Methotrexat Ebewe® 10mg/0.5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

- Aktivni reumatoidni artritis kod odraslih pacijenata

- Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada ne postoji odgovarajući terapijski odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL)

- Teška, uporna, onesposobljavajuća forma psorijaze vulgaris, koja nema adekvatan odgovor na drugeoblike terapije, kao što su fototerapija, PUVA i primena retinoida, kao i teška forma psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata.

Važne napomene koje se odnose na doziranje metotreksata:

Metotreksat se u terapijireumatoidnogartritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) i psorijaze sme primenjivati samo jednom nedeljno.

Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do teških neželjenih reakcija uključujući smrtni ishod. Molimo vas da veoma pažljivo pročitate ovaj odeljak Sažetka karakteristika leka.

Lek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo lekar sa iskustvom u primeni metotreksata i potpunim razumevanjem rizika od terapije metotreksatom.

Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje samo jednom nedeljno.

Pacijentu se mora jasnonaznačitii da se lek Methotrexat Ebewe primenjuje isključivo jednom nedeljno. Preporuka je da se odredi jedan dan u nedelji koji će biti „dan za injekciju“.

Pacijenti moraju biti edukovani i obučeni za pravilnu tehniku primene leka kada sami primenjuju metotreksat. Prva injekcija metotreksata treba da bude primljena pod direktnim medicinskim nadzorom.

Doziranje

Pacijenati sa reumatoidnim artritisom

Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano, intramuskularno ili intravenski. U zavisnosti od individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti leka od strane pacijenta, inicijana doza se može povećati. Nedeljna doza od 25 mg ne sme se premašiti. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti metotreksata, naročito supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju može se očekivati nakon približno 4-8 nedelja. Kada se jednom postigne željeni terapijski rezultat, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Deca i adolescenti mlađi od 16 godina sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine (engl. body surface area, BSA)/nedeljno. Kod slučajeva refraktornih na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² telesne površine/nedeljno. Međutim, ako se doza poveća potrebno jeučestalije praćenje pacijenata.

Zbog ograničenosti dostupnih podataka o intravenskoj primeni kod dece i adolescenata, parenteralna primena je ograničena na supkutanu i intramuskularnu primenu injekcija.

Pacijente sa JIA bi uvek trebalo uputiti na odeljenje za reumatologiju koje je specijalizovano za terapiju kod dece/adolescenata.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje jer nema dovoljno dostupnihpodataka o efikasnosti i bezbednosti za ovu populaciju.

Pacijenati sa teškim formama psorijaze vulgaris i psorijatičnim artritisom

Preporučuje se da se test doza od 5-10 mg primeni parenteralno jednu nedelju pre početka terapije, kako bi se zabeležila moguća idiosinkratska neželjena dejstva. Preporučena početna doza je 7,5 mg

metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano, intramuskularno ili intravenski. Ukoliko je potrebno, dozu treba postepeno povećavati ali ona ne bi trebalo da premašuje maksimalnu nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od 20 mg nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, naročito sa supresijom koštane srži. Generalno, odgovor na terapiju se može očekivati nakon približno 2-

6 nedelja. Kada se jednom postigne željeni terapijski rezultat, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Dozu treba postepeno povećavati ako je potrebno, ali generalno ne bi trebalo da premašuje maksimalnu preporučenu nedeljnu dozu od 25 mg. U nekoliko izuzetnih slučajeva, većedoze mogu biti klinički opravdane, ali ne bi trebalo da pređu maksimalne nedeljne doze od 30 mg metotreksata s obzirom da će doći do značajnog povećanja toksičnosti.

Oštećenjefunkcijebubrega i oštećenjefunkcije jetre

Lek Methotrexat Ebewe treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Doze treba prilagoditi na sledeći način:

Metotreksat, ukoliko ordinirajući lekar ustanovi da je to neophodno, treba primeniti sa velikim oprezom kod pacijenata sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno kada je oboljenje uzrokovano alkoholom. Metotreksat je kontraindikovan ako je vrednost bilirubina >5 mg/dL (85,5 mikromol/L), videti odeljak 4.3.

Stariji pacijenti

Kod starijh pacijenata treba razmotriti smanjenje doze zbog smanjenja funkcije jetre i bubrega, kao i zbog smanjenja rezerve folata koja se javlja sa starenjem.

Pacijentisa trećim prostorom distribucije (pleuralni izliv, ascites):

S obzirom na to da se poluvreme eliminacije metotreksata može produžiti 4 puta u odnosu na normalne vrednosti kod pacijenata koji imaju treći prostor distribucije, može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, iprestanakprimene metotreksata (videti odeljak 5.2 i 4.4).

Način primene

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu primenu.

Lek Methotrexat Ebewe rastvor za injekcije se može primeniti intramuskularno, intravenski ili supkutano (kod dece i adolescenata se može primeniti samo supkutanoili intramuskularno).

Kod odraslihpacijenata, lek treba primeniti intravenski u vidu bolus injekcije. Videtiodeljak 6.6.

Lekar će odrediti ukupnu dužinu trajanja terapije.

Rastvor treba vizuelno pregledati pre upotrebe.

Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica.

Potrebno je izbegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! Ukoliko dođe do kontakta sa kožom ili sluzokožom, neophodno je zahvaćenu površinu odmah oprati sa velikom količinom vode! Videti odeljak 6.6.

Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, teške psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa lekom Methotrexat Ebewe je dugotrajna.

Reumatoidni artritis

Terapijski odgovor kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom se može očekivati nakon 4-8 nedelja. Simptomi se mogu vratiti nakon prestanka terapije.

Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa

Terapijski odgovor se generalno može očekivati nakon 2-6 nedelja. U zavisnosti od kliničke slike i promena vrednosti laboratoriskih parametara, terapija se može nastaviti ili prekinuti.

Napomena:

Kada se prelazi sa oralne primene na parenteralnu primenu leka, može biti potrebno smanjenje doze leka, zbograzličite bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Potrebno je razmotriti suplementaciju folne kisline u skladu sa postojećim terapijskim smernicama.

Lek Methotrexat Ebewe je kontraindikovan kod:

- preosetljivosti na metotreksat ili na bilo koju odpomoćnihsupstanci navedenih u odeljku 6.1.

- teškog oštećenja funkcije jetre, ako je koncentracija serumskogbilirubina >5 mg/dL (85,5 mikromol/L) (videti odeljak4.2)

- zloupotrebealkohola

- teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina <20 mL/min, ili koncentracijeserumskog kreatinina > 2 mg/dL (videti odeljke 4.2 i 4.4)

- prisutne krvne diskrazije, kao što su hipoplazija koštane srži, leukopenija, trombocitopenija ili značajna anemija

- imunodeficijencije

- ozbiljne, akutne ili hronične infekcije kao što su tuberkuloza i HIV

- stomatitisa, ulceracija u usnoj duplji i poznateaktivne gastrointestinalneulkusnebolesti - trudnoće, dojenja (videti odeljak 4.6)

- istovremene vakcinacije živim vakcinama

Pacijentima treba jasno naglasiti da se terapija primenjujejednom nedeljno, a ne svakoga dana.

Nepravilna primena metotreksata može dovesti do teških neželjenih dejstava, uključujući i potencijalno smrtniishod. Zdravstveni radnici i pacijenti moraju biti u potpunosti informisani o ovome.

Posebno kod starijih pacijenata smrtniishodi su prijavljeni kod slučajnog dnevnog davanja nedeljne doze.

Zbog potencijalnogtoksičnog dejstva na jetru, tokom terapije sa metotreksatom ne treba davati dodatne hepatotoksične lekove, osim ako je to zaista neophodno, a konzumiranje alkohola treba izbegavati ili značajno smanjiti (videti odeljak 4.5).

Bubrežna funkcija

Ako su prisutni faktori rizika, kao što su -čak i granični slučajevi - oštećenje funkcije bubrega, istovremena primena nesteroidnih antiflogističkih lekova se ne preporučuje (moguća je pojačana toksičnost).

Metotreksat je potrebno primenjivati sa velikim oprezom, i u najmanjim dozama, kod pacijenata sa oštećenombubrežnom funkcijom s obzirom da je kod njih usporena eliminacija metotreksata. (videti odeljak 4.2).

S obzirom da se metotreksat pretežno izlučuje putem bubrega, povećana koncentracija se može očekivati u slučajevima oštećenja bubrežne funkcije, što može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija, kao što su oštećenjebubrežnefunkcijepa sve do bubrežne insuficijencije. Pri istovremenojprimeni sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima prijavljena su teška neželjena dejstva, uključujući i smrtne ishode.

Tokom terapije metotreksatom može doći dopogoršanja funkcije bubrega uz povećanje vrednosti određenih laboratorijskih analiza(kreatinin, urea i mokraćna kiselina u serumu).

Gastrointestinalna toksičnost

Stanja koja dovode do dehidratacije (povraćanje, dijareja, stomatitis), mogu takođe povećati toksičnost metotreksata zbog povećanih vrednosti leka u plazmi. U ovim slučajevima, treba prekinuti sa primenom metotreksata dok se simptomi ne povuku.

Metotreksat i pleuralna efuzija/ascites

Kod pacijenata sa patološkim nagomilavanjem tečnostiu telesnim šupljinama („treći prostor“), kao što su ascites ili pleuralni izliv, poluvreme eliminacije metotreksata iz plazme je produženo, što dovodi do neočekivane toksičnosti.

Pleuralni izliv i ascites treba drenirati pre započinjanja terapije metotreksatom.

Obično je potreban povećan oprez kod pacijenata sa insulin-zavisnim dijabetesom melitusom, kao i pri oštećenoj funkciji pluća.

Infekcije i imunska stanja

Zbog mogućeguticaja metotreksta na imunski sistem, metotreksat može dovesti do lažnih rezulata vakcinacije i vrednosti laboratorijskih analiza (imunske procedure za procenu imunske rekacije).

Tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama. Postoje izveštaji o disemenovanim infekcijama kravljim boginjama nakon preventivne vakcinacije protiv velikih boginja kod pacijenata koji su primali terapiju metotreksatom.

Metotreksat je uzrokovao reaktivaciju infekcije hepatitisom B ili pogoršanje infekcije hepatitisom C, koje su u nekim slučajevima imale smrtni ishod. U nekim slučajevima je došlo do reaktivacije hepatitisa B nakon prekida terapije metotreksatom. Kako bi se procenilo postojeće oboljenje jetre kod pacijenata sa ranijim infekcijama hepatitisom B ili C, neophodno je sprovesti klinička i laboratorijska ispitivanja. Ta ispitivanja mogu pokazati da terapija metotreksatom nije odgovarajuća za pojedine pacijente.

Osim toga, u prisustvu inaktivne, hronične infekcije kao što su herpes zoster ili tuberkuloza neophodan je poseban oprez zbog moguće aktivacije bolesti.

Tokom terapije metotreksatom, mogu se javiti oportunističke infekcije uključujući Pneumocistis carinii pneumoniju, koje mogu imati smrtniishod.

Pulmonalna toksičnost

Pulmonalne komplikacije, pleuralni izliv, alveolitis ili pneumonitis sa simptomima kao što su opšti osećaj slabosti, suv nadražajni kašalj, dispneja, pa sve do dispneje u mirovanju, kašalj, bolovi u grudnom košu, povišena telesna temperatura, hipoksemija i infiltrati na rendgenskom snimku grudnog koša tokom terapije mrtotreksatom mogu biti znaci ozbiljnog oštećenja sa mogućim smrtnim ishodom.

Bolesti pluća indukovane metotreksatom, kao što je pneumonitis, mogu se akutno pojaviti u bilo kom trenutku tokom lečenja, nisu uvek potpuno reverzibilne, a prijavljene su pri svim dozama (uključujući i male doze od 7,5 mg nedeljno).

Ukoliko se sumnja na ove komplikacije, potrebno je odmah prekinuti lečenje metotreksatom i neophodna je diferencijacija sa infekcijom (uključujući pneumoniju).

Pored toga, pri primeni metotreksata u reumatološkim i sa njima povezanim indikacijama prijavljeni su slučajevi plućne alveolarne hemoragije. Ovaj događaj može se takođe povezati sa vaskulitisom i ostalim komorbiditetima. Kod sumnje na plućnu alveolarnu hemoragiju potrebno je razmotriti hitna ispitivanja radi potvrđivanja dijagnoze.

Toksične reakcije na koži

Prijavljene su teške, ponekad sa smrtnim ishodom, alergijske reakcije na koži kao Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom).

Dermatitis uzrokovan terapijom zračenjem i opekotine od sunca mogu se ponovno javiti tokom primene metotreksata (tzv. „recall“ reakcije). Primena UV zračenja i istovremena terapija metotreksatom mogu pogoršati psorijatične lezije.

Priprimeni metotreksata u maloj dozi sporadično je prijavljena pojava malignih limfoma; u nekim slučajevima su se povukli nakon prestanka terapije metotreksatom. Ukoliko se limfom ne povuče spontano, treba započeti citotoksičnu terapiju. Povećana incidenca limfoma kod pacijenata koji su na terapiji metotreksatom nije se mogla utvrditi novijim istraživanjem.

Intravenska primena metotreksata može dovesti dopojaveakutnog encefalitisa (zapaljenja mozga) i akutne encefalopatije(patološke promene mozga) sa smrtnim ishodom.

Starijipacijenti

Posebno jekod starijih pacijenata prijavljenoda je u slučaju nehotične primene nedeljne doze na dnevnoj bazidolazilo do smrtnog ishoda. Pored toga, starije pacijente treba kontrolisati u kratkim vremenskim razmacima kako bi se uočili rani znaci toksičnosti. Dozu metotreksata treba prilagoditi zbog starijeg životnog doba i smanjene funkcije jetre i bubrega (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Lečenje dece i adolescenata metotreksatom treba da sprovode i nadziru lekari specijalisti koji imaju dovoljno iskustva u dijagnozi i lečenju postojeće bolesti.

Plodnost i reprodukcija

Plodnost

Prijavljeno je da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju kodljudi, tokom i kratak period nakon prekida terapije, kao i da utiče na smanjenje plodnosti, utičući na spermatogenezu i oogenezu tokom perioda primene – dejstva za koja se smatra da su reverzibilna nakon prestanka terapije.

Teratogenost – Reproduktivni rizik

Metotreksat uzrokuje embriotoksičnost, pobačaj i fetalne defekte kod ljudi. Zbog toga je potrebno razgovarati sa ženama u reproduktivnom periodu o mogućim rizicima usled dejstva metotreksata na reprodukciju, kao i da može doći do pobačaja i kongenitalnih malformacija (videti odeljak 4.6). Mora se potvrditi odsustvo trudnoće pre započinjanja primene leka Methotrexat Ebewe. Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasne mere kontracepcije tokom terapije i najmanje tokom šest meseci nakon završetka terapije.

Za savete o kontacepciji kod muškaraca videti odeljak 4.6.

Preporučena ispitivanja i mere bezbednosti:

Pacijente na terapiji metotreksatom treba pažljivo pratiti, kako bi se simptomi intoksikacije odmah primetili.

Pre započinjanja terapije:

kompletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita enzimi jetre (ALT [GPT ], AST [GOT], bilirubin

serumski albumini

ukoliko je neophodno rendgenski snimak grudnog koša

analize funkcije bubrega (ukoliko je neophodnosa klirensom kreatinina) serološki testovi za hepatitis (A, B, C)

isključiti tuberkulozu ukoliko je neophodno

Tokom terapije (jednom nedeljno tokom prve dve nedelje, zatim na dve nedelje tokom narednog meseca; a nakon toga, u zavisnosti od broja leukocita i stabilnosti pacijenta najmanje jednom mesečno tokom sledećih šest meseci, a zatim najmanje na svaka tri meseca).

Takođe je potrebno uzeti u obzir učestalije praćenje kada se povećava doza (npr. zbog dehidracije, povećane toksičnosti metotreksata).

1. Pregledusne duplje i grla zbogpromena na sluzokoži.

2. Komletna krvna slika sa leukocitarnom formulom i brojem trombocita. 3. Kontrola enzima jetre u serumu:

Privremenopovećanje vrednostitransaminaza za dva do tri puta u odnosu na gornju granicu normalne vrednosti prijavljen je od strane pacijenata sa učestalošću od 13-20%. Perzistentne abnormalnosti vrednosti enzima jetre i/ili smanjenje vrednosti albumina u serumu mogu ukazivati na tešku hepatotoksičnost.

Utvrđivanje vrednosti enzima jetre ne pruža pouzdane pokazatelje razvoja morfološki detektabilne hepatotoksičnosti, tj. čak i u slučaju normalnih vrednosti transaminaza, može biti prisutna hepatička fibroza koja se samo histološki može detektovati, kao i, ređe, ciroza jetre. U slučaju dugotrajnog povećanja vrijednosti enzima jetretreba razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja. Za najteže oblike psorijaze videti takođe deo „Biopsija jetre“.

4. Kontrola funkcije bubrega/vrednosti kreatinina u serumu

Ako su vrednosti kreatinina u serumu povećane, dozu je potrebno smanjiti. Ukolikosu vrednosti kreatinina u serumu >2 mg/dL, ne treba primenjivati terapiju metotreksatom.

U slučajevima granične funkcije bubrega (npr. kod starijih pacijenata), neophodno je češće (pažljivo) praćenje. Ovo se posebno odnosi na istovremenu primenu sa lekovima koji smanjuju izlučivanje metotreksata, uzrokuju oštećenje funkcije bubrega (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi) ili oni koji mogu potencijalno da dovedu do poremećaja hematopoeze.

5. Ispitati pacijenata o mogućim poremećajima funkcije pluća, ako je potrebno uraditi funkcionalne testove pluća.

6. Biopsija jetre

U reumatološkim indikacijama, nema dostupnih podataka koji bi podržali biopsiju jetre u praćenju hepatotoksičnosti. Za pacijente sa psorijazom, potreba za biopsijom jetre pre i tokom terapije je sporna. Potrebna su dalja ispitivanja kako bi se utvrdilo da li serijske laboratorijskeanalize za praćenje funkcije jetre ili vrednosti propeptida kolagena tipa III mogu u dovoljnoj meri detektovati hepatotoksičnost. Ova procena treba da napravi razliku između pacijenata bez faktora rizika i pacijenata sa faktorima rizika, npr. prethodno prekomerno konzumiranje alkohola, trajno povećanje vrednostienzima jetre, oboljenja jetre u anamnezi, porodična anamneza hereditarnog oboljenja jetre, dijabetes melitus, gojaznost i prethodna ekspozicija hepatotoksičnim lekovima ili hemikalijama i produžena terapija metotreksatom ili kumulativne doze od 1,5 g ili više.

U slučaju trajnog povećanja vrednosti enzima jetre, treba uzeti u obzir smanjenje doze ili prekid terapije.

Napomene

S obzirom na rizik od teških ili čak toksičnih reakcija sa smrtnim ishodom, lekar treba detaljno da informiše pacijente o rizicima (uključujući rane znake i simptome toksičnosti) i preporuči mere bezbednosti. Pacijente treba obavestiti o neophodnosti da se odmah obrate lekaru ukoliko se pojave simptomi trovanja, kao i o neophodnosti daljeg praćenja simptoma trovanja (uključujući redovna laboratorijska ispitivanja).

Doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti, naročito supresijom koštane srži.

Posebna napomena

Potrebno je izbegavati kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom. U slučaju da dođe do kontakta sa kožom i sluzokožom, zahvaćenu površinu odmah opratisa velikom količinom vode.

LekMethotrexat Ebewe sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinskijebez natrijuma.

