Methotrexat Ebewe® 20mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

- Aktivnireumatoidniartritiskododraslihpacijenata

- Poliartritičneformeteškog,aktivnogjuvenilnogidiopatskogartritisa(JIA) kadanepostojiodgovarajući odgovornanesteroidneantiinflamatornelekove(NSAIL)

- Teška,uporna,onesposobljavajućaforma psorijazevulgaris koja nema adekvatanodgovor na druge oblike terapije, kaoštosu fototerapija, PUVAiprimena retinoida, kaoiteška forma psorijatičnog artritisa kod odraslihpacijenata.

Važne napomene koje se odnose na doziranje metotreksata:

Metotreksat se u terapiji reumatskih oboljenja ili oboljenja kože sme primenjivati samo jednom nedeljno.

Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih dejstava uključujući smrtni ishod. Molimo vas da veoma pažljivo pročitate ovaj odeljak Sažetka karakteristika leka.

Lek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo lekar koji je upoznat sa različitim osobinama leka i njegovim mehanizmom delovanja.

Lek Methotrexat Ebewe se injektira samo jednom nedeljno.

Pacijentu se mora jasno naznačiti da se lek Methotrexat Ebewe primenjuje samo jednom nedeljno. Preporuka je da se odredi određeni dan u nedelji koji će biti „dan za injekciju“.

1 od 17

Pacijenti moraju biti edukovani i obučeni o pravilnoj tehnici primene leka kada sami ubrizgavaju metotreksat. Prvo ubrizgavanje metotreksata treba izvršiti pod direktnim medicinskim nadzorom.

Doziranje kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom:

Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjeno supkutano, intramuskularno ili intravenski. U zavisnosti od individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti leka od strane pacijenta, inicijalna doza se može povećati. Nedeljna doza od 25 mg ne sme se premašiti. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti, naročito supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju može se očekivati nakon približno 4-8 nedelja. Kada se jednom postigne željeni terapijski rezultat, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Doziranje kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa:

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine (BSA) /nedeljno. Kod slučajeva refraktornih na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/ m² telesne površine /nedeljno. Međutim, ako se doza poveća indikovano je učestalije praćenje pacijenata.

Zbog ograničenosti dostupnih podataka o intravenskoj primeni kod dece i adolescenata, parenteralna primena je ograničena na supkutanu i intramuskularnu injekcionu primenu.

Pacijente sa JIA bi uvek trebalo uputiti na odeljenje za reumatologiju koje je specijalizovano za terapiju kod dece/adolescenata.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje jer nije dostupno dovoljno podataka o efikasnosti i bezbednosti za ovu populaciju.

Doziranje kod pacijenata sa teškim formama psorijaze vulgaris i psorijatičnim artritisom:

Preporučuje se da se test doza od 5-10 mg primeni parenteralno jednu nedelju pre početka terapije, kako bi se zabeležila moguća idiosinkrazijska neželjena dejstva. Preporučena početna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjeno supkutano, intramuskularno iliintravenski. Dozu treba postepenopovećati, ali ona ne bi trebalo da premašuje maksimalnu nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od 20 mg nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, posebno sa supresijom koštane srži. Generalno, odgovor na terapiju se može očekivati nakon približno 2-6 nedelja. Kada se jednom postigne željeniterapijski rezultat,dozutrebapostepenosmanjivatidonajmanjemogućeefektivnedozeodržavanja. Dozu treba postepeno povećavati ako je potrebno, ali generalno ne bi trebalo da premašuje maksimalnu nedeljnu dozu od 25 mg. U nekoliko izuzetnih slučajeva, može biti klinički opravdano i povećanje doze, ali maksimalno do 30 mg metotreksata nedeljno, jer će toksičnost metotreksata značajno porasti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i oštećenjem funkcije jetre:

Lek Methotrexat Ebewe treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Doze treba prilagoditi na sledeći način:

Metotreksat, ako ga uopšte treba davati, treba primeniti sa velikim oprezom kod pacijenata sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno kada je oboljenje uzrokovano alkoholom. Metotreksat je kontraindikovan ako je vrednost bilirubina > 5 mg/dL (85,5 mikromol/L). Videti odeljak 4.3.

Stariji pacijenti

Kod starijh pacijenata treba razmotriti smanjenje doze zbog smanjenja funkcije jetre i bubrega, kao i zbog smanjenja rezerve folata koja se javlja sa starenjem.

Primena kod pacijenata sa trećim prostorom distribucije (pleuralni izliv, ascites):

S obzirom na to da se poluvreme eliminacije metotreksata može produžiti 4 puta u odnosu na normalne vrednosti, kod pacijenata koji imaju treći prostor distribucije može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim

2 od 17

slučajevima, i prekid primene metotreksata (videti odeljak 5.2 i 4.4).

Dužina i način primene leka:

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu primenu.

Lek Methotrexat Ebewe rastvor za injekcije se može injektirati intramuskularno, intravenski ili supkutano(kod dece i adolescenata samo supkutano ili intramuskularno).

Kod odraslih, intravenska primena treba da bude u vidu bolus injekcije. Videti odeljak 6.6.

Ukupnu dužinu terapije određuje lekar. Rastvor treba

vizuelno pregledati pre upotrebe.

Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica.

Potrebno je izbegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! U slučaju kontaminacije, zahvaćeni deo treba odmah isprati sa velikom količinom vode! Videti odeljak 6.6.

Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, teške psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa lekom Methotrexat Ebewe je dugotrajna.

Reumatoidni artritis

Terapijski odgovor kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom se može očekivati nakon 4-8 nedelja. Simptomi se mogu vratiti nakon prestanka terapije.

Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa

Terapijski odgovor se generalno može očekivati nakon 2-6 nedelja. U zavisnosti od kliničke slike i promena laboratoriskih parametara, terapija se može nastaviti ili prekinuti.

Napomena:

Kada se prelazi sa oralne primene na parenteralnu primenu leka, može biti potrebno smanjenje doze leka, zbog različite bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Potrebno je razmotriti suplementaciju folne kiseline u skladu sa postojećim terapijskim smernicama.

Lek Methotrexat Ebewe je kontraindikovan kod:

- preosetljivosti na metotreksat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku6.1, - teškogoštećenja funkcijejetre,akoje koncentracijabilirubina u serumu> 5mg/dL (85,5

mikromol/L)(videtiodeljak4.2), - zloupotrebe alkohola,

- teškogoštećenja funkcijebubrega (klirenskreatinina< 20mL/min),ilikoncentracijekreatinina u serumu > 2 mg/dL (videti odeljke 4.2 i 4.4),

- prisutne krvne diskrazije, kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajnaanemija,

- imunodeficijencije,

- ozbiljnih,akutnihilihroničnihinfekcija, kaoštosutuberkuloza iHIV,

- stomatitisa,ulceracijauusnojdupljiipoznateaktivnegastrointestinalneulkusnebolesti, - trudnoće,dojenja(videtiodeljak4.6),

- istovremenevakcinaciježivimvakcinama.

Pacijentima treba jasno naglasiti da se terapija primenjuje jednom nedeljno, a ne svakoga dana. Nepravilna primena metotreksata može dovesti do teških neželjenih dejstava, uključujući i potencijano smrtniishod. Zdravstveni radnici i pacijenti moraju biti u potpunosti informisani o ovome.

Posebno kod starijih pacijenata smrtniishodi su prijavljeni kod slučajnog dnevnog davanja nedeljne doze.

3 od 17

Zbog potencijalnog toksičnog dejstva na jetru, tokom terapije sa metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične lekove, osim ako je to zaista neophodno, a konzumiranje alkohola treba izbegavati ili značajno smanjiti (videti odeljak 4.5).

