam dejstva

Kao analog folne kiseline, metotreksat pripada porodici antimetabolita. On se resorbuje u ćeliju preko aktivnog transportnog sistema za redukovanu folnu kiselinu i tu se čvrsto vezuje. Metotreksat kompetitivno inhibira enzim dihidrofolat-reduktazu i tako inhibira sintezu DNK i RNK. Još nije jasno da li je efikasnost metotreksata kod reumatoidnog artritisa posledica antiinflamatornog ili imunosupresivnog efekta. Dihidrofolat se ovim enzimom mora redukovati u tetrahidrofolat pre nego što se može koristiti kao nosač za C1 grupe u sintezi purinskih nukleotida i timidilata. Stoga, metotreksat izaziva akumulaciju ćelijskih folata i inhibira sintezu DNK, popravku DNK i replikaciju ćelije. Sinteza timidilata je inhibirana od strane ekstracelularnih koncentracija slobodnog metotreksata počevši od 108 mol/L, a sinteza purina počevši od 107 mol/L. Afinitet dihidrofolat-reduktaze za metotreksat je značajno veći od afiniteta za folnu kiselinu ili dihidrofolnu kiselinu, tako da čak i velike količine folne kiseline date u isto vreme sa metotreksatom ne poništavaju efekte metotreksata. Pored toga, čini se da metotreksat izaziva povećanje intracelularnog deoksiadenozin trifosfata, za koji se smatra da inhibira redukciju ribonukleotida i polinukleotidnu ligazu, enzim uključen u sintezu i popravku DNK.

Aktivno proliferišuća tkiva, kao što su maligne ćelije, koštana srž, fetalne ćelije, oralna i crevna sluzokoža, spermatogonije i ćelije mokraćne bešike, generalno su osetljivije na ovaj efekat metotreksata.

Kod psorijaze, stopa proizvodnje epitelnih ćelija u koži je znatno povećana u poređenju sa normalnom kožom. Ova različita stopa proliferacije predstavlja osnovu za upotrebu metotreksata za kontrolu psorijaze.

Resorpcija

Nakon oralne primene, metotreksat se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Kada se metotreksat primenjuje u malim dozama (7,5 mg/m2 do 80 mg/m2 telesne površine), srednja vrednost njegove bioraspoloživosti je približno 70%, iako su moguće značajne varijacije kod istog ispitanika i između različitih ispitanika (25-100%). Maksimalne koncentracije u serumu postižu se unutar 1-2 sata. Supkutana, intravenska i intramuskularna primena pokazale su sličnu bioraspoloživost.

Nakon intramuskularne primene, metotreksat se brzo i potpuno resorbuje. Maksimalne koncentracije u serumu se postižu u roku od 0,25 do 2 sata.

Distribucija

Nakon intravenske primene, početni volumen distribucije je približno 0,18 L/kg (18% telesne mase), a u uslovima stabilnog stanja približno 0,4 do 0,8 L/kg (40 do 80% telesne mase). Metotreksat se takmiči sa smanjenim folatima za aktivni transport ćelijske membrane posredovan nosačem. Pri koncentracijama u serumu iznad 100 mikromolova/L, pasivna difuzija postaje glavni transportni put kroz koji se efektivne intracelularne koncentracije mogu postići. Približno50% metotreksata se vezujeza proteineplazme.

Metotreksat dostiže najveće koncentracije u bubrezima, žučnoj kesi, slezini, jetri, koži, debelom i tankom crevu. Metotreksat polako ulazi u takozvani „treći prostor” (pleuralni izlivi i ascites) i odatle se oslobađa sa zakašnjenjem (što može dovesti do mogućeg povećanja toksičnosti!).

Kada se primenjuje u malim dozama, metotreksat prelazi u likvor u maloj količini; u velikim dozama (300 mg/kg telesne mase), u likvoru su izmerene koncentracije između 4 i 7 mikrograma/mL.

Male količine metotreksata su pronađene u pljuvački i majčinom mleku, a takođe prolazi i kroz placentu.

Biotransformacija

U malim dozama, izgleda da se metotreksat ne metaboliše u značajnijoj meri. Nakon velikih doza, metotreksat se u jetri metaboliše u 7-hidroksimetotreksat i 2,4-diamino-10-metilpteroičnu kiselinu i intracelularno u metotreksat-poliglutamat, koji se mogu konvertovati u metotreksat pomoću enzima hidrolaze. Metaboliti poliglutamata su inhibitori dihidrofolat-reduktaze i timidilat-sintetaze. Male količine poliglutamata metotreksata mogu dugo ostati u tkivu. Zadržavanje i produženi efekti ovih aktivnih metabolita variraju između različitih ćelija, tkiva i tumora.

Terminalno poluvreme eliminacije kada se koriste male doze metotreksata je (≤ 30 mg/m2 telesne površine) približno 3 do 10 sati. U terapiji visokim dozama, terminalni poluživot je 8 do 15 sati.

Kod pedijatrijskih pacijenata koji primaju metotreksat za lečenje JIA (3,75 do 26,2 mg/m2 telesne površine), utvrđeno je terminalno poluvreme od 0,9 do 2,3 sata.

Eliminacija

Ekskrecija se odvija uglavnom u nepromenjenom obliku, primarno putem bubrega, glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u proksimalnim tubulima i zavisi od doze i načina primene. Nakon intravenske primene, 80 do 90% primenjene doze se izlučuje nepromenjeno urinom u roku od 24 sata. Eliminacija putem žuči je ograničena i iznosi najviše 10% primenjene doze. Metotreksat je podložan ekstenzivnoj enterohepatičnoj cirkulaciji, tako da se najviše 10% primenjene doze izlučuje fecesom.

Nakon intravenske primene, metotreksat se eliminiše nakon faze distribucije koja traje nekoliko minuta, tokom druge faze od 12 do 24 sata sa poluvremenom eliminacije u plazmi od 2 do 3 sata i tokom treće faze sa poluvremenom eliminacije u plazmi od 12 do 24 sata. Ako je bubrežna funkcija oštećena, može se očekivati odložena eliminacija, što može dovesti do ozbiljnih neželjenih efekata. Utvrđena je dobra korelacija između klirensa metotreksata i klirensa endogenog kreatinina. Ukupni klirens metotreksata je u proseku 12 L/h, ali uveliko varira i generalno se smanjuje pri većim dozama. Odložena eliminacija je jedan od glavnih razloga toksičnosti metotreksata. Ograničenja izlučivanja zbog oštećenja funkcije jetre trenutno nisu poznata.

Hronična toksičnost

Ispitivanja hronične toksičnosti kod miševa, pacova i pasa pokazala su toksična dejstva u obliku gastrointestinalnih lezija, mijelosupresije i hepatotoksičnosti.

Mutageni i kancerogeni potencijal

Dugotrajna ispitivanja kod pacova, miševa i hrčaka nisu pokazala nikakav dokaz tumorogenog potencijala metotreksata. Metotreksat izaziva genske i hromozomske mutacije kako in vitro, tako i in vivo. Sumnja se na mutageni efekat kodljudi.

Reproduktivna toksikologija

Teratogeni efekti utvrđeni su kod četiri vrste (pacovi, miševi, kunići, mačke). Kod rhesus majmuna nisu nastale malformacije uporedive sa onima kod ljudi.

Natrijum-hlorid

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Azot (stabilizator)

Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

24 meseca.

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C.