U studijama na životinjama nestreoidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući salicilnu kiselinu uzrokuju smanjenje tubularne sekrecije metotreksata a time i povećanje njegovih toksičnih efekata. Međutim, u kliničkim studijama, gde su NSAIL i salicilna kiselina primenjivani istovremeno kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, nije uočen porast neželjenih reakcija. Terapija reumatoidnog artritisa ovim lekovima se može nastaviti tokom terapije metotreksatom, ali samo pod pažljivim medicinskim nadzorom.

Istovremena primena inhibitora protonske pumpe (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) može uzrokovati odlaganje ili blokadu renalne eliminacije metotreksata i time uzrokovati povećanje koncentracije metotreksata u plazmi sa kliničkim znacima i simptomima toksičnosti metotreksata. Kod pacijenata sa oštećenjemfunkcije bubrega neophodan je oprez.

Redovno konzumiranje alkohola i dodatna upotreba hepatotoksičnih lekova povećavaju mogućnost pojave hepatotoksičnog dejstva metotreksata.

Pacijente koji uzimaju potencijalno hepatotoksične lekove tokom terapije metotreksatom (npr. leflunomid, azatioprin, sulfasalazin i retinoidi) treba pažljivo pratiti zbog mogućeg povećanja hepatotoksičnosti. Tokom terapije lekomMethotrexat Ebewetreba izbegavati konzumiranje alkohola.

Salicilati, fenilbutazon, fenitoin, barbiturati, trankilizeri, oralni kontraceptivi, tetraciklini, amidopirinski derivati, sulfonamidi i p-aminobenzoeva kiselina istiskuju metotreksat sa mesta vezivanja za serumske albumine i time povećavaju njegovu bioraspoloživost (indirektno povećanje doze).

Probenecid i slabe organske kiseline mogu takođe smanjiti tubularnu sekreciju metotreksata i time, takođe, mogu uzrokovati indirektno povećanje doze.

Antibiotici, kao što su penicilini, glikopeptidi, sulfonamidi i cefalotin mogu, u individualnim slučajevima, smanjiti renalni klirens metotreksata, tako da se može javiti povećanje koncentracije metotreksata u serumu sa istovremenom hematološkom i gastrointestinalnom toksičnošću.

Ciprofloksacin smanjuje tubularnu sekreciju u bubrezima. Treba pažljivo pratiti istovremenu primenu metotreksata sa ovim lekom.

Oralni antibiotici kao što su tetraciklini, hloramfenikol i ne-resorbilni antibiotici širokog spektra mogu smanjiti intestinalnu resorpciju metotreksata ili uticati na enterohepatičku cirkulaciju, tako štoinhibiraju intestinalnu floru ili suprimiraju metabolizam bakterija.

Pre terapije i tokom terapije sa supstancama koje mogu imati neželjene efekte na koštanu srž (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol, hloramfenikol, pirimetamin), treba uzeti u obzir mogućnost značajnih hematopoetskih poremećaja.

Istovremena primena lekova koji uzrokuju deficit folata (npr. sulfonamidi, trimetoprim-sulfametoksazol) može dovesti do povećanja toksičnosti metotreksata. Iz istih razloga je takođe potreban poseban oprez ako već postoji deficit folne kiseline.

Istovremena primena lekova koji sadrže folnu kiselinu ili vitaminskih preparata, koji sadrže folnu kiselinu ili njene derivate, može smanjiti efikasnost metotreksata.

Povećanje toksičnosti metotreksata se generalno ne očekuje kada se lek Methotrexat Ebewe istovremeno primenjuje sa ostalim antireumaticima (npr. preparati zlata, penicilamin, hidroksihlorokvin, sulfasalazin, azatioprin, ciklosporin).

Iako kombinacija metotreksata i sulfasalazina može povećati efikasnost metotreksata zbog inhibicije sinteze folne kiseline od strane sulfasalazina, i time dovesti do povećanja rizika od pojave neželjenih dejstava, ova neželjena dejstva su uočena samo kod pojedinih pacijenata tokomnekoliko kliničkih studija.

Metotreksat može smanjiti klirens teofilina. Zbog toga je neophodno pratiti vrednosti teofilina u krvi ako se istovremeno uzima metotreksat.

Tokom terapije metotreksatom potrebno je izbegavati prekomerno konzumiranje napitaka koji sadrže kofein ili teofilin (kafa, pića koja sadrže kofein, crni čaj), s obzirom da efikasnost metotreksata može biti smanjenja zbog moguće interakcije između metotreksata i metilksantina na adenozinskim receptorima.

Kombinovana primena metotreksata i leflunomida može povećati rizik od pancitopenije. Metotreksat dovodi do poveánja vrednosti merkaptopurina u plazmi. Zbog toga kombinacija ova dva leka može zahtevati prilagođavanje doze.

Primena azot monoksida pojačava dejstvo metotreksata na metabolizam folne kiseline i dovode do teške nepredvidljive mijelosupresije i stomatitisa. Iako se ovaj efekat može umanjiti primenom kalcijum-folinata, potrebno je izbegavati istovremenu primenu azot monoksida i metotreksata.

Tokom terapije metotreksatom ne sme se sprovoditi istovremena vakcinacija živim vakcinama (videti odeljak 4.3 i 4.4).

Trudnoća

Metotreksat je kontraindikovan tokom trudnoće u ne-onkološkim indikacijama (videti odeljak 4.3). Ukoliko se desi da pacijentkinja zatrudni tokom terapije metotreksatom i do šest meseci nakon prestanka terapije, treba u potpunosti da bude informisana o potencijalnom riziku za pojavu štetnog dejstva na plod povezanim sa terapijom, ipotrebno jeuraditi prglede ultrazvukom kako bi se potvrdio normalan razvoj ploda.

U ispitivanjima na životinjama, metotreksat je pokazao reproduktivnu toksičnost, naročito tokom prvog trimestra (videti odeljak 5.3). Pokazano je da metotreksat ima teratogeno dejstvo kod ljudi; prijavljeno je da uzrokuje fetalnu smrt, pobačaje i/ili kongenitalne malformacije (npr. kraniofacijalne, kardiovaskularne, centralnog nervnog sistema ili vezane za ekstremitete).

Metotreksat ima jako teratogeno delovanje kod ljudi, ukoliko se primenjuje tokom trudnoće dovodi do povećanogrizika od spontanih pobačaja, zastoja u intrauterinom rastu i kongenitalnih malformacija.

Spontani pobačaji su prijavljeni u 42,5% trudnica koje su bile na terapiji malom dozom metotreksata (manjoj od 30 mg/nedeljno), u poređenju sa prijavljenom stopom od 22,5% kod pacijentkinja sa istom bolešću, koje su bile na terapijidrugim lekovima umesto metotreksata.

Veliki urođeni defekti nastali kod 6,6% živorođene dece žena koje su bile na terapiji malom dozom metotreksata (manjom od 30 mg/nedeljno) tokom trudnoće, u poređenju sa približno 4% živorođene dece kod pacijentkinja sa istom bolešću, koje su bile na terapiji drugim lekovima umesto metotreksata.

Nema dovoljno dostupnih podataka o primeni metotreksata tokom trudnoće u dozi većoj od 30 mg/nedeljno, ali očekuju se većestope spontanih pobačaja i kongenitalnih malformacija.

Kada je terapija metotreksatom prekinuta pre koncepcije, prijavljene su normalne trudnoće.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod žena

Žene u reproduktivnom period ne smeju zatrudneti tokom terapije metotreksatom, i moraju da koriste efektivne mere kontracepcije tokom terapije metotreksatom i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.4). Pre započinjanja terapije, žene u reproduktivnom periodu moraju biti obaveštene o riziku od malformacija koji je povezan sa terapijom metotreksatom, a trudnoća se mora sa sigurnošću isključiti, preduzimanjem odgovarajućih mera, npr. test za trudnoću. Tokom terapije test za trudnoću treba ponoviti,

ukoliko je to klinički potrebno (npr. nakon razmaka u primeni kontracepcije). Pacijentkinje u reproduktivnom periodu moraju se posavetovati o sprečavanju i planiranju trudnoće.

Kontracepcija kod muškaraca

Nema dostupnih podataka da li je metotreksat prisutan u spermi. Ispitivanja na životinjama pokazala su da je metotreksat genotoksičan, tako da se rizik od genotoksičnog dejstva na ćelije sperme ne može u potpunosti isključiti. Ograničeni klinički podaci ne ukazuju na povećan rizik od malformacija ili pobačaja ukoliko je otac bio na terapiji malom dozom metotreksata (manjoj od 30 mg/nedeljno). Nema dovoljno dostupnih podataka da bi se procenili rizici od malformacija ili pobačaja ukoliko je otac bio na terapiji većim dozama metotreksata.

Kao mera opreza, polno aktivnim pacijentima ili njihovim partnerkama se preporučuje upotreba efikasnih mera kontracepcije tokom primene terapije metotreksatom i najmanje 6 meseci nakon prestanka primene metotreksata. Muškarci ne smeju da doniraju spermu tokom lečenja i 6 meseci nakon prestanka primene metotreksata.

Dojenje

S obzirom da se metoreksat izlučuje u majčino mleko i može uzrokovati toksičnost kod dojenčeta, terapija je kontraindikovana tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3). Ako je primena leka tokom perioda dojenja neophodna, dojenje se mora prekinuti pre početka terapije.

Plodnost

Metotreksat utiče na spermatogenezu i oogenezu i može smanjiti plodnost. Kod ljudi je prijavljeno da metotreksat uzrokuje oligospermiju, poremećaj menstruacije i amenoreju. Izgleda da su ti efekti u većini slučajeva reverzibilni nakon prestanka terapije.

S obzirom da lek Methotrexat Ebewe može izazvati neželjene reakcije centralnog nervnog sistema, kao što su zamor i vertigo, sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može u nekim slučajevima biti smanjena (videti odeljak 4.8). To je posebno izraženo ukoliko se tokom terapije metotreksatom konzumira i alkohol.