Bubrežna funkcija

Ako su prisutni faktori rizika, kao što su - čak i granični slučajevi - oštećenje funkcije bubrega, istovremena primena nesteroidnih antiflogističkih lekova se ne preporučuje (moguća je pojačana toksičnost).

Metotreksat je potrebno primenjivati sa velikim oprezom i u najmanjim dozama kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom s obzirom da je kod njih usporena eliminacija metotreksata (videti odeljak 4.2).

S obziromda se metotreksat pre svega izlučuje putem bubrega, povećana koncentracija se može očekivatiu slučajevima oštećenja bubrežne funkcije, štomože dovestidoteških neželjenihreakcija, kaoštosusmanjena bubrežna funkcija pa sve do insuficijencije bubrega. Pri istovremenoj primeni sa nesteroidnim antiinflamatornimlekovima zabeležena suteška neželjena dejstva, uključujućiismrtneishode.

Tokom lečenja metotreksatom može doći do pogoršanja funkcije bubrega uz povećanje vrednosti određenih laboratorijskih analiza (kreatinin, urea i mokraćna kiselina u serumu).

Gastrointestinalna toksičnost

Stanja koja dovode do dehidratacije (povraćanje, dijareja, stomatitis), mogu takođe povećati toksičnost metotreksata zbog povećanih koncentracija leka u plazmi. U ovim slučajevima, treba prekinuti sa primenom metotreksata dok se simptomi ne povuku.

Metotreksat i pleuralna efuzija/ascites

Kod pacijenata sa patološkim nagomilavanjem tečnosti u telesnim šupljinama („treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, poluvreme eliminacije metotreksata iz plazme je produženo, što dovodi do neočekivane toksičnosti.

Pleuralni izliv i ascites treba drenirati pre započinjanja terapije metotreksatom.

Obično je potreban povećan oprez kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetesom melitusom, kao i pri oštećenoj funkciji pluća.

Infekcije i imunska stanja

Zbog mogućih uticaja metotreksta na imunski sistem, metotreksat može dovesti do lažnih rezulata vakcinacije i laboratorijskih analiza (imunske procedure za beleženje imunske rekacije).

Tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama. Postoje izveštaji o disemenovanim infekcijama kravljim boginjama nakon preventivne vakcinacije protiv velikih boginja kod pacijenata koji su primali terapiju metotreksatom.

Metotreksat je uzrokovao reaktivaciju infekcije hepatitisom B ili pogoršanje infekcije hepatitisom C, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod. U nekim slučajevima je došlo do reaktivacije hepatitisa B nakon prekida terapije metotreksatom. Kako bi se procenilo postojeće oboljenje jetre kod pacijenata sa ranijim infekcijama hepatitisom B ili C, neophodno je sprovesti klinička i laboratorijska ispitivanja. Ta ispitivanja mogu pokazati da terapija metotreksatom nije odgovarajuća za pojedinepacijente.

Osim toga, u prisustvu inaktivne, hronične infekcije kao što su herpes zoster ili tuberkuloza neophodan je poseban oprez zbog moguće aktivacije bolesti.

Tokom terapije metotreksatom, mogu se javiti oportunističke infekcije uključujući Pneumocistis carinii pneumoniju, koje mogu imati smrtniishod.

Pulmonalna toksičnost

Pulmonalne komplikacije, pleuralni izliv, alveolitis ili pneumonitis sa simptomima kao što su opšti osećaj slabosti, suv nadražajni kašalj, dispneja, pa sve do dispneje u mirovanju, kašalj, bolovi u grudnom košu, povišena telesna temperatura, hipoksemija i infiltrati na rendgenskom snimku grudnog koša tokom terapije

4 od 17

metotreksatom mogu biti znaci ozbiljnog oštećenja sa mogućim smrtnim ishodom.

Bolesti pluća indukovane metotreksatom, kao što je pneumonitis, mogu se akutno pojaviti u bilo koje vreme tokom lečenja, nisu uvek potpuno reverzibilne, a prijavljene su pri svim dozama (uključujući i male doze od 7,5 mgnedeljno).

Ukoliko se sumnja na ove komplikacije, potrebno je odmah prekinuti lečenje metotreksatom i neophodna je diferencijacija sa infekcijom (uključujući pneumoniju).

Pored toga, pri primeni metotreksata u reumatološkim i sa njima povezanim indikacijama prijavljeni su slučajevi plućne alveolarne hemoragije. Ovaj događaj može se takođe povezati sa vaskulitisom i ostalim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju potrebno je razmotriti hitna ispitivanja radi potvrđivanja dijagnoze.

Toksične reakcije na koži

Prijavljene su teške, ponekad sa smrtnim ishodom, alergijske reakcije na koži kao Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom).

Dermatitis uzrokovan zračenjem i opekotine od sunca mogu se ponovno javiti tokom primene metotreksata (tzv. „recall“ reakcije). Primena UV zračenja i istovremena terapija metotreksatom mogu pogoršati psorijatičnelezije.

Kod primene metotreksata u maloj dozi sporadično je prijavljena pojava malignih limfoma; u nekim slučajevima su se povukli nakon prestanka terapije metotreksatom. Ukoliko se limfom ne povuče spontano, treba započeti citotoksičnu terapiju. Povećana incidenca limfoma kod pacijenata koji su na terapiji metotreksatom nije se mogla utvrditi novijim istraživanjem.

Intravenska primena metotreksata može dovesti do akutnog encefalitisa (zalajenja mozga) i akutne encefalopatije (patološke promene mozga) sa smrtnim ishodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata lečenih metotreksatom zabeleženi su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), većinom kod kombinacije s drugim imunosupresivima. PML može imati smrtni ishod i potrebno ga je uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi kod imunosuprimiranih pacijenata s novonastalim ili pogoršanim neurološkim simptomima.

Primena kod starijih

Posebno kod starijih pacijenata su zabeleženi smrtni slučajevi kod nehotične primene nedeljne doze na dnevnoj bazi. Pored toga, starije pacijente treba kontrolisati u kratkim vremenskim razmacima kako bi se uočili rani znaci toksičnosti. Treba prilagoditi dozu metotreksata zbog starijeg životnog doba i smanjene funkcije jetre i bubrega (videti odeljak4.2).

Pedijatrijska populacija

Lečenje dece i adolescenata metotreksatom treba da sprovode i nadziru lekari specijalisti koji imaju dovoljno iskustva u dijagnozi i lečenju postojeće bolesti.

Plodnost i reprodukcija

Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kod ljudi, tokom i kratak period nakon prekida terapije, kao i da utiče na smanjenje plodnosti, utičući na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda primene – dejstva za koja se smatra da su reverzibilna nakon prestanka terapije.

Teratogenost – Reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, abortus i anomalije fetusa kod ljudi. Zbog toga je potrebno razgovarati sa ženama u reproduktivnom dobu o mogućim rizicima usled dejstva metotreksata na reprodukciju, kao i da

5 od 17

može doći do pobačaja i kongenitalnih malformacija (videti odeljak 4.6). Mora se potvrditi odsustvo trudnoće pre započinjanja primene leka Methotrexat Ebewe. Ukoliko se leče žene koje su u reproduktivnom periodu, mora se primeniti efektivna kontracepcija tokom terapije i najmanje tokom šest meseci nakon završetka terapije. Za savete o kontacepciji kod muškaraca videti odeljak 4.6.

Preporučena ispitivanja i mere bezbednosti:

Pacijente na terapiji metotreksatom treba pažljivo pratiti, kako bi se simptomi intoksikacije odmah primetili.