Napunjene injekcione špriceve čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

MEKSRATU, 10mg/0,4 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitnikom za iglu, čepom klipa od hlorobutilne gume, polipropilenskim klipomi držačemza prste. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan Tyvek blister sa napunjenim injekcionim špricem koji sadrži 0,4 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

MEKSRATU, 15mg/0,6 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitinikom za iglu, čepom klipa od hlorobutilne gume, polipropilenskim klipom i držačem za prste. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan Tyvek blister sa napunjenim injekcionim špricem koji sadrži 0,6 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

MEKSRATU, 20mg/0,8 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitnikom za iglu, čepom klipa od hlorobutilne gume, polipropilenskim klipom i držačem za prste. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan Tyvek blister sa napunjenim injekcionim špricem koji sadrži 0,8 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

MEKSRATU, 25mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitnikom za iglu, čepom klipa od hlorobutilne gume, polipropilenskim klipom i držačemza

prste. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan Tyvek blister sa napunjenim injekcionim špricem koji sadrži 1 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

Način rukovanja i odlaganja mora biti u skladu sa važećim zahtevima za citotoksične preparate. Trudne zdravstvene radnice ne smeju rukovati metotreksatom i/ili ga primenjivati.

Metotreksat ne sme da dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom. U slučaju kontaminacije, zahvaćeno područjese mora odmah isprati dovoljnom količinom vode.

Metotreksat je namenjen samo za jednokratnu upotrebu i sva količina neiskorišćenog rastvora se mora odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek MEKSRATU sadrži aktivnu supstancu metotreksat. Metotreksat je aktivna supstanca koja ima sledeća svojstva:

- sprečava proliferaciju i brzu deobu određenih ćelija

- smanjuje aktivnost imunskog sistema (odbrambenog sistema tela) - ima antiinflamatorno dejstvo (smanjuje zapaljenje)

Lek MEKSRATU se primenjujeza:

- terapiju aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata;

- terapiju poliartritičnih oblika teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kada je odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) neadekvatan;

- teške, uporne, onesposobljavajuće psorijaze, koja ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije kao što su fototerapija, PUVA i terapija retinoidima, i za terapiju teškog psorijatičnog artritisa kod odraslihpacijenata.

Lek MEKSRATU ne smete primenjivati:

- ako ste alergični na metotreksat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)

- ako imate tešku ili aktivnu infekciju,

- ako imate zapaljenje oralne sluzokože ili čireve u gastrointestinalnom sistemu,

- ako imate težak poremećaj funkcije bubrega (o tome morate razgovarati sa svojim lekarom), - ako imate težak poremećaj funkcije jetre (o tome morate razgovarati sa svojim lekarom),

- ako trenutno imate bolest hematopetskog sistema (o tome morate razgovarati sa svojim lekarom), - ako imateporemećaj imunskog sistema (npr. AIDS),

- ako redovno konzumirate velike količine alkohola, imate bolest jetre prouzrokovanu alkoholom ili druge hronične bolesti jetre,

- ako ste trudni ili dojite(videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“)

Upozorenja i mere opreza

Pošto se lek MEKSRATU (metotreksat) koristi samo jednom nedeljno za lečenje reumatoloških ili kožnih bolesti, pažljivo pročitajte odeljak 3 ovog uputstva.

Pre upotrebe leka MEKSRATU razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Važno je da koristite lek MEKSRATU tačno onako kako je propisano. Ako se ovaj lek koristi češće ili u većim dozama od propisanih, može doći do ozbiljne bolesti, uključujući smrt. Prijavljeni su smrtni slučajevi nakon slučajnesvakodnevneupotrebe nedeljne doze, posebno kod starijih pacijenata.

Terapiju metotreksatom treba da započinju i prate samo lekari koji imaju dovoljno iskustva u terapiji metotreksatom za bolest koja je u pitanju. Vaš lekar će Vas obavestiti o mogućim koristima i rizicima terapije metotreksatom, uključujući rane znake i simptome toksičnosti.

Tokom lečenja metotreksatom, bićete pažljivo praćeni kako bi se simptomi trovanja mogli brzo prepoznati. Ako se jave simptomi trovanja (videti odeljak 4) odmah se obratite lekaru koji će odlučiti o naknadnom neophodnom praćenju i lečenju simptoma trovanja i obavestiti Vas o daljim merama.

Pre upotrebe leka MEKSRATU razgovarajte sa Vašim lekarom ako: - imate dijabetes melitus (šećernu bolest) i lečite se insulinom,

- imate dugotrajne infekcije koje nisu aktivne (npr. tuberkuloza, hepatitis B ili C, herpes zoster) pošto može doći do njihove ponovne pojave,

- imate ili ste imali bolest jetre ili bubrega, - imate ili ste imali probleme sa plućima,

- imate veliku telesnu masu,

- imate nakupljanje tečnosti u stomaku ili u prostoru između pluća i zida grudnog koša (ascites, pleuralni izliv).

Funkcija jetre

Metotreksat može oštetiti jetru. Dok koristite lek MEKSRATU treba izbegavati druge lekove koji oštećuju jetru i ne treba piti alkohol.

Videti takođe “Drugi lekovi i lek MEKSRATU”, “Uzimanje leka MEKSRATU sa hranom, pićima i alkoholom” i odeljak 4.

Funkcija bubrega

Lek MEKSRATU može oštetiti bubrege.

Stanja koja izazivaju dehidraciju (nedovoljno tečnosti u telu), kao što su povraćanje, dijareja (proliv) i zapaljenje oralne sluzokože, mogu povećati toksičnost metotreksata. U ovim slučajevima, Vaš lekar može da prekine terapiju lekom MEKSRATU.

Videti i odeljak 4.

Hematopoetski sistem i imunski sistemTerapija lekom MEKSRATU može izazvati oštećenje koštane srži (depresija koštane srži). Oštećenje koštane srži može dovesti do infekcija i/ili teškog krvarenja i anemije. Da bimogli da se leče na vreme, Vaš lekar će pažljivo pratiti Vašu krvnu sliku. Obavestite svog lekara ako osetite povišenu telesnu temperaturu, bol u grlu, čireve u ustima, simptome slične gripu, jak umor, modrice ili krvarenje tokom lečenja.

Zbog svog mogućeg uticaja na imunski sistem, metotreksat može da dovede do lažnih rezultata vakcinacije i testova (postupakimunološkog ispitivanja za otkrivanje imunološke reaktivnosti).

Nervni sistem

Intravenska upotreba metotreksata može izazvati akutno zapaljenje mozga (encefalitis) i akutne bolesti mozga (encefalopatija) i rezultovati smrtnim ishodom. Bilo je izveštaja o leukoencefalopatiji koja se javlja kod pacijenata koji uzimaju metotreksat oralnim putem.

Ako Vi, Vaš partner ili negovatelj primetite bilo kakvu novu pojavu ili pogoršanje neuroloških simptoma, uključujući opštu slabost mišića, probleme sa vidom, promene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji koje dovode do konfuzije i promena ličnosti, odmah se obratite svom lekaru jer to mogu biti simptomi veoma retke, ozbiljne infekcije mozga poznate kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Bolesti kože

Metotreksat može Vašu kožu učiniti osetljivijom na sunčevu svjetlost. Izbegavajte izlaganje sunčevoj svetlosti i ne koristite solarijume ni lampe za sunčanje bez savetovanja sa lekarom. Nosite odgovarajuću odeću ili upotrebljavajte kremu za zaštitu od sunca sa visokim zaštitnim faktorom kako biste zaštitili kožu od jake sunčeve svetlosti.