Učestalost i težina neželjenih dejstava zavisi od jačine doze i učestalosti primene leka Methotrexat Ebewe. Međutim, s obzirom da se ozbiljne neželjene reakcije mogu javiti i pri malim dozama, neohodno je da lekar prati stanjepacijenta redovno u kratkim vremenskim intervalima.

Većina neželjenih dejstava je reverzibilna ako se prepozna na vreme. Ako se ovakve neželjene reakcije jave, dozu treba smanjiti ili prekinuti terapiju, i treba preduzeti odgovarajuće mere (videti odeljak 4.9). Terapiju metotreksatom treba ponovo uvoditi sa oprezom, sa pažljivom procenom neophodnosti terapije i sa povećanimoprezom zbog moguće ponovne pojave toksičnosti.

Procena neželjenih dejstava je zasnovana na sledećim podacima o učestalosti: Veoma često(≥1/10)

Često(≥1/100 do <1/10) Povremeno(≥1/1000 do < 1/100) Retko(≥1/10000 do <1/1000) Veoma retko(<1/10000)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka)

Detalji su navedeni u tabeliu nastavku teksta. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su predstavljena prema opadajućem stepenu ozbiljnosti (od ozbiljnih ka manje ozbiljnim).

Mogu se javiti sledeća neželjena dejstva:

1. Smanjile su se u velikom broju slučajeva nakon prekida terapije metotreksatom.

2. Prvi znaci ovih životno ugrožavajućih komplikacija mogu biti: povišena telesna temperatura, bol u grlu, ulceracije oralne sluzokože, simptomi slični gripu, izražena iscrpljenost, epistaksa i dermatoragija. Primenu metotreksata treba odmah prekinuti ako dođe do značajnog smanjenja broja krvnih ćelija.

3. Potrebno je razjasniti da li je zbog bakterijske ili mikotične septikemije.

4. Uključujući arterijsku i cerebralnu trombozu, tromboflebitis, duboku vensku trombozu, trombozu retinalne vene, plućnu emboliju.

5. Nezavisno od doze i dužine trajanja terapije metotreksatom.

6. Kod pojave dijareje ili ulceracija na području usta i ždrela može biti potreban prekid lečenja, zbog rizika od gastrointestinalne perforacije ili hemoragičnog enteritisa.

7. Naročito tokom prvih 24 do 48 sati nakon primene leka Methotrexat Ebewe. 8. Javlja se često uprkos redovnom praćenju normalnihvrednosti enzima jetre.

9. Supkutana primena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Uočene su samo blage lokalne kožne reakcije, koje se smanjuju tokom terapije.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Limfom/limfoproliferativni poremećaji: prijavljenisu pojedinačni slučajevi limfoma i drugih limfoproliferativnih poremećaja koji su seu određenom broju slučajeva povuklinakon prestanka terapije metotreksatom.

Neželjene reakcije koje su primećene pri primeni obično većihdoza metotreksata u onkologiji uključuju: Povremeno: teška nefropatija, insuficijencija bubrega

Veoma retko: neuobičajene kranijalne senzacije, prolazno slepilo/gubitak vida

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Postmarketinška iskustva pokazuju da do predoziranja metotreksatom obično dolazi nakon oralne primene, alitakođe i nakon intravenske i intramuskularne primene. U slučajevima predoziranja nakon oralne primene, propisana nedeljna doza je nehotice uzimana svakodnevno (kao jedna doza ili u nekoliko manjih doza). Simptomi nakon predoziranja oralnim putem uglavnom utiču na hematopoetski i gastrointestinalni sistem. Simptomi uključuju leukopeniju, trombocitopeniju, anemiju, pancitopeniju, neutropeniju, depresiju koštane srži, mukozitis, stomatitis, oralne ulceracije, mučninu, povraćanje, gastrointetsinalne ulceracijei gastrointestinalno krvarenje. Neki pacijenti ne pokazuju znake predoziranja.

Postoje izveštaji o smrtnom ishodu usled predoziranja. U tim slučajevima su takođe prijavljeni sepsa, septički šok, bubrežna insuficijencija i aplastična anemija.

Terapija

Kalcijum-folinat je specifični antidot za neutralizaciju neželjenih toksičnih efekata metotreksata.

U slučaju smanjenja broja leukocita tokom primene malih doza metotreksata, može se npr. primeniti 6 do 12 mg kalcijum-folinata putem intravenske ili intramuskularne injekcije, što je pre moguće, a zatim nekoliko puta (najmanje 4 puta) primenitiistu dozu u intervalima od 3 do 6 sati.

U slučaju masivnog predoziranja, može biti neophodna hidratacija i alkalizacija urina kako bi se sprečila precipitacija metotreksata i/ili njegovih metabolita u renalnim tubulima. Nije pokazano da hemodijaliza ili peritonealna dijaliza povećavaju eliminaciju metotreksata. Efikasan klirens metotreksata je prijavljen kod akutne, intermitentne hemodijalize primenom visoko-protočnih dijalizera.

Kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, poliartritičnim juvenilnim idiopatskim artritisom, psorijaznim artritisom ili psorijazom vulgaris, primena folne ili folinske kiseline može smanjiti toksičnost metotreksata (gastrointestinalni simptomi, zapaljenje oralne sluzokože, gubitak kose i povećanje vrednosti enzima jetre) (videti odeljak 4.5). Pre upotrebe produkata folne kiseline, preporučuje se praćenje vrednosti vitamina B12, s obzirom da folna kiselina može maskirati postojeću deficijenciju vitamina B12, naročito kod odraslih, starijih od 50 godina.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; Analozi folne kiseline

ATC šifra: L01BA01

Metotreksat je antagonista folne kiseline, koji pripada grupi citotoksičnih supstanciproznatih kao antimetaboliti. Deluje putem kompetitivne inhibicije enzima dihdrofolat reduktaze, čime inhibira sintezu DNK. Još uvek nije razjašnjeno da li je efikasnost metotreksata u terapiji psorijaze, psorijaznog artritisa i hroničnog poliartritisa uzrokovana antiiflamatornim ili imnunosupresivnim dejstvom iu kom obimu porast koncentracije ekstracelularnog adenozina indukovanog metotreksatom doprinosi ovim efektima na mestima inflamacije.

Nakon oralne primene, metotreksat se resorbuje iz gastrointestinalnog trakta. Kada se primenjuje u malim dozama (7,5 mg/m² do 80 mg/m² telesne površine), metotreksat ima srednju bioraspoloživost od oko 70% iako su moguće značajne inter- i intra-individualne razlike (25-100%). Maksimalne koncentracije u plazmi se postižu u roku od 1 do 2 sata. Supkutana, intravenska i intramuskularna primena pokazuje sličnu bioraspoloživost. Oko 50% metotreksata se vezuje za serumske proteine. Nakon distribucijeu telesna tikva, velikekoncentracije se mogu naćiuglavnom u jetri, bubrezima i slezini u obliku poliglutamata, koji se mogu zadržavati nedeljama ili mesecima. Kada se primenjuje u malim dozama, metotreksat prelazi u likvor u minimalnoj količini; nakon primene velikih doza (300 mg/kg telesne mase), u likvoru su izmerene koncentracije između 4 i 7 mikrograma/mL. Srednje terminalno poluvreme eliminacije je 6-7 sati i pokazuje značajne varijacije (3-17 sati). Kod pacijenata sa trećim distributivnim prostorom (pleuralni izliv, ascites), poluvreme eliminacije može biti i do 4 puta dužeod normalnog. Oko 10% primenjene doze metotreksata se metaboliše u jetri. Glavni metabolit je 7-hidroksimetotreksat.

Metotreksat se uglavnom eliminiše u neizmenjenom obliku putem bubrega, glomerularnom filtracijom i aktivnom sekrecijom u proksimalnim tubulima. Oko 5-20% metotreksata i 1-5% 7-hidroksimetotreksata se eliminiše bilijarnim putem. Postoji značajna enterohepatička cirkulacija.

Eliminacija je značajno produžena u slučajevima bubrežne insuficijencije. Još uvek nije poznato da li je eliminacija smanjena kod pacijenata sa smanjenom funkcijom jetre.

Metotreksat prolazi placentalnu barijeru kod pacova i majmuna.

Hronična toksičnost

Studije hronične toksičnosti kod miševa, pacova i pasa pokazale su toksične dejstvo u obliku gastrointestinalnih lezija, mijelosupresije i hepatotoksičnosti.

Mutageni i karcinogeni potencijal

Dugotrajne studije kod pacova, miševa i hrčaka nisu pružile bilo kakve dokaze o karcinogenom potencijalu metotreksata. Metotreksat indukuje genetske i hromozomske mutacije u in vivo i in vitro uslovima. Sumnja se da metotreksat ima mutagene efekte kod ljudi.

Reproduktivna toksikologija

Teratogeno dejstvo je uočeno kod četiri životinjske vrste (pacovi, miševi, kunići, mačke). Kod rezus majmuna nisu se javile malformacije, uporedive sa onim kod ljudi.

Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za regulisanje pH); Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugimlekovima.

Rok upotrebe gotovog neotvorenog leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: Upotrebiti odmah. Videti odeljak 6.6.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Methotrexat Ebewe, 7,5 mg/0,375 mL

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric, zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema

Ph. Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 7,5 mg metotreksata u 0,375 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Methotrexat Ebewe, 10 mg/0,5 mL

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema

Ph. Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 10 mg metotreksata u 0,5 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Methotrexat Ebewe, 12,5 mg/0,625 mL

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 12,5 mg metotreksata u 0,625 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Methotrexat Ebewe, 15 mg/0,75 mL

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 15 mg metotreksata u 0,75 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Rukovanje i odlaganje je potrebno sprovesti u skladu sa lokalnim smernicama koje se odnose na citotoksične lekove. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju rukovati i/ili davati lek Methotrexat Ebewe.

Za jednokartnu upotrebu. Neupotrebljeni lek se mora odbaciti.

