Lupron® 3.75mg/mL prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Muškarci

• Terapija uznapredovalog karcinoma prostate.

Kao alternativna terapija, može se primeniti u slučajevima kada orhidektomija ili antiandrogena terapija nisu indikovane ili nisu prihvatljive za pacijenta.

Žene

• Terapija endometrioze kao monoterapija ili kao pomoćna terapija nakon hirurške intervencije.
• Terapija fibroida uterusa. Može se primeniti kao preoperativna terapija pre miomektomije ili histerektomije, ali se takođe može primenjivati i u terapiji žena u perimenopauzi koje odbijaju hiruršku intervenciju.
• Terapija raka dojke kod žena u pre- ili perimenopauzi, ukoliko je hormonska terapija indikovana.

Doziranje

Palijativna terapija uznapredovalog kancera prostate, fibroida uterusa, endometrioze i karcinoma dojke: Jedna injekcija (3,75 mg) leuprorelin acetata intramuskularno ili supkutano jednom mesečno (svakih 28 dana).

Terapija fibroide uterusa , trajanje terapije je šest meseci ili kraće ukoliko je regresija fibroida prethodno već započela.

Terapija endometrioze: uobičajeno trajanje terapije iznosi 6 meseci.

U slučaju primene GnRH agonista kod pacijenata obolelih od karcinoma prostate, primena terapije se obično nastavlja i nakon razvoja karcinoma prostate otpornog na kastraciju (engl. castration-resistant prostate cancer, CPRC). Preporučuje se razmatranje uputstava prisutnih u relevantnim vodičima.

Način primene

Rekonstituisanu injekciju treba primeniti odmah po pripremi, intramuskularno ili supkutano. Mesto primene treba redovno menjati.

Ovaj lek ne sadrži prezervative, zato ukoliko se ne primeni odmah, suspenziju treba baciti bez obzira na činjenicu da ostaje stabilna 24 časa.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu, slične nonapeptide ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1
• Anafilaktičke reakcije su zabeležene u izolovanim slučajevima.
• Terapija trudnica ili žena koje su zatrudnele tokom terapije. Pre početka terapije, mora se isključiti mogućnost trudnoće. Zbog rizika od oštećenja ploda, tokom terapije treba koristiti nehormonske metode kontracepcije, kako bi se sprečilo začeće (videti odeljak 4.4).
• Vaginalno krvarenje nepoznatog porekla.
• Dojenje.

Svi pacijenti

Terapija se sme davati samo uz adekvatan medicinski nadzor od strane lekara specijaliste sa iskustvom u primeni hormonske terapije.

Terapija leuprorelin-acetatom dovodi do inicijalnog povećanja koncentracije luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u krvi, što dovodi do prolaznog povišenja koncentracije polnih steroidnih hormona (videti odeljak 5.1). Zbog toga može doći do pojačanog ispoljavanja kliničkih znakova i simptoma, dovodeći do privremenog pogoršanja opšteg stanja pacijenta.

Gustina kostiju

Bilo koja terapija koja indukuje hipoestrogenemiju može dovesti do promene gustine kostiju kod žena, kao i kod muškaraca pri produženom trajanju terapije karcinoma prostate. Smanjenje gustine kostiju može biti reverzibilno kod žena nakon prestanka terapije, dok kod muškaraca nema relevantnih podataka.

Konvulzije

U postmarketinškom periodu, zabeležene su konvulzije kod pacijenata na terapiji GnRH agonistima, kao što je leuprorelin-acetat. Konvulzije su zabeležene kod pacijenata koji su prethodno imali epileptične napade, epilepsiju, cerebrovaskularne poremećaje, anomalije ili tumore centralnog nervnog sistema, kao i kod pacijenata koji su istovremeno bili na terapiji koja je povezana sa pojavom konvulzija, tj. koji su uzimali bupropion i selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI). Konvulzije su zabeležene i kod pacijenata koji nisu imali nijedno od prethodno navedenih stanja.

Postoji i povećan rizik od pojave depresije (koja može biti i teška) kod pacijenata koji su bili na terapiji GnRH agonistima, kao što je leuprorelin. Ukoliko se pojave simptomi, pacijente treba obavestiti i adekvatno lečiti.

Muškarci

Karcinom prostate

U prvih par nedelja primene se u izolovanim slučajevima može javiti prolazno pogoršanje kliničkih simptoma ili se mogu razviti novi znakovi i simptomi karcinoma prostate zbog privremenog povišenja

koncentracije testosterona do 50%. Mali broj pacijenata može imati privremeno pojačanje bola u kostima, što se može lečiti simptomatski. Zabeleženi su izolovani slučajevi uretralne opstrukcije i kompresije kičmene moždine, što može dovesti do paralize sa komplikacijama sa smrtnim ishodom ili bez njih. Stanje pacijenata kod kojih je došlo do metastaza na kičmenoj moždini sa opstrukcijom urinarnog trakta ili bez nje, mora se pažljivo pratiti tokom prvih nekoliko nedelja terapije.

Kod muškaraca na terapiji GnRH agonistima zabeležene su visoke koncentracije glukoze u krvi kao i povećan rizik od razvoja dijabetesa. Visoke koncentracije glukoze u krvi mogu rezultovati razvojem dijabetes melitusa ili pogoršanja kontrole glikemije kod pacijenata koji već boluju od dijabetesa. Kod pacijenata koji su na terapiji GnRH agonistima, vrednosti koncentracije glukoze u krvi i/ili glikoziliranog hemoglobina (HbA1c) se moraju redovno kontrolisati i korigovati u skladu sa trenutno važećim smernicama za terapiju hiperglikemije ili dijabetesa.