Pre početka terapije:

kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita enzimi jetre (ALT [GPT], AST [GOT],bilirubin

albumin u serumu

ukoliko je neophodno rendgenski snimak grudnogkoša

analize funkcije bubrega (ukoliko je neophodno sa klirensom kreatinina) serološki testovi za hepatitis (A, B,C)

isključiti tuberkulozu ukoliko jeneophodno

Tokom terapije (jednom nedeljno tokom prve dve nedelje, zatim na dve nedelje tokom narednog meseca; a nakon toga, u zavisnosti od broja leukocita i stabilnosti pacijenta najmanje jednom mesečno tokom sledećih 6 meseci, a zatim najmanje na svaka tri meseca).

Takođe je potrebno uzeti u obzir učestalije praćenje kada se povećava doza (npr. zbog dehidracije, povećane toksičnosti metotreksata).

1. Pregledusnedupljeigrlazbog mogućihpromena na sluzokoži.

2. Komletnakrvnaslikasaleukocitarnomformulomibrojemtrombocita. 3. Funkcionalni testovi jetre:

Lečenje ne treba započeti ili ga treba prekinuti ako postoje perzistentne ili značajne abnormalnosti u testovima funkcije jetre, drugim neinvazivnim ispitivanjima fibroze jetre ili biopsijama jetre.

Privremeno povećanje vrednosti transaminaza do dva ili tri puta veće u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti prijavljeno je kod pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Perzistentno povećanje enzima jetre i/ili smanjenje vrednosti albumina u serumu može biti indikativno za tešku hepatotoksičnost. U slučaju stalnog povećanja vrednosti enzima jetre, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije.

Histološke promene, fibroza i ređe ciroza jetre ne moraju biti praćeni prethodno abnormalnim testovima funkcije jetre. Postoje slučajevi ciroze gde su transaminase normalne. Stoga, pored testova funkcije jetre, treba razmotriti neinvazivne dijagnostičke metode za praćenje stanja jetre. Biopsiju jetre treba razmotriti na individualnoj osnovi uzimajući u obzir komorbiditete pacijenta, istoriju bolesti i rizike vezane za biopsiju. Faktori rizika za hepatotoksičnost uključuju prekomernu prethodnu konzumaciju alkohola, uporno povišenje enzima jetre, istoriju bolesti jetre, porodičnu istoriju naslednih poremećaja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodni kontakt sa hepatotoksičnim lekovima ili hemikalijama i produženo lečenje metotreksatom.

Tokom lečenja metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične lekove osim ako je to neophodno. Treba izbegavati konzumiranje alkohola (videte odeljke 4.3 i 4.5). Pažljivije praćenje vrednosti enzima jetre treba preduzeti kod pacijenata koji istovremeno uzimaju druge hepatotoksične lekove.

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom zavisnim od insulina, potreban je povećan oprez, jer se tokom terapije metotreksatom u izolovanim slučajevima razvijala ciroza jetre bez ikakvog povećanja vrednosti transaminaza.

4. Kontrola funkcije bubrega/vrednosti kreatinina userumu

Ako su vrednosti kreatinina u serumu povećane, dozu je potrebno smanjiti. Ako su vrednosti kreatinina u serumu > 2 mg/dL, ne treba primenjivati terapiju metotreksatom.

6 od 17

U slučajevima granične funkcije bubrega (npr. kod starijih pacijenata), neophodno je češće (pažljivo) praćenje. Ovo se posebno odnosi na istovremenu primenu sa lekovima koji deluju na izlučivanje metotreksata, uzrokuju oštećenjefunkcijebubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi) ili oni koji mogu potencijalno da dovedu do poremećaja hematopoeze.

5. Ispitatipacijentaomogućimporemećajima funkcijepluća,akojepotrebnouraditi funkcionalne testovepluća.

Napomene

S obzirom na rizik od teških ili čak toksičnih reakcija sa smrtnim ishodom, lekar treba detaljno da informiše pacijente o rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) i preporuči mere bezbednosti. Treba ih obavestiti o neophodnosti da odmah potraže lekarsku pomoć ukoliko se pojave simptomi trovanja, kao i o neophodnosti daljeg praćenja simptoma trovanja (uključujući redovna laboratorijska ispitivanja).

Doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti, naročito supresijom koštane srži.

Posebna napomena

Potrebno je izbegavati kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom. U slučaju kontaminacije, zahvaćeni deo treba odmah isprati sa velikom količinom vode.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinskije„bez natrijuma“.

U studijama na životinjama nestreoidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući salicilnu kiselinu uzrokovali su smanjenje tubularne sekrecije metotreksata, a time i povećanje njegovog toksičnog dejstva. Međutim, u kliničkim studijama, gde su NSAIL i salicilna kiselina primenjivani istovremeno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, nije uočen porast neželjenih reakcija. Terapija reumatoidnog artritisa ovim lekovima se može nastaviti tokom terapije sa niskim dozama metotreksata, ali samo pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) može uzrokovati odlaganje ili blokadu renalne eliminacije metotreksata i time uzrokovati povećanje koncentracije metotreksata u plazmi sa kliničkim znacima i simptomima toksičnosti metotreksata. Kod pacijenata sa oslabljenom bubrežnom funkcijom neophodan je oprez.

Redovno konzumiranje alkohola i dodatna primena hepatotoksičnih lekova povećavaju mogućnost pojave hepatotoksičnog dejstva metotreksata.

Pacijente koji uzimaju potencijalno hepatotoksične lekove tokom terapije metotreksatom (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin i retinoidi) treba pažljivo pratiti zbog mogućeg povećanja hepatotoksičnosti. Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe treba izbegavati konzumiranje alkohola.

Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, trankilizeri, oralni kontraceptivi, tetraciklini, amidopirinski derivati, sulfonamidi i p-aminobenzoeva kiselina istiskuju metotreksat sa mesta vezivanja za serumske albumine i time povećavaju njegovu bioraspoloživost (indirektno povećanje doze).

Probenecid i slabe organske kiseline mogu takođe smanjiti tubularnu sekreciju metotreksata i time, takođe, mogu uzrokovati indirektno povećanje doze.

Antibiotici, kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi i cefalotin mogu, u individualnim slučajevima, smanjiti renalni klirens metotreksata, tako da se može javiti povećanje koncentracije metotreksata u serumu sa istovremenom hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću.

Ciprofloksacin smanjuje tubularnu sekreciju u bubrezima. Treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata sa ovim lekom.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, hloramfenikol i ne-resorbilni antibiotici širokog spektra mogu smanjiti 7 od 17

intestinalnu resorpciju metotreksata ili uticati na enterohepatičnu cirkulaciju, tako što inhibiraju intestinalnu floru ili suprimiraju metabolizam bakterija.

Pre terapije i tokom terapije sa supstancama koje mogu imati neželjena dejstva na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, hloramfenikol, pirimetamin), treba uzeti u obzir mogućnost značajnih hematopoetskih poremećaja.

Istovremena primena lekova koji uzrokuju deficit folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) može dovesti do povećanja toksičnosti metotreksata. Iz istih razloga je takođe potreban poseban oprez ako već postoji deficit folne kiseline.

Sa druge strane, istovremena primena lekova koji sadrže folinsku kiselinu ili vitaminskih preparata, koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.

Povećanje toksičnosti metotreksata se generalno ne očekuje kada se metotreksat istovremeno primenjuje sa ostalim antireumaticima (npr. preparati zlata, penicilamin, hidroksihlorokvin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin).