Rastvor treba vizuelno pregledati pre upotrebe. Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica. Potrebno je izbegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! Ukoliko dođe do kontakta sa kožom i sluzokožom, neophodno je zahvaćenu površinu odmah opratisa velikom količinom vode!

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Methotrexat Ebewe sadrži aktivnu supstancu metotreksat (u obliku metotreksat-dinatrijuma) koja deluje tako što:

- ometa rast određenih ćelija u organizmu koje se brzo razmnožavaju (antitumorski agens),

- smanjuje neželjene reakcije odbrambenog mehanizma samog organizma (imunosupresivni lek) i - ima protivzapaljensko dejstvo (antiinflamatornodejstvo).

Lek Methotrexat Ebewe se koristiza lečenje:

- Aktivnog reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih pacijenata.

- Poliartritične forme (kada je zahvaćeno 5 ili više zglobova) teškog, aktivnog, juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada nema odgovarajućeg terapijskog odgovora na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL).

- Teška, uporna, onesposobljavajuća forma psorijaze vulgaris, koja nema adekvatan odgovor na drugeoblike terapije, kao što su fototerapija, PUVA i primena retinoida, kao i teška forma psorijaze koja zahvata zglobove (psorijatični artritis) kod odraslih pacijenata.

Ukoliko imate bilo koje pitanje, molimo Vas da se obratite Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što primeniteleka Methotrexat Ebewe.

LekMethotrexat Ebewe ne smete primati ukoliko:

- ste alergični (preosetljivi) na metotreksat ili na bilo koju od pomoćnihsupstancileka Methotrexat Ebewe (navedene u odeljku 6)

- imate teško oboljenje bubrega (Vaš lekar će proceniti težinu oboljenja) - imate teško oboljenje jetre (Vaš lekar će proceniti težinu oboljenja)

- imate poremećajsistema koji stvara krv - konzumirate alkohol u velikoj količini

- imate oštećenje imunog sistema

- imate tešku ili postojeću infekciju, npr. tuberkulozu ili HIV

- imate aktivne gastrointestinalne čireve (uključujući čireve u usnoj duplji) - ste trudni ili dojite (videti odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“)

- u slučaju istovremene vakcinaciježivim vakcinama

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primenite lek Methotrexat Ebeweukoliko: - imate šećernu bolest i primate insulin

- imate inaktivnu, dugotrajnu infekciju (npr. tuberkuloza, hepatitis B ili C, herpes zoster) - imate ili ste nekada imali oboljenje jetre ili bubrega

- imate problema sa funkcijom pluća

- imate nakupljanjetečnosti u stomaku ili šupljini između pluća i grudnog koša (ascites, pleularni izliv)

- ste dehidrirani ili patite od stanja koji dovode do dehidratacije (povraćanje, proliv (dijareja), zapaljenje sluzokože usta (stomatitis))

Pri primeni metotreksata kod pacijenata sa postojećom reumatskom bolešću primećeno je akutno krvarenje u plućima. Ukolikoprimetite da pljujete ili iskašljavatekrv, odmah se obratite svom lekaru.

Terapija se primenjuje samo jednom nedeljno.

Neispravno doziranje metotreksata može dovesti do teških neželjenih dejstava, uključujući i ona koja mogu imati smrtni ishod. Vrlo pažljivo pročitate odeljak 3 ovog Uputstva za lek.

Ako ste imali probleme sa kožom nakon terapije zračenjem (dermatitis izazvan zračenjem) i opekotine od sunca, ova stanja se mogu ponovo javiti tokom terapije metotreksatom (tzv. „recall“ reakcija).

Deca i adolescenti

Doziranje zavisi od telesne mase pacijenta. Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje jer nema dovoljno dostupnih podataka oprimeni lela kod ove starosne grupe pacijenata.

Decu koja su na terapji lekom Methotrexat Ebewe treba posebno pažljivo da prate lekari specijalizovani u ovoj oblasti kako bi se uočila moguća neželjena dejstva što je pre moguće.

Stariji pacijenti

Potreban je poseban medicinski nadzor starijih pacijenata koji su na terapiji lekom Methotrexat Ebewe, kako bi se uočila moguća neželjena dejstva što je pre moguće. Doze kod starijih pacijenata trebalo bi da bude relativno male zbog smanjenja funkcije jetre i bubrega, kao i malih rezervi folata koji se javljaju sa starenjem.

Promene na koži uzrokovane psorijazom se mogu pogoršati tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe ako se istovremeno izlažete UV zračenju.

Preporučeni kontrolni pregledi i mere opreza:

Kada se lek Methotrexat Ebewe primenjuje, čak i u malim dozama, mogu se javiti ozbiljna neželjena dejstva. Kako bi se na vreme prepoznala, neophodno je da Vaš lekar prati Vaše stanje redovnim pregledima i laboratorijskim analizama krvi.

Pre započinjanja terapije:

Pre započinjanja terapije Vaš lekar bi trebalo da Vas uputi na kompletnu laboratorijsku analizu krvi i takođe da proveri funkciju Vaših bubrega i jetre. Takođe Vam mogu uraditi i rendgenski snimak grudnog koša. Dodatn testovi se takođe mogu uraditi tokom i nakon terapije. Nemojte propuštati zakazane termine za laboratorijsku analizu krvi.

Ako neki od rezultata pokažu abnormalne vrednosti, terapiju treba ponovo uvesti tek kada analize pokažu normalne vrednosti ispitivanih parametara.

Posebne mere predostrožnosti tokom terapije metotreksatom

Metotreksat privremeno deluje na stvaranje sperme i jajnih ćelija, što je u većini slučajeva reverzibilno (povlači se nakon prestanka primene metotreksata). Metotreksat može uzrokovati pobačaj i teška urođena oštećenja ploda. Morate da izbegavate začeće tokom terapije i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije metotreksatom. Videti takođe odeljak „Trudnoća, dojenje i plodnost“.

Drugilekovi i Methotrexat Ebewe

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ne zaboravite da obavestite Vašeg lekara da ste na terapiji lekom Methotrexat Ebewe, ukoliko Vam propiše drugi lek, dok je terapija još uvek u toku.

Posebno je važno da obavestite svog lekara ako uzimate:

- druge lekove koji se primenjuju u terapiji reumatoidnog artritisa ili psorijaze kao što su leflunomid, sulfasalazin (takođe se primenjuje za lečenje ulceroznog kolitisa), aspirin (acetilsalicilna kiselina), fenilbutazon ili amidopirin

- alkohol (treba ga izbegavati) - vakcinacija živim vakcinama

- azatioprin (koristi se za sprečavanje odbacivanja nakon transplantacije organa) - retinoidi (primenjujese za lečenjepsorijaze i drugih oboljenja kože)

- antikonvulzivni lekovi (lekovi za lečenje epileptičnih napada) - terapija karcinoma

- barbiturate(lekovi za spavanje) - trankilizere(lekovi za smirenje)

- oralne kontraceptive

- probenecid (za lečenje gihta)

- antibiotike(koristi se u lečenju bakterijskih infekcija)

- pirimetamin(koristi se za sprečavanje i lečenje malarije) - vitaminskepreparatekoji sadrže folnu kiselinu

- inhibitoreprotonske pumpe (koriste se za lečenjebolesti želuca i creva izazvaniha povećanim lučenjem želudačne kiseline)

- teofilin(koristi se u terapiji astme)

Primena leka Methotrexat Ebewe sa hranom, pićima i alkoholom

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe trebalo bi da izbagavate konzumiranje alkohola, takođe treba da izbegavatepreterano konzumiranje kafe, napitaka koji sadrže kofein ili crnog čaja.

Takođe je potrebno da unosite dosta tečnosti tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe jer dehidratacija (smanjenje količine vode u organizmu) može povećati toksičnost lekom Methotrexat Ebewe.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Lek Methotrexat Ebewe ne smete koristiti tokom trudnoće ili ako pokušavate da zatrudnite. Metotreksat može prouzrokovati defekte na rođenju, oštećenja nerođene bebe ili uzrokovati sponatni pobačaj. Povezuje se sa malformacijama lobanje, lica, srca i krvnih sudova, mozga i udova. Zato je veoma važno da se metotreksat ne primenjuje kod pacijentkinja koje su trudne ili planiraju trudnoću. Zbog toga se kod žena u reproduktivnom periodu pre terapije mora isključiti postojanje trudnoće preduzimanjem odgovarajućih mera, npr. testovi za trudnoću. Morate izbegavati začeće tokom terapije metotreksatom kao i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije. Zato je važno da primenjujete efikasne mere kontracepcije tokom terapije metotreksatom i najmanje 6 meseci nakon prestanka terapije (videti odeljak „Lek Methotrexat Ebewe ne smete primati“).

Ukoliko zatrudnite tokom terapije, ili posumnjate da ste možda trudni, obratite se svom lekaru što je pre moguće. Dobićete savet koji se odnosi na rizike od pojave štetnih dejstava na dete tokom terapije.

Ukoliko želite da zatrudnite, obratite se svom lekaru koji Vas, pre planiranog početka terapije, može uputiti da se posavetujete sa lekarom specijalistomu toj oblasti.

Dojenje

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe ne smete dojiti, jer se metotreksat izlučujeu majčino mleko. Ukoliko Vaš lekar smatra da je terapija metotreksatom apsolutno neophodna tokom perioda dojenja, potrebno je da prekinetesa dojenjem.

Plodnost kod muškaraca

Dostupni podacine ukazuju da postoji povećan rizik od malformacija ili pobačaja ako otac prima metotreksat u dozi manjoj od 30 mg nedeljno. Međutim, rizik se ne može potpuno isključiti. Metotreksat može biti genotoksičan. Ovo znači da lek može uzrokovati genetske mutacije.