Tokom terapije GnRH agonistima kod muškaraca, zabeležen je povećan rizik od nastanka infarkta miokarda, iznenadne srčane smrti i moždanog udara. Na osnovu zabeleženih odnosa verovatnoće, rizik je naizgled nizak i potrebno ga je pažljivo razmotriti, zajedno sa faktorima kardiovaskularnog rizika prilikom propisivanja terapije kod pacijenata sa karcinomom prostate. Pacijente na terapiji GnRH agonistima treba pažljivo pratiti na pojavu znakova i simptoma koji ukazuju na razvoj kardiovaskularnih bolesti i zbrinuti u skladu sa trenutnom kliničkom praksom.

Antiandrogena terapija može izazvati produženje QT intervala. Lekari treba da procene da li koristi primene leka Lupron prevazilaze potencijalne rizike uključujući mogućnost pojave torsade de pointes, kod pacijenata kod kojih je u anamnezi zabeleženo produženje QT intervala ili onih kod kojih postoji rizik za produženje QT intervala, kao i kod pacijenata koji istovremeno primenjuju lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala (videti odeljak 4.5).

Laboratorijska ispitivanja

Klinički odgovor na terapiju može se pratiti merenjem koncentracija testosterona i specifičnog antigena prostate (PSA) u redovnim intervalima. Kod velikog broja pacijenata, koncentracije testosterona se povećavaju iznad početnih vrednosti tokom prve nedelje, a onda opadaju do početnih vrednosti ili niže do kraja druge nedelje terapije. Vrednosti testosterona odgovarajuće za postizanje hemijske kastracije (0,25 nanograma/mL) postižu se davanjem leka u periodu od 2 do 4 nedelje, a primenom depo injekcija leka Lupron u odgovarajućem vremenskom periodu, ova koncentracija testosterona se održava tokom ukupnog trajanja terapije.

Žene

Endometriza/ fibroidi uterusa

Tokom početne faze terapije, koncentracije polnih hormona se mogu prolazno povećati iznad početnih vrednosti, što je indukovano fiziološkim dejstvom leka. Zbog toga se klinički znaci i simptomi mogu pojačati u prvim danima terapije, međutim oni spontano prolaze kontinuiranom primenom terapije. Uprkos tome, zabeležena su ozbiljna vaginalna krvarenja koja zahtevaju medicinske ili hirurške intervencije tokom kontinuirane terapije fibroida uterusa.

Trudnoća

Bezbednost primene leuprorelin-acetata u trudnoći nije potvrđena. Pre početka lečenja, trudnoća se mora isključiti. Leuprorelin-acetat nije hormonska kontracepcija. Ukoliko je kontracepcija potrebna, treba razmotriti primenu drugih nehormonskih metoda kontracepcije.

Nisu sprovedene farmakokinetičke studije interakcija sa depo injekcijama leka Lupron. Budući da je leuprorelin-acetat peptid koji se prema rezultatima određenih studija primarno metaboliše putem peptidaza, a

ne putem citohrom P-450 enzima, a samo oko 46% leka se vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da će doći do farmakokinetičkih interakcija sa drugim lekovima.

S obzirom na to da antiandrogena terapija može izazvati produženje QT intervala, potrebno je pažljivo razmotriti istovremenu primenu leka Lupron sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili sa lekovima koji mogu dovesti do pojave torsade de pointes, kao što su npr. antiaritmici klase IA (kao što su hinidin, dizopiramid) ili klase III (kao što su amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici itd. (videti odeljak 4.4).

Dejstvo na rezultate laboratorijskih testova

Kod žena, primena depo oblika leuprorelin-acetata dovodi do supresije hipofizno-gonadnog sistema. Fiziološke funkcije obično se vraćaju na normalne vrednosti u roku od 3 meseca od prestanka terapije. Zato, dijagnostički testovi hipofizno-gonadotropnih i gonadnih funkcija mogu da daju lažne rezultate tokom lečenja i do tri meseca po prekidu terapije usled supresije hipofizno-gonadnog sistema lekom Lupron.

Trudnoća

Upotreba leuprorelin-acetata je kontraindikovana kod trudnica, kao i kod pacijentkinja koje mogu da zatrudne tokom lečenja ovim lekom. Prilikom pojedinačne primene jednomesečne depo formulacije leka kod kunića u ispitivanim dozama od 0,00024; 0,0024 i 0,024 mg/kg (približno 1/300 do 1/3 najviše doze kod ljudi) šestog dana nakon začeća, uočeno je dozno-zavisno povećanje broja pojava značajnih oštećenja ploda. Slične studije sprovedene na pacovima nisu ukazale na povećanje broja malformacija ploda. Međutim, češće je dolazilo do gubitka ploda, a masa ploda je bila niža tokom primene dve veće doze leuprorelin-acetata kod kunića, kao i u slučaju primene najveće doze kod pacova. Uticaj na smrt fetusa prirodna je posledica promena u koncentraciji hormona indukovanih lekom. Zato, ukoliko se lek uzima u trudnoći, može doći do spontanog pobačaja.

