Prexanor® 10mg+10mg tableta

Lek Prexanor je indikovan kao supstituciona terapija za lečenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti kod pacijenata koji su već kontrolisani perindoprilom i amlodipinom, datim u istim dozama kao u ovoj kombinaciji.

Jedna tableta dnevno kao jedna doza, najbolje je da se uzima ujutru, pre jela.

Kombinacija fiksnih doza nije pogodna kao početna terapija.

Ukoliko je potrebno izmeniti doziranje, može se promeniti doza leka Prexanor ili se može razmotriti individualna titracija sa pojedinačnim komponentama ove kombinacije.

Način primene

Oralna upotreba.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i stariji pacijenti (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih pacijenata i pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Zato, uobičajeno medicinsko praćenje treba da obuhvati česte kontrole vrednosti kreatinina i kalijuma.

Lek Prexanor se može davati pacijentima sa klirensom kreatinina ≥ 60 mL/min, a nije pogodan za pacijente sa klirensom kreatinina < 60 mL/min. Kod ovih pacijenata se preporučuje individualna titracija doze sa pojedinačnim komponentama.

Amlodipin koji se u sličnim dozama daje starijim i mlađim pacijentima se jednako dobro podnosi. Kod starijih pacijenata se preporučuje uobičajeni režim doziranja, ali treba biti oprezan pri povećanju doze. Promene koncentracija amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne uklanja dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2)

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nisu ustanovljene preporuke za doziranje, tako da se određivanje doze mora sprovesti sa oprezom počevši od manjih vrednosti doznog raspona (videti odeljke 4.4 i 5.2). Da bi se odredila optimalna početna doza i doza održavanja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, potrebna je individualna titracija sa pojedinačnim komponentama. Farmakokinetika amlodipina nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre amlodipin treba uvesti u najmanjoj dozi i polako titrirati.

Pedijatrijska populacija

Lek Prexanor se ne sme koristiti kod dece i adolescenata, s obzirom na to da kod dece i adolescenata nisu utvrđeni efikasnost i bezbednost perindoprila i amlodipina u kombinaciji.

Povezano sa perindoprilom:

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, ili na lekove iz grupe ACE inhibitore,
• Angioedem u anamnezi koji se dovodi u vezu sa prethodnom terapijom ACE inhibitorima,
• Nasledni ili idiopatski angioedem,
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),
• Istovremena primena leka Prexanor sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR<60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1),
• Istovremena primena sa kombinacijom sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.4 i 5.1),
• Ekstrakorporalna terapija koja dovodi do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim povšinama (videti odeljak 4.5);
• Značajna bilateralna stenoza bubrežnih arterija ili stenoza arterije jedinog funkcionalnog bubrega (videti odeljak 4.4).

Povezano sa amlodipinom:

• Teška hipotenzija,
• Preosetljivost na aktivnu supstancu, na derivate dihidropiridina,
• Šok, uključujući i kardiogeni šok,
• Opstrukcija izlaznog trakta leve komore srca (pr. stenoza aorte visokog stepena),
• Hemodinamički nestabilna insuficijencija srca nakon akutnog infarkta miokarda.

Povezano sa lekom Prexanor:

Sve kontraindikacije koje se odnose na prethodno navedene pojedinačne komponente bi trebalo primeniti i na fiksnu kombinaciju leka Prexanor.

Preosetljivost na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Sva u nastavku navedena upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente trebalo bi primeniti i na fiksnu kombinaciju leka Prexanor.

Povezano sa perindoprilom

Posebna upozorenja

Preosetljivost/angioedem:

Angioedem lica, ekstremiteta, usana, sluzokože, jezika, glotisa i/ili larinksa retko je prijavljen kod pacijenata koji su na terapiji ACE inhibitorima, uključujući perindopril (videti odeljak 4.8). Ova stanja se mogu javiti bilo kada u toku terapije. U tom slučaju, terapiju lekom Prexanor treba odmah obustaviti i sprovesti odgovarajuće praćenje pacijenata koje treba nastaviti dok ne dođe do potpunog povlačenja simptoma.

Kod pacijenata kod kojih su otokom zahvaćeni samo lice i usne, ovo stanje se obično povlačilo bez terapije, iako se pokazalo da je primena antihistaminika bila od koristi u ublažavanju simptoma.

Angioedem povezan sa edemom larinksa može biti sa smrtnim ishodom. Kada su edemom zahvaćeni jezik, glotis ili larinks, što verovatno može izazvati opstrukciju disajnog puta, odmah treba primeniti hitnu terapiju. To može da uključi primenu adrenalina i/ili održavanje prohodnosti disajnih puteva. Pacijent treba da bude pod pažljivim medicinskim nadzorom sve dok ne dođe do potpunog i trajnog povlačenja simptoma.

Kod pacijenata sa angioedemom u anamnezi, koji nije bio povezan sa terapijom ACE inhibitorima, postoji povećan rizik od pojave angioedema tokom terapije ACE inhibitorima (pogledati odeljak 4.3).

Intestinalni angioedem je retko bio zabeležen kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod ovih pacijenata se javlja bol u abdomenu (sa ili bez mučnine i povraćanja); a u nekim slučajevima nije bilo ranijeg angioedema lica i vrednosti C-1 esteraze su bile uobičajene. Angioedem je bio dijagnostikovan procedurama koje su uključivale kompjuterizovanu tomografiju (CT skener) abdomena ili ultrazvuk ili prilikom operacije, a simptomi su se povukli nakon ukidanja terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u okviru diferencijalne dijagnoze kod pacijenata na terapiji ACE inhibitorima kod kojih se javio bol u abdomenu (videti odeljak 4.8).

Istovremena primena perindoprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema (videti odeljak 4.3). Terapija sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze perindoprila. Ako je terapija sa sakubitril/valsartan prekinuta, terapija perindoprilom ne sme se započeti 36 sati od poslednje doze sakubitril/valsartan (videti odeljke 4.3 i 4.5). Istovremena primena drugih NEP inhibitora (npr. racekadotril) i ACE inhibitora takođe može povećati rizik od nastanka angioedema (videti odeljak 4.5). Prema tome, potrebna je pažljiva procena odnosa koristi i rizika pre započinjanja terapije sa NEP inhibitorima (npr. racekadotrilom) kod pacijenata na terapiji perindorprilom.

Istovremena primena mTOR inhibitora (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji istovremeno uzimaju terapiju mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) mogu imati povećan rizik od nastanka angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (videti odeljak 4.5).

Anafilaktoidne reakcije u toku afereze lipoproteina male gustine (LDL):

Kod pacijenata koji dobijaju ACE inhibitore tokom afereze lipoproteina male gustine dekstran-sulfatom, retko su se javljale životno ugrožavajuće anafilaktoidne reakcije. Ove reakcije izbegnute su privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima pre svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije u toku desenzitizacije:

Kod pacijenata koji su dobijali ACE inhibitore tokom terapijskog postupka desenzitacije (npr. otrovom opnokrilaca), javljale su se anafilaktoidne reakcije. Kod ovih pacijenata, te reakcije su izbegnute privremenim obustavljanjem terapije ACE inhibitorima, ali su se ponovo javljale nakon slučajnog ponovnog uzimanja leka.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljene su kod pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima. Kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega i bez drugih faktora koji mogu dovesti do komplikacija, neutropenija se retko javlja. Perindopril treba primenjivati sa velikim oprezom kod pacijenata sa kolagenskim vaskularnim oboljenjima, na terapiji imunosupresivima, terapiji sa alopurinolom ili prokainamidom, ili kombinacijom ovih komplikujućih faktora, naročito ukoliko već postoji oštećenje funkcije bubrega. Kod nekih od ovih pacijenata razvile su se ozbiljne infekcije, gde u nekoliko slučajeva nije došlo do odgovora na intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se perindopril primenjuje kod takvih pacijenata, preporučuje se periodično praćenje broja leukocita i pacijentima se savetuje da prijave svaki znak infekcije (npr. bol u grlu, povišenu telesnu temperaturu).

Renovaskularna hipertenzija

Postoji povećani rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se pacijent sa bilateralnom stenozom renalne arterije ili stenozom arterije jedinog bubrega koji je u funkciji leči ACE inhibitorima (videti odeljak 4.3). Terapija diureticima može biti otežavajući faktor. Gubitak funkcije bubrega može se manifestovati i sa neznatnim promenama u vrednostima kreatininu u serumu čak i kod pacijenata sa unilateralnom stenozom renalne arterije.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik za pojavu hipotenzije, hiperkalemije i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada RAAS kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se, zato, ne preporučuje (pogledati odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovesti samo pod nadzorom lekara specijaliste i uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, koncentracije elektrolita i vrednosti krvnog pritiska.

ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam

Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom generalno ne reaguju na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzinskog sistema. Zbog toga se ne preporučuje upotreba ovog leka.

Trudnoća

Terapiju ACE inhibitorima ne treba započinjati tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je kontinuirana terapija ACE inhibitorima neophodna, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, odmah treba prekinuti terapiju ACE inhibitorima i ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu terapiju (pogledati odeljak 4.3 i 4.6).