Metotreksat može uticati na stvaranje sperme sa potencijalom da uzrokuje urođene defekte. Zbog toga je potrebno da izbegavate ostvarivanje potomstva ili doniranje spermetokom terapije metotreksatom kao i najmanje 6 meseci nakonprestanka terapije.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije lekom Methotrexat Ebewe mogu se javiti neželjena dejstva koja utiču na centralni nervni sistem, kao što su zamor i vrtoglavica. U nekim slučajevima, sposobnost upravljanja vozilima i/ili rukovanja

mašinama može biti smanjena. Ukoliko osetite zamor ili vrtoglavicu nemojte upravljati vozilima ili rukovati mašinama

Lek Methotrexat Ebewe sadrži natrijum-hlorid i natrijum-hidroksid

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosno suštinski je bez natrijuma.

Važne napomene koje se odnose na doziranje leka Methotrexat Ebewe (metotreksata):

Lek Methotrexat Ebewe(metotreksat) se u terapiji reumatoidnog artitisa , juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) i psorijaze sme primenjivati samo jednom nedeljno.

Pogrešno doziranje leka Methotrexat Ebewe (metotreksata) može dovesti do teških neželjenih reakcija uključujući smrtni ishod.

Molimo vas da veoma pažljivo pročitate ovaj odeljak Uputstva za lek. Ukoliko imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu pre primene ovog leka..

Lek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo lekar sa iskustvom u primeni metotreksata i potpunim razumevanjem rizika od terapije metotreksatom.

Uvek primenjujte lek Methotrexat Ebewe tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, porverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje samo jednom nedeljno. Zajedno sa Vašim lekarom Vi ćete odrediti koji dan u nedelji će biti pogodan da primate injekciju svake nedelje.

Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do ozbiljnih neželjenih reakcija uključujući smrtniishod.

Uobičajena doza je:

Doza kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom

Preporučena početna doza za metotreksat je 7.5 mg jednom nedeljno. Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje kao pojedinačna injekcija potkožno, u mišić ili u venu (videti odeljak „Način i dužina primene leka“).

U slučaju neadekvatnog terapijskog odgovora i ako se lek dobro podnosi, doze leka Methotrexat Ebewe se mogu postepeno povećavati.

Srednja nedeljna doza je 15-20 mg. Nedeljna doza od 25 mg metotreksata se ne sme prekoračiti.

Nakon postizanja željenog terapijskog rezultata, dozu, ako je moguće, treba postepeno smanjiti do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Doziranje kod dece i adolescenata mlađih od 16 godina sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine (BSA), nedeljno. U slučaju neadekvatnog terapijskog odgovora, nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² telesne površine /nedeljno. Međutim, češće treba obavljati redovne kontrole. S obzirom da ima veoma malo podataka o primeni leka intravenskim putem kod dece i adolescenata, trebalo bi ga primenjivati u vidu injekcije samo supkutano (pod kožu) ili intramuskularno (u mišić).

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje jer nema dovoljno dostupnih podataka oprimeni leka kod ove starosnegrupe.

Odraslipacijentisa teškim oblicima psorijaze vulgaris ili psorijatičnim artritisom

Preporučuje se primena pojedinačne test doze od 5-10 mg, kako bi se procenila mogućnost pojave štetnih efekata.

Ova doza se može primeniti supkutano (ispod kože), intramuskularno (u mišić) ili intravenski (u venu).

Ako se, nedelju dana kasnije, ne uoče promene broja krvnih ćelija, terapiju nastaviti sa dozom od oko 7,5 mg nedeljno. Doza se može postepeno povećavati (u koracima od 5 - 7,5 mg nedeljno i praćenjem krvne slike) do postizanja zadovoljavajućih terapijskih rezultata. Nedeljna doza od 20 mg obično se može povezati sa značajnim porastom toksičnosti. Ne sme se premašiti nedeljna doza od 30 mg.

Nakon postizanja željenog terapijskog rezultata, dozu treba, na nedeljnoj bazi, postepeno smanjivati do najniže moguće efektivne doze održavanja za svakog pacijenta ponaosob.

Pacijenti sa oboljenjima bubrega

Kod pacijenata sa oboljenjem bubrega možda će biti neophodno smanjenje doze.

Način i dužina primene leka

Dužinu terapije će odrediti ordinirajući lekar. Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje jednom nedeljno! Preporučuje se da se odredi jedan dan u nedelji kao „dan za injekciju“.

Lek Methotrexat Ebewe je namenjen za intravensku (u venu), intramuskularnu (u mišić) i supkutanu (pod kožu) primenu. Kod dece i adolescenata ne sme se primeniti intravenski.

Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa lekomMethotrexat Ebeweje dugotrajna.

Reumatoidni artritis

Uglavnom sepoboljšanje simptoma može očekivati nakon 4-8 nedelja terapije. Nakon prekida terapije lekom Methotrexat Ebewe simptomi se mogu ponovo vratiti.

Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa (psoriasis arthropatica)

Odgovor na terapiju može se očekivati nakon 2-6 nedelja. U zavisnosti od težine simptoma i promene vrednosti laboratorijskihparametara, terapija se može nastaviti ili prekinuti.

Na početku lečenja lekom Methotrexat Ebewe injekciju će Vam primeniti zdravstveni radnik. Međutim, Vaš lekar će odrediti da li je za Vas prihvatljivo da sami sebi primenjujete lek Methotrexat Ebewe potkožno (supkutano). U tom slučaju, Vi ćete biti obučeni kako to da radite.

Ni u komslučaju nemojte pokušavati da sami sebi primeniteinjekciju ako za to prethodno niste bili obučeni.

Ako ste primiliviše leka Methotrexat Ebewe nego što treba

Pratite preporuke o doziranju koje ste dobili od ordinirajućeg lekara. Nemojte sami menjati dozu leka.

Ukoliko sumnjate da ste Vi (ili neko drugi) primenili previše leka Methotrexat Ebewe, molimo Vas da obavestite Vašeg lekara ili odmah odete do najbliže zdravstvene ustanove. Lekar će odlučiti o neophdonim terapijksim merama, uzavisnosti od težine intoksikacije.

Predoziranje metotreksatom može dovesti do teških toksičnih reakcija. Simptomi predoziranja mogu uključivati laku pojavu modrica ili krvarenja, neuobičajenu slabost, ranice u ustima, mučninu, povraćanje, crnu ili krvavu stolicu, iskašljavanje krvi ili povraćanje sadržaja izgleda taloga kafe, i smanjenje mokrenja. Videti odeljak 4.

Ponesitepakovanje leka sa sobompri odlasku kod Vašeg lekara ili zdravstvenu ustanovu.

Antidot u slučaju predoziranja je kalcijum-folinat.

Ako ste zaboravili da primite lekMethotrexat Ebewe

Nikada ne primajte duplu dozu leka da bi nadoknadili preskočenu dozu, sledeću dozi primite u za to uobičajeno vreme. Obratite se Vašem lekaru za savet.

Ako naglo prestanete da primate lek Methotrexat Ebewe

Ne bi smeli da menjate ili prekidate terapiju lekom Methotrexat Ebewe, a da se prethodno niste posavetovali sa Vašim lekarom.

Ako sumnajte na teška neželjena dejstva, odmah se obratite lekaru za savet.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite lekara ako se kod Vas jave iznenadno zviždanje u grudima (vizing), otežano disanje, oticanje očnih kapaka, lica ili usana, osip ili svrab (naročito ako zahvata celo telo) i ako imate osećaj da ćete se onesvestiti (ovo mogu biti znaci teške alergijske reakcije ili anafilaktičkog šoka).

Ozbiljna neželjena dejstva

Ako se kod Vas javineko od sledećih neželjenih dejstava, odmah se obratite lekaru:

- komplikacije na plućima (simptomi mogu biti opšti osećaj bolesti; suv, iritirajući kašalj; nedodtatak vazduha, gubitak daha u mirovanju, bol u grudima ili povišena telesna temperatura)

- pljuvanje ili iskašljavanje krvi

- teško ljušćenje kože i stvaranje plikova (može takođe zahvatiti i Vaša usta, oči i genitalije) - neuobičajeno krvarenje (uključujući povraćanje krvi) ili modrice

- teška dijareja (proliv)

- ranice (ulceracije) u ustima

- crna stolica (stolica boje katrana) - krv u mokraći ili stolici

- sitnecrvene tačkicena koži - povišena telesna temperatura

- žuta prebojenost kože (žutica) - bolno ili otežano mokrenje

- oticanje ruku, zglobova ili stopala ili promene u učestalosti mokrenja ili smanjeno izlučivanje mokraće ili prestanak izlučivanja mokraće (simptomi otkazivanja bubrega)

- žeđ i/ili učestalo mokrenje

- epileptični napadi (konvulzije) - gubitak svesti

- zamućenje ili smanjenje vida

Takođe su prijavljena i sledeća neželjena dejstva:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): gubitak apetita, mučnina, povraćanje, bol u stomaku

zapaljenje i ulceracije u ustima i grlu povećanje vrednosti enzima jetre

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

smanjenje broja krvnih ćelija sa smanjenjem crvenih krvnih ćelija i/ili belih krvnih ćelija i/ili krvnih pločica (leukopenija, anemija, trombocitopenija)

glavobolja

zamor, pospanost

peckanje, žmarci, trnci, ili osećaj peckanja na koži, osip, crvenilo kože, svrab zapaljenje pluća (pneumonitis)

dijareja (proliv)

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): herpes zoster

tip kancera krvi koji počinje da se razvija u belim krvnim ćelijama - limfocitima (limfom) (koji se spontano povlači u velikom broju slučajeva po prestanku terapije lekom Methotrexat Ebewe)

smanjenje broja krvnih ćelija i krvnih pločica (trombocita) teške alergijske reakcije

šećerna bolest depresija

slabost cele leve ili desne strane tela vrtoglavica, stanje konfuzije

epileptični napadi (konvulzije)

oštećenje mozga (leukoencefalopatija/encefalopatija), zapaljenje krvnih sudova

oštećenje pluća, nakupljanje tečnosti oko pluća

ulceracije(čirevi) i krvarenje u digestivnom traktu zapaljenje pankreasa

poremećaji jetre

smanjenje vrednosti proteina u krvi

koprivnjača (samostalno), preosetljivost na svetlost, tamna prebojenost kože

teške toksične reakcije na koži uključujući pojavu plikova i odvajanje gornjeg sloja kože (Stevens-Johnson-ov sindrom, Lyell-ov sindrom)

gubitak kose

povećanje reumatskih nodula (čvorići ispod kože) bolna psorijaza

bol u zglobovima ili mišićima

osteoporoza (smanjenje gustine kostiju)

zapaljenje i ulceracije mokraćne bešike (sa mogućom pojavom krvi u mokraći), bolno mokrenje malformacije ploda

zapaljenje i ulceracije vagine

osećaj peckanja ili oštećenje tkiva nakon intramuskularne primen leka Methotrexat Ebewe

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): sepsa

veoma velike crvene krvne ćelije (megaloblastna anemija) promene raspoloženja

privremeni poremećaj opažanja (percepcije) slabost voljnih pokreta celog tela

problemi sa govorom

izraženi problemi sa vidom nizak krvni pritisak

krvni ugrušci bol u grlu

prekid disanja

zapaljenje digestivnog trakta, krvave stolice zapaljenje desni

akutni hepatitis (zapaljenje jetre)

promena boje noktiju, gubitak noktiju

akne, crvene ili purpurne tačkaste promene na koži zbog krvarenja iz krvnih sudova prelomi kostiju izazvani traumom (stres frakture)

poremećaj koncentracije elektrolita pobačaj

smanjeno stvaranje sperme menstrualni poremećaji

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): herpes (groznica) na usnama (herpes simpleks)

zapaljenje jetre (hepatitis) teška depresija kostne srži

imunodeficijencija (stanje koje odlikuje smanjena koncentracija imunoglobulina u krvi, hipogamaglobulinemija)

bol

mišićna slabost

poremećen osećaj čula ukusa (metalni ukus)

zapaljenje moždanih ovojnica koje uzrokuje paralizu i povraćanje crvenilo očiju

zapaljenje srčane kese, nakupljanje tečnosti u srčanoj kesi

pneumonija (zapaljenje pluća), problemi sa disanjem, astma (dugotrajna bolest koja se odlikuje zapaljenjem i sužavanjem disajnih puteva)

povraćanje krvi

oštećenje funkcijejetre

infekcija kože oko noktiju, gnojni čvorići, lokalna proširenja kapilara proteini u mokrać

smrt ploda

problemi u stvaranju jajnih ćelija (žene) i sperme (muškarci) gubitak libida (polnog nagona)

problemi sa postizanjem erekcije vaginalni sekret

neplodnost

nakon primene leka Methotrexat Ebewe ispod kože (supkutano) mogu se javiti blage lokalne kožne reakcije

limfoproliferativni poremećaji (prekomernopovećanje broja belih krvnih ćelija) osećaj utrnulosti ili peckanja / manje osetljivosti na stimulaciju od normalne

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): infekcije kojeu nekim slučajevima mogu imatismrtni ishod otoklimfnih čvorova

poremećaj imunskogsistema povišena telesna temperatura

zapaljenje malih krvnih sudova uzrokovanoalergijskom reakcijom zapaljenje trbušne maramice

sporo zarastanje rana krvarenje iz pluća

oštećenje kosti vilice (posledica prekomernog povećanja broja belih krvnih ćelija) oštećenje tkitva na mestu primene injekcije

• crvenilo i osip na koži

• otok

Kada se metotreksat primenjuje intramuskularno, često se mogu javiti lokalne neželjene reakcije (osećaj peckanja) ili oštećenja (stvaranja sterilnog abscesa, destrukcija masnog tkiva) na mestu primene leka. Supkutana primena metotreksata se lokalno dobro podnosi. Uočene su samo blage lokalne kožne reakcije, koje se smanjuju tokomterapije.

Metotreksat može uzrokovati smanjenje broja belih krvnih ćelija zbog čega se može smanjiti otpornost Vašeg organizma na infekcije. Ako se kod Vas javi infekcija sa simptomima kao što su povišena telesna temperatura i ozbiljni poremećaji opšteg stanja, ili povišena telesna temperatura sa simptomima lokalne infekcije kao što su bol u grlu/ždrelu/ustima ili problemi sa mokrenjem, odmah se obratite Vašem lekaru.

Vaš lekar će Vas uputiti da uradite laboratorijske analize krvi da bi se utvrdilo moguće smanjenje broja belih krvnih ćelija (agranulocitoza). Važno je da obavestite lekara da primate ovaj lek.

Metotreksat može uzrokovati ozbiljne (ponekad životno ugrožavajuće) neželjene reakcije. Zbog toga će Vas Vaš lekara uputiti da uradite laboratorijske analize krvi kako bi proverio da li postoje neki poremećaji krvi (npr. malebrojbelih krvnihćelija, krvnih pločica, limfom), kao i poremećaji jetre i bubrega.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Methotrexat Ebewe posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi doˮ. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: Ovaj lek treba upotrebiti odmah nakon otvaranja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekMethotrexat Ebewe

Aktivna supstanca je: metotreksat

Methotrexat Ebewe®, 7,5 mg/0,375 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Jedan mL rastvora za injekciju sadrži 20 mg metotreksata (u obliku 21,94 mg metotreksat-dinatrijuma). Jedan napunjeni injekcioni špric sa 0,375 mL rastvora za injekciju sadrži 7,5 mg metotreksata.

Methotrexat Ebewe®, 10 mg/0,5 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

1 mL rastvora za injekciju sadrži 20 mg metotreksata (u obliku 21,94 mg metotreksat-dinatrijuma). Jedan napunjeni injekcioni špric sa 0,5 mL rastvora za injekciju sadrži 10 mg metotreksata.

Methotrexat Ebewe®, 12,5 mg/0,625 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

1 mL rastvora za injekciju sadrži 20 mg metotreksata (u obliku 21,94 mg metotreksat-dinatrijuma). Jedan napunjeni injekcioni špric sa 0,625 mL rastvora za injekciju sadrži 12,5 mg metotreksata.

Methotrexat Ebewe®, 15 mg/0,75 mL, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

1 mL rastvora za injekciju sadrži 20 mg metotreksata (u obliku 21,94 mg metotreksat-dinatrijuma). Jedan napunjeni injekcioni špric sa 0,75 mL rastvora za injekciju sadrži 15 mg metotreksata.

Pomoćne supstance su: natrijum-hlorid; natrijum-hidroksid (za regulisanje pH); voda za injekciju.

Kako izgledalekMethotrexat Ebewe isadržaj pakovanja

Bistar, žut rastvor.

Methotrexat Ebewe, 7,5 mg/0,375 mL:

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric, zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema

Ph. Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 7,5 mg metotreksata u 0,375 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Methotrexat Ebewe, 10 mg/0,5 mL:

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema

Ph. Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 10 mg metotreksata u 0,5 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Methotrexat Ebewe, 12,5 mg/0,625 mL:

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 12,5 mg metotreksata u 0,625 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Methotrexat Ebewe, 15 mg/0,75 mL:

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 15 mg metotreksata u 0,75 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO SANDOZ PHARMACEUTICALS D.D. BEOGRAD Kneginje Zorke 2, Beograd

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

April, 2021.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj idatumdozvole:

Methotrexat Ebewe, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1 x (7,5 mg/0,375 mL): 515-01-01767-20-001 od 08.04.2021.

Methotrexat Ebewe, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1 x (10 mg/0,5 mL): 515-01-01768-20-001 od 08.04.2021.

Methotrexat Ebewe, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1 x (12,5 mg/0,625 mL): 515-01-01769-20-001 od 08.04.2021.

Methotrexat Ebewe, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 1 x (15 mg/0,75 mL): 515-01-01766-20-001 od08.04.2021.

Uputstvo za upotrebu i rukovanje i odlaganje

Na početku lečenja lekom Methotrexat Ebewe injekciju Vam može primeniti zdravstveni radnik. Međutim, Vaš lekar će odrediti da li je za Vas prihvatljivo da sami sebi primenjujete lek Methotrexat Ebewe potkožno (supkutano). U tom slučaju, Vi ćete biti obučeni kako to da radite. Ni u kom slučaju nebiste smeli da pokušavate da sami sebi primeniteinjekciju ako za to prethodno niste bili obučeni.

Nemojte pokušavati da sami sebi primenite lek intramuskularno (u mišić) ili intravenski (u venu)!

Obratite se svom lekaru ukoliko primetite bilo koje neželjeno dejstvo ili bilo kakve promene na mestu primene leka!

Rastvor treba vizuelno pregledati pre upotrebe. Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica. Rukovanje i odlaganje mora se sprovoditi u skladu sa lokalnim zahtevima za rukovanje i odlaganje citotoksičnih preparata. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju rukovati i/ili primenjivati ovaj lek.

Lek je namenjen za jednokratnu primenu. Neupotrebljeni lek se mora odbaciti!

Neupotrebljeni lek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim zahtevima za citotoksične lekove.

Uputstvo za supkutanu injekciju (u koracima)

• Otvorite kutiju i pažljivo pročitajte uputstvo za lek

• Izvadite unutrašnje pakovanje, koje sadrži napunjeni injekcioni špric i kanilu.

• Otvorite unutrašnje pakovanje tako što ćete povući poklopac na uglu. Izvadite napunjeni injekcioni špric.

• Uklonite (odvrnite) sivi gumeni poklopac sa šprica, bez dodirivanja otvora napunjenog injekcionog šprica.

• Vratitešpricnazaduunutrašnjepakovanje.Žutirastvor nećemoćidaizađe.

• Sada,otvoritepakovanje kaniletakoštoćeteuklonitizalistak. Nedodirujteokruglisterilniotvor.Da biizbegli ovo,držitedonjikrajpakovanjakanile.

• Postavite kanilu, sa poklopcem, na špric i pričvrstite (u suprotnom smeru od kazaljke na satu). Postavitešpric nadostupnomesto.

• Odaberite injekciono mesto. Očistite injekciono mesto alkoholom, kružnim pokretima. Nemojte dodirivati ovoj deo pre primene injekcije.

• Skinite poklopac sa kanile. Ostavite poklopac sa strane.

• Nemojte dodirivati sterilnu kanilu. Ako se ovo dogodi, pitajte lekara ili farmaceuta o upotrebi druge kanile. Sa dva prsta, formirajte kožni nabor i ubacite iglu skoro vertikalno.

• Gurniti kanilu u potpunosti u kožni nabor. Zatim, polako pritiskajte klip i ubrizgajte tečnost ispod kože.

• Pažljivo izvadite kanilu i prinesite tampon na injekciono mesto. Nemojte trljati, s obzirom da to može prouzrokovati iritaciju na mestu primene leka.

• Da bi se izbegle bilo kakve povrede, pažljivo vratite poklopac na kanilu tako što ćete je blagim pritiskanjem vratiti na mesto.

------------------------------------------------------------------------------------------------

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

- Aktivni reumatoidni artritis kod odraslih pacijenata

- Poliartritične forme teškog, aktivnog juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) kada ne postoji odgovarajući terapijski odgovor na nesteroidne antiinflamatorne lekove (NSAIL)

- Teška, uporna, onesposobljavajuća forma psorijaze vulgaris, koja nema adekvatan odgovor na drugeoblike terapije, kao što su fototerapija, PUVA i primena retinoida, kao i teška forma psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata.

Doziranje i način primene

Važne napomene koje se odnose na doziranje metotreksata:

Metotreksat se u terapijireumatoidnogartritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa (JIA) i psorijaze sme primenjivati samo jednom nedeljno.

Pogrešno doziranje metotreksata može dovesti do teških neželjenih reakcija uključujući smrtni ishod. Molimo vas da veoma pažljivo pročitate ovaj odeljak Sažetka karakteristika leka.

Lek Methotrexat Ebewe treba da propisuje samo lekar sa iskustvom u primeni metotreksata i potpunim razumevanjem rizika od terapije metotreksatom.

Lek Methotrexat Ebewe se primenjuje samo jednom nedeljno.

Pacijentu se mora jasnonaznačitii da se lek Methotrexat Ebewe primenjuje isključivo jednom nedeljno. Preporuka je da se odredi jedan dan u nedelji koji će biti „dan za injekciju“.

Pacijenti moraju biti edukovani i obučeni za pravilnu tehniku primene leka kada sami primenjuju metotreksat. Prva injekcija metotreksata treba da bude primljena pod direktnim medicinskim nadzorom.

Doziranje

Pacijenati sa reumatoidnim artritisom

Preporučena inicijalna doza je 7,5 mg metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano, intramuskularno ili intravenski. U zavisnosti od individualne aktivnosti bolesti i podnošljivosti leka od strane pacijenta, inicijana doza se može povećati. Nedeljna doza od 25 mg ne sme se premašiti. Međutim, doze veće od 20 mg/nedeljno mogu biti udružene sa značajnim porastom toksičnosti metotreksata, naročito supresijom koštane srži. Odgovor na terapiju može se očekivati nakon približno 4-8 nedelja. Kada se jednom postigne željeni terapijski rezultat, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Deca i adolescenti mlađi od 16 godina sa poliartritičnim formama juvenilnog idiopatskog artritisa

Preporučena doza je 10-15 mg/m² telesne površine (engl. body surface area, BSA)/nedeljno. Kod slučajeva refraktornih na terapiju nedeljna doza se može povećati do 20 mg/m² telesne površine/nedeljno. Međutim, akose doza poveća potrebno jeučestalije praćenje pacijenata.

Zbog ograničenosti dostupnih podataka o intravenskoj primeni kod dece i adolescenata, parenteralna primena je ograničena na supkutanu i intramuskularnu primenu injekcija.

Pacijente sa JIA bi uvek trebalo uputiti na odeljenje za reumatologiju koje je specijalizovano za terapiju kod dece/adolescenata.

Primena kod dece mlađe od 3 godine se ne preporučuje jer nema dovoljno dostupnihpodataka o efikasnosti i bezbednosti za ovu populaciju.

Pacijenati sa teškim formama psorijaze vulgaris i psorijatičnim artritisom

Preporučuje se da se test doza od 5-10 mg primeni parenteralno jednu nedelju pre početka terapije, kako bi se zabeležila moguća idiosinkratska neželjena dejstva. Preporučena početna doza je7,5 mg

metotreksata jednom nedeljno, primenjena supkutano, intramuskularno ili intravenski. Ukoliko je potrebno, dozu treba postepeno povećavati ali ona ne bi trebalo da premašuje maksimalnu nedeljnu dozu od 25 mg metotreksata. Doze veće od20 mg nedeljno mogu biti povezane sa značajnim povećanjem toksičnosti, naročito sa supresijom koštane srži. Generalno, odgovor na terapiju se može očekivati nakon približno 2-

6 nedelja. Kada se jednom postigne željeni terapijski rezultat, dozu treba postepeno smanjivati do najmanje moguće efektivne doze održavanja.

Dozu treba postepeno povećavati ako je potrebno, ali generalno ne bi trebalo da premašuje maksimalnu preporučenu nedeljnu dozu od 25 mg. U nekoliko izuzetnih slučajeva, većedoze mogu biti klinički opravdane, ali ne bi trebalo da pređu maksimalne nedeljne doze od 30 mg metotreksata s obzirom da će doći do značajnog povećanja toksičnosti.

Oštećenjefunkcijebubrega i oštećenjefunkcije jetre

Lek Methotrexat Ebewe treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Doze treba prilagoditi na sledeći način:

Metotreksat, ukoliko ordinirajući lekar ustanovi da je to neophodno, treba primeniti sa velikim oprezom kod pacijenata sa značajnim prisutnim ili prethodnim oboljenjem jetre, posebno kada je oboljenje uzrokovano

alkoholom. Metotreksat je kontraindikovan ako je vrednost bilirubina >5 mg/dL (85,5 mikromol/L), videti odeljak „Kontraindikacije” u Sažetku karakteristika leka.

Stariji pacijenti

Kod starijh pacijenata treba razmotriti smanjenje doze zbog smanjenja funkcije jetre i bubrega, kao i zbog smanjenja rezerve folata koja se javlja sa starenjem.

Pacijentisa trećim prostorom distribucije (pleuralni izliv, ascites):

S obzirom na to da se poluvreme eliminacije metotreksata može produžiti 4 puta u odnosu na normalne vrednosti kod pacijenata koji imaju treći prostor distribucije, može biti potrebno smanjenje doze ili, u nekim slučajevima, i prestanak primene metotreksata (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka i „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Način primene

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu primenu.

Lek Methotrexat Ebewe rastvor za injekcije se može primeniti intramuskularno, intravenski ili supkutano (kod dece i adolescenata se može primeniti samo supkutanoili intramuskularno).

Kod odraslihpacijenata, lek treba primeniti intravenski u vidu bolus injekcije.

Videtiodeljak „Posebne mere opreza priodlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Lekar ćeodrediti ukupnu dužinu trajanja terapije.

Rastvor treba vizuelno pregledati pre upotrebe.

Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica.

Potrebno je izbegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! Ukoliko dođe do kontakta sa kožom ili sluzokožom, neophodno je zahvaćenu površinu odmah oprati sa velikom količinom vode! Videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Terapija reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, teške psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa lekom Methotrexat Ebewe je dugotrajna.

Reumatoidni artritis

Terapijski odgovor kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom se može očekivati nakon 4-8 nedelja. Simptomi se mogu vratiti nakon prestanka terapije.

Teške forme psorijaze vulgaris i psorijatičnog artritisa

Terapijski odgovor se generalno može očekivati nakon 2-6 nedelja. U zavisnosti od kliničke slike i promena vrednosti laboratoriskih parametara, terapija se može nastaviti ili prekinuti.

Napomena:

Kada se prelazi sa oralne primene na parenteralnu primenu leka, može biti potrebno smanjenje doze leka, zbograzličite bioraspoloživosti metotreksata nakon oralne primene.

Potrebno je razmotriti suplementaciju folne kisline u skladu sa postojećim terapijskim smernicama.

FARMACEUTSKI PODACI

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za regulisanje pH); Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.

Rok upotrebe

Rok upotrebe gotovog neotvorenog leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka:

Upotrebiti odmah. Videti odeljak „Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)”.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak „Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Methotrexat Ebewe, 7,5 mg/0,375 mL

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric, zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema

Ph. Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 7,5 mg metotreksata u 0,375 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Methotrexat Ebewe, 10 mg/0,5 mL

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema

Ph. Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 10 mg metotreksata u 0,5 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Methotrexat Ebewe, 12,5 mg/0,625 mL

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 12,5 mg metotreksata u 0,625 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Methotrexat Ebewe, 15 mg/0,75 mL

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric zapremine 2,25 mL, od bezbojnog stakla (tip I prema Ph.Eur.), sa elastomernim zatvaračem vrha i elastomernim čepom klipa, koji sadrži 15 mg metotreksata u 0,75 mL rastvora za injekciju.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjen injekcioni špric, igla za jednokratnu upotrebu, alkoholni jastučići i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Rukovanje i odlaganje je potrebno sprovesti u skladu sa lokalnim smernicama koje se odnose na citotoksične lekove. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smeju rukovati i/ili davati lek Methotrexat Ebewe.

Za jednokartnu upotrebu. Neupotrebljeni lek se mora odbaciti.

Rastvor treba vizuelno pregledati pre upotrebe. Treba koristiti samo bistre rastvore bez vidljivih čestica. Potrebno je izbegavati bilo kakav kontakt metotreksata sa kožom i sluzokožom! Ukoliko dođe do kontakta sa kožom i sluzokožom, neophodno je zahvaćenu površinu odmah opratisa velikom količinom vode!

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.