Dojenje

Nije poznato da li se leuprorelin-acetat ili njegovi metaboliti izlučuju u mleko dojilja. Primena leka Lupron je kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Nema podataka koji bi ukazivali da lek Lupron ima loš uticaj na sposobnost reagovanja.

Neželjena dejstva navedena u nastavku teksta povezuju se sa farmakološkim efektima leuprorelin-acetata na sintezu steroida:

Muškarci

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe): rekrudescencija tumora prostate, pogoršanje kancera prostate.

Poremećaji metabolizma i ishrane: povećanje ili smanjenje telesne mase.

Psihijatrijski poremećaji: gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida, nagle promene raspoloženja, depresija.

Učestalost: dugoročna upotreba: često,

kratkoročna upotreba: povremeno.

(Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na veću učestalost pojave kod određenih lekova i indikacija.)

Poremećaji nervnog sistema: glavobolja, slabost mišića.

Vaskularni poremećaji: vazodilatacija, napadi crvenila praćeni osećajem vrućine, hipotenzija, ortostatska hipotenzija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: suvoća kože, hiperhidroza, osip, urtikarija, abnormalan rast dlake, poremećaji kose, noćno znojenje, hipotrihoza, poremećaji pigmentacije, hladan znoj, hirzutizam.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: ginekomastija, osetljivost dojki, erektilna disfunkcija, bol u testisima, oticanje dojki, bol u dojkama, bol u prostati, oticanje penisa, poremećaji penisa, atrofija testisa.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: suvoća sluzokože.

Ispitivanja: Povišena koncentracija PSA, smanjenje gustine kostiju.

Dugoročna izloženost (6 do 12 meseci): dijabetes melitus, smanjena tolerancija na glukozu, povišena koncentracija ukupnog i LDL-holesterola, hipertrigliceridemija, pojava ili pogoršanje osteoporoze.

Žene

Poremećaji metabolizma i ishrane: povećanje ili smanjenje telesne mase.

Psihijatrijski poremećaji: gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida, emocionalna nestabilnost, nagle promene raspoloženja, depresija.

Učestalost: dugoročna upotreba: često;

kratkoročna upotreba: povremeno.

(Podaci iz kliničkih ispitivanja ukazuju na veću verovatnoću pojave kod određenih lekova i indikacija.)

Poremećaji nervnog sistema: glavobolja.

Vaskularni poremećaji: napadi crvenila praćeni osećajem vrućine, vazodilatacija, hipotenzija.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: akne, seboreja, suvoća kože, urtikarija, abnormalan miris kože, hiperhidroza, poremećaji rasta dlake, hirzutizam, poremećaji kose, ekcem, poremećaji noktiju, noćno znojenje.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: vaginalno krvarenje, dismenoreja, abnormalna menstruacija, uvećanje dojki, oticanje dojki, atrofija dojki, genitalni sekret, vaginalni sekret, galaktoreja, bol u dojkama, metroragija, simptomi menopauze, dispareunija, poremećaji uterusa, vaginitis, menoragija.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: osećaj vreline, iritabilnost.

Ispitivanja: smanjenje gustine kostiju.

Dugoročna izloženost (6 do 12 meseci): dijabetes melitus, smanjena tolerancija na glukozu, povišena koncentracija ukupnog i LDL holesterola, hipertrigliceridemija, pojava ili pogoršanje osteoporoze.

Klinički i postmarketinški podaci o neželjenim dejstvima:

U nastavku teksta predstavljene su neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja leka Lupron. Neželjene reakcije su grupisane po grupama pacijenata (muškarci ili žene).

Muškarci:

Karcinom prostate

Kod većine pacijenata, koncentracije testosterona povećavaju se iznad početne vrednosti tokom prve nedelje, a onda se smanjuju do početne koncentracije ili niže do kraja druge nedelje terapije.

Moguće pogoršanje znakova i simptoma tokom prvih nekoliko nedelja terapije mora se imati u vidu kod pacijenata sa verterbralnim metastazama i/ili opstrukcijama urinarnog trakta ili hematurijom. U slučaju progresije, ovo može dovesti do neuroloških problema, uključujući prolaznu slabost i/ili paresteziju donjih ekstremiteta, kao i pogoršanje simptoma urinarnog trakta (videti odeljak 4.4).

U Tabeli 1 su prikazane sve neželjene reakcije sa leuprorelinom zabeležene u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa karcinomom prostate: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do

<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do 1/1000), veoma retko (<10000), nepoznate učestalosti-nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 1

Žene:

U Tabeli 2 su prikazane sve neželjene reakcije sa leuprorelinom zabeležene u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog praćenja kod pacijentkinja sa endometriozom, fibroidima uterusa ili kancerom dojke: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do 1/1000), veoma retko (<10000), nepoznate učestalosti-nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Promene u gustini kostiju

U kontrolisanoj studiji, pacijenti sa endometriozom (šest meseci terapije) ili sa fibroidima uterusa (tri meseca terapije) lečeni su injekcijama leka Lupron u dozi od 3,75 mg. Kod pacijentkinja sa endometriozom, gustina kostiju kičmenog stuba, merena dvostrukom apsorpciometrijom X-zraka (DEXA), smanjena je u proseku za 3,9% nakon šestog meseca u poređenju sa vrednostima pre terapije. Ponovna procena 6 i 12 meseci po

prekidu terapije otkrila je da se gustina kostiju vratila na vrednosti pre terapije uz toleranciju od ±2%. Kod pacijentkinja sa fibroidima uterusa, gustina vertebralne trabekularne kosti ocenjena kvantitativnom digitalnom radiografijom (QDR) smanjena je u proseku za 2,7% u poređenju sa početnim vrednostima. Šest meseci nakon prekida terapije primećen je trend oporavka.