Mere opreza pri upotrebi leka

Hipotenzija:

ACE inhibitori mogu izazvati pad krvnog pritiska. Simptomatska hipotenzija je retko primećena kod pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom i postoji veća verovatnoća da se javi kod pacijenata sa deplecijom volumena krvi npr. usled terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijalize, dijareje ili povraćanja, ili kod pacijenata koji imaju tešku renin-zavisnu hipotenziju (pogledati odeljak 4.5 i 4.8). Kod pacijenata sa velikim rizikom od simptomatske hipotenzije, treba pažljivo pratiti vrednost krvnog pritiska, funkciju bubrega i koncentraciju kalijuma u serumu tokom terapije lekom A Prexanor.

Slično se odnosi i na pacijente sa ishemijom srca ili cerebrovaskularnim oboljenjem, jer kod ovih pacijenata preveliki pad krvnog pritiska može da izazove infarkt miokarda ili cerebrovaskularni ishemijski događaj.

Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i ukoliko neophodno, primeniti intravensku infuziju natrijum-hlorida koncentracije 9 mg/mL (0,9 % rastvor). Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za naredne doze i one se mogu dati uobičajeno, bez problema, kada se krvni pritisak poveća usled povećanja volumena krvi.

Stenoza aorte i mitralnog zaliska / hipertrofična kardiomiopatija:

Perindopril, kao i druge ACE inhibitore, treba davati uz oprez pacijentima sa stenozom mitralnog zaliska i opstrukcijom izlaznog trakta leve komore, kao što je stenoza aorte ili hipertrofična kardiomiopatija.

Oštećenje bubrega:

U slučajevima oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina < 60 mL/min) preporučuje se individualna titracija doze pojedinačnim komponentama (videti odeljak 4.2).

Uobičajeno medicinsko praćenje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega treba da uključi praćenje koncentracija kalijuma i vrednosti kreatinina (videti odeljak 4.8).

Kod nekih pacijenata sa bilateralnom stenozom arterije bubrega ili stenozom arterije jednog bubrega, koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, primećeno je povećanje koncentracija uree u krvi i kreatinina u serumu, koje je obično reverzibilno nakon prekida terapije. Ovo se naročito može očekivati kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega. Ukoliko postoji i renovaskularna hipertenzija, postoji povećan rizik od teške hipotenzije i insuficijencije bubrega. Kod nekih pacijenata sa hipertenzijom bez očigledno prethodno postojećeg renalnog vaskularnog oboljenja, javlja se obično malo i prolazno povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu, posebno kada se perindopril davao istovremeno sa diuretikom. Ovo se češće javlja kod pacijenata sa već postojećim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre:

Retko, primena ACE inhibitora je povezana sa sindromom koji počinje sa holestatskom žuticom i progredira u fulminantnu hepatičku nekrozu i (ponekad) smrt. Mehanizam nastanka ovog sindroma je nepoznat. Kod pacijenata kod kojih dođe do nastanka žutice ili do izraženog povećanja vrednosti enzima jetre u toku terapije lekom Amlessini, treba obustaviti primenu ACE inhibitora, i te pacijente treba odgovarajuće medicinski pratiti (videti odeljak 4.8).

Etničke razlike:

ACE inhibitori češće izazivaju angioedeme kod pacijenata crne rase nego kod pacijenata drugih rasa. Kao i drugi ACE inhibitori, perindopril može biti manje efektivan u snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne rase u odnosu na pacijente drugih rasa, verovatno zato što je u populaciji hipertenzivnih pacijenata crne rase veća prevalenca stanja malih vrednosti renina.

Kašalj:

Tokom primene ACE zabeleženi su slučajevi pojave kašlja. Karakteristično je da je ovaj kašalj nije bio produktivan, bio je uporan i povukao se nakon ukidanja terapije. Kašalj uzrokovan primenom ACE inhibitora mora da se uzme u obzir pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja.

Hirurške intervenicje/anestezija:

Kod pacijenata koji se podvrgavaju većoj hirurškoj intervenciji ili za vreme anestezije lekovima koji izazivaju hipotenziju, lek Prexanor može, usled kompenzatornog oslobađanja renina, da blokira stvaranje angiotenzina II. Terapiju treba prekinuti jedan dan pre hirurške intervencije. Ukoliko se pojavi hipotenzija za koju se smatra da je posledica ovog mehanizma, ona može da se koriguje povećanjem volumena tečnosti.

Hiperkalemija:

Kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji ACE inhibitorima, uključujući i perindopril, primećeno je povećanje koncentracije kalijuma u serumu. Faktori rizika za razvoj hiperkalemije uključuju insuficijenciju bubrega, pogoršanje funkcije bubrega, životno doba (> 70 godina), dijabetes melitus, pojavu pratećih događaja, naročito dehidratacije, akutnu srčanu dekompenzaciju, metaboličku acidozu i istovremenu primenu diretika koji štede kalijum (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren ili amilorid), suplemenata kalijuma ili zamena za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, ili kod onih pacijenata koji uzimaju druge lekove koji su povezani sa povećanjem koncentracije kalijuma u serumu (npr. heparin, kotrimoksazol takođe poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol). Primena suplemenata kalijuma, diuretika koji štede kalijum ili zamene za kuhinjsku so koja sadrži kalijum može dovesti do znatnog povećanja kalijuma, posebno kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, može da dovede do značajnog povećanja koncentracije kalijuma u serumu.

Hiperkalemija može da izazove ozbiljne, ponekad aritmije sa smrtnim ishodom. Ukoliko je istovremena primena perindoprila neophodna, treba ih koristiti uz oprez i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.5).

Pacijenti sa dijabetes melitusom:

Kod pacijenata sa dijabetesom, koji uzimaju antidijabetik oralnim putem ili insulin, u prvom mesecu terapije nekim ACE inhibitorom treba pažljivo pratiti koncentraciju glukoze u krvi (videti odeljak 4.5).

Povezano sa amlodipinom:

Mere opreza pri primeni leka

Bezbednost i efikasnost primene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije utvrđena.

Insuficijencija srca:

Pacijente sa insuficijencijom srca treba lečiti uz oprez.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca (NYHA klase III i IV) prijavljena je veća incidencija edema pluća kod pacijenata koji su primali amlodipin nego kod onih koji su primali placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, moraju se davati sa oprezom kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom srca, s obzirom na to da mogu da povećaju rizik od pojave kardiovaskularnih događaja, kao i smrtnog ishoda.

Oštećena funkcija jetre:

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK-a su povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre; preporuke za doziranje nisu utvrđene. Amlodipin, dakle, treba uvoditi u terapiju u manjim dozama uz oprez pri uvođenju terapije i povećanju doze. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre je neophodno pažljivo praćenje i sporo povećanje doze.

Stariji pacijenti:

Kod starijih pacijenata bi trebalo oprezno povećavati dozu (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega:

Amlodipin se može primenjivati uobičajenim doznim režimom kod ovih pacijenata. Promene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu u vezi sa stepenom oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne može ukloniti dijalizom.

Povezano sa lekom Prexanor

Sva upozorenja koja se odnose na pojedinačne komponente, a koja su već navedena, trebalo bi primeniti i na fiksnu kombinaciju leka Prexanor.

Mere opreza pri upotrebi leka

Pomoćne supstance:

Laktoza

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Interakcije

Ne preporučuje se istovremena primena leka Prexanor sa litijumom, diureticima koji štede kalijum ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, ili dantrolenom (videti odeljak 4.5).

Povezano sa perindoprilom

Podaci dobijeni iz kliničkih studija su pokazali da dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS), nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora za angiotenzin II ili aliskirena, češće dovode do neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i slabljenje funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji utiče na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Lekovi koji dovode do hiperkalemije:

Neki lekovi ili grupe lekova mogu povećati pojavu hiperkalemije: aliskiren, soli kalijuma, diuretici koji štede kalijum, ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin-II receptora, NSAIL, heparini, imunosupresivni lekovi, kao što su ciklosporin ili takrolimus, trimetoprim i u fiksnim kombinacijama sa sulfometoksazolom (kotrimoksazol). Kombinacija ovih lekova povećava rizik od hiperkalemije.

Istovremena primena koja je kontraindikovana (videti odeljak 4.3):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetesom dijabetes melitusom ili insuficijencijom bubrega, povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega i kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta.

Ekstrakorporalne terapije:

Ekstrakorporalne terapije koje dovode do kontakta krvi sa negativno naelektrisanim površinama kao što su dijaliza ili hemofiltracija sa posebnim membranama visokog fluksa (npr. poliakrilonitratne membrane) i afereza lipoproteina male gustine sa dekstran-sulfatom, zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (videti odeljak 4.3). Ako je takva terapija neophodana,treba razmotriti primenu druge vrste membrane za dijalizu ili primenu druge grupe antihipertenzivnih lekova.