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati efikasnost metotreksata zbog inhibicije sinteze folne kiseline od strane sulfasalazina, i time dovesti do povećanja rizika od pojave neželjenih dejstava, ova neželjena dejstva su uočena samo kod pojedinih pacijenata tokom nekoliko kliničkih studija.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je neophodno pratiti vrednosti teofilina u krvi ako se istovremeno uzima metotreksat.

Tokom terapije metotreksatom potrebno je izbegavati prekomerno konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, pića koja sadrže kofein, crni čaj), s obzirom na to da efikasnost metotreksata može biti smanjenja zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima.

Kombinovana primena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije. Metotreksat dovodi do porasta vrednosti merkaptopurina u plazmi. Zbog toga kombinacija ova dva leka može zahtevati prilagođavanjedoze.

Primena azot monoksida potencira dejstvo metotreksata na metabolizam folne kiseline i dovode do teške nepredvidljive mijelosupresije i stomatitisa. Iako se ovaj efekat može umanjiti primenom kalcijum-folinata, potrebno je izbegavati istovremenu primenu azot monoksida i metotreksata.

Tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Farmakokinetičke interakcije

Potrebno je imati na umu farmakokinetičke interakcije metotreksata i antikonvulzivnih lekova (smanjenje vrednosti metotreksata u krvi), i 5-fluorouracila (povećava t1/2 5-fluorouracila).

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u ne-onkološkim indikacijama (videti odeljak 4.3). Ako dođe do trudnoće tokom terapije metotreksatom i do šest meseci nakon toga, potrebno je dati medicinski savet o riziku pojave štetnog dejstva na dete povezanim sa terapijom, a treba uraditi prglede ultrazvukom kako bi se potvrdio normalan razvoj fetusa.

U studijama na životinjama, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (videti odeljak 5.3). Pokazano je da metotreksat ima teratogeno dejstvo kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje smrt fetusa, pobačaje i/ili kongenitalne malformacije (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema ili vezane za ekstremitete).

Metotreksat kodljudi ima jako teratogeno dejstvo, uz povećan rizik od spontanih pobačaja, zastoja u intrauterinom rastu i kongenitalnih malformacija u slučaju izloženosti tokom trudnoće.

8 od 17

Spontani pobačaji zabeleženi su u 42,5% trudnica izloženih lečenju malom dozom metotreksata (manjoj od 30 mg/nedeljno), u poređenju sa zabeleženom stopom od 22,5% kod pacijentkinja sa istom bolešću, ali lečenih drugim lekovima umestometotreksata.

Veliki urođeni defekti nastali kod 6,6% živorođene dece žena izloženih lečenju malom dozom metotreksata (manjom od 30 mg/nedeljno) tokom trudnoće, u poređenju sa približno 4% živorođene dece kod pacijentkinja sa istombolešću, alilečenihdrugimlekovima umestometotreksata.

Dostupni podaci o izloženosti metotreksatu tokom trudnoće u dozi višoj od 30 mg nedeljno su nedovoljni, ali očekuju se više stope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija.

Kada je terapija metotreksatom prekinuta pre koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod žena

Žene ne smeju ostati u drugom stanju tokom terapije metotreksatom, i treba da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije metotreksatom i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.4). Pre započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaveštene o riziku od malformacija koji je povezan sa terapijom metotreksatom, a trudnoća se mora sa sigurnošću isključiti, preduzimanjem odgovarajućih mera, npr. test trudnoće. Tokom terapije test trudnoće treba ponoviti, ukoliko je klinički potrebno (npr. nakon razmaka u primeni kontracepcije). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju se posavetovati o sprečavanju trudnoće i planiranju.

Kontracepcija kod muškaraca

Nije poznato da li je metotreksat prisutan u semenu. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnog dejstva na ćelije sperme ne može u potpunosti isključiti.

Ograničeno kliničko iskustvo ne ukazuje na povećan rizik od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca maloj dozi metotreksata (manjoj od 30 mg nedeljno). Za više doze nema dovoljno podataka da bi se procenili rizici od malformacija ili pobačaja nakon izloženosti oca.

Kao mera opreza, polno aktivnim pacijentima ili njihovim partnerkama se preporučuje upotreba efektivne kontracepcije tokom lečenja pacijenta i najmanje 3 meseca nakon prestanka primene metotreksata. Muškarci ne smeju da doniraju spermu tokom lečenja i 3 meseca nakon prestanka primene metotreksata.

Dojenje

S obzirom na to da metoreksat prelazi u majčino mleko i može uzrokovati toksičnost kod odojčeta, terapija je kontraindikovana tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3). Ako upotreba leka tokom perioda dojenja postane neophodna, dojenje treba prekinuti pre terapije.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Kod ljudi je zabeleženo da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju. Izgleda da su ti efekti u većini slučajeva reverzibilni nakon prestanka terapije.

S obzirom da se tokom primene metotreksata mogu javiti neželjene reakcijecentralnog nervnog sistema, kao što su zamor i vertigo sposobnost upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama može u nekim slučajevima biti smanjena (videti odeljak 4.8). To je posebno izraženo ako tokom terapije metotreksatom uzima i alkohol.

Učestalost i težina neželjenih dejstava zavisi od jačine doze i učestalosti primene metotreksata. Međutim, s obzirom da se teške neželjene reakcije mogu javiti čak i pri manjim dozama, neohodno je da lekar prati stanje pacijenta redovno u kratkim vremenskim intervalima.

Većina neželjenih dejstava je reverzibilna ako se prepozna na vreme. Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju, i treba preduzeti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.9). Terapiju metotreksatom treba ponovo uvoditi sa oprezom, sa pažljivom procenom neophodnosti terapije i sa povećanim oprezom zbog moguće ponovne pojave toksičnosti.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: Veoma često (≥ 1/10), često (≥ 9 od 17

1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Detalji su dati u dolenavedenoj tabeli. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti.

Mogu se javiti sledeće neželjene reakcije:

10 od 17

11 od 17

12 od 17

1. Smanjilesuseuvelikombrojuslučajeva nakonprekida terapijemetotreksatom.

2. Prviznaciovihživotno-ugrožavajućihkomplikacija mogubiti:povišena telesna temperature (groznica), bolugrlu, ulceracijeoralnesluzokože, simptomi slični gripu, izražena iscrpljenost, epistaksa i dermatoragija.

Primenu metotreksata treba odmah prekinuti ako dođe do značajnog pada broja krvnih ćelija. 3. Potrebnojerazjasnitida lijezbogbakterijskeilimikotičneseptikemije.

4. Uključujućiarterijskuicerebralnutrombozu, tromboflebitis,duboku venskutrombozu, trombozu

retinalnevene, plućnuemboliju.

5. Nezavisno od doze i dužine trajanja terapijemetotreksatom.

6. Kodpojavedijarejeiliulceracija na područjuusta iždrela možebitipotrebanprekid lečenja,zbogopasnostiodgastrointestinalneperforacijeilihemoragičnogenteritisa.

7. Naročito tokom prvih 24-48 sati nakon primene metotreksata

8. Javlja sečestouprkosredovnompraćenju,normalnimvrednostima enzima jetre

9. Supkutanaprimena metotreksataselokalnodobropodnosi. Uočenesusamoblage lokalnekožne reakcije, koje se smanjujutokom terapije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Limfom/limfoproliferativni poremećaji: zabeleženi su pojedinačni slučajevi limfoma i drugih limfoproliferativnih poremećaja koji se u određenom broju slučajeva povukao nakon prestanka terapije metotreksatom.