Tabela 2

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema kliničkog iskustva sa slučajevima predoziranja leuprorelin-acetatom. U studijama na životinjama, doze koje su približno 133 puta veće od preporučenih doza za ljude izazvale su dispneju, smanjenje aktivnosti i lokalnu iritaciju na mestu primene. U slučaju predoziranja, pacijenta treba držati pod strogim medicinskim nadzorom, a terapija treba da bude simptomatska i suportivna.

Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija; analozi hormona koji oslobađaju gonadotropin

ATC šifra: L02AE02

Leuprorelin-acetat je GnRH agonist, koji pri kontinuiranoj primeni u terapijskim dozama deluje kao efikasan inhibitor lučenja gonadotropina. Eksperimenti na životinjama i studije na ispitanicima pokazali su da, nakon početne stimulacije, dugotrajna primena leuprorelin-acetata dovodi do supresije sinteze steroida u jajnicima i testisima. Ovo dejstvo je reverzibilno po prekidu terapije.

Primena leuprorelin-acetata je dovela do inhibicije rasta određenih hormon-zavisnih tumora (tumori prostate kod muških pacova sojeva Nobel i Dunning i DMBA-indukovanih tumora dojke kod ženki pacova), a indukovala je i atrofiju reproduktivnih organa.

Kod ljudi, primena leuprorelin-acetata dovodi do početnog povećanja koncentracije cirkulišućeg luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH), što dovodi do prolaznog povećanja koncentracije gonadnih steroida (testosterona i dihidrotestosterona kod muškaraca i estrona i estradiola kod premenopauzalnih žena).

Međutim, kontinuirana terapija leuprorelin-acetatom dovodi do smanjenja koncentracije LH i FSH. Kod muškaraca, koncentracija testosterona opada do kastracionih ili prepubertetskih vrednosti. Kod žena u premenopauzi, koncentracije estrogena opadaju do postmenopauzalnih vrednosti. Do ovih hormonskih promena dolazi u roku od mesec dana od početka terapije preporučenim dozama.

U kliničkim studijama kod ispitanika sa metastatskim kancerom prostate otpornim na kastraciju, uključivanje u terapiju inhibitora androgenih hormona (abriateron-acetat i enzalutamid), taksana (docetaksel i kabazitaksel) i radiofarmaceutika Ra-223 pored GnRH agonista se pokazalo korisnim.

Leuprorelin-acetat nije aktivan ako se primeni oralno. Bioraspoloživost nakon supkutane primene slična je kao i nakon intramuskularne primene.

Resorpcija

Nakon primene jedne doze od 3,75 mg leka Lupron ili injekcije od 7,5 mg supkutano ili intramuskularno kod pacijenata sa tumorom prostate, u vremenskom periodu od mesec dana, izmerene koncentracije leuprorelin- acetata u plazmi bile su 0,7 nanograma/mL (supkutana primena) ili 1,0 nanograma/mL (intramuskularna primena). Nije bilo znakova akumulacije aktivne supstance. U studiji na pacijentima kod kojih je izvršena orhiektomija, pokazalo se da je intramsukularna primena 7,5 mg depo injekcije obezbedila merljivu koncentraciju leuprorelin-acetata u plazmi u periodu od mesec dana. Slično, u studiji kod ispitanika sa tumorom prostate u fazi D2, jedna doza leka Lupron od 7,5 mg obezbedila je merljive srednje vrednosti koncentracije leuprorelin-acetata i nakon 4 nedelje.

Serumske koncentracije dobijene nakon primene leka Lupron od 3,75 mg su merene kod 11 žena u postmenopauzi sa tumorom dojke tokom 12 nedelja. Nakon 4 nedelje, srednje vrednosti koncentracija leuprorelin-acetata bile su iznad 0,1 ng/mL i ostale su stabilne nakon ponovne primene (u nedelji 8 i 12). Nije primećena tendencija akumulacije aktivne supstance.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije u stanju ravnoteže leuprorelin-acetata nakon primene intravenske bolus injekcije kod zdravih muških dobrovoljaca iznosila je 27 L. Vezivanje za proteine plazme bilo je između 43% i 49%.

Biotransformacija

Kod zdravih muških dobrovoljaca, nakon bolus intravenske primene 1 mg leuprorelin-acetata, srednja vrednost klirensa je bila 7,6 L/h, a terminalno poluvreme eliminacije približno 3 sata na osnovu dvoprostornog modela.

Studije na životinjama pokazale su da se 14C-obeleženi leuprorelin metaboliše u manje, neaktivne peptide, jedan pentapeptid (metabolit I), dva tripeptida (metaboliti II i III) i jedan dipeptid (metabolit IV). Ovi fragmenti se mogu dalje metabolisati.

Koncentracije u plazmi glavnog metabolita (M-I) izmerene kod 5 pacijenata sa karcinomom prostate

koji su primali depo suspenziju leuprorelin-acetata dostigle su najveću vrednost 2-6 sati nakon primene leka i iznosile su približno 6% maksimalne koncentracije nepromenjenog leka. Jednu nedelju nakon primene leka, srednje koncentracije M-I u plazmi iznosile su približno 20% od srednje koncentracije leuprorelin-acetata u plazmi.