Sakubitril/valsartan:

Istovremena primena perindoprila sa kombinacijom sakubitril/valsartan je kontraindikovana pošto istovremena inhibicija neprilizina i ACE može povećati rizik od razvoja angioedema. Terapija sa sakubitril/valsartan ne sme se započeti pre 36 sati od poslednje doze leka perindopril. Terapija perindoprilom se ne sme započinjati pre 36 sati od uzimanja poslednje doze sakubitrila/valsartana (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Istovremena primena koja se ne preporučuje (videti odeljak 4.4):

Aliskiren:

Kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili pacijenata sa ostećenjem funkcije bubrega povećan je rizik od hiperkalemije, pogoršanja funkcije bubrega, kardiovaskularne bolesti i smrtnosti.

Istovremena primena ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora:

Postoje podaci da je kod pacijenata sa ustanovljenom aterosklerotskom bolešću, insuficijencijom srca ili dijabetesom sa terminalnim oštećenjem organa, istovremena primena sa ACE inhibitorima i blokatorima receptora angiotenzina II povezana sa većom učestalošću pojave hipotenzije, sinkope, hiperkalemije i pogoršanja funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom jednog renin-angiotenzin-aldosteron agensa. Dvostruka blokada (npr. kombinovanom primenom ACE inhibitora i blokatora angiotenzin II receptora) treba da bude limitirana samo na individualne slučajeve uz redovno praćenje funkcije bubrega, koncentracije kalijuma i krvnog pritiska.

Estramustin:

Postoji rizik od povećane učestalosti neželjenih dejstva kao što je angioneurotski edem (angioedem).

Kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol):

Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) mogu imati povećan rizik od pojave hiperkalemije (videti odeljak 4.4).

Diuretici koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid...), kalijum (soli):

Hiperkalemija (potencijalno sa smrtnim ishodom) posebno u vezi sa oštećenjem funkcije bubrega (aditivni hiperkalemijski uticaji).

Ne preporučuje se kombinacija perindoprila sa prethodno pomenutim lekovima (videti odeljak 4.4).

Ako je istovremena primena ipak neophodna, treba ih koristiti sa oprezom i uz često praćenje koncentracije kalijuma u serumu. Za upotrebu spironolaktona kod insuficijencije srca, videti u nastavku.

Litijum:

Primećeno je reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i pojava toksičnosti prilikom istovremene primene litijuma sa ACE inhibitorima (teška neurotoksičnost). Primena kombinacije perindoprila sa litijumom se ne preporučuje. Ako se pokaže da je kombinovana primena neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Antidijabetici (insulini, hipoglikemici za oralnu upotrebu):

Epidemiološke studije ukazuju da istovremena primena ACE inhibitora i antidijabetičkih lekova (insulini, hipoglikemijski lekovi za oralnu upotrebu) može izazvati povećani uticaj na smanjenje koncentracije glukoze

u krvi sa rizikom od hipoglikemije. Izgleda da je ova pojava verovatnija tokom prvih nedelja kombinovane terapije kao i kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.

Diuretici koji ne štede kalijum:

Kod pacijenata na terapiji diureticima, a posebno onih kod kojih je došlo do deplecije volumena i/ili soli, može doći do prekomernog smanjenja krvnog pritiska nakon započinjanja terapije ACE inhibitorom.

Mogućnost pojave hipotenzivnih dejstava može se smanjiti obustavom primene diuretika, povećanjem unosa tečnosti ili unosa soli pre započinjanja terapije ovim lekom ili smanjenjem početne doze ACE inhibitora, koja se onda može povećavati.

Kod arterijske hipertenzije, kada je prethodna terapija diureticima mogla da dovede do deplecije volumena i/ili soli, diuretik se mora prekinuti pre nego što se započne sa primenom ACE inhibitora ; u tom slučaju se može ponovo uvesti diuretik koji ne štedi kalijum, ili se ACE inhibitor mora uvesti u maloj dozi i koja se može postepeno povećavati.

U terapiji kongestivne insuficijencije srca diureticima, ACE inhibitor bi trebalo uvoditi u veoma maloj dozi i po mogućstvu nakon smanjenja doze diuretika koji ne štedi kalijum.

U svim slučajevima, funkcija bubrega (klirens kreatinina) se mora pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije ACE inhibitorom.

Diuretici koji štede kalijum (eplerenon, spironolakton):

Sa eplerenonom ili spironolaktonom u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan i uz male doze ACE inhibitora:

U terapiji insuficijencije srca klase II-IV (NYHA) sa ejekcionom frakcijom <40%, prethodno lečenom ACE inhibitorima i diureticima Henleove petlje, postoji rizik od hiperkalemije, potencijalno smrtonosne, posebno u slučaju ne pridržavanja propisanih preporuka za ovu kombinaciju.

Pre započinjanja terapije ovom kombinacijom treba proveriti da kod pacijenta nisu prisutne hiperkalemija ni insuficijencija bubrega.

Pažljivo praćenje kalemije i kreatininemije preporučuje se jednom nedeljno na početku, tokom prvog meseca terapije pa nakon toga mesečno.

Racekadotril:

Za ACE inhibitore (npr. perindopril) je poznato da uzrokuju nastanak angioedema. Ovaj rizik može biti povećan pri istovremenoj primeni sa racekadotrilom (lekom koji se koristi u terapiji akutne dijareje).

mTOR inhibitori (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus):

Pacijenti koji su istovremeno na terapiji mTOR inhibitorima mogu imati povećan rizik za razvoj angioedema (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL) uključujući acetilsalicilnu kiselinu u dozi ≥ 3 g/dan: Kada se ACE inhibitori primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (tj. acetilsalicilna kiselina u dozama koje imaju antiinflamatorno dejstvo, COX-2 inhibitori i neselektivni

NSAIL), može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena ACE inhibitora i NSAIL- a može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući i moguću akutnu insuficijenciju bubrega, kao i povećanja koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenta sa već postojećom oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba pažljivo primenjivati, naročito kod starijih pacijenata. Pacijente treba na odgovarajući način hidrirati, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon uvođenja istovremene terapije i periodično nakon toga.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

Gliptini (linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin):

Kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji ACE inhibitorom, postoji povećan rizik od pojave angioedema jer dipeptidil peptidaza IV (DPP-IV) smanjuje aktivnost gliptina.

Simpatomimetici:

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora.

Zlato:

Kod pacijenata na terapiji injektabilnim zlatom (natrijum-aurotiomalat), pri istovremenoj terapiji ACE inhibitorom uključujući i perindopril, retko su prijavljivane nitritoidne reakcije (simptomi obuhvataju nalete crvenila praćene osećajem vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju).

Povezano sa amlodipinom

Istovremena primena koja se ne preporučuje:

Dantrolen (infuzija):

Kod životinja su primećeni letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom, posle primene verapamila i intravenske primene dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalemije, ne preporučuje se istovremena primena blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata podložnih pojavi maligne hipertermije i u toku terapije maligne hipertermije.

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Induktori CYP3A4:

Nakon istovremene primene poznatih induktora CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion (lat. Hypericum perforatum)).

Inhibitori CYP3A4:

Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što je eritromicin ili klaritromicin, verapamil i diltiazem) može dovesti do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Kliničke manifestacije promena mogu biti izraženije kod starijih pacijenata, tako da je potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze ovog leka.

Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji primaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

Dejstvo amlodipina na smanjenje krvnog pritiska je aditivno na iste uticaje drugih lekova sa antihipertenzivnim dejstvom.

Takrolimus:

Postoji rizik od povećanja koncentracije takrolimusa u krvi kada se primeni istovremeno sa amlodipinom. Da bi se izbegla toksičnost takrolimusa, primena amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom zahteva praćenje koncentracije takrolimusa u krvi i prilagođavanje doze takrolimusa kada je to moguće.

mTOR inhibitori (engl. Mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors)

mTor inhibitori kao što su sirolimus, everolimus, temsirolimus su CYP3A supstrati. Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Kod istovremene primene mTOR inhibitora, amlodipin može da poveća izloženost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin:

Nisu sprovedene studije interakcija lekova sa ciklosporinom i amlodipinom kod zdravih dobrovoljaca ili u drugoj populaciji, sa izuzetkom pacijenata koji su imali transplantaciju bubrega, kod kojih se varijabilno povećava koncentracija (prosečno 0 - 40%) ciklosporina. Treba uzeti u obzir praćenje koncentracije

ciklosporina kod pacijenata koji su imali transplantaciju bubrega i uzimaju amlodipin, a po potrebi treba smanjiti i doze ciklosporina.

Simvastatin:

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg amlodipina sa 80 mg simvastatina dovela je do 77%-tnog povećanja izloženosti simvastatinu u odnosu na primenu simvastatina u monoterapiji. Dozu simvastatina kod pacijenata lečenih amlodipinom potrebno je ograničiti na 20 mg na dan.

Ostale kombinacije:

U studijama kliničkih interakcija, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina.