Neželjene reakcije koje su primećene obično kod viših doza metotreksata u onkologiji uključuju:

Povremeno: Veomaretko:

Teška nefropatija, insuficijencijabubrega

Neuobičajene kranijalne senzacije, prolaznoslepilo/gubitakvida

13 od 17

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

a) Simptomi predoziranja

Postmarketinška iskustva pokazuju da do predoziranja metotreksatom obično dolazi nakon oralne primene, ali takođe i nakon intravenske i intramuskularne primene. U slučajevima predoziranja nakon oralne primene, propisana nedeljna doza je nehotice uzeta svakodnevno (kao jedna doza ili u nekoliko manjih doza). Simptomi nakon predoziranja oralnim putem uglavnom pogađaju hematopoetski i gastrointestinalni sistem.

Simptomi uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis, stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointetsinalne ulceracije i gastrointestinalno krvarenje. Neki pacijenti ne pokazuju znake predoziranja.

Postoje izveštaji o smrtnom ishodu usled predoziranja. U tim slučajevima su takođe prijavljeni sepsa, septični šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.

b) Terapija predoziranja

Kalcijum folinat je specifični antidot za neutralizaciju toksičnih neželjenih dejstava metotreksata.

U slučaju pada broja leukocita tokom primene malih doza metotreksata, može se npr. dati 6 do 12 mg kalcijum folinata putem intravenske ili intramuskularne injekcije što je pre moguće, a zatim nekoliko puta (najmanje 4 puta) dati istu dozu u intervalima od 3 do 6 sati.

U slučaju masivnog predoziranja, može biti neophodna hidratacija i alkalizacija urina kako bi se sprečila precipitacija metotreksata i/ili njegovih metabolita u renalnim tubulima. Nije pokazano da hemodijaliza ili peritonealna dijaliza povećavaju eliminaciju metotreksata. Efektivni klirens metotreksata je prijavljen kod akutne, intermitentne hemodijalize primenom visoko-protočnih dijalizera.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartritičnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijaznim artritisom ili psorijazom vulgaris, primena folne ili folinske kiseline može smanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalni simptomi, zapaljenje oralne sluzokože, gubitak kose i povećanje vrednosti enzima jetre), videti odeljak4.5. Pre upotrebe produkata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrednosti vitamina B12, s obzirom da folna kiselina može maskirati postojeću deficijenciju vitamina B12, naročito kod odraslih starijih od 50 godina.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX03

Metotreksat je antagonista folne kiseline koji, pripada grupi citotoksičnih supstanci poznatih kao antimetaboliti. Deluje putem kompetitivne inhibicije enzima dihidrofolat reduktaze, čime inhibira sintezu DNK. Još uvek nije razjašnjeno da li je efikasnost metotreksata u terapiji psorijaze, psorijaznog artritisa i hroničnog poliartritisa

14 od 17

uzrokovana antiiflamatornim ili imunosupresivnim dejstvom i u kom obimu porastkoncentracije ekstracelularnogadenozina indukovanog metotreksatom doprinosi ovim efektima na mestima inflamacije.

Nakon oralne primene, metotreksat se resorbuje iz gastrointetsinalnog trakta. Kada se primenjuje u malim dozama (7,5 mg/m² do 80 mg/m² telesne površine), metotreksat ima srednju bioraspoloživost od oko 70% iako su moguće značajne inter- i intraindividualne razlike (25-100%). Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 1 do 2 sata. Supkutana, intravenska i intramuskularna primena pokazuje sličnu bioraspoloživost. Oko 50% metotreksata se vezuje za serumske proteine. Nakon distribucije u tkiva, visoke koncentracije se, mogu naći uglavnom u jetri, bubrezima i slezini u obliku poliglutamata, koji se mogu zadržavati nedeljama ili mesecima. Kada se primenjuje u malim dozama, metotreksat prelazi u likvor u minimalnoj količini; nakon primene velikih doza (300 mg/kg telesne mase), u likvoru su izmerene koncentracije između 4 i 7 mikrograma/mL. Srednje terminalno poluvreme eliminacije je 6-7 sati i pokazuje značajne varijacije (3-17 sati). Kod pacijenata sa trećim distributivnim prostorom (pleuralni izliv, ascites), poluvreme eliminacije može biti i do 4 puta duže od normalnog. Oko 10% primenjene doze metotreksata se metaboliše u jetri. Glavni metabolit je 7-hidroksimetotreksat.

Metotreksat se uglavnom eliminiše u neizmenjenom obliku putem bubrega, glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u proksimalnim tubulima. Oko 5-20% metotreksata i 1-5% 7-hidroksimetotreksata se eliminiše bilijarnim putem. Postoji značajna enterohepatička cirkulacija.

Eliminacija je značajno produžena u slučajevima bubrežne insuficijencije. Još uvek nije poznato da li je eliminacija smanjena kod pacijenata sa smanjenom funkcijom jetre.

Metotreksat prolazi placentalnu barijeru kod pacova i majmuna.

Hronična toksičnost

Studije hronične toksičnosti kod miševa, pacova i pasa pokazale su toksično dejstvo u obliku gastrointestinalnih lezija, mijelosupresije i hepatotoksičnosti.

Mutageni i karcinogeni potencijal

Dugotrajne studije kod pacova, miševa i hrčaka nisu pružile bilo kakve dokaze o karcinogenom potencijalu metotreksata. Metotreksat indukuje genetske i hromozomske mutacije u in vivo i in vitro uslovima. Sumnja se da metotreksat ima mutagene efekte kod ljudi.

Reproduktivna toksikologija

Teratogeno dejstvo je uočeno kod četiri životinjske vrste (pacovi, miševi, kunići, mačke). Kod rezus majmuna nisu se javile malformacije, uporedive sa onim kodljudi.

Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH); Voda za injekcije.

U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa ostalim lekovima.

15 od 17

Ovaj lek treba upotrebiti odmah nakon otvaranja. Videti odeljak 6.6.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti.

Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 1 mL rastvora za injekciju. Potisni klip je insertovan u elastomerni čep i čini potisni klip šprica.

Napunjen injekcioni špric sa 1 mL rastvora za injekciju i sterilna igla za jednokratnu upotrebu (27G x 1,2″) su upakovani u intermedijerno (blister) pakovanje leka.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric sa iglom za jednokartnu upotrebu, dva alkoholna jastučića i Uputstvo za lek.

Rukovanje i odlaganje je potrebno sprovesti u skladu sa lokalnim smernicama koje se odnose na citotoksične lekove. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju rukovati i/ili davati lek Methotrexat Ebewe.

Za jednokartnu upotrebu. Neupotrebljeni lek se mora odbaciti.

Rastvor treba vizuelno pregledati pre upotrebe. Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica.

Potrebno je izbegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! U slučaju kontaminacije, zahvaćeni deo treba odmah isprati sa velikom količinom vode!

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Methotrexat Ebewe sadrži aktivnu supstancu metotreksat (u obliku metotreksat-dinatrijuma) koja deluje tako što:

• ometa rast određenih ćelija u organizmu koje se brzo razmnožavaju (antitumorski agens)
• smanjuje neželjene reakcije odbrambenog mehanizma samog organizma (imunosupresivni lek) i
• ima protivupalna dejstva.

Lek Methotrexat Ebewe je namenjen za lečenje:

• Aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih pacijenata
• Poliartritične forme (kada je zahvaćeno 5 ili više zglobova) teškog, aktivnog, juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada nema odgovarajućeg odgovora na lečenje nesteridnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL)
• Teške, uporne, onesposobljavajuće forme psorijaze, koja nema adekvatan odgovor na druge oblike terapije, kao što su fototrepija, PUVA, i retinoidi, i lečenje teške psorijaze koja pogađa zglobove (psorijatični artritis) kod odraslih pacijenata.