Eliminacija

Nakon što je troje pacijenata primilo dozu od 3,75 mg leka Lupron, manje od 5% doze je izlučeno urinom tokom 27 dana kao nepromenjena aktivna supstanca i metabolit I.

Posebne populacije

Farmakokinetika leka nije ispitana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega.

Karcinogenost, mutagenost i poremećaj plodnosti

Dvogodišnje studije karcinogenosti sprovedene su na pacovima i miševima. Kod pacova, posle 24 meseca primećeno je dozno-zavisno povećanje benignih hipofiznih hiperplazija i benignih hipofiznih adenoma u slučajevima kad je lek primenjivan supkutano u dnevnim dozama (0,6 do 4 mg/kg). Došlo je do značajnog povećanja adenoma pankreasnih ostrvaca koje nije zavisno od doze kod ženki pacova i adenoma testikularnih intersticijalnih ćelija kod mužjaka pacova (najveći broj slučajeva u grupi koja je primala niske doze). Kod miševa, nije zabeležena pojava tumora ili poremećaja hipofize indukovanih leuprorelin-acetatom pri dozama do 60 mg/kg koje su primenjivane u periodu od dve godine. Pacijenti su lečeni leuprorelin-acetatom u periodu do tri godine dozama do 10 mg/dnevno, i dve godine dozama do 20 mg/dnevno, bez zabeleženih poremećaja hipofize.

Studije genotoksičnosti sprovedene su leuprorelin-acetatom na bakterijskim kulturama i na sisarima. Ove studije nisu dale nikakav dokaz o mutagenim efektima ili hromozomskim aberacijama.

Kliničke i farmakološke studije vršene na odraslima primenom leuprorelin-acetata i sličnih analoga pokazale su potpunu reverzibilnost supresije plodnosti ako se primena leka prekine nakon kontinuirane primene tokom perioda do 24 nedelje.

Leuprorelin može umanjiti plodnost kod žena i muškaraca. Kad se daje mužjacima i ženkama pacova tokom perioda od 3 meseca u mesečnim dozama od 0,024; 0,24 ili 2,4 mg/kg telesne mase (što je približno 1/300 deo procenjene doze za ljude na osnovu ukupne površine tela koristeći procenjenu mesečnu dozu kod životinja i ljudi), leuprorelin-acetat je izazvao atrofiju reproduktivnih organa i supresiju reproduktivne funkcije.

Prašak:

manitol želatin

poli (D,L-laktid-ko-glikolid) (PLGA)

Rastvarač:

polisorbat 80 karboksimetilceluloza-natrijum manitol

sirćetna kiselina, glacijalna (za podešavanje pH) voda za injekcije

Nije primenljivo.

Za rekonstituciju praška može se koristiti samo rastvarač unutar šprica.

3 godine.

Rok upotrebe leka nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.

Ne koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na ambalaži ili nalepnici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje: Jedan napunjeni injekcioni špric sa dve komore sa klipom bele boje. Gornja komora sadrži jedan mililitar rastvarača, a donja komora sadrži 44,1 mg praška. Telo šprica, napravljeno od stakla tipa I, podeljeno je na dve komore sivim gumenim zatvaračem. Krajevi obe komore zatvoreni su sivim gumenim zatvaračima. Špric je opremljen sterilnom iglom za injekcije, koja je pokrivena zaštitnom plastikom.

Spoljašnje pakovanje: plastična kutija u kojoj se nalazi špric sa iglom, platični klip šprica, kesica sa maramicom koja je impregnirana 70% izopropanolom (za dezinfekciju) i Uputstvo za lek.

• Kako biste pripremili injekciju, zavrnite beli klip u gornji zatvarač sve dok isti ne počne da se okreće. Tokom ove radnje, klip šprica nikako nemojte povlačiti unazad.
• Držite špric uspravno i ispustite rastvarač laganim pritiskom na klip sve dok prvi zapušač ne dođe do plave linije na sredini tela šprica nakon čega se oslobađa rastvarač.
• Lagano protresite špric dok se ne dobije homogena suspenzija.
• Uklonite zaštitni poklopac sa injekcione igle i pritisnite klip kako bi sav vazduh izašao iz šprica. Injekcija se odmah mora dati pacijentu (supkutano ili intramuskularno).

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Lupron sadrži aktivnu supstancu leuprorelin-acetat, koji spada u grupu lekova pod nazivom GnRH agonisti, koji pri kontinuiranoj primeni u terapijskim dozama deluje kao efikasan inhibitor lučenja gonadotropina.

Ovaj lek se primenjuje u terapiji sledećih bolesti:

Kod muškaraca:

• Karcinom prostate.

Kod žena:

• Sluznica endometrijuma usađena na mestima van materične šupljine (endometrioza). Ovaj lek smanjuje ostrva endometrijuma, sprečava se formiranje plaka i smanjuje broj srastanja.
• U slučaju dobroćudnog tumora mišića materice (fibroidi uterusa), pod dejstvom leka smanjuju se dimenzije tumora i simptomi prouzrokovani tumorom (npr. krvarenje, bolovi u maloj karlici, osećaj pritiska i nelagodnosti).
• Karcinom dojke.