Psorijaznelezije se mogu pogoršati izlaganjem UV svetlu i istovremenom upotrebom metotreksata.

Ako ste nakon terapije zračenjem imali problema sa kožom (zapaljenje kože izazvano zračenjem) i opekotine od sunca, ovi problemi se mogu ponoviti tokom lečenja metotreksatom (tzv. „recall” reakcija).

Prijavljene su teške kožne reakcije, povremeno sa smrtnim ishodom, kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) nakon jednokratne ili kontinuirane upotrebe metotreksata (videti odeljak 4).

Gastrointestinalne bolesti

Tokom terapije metotreksatom mogu se javiti teške gastrointestinalne komplikacije. U ovom slučaju, terapiju metotreksatom treba prekinuti. Obavestite svog lekara odmah ako imate bilo kakve gastrointestinalne probleme (videtiodeljak 4).

Infekcije

Infekcije se mogu javiti tokom terapije metotreksatom, što u nekim slučajevima može biti dovesti do smrtnog ishoda. Obavestite odmah svog lekara ako osetitesimptome infekcije (videtiodeljak 4).

Funkcija pluća

Ozbiljne plućne komplikacije mogu se javiti tokom terapije metotreksatom. U tom slučaju, terapiju metotreksatom treba prekinuti. Obavestite odmah svog lekara ako imate problema sa disanjem ili plućima (videtiodeljak 4).

Prijavljeno je akutno plućno krvarenje pri upotrebi metotreksata kod pacijenata sa osnovnom reumatološkom bolešću. Ako primetite simptome kao što su krvavi sputum (ispljuvak) ili kašalj, odmah se obratite lekaru.

Neoplazme (tumori)

Povremeno su prijavljene maligne promene u limfnim čvorovima kada se koristi mala doza metotreksata (maligni limfom), koji su se u nekim slučajevima povukli nakon prekida terapije metotreksatom i stoga nisu zahtevali lečenje citostaticima. Ukoliko dođe do limfoma, terapiju metotreksatom treba prekinuti, a odgovarajuću citostatičku terapiju treba započetisamo ako se limfom ne povlači.

Posebne mere oprezapri lečenjulekom MEKSRATU

Metotreksat privremeno utiče na stvaranje sperme i jajnih ćelija, ali je to u većini slučajeva reverzibilno. Metotreksat može izazvati prekid trudnoće i teškeurođene mane.

Ako ste žena, morate izbegavati trudnoću tokom terapije i još najmanje 6 meseci nakon prekida terapije. Ako ste muškarac, morate izbegavati planiranje potomstva dok ste na terapiji metotreksatom i još najmanje 3 meseca nakon prekida terapije. Videti i odeljak„Trudnoća, dojenje i plodnost”.

Preporučeni kontrolni pregledi i mere opreza

Čak i kada se metotreksat koristi u malim dozama, mogu se javiti ozbiljna neželjena dejstva. Da bi se na vreme otkrila, lekar mora da izvrši kontrolne i laboratorijske testove.

Pre početka lečenja:

Pre nego što počnete sa lečenjem, Vaša krv će biti ispitana da bi se proverilo da li imate dovoljno krvnih ćelija. Vaša krv će takođe biti ispitana kako bi se proverila funkcija Vaše jetre i utvrdilo da li imate hepatitis. Pored toga, proverava se serumski albumin (protein u krvi), status hepatitisa (infekcija jetre) i

funkcija bubrega. Lekar takođe može odlučiti da sprovede dalja ispitivanja jetre. Ovo može uključivati snimanje Vaše jetre ili uzimanje malog uzorka tkiva iz Vaše jetre radi pažljivijeg ispitivanja. Vaš lekar može takođe da proveri da li imatetuberkulozu i da uradi rendgenski snimak pluća ili test funkcijepluća.

Tokom lečenja:

Vaš lekar može uraditi sledeće testove:

- Pregled usne duplje i grla radi uočavanja promena na sluzokoži kao što su zapaljenje ili čir

- Analize krvi/krvna slika sa brojem krvnih ćelija i određivanjem vrednosti metotreksata u serumu - Test krvi za proveru funkcije jetre

- Snimanje jetre radipraćenja njenogstanja

- Uzimanje malog uzorka tkiva iz jetre radi detaljnijeg pregleda - Test krvi za praćenje funkcije bubrega

- Praćenje disanja i, ako je potrebno, ispitivanjefunkcije pluća

Veoma je važno da prisustvujete ovim zakazanim pregledima.

Ako su rezultati bilo kog od ovih testova abnormalni, Vaš lekar će prilagoditi Vašu terapiju u skladu sa tim.

Stariji pacijenti

Starije pacijente koji primaju metotreksat treba posebno pažljivo pratiti od strane lekara kako bi se moguća neželjena dejstva prepoznala što je ranije moguće.

Smanjenje funkcije jetre i bubrega povezano sa starenjem, kao i male telesne rezerve vitamina folne kiseline u starosti zahtevaju relativno malu dozu metotreksata.

Deca i adolescenti

Lečenje metotreksatom kod dece i adolescenata treba da započinju i nadgledaju samo specijalisti koji imaju dovoljno iskustva u dijagnostici i lečenju bolestikoja je u pitanju.

Drugi lekovi i lek MEKSRATU

Obavestite Vašeg lekara obavezno ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, čak i ako nisu lekovi koji se izdaju na recept, uključujući biljne lekove i vitamine.

Posebno je važno da obavestite svog lekara ako uzimateili dobijate neke od sledećih lekova: - Lekove koji oštećuju jetru, kao što su npr.:

● azatioprin (za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije),

● metamizol (sinonimi: novaminsulfon i dipiron) (lek protiv jakih bolova i/ili povišene telesne temperature)

● leflunomid (koristi se za lečenje reumatoidnog artritisa), ● retinoidi (koriste seza lečenje kožnih bolesti),

● sulfasalazin (koristi se za lečenje reumatoidnog artritisa i inflamatorne bolesti creva); - drugilekoviza lečenje reumatoidnogartritisa ili psorijaze, kao što su jedinjenja zlata,

- penicilamin, hidroksihlorokin, sulfasalazin, azatioprin i ciklosporin,

- lekovi protiv bolova i/ili zapaljenja (nesteroidni antiinflamatorni lekovi/NSAIL, kao što su ibuprofen, indometacin, fenilbutazon, derivati amidopirina i acetilsalicilna kiselina uključujući salicilnu kiselinu), čak i ako su lekovi koji se izdaju bez recepta,

- lekovi protiv raka (citostatici, npr. doksorubicin, merkaptopurin, prokarbazin, cisplatin, L-asparaginaza, vinkristin, citarabin i 5-fluorouracil),

- antibiotici (npr. penicilin, sulfonamid, trimetoprim/sulfametoksazol, tetraciklini, ciprofloksacin, pristinamicin i hloramfenikol),

- sedativni lekovi (sredstva za smirenje, npr. benzodiazepini kao što su lorazepam, alprazolam), - sulfonilureje (koriste se za lečenje dijabetesa, npr. tolbutamid, glipizid ili glimepirid),

- p-aminobenzoeva kiselina (koristi se za lečenje kožnih bolesti), - oralni kontraceptivi,

- triamteren (između ostalog protiv visokog krvnog pritiska i srčane insuficijencije),

- fenitoin (koristi se za lečenje epileptičnih napada) i barbiturati (koriste se za lečenje epileptičnih napada, kao lekovi za spavanje),

- probenecid (za lečenje gihta),

- p-aminohipurna kiselina (aktivni sastojak za test funkcije bubrega), - pirimetamin (koristi se za prevenciju i lečenje malarije),

- lekovi koji se koriste za lečenje teške gorušice ili čira na želucu (inhibitori protonske pumpe, npr. omeprazol, pantoprazol, lansoprazol),

- teofilin (za lečenje bronhijalneastme i drugihplućnihbolesti), - amjodaron (koristi se za lečenje srčanih aritmija),

- anestetici na bazi azotnog-suboksida (razgovarajte sa svojim lekarom ako imate operaciju),

- lekovi koji sadrže folinsku kiselinu i vitaminski preparati koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate.