Lek Methotrexat Ebewe ne smete koristiti:

• ako ste alergični (preosetljivi) na metotreksat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6)
• ako imate teško oboljenje bubrega (Vaš lekar će proceniti težinu oboljenja)
• ako imate teško oboljenje jetre (Vaš lekar će proceniti težinu oboljenja)
• ako imate poremećaj sistema koji stvara krv
• ako konzumirate alkohol u velikoj meri
• ako imate oštećenje imunskog sistema
• ako imate tešku ili postojeću infekciju, npr. tuberkulozu ili HIV
• ako imate aktivne gastrointestinalne čireve (uključujući čireve u usnoj duplji)
• ako ste trudni ili dojite (videti odeljak „Primena leka Methotrexat Ebewe u periodu trudnoće i dojenja“)
• u slučaju istovremene vakcinacije živim vakcinama

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Methotrexat Ebewe :

• ako imate šećernu bolest i dobijate insulin
• ako imate inaktivnu, produženu infekciju (npr. tuberkuloza, hepatitis B ili C, herpes zoster)
• ako imate ili ste nekada imali oboljenje jetre ili bubrega
• ako imate problema sa funkcijom pluća
• ako imate nakupljanje tečnosti u stomaku ili šupljini između pluća i grudnog koša (ascites, pleularni izliv)
• ako ste dehidrirani ili patite od stanja koja dovode do dehidratacije (povraćanje, proliv, stomatitis (zapaljenje sluzokože usta i usana))

Pri primeni metotreksata kod pacijenata sa postojećom reumatskom bolešću zabeleženo je akutno krvarenje u plućima. Ako primetite da pljujete ili iskašljujete krvi, odmah se obratite svom lekaru.

Terapija se primenjuje samo jednom nedeljno.

Neispravno doziranje metotreksata može dovesti do teških neželjenih dejstava, uključujući i ona koja mogu imati smrtni ishod. Vrlo pažljivo pročitate odeljak 3 ovog Uputstva za lek.

Ako ste imali problema sa kožom nakon zračne terapije (dermatitis uzrokovan zračenjem) i opekotine od sunca, ova stanja se mogu ponovo javiti tokom terapije metotreksatom („recall“ reakcija).

Deca i adolescenti

Instrukcije o doziranju zavise od telesne mase pacijenta. Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno iskustva u primeni kod ove starosne grupe pacijenata.

Decu koja su na terapji metotreksatom treba posebno pažljivo da prate lekari specijalisti u ovoj oblasti kako bi se uočila moguća neželjena dejstva što je pre moguće.

Stariji

Potreban je poseban medicinski nadzor starijih pacijenata koji su na terapiji metotreksatom, kako bi se uočila moguća neželjena dejstva što je pre moguće. Doze kod starijih pacijenata trebalo bi da bude relativno niske zbog smanjenja funkcije jetre i bubrega, kao i niskih rezervi folata koji se javljaju sa starenjem.

Promene na koži uzrokovane psorijazom se mogu pogoršati tokom terapije metotreksatom ako se istovremeno izlažete UV zračenju.

Preporučeni kontrolni pregledi i mere opreza:

I kada se lek Methotrexat Ebewe primenjuje u niskim dozama, mogu se javiti ozbiljna neželjena dejstva. Kako bi se na vreme prepoznala, Vaš lekar mora da vrši preglede i laboratorijska ispitivanja.

Pre započinjanja lečenja:

Pre započinjanja terapije Vaš lekar bi trebalo da sprovede kompletnu analizu krvi i takođe da proveri funkciju Vaših bubrega i jetre. Takođe se može uraditi i rendgenski snimak grudnog koša. Dodatni testovi se takođe mogu uraditi tokom i nakon terapije. Nemojte propuštati zakazane termine za analizu krvi.

Ako neki od rezultata pokažu abnormalne vrednosti, terapiju treba ponovo uvesti tek kada analize pokažu normalne vrednosti ispitivanih parametara.

Posebne mere predostrožnosti tokom terapije metotreksatom

Metotreksat privremeno deluje na stvaranje sperme i jajnih ćelija, što je u većini slučajeva reverzibilno (povlači se nakon prestanka primene metotreksata). Metotreksat može uzrokovati pobačaj i teška urođena oštećenja. Morate da izbegavate začeće tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije metotreksatom. Videti takođe odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“.

Drugi lekovi i Methotrexat Ebewe

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ne zaboravite da obavestite Vašeg lekara da ste ne terapiji lekom Methotrexat Ebewe, ukoliko Vam propiše drugi lek, dok je terapija još uvek u toku.

Posebno je važno da obavestite svog lekara ako uzimate:

• druge lekove koji se primenjuju u terapiji reumatoidnog artritisa ili psorijaze kao što su leflunomid, sulfasalazin (takođe se primenjuje za lečenje ulceroznog kolitisa), aspirin (acetilsalicilnu kiselinu), fenilbutazon ili amidopirin
• alkohol (treba ga izbegavati)
• vakcinacija živim vakcinama
• azatioprin (primenjuje se za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije)
• retinoide (primenjuje se za lečenje psorijaze i drugih oboljenja kože)
• antikonvulzivne lekove (lekovi za lečenje epileptičnih napada)
• terapiju karcinoma
• barbiturate (lekovi za spavanje)
• trankilizere (lekove za smirenje)
• oralne kontraceptive
• probenecid (za lečenje gihta)
• antibiotike
• pirimetamin (koristi se za sprečavanje i lečenje malarije)
• vitaminske preparate koji sadrže folnu kiselinu
• lekovi koji sadrže folinsku kiselinu
• inhibitoreprotonske pumpe (koriste se za lečenje teške gorušice ili čira)
• teofilin (koristi se u terapiji astme)

Primena leka Methotrexat Ebewe sa hranom, pićima i alkoholom

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe ne treba da konzumirate nikakav alkohol, takođe treba da izbegavate preterano konzumiranje kafe, napitaka koji sadrže kofein ili crnog čaja.

Takođe je potrebno da unosite dosta tečnosti tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe jer dehidratacija (smanjenje količine vode u organizmu) može povećati toksičnost lekom Methotrexat Ebewe.

Trudnoća i dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lek Methotrexat Ebewe ne smete koristiti tokom trudnoće ili ako pokušavate da zatrudnite. Metotreksat može prouzrokovati urođene poremećaje, oštećenja ploda ili uzrokovati sponatni pobačaj. Povezuje se sa malformacijama lobanje, lica, srca i krvnih sudova, mozga i udova. Stoga veoma je važno da se metotreksat ne daje pacijentkinjama koje su trudne ili planiraju trudnoću. Zbog toga se kod žena u generativnoj dobi pre terapije mora isključiti postojanje trudnoće sprovođenjem odgovarajućih mera, npr. testovi za trudnoću. Morate izbegavati začeće tokom terapije metotreksatom kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije. Zato je važno da primenjujete odgovarajuće mere kontracepcije tokom celog ovog perioda (videti takođe odeljak „Lek Methotrexat Ebewe ne smete koristiti“).

Ako ostanete trudni tokom terapije, ili posumnjate da ste možda trudni, obratite se svom lekaru što je pre moguće. Dobićete savet koji se odnosi na rizike pojave štetnih dejstava na dete tokom terapije.

Ako želite da ostanete trudne, konsultujte se sa svojim lekarom koji Vas, pre planiranog početka terapije, može uputiti da se posavetujete sa specijalistom.

Dojenje

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe ne smete dojiti, jer metotreksat prolazi u majčino mleko. Ako Vaš lekar smatra da je terapija metotreksatom apsolutno neophodna tokom perioda laktacije, morate da prestanete sa dojenjem.