Ne preporučuje se uzimanje amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta s obzirom na to kod nekih pacijenata može doći do povećanja bioraspoloživosti amlodipina, što može da pojača dejstvo na smanjenje krvnog pritiska.

Povezano sa lekom Prexanor

Istovremena primena koja zahteva poseban oprez:

Baklofen:

Potencira antihipertenzivno dejstvo. Potrebno je kontrolisati krvni pritisak i, ukoliko je neophodno, prilagođavati dozu antihipertenziva.

Istovremena primena koju treba razmotriti:

• Antihipertenzivi (kao što su beta-blokatori) i vazodilatatori:

Istovremenom primenom ovih lekova može se povećati hipotenzivno dejstvo perindoprila i amlodipina. Istovremenom primenom sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može se dalje sniziti krvni pritisak, pa je zato treba uzeti u obzir uz oprez.

• Kortikosteriodi, tetrakosaktid: smanjenje antihipertenzivnog dejstva (zadržavanje soli i vode uzrokovano kortikosteroidima).
• Alfa-blokatori (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin): pojačano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od ortostatske hipotenzije.
• Amifostin: može pojačati antihipertenzivno dejstvo amlodipina.
• Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici: povećano antihipertenzivno dejstvo i povećan rizik od ortostaske hipotenzije.

Zasnovano na dejstvima pojedinačnih komponenata ove kombinacije na trudnoću i dojenje: Primena leka Prexanor se ne preporučuje tokom prvog trimestra trudnoće.

Primena leka Prexanor je kontraindikovan tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće.

Primena leka Prexanor se ne preporučuje tokom dojenja. Potrebno je doneti odluku o prekidu dojenja ili prekidu terapije lekom Prexanor, uzimajući pritom u obzir važnost terapije za majku.

Trudnoća:

Povezano sa perindoprilom

Epidemiološki podaci vezani za rizik od nastanka teratogenosti usled izloženosti ACE inhibitorima u toku prvog trimestra trudnoće nisu dovoljni za donošenje zaključaka, međutim malo povećanje rizika se ne može isključiti. Osim ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorima smatra neophodnim, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju ACE inhibitorima treba odmah prekinuti i ukoliko je moguće, treba započeti sa drugom terapijom.

Poznato je da izloženost terapiji ACE inhibitorima u toku drugog i trećeg trimestra može da izazove fetotoksičnost kod ljudi (smanjena funkcija bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).

Ukoliko je do izloženosti ACE inhibitorima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i lobanje fetusa.

Odojčad, čije su majke uzimale ACE inhibitore tokom trudnoće, treba pažljivo pratiti zbog pojave hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Povezano sa amlodipinom:

Bezbednost primene amlodipina u trudnoći kod ljudi nije utvrđena.

U studijama na životinjama, reproduktivna toksičnost je utvrđena pri primeni velikih doza (videti odeljak 5.3). Primena tokom trudnoće se preporučuje samo ako ne postoji bezbednija druga terapija i ako oboljenje samo po sebi nosi veći rizik po majku i fetus.

Dojenje:

Povezano sa perindoprilom:

S obzirom na to da nema raspoloživih podataka vezano za primenu perindoprila tokom dojenja, primena perindoprila se ne preporučuje tokom dojenja, poželjnije je izabrati drugu terapiju lekovima sa boljim utvrđenim bezbednosnim profilom tokom dojenja, naročito prilikom dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

Povezano sa amlodipinom:

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosi na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3-7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije poznato. Odluku o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija amlodipinom, treba doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije amlodipinom za majku.

Plodnost:

Povezano sa perindoprilom:

Nije bilo uticaja na reproduktivnu sposobnost ili plodnost.

Povezano sa amlodipinom:

Reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida su prijavljene kod nekih pacijenata koji su bili na terapiji blokatorima kalcijumskih kanala. Klinički podaci koji se odnose na potencijalno dejstvo amlodipina na plodnost su nedovoljni. U jednoj studiji na pacovima su primećena neželjena dejstva na plodnost kod mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije uticaja leka Prexanor na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Amlodipin može imati mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako pacijent oseti vrtoglavicu, glavobolju, umor ili mučninu, njegova sposobnost da reaguje može biti narušena. Preporučuje se oprez, naročito na početku terapije.

• Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivana neželjena dejstva tokom terapije perindoprilom ili amlodipinom koji su primenjeni odvojeno su: edem, pospanost, vrtoglavica, glavobolja (naročito na početku terapije), disgeuzija, parestezija, oštećenje vida (uključujući diplopiju), tinitus, vertigo, palpitacije, crvenilo lica, hipotenzija (i događaji povezani sa hipotenzijom), dispneja, kašalj, abdominalni bol, mučnina, povraćanje, dispepsija, promene u pražnjenja creva, dijareja, konstipacija, pruritus, osip, eksantem, otok zglobova (otok gležnja), mišićni spazmi, umor, astenija.

• Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tokom kliničkih studija i/ili postmarketinškog praćenja tokom terapije perindoprilom ili amlodipinom koji su primenjeni odvojeno, primećena su sledeća neželjena dejstva, koja su navedena prema klasifikaciji MedDRA, na osnovu sistema organa i prema sledećoj učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko ( <1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* Učestalost je izračunata na osnovu rezultata kliničkih studija za neželjene događaje zabeležene spontanim prijavljivanjem

Slučajevi SIADH (engl. syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion, SIADH) su prijavljeni i prilikom primene drugih ACE inhibitora, SIADH može da se smatra veoma retkom, ali mogućom komplikacijom povezanom sa primenom ACE inhibitora, uključujući i perindopril.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema podataka o predoziranju lekom Prexanor kod ljudi.

Za amlodipin, iskustva sa namernim predoziranjem kod ljudi su ograničena. Simptomi:

Dostupni podaci ukazuju da veliko predoziranje može dovesti do prekomerne periferne vazodilatacije i moguće, refleksne tahikardije. Prijavljena je izražena i verovatno produžena sistemska hipotenzija koja može uključivati i šok sa smrtnim ishodom.

Terapija: Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva aktivnu potporu kardiovaskularne funkcije, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta i praćenje volumena cirkulišuće tečnosti i izlučivanje urina.

Prilikom ponovnog uspostavljanja vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, primena vazokonstriktora može biti od pomoći, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Intravenski primenjen kalcijum- glukonat može biti koristan prilikom otklanjanja dejstva blokade kalcijumskih kanala.

Gastrična lavaža može biti korisna u nekim slučajevima. Kod zdravih dobrovoljaca je pokazano da upotreba aktivnog uglja do 2 sata nakon primene amlodipina od 10 mg smanjuje stepen resorpcije amlodipina.

S obzirom na to da se amlodipin u velikoj meri vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi dijaliza bila od pomoći.

Dostupni su ograničeni podaci o predoziranju perindoprilom kod ljudi. Simptomi povezani sa predoziranjem ACE inhibitorima mogu obuhvatati hipotenziju, cirkulatorni šok, poremećaj elektrolita, insuficijenciju bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, vrtoglavicu, anksioznost i kašalj.

Preporučena terapija predoziranja je intravenska primena fiziološkog rastvora. Ukoliko se javi hipotenzija, pacijenta traba staviti u šok položaj. Treba razmotriti terapiju infuzijom angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina, ako je dostupna. Perindopril se dijalizom može ukloniti iz sistemske cirkulacije (videti odeljak 4.4). Terapija pejsmejkerom je indikovana kod bradikardije rezistentne na terapiju. Treba kontinuirano pratiti vitalne znake, vrednost elektrolita u serumu i koncentraciju kreatinina.

Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem, inhibitori ACE i blokatori kalcijumskih kanala

ATC šifra: C09BB04

Perindopril:

Mehanizam dejstva

Perindopril je inhibitor enzima koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II (angiotenzin konvertujući enzim, engl. Angiotensin Converting Enzyme, ACE). Ovaj konvertujući enzim, ili kinaza, je egzopeptidaza

koja omogućava konverziju angiotenzina I u vazokonstriktorni angiotenzin II, kao i degradaciju vazodilatatornog bradikinina u neaktivni heptapeptid. Inhibiranje ACE dovodi do smanjenja vrednosti angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege oslobađanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona. S obzirom na to da ACE inaktivira bradikinin, inhibicija ACE dovodi i do povećane aktivnosti cirkulišućih i lokalnih kalikrein-kininskih sistema (i time i do aktivacije prostaglandinskog sistema). Moguće je da ovaj mehanizam daje doprinos dejstvu ACE inhibitora u snižavanju krvnog pritiska i delom je odgovoran za neka njihova neželjena dejstva (npr. kašalj).

Perindopril deluje preko svog aktivnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju inhibiciju ACE aktivnosti u in vitro uslovima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Hipertenzija:

Perindopril je aktivan kod svih stepena hipertenzije: blage, umerene, teške; primećeno je sniženje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska i u ležećem i stojećem položaju.