• ako ste alergični (ili preosetljivi) na leuprorelin-acetat ili na slične nonapeptide ili na bilo koju od

pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

• ako ste trudni ili ste tokom terapije zatrudneli (zbog rizika od oštećenja ploda, tokom terapije treba koristiti nehormonske metode kontracepcije, npr. kondome, kako bi se sprečila trudnoća).
• ako imate vaginalno krvarenje nepoznatog porekla.
• ako dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što primite lek Lupron.

Obratite se svom lekaru ukoliko imate bilo koje od navedenih stanja:

• bilo kakve probleme sa srcem ili krvnim sudovima,
• probleme sa srčanim ritmom (aritmija) ili ako koristite lekove protiv aritmije. Postoji povećani rizik od nastanka problema sa srčanim ritmom prilikom uzimanja leka Lupron.

Karcinom prostate

U prvih nekoliko nedelja terapije, u pojedinim slučajevima može se javiti prolazno pogoršanje kliničkh simptoma ili se mogu pogoršati znaci i simptomi tumora prostate. U pojedinim slučajevima može da nastupi prolazno pojačanje bolova u kostima, koje se može lečiti simptomatski. Za vreme prvih nekoliko nedelja terapije potrebno je strogo pratiti stanje pacijenata kod kojih su se pojavile metastaze u kičmenoj moždini i/ili začepljenje mokraćnih kanala. Ukoliko osetite navedene simptome, obratite se svom lekaru.

Kardiovaskularna oboljenja

Kod pacijenata sa karcinomom prostate tokom terapije zabeleženi su povećani rizici od srčanog udara, nagle srčane smrti i moždanog udara. Rizik od nastanka ovih stanja je nizak. Ukoliko primetite simptome koji ukazuju na probleme sa srcem ili krvnim sudovima, obratite se svom lekaru.

Visoka koncentracija šećera u krvi, šećerna bolest

Prilikom primene ovog leka kod muškaraca može doći do pojave povišene koncentracije šećera u krvi i do povišenog rizika od pojave šećerne bolesti.

Endometrioza/miom materice

Tokom početnog perioda terapije može doći do pogoršanja kliničkih simptoma. Može doći i do obilnog vaginalnog krvarenja koje može da zahteva lekarsku ili hiruršku intervenciju. U takvim slučajevima obavezno se obratite lekaru.

Trudnoća

Nije potvrđena bezbedna primena ovog leka tokom trudnoće, zato se pre početka terapije ovim lekom mora isključiti mogućnost trudnoće. Tokom terapije treba koristiti nehormonske metode kontracepcije (npr. kondom).

Gustina kostiju

Tokom terapije može doći do razvoja osteoporoze, koja se reguliše nakon prestanka uzimanja terapije.

Napadi (konvulzije)

Tokom terapije prijavljeni su slučajevi napada. Ova pojava je primećena kod žena i kod pacijenata sa epileptičnim napadima u istoriji bolesti, zatim sa epilepsijom, cerebrovaskularnim oboljenjima, poremećajima centralnog nervnog sistema ili tumorima, kao i kod pacijenata koji istovremeno uzimaju određene lekove koji se povezuju sa pojavom napada, kao što su buproprion ili neki antidepresivi. Napadi su primećeni i kod pacijenata koji nisu imali nijedno od prethodno navedenih stanja.

Poseban oprez tokom terapije lekom Lupron

U pojedinim slučajevima primećena je pojava depresije (koja može biti i veoma teška) kod pacijenata koji su na terapiji lekom Lupron. Obavestite svog lekara ako se kod Vas tokom primene leka Lupron pojavi depresivno stanje.

Drugi lekovi i lek Lupron

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno je važno da obavestite lekara ako uzimate neki od sledećih lekova:

• lekove koji sadrže estrogen (ne preporučuje se istovremena primena).

Lek Lupron može stupiti u interakciju sa nekim lekovima koji se koriste za lečenje problema sa srčanim ritmom (npr.hinidin, prokainamid, amjodaron i sotalol) ili može povećati rizik za nastanak problema sa srčanim ritmom kada se istovremeno uzima nekim drugim lekovima [npr. metadon (koristi se za lečenje bola i lečenje bolesti zavisnosti), moksifloksacin (antibiotik), antipsihotici (koriste za lečenje teških psihičkih poremećaja)].

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili ako planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što primite ovaj lek.

Injekcije leka Lupron se ne smeju davati trudnicama. Mogućnost postojanja trudnoće mora biti isključena pre početka terapije. Tokom terapije treba koristiti nehormonske metode kontracepcije (npr. kondom).

Injekcije leka Lupron se ne smeju davati dojiljama.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nema podataka o tome da primena injekcija leka Lupron nepovoljno utiče na sposobnosti reagovanja.

Injekcije leka Lupron se daju intramuskularno (u mišić) ili supkutano (ispod kože).

Dozu leka određuje lekar u zavisnosti od vrste bolesti, a injekciju će Vam dati lekar ili stručno medicinsko osoblje.

Preporučene doze

Za palijativnu terapiju uznapredovalog karcinoma prostate, benignog tumora materice (fibroidi uterusa), endometrioze i karcinoma dojke

Jedna injekcija se obično daje u mišić ili ispod kože na svakih 28 dana.

U slučaju dobroćudnog tumora materice (fibroidi uterusa) vreme terapije traje obično do šest meseci. Lečenje endometrioze uglavnom traje šest meseci.

Ako ste primili više leka Lupron nego što treba

S obzirom na to da će Vam injekciju davati obučeno medicinsko osoblje u bolnici, malo je verovatno da ćete dobiti više leka nego što bi trebalo. Obratite se svom lekaru ukoliko mislite da ste dobili više leka nego što bi trebalo. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako ste zaboravili da primite lek Lupron

Ako su propustili da Vam daju injekciju, obavestite Vašeg lekara.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva, grupisana na osnovu pola i klase organa, su povezana se primenom leka Lupron u dozi od 3,75 mg:

Muškarci

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe): ponovna pojava simptoma tumora prostate, pogoršavanje tumora prostate

Poremećaji metabolizma i ishrane: povećanje telesne mase, smanjenje telesne mase

Psihijatrijski poremećaji: gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida, promene raspoloženja, depresija. Učestalost pojave: dugoročna primena - često, kratkoročna primena - povremeno. (Na osnovu podataka iz kliničkih studija, u slučaju određenih lekova i indikacija, može da se pojavi i veća učestalost).

Poremećaji nervnog sistema: glavobolja, slabost mišića

Kardiološki poremećaji: promene u EKG-u (produženje QT intervala)

Vaskularni poremećaji: širenje krvnih sudova, crvenilo praćeno osećajem vrućine, smanjenje krvnog pritiska, nagli pad krvnog pritiska nakon ustajanja

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: suva koža, preterano znojenje, osip, koprivnjača, poremećaj rasta kose i dlake, poremećaj kose, noćno znojenje, smanjen rast kose i dlaka, poremećaj pigmentacije, hladan znoj, pojačana dlakavost.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: uvećanje dojki, povećana osetljivost dojki, erektilna disfunkcija, bolovi u testisima, oticanje dojki, bolovi u dojkama, bol u prostati, otok penisa, poremećaj penisa, atrofija testisa.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene: suvoća sluzokože.

Ispitivanja: povećan nivo PSA (specifičnog antigena prostate), smanjenje gustine kostiju.

Dugotrajna izloženost (6-12 meseci): šećerna bolest, smanjena tolerancija na glukozu, povećan ukupni holesterol, povišene vrednosti LDL-a (lipoprotein male gustine), povišene vrednosti masnoća u krvi (triglicerida), osteoporoza ili pogoršanje osteoporoze.

Žene

Poremećaji metabolizma i ishrane: povećanje telesne mase, smanjenje telesne mase

Psihijatrijski poremećaji: gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida, emotivna labilnost, promene raspoloženja, depresija. Učestalost pojave: dugoročna primena - često, kratkoročna primena - povremeno. (Na osnovu podataka iz kliničkih studija, u slučaju određenih lekova i indikacija, može da se pojavi i veća učestalost).

Poremećaji nervnog sistema: glavobolja

Vaskularni poremećaji: crvenilo praćeno osećajem vrućine, širenje krvnih sudova, sniženje krvnog pritiska

Poremećaji jetre i žuči: teško oštećenje funkcije jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: akne, seboreja (povećano lučenje loja i promene u njegovom sastavu), suva koža, koprivnjača, nenormalan miris kože, preterano znojenje, poremećaj rasta dlaka, prekomeran rast dlake i kose, poremećaj kose, ekcem, poremećaj noktiju, noćno znojenje.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: uvećanje dojki, vaginalno krvarenje, poremećaj menstruacije, abnormalna menstruacija, oticanje dojki, atrofija dojki, genitalni iscedak, vaginalni iscedak, lučenje mleka iz dojki nevezano za normalan porođaj i dojenje, bolovi u dojkama, krvarenje iz materice van perioda menstruacije (metroragija), simptomi menopauze, bolovi prilikom polnog odnosa, pormećaj materice, zapaljenje vagine, obilno menstrualno krvarenje.

Opšti simptom i reakcije na mestu primene: osećaj vrućine, iritabilnost

Ispitivanja: smanjena gustina kostiju

Dugotrajna izloženost (6-12 meseci): šećerna bolest, smanjena tolerancija na glukozu, povećan ukupni holesterol, povećan LDL (lipoprotein male gustine), povišene vrednosti masnoća u krvi (triglicerida), osteoporoza ili pogoršanje osteoporoze.

U pojedinim slučajevima zabeležene su reakcije preosetljivosti koje su nastupile odmah.

Zabeležene su reakcije na mestu primene uključujući bol, zapaljenje, sterilni čir, zadebljanje kože na mestu primene i pojavu modrica.

Zabeleženi su slučajevi samoubilačkih misli i pokušaja samoubistva.

Kao kod drugih lekova iz ove grupe, zabeleženi su veoma retki slučajevi izlivanja krvi u hipofizu nakon inicijalne primene leka kod pacijenata sa tumorom hipofize.

Ukoliko bilo koje od neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ukoliko primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kod nekih osoba je nakon primene GnRH agonista, kao što je lek Lupron, došlo do pojave novih ili pogoršanja postojećih psihičkih (psihijatrijskih) tegoba. Psihičke (psihijatrijske) tegobe mogu uključivati emocionalne simptome kao što su:

• plač,
• razdražljivost,
• nemir (nestrpljivost),
• bes,
• agresivno ponašanje.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju ili nalepnici nakon „Važi do:”.

Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je leuprorelin-acetat.

Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 3,75 mg leuprorelin-acetata. Pomoćne supstance su:

Prašak: manitol, želatin, poli (D,L-laktid-ko-glikolid).

Rastvarač: polisorbat 80; karboksimetilceluloza-natrijum; manitol; sirćetna kiselina, glacijalna (za podešavanje pH); voda za injekcije.

Kako izgleda lek Lupron i sadržaj pakovanja

Prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.

Prašak: prašak bele boje. Rastvarač: bezbojan rastvor

Rekonstituisana suspenzija: suspenzija bele boje, stajanjem suspenzije formira se beli talog koji se lako resuspenduje mućkanjem.

Unutrašnje pakovanje: Jedan napunjeni injekcioni špric sa dve komore sa klipom bele boje. Gornja komora sadrži jedan mililitar rastvarača, a donja komora sadrži 44,1 mg praška. Telo šprica, napravljeno od stakla tipa I, podeljeno je na dve komore sivim gumenim zatvaračem. Krajevi obe komore zatvoreni su sivim gumenim zatvaračima. Špric je opremljen sterilnom iglom za injekcije, koja je pokrivena zaštitnom plastikom.

Spoljašnje pakovanje: plastična kutija u kojoj se nalazi špric sa iglom, platični klip šprica, kesica sa maramicom koja je impregnirana 70% izopropanolom (za dezinfekciju) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

PREDSTAVNIŠTVO ABBVIE BIOPHARMACEUTICALS GMBH BEOGRAD-NOVI BEOGRAD,

Bulevar Mihajla Pupina 115E, Beograd

Proizvođač:

ABBVIE LOGISTICS B.V.,

Zuiderzeelaan 53, Zwolle, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-04185-19-001 od 02.11.2020.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Muškarci

• Terapija uznapredovalog karcinoma prostate.

Kao alternativna terapija, može se primeniti u slučajevima kada orhidektomija ili antiandrogena terapija nisu indikovane ili nisu prihvatljive za pacijenta.

Žene

• Terapija endometrioze kao monoterapija ili kao pomoćna terapija nakon hirurške intervencije.
• Terapija fibroida uterusa. Može se primeniti kao preoperativna terapija pre miomektomije ili histerektomije, ali se takođe može primenjivati i u terapiji žena u perimenopauzi koje odbijaju hiruršku intervenciju.
• Terapija raka dojke kod žena u pre- ili perimenopauzi, ukoliko je hormonska terapija indikovana.

Doziranje i način primene

Doziranje

Palijativna terapija uznapredovalog kancera prostate, fibroida uterusa, endometrioze i karcinoma dojke: Jedna injekcija (3,75 mg) leuprorelin acetata intramuskularno ili supkutano jednom mesečno (svakih 28 dana).

Terapija fibroide uterusa , trajanje terapije je šest meseci ili kraće ukoliko je regresija fibroida prethodno već započela.

Terapija endometrioze: uobičajeno trajanje terapije iznosi 6 meseci.

U slučaju primene GnRH agonista kod pacijenata obolelih od karcinoma prostate, primena terapije se obično nastavlja i nakon razvoja karcinoma prostate otpornog na kastraciju (engl. castration-resistant prostate cancer, CPRC). Preporučuje se razmatranje uputstava prisutnih u relevantnim vodičima.

Način primene

Rekonstituisanu injekciju treba primeniti odmah po pripremi, intramuskularno ili supkutano. Mesto primene treba redovno menjati.

Ovaj lek ne sadrži prezervative, zato ukoliko se ne primeni odmah, suspenziju treba baciti bez obzira na činjenicu da ostaje stabilna 24 časa.

Lista pomoćnih supstanci

Prašak:

manitol želatin

poli (D,L-laktid-ko-glikolid) (PLGA)

Rastvarač:

polisorbat 80 karboksimetilceluloza-natrijum manitol

sirćetna kiselina, glacijalna (za podešavanje pH) voda za injekcije

Inkompatibilnost

Nije primenljivo.

Za rekonstituciju praška može se koristiti samo rastvarač unutar šprica.

Rok upotrebe

3 godine.

Rok upotrebe leka nakon rekonstitucije: upotrebiti odmah.

Ne koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na ambalaži ili nalepnici nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25°C. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak: ,,Rok upotrebe”.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje: Jedan napunjeni injekcioni špric sa dve komore sa klipom bele boje. Gornja komora sadrži jedan mililitar rastvarača, a donja komora sadrži 44,1 mg praška. Telo šprica, napravljeno od stakla tipa I, podeljeno je na dve komore sivim gumenim zatvaračem. Krajevi obe komore zatvoreni su sivim gumenim zatvaračima. Špric je opremljen sterilnom iglom za injekcije, koja je pokrivena zaštitnom plastikom.

Spoljašnje pakovanje: plastična kutija u kojoj se nalazi špric sa iglom, platični klip šprica, kesica sa maramicom koja je impregnirana 70% izopropanolom (za dezinfekciju) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka

• Kako biste pripremili injekciju, zavrnite beli klip u gornji zatvarač sve dok isti ne počne da se okreće. Tokom ove radnje, klip šprica nikako nemojte povlačiti unazad.
• Držite špric uspravno i ispustite rastvarač laganim pritiskom na klip sve dok prvi zapušač ne dođe do plave linije na sredini tela šprica nakon čega se oslobađa rastvarač.
• Lagano protresite špric dok se ne dobije homogena suspenzija.
• Uklonite zaštitni poklopac sa injekcione igle i pritisnite klip kako bi sav vazduh izašao iz šprica. Injekcija se odmah mora dati pacijentu (supkutano ili intramuskularno).

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.