Fertlitet (plodnost) kod muškaraca

Dostupni dokazi ne ukazuju da postoji povećan rizik od malformacija ili pobačaja ako otac uzima metotreksat u dozi nižoj od 30 mg nedeljno. Međutim, rizik se ne može potpuno isključiti. Metotreksat može biti genotoksičan. Ovo znači da lek može uzrokovati genetske mutacije.

Metotreksat može uticati na stvaranje sperme sa potencijalom da uzrokuje urođene defekte. Zbog toga je potrebno da izbegavate očinstvo ili doniranje sperme tokom terapije metotreksatom kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije.

Uticaj leka Methotrexat Ebewe na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe mogu se javiti neželjena dejstva koja utiču na centralni nervni sistem, kao što su umor i vrtoglavica. U nekim slučajevima, sposobnost upravljanja motornim vozilima i/ili rukovanja mašinama može biti narušena. Ako osetite umor ili vrtoglavicu nemojte upravljati vozilom ili rukovati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Methotrexat Ebewe

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (4,13 mg/mL) po dozi, odnosno suštini je „bez natrijuma“.

Lek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo lekar koji je upoznat sa različitim osobinama leka i njegovim mehanizmom delovanja.

Uvek primenjujte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom ako niste sigurni.

Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje samo jednom nedeljno. Zajedno sa Vašim lekarom Vi odlučujete koji će to biti pogodan dan u nedelji svake nedelje kada primate injekciju.

Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih dejstava uključujući i smrtni ishod! Uobičajeno doziranje je:

Doziranje kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom

Preporučena početna doza za metotreksat je 7,5 mg jednom nedeljno. Metotreksat se primenjuje kao pojedinačna injekcija potkožno, u mišić ili u venu (videti odeljak „Način i dužina primene leka“).

U slučaju neadekvatnog delovanja i ako se lek dobro podnosi, doze metotreksata se mogu postepeno povećavati. Srednja nedeljna doza je 15-20 mg. Nedeljna doza od 25 mg metotreksata se obično ne sme prekoračiti. Nakon postizanja željenog terapijskog rezultata, dozu, ako je moguće, treba postepeno smanjiti do najniže moguće efektivne doze održavanja.

Doziranje kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine, nedeljno. U slučaju neadekvatnog odgovora, nedeljna doza se može povećati do 20 mg/ m² telesne površine /nedeljno. Međutim, češće treba vršiti redovne kontrole. S obzirom na to da ima veoma malo podataka o primeni leka intravenskim putem kod dece i adolescenata, treba ga primenjivati u vidu injekcije samo supkutano (pod kožu) ili intramuskularno (u mišić). Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje zbog nedovoljno iskustva u primeni kod ove starosne

grupe.

Odrasli sa teškim oblikom psorijaze vulgaris ili psorijatičnim artritisom

Preporučuje se primena pojedinačne test doze od 5-10 mg, kako bi se procenila mogućnost pojave štetnih dejstava.

Ova doza se može primeniti supkutano (pod kožu), intramuskularno (u mišić) ili intravenski (u venu).

Ako se, nedelju dana kasnije, ne uoče promene broja krvnih ćelija, terapiju nastaviti sa dozom od oko 7,5 mg nedeljno. Doza se može postepeno povećavati (u koracima od 5-7,5 mg nedeljno i praćenjem krvne slike) do postizanja zadovoljavajućih terapijskih rezultata. Nedeljna doza od 20 mg obično se može povezati sa značajnim porastom toksičnosti. Ne sme se premašiti nedeljna doza od 30 mg.

Nakon postizanja željenog terapijskog rezultata, dozu treba, na nedeljnoj bazi, postepeno smanjivati do najniže moguće efektivne doze održavanja za svakog pacijenta ponaosob.

Pacijenti sa oboljenjima bubrega

Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega možda će biti neophodno smanjenje doze.

Način i trajanje primene

Dužinu terapije će odrediti ordinirajući lekar. Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje jednom nedeljno!

Preporučuje se da se odredi jedan dan u nedelji kao „dan za injekciju“.

Lek Methotrexat Ebewe je namenjen za intravensku (u venu), intramuskularnu (u mišić) i supkutanu (pod kožu) primenu. Kod dece i adolescenata ne sme se primeniti intravenski.

Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa sa metotreksatom je dugotrajna.

Reumatoidni artritis

Uglavnom se poboljšanje simptoma može očekivati nakon 4-8 nedelja terapije. Nakon prekida terapije lekom Methotrexat Ebewe simptomi se mogu ponovo vratiti.

Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa (artropatska psorijaza) Odgovor na terapiju se uglavnom može očekivati nakon 2-6 nedelja.

U zavisnosti od težine simptoma i laboratorijskih parametara, terapija se može nastaviti ili prekinuti.

Na početku lečenja lekom Methotrexat Ebewe injekciju će Vam primeniti zdravstveni radnik. Međutim, Vaš lekar će odrediti da li je za Vas prihvatljivo da sami sebi dajete lek Methotrexat Ebewe potkožno (supkutano). U tom slučaju, Vi ćete biti obučeni kako to da radite.

Ni pod kakvim uslovom nemojte pokušavati da sami sebi date injekciju ako za to prethodno niste bili obučeni.

Za više informacija pročitajte odeljak „Uputstvo za supkutanu injekciju (u koracima)“

Ako ste primenili više leka Methotrexat Ebewe nego što treba

Sledite preporuke za doziranje koje Vam je dao ordinirajući lekar. Nemojte menjati dozu bez preporuke lekara.

Ako Vi (ili neko drugi) uzme više leka nego što bi trebalo, odmah se obratite lekaru ili idite do najbliže bolnice. Obavezno odnesite pakovanje leka sa sobom. U zavisnosti od težine trovanja lekar će odlučiti koje mere treba preduzeti.

Predoziranje metotreksatom može dovesti do teških toksičnih reakcija. Simptomi predoziranja mogu uključivati laku pojavu modrica ili krvarenja, neuobičajenu slabost, ranice u ustima, mučninu, povraćanje, crnu ili krvavu stolicu, iskašljavanje krvi ili povraćanje sadržaja izgleda taloga kafe, i smanjenje mokrenja. Videti takođe odeljak 4.

Ponesite pakovanje leka sa sobom ukoliko idete do lekara ili u bolnicu. Antidot u slučaju predoziranja je kalcijum-folinat.

Ako ste zaboravili da primenite lek Methotrexat Ebewe

Nikada ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili preskočenu dozu, ali nastavite sa uzimanjem propisane doze.Obratite se Vašem lekaru za savet.

U slučaju da ste propustili da primenite lek potkožno prema utvrđenom rasporedu, odmah se obratite Vašem lekaru!

Ako naglo prestanete da primenjujete lek Methotrexat Ebewe

Ne bi smeli da menjate ili prekidate terapiju metotreksatom, a da se prethodno niste posavetovali sa lekarom! Ako sumnajte na teške neželjene efekte, odmah se obratite lekaru za savet.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite lekara ako se kod Vas jave iznenadno zviždanje u grudima (vizing), otežano disanje, oticanje očnih kapaka, lica ili usana, osip ili svrab (naročito ako zahvata celo telo) i ako imate osećaj da ćete se onesvestiti (ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije ili anafilaktičkog šoka).