Perindopril smanjuje periferni vaskularni otpor, što dovodi do snižavanja krvnog pritiska. Kao posledica, dolazi do povećanja protoka periferne krvi, bez uticaja na srčanu frekvencu.

Protok krvi u bubrezima se po pravilu povećava, dok brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) obično ostaje nepromenjena. Antihipertenzivno dejstvo je maksimalno 4 do 6 sati nakon pojedinačne doze i održava se najmanje 24 sata: najmanji uticaj iznosi otprilike 87-100% maksimalnog dejstva.

Do snižavanja krvnog pritiska dolazi brzo. Normalizacija se kod pacijenata koji reaguju na terapiju postiže u roku od mesec dana i traje bez pojave tahifilakse.

Prekid terapije ne dovodi do povratnog (engl. rebound) uticaja. Perindopril smanjuje hipertrofiju leve komore.

Potvrđeno je da kod ljudi perindopril pokazuje vazodilatatorne osobine. Pospešuje elastičnost velikih arterija i smanjuje odnos media:lumen malih arterija.

Stabilna koronarna arterijska bolest:

Studija EUROPA bila je multicentrična, internacionalna, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana klinička studija koja je trajala 4 godine.

Dvanaest hiljada dve stotine osamnaest (12218) pacijenata starijih od 18 godina randomizovano je da dobija 8 mg perindopril terc-butilamina (što je ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) (n=6110) ili placebo (n=6108).

Studijska populacija je imala potvrđenu koronarnu arterijsku bolest bez dokaza o kliničkim znacima insuficijencije srca. Ukupno 90% pacijenata je ranije imalo infarkt miokarda i/ili koronarnu revaskularizaciju. Većina pacijenata je dobijala studijski lek pored konvencionalne terapije koja je obuhvatala inhibitore agregacije trombocita, lekove za snižavanje koncentracije lipida u krvi i beta- blokatore.

Primarni parametar praćenja efikasnosti se sastojao iz kardiovaskularnog mortaliteta, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda i/ili srčanog zastoja sa uspešnom reanimacijom. Terapija perindopril terc-butilaminom u dozi od 8 mg (što je ekvivalentno 10 mg perindopril-arginina) jednom dnevno je dovela do značajnog apsolutnog smanjenja primarnog parametra praćenja od 1,9% (smanjenje relativnog rizika od 20%, 95% CI [9,4; 28,6] – p<0,001).

Kod pacijenata sa anamnezom infarkta miokarda i/ili revaskularizacije, uočeno je apsolutno smanjenje od 2,2% što odgovara smanjenju relativnog rizika od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] – p<0,001) za primarni parametar praćenja, u odnosu na placebo.

Klinički podaci o dvostrukoj blokadi renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS):

Dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivale su upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa anamnezom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili diabetes melitus-om tipa 2 sa dokazanim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa diabetes melitus-om tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom. Ove studije su pokazale da nema značajno korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je uočen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom.

S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi nalazi su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana za testiranje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa diabetes melitus-om tipa 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili obe bolesti zajedno. Studija je povremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili numerički učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo,a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od interesa (hiperkalemija, hipotenzija i disfunkcija bubrega) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren , nego u grupi koja je primala placebo.

Amlodipin:

Mehanizam dejstva

Amlodipin je inhibitor influksa jona kalcijuma iz grupe dihidropiridina (blokator sporih kanala ili antagonista kalcijumskih jona) i inhibira transmembranski influks jona kalcijuma u srčani i vaskularni glatki mišić.

Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog relaksantnog dejstva na glatki vaskularni mišić. Precizan mehanizam kojim amlodipin ublažava anginu nije u potpunosti utvrđen, ali amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sledeća dva načina:

• Amlodipin dilatira periferne arteriole i na taj način smanjuje ukupni periferni otpor (engl. afterload) protiv kojeg radi srce. S obzirom na to da srčana frekvenca ostaje stabilna, ovo rasterećenje srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i njegovu potrebu za kiseonikom.
• Mehanizam dejstva amlodipina takođe verovatno uključuje dilataciju glavnih koronarnih arterija i koronarnih arteriola, kako u zdravim, tako i u delovima zahvaćenim ishemijom. Ova dilatacija povećava protok kiseonika u miokard kod pacijenata sa spazmom koronarne arterije (Prinzmetal-ova angina).

Klinička efikasnost i bezbednost

Kod pacijenata sa hipertenzijom, doziranje amlodipina jednom dnevno obezbeđuju klinički značajno sniženje krvnog pritiska i u ležećem i u stojećem položaju tokom perioda od 24 sata. Usled sporog početka dejstva, akutna hipotenzija nije karakteristika primene amlodipina.

Kod pacijenata sa anginom, primena amlodipina jednom dnevno produžava ukupno vreme na testu opterećenja, vreme do početka anginoznog bola i vreme do depresije ST segmenta za 1 mm, i smanjuje kako učestalost napada angine tako i upotrebu tableta gliceriltrinitrata.

Amlodipin nije povezan sa bilo kojim neželjenim metaboličkim dejstvima ili promenama u vrednostima lipida u plazmi i pogodan je za primenu kod pacijenata sa astmom, dijabetesom i gihtom.

Koronarna arterijska bolest (engl. coronary artery disease, CAD):

Efikasnost amlodipina u prevenciji kliničkih događaja kod pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću (CAD) je procenjivana u jednoj nezavisnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji sa 1997 pacijenata, pod nazivom CAMELOT (engl. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Od ovih pacijenata, 663 je lečeno amlodipinom u dozi od 5– 10 mg, 673 je lečeno enalaprilom u dozi od 10–20 mg, a 655 je dobijalo placebo, kao dodatak standardnoj terapiji statinima, beta-blokatorima, diureticima i acetilsalicilnoj kiselini, tokom 2 godine. Ključni rezultati efikasnosti su prikazani u Tabeli 1. Rezultati ukazuju da je terapija amlodipinom bila povezana sa manje hospitalizacija zbog angine i postupakarevaskularizacije kod pacijenata sa CAD.

Insuficijencija srca:

Hemodinamske studije i kontrolisane kliničke studije zasnovane na testu opterećenja kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase II-IV su pokazale da amlodipin nije dovodio do kliničkog pogoršanja merenog podnošenjem opterećenja, ejekcionom frakcijom leve komore i kliničkom simptomatologijom.

Placebo kontrolisana studija (PRAISE), dizajnirana da proceni pacijente sa insuficijencijom srca NYHA klase III-IV koji su dobijali digoksin, diuretike i ACE inhibitore, pokazala je da amlodipin ne dovodi do povećanja rizika za mortalitet ili kombinovanog rizika za mortalitet i morbiditet kod pacijenata sa insuficijencijom srca.

U dugotrajnoj, placebo kontrolisanoj studiji praćenja (PRAISE-2) sa amlodipinom kod pacijenata sa insuficijencijom srca NYHA klase III-IV bez kliničkih simptoma ili objektivnih nalaza koji ukazuju na ishemijsku bolest kao uzrok, na stabilnim dozama ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, amlodipin nije imao euticaja na ukupni kardiovaskularni mortalitet. U istoj populaciji, primena amlodipina bila je povezana sa češćom prijavom edema pluća.

Studija o terapiji za prevenciju infarkta miokarda (ALLHAT):

Randomizovana, dvostruko slepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial) je sprovedena da bi se izvršilo upoređivanje terapija novijim lekovima: amlodipin u dozi od 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije sa terapijom tiazidnim diuretikom hlortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 godina ili više je bilo randomizovano i praćeno tokom prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali bar još jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući prethodni infarkt miokarda ili moždani udar > 6 meseci pre uključenja u studiju ili dokumentovane druge aterosklerotske bolesti srca (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), HDL-holesterol

< 35 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu pomoću elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%), ili su aktivni pušači (21,9%).

Primarni parametar praćenja se sastojao od koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije bazirane na amlodipinu i terapije bazirane na hlortalidonu: RR (relativni rizik) 0,98 (95% CI [0,90-1,07] p=0,65). Među sekundarnim parametrima praćenja, incidenca insuficijencije srca (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog parametra praćenja) bila je značajno veća u grupi koja je dobijala amlopidin u odnosu na grupu koja je dobijala hlortalidon (10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38% (95% CI [1,25-1,52]) p<0,001).

Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usled bilo kog uzroka između terapije bazirane na amlodipinu i terapije bazirane na hlortalidonu, RR 0,96 (95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Brzina i stepen resorpcije perindoprila i amlodipina iz leka Prexanor ne razlikuju se značajno od brzine i stepena resorpcije perindoprila i amlodipina iz tableta sa individualnim formulacijama.

Perindopril:

Resorpcija

Posle oralne primene, perindopril se brzo resorbuje imaksimalna koncentracija perindoprila u plazmi se postiže u roku od 1 sata. Poluvreme eliminacije perindoprila u plazmi iznosi 1 sat.

Perindopril je prolek. Dvadeset sedam procenata primenjene doze perindoprila ulazi u krvotok kao aktivni metabolit perindoprilat. Pored aktivnog perindoprilata, perindopril daje još pet metabolita i svi su neaktivni. Maksimalna koncentracija perindoprilata u plazmi postiže se u roku od 3 do 4 sata.

S obzirom na to da hrana smanjuje konverziju u perindoprilat, a time i bioraspoloživosti, perindopril-arginin treba primenjivati oralno u vidu jedne dnevne doze ujutru, pre jela.

Pokazan je linearni odnos između doze perindoprila i njegove izloženosti u plazmi. Distribucija

Volumen distribucije iznosi približno 0,2 L/kg za nevezani perindoprilat. Vezivanje perindoprilata za

proteine plazme iznosi 20%, prvenstveno za angiotenzin konvertujući enzim, ali je zavisno od koncentracije.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminiše urinom, a terminalno poluvreme eliminacije nevezane frakcije iznosi približno 17 sati, što rezultuje postizanjem stanja ravnoteže u roku od 4 dana.

Stariji pacijenti, insuficijencija srca, insuficijencija bubrega

Eliminacija perindoprilata je smanjena kod starijih, kao i kod pacijenata sa insuficijencijom srca ili bubrega (videti odeljak 4.2). Zato, uobičajeno medicinsko praćenje treba da obuhvati česte kontrole vrednosti kreatinina i kalijuma.

Oštećena funkcija jetre

Klirens perindoprilata putem dijalize iznosi 70 mL/min.

Kinetika perindoprila je izmenjena kod pacijenata sa cirozom: hepatički klirens neizmenjenog leka je smanjen za pola. Međutim, količina nastalog perindoprilata nije smanjena, pa zato nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Amlodipin:

Resorpcija, distribucija, vezivanje za proteine plazme

Posle oralne primene terapijskih doza, amlodipin se dobro resorbuje i postiže maksimalne koncentracije u krvi 6-12 sati posle uzimanja doze. Procenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi između 64% i 80%. Volumen distribucije iznosi približno 21 L/kg. In vitro studije su pokazale da se približno 97,5% amlodipina u cirkulaciji vezuje za proteine plazme.

Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina. Biotransformacija/Eliminacija

Terminalno poluvreme eliminacije u plazmi iznosi otprilike 35-50 sati i u skladu je sa doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se obimno metaboliše u jetri u neaktivne metabolite,a 10% neizmenjenog leka i 60% metabolita se izlučuje urinom.

Stariji pacijenti:

Vreme za koje se postižu maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi je slično kod starijih i mlađih ispitanika. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjivanja, što dovodi do povećanja površine ispod krive (PIK) i produžavanja poluvremena eliminacije kod starijih pacijenata. Povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom su bila u skladu sa očekivanim za starosnu grupu kojoj su pacijenti pripadali.

Oštećena funkcija jetre

Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, što rezultuje dužim poluvremenom eliminacije i povećanim vrednostima PIK od otprilike 40-60%.

Perindopril:

Ciljni organ u studijama hronične oralne toksičnosti (na pacovima i majmunima) je bubreg, sa reverzibilnim oštećenjem.

U in vitro i in vivo studijama mutagenost nije primećena.

Studije reproduktivne toksičnosti (na pacovima, miševima, kunićima i majmunima) nisu pokazale znake embriotoksičnosti ili teratogenosti. Međutim, pokazano je da inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, kao grupa lekova, imaju neželjena dejstva na kasni razvoj fetusa, što dovodi do smrti fetusa i kongenitalnih uticaja kod glodara i kunića: uočene su renalne lezije i povećan perinatalni i postnatalni mortalitet. Plodnost nije bila oštećena ni kod mužjaka ni kod ženki pacova.

Karcinogenost nije uočena u dugoročnim studijama na pacovima i miševima.

Amlodipin:

Reproduktivna toksičnost

Studije reprodukcije na pacovima i miševima su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja kao i smanjeno preživljavanje mladunaca pri dozama približno 50 puta većim od maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze za čoveka, koja iznosi 10 mg, a preračunato na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj je mužjacima davan amlodipin-besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim koje se primenjuju kod ljudi preračunato na osnovu mg/kg, primećene su smanjene vrednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjenje gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertoli-jevih ćelija.

Karcinogenost, mutagenost

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin putem hrane tokom dve godine u koncentracijama za koje je izračunato da obezbeđuju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu uočeni dokazi o karcinogenosti.

Najveća doza (za miševe slična, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg preračunate na osnovu mg/m2) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe, ali ne i za pacove. Studije mutagenosti nisu pokazale dejstvo aktivne supstance ni na nivou gena, ni na nivou hromozoma.

* Zasnovano u odnosu na telesnu masu pacijenta od 50 kg.

Laktoza, monohidrat ;

Celuloza, mikrokristalna (E460);

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); Magnezijum-stearat (E470B).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.Čuvati u originalnom pakovanju.

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan kontejner za tablete (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Prexanor se propisuje za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzije) i/ili lečenje stabilne koronarne arterijske bolesti (stanje kada je protok krvi kroz arterije srca smanjen ili blokiran).

Pacijenti koji već uzimaju perindopril i amlodipin kao odvojene tablete mogu umesto toga da uzimaju jednu tabletu leka Prexanor koja sadrži obe aktivne supstance.

Lek Prexanor je kombinacija dve aktivne supstance, perindoprila i amlodipina.

Perindopril je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima). Amlodipin blokator kalcijumskih kanala (pripada grupi lekova koji se zovu dihidropiridini). Njihovim zajedničkim dejstvom šire i opuštaju krvne sudove, što dovodi do smanjenja krvnog pritiska, krv lakše prolazi kroz krvne sudove i olakšava srcu da održi dobar protok krvi.

• ako ste alergični (preosetljivi) na perindopril ili na neki drugi ACE inhibitor, na amlodipin ili bilo koji drugi dihidropiridin (blokator kalcijumskih kanala), ili na na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedeni u odeljku 6),
• ako ste trudni više od 3 meseca (takođe je i u ranoj trudnoći bolje izbegavati lek Prexanor– videti odeljak

„ Trudnoća, dojenje i plodnost“),

• ako ste osetili simptome kao što zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika, izražen svrab ili težak osip na koži, pri prethodnoj terapiji ACE inhibitorom, ili ako ste Vi ili neko iz Vaše porodice imao ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem),
• ako imate šećernu bolest ili oštećenje funkcije bubrega i uzimate lek za sniženje krvnog pritiska koji sadrži aliskiren,
• ako imate suženje zaliska aorte (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome Vaše srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi),
• ako imate veoma nizak krvni pritisak (hipotenziju),
• ako imate srčanu slabost (insuficijenciju) nakon srčanog udara,
• ako ste na dijalizi ili bilo kojoj drugoj vrsti filtracije krvi. U zavisnosti od aparata koji se koristi , lek Prexanor Vam možda nije odgovarajući lek za Vas,
• ako imate probleme sa bubrezima usled kojih je smanjeno snabdevanje bubrega krvlju (stenoza bubrežnih arterija)
• ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lek koji se primenjuje za lečenje srčane srčane slabosti (videti odeljke „Upozorenja i mere opreza“ i „Drugi lekovi i lek Prexanor“).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Prexanor:

• ako imate hipertrofičnu kardiomiopatiju (oboljenje srčanog mišića) ili stenozu bubrežne arterije (suženje arterije koja snabdeva bubreg krvlju),
• ako imate srčanu slabost,
• ako imate teško povećanje krvnog pritiska (hipertenzivna kriza),
• ako imate bilo koje druge probleme sa srcem,
• ako imate probleme sa jetrom,
• ako imate probleme sa bubrezima ili ako idete na dijalizu,
• ako imate povećane vrednosti u krvi hormona koji se zove aldosteron (primarni aldosteronizam),
• ako imate kolagensku vaskularnu bolest (oboljenje vezivnog tkiva) kao što je sistemski eritemski lupus ili skleroderma,
• ako imate imate šećernu bolest (dijabetes),
• ako ste na režimu ishrane sa ograničenim unosom soli ili ako koristite zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum (dobro regulisana koncentracija kalijuma u krvi je veoma važna),
• ako starijeg životnog doba i Vaša doza leka treba da se poveća,
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova za lečenje povišenog krvnog pritiska:
• „blokatori receptora angiotenzin II“ (grupa lekova poznata i kao sartani – npr. valsartan, telmisartan, irbesartan), naročito ako imate probleme sa bubrezima povezane sa šećernom bolešću,
• aliskiren.

Vaš lekar će možda redovno proveravati funkciju Vaših bubrega, krvni pritisak i vrednost elektrolita (npr. kalijuma) u Vašoj krvi.

Videti takođe i informacije u odeljku „Lek Prexanor ne smete uzimati“:

• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, rizik od pojave angioedema je povećan:
• racekadotril (koristi se za lečenje proliva),
• sirolimus, everolimus, temsirolimus i druge lekove koji pripadaju klasi mTOR inhibitora (primenjuju se za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa),
• sakubitril (dostupan kao fiksna kombinacija sa valsartanom), koji se koristi za lečenje hronične insuficijencije srca,
• linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i drugi lekovi koji pripadaju grupi lekova koji se zovu gliptini (koriste se za lečenje šećerne bolesti).
• ako ste crne rase, jer možete imati povećan rizik od angioedema i ovaj lek može biti manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska nego kod ostalih pacijenata.

Angioedem

Angioedem (teška alergijska reakcija sa oticanjem lica, usana, jezika ili grla uz poteškoće u gutanju ili disanju) je prijavljen kod pacijenata koji su uzimali ACE inhibitorima, uključujući lek Prexanor. Ovi simptomi se mogu javiti u bilo koje vreme tokom lečenja. Ako se kod Vas pojave takvi simptomi, trebalo bi da prestanete da uzimate lek Prexanor i odmah posetite svog lekara. Takođe vidite odeljak 4.

Morate obavestiti svog lekara ako mislite da ste (ili da biste mogli biti) trudni. Lek Prexanor se ne preporučuje za primenu u ranoj trudnoći, i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno naškoditi Vašem plodu (videti odeljak Trudnoća).

Kada uzimate lek Prexanor, obavestite Vašeg lekara ili medicinsko osoblje i u sledećim slučajevima:

• ako treba da budete podvrgnuti opštoj anesteziji i/ili većoj hirurškoj intervenciji,
• ako idete na dijalizu ili imate bilo koji drugi tip filtracije krvi,
• ako ste nedavno imali proliv ili povraćanje,
• ako idete na LDL aferezu (uklanjanje holesterola iz Vaše krvi putem aparata),
• ako treba da se podvrgnete terapiji desenzitizacije, kako bi se smanjila alergijska reakcija ubod pčele ili ose.

Deca i adolescenti

Lek Prexanor se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata.

Drugi lekovi i lek Prexanor

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate ili ste donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove uključujući i one koje se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Treba izbegavati primenu leka Prexanor sa:

• litijumom (koristi se za lečenje manije ili depresije),
• estramustinom (koristi se za lečenje malignih oboljenja),

diureticima koji štede kalijum (npr. triamteren, amilorid), suplementima kalijuma uključujući i zamenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, kao i drugim lekovima koji mogu uzrokovati povećanje vrednosti kalijuma u Vašoj krvi (kao što su heparin, lek koji se koristi za razređivanje krvi, ili kotrimoksazola, poznatog i kao trimetoprim/sulfametoksazol, lekovi koji se primenjuju za lečenje infekcija),

• lekove koji štede kalijum koji se koriste za lečenje srčane insuficijencije: eplerenon i spironolakton u dozama između 12,5 mg i 50 mg na dan,
• dantrolenom u obliku infuzije (primenjuje se za lečenje mišićne ukočenosti kod oboljenja kao što je

multipla skleroza, kao i za lečenje maligne hipertermije (simptomi uključuju veoma visoku telesnu temperaturu i mišićnu ukočenost) tokom anestezije).

Drugi lekovi mogu da utiču na lečenje lekom Prexanor. Možda će biti potrebno da Vaš lekar promeni dozu leka ili da preduzme druge mere predostrožnosti. Obavestite Vašeg lekara ako uzimate bilo koji od sledećih lekova, zato što može biti neophodan poseban oprez:

• druge lekove za visok krvni pritisak, uključujući blokatore receptora angiotenzina II, beta-blokatore ili aliskiren (lek koji se koristi za lečenje visokog krvnog pritiska, videti takođe odeljke „Lek Prexanor ne smete uzimati” i „Upozorenja i mere opreza”) ili diuretike (lekove koji povećavaju količinu urina koji stvaraju bubrezi),
• lekove koji se najčešće koriste u lečenju proliva (racekadotril) ili koji se koriste za sprečavanje odbacivanja transplantiranih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lekovi koji spadaju u klasu takozvanih mTOR inhibitora). Videti odeljak „Upozorenja i mere opreza“,
• sakubitril/valsartan (koristi se u terapiji hronične srčane slabosti). Videti odeljak „Lek Prexanor ne smete uzimati“ i odeljak „Upozorenja i mere opreza“,
• nesteroidne antiinflamatorne lekove (npr. ibuprofen) za ublažavanje bolova ili velike doze acetilsalicilne kiseline ≥ 3 g/dan ,
• lekove za lečenje šećerne bolesti (kao što je insulin),
• lekove za lečenje mentalnih poremećaja kao što su depresija, anksioznost, šizofrenija itd. (npr. triciklični antidepresivi, antipsihotici, imipraminski antidepresivi, neuroleptici),
• imunosupresive (lekove koji slabe odbrambeni mehanizam tela) koji se koriste za lečenje autoimunih poremećaja ili nakon transplantacije (npr. ciklosporin, takrolimus),
• trimetoprim i Ko-trimoksazol (koriste se u lečenju infekcija),
• alopurinol (koristi se za lečenje gihta),
• prokainamid (koristi se za lečenje nepravilnog srčanog ritma),
• vazodilatatore, uključujući nitrate (lekove koji šire krvne sudove),
• efedrin, noradrenalin ili adrenalin (lekove koji se koriste za lečenje niskog krvnog pritiska, šoka ili astme),
• baklofen koriste za lečenje ukočenosti mišića kod oboljenja kao što su multipla skleroza;
• neke antibiotike kao što su rifampicin, eritromicin, klaritromicin (koristiti sa lečenje infekcije izazvane bakterijama),
• Hypericum perforatum (kantarion, biljni lek koji se koristi u terapiji depresije),
• lekove za lečenje oboljenja srca (npr. verapamil, diltiazem),
• simvastatin (lek koji se koristi za smanjenje vrednosti holesterola),
• antiepileptike kao što su karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, fosfenitoin, primidon,
• itrakonazol, ketokonazol (lekove koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija),
• alfa blokatore koji se koriste za lečenje uvećane prostate kao što su prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulosin, terazosin,
• amifostin (koristi se za sprečavanje ili smanjenje neželjenih dejstava prouzrokovanih drugim lekovima ili radioterapijom, koji se koriste za lečenje malignih oboljenja),
• kortikosteroide (koriste se za lečenje raznih stanja uključujući i tešku astmu i reumatoidni artritis),
• soli zlata, naročito pri intravenskoj primeni (koriste se za lečenje simptoma reumatoidnog artritisa),
• ritonavir, indinavir, nelfinavir (takozvane inhibitore proteaze koji se koriste za lečenje HIV-a).

Uzimanje leka Prexanor sa hranom i pićima

Lek Prexanor treba uzimati pre jela, poželjno ujutru pre doručka.

Pacijenti koji uzimaju lek Prexanor ne smeju da konzumiraju grejpfrut ni sok od grejpfruta. To je zato što grejpfrut i sok od grejpfruta mogu dovesti do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipina u krvi, što može prouzrokovati nepredvidivo pojačanje dejstva na sniženje krvnog pritiska.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Morate obavestiti svog lekara ukoliko mislite da ste (ili da biste možda mogli biti) trudni. Vaš lekar će Vas obično savetovati da prestanete da uzimate lek Prexanor pre nego što zatrudnite ili čim se utvrdi trudnoća, i preporučiće Vam da uzimate neki drugi lek umesto leka Prexanor. Lek Prexanor se ne preporučuje u ranoj trudnoći, i ne sme se uzimati ako ste trudni duže od 3 meseca, zato što u tom stadijumu trudnoće može ozbiljno da naškodi Vašoj bebi.

Dojenje

Pokazano je da amlodipin prelazi u majčino mleko u malim količinama. Obavestite svog lekara ako dojite ili ako nameravate da počnete da dojite.

Lek Prexanor se ne preporučuje za primenu kod majki koje doje, i Vaš lekar može da odabere drugu terapiju za Vas ukoliko želite da dojite, naročito ako je Vaša beba novorođenče ili ako je rođena prevremeno.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Prexanor može uticati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako po uzimanju ovog leka osetite mučninu, vrtoglavicu, umor ili slabost ili glavobolju, nemojte upravljati vozilima ni rukovati mašinama i odmah se obratite svom lekaru.

Lek Prexanor sadrži laktozu, monohidrat

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Progutajte tabletu sa čašom vode, poželjno u isto vreme svakog dana, ujutru, pre doručka. Vaš lekar će odlučiti koja je prava doza za Vas. To je obično jedna tableta dnevno.

Lek Prexanor se obično propisuje pacijentima koji već uzimaju perindopril i amlodipin kao odvojene tablete.

Ako ste uzeli više leka Prexanor nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što treba, odmah se javite Vašem lekaru ili pomoć potražite u najbližoj bolnici ili hitnoj službi. Najverovatniji simptomi predoziranja su nizak krvni pritisak koji može da izazove vrtoglavicu ili nesvesticu. Ako dođe do izrazito niskog krvnog pritiska, može Vam pomoći ako zauzmete ležeći položaj sa podignutim nogama.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Prexanor

Važno je da uzimate lek svakog dana u uobičajeno vreme, jer to terapiju čini efektivnijom. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete lek Prexanor, sledeću dozu uzmite u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Prexanor

Pre nego što prekinete terapiju lekom Prexanor, trebalo bi da porazgovarate sa lekarom pošto je terapija lekom Prexanor obično doživotna.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako primetite neko od sledećih neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna, odmah prestanite da uzimate ovaj lek i smesta obavestite svog lekara:

• iznenadno zviždanje u grudima, bol u grudima, nedostatak daha, otežano disanje (bronhospazam),
• oticanje kapaka, lica ili usana,
• oticanje jezika i grla, koje uzrokuje jako otežano disanje,
• teške reakcije na koži uključujući intenzivan osip kože, koprivnjaču, crvenilo kože po celom telu, težak svrab, pojavu plikova, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje membrane sluzokože (Stevens- Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije,
• jaka vrtoglavica ili nesvestica,
• srčani udar, neuobičajeno brz ili nepravilan srčani ritam, ili bol u grudima,
• zapaljenje pankreasa koje može uzrokovati jak bol u stomaku i leđima udružen sa opštim lošim stanjem.

Prijavljena su sledeća česta neželjena dejstva. Ako Vam bilo koje neželjeno dejstvo predstavlja problem, obratite se svom lekaru.

• Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): edem (zadržavanje tečnosti).
• Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): glavobolja, vrtoglavica, pospanost (naročito na početku lečenja), vertigo, utrnulost ili žmarci u rukama i nogama, poremećaji vida (uključujući dvostruke slike), zujanje u ušima (tinitus), osećaj lupanja srca (palpitacije), naleti crvenila, ošamućenost usled niskog krvnog pritiska, kašalj, kratak dah, mučnina, povraćanje, bol u stomaku, poremećaji čula ukusa, dispepsija ili teškoće u varenju, promene u ritmu pražnjenja creva, proliv, otežano pražnjenje creva (konstipacija), alergijske reakcije (kao što su osip po koži, svrab), grčevi u mišićima, umor, slabost, otok zglobova (periferni edem).

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena su navedena na sledećoj listi. Ako bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom Uputstvu, obavestite svog lekara ili farmaceuta.

• Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): promene raspoloženja, anksioznost, depresija, nesanica, poremećaj spavanja, drhtanje, iznenadan i kratkotrajan gubitak svesti (sinkopa), gubitak osećaja bola (smanjena osetljivost), nepravilni ritam srca, zapušen nos ili curenje iz nosa (rinitis), opadanje kose, pojava crvenih pečata na koži, promena boje kože, bol u zglobovima (artralgija), bol u mišićima (mijalgija), bol u grudima, poremećaji u mokrenju, povećana potreba za mokrenjem u toku noći, učestalije mokrenje, bol, opšte loše stanje, stezanje u grudima, zviždanje u grudima i kratak dah (bronhospazam), suva usta, simptomi kao što su zviždanje u grudima, oticanje lica ili jezika (angioedem), stvaranje nakupina plikova na koži, problemi sa bubrezima, nemogućnost postizanja erekcije (impotencija), pojačano znojenje, povećanje broja eozinofila (vrsta belih krvnih zrnaca), uvećanje grudi ili osećaj nelagode u grudima kod muškaraca, povećanje ili smanjenje telesne mase, ubrzan rad srca (tahikardija), zapaljenje krvnih sudova (vaskulitis), povećana osetljivost kože na sunce (fotosenzitivnost), povišena telesna temperatura, padovi, promene u laboratorijskim parametrima: povećane vrednosti kalijuma u krvi koje su reverzibilne po prestanku lečenja, smanjene vrednosti natrijuma, veoma smanjene vrednosti šećera u krvi (hipoglikemija) kod pacijenata sa šećernom bolešću, povećanje vrednosti uree u krvi i kreatinina u krvi.
• Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek): zbunjenost (konfuzija), pogoršanje psorijaze, promene u laboratorijskim parametrima: povećane vrednosti enzima jetre, povećane vrednosti bilirubina u serumu.
• Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): kardiovaskularni poremećaji (angina, srčani ili moždani udar), eozinofilna pneumonija (retka vrsta zapaljenja pluća), otok kapaka, lica ili usana, otok jezika i grla koji uzrokuje teškoće u disanju, teške reakcije na koži uključujući intenzivan osip kože, plikove, crvenilo kože po celom telu, težak svrab, izbijanje plikova, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokože (Stevens-Johnson-ov sindrom), multiformni eritem (osip na koži koji često počinje sa crvenim površinama na licu, rukama ili nogama praćene svrabom), osetljivost na svetlo, poremećaji krvi, promene krvne slike poput

smanjenja broja belih krvnih zrnaca (leukocita), crvenih krvnih zrnaca (eritrocita) i krvnih pločica (trombocita), smanjena vrednost hematokrita i hemoglobina, zapaljenje pankreasa koje može uzrokovati jak bol u stomaku i leđima udružen sa opštim lošim stanjem, akutna slabost bubrega, poremećaj funkcije jetre, zapaljenje jetre (hepatitis), žuta prebojenost kože (žutica), povećane vrednosti enzima jetre koje može imati uticaja na neke rezultate laboratorijskih analiza, nadimanje stomaka (gastritis), poremećaj nerava koji može uzrokovati slabost, golicanje ili trnjenje (periferna neuropatija), povećanje napetosti mišića, oticanje desni, velike šećera u krvi (hiperglikemija).

• Neželjena dejstva sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka): drhtavica, ukočeno držanje tela, lice slično maski, spori pokreti i otežan, nebalansiran hod, obezbojenost, usled spazma (suženja) perifernih krvnih sudova nastaju promena boja prstiju na rukama i nogama i osećaj peckanja i bola (Raynoud-ov sindrom).

Koncentrovan urin (tamne prebojenosti), osećati se loše, grčevi u mišićima, konfuzija i epileptički napadi (grčevi) koji mogu biti posledica neodgovarajućeg lučenja ADH-a (antidiuretski hormon). Ako osetite ove simptome, obratite se svom lekaru što je moguće pre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Prexanor posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju i kontejneru za tablete nakon ,,Važi do:’’. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u dobro zatvorenom kontejneru, radi zaštite od vlage.Čuvati u originalnom pakovanju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su perindopril-arginin i amlodipin.

Prexanor, 5 mg/5 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 3,395 mg perindoprila, što odgovara 5 mg perindopril-arginina i 6,935 mg amlodipin- besilata, što odgovara 5 mg amlodipina.

Prexanor, 5 mg/10 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 3,395 mg perindoprila, što odgovara 5 mg perindopril-arginina i 13,870 mg amlodipin- besilata, što odgovara 10 mg amlodipina.

Prexanor, 10 mg/5 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 6,790 mg perindoprila, što odgovara 10 mg perindopril-arginina i 6,935 mg amlodipin- besilata, što odgovara 5 mg amlodipina.

Prexanor, 10 mg/10 mg tablete:

Jedna tableta sadrži 6,790 mg perindoprila, što odgovara 10 mg perindopril-arginina i 13,870 mg amlodipin- besilata, što odgovara 10 mg amlodipina.

Pomoćne supstance su: laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat (E470B); celuloza, mikrokristalna (E460); silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551).

Kako izgleda lek Prexanor i sadržaj pakovanja

Prexanor, 5 mg/5 mg, tablete:

Bele, duguljaste tablete, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „5/5“, a sa druge strane logo proizvođača

„ ”.

Prexanor, 5 mg/10 mg, tablete:

Bele tablete, u obliku kvadrata, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „5/10“, a sa druge strane logo proizvođača „ “.

Prexanor, 10 mg/5 mg, tablete:

Bele tablete, u obliku trougla, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „10/5“, a sa druge strane logo proizvođača „ “.

Prexanor, 10 mg/10 mg, tablete:

Bele, okrugle tablete, koje sa jedne strane imaju utisnutu oznaku „10/10“, a sa druge strane logo proizvođača

„ “.

Unutrašnje pakovanje je kontejner za tablete od polipropilena sa regulatorom izlaženja tableta od polietilena niske gustine i sa zatvaračem od polietilena niske gustine koji sadrži desikant. Kontejner za tablete sadrži 30 tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan kontejner za tablete (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac:

SERVIER D.O.O.

Milutina Milankovića 11a Novi Beograd - Beograd

Proizvođači:

LES LABORATOIRES SERVIER INDUSTRIE

905, route de Saran, Gidy, Francuska

SERVIER (IRELAND) INDUSTRIES LTD

Moneylands, Gorey Road, Arklow, Co. Wicklow, Irska

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Prexanor, 5 mg/5 mg, tablete: 515-01-04345-20-001 od 16.07.2021.

Prexano, 5 mg/10 mg, tablete: 515-01-04346-20-001 od 16.07.2021.

Prexanor, 10 mg/5 mg, tablete: 515-01-04347-20-001 od 16.07.2021.

Prexanor, 10 mg/10 mg, tablete: 515-01-04348-20-001 od 16.07.2021.