Ne smete se vakcinisati živim vakcinama tokom lečenja lekom MEKSRATU. Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim lekarom.

Bilo je izveštaja da se kod nekih pacijenata sa psorijazom koji su istovremeno uzimali metotreksat i primali PUVA-terapiju(terapija ultraljubičastim svetlom) pojavio rak kože.

Radioterapija tokom terapije metotreksatom može povećati rizik od nekroze (oštećenja tkiva uzrokovanog smrću ćelija) u mekom ili koštanom tkivu.

Uzimanje leka MEKSRATU sa hranom, pićima i alkoholom

Dok uzimate lek MEKSRATU ne treba da pijete alkohol jer to može povećati rizik od neželjenih dejstava, posebno onih koji utiču na jetru.

Izbegavajte prekomernu konzumaciju pića koja sadrže kofein ili teofilin (kafa, hladna pića koja sadrže kofein, crni čaj).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imate bebu, pitajte svog lekara za savet pre upotrebe ovog leka.

Trudnoća

Nemojte koristiti MEKSRATU tokom trudnoće ili ako pokušavate da zatrudnite. Metotreksat može izazvati urođene defekte, naškoditi nerođenom detetu ili izazvati pobačaj. Povezan je sa malformacijama lobanje, lica, srca i krvnih sudova, mozga i udova. Zbog toga je veoma važno da se metotreksat ne primenjuje kod trudnica ili kod pacijentkinja koje planiraju da zatrudne. Kod žena u reproduktivnom dobu, mogućnost trudnoće se mora isključiti odgovarajućim metodama, kao što je npr. test trudnoće. Morate da izbegavate da zatrudnite tokom terapije lekom MEKSRATU i najmanje 6 meseci nakon prekida terapije koristeći efikasnu kontracepciju tokom celog tog perioda (videti takođe odeljak „Upozorenja i mere opreza”).

Ako zatrudnite ili mislite da biste mogli biti trudni tokom lečenja, razgovarajte sa svojim lekarom što je pre moguće. Treba da Vas posavetuje o riziku od štetnih efekata lečenja na dete. Ako želite da zatrudnite,

treba da se konsultujete sa svojim lekarom, koji Vas može uputiti na specijalističko savetovanje pre planiranog početka lečenja.

Dojenje

Nemojte dojiti tokom lečenja jer metotreksat prelazi u majčino mleko. Ako Vaš lekar smatra da je lečenje metotreksatom apsolutno neophodno tokom dojenja, morate prestati sa dojenjem.

Reproduktivna sposobnost muškaraca

Dostupni dokazi ne sugerišu da postoji povećan rizik od malformacija ili pobačaja ako je otac primio metotreksat u dozi manjoj od 30 mg nedeljno. Ali rizik se ne može potpuno isključiti. Metotreksat može imati genotoksično dejstvo, tj. to znači da lek može izazvati genetske promene. Metotreksat može uticati na stvaranje sperme, uz mogućnost da izazove urođene defekte. Zbog toga bi trebalo da izbegavate reprodukciju ili doniranje sperme tokom lečenja metotreksatom i najmanje 3 meseca nakon prekida terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Terapija lekom MEKSRATU može izazvati neželjena dejstva koja utiču na centralni nervni sistem, npr. umor, vrtoglavicu i pospanost. Vaša sposobnost da upravljate vozilima i/ili rukujete mašinama može biti smanjena u pojedinačnim slučajevima. Ovo važi u još većoj meri kada se lek kombinuje sa alkoholom.

Lek MEKSRATU sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po napunjenom injekcionom špricu, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Važno upozorenje o doziranju leka MEKSRATU

U terapiji reumatoidnog artritisa, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaze, psorijaznog artritisa, lek MEKSRATU se sme primenjivati samo jednom nedeljno.

Greške u doziranju prilikom primene leka MEKSRATU mogu dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući smrtni ishod.

Pažljivo pročitajte odeljak 3 ovog uputstva za lek. Ako imate bilo kakvih pitanja, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre upotrebe ovog leka.

Uvek primenite ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Proverite sa Vašim lekaromili farmaceutom ako niste sigurni.

Preporučena doza

Lek MEKSRATU se primenjuje samo jednom nedeljno, ne sme se primenjivati svakog dana! Preporučljivo je da izaberete određen dan u nedelji koji Vam je pogodanza primanjeinjekcije. Svakodnevna upotreba metotreksata ili doza većih od propisanih može izazvati ozbiljne komplikacije, ponekad uključujući i smrtni ishod.

Doziranje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom Lek MEKSRATU se koristi samo jednom nedeljno.

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano. U zavisnosti od individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti leka od strane pacijenta, početna doza se može povećati. Generalno, nedeljna doza od 25 mg ne sme se prekoračiti. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno supresiijom koštane srži.

Odgovor na terapiju može se očekivati nakon približno 4-8 nedelja.

Nakon postizanja željenog terapijskog rezultata, dozu treba postepeno smanjiti do najmanje moguće efikasne doze održavanja. Nakon prestanka terapije, simptomi se mogu vratiti.

Terapija reumatoidnog artritisa metotreksatom je dugotrajna terapija.

Primena kod dece i adolescenata starosti od 3 godine sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa

Lek MEKSRATU se koristi samo jednom nedeljno.

Lekar će izračunati potrebnu dozu na osnovu telesne površine deteta (m2), a preporučena doza je 20 do 30 mg/m2 jednom nedeljno.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljnog iskustva u ovoj starosnoj grupi.

Doziranje kod pacijenata sa plak psorijazom i psorijaznim artritisom Lek MEKSRATU se koristi samo jednom nedeljno.

Preporučuje se supkutana primena test-doze 5-10 mg jednu nedelju pre početka terapije kako bi se otkrilaneželjena idiosinkratska dejstva.

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno. Dozu je potrebno postepeno povećavati, ali po pravilu, ne bi smela prekoračiti nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od 20 mg nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju se obično može očekivati nakon približno 2-6 nedelja. U zavisnosti od kliničke slike i promena laboratorijskih parametara, terapija se zatim nastavlja ili prekida.

Kad se postigne željeni terapijski rezultat, dozu je potrebno postepeno smanjiti do najmanje moguće efikasne doze održavanja. U nekoliko izuzetnih slučajeva može biti klinički opravdana doza veća od 25 mg, ali ne sme biti veća od maksimalne nedeljne doze 30 mg metotreksata jer će se toksičnost znatno povećati.

Stariji pacijenti

Kod starijih pacijenata potrebno je razmotriti smanjenje doze zbog smanjene funkcije jetre i bubrega, kao i manjih rezervi folata koje se javljaju sa starenjem.

Pacijenti sa oboljenjem bubrega

Pacijentima sa oboljenjem bubrega može biti potrebna manja doza.

Način primene

Lek MEKSRATU se daje kao potkožna injekcija (supkutano).

Na početku lečenja, lek MEKSRATU Vam može ubrizgavati zdravstveno osoblje. Međutim, lekar može odlučiti da ste Vi u stanju da naučite kako sami sebi da ubrizgate lek MEKSRATU. Obučiće Vas na odgovarajući način kako da to učinite. Ni u kom slučaju ne smete pokušavati da ubrizgavate lek sami sebi ako niste obučeni kako da to uradite. Ako želite sebi da ubrizgate MEKSRATU, to treba da uradite isključivo potkožno.

Uputstvo za ubrizgavanje leka MEKSRATU (potkožna primena)

Za primenu injekcije odvojite dovoljno vremena u mirnom i čistom ambijentu.

1. Otvorite kutiju. Uverite se da je pakovanje neoštećeno i da je tečnost u špricu bistra.

Komponente pakovanja:

Telo šprica

2. Stavite alkoholni tupfer, špric i pokrivenu iglu na čistu površinu.

Siva

zaštitna kapica

Klip

Alkoholni tupfer

Igla sa poklopcem

3. Prvo dobro operite ruke iz higijenskih razloga.

Odvrnite širidonji kraj zaštitnog poklopca igle. Ne dodirujte sada otvorenu stranu poklopca igle. Pažljivo postavite iglu sa poklopcem na bočnu stranu. Otvorena strana poklopca igle ne treba da dođe u kontakt sa površinom na kojoj se nalazi.

4. Držite špric vertikalno za telo (stakleni deo) sa vrhom okrenutim prema gore. Uklonite sivu zaštitnu kapicu.

5. Postavite iglu sa zaštitnim poklopcem vertikalno na špric. Mehurić vazduha u špricu ne treba uklanjati. Može se ubrizgati pod kožu.

6. Izaberite mesto ubrizgavanja i dezinfikujte ga priloženim alkoholnim tupferom. Treba ostaviti da alkohol deluje 30 do 60 sekundi. Koža na prednjem bočnom trbušnom zidu i koža na prednjoj strani butina su pogodni kao mesta za injekcije.

7. Jednom rukom pričvrstite donji kraj igle, a drugom rukom uklonite zaštitni poklopac. Pazite da ne dodirnete iglu prstima kako biste je zaštitili od mikroorganizama.

8. Formirajte nabor kože sa dva prsta i brzo umetnite iglu pod pravim uglom u odnosu na površinu kože. Formiranje kožnog nabora osigurava da aktivni sastojak stigne do potkožnog masnog tkiva.

Koža

Potkožno masno tkivo Mišićno tkivo

9. Polako pritiskajte klip dok se sva tečnost ne ubrizga pod kožu. Nežno izvucite špric. Tek sada pustite kožni nabor.

Koža

Potkožno masno tkivo Mišićno tkivo

10. Pritisnite tupfer na mesto ubrizgavanja. Nemojte trljati jer to može izazvati iritaciju.

11. Da bi se izbegle povrede od uboda, poklopac igle ne treba vraćatina iglu nakon injekcije.

Odbacite špric kako Vam je objasnio Vaš farmaceut ili lekar. Videti i odeljak 5.

Treba izbegavati kontakt sa kožom i sluzokožom sa metotreksatom! Ako metotreksat dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, zahvaćena područja se moraju odmah isprati sa dosta vode.

Nemojte rukovati lekom MEKSRATUako ste trudni ili pokušavate da zatrudnite.

O trajanju primene odlučuje nadležni lekar. Lečenje lekom MEKSRATU za reumatoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis, psorijazu vulgaris i artropatsku psorijazu je dugotrajno.

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom ako imate utisak da je dejstvo leka MEKSRATU prejako ili preslabo.

Ako ste primeniliviše leka MEKSRATU nego što treba Pratiteuputstva Vašeg lekara o doziranju. Nemojte sami menjati dozu.

Ako ste primenili previše leka MEKSRATU, odmah o tome obavestite lekara ili se javite hitnoj pomoći u najbližojbolnici. Zdravstveni radnik će odlučiti koja terapija je neophodna u zavisnosti od težine trovanja.

Predoziranje metotreksatom može dovesti do ozbiljne reakcije trovanja, uključujući smrtni ishod. Simptomi predoziranja mogu uključivati lako nastajanje modrica ili krvarenje, neuobičajenu slabost, čireve u ustima, mučninu, povraćanje, crnu ili krvavu stolicu, iskašljavanje krvi ili povraćanje sadržaja koji izgleda kaotalog kafe ismanjeno izlučivanje mokraće (videti odeljak 4).

Ako idete kod lekara ili u bolnicu, ponesite sa sobom pakovanje leka. Antidot za predoziranje je kalcijum-folinat.

Ako ste zaboravili da primenite lek MEKSRATU

Ako propustite dozu, uzmite je u roku od 24 sata od dana predviđenog za injekciju. Ako dođe do dužeg kašnjenja, prvo razgovarajte sa svojim lekarom. Nemojte uzimati duplu dozu da biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Obratite se Vašem lekaru za savet.

Ako naglo prestanete da primenjujete lek MEKSRATU

Ne prekidajte lečenje lekom MEKSRATU privremeno ili trajno bez prethodnog razgovora sa Vašim lekarom. Ako sumnjate da imate ozbiljno neželjeno dejstvo, odmah se obratite svom lekaru.

U slučaju bilo kakvih dodatnih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neželjena dejstva su zavisna od doze i trajanja upotrebe leka MEKSRATU. Čak i pri malim dozama, mogu se javiti ozbiljna neželjena dejstva koja zahtevaju privremeni ili trajni prekid lečenja.

Neželjena dejstva se mogu javiti tokom celog perioda lečenja. Većina neželjenih dejstava je privremena ako se otkrije rano. Prekid lečenja metotreksatom ne dovodi uvek do potpunog povlačenja neželjenih dejstava koja su se javila.

Međutim, neka ozbiljna neželjena dejstva navedena u nastavku mogu, u vrlo retkim slučajevima, dovesti do iznenadne smrti. Takođe postoji rizik da se neka neželjena dejstva mogu pojaviti tek posle nekog vremena nakon upotrebe metotreksata. Molimo Vas da o tome razgovarate sa svojim lekarom.

Obavestite odmah svog lekara ako osetite bilo koji od sledećih simptoma, jer oni ukazuju na ozbiljno, potencijalno po život opasno neželjeno dejstvo i moraju se odmah lečiti. Vaš lekar može odlučiti da smanji Vašu dozu metotreksata ili da prekine lečenje.

Ozbiljna neželjena dejstva:

alergijski simptomi kao što su osip uključujući crvenilo, svrab kože, oticanje ruku, stopala, gležnjeva, lica, očnih kapaka, usana, usta ili grla (što može izazvati poteškoće pri gutanju ili disanju), otežano disanje, ubrzan rad srca i osećaj kao da gubite svest; ovo mogu biti znaci teških alergijskih reakcija ili anafilaktičkog šoka [povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek]

Problemi sa plućima (mogući simptomi: opšti osećaj bolesti, suv, nadražujući kašalj, nedostatak vazduha, nedostatak vazduha čak i pri odmoru, bol u grudima ili povišena telesna temperatura); to mogu biti znaci zapaljenja pluća (pneumonija) [nepoznato: učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka], intersticijalni pneumonitis ili alveolitis [često: mogu da se jave kod najviše1 na

10 pacijenata koji uzimaju lek]).

Krvava pljuvačka ili kašalj

Simptomi oštećenja jetre kao što su žuta boja kože i beonjača, tamna mokraća, mučnina, povraćanje, smanjen apetit, bol na desnoj strani stomaka i svrab [povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100pacijenata koji uzimaju lek]

Simptomi oštećenja bubrega, kao što su oticanje šaka, gležnjeva ili stopala ili promene u učestalosti mokrenja ili smanjenje ili prekid izlučivanja mokraće; ovo mogu biti znaci insuficijencije (slabosti) bubrega [povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek]

Simptomi koji ukazuju na infekcije, npr. povišena telesna temperatura, jeza, bol, bol u grlu; Metotreksat može smanjiti vašu otpornost na infekcije. Može izazvati ozbiljne infekcije kao što je određeni oblik zapaljenja pluća (Pneumocistis-jirovecii-pneumonija) [veoma retko: mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek] ili trovanje krvi (sepsa) [retko: mogu da se jave kod najviše1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek]

Povišena telesna temperatura, bol u grlu, čirevi u ustima, opšti osećaj bolesti i jak umor, krvarenje iz nosa ili male crvene tačke na koži; ovi simptomi mogu biti ozbiljni i ukazuju na poremećaj koštane srži[često: mogu da se jave kod 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek]

Čirevi u ustima i grlu [veoma često: mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek]

Bol u predelu želuca (gornji deo stomaka), mučnina, povraćanje ili povišena telesna temperatura; to može biti uzrokovano zapaljenjem pankreasa [povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek]

jak bol u stomaku, povišena telesna temperatura, povraćanje, teška dijareja, krvava stolica ili promenjene navike u pražnjenju creva; ovi simptomi mogu ukazivati na teške komplikacije u gastrointestinalnom traktu kao što su gastrointestinalni ulkusi [povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek] ili pucanje (perforacija) creva [nepoznato: učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka]

težak osip na koži (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza): u početku se pojavljuju kao crvenkaste tačke nalik na mete ili kao kružne mrlje, često sa centralnim mehurićima na telu. Kožne reakcije su praćene teškim opštim zdravstvenim problemima i povišenom telesnom temperaturom. Osip može napredovati sa stvaranjem plikova ili ljuštenjem kože i može biti opasan po život [povremeno: mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek]

Simptomi povezani sa okluzijom (začepljenjem) krvnog suda zbog odvojenog krvnog ugruška (tromboembolijski događaj) kao što su bol ili pritisak u grudima, bol u rukama, leđima, vratu ili vilici, otežano disanje, utrnulost ili slabost jedne strane tela, teškoće u govoru, glavobolja ili vrtoglavica [retko: mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek]

kašalj, bol u grudima, iznenadan nedostatak vazduha ili iskašljavanje krvi; to mogu biti simptomi bolesti poznate kao plućna embolija, koja se javlja kada krvni ugrušci putuju u pluća [retko: mogu da se jave kod najviše1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek]

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti navedena su u nastavku:

Veomačesto (mogu da se jave kodviše od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

− Smanjenje stvaranja belih krvnih ćelija (leukocitopenija) i/ili trombocita (trombocitopenija) − Glavobolja, vrtoglavica

− Kašalj

– Gubitak apetita, proliv (dijareja) (naročito u prvih 24 do 48 sati nakon upotrebe leka MEKSRATU), bol u stomaku, mučnina, povraćanje, zapaljenje i čirevi u ustima i grlu (naročito u prvih 24 do 48 sati nakon primene)

– Povećanje vrednosti u testovima funkcije jetre u krvi – Gubitak kose

– Smanjeno izlučivanje kreatinina (može se otkriti testom krvi kod lekara i pokazuje pogoršanje funkcije bubrega)

– Osećaj slabosti

Često (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): – Herpes zoster

− Anemija, oštećenje koštane srži, ozbiljno smanjenje određenih belih krvnih ćelija (agranulozitoza) ili svih krvnih ćelija (pancitopenija)

− Nesvestica

− Konjunktivitis

– Crvenilo kože, osip, svrab, povećana osetljivost kože na sunčevu svetlost (fotoosetljivost), čirevi na koži

Povremeno (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

– Oportunističke infekcije (kao rezultat poremećene imunološke odbrambene reakcije), koje mogu imatismrtniishod

– Reakcije slične opekotinama usled povećane osetljivosti kože na sunčevu svetlost

– Maligni tumori u limfnom tkivu (maligni limfom), videti iodeljak 2 pod „Upozorenja i mere opreza“ – Provocirane infekcije/zapaljenja suzbijanjemsopstvene odbrane tela (imunosupresija)

– Šećerna bolest (dijabetes melitus) – Depresija

– Jednostrana paraliza (hemipareza), konfuzija, epileptički napadi, oštećenje bele mase mozga (leukoencefalopatija)/oštećenje mozga (encefalopatija)

– Zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis), alergijski vaskulitis

– Transformacija vezivnog tkiva strukture pluća (plućna fibroza), nakupljanje tečnosti u plućnoj ovojnici(Pleuraerguss)

– Oštećenje jetre (hepatotoksičnost), masna jetra, formiranje ožiljnog tkiva u jetri (fibroza jetre), transformacija tkiva jetre sa ožiljcima i smanjenjem funkcije jetre (ciroza jetre), smanjenje serumskog albumina (proteina u krvi)

– Formiranje izdignutih tvorevina na koži (urtikarija), povećana pigmentacija kože, bolna abrazija psorijaznog plaka, formiranje čvorića ispod kože (noduloza), poremećaj zarastanja rana; teške toksične pojave: promene na kožislične herpesu

– Bol u zglobovima, bol u mišićima, smanjenje koštane mase (osteoporoza)

– Zapaljenje i čirevi u bešici (moguće sa krvavim urinom), otežano pražnjenje bešike, bolno mokrenje, smanjenje ili prestanak izlučivanja urina

– Malformacije fetusa

– Zapaljenje i čirevi u vaginalnom području – Povišena telesna temperatura

Retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

– Anemija povezana sa povećanjem broja crvenih krvnih ćelija (megaloblastna anemija) – Promene raspoloženja, privremeni poremećaji u percepciji

– Paraliza, poremećaji govora (afazija) uključujući smetnje u stvaranju glasova (dizartrija)

– Poremećaji vida (čak i ozbiljni), okluzija (začepljenje) vena u mrežnjači (tromboza retinalne vene)

– Smanjen krvni pritisak (hipotenzija), okluzija (začepljenje) krvnih sudova krvnim ugrušcima u venama i arterijama (tromboembolijski događaji)

– Zapaljenje u predelu grla, zastoj disanja

– Zapaljenje creva, krv u stolici, zapaljenje desni – Akutno zapaljenje jetre(hepatitis)

– Akne, tačkasto ili krvarenje na maloj površini kože, crveni osip, crvenkaste mrlje nalik na mete ili kružne mrlje često sa centralnim mehurićima (multiformni eritem), povećana pigmentacija noktiju, odvajanje noktiju

– Prelom kostiju usled stresa

– Povećanje koncentracije uree, kreatinina i mokraćne kiseline u krvi, povećanje produkata metabolizma proteina koji sadrže azot u krvi (azotemija)

– Pobačaj (abortus)

– Smanjenje broja spermatozoida i poremećaji menstruacije, koji se, međutim, povlače nakon završetka lečenja

Veoma retko (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

– Zapaljenje jetre (hepatitis) uzrokovano virusom herpesa (herpes simplex), infekcije uzrokovane gljivicama (histoplazmoza, kriptokokoza), bakterijama (nokardioza), virusima (infekcije citomegalovirusom, uključujući zapaljenje pluća), herpes simplex.

– Anemija zbog nedovoljnog stvaranja crvenih krvnih ćelija (aplastična anemija), povećanje broja eozinofilnih granulocita u krvi (eozinofilija), smanjenje neutrofilnih granulocita u krvi (neutropenija), otečene limfne žlezde u predelu glave i vrata, ispod pazuha i u preponama (ponekad reverzibilne), limfoproliferativne bolesti (prekomerni rast belih krvnih ćelija)

– Nedostatak antitela u krvi (hipogamaglobulinemija)

– Slabost i bol u mišićima u rukama i nogama, osećaj utrnulosti ili peckanja/manji osećaj dodira nego obično, poremećaji ukusa (metalni ukus u ustima), akutni meningitis (aseptični meningitis) sa simptomima kao što su jaka glavobolja, groznica, mučnina, povraćanje, ukočenost vrata i oštećena svest; bolest/poremećaj kranijalnih nerava

– Otok oko očne duplje, zapaljenje očnih kapaka, suzenje, povećana osetljivost očiju na svetlost, privremeno slepilo, gubitak vida

– Perikarditis (perikarditis), opstrukcija punjenja srca usled izliva u perikardu (perikardijalna tamponada), akumulacija tečnosti između ovojnica perikarda (perikardijalni izliv)

– Hronična bolest pluća, reakcije slične astmi sa kašljem, otežano disanje, abnormalni nalazi u testu plućne funkcije

– Povraćanje krvi

– Smrt ćelija jetre (akutna nekroza jetre), akutni kolaps jetre, otkazivanje jetre

– Duboka infekcija folikula dlake (furunkuloza), trajno proširenje kapilara vidljivih na koži (telangiektazija), akutna upala noktiju

– Krv u urinu, povećano izlučivanje proteina u urinu – Smrt fetusa

– Poremećaj stvaranja jajne ćelije ili spermatozoida, neplodnost, poremećaj menstrualnog ciklusa, gubitak seksualne želje (gubitak libida), impotencija, vaginalni iscedak, povećanje muške mlečne žlezde (ginekomastija)

Nije poznato (učestalost se ne može proceniti iz dostupnih podataka):

– Pneumonija, ponovna infekcija hepatitisom B, pogoršanje infekcije hepatitisom C – Plućno krvarenje

– Rak kože (videtiodeljak 2 pod „Drugi lekovi i lek MEKSRATU”)

– Povećanje pritiska cerebrospinalne tečnosti (cerebrospinalni likvor) sa simptomima kao što su

glavobolja, mučnina, povraćanje, hipertenzija, konfuzija; oštećenje nervnog sistema (neurotoksičnost), zapaljenje paučinaste opne (jedna od moždanih ovojnica), paraliza nogu (paraplegija), krutost celog tela (stupor), poremećaj u uobičajenom redosledu i koordinaciji pokreta mišića, demencija

– Neinflamatorna bolest mrežnjače (retinopatija) – Nedostatak kiseonika u tkivima (hipoksija)

– Neinfektivno zapaljenje spoljašnjeg omotača želuca ili creva (peritoneum), koje karakteriše bol i osetljivost u stomaku (peritonitis), toksični megakolon (ozbiljna komplikacija usled masivnog proširenja debelog creva povezanog sa jakim bolom), zapaljenje jezika

– Reakcija na lek sa osipom po celom telu i povećanjem broja eozinofila (vrste krvnih ćelija) u krvi (tzv. DRESS-sindrom), zapaljenje kože, crvenilo i ljuštenje kože

– oštećenje kostiju u vilici (kao posledica prekomernog stvaranja belih krvnih ćelija); odumiranje koštanog tkiva (osteonekroza)

– Poremećaj funkcijeurinarnih i polnih organa (urogenitalna disfunkcija) – Bol u grudima, jeza, oštećenje tkiva na mestu injekcije, otok

Primena ispod kože se lokalno dobro podnosi. Do sada su primećene samo blage lokalne kožne reakcije, čiji se broj smanjivao tokom lečenja.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek posle isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici napunjenog injekcionog šprica i kutiji nakon ,,Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C

Napunjen injekcionišpric čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Nemojte koristiti ovaj lek MEKSRATU ukoliko primetite da rastvor nije bistar ili da sadrži čestice. Lek MEKSRATU je namenjen samo za jednokratnu upotrebu. Svaki upotrebljen špric treba baciti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek MEKSRATU

Aktivna supstanca je metotreksat. 1,0 mL rastvora sadrži 25 mg metotreksata.

Pomoćne supstance su: natrijum-hlorid; natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH); voda za injekcije; azot, sterilni(kao stabilizator).

Dostupni su sledeći špricevi:

Napunjen injekcioni špric sa 0,4 mL rastvora koji sadrži 10 mg metotreksata. Napunjen injekcioni špric sa 0,6 mL rastvora koji sadrži 15 mg metotreksata. Napunjen injekcioni špric sa 0,8 mL rastvora koji sadrži 20 mg metotreksata. Napunjen injekcioni špric sa 1,0 mL rastvora koji sadrži 25 mg metotreksata.

Kako izgleda lek MEKSRATU i sadržaj pakovanja

Lek MEKSRATU, rastvor za injekciju u napunjenim injekcionom špricu sadrži sadrži bistar rastvor žute boje, bez vidljivih čestica.

MEKSRATU, 10 mg/0,4 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitnikom za iglu, čepom klipa od hlorobutilne gume, polipropilenskim klipom i držačem za prste.

MEKSRATU, 15 mg/0,6 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitinikom za iglu, čepom klipa od hlorobutilne gume, polipropilenskim klipom i držačem za prste.

MEKSRATU, 20 mg/0,8 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitnikom za iglu, čepom klipa od hlorobutilne gume, polipropilenskim klipom i držačem za prste.

MEKSRATU, 25 mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitnikom za iglu, čepom klipa od hlorobutil gume, polipropilenskim klipom i držačem za prste.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan Tyvek blister sa napunjenim injekcionim špricem koji sadrži 0,4 mL/0,6 mL/ 0,8 mL/1mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: GALINOS PHARM D.O.O. Temerinska 76

Novi Sad, Srbija

Proizvođač:

ONKO ILAC SANAYI VE TICARET A.S., Turska, Cayirova, Kocaeli, Gebze Organize Sanayi Boelgesi, 1700 Sokak No 1703

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

MEKSRATU, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x0,4 (10mg/0,4mL): 000297004 2024 od 10.03.2025.

MEKSRATU, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x0,6mL (15mg/06mL): 000298973 2024 od 10.03.2025.

MEKSRATU, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1x0,8mL(20mg/0,8mL): 000299049 2024 od 10.03.2025.

MEKSRATU, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 25mg/mL(25mg/mL): 000299280 2024 od 10.03.2025.

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek MEKSRATU je indikovan za:

terapiju aktivnog reumatoidnog artritisa kod odraslih pacijenata,

terapiju poliartritičnih oblika teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa, kada je odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL) neadekvatan,

teške, uporne, onesposobljavajuće psorijaze, koja ne reaguje adekvatno na druge oblike terapije kao što su fototerapija, PUVA i terapija retinoidima, i za terapiju teškog psorijatičnog artritisa kod odraslihpacijenata.

Doziranje i način primene

Doziranje/učestalost i trajanje primene

Potrebno je da metotreksat bude propisan samo od strane lekara sa iskustvom u terapiji metotreksatom, koji u potpunosti razume rizike terapije metotreksatom.

Pacijenti moraju biti edukovani i osposobljeni za pravilnu tehniku ubrizgavanja prilikom samostalne primene metotreksata. Prva injekcija leka MEKSRATU primenjuje se pod direktnim medicinskim nadzorom.

Važno upozorenje o doziranju leka MEKSRATU

U terapiji reumatoidnog artritisa, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaze, psorijaznog artritisa, lek MEKSRATUse sme primenjivati samo jednom nedeljno.

Greške u doziranju prilikom primene leka MEKSRATU mogu dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući smrtni ishod.

Ovaj odeljaksažetka karakteristika leka pročitajte vrlo pažljivo.

Kada se sa oralne prelazi na supkutanu primenu, može se zahtevati smanjenje doze zbog varijabilne bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Potrebno je razmotriti suplementaciju folnom ili folinskom kiselinom u skladu sa važećim terapijskim smernicama.

O ukupnom trajanju lečenja odlučuje lekar.

Doziranje

Doziranje kod odraslih pacijenata sa reumatoidnim artritisom

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano. U zavisnosti od individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti leka od strane pacijenta, početna doza se može povećati. Generalno, nedeljna doza od 25 mg ne sme se prekoračiti. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju može se očekivati nakon približno 4-8 nedelja.

Nakon postizanja željenog terapijskog rezultata, dozu treba postepeno smanjiti do najmanje moguće efikasne doze održavanja. Nakon prestanka terapije, simptomi se mogu vratiti.

Terapija reumatoidnog artritisa metotreksatom je dugotrajna.

Doziranje kod pacijenata sa plak psorijazom i psorijaznim artritisom

Preporučuje se supkutana primena test-doze 5-10 mg jednu nedelju pre početka terapije kako bi se otkrila neželjena idiosinkratska dejstva.

Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno. Dozu je potrebno postepeno povećavati, ali po pravilu, ne bi smela prekoračiti nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od 20 mg nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju se obično može očekivati nakon približno 2-6 nedelja. U zavisnosti od kliničke slike i promena laboratorijskih parametara, terapija se zatim nastavlja ili prekida.

Kad se postigne željeni terapijski rezultat, dozu je potrebno postepeno smanjiti do najmanje moguće efikasne doze održavanja. U nekoliko izuzetnih slučajeva može biti klinički opravdana doza veća od 25 mg, ali ne sme biti veća od maksimalne nedeljne doze 30 mg metotreksata jer će se toksičnost znatno povećati.

Terapija umerene do teške plak psorijaze i teškog psorijaznog artritisa metotreksatom predstavlja dugotrajnu terapiju.

Posebnepopulacijepacijenata

Starije osobe

Kod starijih pacijenata potrebno je razmotriti smanjenje doze zbog smanjene funkcije jetre i bubrega, kao i manjih rezervi folata koje se javljaju sa starenjem(videti odeljak “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“ Sažetka karakteristika leka).

Oštećenje funkcije bubrega

Metotreksat je potrebno sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke “Kontraindikacije“ i “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka“ Sažetka karakteristika leka). Dozu treba prilagoditi na sledeći način:

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Metotreksat je potrebno primeniti sa velikim oprezom, ako se uopšte sme primenjivati (videti odeljak “Kontraindikacije“ Sažetka karakteristika leka), kod pacijenata sa značajnim trenutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno ako je izazvano alkoholom. Ukoliko je vrednost bilirubina > 5 mg/dL (85,5 mikromol/L) metotreksat je kontraindikovan (videti odeljak “Kontraindikacije“ Sažetka karakteristika leka).

Primena kod pacijenata sadistribucijom u treći prostor (pleuralni izliv, ascites)

Budući da kod pacijenata sa distribucijom u treći prostor poluvreme eliminacije metotreksata može biti produženo 4 puta u odnosu na normalno poluvreme eliminacije, zahteva se smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, prekid primene metotreksata.

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina sa poliartritičnim oblicima juvenilnog idiopatskog artritisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine jednom nedeljno. U terapijski refraktornim slučajevima, nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² telesne površine jednom nedeljno. Međutim, ako se doza poveća, indikovano je učestalije praćenje. Parenteralna primena je ograničena na supkutanu injekciju. Potrebno je pacijente sa juvenilnim idiopatskim artritisom uvek uputiti reumatološkom odeljenju specijalizovanomza terapiju dece/adolescenata.

Bezbednost i efikasnost metotreksata kod dece uzrasta < 3 godine nisu ustanovljene (videti odeljak 4.4). Nema dostupnih podataka.

Način primene

Pacijentu se mora izričito napomenuti da se lek MEKSRATU primenjuje isključivo jednom nedeljno. Preporučuje se da se odabereodređeni dan u nedelji kao „dan za injekciju”.

Lek MEKSRATU je namenjen za supkutanu primenu (videti odeljak “Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom“ Sažetka karakteristika leka).

Ovaj lek je namenjen samo za jednokratnu primenu. Rastvor se pre primene mora vizualno pregledati. Primeniti samo bistar rastvor koji ne sadržičestice.

Mora se izbegavati svaki kontakt metotreksata sa kožom i sluznicama. U slučaju kontaminacije, zahvaćena područja se odmah ispiraju sa puno vode (videti odeljak “Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom“ Sažetka karakteristika leka).

Za uputstvo o tome kako se koristi napunjeninjekcioni špric pročitajteuputstvo za lek.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Azot (stabilizator)

Inkompatibilnost

Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

24 meseca.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Lek čuvati na temperaturi do 25 °C.

Napunjene injekcione špriceve čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Priroda i sadržaj pakovanja

MEKSRATU, 10 mg/0,4 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitnikom za iglu, čepom klipa od hlorobutilne gume, polipropilenskim klipom i držačem za prste. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan Tyvek blister sa napunjenim injekcionim špricem koji sadrži 0,4 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

MEKSRATU, 15 mg/0,6 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitinikom za iglu, čepom klipa od hlorobutilne gume, polipropilenskim klipom i držačem

za prste. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan Tyvek blister sa napunjenim injekcionim špricem koji sadrži 0,6 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

MEKSRATU, 20 mg/0,8 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitnikom za iglu, čepom klipa od hlorobutilne gume, polipropilenskim klipom i držačem za prste. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan Tyvek blister sa napunjenim injekcionim špricem koji sadrži 0,8 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

MEKSRATU, 25 mg/mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Napunjeni injekcioni špric od bezbojnog stakla (tip I) zapremine 1 mL, graduisan, sa fiksiranom iglom i elastomernim štitnikom za iglu, čepom klipa od hlorobutilne gume, polipropilenskim klipom i držačem za prste. Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan Tyvek blister sa napunjenim injekcionim špricem koji sadrži 1 mL rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka i druga uputstva za rukovanje lekom

Način rukovanja i odlaganja mora biti u skladu sa važećim zahtevima za citotoksične preparate. Trudne zdravstvene radnice ne smeju rukovati metotreksatom i/ili ga primenjivati.

Metotreksat ne sme da dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom. U slučaju kontaminacije, zahvaćeno područje se mora odmah isprati dovoljnom količinom vode.

Metotreksat je namenjen samo za jednokratnu upotrebu i sva količina neiskorišćenog rastvora se mora odbaciti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.