Ozbiljna neželjena dejstva

Ako se kod Vas razviju neko od sledećih neželjenih dejstava, odmah se obratite lekaru:

• komplikacije na plućima (simptomi mogu biti opšti osećaj bolesti; suv, iritirajući kašalj; gušenje, nedostatak vazduha u miru, bol u grudima ili groznica)
• pljuvanje ili iskašljavanje krvi
• teško ljušćenje kože i stvaranje plikova (može takođe zahvatiti i Vaša usta, oči i genitalije)
• neuobičajeno krvarenje (uključujući povraćanje krvi) ili modrice
• teška dijareja (proliv)
• ulceracije u ustima
• crna stolica (stolica boje katrana)
• krv u mokraći ili stolici
• sitne crvene tačkice na koži
• groznica
• žuta prebojenost kože (žutica)
• bolno ili otežano mokrenje
• oticanje ruku, zglobova ili stopala ili promene u učestalosti mokrenja ili smanjeno izlučivanje mokraće ili prestanak izlučivanja mokraće (simptomi otkazivanja bubrega)
• žeđ i/ili učestalo mokrenje
• napadi (konvulzije)
• gubitak svesti
• zamućenje ili smanjenje vida

Takođe su prijavljena i sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• gubitak apetita, mučnina, povraćanje, bol u trbuhu
• zapaljenje i ulceracije u ustima i grlu
• porast enzima jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1na10 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjenje broja krvih ćelija sa smanjenjem belih i/ili crvenih krvnih zrnaca i/ili trombocita (leukopenija, anemija, trombocitopenija)
• glavobolja
• umor, pospanost
• peckanje, žmarci, trnci, ili osećaj peckanja na koži, osip, crvenilo kože, svrab
• zapaljenje pluća (pneumonitis)
• dijareja (proliv)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• herpes zoster
• limfom (koji se spontano povlači u velikom broju slučajve čim se obustavi terapija metotreksatom)
• smanjenje borja krvnih ćelija i trombocita
• teške alergijske reakcije
• šećerna bolest
• depresija
• slabost cele leve ili desne strane tela
• vrtoglavica, konfuzija
• napadi (konvulzije)
• oštećenje mozga (leukoencefalopatija/encefalopatija),
• zapaljenje krvnih sudova
• oštećenje pluća, nakupljanje tečnosti oko pluća
• ulceracije i krvarenje u digestivnom traktu
• zapaljenje pankreasa
• poremećaji jetre
• smanjenje proteina u krvi
• koprivnjača (samostalno), preosetljivost na svetlost, tamna koža
• teške toksične reakcije na koži uključujući pojavu plikova i odvajanje gornjeg sloja kože (Stevens-

Johnson-ov sindrom, Lyell-ov sindrom)

• gubitak kose
• povećanje reumatskih nodula (čvorići ispod kože)
• bolna psorijaza
• bol u zglobovima ili mišićima
• osteoporoza (smanjenje gustine kostiju)
• zapaljenje i ulceracije mokraćne bešike (sa mogućom krvi u mokraći), bolno mokrenje
• malformacije ploda
• zapaljenje i ulceracije vagine
• osećaj pečenja ili oštećenje tkiva nakon intramuskularne primene metotreksata

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• sepsa
• veoma velike crvene krvne ćelije (megaloblastna anemija)
• promene raspoloženja
• privremeni poremećaj opažanja (percepcije)
• slabost voljnih pokreta celog tela
• problemi sa govorom
• izraženi problemi sa vidom
• nizak krvni pritisak
• krvni ugrušci
• upala grla
• prekid disanja
• zapaljenje digestivnog trakta, krvave stolice
• zapaljenje desni
• akutni hepatitis (zapaljenje jetre)
• promena boje noktiju, gubitak noktiju
• akne, crvene ili purpurne tačkaste promene na koži zbog krvarenja krvnih sudova
• prelomi kostiju izazvani traumom (stres frakture)
• poremećaj elektrolita
• pobačaj
• smanjeno stvaranje sperme
• menstrualni poremećaji.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• herpes simpleks
• hepatitis
• teška depresija kostne srži
• imunodeficijencija (hipogamaglobulinemija)
• bol
• mišićna slabost
• promene čula ukusa (metalni ukus)
• zapaljenje moždanih ovojnica koje uzrokuje paralizu i povraćanje
• crvenilo očiju
• zapaljenje srčane kese, nakupljanje tečnosti u srčanoj kesi
• pneumonija, problemi sa disanjem, astma
• povraćanje krvi
• otkazivanje jetre
• infekcija kože oko noktiju, gnojni čirevi, lokalna proširenja kapilara
• proteini u mokrać
• smrt ploda
• problemi u stvaranju jajnih ćelija (žene) i sperme (muškarci)
• gubitak libida
• problemi sa postizanjem erekcije
• vaginalni sekret
• neplodnost
• nakon primene leka ispod kože (supkutano) mogu se javiti blage lokalne kožne reakcije.
• limfoproliferativni poremećaji (prekomeran porast broja belih krvnih zrnaca)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• infekcije (koje nekada mogu biti smrtonosne)
• oticanje limfnih ćvorova
• imunski sistem ne funkcioniše pravilno
• groznica
• zapaljenje malih krvnih sudova uzrokovano alergijskom reakcijom
• zapaljenje trbušne maramice
• sporo zarastanje rana
• krvarenje iz pluća
• oštećenje kosti vilice (posledica prekomernog porasta belih krvnih zrnaca)

Kada se metotreksat daje intramuskularnim putem, često se mogu javiti i lokalna neželjena dejstva (osećaj pečenja) ili oštećenja (formiranje sterilnih abscesa, destrukcija masnog tkiva) na mestu primene leka.

Supkutana primena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Uočene su samo blage lokalne kožne reakcije, koje se smanjuju tokom terapije.

Metotreksat može uzrokovati smanjenje broja belih krvnih zrnaca pa Vaša otpornost na infekcije može biti oslabljena. Ako dobijete infekciju sa simptomima kao što su groznica i ozbiljno pogoršanje opšteg stanja, ili groznicu sa simptomima lokalne infekcije kao što je bol u grlu/ ždrelu/ ustima ili tegobe sa mokrenjem,

odmah morate posetiti lekara. Uradiće se analize krvi kako bi se proverilo da li je eventualno smanjen broj belih krvnih zrnaca (agranulocitoza). Važno je da kažete lekaru da primate ovaj lek.

Metotreksat može uzrokovati ozbiljna (ponekad životno opasna) neželjena dejstva. Zbog toga će Vaš lekar izvršiti analize da proveri da li nastaju poremećaji u krvi (npr. nizak broj belih krvnih zrnaca, nizak broj trombocita, limfom) i promene u bubrezima i jetri.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Methotrexat Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na pakovanju nakon "Važi do:). Rok upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Ovaj lek treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

1 mL rastvora za injekciju sadrži 20 mg metotreksata (u obliku 21,94 mg metotreksat-dinatrijuma). 1 napunjeni injekcioni špric sa 1 mL rastvora za injekciju sadrži 20 mg metotreksata.

Pomoćne supstance su:

Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH);

Voda za injekciju.

Kako izgleda lek Methotrexat Ebewe i sadržaj pakovanja

Izgled: Bistar, žut rastvor.

Unutrašnje pakovanje leka je injekcioni špric zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I), zatvoren sa jedne strane elastomernim poklopcem za vrh, dok se sa druge strane nalazi sivi potisni čep od bromobutil gume. Potisni klip je insertovan u elastomerni čep i čini potisni klip šprica.

Napunjen injekcioni špric sa 1 mL rastvora za injekciju i sterilna igla za jednokratnu upotrebu (27G x 1,2″) su upakovani u intermedijerno (blister) pakovanje leka.

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric sa, iglom za jednokartnu upotrebu, dva alkoholna jastučića i uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD,

Beograd, Kneginje Zorke 2

Proizvođač:

EBEWE PHARMA GES.M.B.H NFG. KG,

Austrija, Unterach am Attersee, Mondseestrasse 11

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole: