Revlimid® 25mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Revlimid kao monoterapija je indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom kod kojih je sprovedena autologna transplatacija matičnih ćelija.

1 od 66

Lek Revlimid, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek Revlimid u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindrom

Lek Revlimid, kao monoterapija, indikovan je za terapiju kod odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanih sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću – delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Mantl ćelijski limfom

Lek Revlimid, kao monoterapija, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim mantl ćelijskim limfomom (engl. mantle cell lymphoma) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Folikularni limfom

Lek Revlimid u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo) indikovan je za lečenjeodraslih pacijenata koji su prethodno lečeni odfolikularnog limfoma (Stepen1-3a).

Terapija lekom Revlimid treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju kancera.

Za sve indikacijekoje su opisane u nastavku:

Doza se modifikujeprema kliničkimilaboratorijskimnalazima (videtiodeljak4.4)

Prilagođavanja doze tokom terapije ili ponovnog početka terapije se preporučuju za terapiju trombocitopenije ili neutropenije 3. ili 4. stepena, ili drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je procenjeno da su povezane sa lenalidomidom.

Uslučaju neutropenije, treba razmotritiupotrebu faktora rasta uterapiji pacijenata.

Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može uzeti dozu. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena za uzimanje doze, pacijent ne sme da uzme propuštenu dozu, već treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme narednog dana.

Doziranje

Novodijagnostifikovani multipli mijelom(NDMM)

Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count,ABN) < 1,0x109/L i/ili broj trombocita < 50x109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1., 8., 15. i 22. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili do pojave intolerancije (nepodnošenja terapije).

2 od 66

Koraci u smanjivanju doze

Lenalidomida Deksametazona Početna doza 25 mg 40 mg

1. nivo doze 20 mg 20 mg 2. nivo doze 15 mg 12 mg 3. nivo doze 10 mg 8 mg 4. nivo doze 5 mg 4 mg

5. nivo doze 2,5 mg nije primenljivo a smanjenje doze za oba leka može da se sprovoditi nezavisno

Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na < 25x109/L vrati sena ≥ 50 x109/L

Preporučeni tokterapije

prekinuti terapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa smanjiti za jedan nivo doze kada se nastavi terapija

u sledećem ciklusu

aAko se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti bar do kraja tog tekućeg 28-dnevnog ciklusa.

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija Kada ABN

prvi put pad na < 0,5 x109/L

vrati se na ≥ 1 x109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

vrati se na ≥ 0,5x109/L kada su pored neutropenije

Preporučeni tokterapijea prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti sa terapijom lenalidomidom u početnoj dozijednom dnevno

nastaviti terapiju lenalidomidom

vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke dozom -1 jednom dnevno

toksičnosti

za svaki sledeći pad ispod< 0,5x 109/L vrati sena ≥ 0,5x109/L

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti sa terapijom lenalidomidom primenom

sledećeg manjegnivoa doze jednom dnevno

aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-GSF) i održavati dozu leniladomida.

U slučaju hematološke toksičnosti doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do sledećeg većeg nivoa doze (do početne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa ABN ≥1,5 x 109/L sa brojem trombocita ≥ 100x 109/L na početku novog ciklusa.)

Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom nakon čega sledi lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Početno lečenje: lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Lečenje lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom ne sme se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primenjuje supkutanom injekcijom (1,3 mg/m2 telesne površine) dvaput nedeljno 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primene i prilagođavanju doze lekova koji se kombinuju sa lenalidomidom, videti odeljak5.1 i odgovarajući sažetak karakteristika leka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa lečenja (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: lenalidomid u kombinaciji sadeksametazonom do progresijebolesti

3 od 66

Nastavite sa primenom lenalidomida u dozi od 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnimciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Lečenje treba nastaviti do progresijebolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Koraci u smanjivanju doze: Lenalidomida

Početna doza 25 mg 1. nivo doze 20 mg 2. nivo doze 15 mg 3. nivo doze 10 mg 4. nivo doze 5 mg

5. nivo doze 2,5 mg

aSmanjivanje doze se može izvoditi za svaki lek ponaosob

Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na < 30 x 109/L vratisena ≥ 50 x 109/L

za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L

vrati se na ≥ 50 x 109/L

Preporučeni tok terapije

prekinuti terapiju lenalidomidom

terapiju lenalidomidom nastavitiprimenom 1. nivoa doze - jednom dnevno

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

Kada ABN

prvi put padnena < 0,5 x 109/L

vrati sena ≥ 1 x 109/L, a neutropenija je jedina zabeležena toksičnost

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge hematološke dozno-zavisne toksičnosti, osim neutropenije

za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L

Preporučeni tok terapijea prekinuti terapiju lenalidomidom

terapiju lenalidomidom nastaviti pri početnoj dozi jednom dnevno

terapiju lenalidomidom nastavitiprimenom 1. nivoa doze jednom dnevno

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

kAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doza, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidomkod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x109/L i/ili broj trombocita < 75x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se monoterapijom lenalidomidom, na sledeći način: oralno 10 mg na dan, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

4 od 66

Početna doza 1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze

Lenalidomid 10 mgª

7,5 mg 5 mg 2,5 mg

Melfalan 0,18 mg/kg 0,14 mg/kg 0,10 mg/kg

nije primenljivo

Prednizon 2 mg/kg

1 mg/kg 0,5 mg/kg 0,25 mg/kg

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati nivo dozelenalidomida.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita

prvi put padne na < 25x 109/L

vrati sena ≥ 25 x109/L

za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L vrati sena ≥ 30 x109/L

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija Kada ABN

prviput padnena < 0,5 x109/L

Preporučeni tokterapije prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom primenom 1 nivoa doze

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom sledeće manje doze (2. -3. nivo doze) jednom dnevno.

Preporučeni tokterapijea prekinuti terapiju lenalidomidom

vrati se na ≥ 0,5x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

vrati se na ≥ 0,5x109/L kada su pored neutropenije

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom početne doze jednom dnevno

nastaviti terapiju lenalidomidom 1 nivoom doze

vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke jednom dnevno

toksičnosti

za svaki sledeći pad ispod< 0,5x 109/L vrati sena ≥ 0,5x109/L

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doze jednom dnevno.

ªAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-GSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka posle transplantacije autolognih matičnih ćelija bez dokaza progresije. Terapija lenalidomidom ne sme se započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 109/L i/ilibroj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno jednom dnevno kontinuirano (od 1. do 28. dana u ponavljenim 28-dnevnim ciklusima), a daje se do progresije bolesti ili netolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom doza se može povećati do 15 mg oralno jednom dnevno, ukoliko je pacijent dobro podnosi.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza (10 mg) U slučaju povećanja doze (15 mg)a

1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze

5 mg

5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana) Nije primenjivo

10 mg 5 mg

5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati na 15 mg oralno jednom na dan ukoliko je pacijentdobro podnosi.

5 od 66

• Trombocitopenija Kada broj trombocita padne na < 30 x 109/L

vrati sena ≥ 30 x 109/L

za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L vrati sena ≥30 x 109/L

Preporučeni tok terapije prekinuti terapiju lenalidomidom

terapiju lenalidomidom nastaviti primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija Kada ABN

padne na < 0,5 x 109/L vrati sena ≥ 0,5 x 109/L

za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L

vrati sena ≥ 0,5 x 109/L

preporučeni tok terapijea prekinuti terapiju lenalidomidom

terapiju lenalidomidom nastaviti primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastavititerapiju lenalidomidomprimenom

sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita(G-GSF) i održavati nivo doze lenalidomida

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana prva 4 ciklusa terapije a zatim 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da procene koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu stanje pacijenta i status njegove bolesti.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza 25 mg 1. nivo doze 15 mg 2. nivo doze 10 mg 3. nivo doze 5 mg

Trombocitopenija

Kada broj trombocita

prvi put padnena < 30x 109/L vrati sena ≥ 30 x109/L

za svaki sledeći pad ispod30 x 109/L

preporučeni tokterapije prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom 1. nivoa doze

prekinuti terapiju lenalidomidom

6 od 66

vratse sena ≥ 30 x109/L nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno. Dozu ne smanjivati na manje od 5 mg dnevno.

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija Kada ABN

prvi put padnena < 0,5 x109/L

vrati se na ≥ 0,5x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

vrati se na ≥ 0,5x109/L kada su pored neutropenije

preporučeni tokterapijea prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidompri početnoj dozi jednom dnevno

nastaviti terapiju lenalidomidom

vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke toksičnosti

za svaki sledeći pad ispod< 0,5x 109/L vrati sena ≥ 0,5x109/L

1 nivoa doze jednom dnevno

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg nivoa doze (1., 2. ili -3. nivo doze) jednom dnevno; ne primenjivati doze manje od 5

mg jednom dnevno.

aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita(G-GSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Mijelodisplastični sindromi (engl. Myelodysplastic syndromes MDS)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN < 0,5 x 109/L i / ili broj trombocita < 25x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza 1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze

10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana na svakih 28 dana 5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana na svakih 28 dana 2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana

2,5 mg svakog drugog dana od 1. do 28. dana svakih 28 dana

Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na < 25x109/L

vrati se na ≥ 25 x109/L - < 50 x 109/L najmanje 2 puta u trajanju od ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita vrati na ≥ 50 x 109/L u bilo kom trenutku

preporučeni tokterapije prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom sledećeg manjeg nivoa doze(1., 2. ili 3. nivo doze)

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

Kada ABN

padne na < 0,5 x109/L vrati sena ≥ 0,5x109/L

preporučeni tok

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom sledećeg manjeg nivoa doze(1., 2. ili 3. nivo doze)

7 od 66

Obustavljanje terapije lenalidomidom

Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 meseca od započinjanja terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potrebe za transfuzijom od najmanje 50%, ili ukoliko pacijent ne prima transfuziju, povećanje vrednosti hemoglobina za 1g/dL hemoglobina, trebalo bi obustaviti lečenje lenalidomidom.

Mantl ćelijski limfom(MCL) Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza 1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze 4. nivo doze 5. nivo doze

25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana1

5 mg svakog drugog dana od 1. do 21. dana svakih 28 dana 1 U državama gde je dostupna kapsula od 2,5 mg.

Trombocitopenija

Kada brojtrombocita padne na < 50x109/L

vrati sena ≥ 60 x109/L

za svaki sledeći pad ispod 50 x 109/L

vrati sena ≥ 60 x109/L

preporučeni tokterapije

prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanjesvakih 7 dana nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom sledećeg manjeg nivoa doze (1. nivo doze) prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanjesvakih 7 dana nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom sledećeg manjeg nivoa (2., 3., 4. ili 5. nivo doze); ne primenjivati doze manje od 5. nivoa doza

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

Kada ABN

padne na < 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili

padne na < 1 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C)

ili

padne na < 0,5 x 109/L

vrati sena ≥ 1 x109/L

za svaki sledeći pad ispod 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili pad na < 1 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na < 0,5 x 109/L.

preporučeni tokterapije

prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanje svakih 7 dana

nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (1. nivo doze)

prekinuti terapiju lenalidomidom

8 od 66

Kada ABN

vrati sena ≥1 x109/L

preporučeni tokterapije

nastaviti terapiju lenalidomidom sledećom manjom dozom (doza 2., 3., 4, 5. nivo doze). Ne primenjivati doze manje od 5.nivoa doze

Folikularni limfom (FL)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1 x 109/L i / ili broj trombocita < 50 x109/L, osim akoova pojava nije sekundarna nakon infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg, oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do najviše 12 ciklusa terapije. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 primenjena intravenski svake nedelje u prvom ciklusu (dani 1., 8., 15. i 22.) i prvi dan svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza 1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze

20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti rituksimaba, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na < 50x109/L

vrati sena ≥ 50 x109/L

za svaki sledeći pad ispod50 x 109/L

vrati sena ≥ 50 x109/L

preporučeni tokterapije

prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanjesvakih 7 dana

nastaviti terapiju lenalidomidom sledećeg manjeg nivoa doze(1. nivo doze)

prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanjesvakih 7 dana

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom sledećeg manjeg nivoa doze(2. ili 3. nivo doze); ne primenjivati doze manje od 3. nivoa doze.

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija Kada ABN

padne na < 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili

padne na < 0,5 x 109/L vrati sena ≥ 1,0 x109/L

preporučeni tokterapijea

prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanje svakih 7 dana

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom sledećeg manjeg nivoa doze(1. nivo doze)

9 od 66

Kada ABN

za svaki sledeći pad ispod 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili pad na < 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (telesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili pad na < 0,5 x 109/L

vrati sena ≥1,0 x109/L

preporučeni tokterapijea

Prekinuti terapiju lenalidomidom i proveravati kompletnu krvnu sliku najmanjesvakih 7 dana

nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze);

ne primenjivati manje doze od3. nivoa doze aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati G-CSF.

Mantl ćelijski limfom (MCL) ili folikularni limfom (FL)

Sindrom lize tumora (TLS)

Tokom prve nedelje prvog ciklusa ili duže ako je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lek prema nacionalnim smernicama) i da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave TLS pacijentima treba sprovesti panel biohemijskih laboratorijskih ispitivanja jednomnedeljno tokomprvogciklusa i prema kliničkoj indikaciji. Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora stepena 1, primena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se prema preporuci lekara doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa primenom lenalidomida. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija.

Pacijent će biti hospitalizovanzavisno od odluke lekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS 2. do 4. stepena, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno treba sprovoditi panel laboratorijskih ispitivanja ili kako je klinički indikovano. Potrebno je obezbediti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje lekar. Kada se TLS smanji na 0 stepen, nastavite sa primenom lenalidomida u sledećoj manjojdozi prema preporucilekara (videti odeljak4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora

Prema odluci lekara, može da se nastavi primena lenalidomida kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) stepena 1 ili 2 bez prekida ili promene doze. Prema odluci lekara, može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom vremenskom periodu, i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa TFR 3. ili 4.stepena potrebno je prekinuti terapiju lenalidomidom i uvesti terapiju NSAIL, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na stepen ≤ 1, ponovo početi sa lenalidomidom pri istom nivou doze do kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma kod pacijenata može se sprovoditi prema smernicama za lečenje reakcije razbuktavanja tumora 1. ili 2.stepena (videti odeljak 4.4).

Sve indikacije

Za druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, treba prekinuti terapiju i nastaviti je primenom sledećeg manjeg nivoa doze, kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, smanji na ≤ 2stepen.

Kod kožnog osipa 2. ili 3. stepena treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom.

U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), terapija lenalidomidom se mora obustaviti i ne sme se nastaviti nakon prestanka ovih reakcija.

Posebne populacije

10 od 66

Pedijatrijska populacija

Lek Revlimid se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1.).

Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivan kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godina, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (videti odeljak 5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, trebalo bi pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti funkciju bubrega.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom na dan, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa terapije.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, postojala je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila prekidu terapije.

Kombinovana terapija lenalidomidom se slabije tolerisala kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starijih od 75 godina u poređenju sa mlađom populacijom. Ovi pacijenti su u većoj meri prekidali terapiju zbog netolerancije (3. i 4. stepena neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

Multipli mijelom: pacijentikoji su primili najmanje jednu prethodnuterapiju

Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija starijih pacijenata.

Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starosti preko 65 godina i mlađih pacijenata.

Mantl ćelijski limfom

Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata od 65 godina ili starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina.

Folikularni limfom

Ukupna stopa neželjenih događaja kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, slična je kod pacijenata starosti od 65 i više godina i kod mlađih od65 godina. Nije uočena uopštena razlika u efikasnostiizmeđu te dve starosne grupe.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Zbog toga je potrebno pažljivo izabrati dozu a savetuje se praćenje funkcije bubrega.

11 od 66

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromom, mantl ćelijskim limfomom ili folikularnim limfomom nije potrebno prilagođavanje doze. Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti. Nema iskustava iz ispitivanja faze 3 sa pacijentima u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

• Multipli mijelom

Funkcija bubrega (CLcr)

Umereno oštećena funkcija bubrega (30 CLcr < 50mL/min) Teškooštećena funkcija bubrega

(CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom) Terminalni stadijum bubrežne bolesti(ESRD)

Prilagođavanje doze

10 mg jednom dnevno1

7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan

5 mg jednom dnevno. Na dan

(CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza) dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 U zemljama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Mijelodisplastični sindromi

Funkcija bubrega (CLcr) Prilagođavanje doze

Umereno oštećena funkcija bubrega (30 CLcr < 50mL/min)

Početna doza 5 mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)

1. nivo doze*

2. nivo doze*

2,5 mg jednom dnevno

(od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)

2,5 mg svaki drugi dan

(od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)

Teškooštećena funkcija bubrega

(CLcr < 30 mL/min, nijepotrebna dijaliza)

Početna doza 2,5 mg jednom dnevno

(od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)

1. nivo doze*

2. nivo doze*

2,5 mg svaki drugi dan

(od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)

2,5 mg dva puta nedeljno

(od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)

Terminalni stadijum bubrežne bolesti (ESRD) Početna doza

(CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza)

2,5 mg jednom dnevno

(od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)

Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.

1. nivo doze*

2. nivo doze*

2,5 mg svaki drugi dan

(od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)

2,5 mg dva puta nedeljno

12 od 66

(od 1. do 28. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju)

* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa

lenalidomidom, kao što je navedeno iznad. Mantl ćelijski limfom

Funkcija bubrega(CLcr)

Umereno oštećenje funkcije bubrega (30 CLcr <50mL/min) Teškooštećenje funkcijebubrega

(CLcr <30mL/min, bez potrebe za dijalizom) Terminalni stadijum bubrežne bolesti(ESRD) (CLcr <30mL/min, potrebna je dijaliza)

Prilagođavanje doze

(od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

10 mg jednom dnevno1

7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan

5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon dva ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i ukoliko

dobro podnosi terapiju.

2 U zemljama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Folikularni limfom Funkcija bubrega (CLcr)

Umereno oštećena funkcija bubrega (30 CLcr <60mL/min)

Teško oštećena funkcija bubrega

(CLcr <30mL/min, bez potrebe za dijalizom) Terminalni stadijum bubrežne bolesti(ESRD) (CLcr <30mL/min, potrebna dijaliza)

Prilagođavanje doze

(od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju)

10 mg jednom dnevno1,2

5 mg jednom dnevno

5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize

¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa akopacijentpodnosi lečenje.

2 Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi lečenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili drugetoksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se proceni da je povezana salenalidomidom, ne primenjivati dozu manju od 5 mg svaki drugi dan ili2,5 mg jednom dnevno.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano iznad.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Lenalidomid nijeformalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primene Oralna upotreba.

Lek Revlimid treba uzimati u otprilike isto vreme dana određenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, uz obrok ili nezavisno od njega.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

*Primena lenalidomida od 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 15 mg i 20 mg nije moguća sa lekom Revlimid. Lek Revlimid jačine 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 15 mg nije registrovan na tržištu Republike Srbije. Za primenu ovih doza lenalidomida koristiti lek drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

13 od 66

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća.

Žene u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove iz Programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6.)

Kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre započinjanja terapije za dodatne informacije, videti SmPC tih lekova.

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za čoveka, koja izaziva teške životno ugrožavajuće anomalije. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod primene talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće se moraju ispuniti kod svih pacijenata osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema reproduktivnu sposobnost.

Kriterijumi za žene koje nemaju reproduktivnu sposobnost

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka pacijenta muškog pola može da rađa, osim ako ispunjava bar jedan od navedenih kriterijuma:

Godine ≥ 50 i prirodna amenoreja ≥ 1godine (amenoreja nakon terapije kancera ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja).

Prevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista ginekologije. Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija.

XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa

Savetovanje

Kod žena koje mogu da rađaju, lenalidomid je kontraindikovan, osim ako se ispunesledeći zahtevi: Žena razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete.

Žena razume potrebu za efektivnom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom celokupnog trajanja terapije i najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije.

Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora da postupa po savetu o efektivnoj kontracepciji.

Žena mora da bude sposobna da se prilagodi merama za efektivnu kontracepciju.

Žena je informisana i razume potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće

Žena razume potrebu da započne terapiju čim joj se lenalidomid izda nakon negativnog testa na trudnoću

Žena razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće najmanje na svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda

Žena potvrđuje da razume opasnosti i potrebne mere opreza povezane sa upotrebom lenalidomida.

Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci pokazuju da je lenalidomid tokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno niskim nivoima, a da ga nije moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2).

Kao meru opreza i uzimajući u obzir posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da zadovolje sledeće uslove:

14 od 66

Da razumeju kakav je očekivani teratogeni rizik ukoliko održavaju polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa.

Da razumeju potrebu da koriste kondom ukoliko održavaju seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa, a ne koristi efektivnu kontracepciju (čak iako je muškarac imao vazektomiju), tokom trajanja terapije i najmanje 7 dana nakon prekida doziranja ili prestanka terapije.

Da razumeju da je potrebno odmah da obaveste nadležnog lekara ako u toku njihove terapije ili kratko nakon prestanka uzimanja leka Revlimid, njihova partnerka zatrudni, kao i da se preporučuje da se partnerka obrati lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Za ženu u reproduktivnom periodu, lekar koji propisuje terapiju mora da osigura da:

Pacijentkinja zadovoljava uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kod žene postoji odgovarajući nivo razumevanja

Pacijentkinja je prihvatila prethodno navedene uslove.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti bar jednu efektivnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom terapije i najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije lenalidomidom čak i u slučajevima prekida terapije, osim ako pacijentkinja apsolutno i kontinuirano ne apstinira što se potvrđuje na mesečnoj osnovi. Ukoliko pacijentkinja nije na efektivnoj kontracepciji, u svrhu započinjanja kontracepcije mora se za savet uputiti na odgovarajuće obučenog zdravstvenog radnika.

Sledeće metode kontracepcije se mogu smatrati odgovarajućim: implant,

intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS), depo preparat medroksiprogesteron acetata,

sterilizacija podvezivanjem jajovoda,

polni odnos samo sa partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena sa dve negativne analize sperme,

tableteza inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom u kombinovanoj terapiji i u manjem obimu kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom koji primaju monoterapiju lenalidomidom, kombinovane tablete za oralnu kontracepciju se ne preporučuju (takođe videti odeljak 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jednu od gore navedenih efektivnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4-6 nedelja nakon prekida primene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost kontraceptivnih steroida može biti smanjena tokom istovremenog tretmana deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su povezani sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja kao i sa iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročito kod pacijentkinja sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i menstrualnog gubitka krvi koji može ugroziti pacijente sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće minimalne osetljivosti od 25 mIU/mL moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je navedeno u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, a apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje

15 od 66

lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja leka od strane lekara specijaliste.

Pre početka terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba izvršiti tokom konsultacija, u vreme kada je lenalidomid propisan ili 3 dana pre posete lekaru ukoliko je pacijentkinja koristila efektivnu kontracepciju najmanje 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

Praćenje i završetak terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati najmanje svake 4 nedelje, uključujući i najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan odlaska kod lekara po recept ili 3 dana pre posete lekaru.

Dodatne mere opreza

Pacijente treba uputiti da nikad ne daju svoj lek drugoj osobi i da po završetku terapije neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu, radi bezbednog odlaganja.

Pacijenti ne smeju da doniraju krv ili spermu tokom lečenja (uključujući i prekide doziranja) i najmanje 7 dana nakon prestanka terapije lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 6.6).

Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogli pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenje o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre početka terapije i dati smernice o potrebi za testovima za utvrđivanje trudnoće.

Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente o očekivanom riziku od teratogenosti i striktnim merama za prevenciju trudnoće, kako je specificirano u Programu prevencije trudnoće i dati pacijentima odgovarajući edukativni materijal (brošura, kartica za pacijenta) i/ili drugi ekvivalentni dokument u skladu sa implementiranim sistemom kartica za pacijente nadležnog organa na nacionalnom nivou. Nacionalni sistem kontrolisane distribucije uspostavlja se u saradnji sa regulatornim telima. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja i prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, sa ciljem da se pažljivo nadzire moguća neodobrena (engl. off-label use) upotreba leka. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu treba da bude u roku od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama koje mogu da rađaju lekarski recept se može dati za najviše 4 nedelje terapije prema režimima doziranja za odobrene indikacije (videti odeljak 4.2), a svim drugim pacijentima za najviše 12 nedelja terapije.

Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika i u prvih 12 meseci kada se primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika – uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti i treba pokušati da se minimiziraju svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom povezana je sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno prevencija tromboze dubokih vena i plućne

16 od 66

embolije). Primećeno je da je rizik od tromboze dubokih vena manji u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom, monoterapija lenalidomidom je bila povezana sa smanjenim rizikom od tromboze dubokih vena (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lenalidomidom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijentata koji imaju multipli mijelom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona je povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularnim događajem) i primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom, Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Posledično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju – uključujući prethodnu trombozu –treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se minimiziraju svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih agenasa ili prethodni tromboembolijski događaji u anamnezi, takođe može povećati rizik od tromboze kod ovakvih pacijenata. Zbog toga, eritropoetski agensi ili drugi agensi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dL treba prekinuti primenu eritropoetskih lekova.

Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma tromboembolije. Pacijente treba uputiti da se obrate lekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lekovi, naročito kod pacijenata sa dodatnim trombotičkim faktorima rizika. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih individualnih faktora rizika pacijenta.

Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj, terapija se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može ponovo započeti terapija sa početnom dozom nakon procene koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom terapijelenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre početka i tokom terapije lenalidomidom potrebno je proceniti pacijente na moguće znakove i simptome postojeće kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su neutropenija i trombocitopenija. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitarnu formulu, broj trombocita, vrednosti hemoglobina i hematokrita treba da se odrede na početku, svake nedelje prvih 8 nedelja terapije lenalidomidom i zatim mesečno kako bi se pratila pojava citopenija. Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi jednom nedeljno tokom prve 3 nedelje 1. ciklusa (28 dana), svake 2 nedelje od 2. do 4. ciklusa, a posle toga na početku svakog ciklusa. Možda će biti potrebno prekinuti i/ili smanjiti dozu lenalidomida (videti odeljak 4.2).U slučaju neutropenije, lekar treba da razmotri primenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenta. Pacijente treba posavetovati da odmah prijave febrilne epizode.

Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8. Hemoragijski poremećaji).

Istovremena primena lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima treba da se sprovodi uz oprez.

17 od 66

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon visokih doza melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT (HDM/ASCT) kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja. U studiji IFM 2005-002, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Generalno, neutropenija 4. stepena sa povećanom učestalošću je zabeležena kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije procenjujući terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom prijavljena je kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. i 4. stepena je zabeležena sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u studijama koje procenjuju terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebnokod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji)

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibomi deksametazonom

Neutropenija 4. stepena zabeležena je sa manjom učestalošću u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom) (2,7% prema 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd i grupi Rd (0,0% prema 0,4%). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zapažena je sa većom učestalošću u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% prema 9,4%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malomdozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom u manjem obimu nego u poredbenojgrupi(8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15%u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenijestepena 4 podudaralesu sesa poredbenom grupom(0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videtiodeljak 4.8).

Trombocitopenija 3. i 4. stepena zabeležena je u manjem obimu u Rd i Rd18 grupama nego u poredbenoj grupikoja je primala komparator (8,1% prema 11,1%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

18 od 66

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid MPR+R i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo MPR+p u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su zabeležene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kodpacijenata lečenih s MPp+p; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4.stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).

Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je povezana sa većomincidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su uzimalilenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4.stepena (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većomincidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Mijelodisplastični sindromi

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većomincidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8).

Mantl ćelijski limfom

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (videti odeljak 4.8).

Folikularni limfom

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz grupe placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena bila je češće zabeležena u grupi lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapije.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva tešku perifernu neuropatiju.

Nije bio primećen porast periferne neuropatije sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili lenalidomidom kao monoterapijom ili tokom dugotrajne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma.

Kombinacija lenalidomida sa intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada

19 od 66

se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 i sažetak karakteristika leka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Rizik od TLS i TFR postoji kod onih pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potreban je oprez. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze ipreduzetiodgovarajuće mere opreza.

Mantl ćelijski limfom

Preporučuje se pažljivi nadzor i procena TFR. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm najdužeg dijametra) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti (PD). U ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, kod pacijenata sa TFR 1. i 2. stepena, simptomi te reakcije lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnogpacijenta (videti odeljke4.2 i 4.8).

Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora TFR. Razbuktavanje tumora može oponašati progresiju bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena, simptomi reakcije TFR lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pacijenta pojedinačno(videti odeljke4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i evaluacija lize tumora TLS. Pacijenti moraju da budu dobro hidrirani i da primaju profilaksu protiv TLS, uz sprovođenje panela laboratorijskih ispitivanja jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano(videti odeljke4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom Mantl ćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja.

Preuranjena smrt

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrtnih ishoda (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Neželjeni događaji

U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjenidogađaji; 7/11 (64%).

Zbog toga pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR videti odeljak 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

20 od 66

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom-SJS, toksičnu epidermalnu nekrolizu-TEN i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima-DRESS kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojave angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne sme da se nastavlja nakon prestanka koji je usledio nakon ovakvih reakcija. Prekid ili obustavu primene lenalidomida treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom terapije talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti koji su prethodno imali težak osip povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid.

Druge primarne maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih malignih bolesti (engl. second primary malignancies-SPM) kod prethodno lečenih pacijenata od mijeloma koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih drugih primarnih malignih bolesti bili su maligni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, zabeležena stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne maligne bolesti, primećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabeleženo je povećanje stope incidence solidnih tumora kao i drugih primarnih malignih bolesti od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti je bila 0,00 do 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidence solidnih tumora kao drugih primarnih maligniteta je bila 0,21 do 1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od pojave drugih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe značajan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti okarakterisan, trebalo bi ga imati na umu prilikom razmatranja i upotrebe leka Revlimid u takvim okolnostima.

Stopa incidence hematoloških maligniteta, pre svega AML, MDS i slučajevi maligniteta B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) bila je 1,31 (na 100 osoba – godina) za grupu koja je dobijala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba – godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina, kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti je bila 1,36 na 100

21 od 66

osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina za grupe koje su dobijale placebo (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon autologne transplantacije malignih ćelija ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon autologne transplantacije malignih ćelija ASCT).

Rizik od pojave primarnih hematoloških malignih bolesti SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i autologne transplantacije malignih ćelija ASCT. Lekari treba pažljivo da procene pacijente pre i tokom terapije, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave drugih primarnih malignih bolesti i započetiterapiju ako je indikovano.

Progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS niskog ili srednjeg-1 rizika Kariotip

Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane su sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju (5q) abnormalnost. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik odprogresije bolestiu AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresijebolestiu AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom(5q) i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom(5q) i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

TP53 status

TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa većim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U post-hoc naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrednosti intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao supstrata za status mutacije TP53), a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8).

Progresija u druge maligne bolesti kod mantl ćelijskog limfoma

Kod mantl ćelijskog limfoma, kao identifikovani rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non- Hodgkin-ovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa folikularnim limfomom, nije primećen povećan rizik od SPM u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih tumora kao SPM (osim nemelanomskih oblika raka kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom praćenja od 30,59 meseci(raspon od 0,6 do 50,9 meseci).

Nemelanomski oblici raka kože su identifikovanirizici, a obuhvataju karcinome skvamoznihćelija ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Lekari treba da prate pacijente zbog moguće pojave SPM. Kada se odlučuje o lečenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću korist lenalidomida za pacijenta i rizik odSPM.

Poremećaji funkcije jetre

22 od 66

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni neuobičajeni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon privremenog prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koji mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija je zabeležena sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, sa terapijom održavanja sa lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija. Infekcije stepena ≥ 3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura, itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije.

Reaktivacija virusa

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivacija virusa hepatitisa B (engl. hepatitis Bvirus, HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa su imali smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su do diseminovanog herpes zostera, meningitisa izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkog herpes zostera uzrokujući privremen ili permanentni prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B. Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B treba da se utvrdi pre početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan rezultat testa na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-Hbc pozitivni ali HbsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pomno pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

23 od 66

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtne ishode, kod upotrebe lenalidomida. PML je prijavljena u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka terapije lenalidomidom. Većina slučajeva je prijavljena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno bili na terapiji drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i da imaju u vidu PML kod postavljanja diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa pojavom novih ili pogoršanih neuroloških simptoma, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijentima takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili osobu koja ih neguje o terapiji koju primaju, zato što oni mogu da primete simptome kojih pacijent nije svestan.

Procena PML treba da bude zasnovana na neurološkom pregledu, magnetnoj rezonanci mozga, i analizi cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa (JCV) metodom lančane reakcije polimerizacije (PCR) ili biopsiji mozga uz test na JCV. Negativani rezultati metode JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procena mogu biti neophodni ako se ne može dati alternativna dijagnoza.

Ako se sumnja na PML, dalje doziranje mora biti obustavljeno dok se ne isključi PML. Ako se potvrdi PML, primena lenalidomida mora se trajno prekinuti.

Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom

Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva stepena 3 ili 4, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid primenjivan u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošljivost lenalidomida primenjenog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljak 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost pojave katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Intolerancija na laktozu

Lek Revlimid sadrži laktozu, bezvodnu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Eritropoetski lekovi ili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba upotrebljavati uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nisu sprovedenestudije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid, u različitim testiranim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zbog toga se ne očekuje redukovana efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime kao i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom terapije. Moraju se preduzeti efektivne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaj na kinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija sa deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Savetuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokom terapije.

24 od 66

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od 10 mg jednom dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) je povećala je plazmatsku izloženost digoksinu u plazmi za 14 % uz interval pouzdanosti (engl. confidence interval) od 90 % CI [0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Zbog toga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tokom terapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može da bude jedostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom dnevno) nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednomdnevno).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

U in vitro studijama, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/substrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u okviru Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim u slučaju kada postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema potencijal da rađa.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu metodu kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji je na terapiji lenalidomidom, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Lenalidomid je tokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u izuzetno niskim koncentracijama, i ne može se detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja ovog leka kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne kategorije pacijenata sa produženim vremenom eliminacije poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom tokom trajanja terapije, za vreme privremenog prekida doziranja i nedelju dana nakon prestanka terapije ukoliko je njihova partnerka trudna ili može da rađa a ne primenjuju kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodna talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za ljude, koja izaziva po teško životno ugrožavajuće urođene anomalije.

Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične kao što su one opisane sa talidomidom (videti odeljak 5.3). Zbog toga je teratogeni efekat lenalidomida očekivano i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

25 od 66

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mleko. Zbog toga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

Studije ispitivanja uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, na osnovu površine tela) nisu pokazale nikakva neželjena dejstva na plodnost i nema parentalnetoksičnosti.

Lenalidomid ima mali ili umeren uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, vrtoglavica, pospanost, vertigoi zamućen vid su prijavljeni kod upotrebe lenalidomida. Zbog toga je potrebna pažnja pri upravljanju vozilimailirukovanjumašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava iz studije CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće od stvarno zabeleženih u periodu terapije održavanja. U studiji IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥5%) pri primeni terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebosu bila:

pneumonija (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02

infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

U studiji IFM 2005-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bile su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijareja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije gornjih respiratornih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U ispitivanju SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva su zapažena češće (≥5%) uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa intravenski primenjivanim bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bilesu:

• hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidracija (5,0%).

Neželjena dejstva zapažena češće uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bila su: umor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija (50,0%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

26 od 66

Ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥ 5%) pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa malomdozom deksametazona (Rd i Rd18) u odnosu na kombinacije melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

pneumonija (9,8%)

insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju) (6,3%)

Neželjena dejstva zabeležena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bilesu: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), insomnija (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥ 5%) pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili pri primeni melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), u odnosu na kombinacije melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), bila su:

febrilna neutropenija (6,0%) anemija (5,3%)

Neželjena dejstva zabeležena češće pri primeni MPR+R ili MPR+p u odnosu na MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), dijareja (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

U dve placebo-kontrolisane studije faze 3, učestvovalo je 353 pacijenta sa multiplim mijelomom i dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva primećena češće u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon kombinaciji su bila:

Venska tromboembolija (tromboza dubokihvena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4) Neutropenija stepena 4 (videti odeljak 4.4)

Primećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grč mišića (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

Mijelodisplastični sindromi

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286 pacijenata iz jedne studije faze 2 i jedne studije faze 3 (videti odeljak 5.1). U fazi 2, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U studiji faze 3, učestvovalo je 69 pacijenata i bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebo tokom dvostrukoslepe faze studije.

Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom.

Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

Vensku tromboemboliju (tromboza dubokih vena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

Neutropeniju stepena 3 i 4, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. i 4. stepena (videti odeljak 4.4)

Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze 3 češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%),

27 od 66

dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i grčevi mišića (16,7%).

Mantl ćelijski limfom

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je zasnovan na podacima od ukupno 254 pacijenata uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze 2 MCL-002 (videti odeljak 5.1). Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće primećena (sa razlikom od najmanje 2 postotna boda) u grupi lečenoj lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bila su:

Neutropenija (3,6%)

Plućna embolija (3,6%) Dijareja (3,6%).

Najčešće primećena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja).

Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji 7/11 (64%).

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Folikularni limfom

Ukupni bezbednosniprofil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom je zasnovan na podacima za 294 pacijenta iz randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze 3 NHL-007. Osim toga, u tabeli 5 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja NHL-008.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 najčešće primećena (sa razlikom od najmanje jednog postotnog boda) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupomkoja je primala placebo/rituksimab bila su:

Febrilna neutropenija (2,7%) Plućna embolija (2,7%)

Pneumonija (2,7%).

Neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 primećena češće (učestalost veća za najmanje 2% između grupa) u grupilenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupomkoja je primala placebo/rituksimab bila su: neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom su data prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često(≥1/10); često(≥1/100 do<1/10); povremeno (≥1/1000

28 od 66

do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju na osnovu najviše učestalosti koja je primećena u bilo kom od glavnih kliničkih ispitivanja.

Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kod MM

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu prilagođeni u odnosu na dužinu terapije u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

Tabela 1: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

Klase Sistema organa/ preporučenitermin

Infekcije i infestacije

Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost Veoma često Pneumonija◊,a

Infekcija gornjih respiratornih puteva

Neutropenijska infekcija Bronhitis◊

Influenca◊ Gastroenteritis◊ Sinuzitis Nazofaringitis Rinitis

Često Infekcija◊

Infekcija urinarnog trakta◊,* Infekcija donjih respiratornih puteva

Plućna infekcija◊ Često

Mijelodisplastični sindrom◊,*

Veoma često Neutropenija^,◊ Febrilna neutropenija^,◊ Trombocitopenija^,◊ Anemija

Leukopenija◊ Limfopenija

Veoma često Hipokalemija

Veoma često Parestezija

Često

Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost

Veoma često Pneumonija◊,a Neutropenijska infekcija

Često Sepsa◊,b Bakterijemija

Plućna infekcija◊ Bakterijska infekcija donjeg respiratornog trakta Bronhitis◊

Influenca◊ Gastroenteritis◊ Herpes zoster◊ Infekcija◊

Veoma često Neutropenija^,◊ Febrilna neutropenija^,◊ Trombocitopenija^,◊ Anemija

Leukopenija◊ Limfopenija

Često Pancitopenija◊

Često Hipokalemija Dehidratacija Često Glavobolja

29 od 66

Klase Sistema organa/ preporučenitermin

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijstinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože ipotkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost Periferna neuropatijac

Često

Plućna embolija◊,*

Veoma često Kašalj

Često Dispneja◊ Rinoreja Veoma često Dijareja Konstipacija

Abdominalni bol Mučnina

Često Povraćanje

Bol u gornjem delu abdomena Veoma često

Abnormalni rezultati ispitivanja funkcije jetre

Veoma često Osip

Suva koža Veoma često Mišićnispazam

Često Mialgija

Bolu mišićima i kostima

Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost

Često

Tromboza dubokih vena^,◊,d

Često Dispneja◊

Često Dijareja, Povraćanje Mučnina

Često

Abnormalnirezultati ispitivanja funkcije jetre

Često Osip Pruritus

Veoma često Često Opšti poremećaji i reakcije na Umor Umor mestu primene Astenija Astenija

Pireksija

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija

* Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva lekova ^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

a “Pneumonija” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene pojmove: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jiroveci, pneumonija, pneumonija izazvana klebsielom Klebsiella, Legionella, legionelom, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b “Sepsa” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa

c “Periferna neuropatija” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene termine: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d “Tromboza dubokih vena” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene pojmove: tromboza dubokih vena, tromboza, venska tromboza.

Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju MM

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka prikupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu podešeni prema većoj dužini trajanja tretmana u grupi koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama za poređenje u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

30 od 66

Tabela2: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, sa deksametazonom ili sa melfalanom i prednizonom

Klase sistema organa / preporučenitermin

Infekcije i infestacije

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema Endokriniporemećaji

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često Pneumonija◊,◊◊

Infekcije gornjeg respiratornog trakta ◊ Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊ Nazofaringitis

Faringitis Bronhitis◊ Rinitis

Često Sepsa◊,◊◊

Infekcija pluća◊◊

Infekcija urinarnog trakta◊◊ Sinuzitis◊

Povremeno

Karcinom bazalnih ćelija^,◊ Kancer skvamoznih ćelija kože^,◊,*

Veoma često Neutropenija^,◊,◊◊ Trombocitopenija^,◊,◊◊ Anemija◊

Hemoragijski poremećaj^ Leukopenija

Limfopenija

Često

Febrilna neutropenija^,◊ Pancitopenija◊

Povremeno Hemoliza

Autoimunska hemolitička anemija Hemolitička anemija

Povremeno Hipersenzitivnost^ Često Hipotireoidizam

Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost

Često Pneumonija◊,◊◊

Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊

Celulitis◊ Sepsa◊,◊◊ Infekcija pluća◊◊ Bronhitis◊

Infekcija disajnih puteva◊◊ Infekcija urinarnog trakta◊◊ Infektivni enterokolitis

Često

Akutna mijeloidna leukemija◊ Mijelodisplastični sindrom◊ Karcinom skvamoznih ćelija kože^,◊,**

Povremeno

Akutna leukemija T-ćelija◊ Karcinom bazalnih ćelija^,◊ Sindrom lize tumora Veoma često Neutropenija^,◊,◊◊

Trombocitopenija^,◊,◊◊ Anemija◊

Leukopenija Limfopenija

Često

Febrilna neutropenija^,◊ Pancitopenija◊ Hemolitička anemija

Povremeno Hiperkoagulacija Koagulopatija

31 od 66

Klase sistema organa / preporučenitermin

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta

Kardiološki poremećaji

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često Hipokalemija◊,◊◊ Hiperglikemija Hipoglikemija, Hipokalcemija◊ Hiponatremija◊ Dehidratacija◊ Smanjen apetit◊◊ Smanjena telesna masa

Često Hipomagnezemija Hiperurikemija Hiperkalcemija+ Veoma često Depresija Insomnija

Povremeno Gubitak libida

Veoma često Periferne neuropatije◊◊ Parestezija Vrtoglavica◊◊

Tremor

Poremećaj čula ukusa-disgeuzija Glavobolja

Često Ataksija

Poremećaj ravnoteže Sinkopa◊◊

Neuralgija Disestezija Veoma često Katarakte Zamućen vid

Često

Smanjena oštrina vida Često

Gluvoća (uključujući oslabljen sluh) Tinitus

Često

Atrijalna fibrilacija◊,◊◊ Bradikardija

Povremeno Aritmija

Produženje QT intervala Atrijalni flater Ventrikularne ekstrasistole

Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost

Često Hipokalemija◊,◊◊ Hiperglikemija Hipokalcemija◊ Dijabetes melitus◊ Hipofosfatemija Hiponatremija◊ Hiperurikemija Giht Dehidratacija◊◊ Smanjen apetit◊◊

Smanjena telesna masa

Često Depresija Insomnija

Veoma često Periferne neuropatije◊◊

Često

Cerebrovaskularni događaj◊ Vrtoglavica◊◊

Sinkopa◊◊ Neuralgija

Povremeno Intrakranijalno krvarenje^

Tranzitorni ishemični napad Cerebralna ishemija

Često Katarakta

Povremeno Slepilo

Često

Infarkt miokarda (uključujući akutni)^,◊

Atrijalna fibrilacija◊,◊◊

Kongestivna srčana insuficijencija◊ Tahikardija

Insuficijencija srca◊,◊◊ Ishemija miokarda◊

32 od 66

Klase sistema organa / preporučenitermin

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često

Venski tromboembolijski događaji^,, pretežno tromboza dubokih vena i plućna embolija^,◊,◊◊

Hipotenzija◊◊

Često Hipertenzija Ekhimoza ^

Veoma često Dispneja◊,◊◊ Epistaksa^ Kašalj

Često Disfonija

Veoma često Dijareja◊,◊◊ Konstipacija◊ Abdominalni bol◊◊ Mučnina Povraćanje◊◊ Dispepsija

Suva usta Stomatitis

Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost

Veoma često

Venski tromboembolijski događaji^,, pretežno tromboza dubokih vena i plućna embolija^,◊,◊◊

Često Vaskulitis Hipotenzija◊◊ Hipertenzija

Povremeno Ishemija Periferna ishemija

Tromboza intrakranijalnog venskog sinusa

Često

Respiratorni distres◊

Dispneja◊,◊◊ Pleuralni bol◊◊ Hipoksija◊◊

Često Gastrointestinalno krvarenje ^, ◊,◊◊

Opstrukcija tankog creva◊◊ Dijareja◊◊

Konstipacija◊ Abdominalni bol◊◊ Mučnina Povraćanje◊◊

Često

Gastrointestinalno krvarenje (uključujući rektalno krvarenje, krvarenje hemoroida, krvarenje iz peptičkog ulkusa i krvarenje desni)^,◊◊ Disfagija

Povremeno Kolitis

Zapaljenje cekuma

33 od 66

Klase sistema organa / preporučenitermin

Hepatobilijarni poremećaji

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često

Povećane vrednosti alanin aminotransferaze

Povećane vrednosti aspartat aminotransferaza

Često

Hepatocelularno oštećenje◊◊ Abnormalni testovi funkcije jetre◊ Hiperbilirubinemija

Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost

Često Holestaza◊

Hepatotoksičnost Hepatocelularno oštećenje◊◊ Povećane vrednosti alanin aminotransferaze

Abnormalni testovifunkcije jetre◊

Povremeno Insuficijencija jetre^

Povremeno Insuficijencija jetre^

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često Osipi◊◊ Pruritus

Često Urtikarija Hiperhidroza Suva koža

Hiperpigmentacija kože Ekcem

Eritem

Povremeno

Osip na koži uzrokovan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊

Promena boje kože Reakcija fotosenzitivnosti Veoma često

Mišićna slabost◊◊

Mišićni spazam Bol u kostima◊

Bol i nelagodnost u mišićno-koštanom i vezivnom tkivu (uključujući bol u leđima◊,◊◊)

Bol u ekstremiteima Mijalgija Artralgija◊

Često Osipi◊◊

Povremeno

Osip uzrokovan lekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊

Često

Mišićna slabost◊◊ Bol u kostima◊

Bol i nelagodnost u mišićno-koštanom i vezivnom tkivu (uključujući bol u leđima◊,◊◊)

Povremeno Oticanje zglobova

Često

Oticanje zglobova

34 od 66

Klase sistema organa / preporučenitermin

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često

Insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju)◊, ◊◊

Neželjena dejstva leka 3. do 4. stepena/učestalost

Povremeno

Nekroza bubrežnihtubula

Često Hematurija^ Retencija urina

Urinarna inkontinencija

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Povremeno

Stečeni Fankonijev sindrom Često

Erektilna disfunkcija

Veoma često Umor◊,◊

Edem (uključujući periferni edem) Pireksija◊,◊◊

Astenija

Sindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju, kašalj, mijalgiju, mišićno-koštani bol, glavobolju i rigore)

Često

Bol u grudima◊,◊◊ Letargija

Veoma često

Povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi

Veoma često Umor◊,◊◊

Često Periferni edem Pireksija◊,◊◊ Astenija

Često

Povećane vrednosti C-reaktivnog proteina

Povrede, trovanjai Često proceduralne Padovi komplikacije Kontuzija^

◊◊ Neželjena dejstva zabeležena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

+ Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva lekova

* Kancer skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

Sažeti tabelarni prikaz neželjeni dejstava za monoterapiju

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka prikupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromii mantl ćelijski limfom lečeni monoterapijom.

35 od 66

Tabela3: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom

Klase sistema organa / Preporučenitermin

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Kardiološkiporemećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često

Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊

Veoma često Trombocitopenija^,◊ Neutropenija^,◊ Anemija◊ Leukopenija

Često Hipotireoidizam Veoma često Smanjen apetit

Često

Preopterećenje gvožđem Smanjena telesna masa

Veoma često Vrtoglavica Glavobolja

Često Paraestezija

Često Hipertenzija Hematom

Veoma često Epistaksa^

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Veoma često Pneumonija◊

Često

Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊

Bronhitis

Veoma često Trombocitopenija^,◊ Neutropenija^,◊, Anemija◊ Leukopenija

Često

Febrilna neutropenija^,◊

Često Hiperglikemija◊ Smanjen apetit

Često

Promene raspoloženja◊,~

Često

Akutni infarkt miokarda^,◊ Atrijalna fibrilacija◊ Srčana insuficijencija◊

Često

Venski tromboembolijski događaji, tromboza pretežno dubokihvena i plućna embolija^,◊

36 od 66

Klase sistema organa / Preporučenitermin

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povrede, trovanjai proceduralne komplikacije

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često Dijareja◊

Abdominalni bol (uključujući gornji deo abdomena)

Mučnina Povraćanje Konstipacija

Često Suva usta Dispepsija Često

Abnormalni rezultati testova funkcije jetre

Veoma često Osipi

Suva koža Pruritus Veoma često Spazam mišića

Bol u mišićno-koštanomtkivu (uključujući bol u leđima◊ i bol u ekstremitetima)

Artralgija Mijalgija

Veoma često Umor Periferni edem

Sindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju, kašalj, faringitis, mijalgiju, mišićno-koštanibol, glavobolju)

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Često Dijareja◊ Mučnina Zubobolja

Često

Abnormalni rezultati testova funkcije jetre

Često Osipi Pruritus

Često

Bol u leđima◊

Često

Insuficijencija bubrega◊

Često Pireksija

Često Padovi

^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma

~Promene raspoloženja su prijavljene kao čest ozbiljan neželjeni događaj u studiji faze 3 za mijelodisplastični sindrom; nisu prijavljene kao neželjeni događaj 3. ili 4. stepena

Algoritam primenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika leka: Sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze 3 su uključena u EU Sažetak karakteristika leka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je proverena učestalost neželjenih dejstava obuhvaćenih algoritmom za studiju faze 2 i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze 2 bila veća nego u studiji faze 3, neželjeno dejstvo je uključeno u Sažetak karakteristika leka prema učestalosti kojom se javilo u studiji faze 2.

# Algoritam koji se primenjujekod mijelodisplastičnih sindroma:

Studija faze 3 za mijelodisplastični sindrom (dvostruko slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida 5/10 mg i placeba u pogledu početne šeme doziranja se javila kod bar 2 ispitanika)

o Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba najmanje2%

37 od 66

o Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba najmanje1%

o Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba najmanje1%

Studija faze 2za mijelodisplastični sindrom

o Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

o Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

o Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

Tabela4: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantl ćelijskimlimfomom lečenih lenalidomidom

Klase sistema organa / preporučenitermin

Infekcije i infestacije

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često

Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊

Nazofaringitis Pneumonija◊

Često Sinuzitis Često

Reakcija razbuktavanja tumora

Veoma često Trombocitopenija^ Neutropenija^,◊ Leukopenija◊ Anemija◊

Često

Febrilna neutropenija^,◊

Veoma često Smanjen apetit

Smanjena telesna masa Hipokalemija

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Često

Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊ Pneumonija◊

Često

Reakcija razbuktavanja tumora Kancer skvamoznih ćelija kože^,◊ Karcinom bazalnih ćelija^,◊

Veoma često Trombocitopenija^ Neutropenija^,◊ Anemija◊

Često

Febrilna neutropenija^,◊ Leukopenija◊

Često Dehidratacija◊ Hiponatremija Hipokalcemija

Često Dehidratacija◊

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji uha i labirinta

Često Insomnija Često Disgeuzija Glavobolja

Periferna neuropatija Često

Vertigo

Često

Periferna senzorna neuropatija Letargija

38 od 66

Klase sistema organa / preporučenitermin

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost

Često Hipotenzija◊

Veoma često Dispneja◊

Veoma često Dijareja◊ Mučnina◊ Povraćanje◊ Konstipacija

Često Abdominalni bol◊ Veoma često

Osipi(uključujući alergijski dermatitis)

Pruritus

Često

Noćna znojenja Suva koža Veoma često Mišićni spazmi Bol u leđima

Često Artralgija

Bol u ekstremitetima Mišićna slabost◊

Veoma često Umor Astenija◊ Periferni edem

Sindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju◊, kašalj)

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Često

Infarkt miokarda (uključujući akutni)^,◊

Insuficijencija srca Često

Tromboza dubokihvena ◊ Plućna embolija^,◊ Hipotenzija◊

Često Dispneja◊

Često Dijareja◊

Abdominalni bol◊ Konstipacija

Često Osipi

Često

Bol u leđima Mišićna slabost◊ Artralgija

Bol u ekstremitetima

Često

Insuficijencija bubrega◊

Često Pireksija◊ Astenija◊ Umor

Često Jeza

^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima mantl ćelijskog limfoma

Algoritam koji se primenjuje za mantl ćelijski limfom:

Kontrolisana studija faze 2 za mantl ćelijski limfom

39 od 66

o Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe najmanje2%

o Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji proizilaze iz lečenja kod ≥1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe najmanje1%

o Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe najmanje1%

Studija faze 2na jednoj grupi za mantl ćelijski limfom

o Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika

o Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepenakoji proizilaze iz lečenja prijavljeni kod 2 ili više ispitanika o Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja prijavljeni kod 2 ili više ispitanika

Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju kod folikularnog limfoma

Sledeća tabela je izvedena iz podataka dobijenih za vreme glavnih studija (NHL-007 i NHL-008) gde je lenalidomid bio korišćen u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnimlimfomom.

Tabela 5: Neželjena dejstva na lek prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenatasa folikularnimlimfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sarituksimabom

Klase sistema organa / preporučeni termin

Infekcije i infestacije

Neoplazme benigne, maligne i nespecifične (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Svaneželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često

Infekcija gornjih delova respiratornog trakta

Često Pneumonija◊ Influenca Bronhitis Sinusitis

Infekcija urinarnog trakta

Veoma često Razbuktavanje tumora^,

Često

Karcinom skvamoznih ćelija kože,◊, ^,,+

Veoma često Neutropenija^,◊ Anemija◊ Trombocitopenija^,◊ Leukopenija** Limfopenija***

Veoma često Smanjen apetit Hipokalemija

Često Hipofosfatemija Dehidratacija Često

Depresija Nesanica

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Često Pneumonija◊ Sepsa◊ Infekcija pluća Bronhitis Gastroenteritis Sinusitis

Infekcija urinarnog trakta Celulitis◊

Često

Karcinom bazalnih ćelija^,◊

Veoma često Neutropenija^,◊

Često Anemija◊

Trombocitopenija^, Febrilna neutropenija◊ Pancitopenija Leukopenija** Limfopenija*** Često

Dehidratacija Hiperkalcemija◊ Hipokalemija Hipofosfatemija Hiperurikemija

40 od 66

Klase sistema organa / preporučeni termin

Poremećaji nervnog sistema

Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Svaneželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često Glavobolja Vrtoglavica

Često

Periferna senzorna neuropatija Disgeuzija

Povremeno Aritmija◊

Često Hipotenzija

Veoma često Dispneja◊ Kašalj

Često Orofaringealni bol Disfonija

Veoma često Abdominalni bol◊ Dijareja Konstipacija Mučnina Povraćanje Dispepsija

Često

Bol u gronjem delu abdomena Stomatitis

Suva usta Veoma često Osip* Pruritus

Često Suva koža

Noćno znojenje Eritem

Veoma često Mišićni spazmi Bol u leđima Artralgija

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Često Sinkopa

Često

Plućna embolija^,◊ Hipotenzija

Često Dispneja◊

Često Abdominalni bol◊ Dijareja Konstipacija Stomatitis

Često Osip* Pruritus

Često

Mišićna slabost Bol u vratu

Često

Bol u ekstremitetima Mišićna slabost

Bolu mišićima i kostima Mijalgija

Bol u vratu

41 od 66

Klase sistema organa / preporučeni termin

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Svaneželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često Pireksija Umor Astenija

Periferni edem

Često Malaksalost Jeza

Veoma često

Povećane vrednosti alanin aminotransferaza

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Često

Akutno oštećenje bubrega◊

Često Umor Astenija

Često

Smanjenje telesne mase

Povećane vrednostibilirubin u krvi ^ Videti odeljak4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava

Algoritam primenjen kod folikularnog limfoma: Kontrolisano ispitivanje faze 3:

o Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - svi neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je ≥ 5,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost (%) neželjenih dejstava bila je najmanje 2,0 % veća u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na kontrolnu grupu (bezbednosna populacija).

o Neželjena dejstva3./4. stepenauispitivanju NHL-007 –svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo iz grupe lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća u odnosu na kontrolnu grupu(bezbednosna populacija).

o Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 – svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo iz grupe lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća u odnosu na kontrolnu grupu(bezbednosna populacija).

Jedna grupa sa folikularnim limfomom – studija faze 3:

o Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 – svi neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja kod ≥ 5,0% ispitanika

o Neželjena dejstva 3./4. stepena u ispitivanju u NHL-008 – svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog lečenja i primećeni su kod ≥ 1,0% ispitanika

o Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 – svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja i primećeni su kod ≥ 1,0%ispitanika

◊ Neželjenidogađaji koji su u kliničkim ispitivanjima folikularnog limfoma prijavljenii kao ozbiljni. + Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva

*Osip uključuje preporučene pojmove: osip i makulopapularni osip

**Leukopenija uključuje preporučene pojmove: leukopenija i smanjeni broj belih krvnih ćelija ***Limfopenija uključuje preporučene pojmove: limfopenija i smanjeni broj limfocita

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava prijavljenih nakon stavljanja leka u promet

Osim prethodno navedenih neželjenih dejstava primećenih u pivotalnim kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela je izvedena iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet.

42 od 66

Tabela 6: Neželjena dejstva na lek nakon stavljanja leka u promet prijavljena kod pacijenata lečenih

lenalidomidom

Klase sistema organa / preporučenitermin

Infekcije i infestacije

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema Poremećaji imunskog sistema

Endokrini poremećaji Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Sva neželjena dejstva lekova/učestalost

Nepoznato

Virusne infekcije, uključujući reaktivaciju herpes zoster i hepatitis B virusa

Nepoznato Stečena hemofilija Retko

Anafilaktička reakcija^

Nepoznato

Odbacivanje transplantiranih organa Često

Hipertireoidizam Povremeno

Plućna hipertenzija

Nepoznato

Akutna insuficijencija jetre^ Toksični hepatitis^ Citolitički hepatitis^ Holestatski hepatitis^

Mešoviti citolitički/holestatski hepatitis^

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Nepoznato

Virusne infekcije, uključujući reaktivaciju herpes zoster i hepatitis B virusa

Retko

Sindrom lize tumora

Retko

Anafilaktička reakcija^

Retko

Plućna hipertenzija

Nepoznato

Intersticijalni pneumonitis Nepoznato

Pankreatitis Gastrointestinalna perforacija (uključujući perforacije divertikula, tankog i debelog creva)^

Nepoznato

Akutna insuficijencija jetre^ Toksični hepatitis^

Povremeno Angioedem

Retko

Stevens-Johnson-ov sindrom^ Toksična epidermalna nekroliza^

Nepoznato Leukocitoklastični vaskulitis

Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima^

^videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

43 od 66

Opis odabranih neželjenih dejstava Teratogenost

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za čoveka, koja izaziva teške, urođene životno ugrožavajuće anomalije. Lenalidomid je na majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Neutropenija i trombocitopenija

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom je prijavljena kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi koja je primala terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupom koja je bila na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02.

Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u IFM 2005-02.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena zabeležena je u manjem procentu u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (2,7% prema 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd u poređenju sa grupom Rd (0,0% prema 0,4%).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zapažena je u većem procentu u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% prema 9,4%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću neutropenije 4. stepena (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa MPT (15%)). Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je retko (0,6% u za Rd i Rd18 poređenju sa 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću trombocitopenije stepena 3. i 4. stepena (8,1% za Rd i Rd18) u poređenju za MPT(11,1%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena (34,1% za MPR+R/MPR+p) u odnosu na MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije 4. stepena (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p)u poređenju sa MPp+p (13,7%).

44 od 66

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa višom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4. stepena (0,6 % kod pacijenata koji su uzimalilenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena (74,6% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid u poređenju sa 14,9% kod pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze 3). Epizode febrilne neutropenije 3. i 4. stepena su primećene kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je povezansa viećom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata koji su primali placebo u studiji faze 3).

Pacijenti sa mantl ćelijskimlimfomom

Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom, lenalidomid je povezansa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena (43,7% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid u poređenju sa 33,7% kod pacijenata u kontrolnoj grupi u studiji faze 2). Epizode febrilne neutropenije 3. i 4. stepena su primećene kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 2,4% pacijenta u kontrolnoj grupi.

Pacijentisa folikularnim limfomom

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod folikularnog limfoma, povezana je sa većom stopom neutropenije 3. i 4. stepena (50,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituksimabom u poređenju sa 12,2% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab). Svi slučajevi neutropenije 3. i 4. stepena bili su reverzibilni nakon prekida primene, smanjenja doze i/ili potpornih mera faktorima rasta. Osim toga, retko je prijavljena febrilna neutropenija (2,7% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom povezana je takođe sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (1,4% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Venska tromboembolija

Povećan rizik od tromboze dubokih vena i plućne embolije povezan je sa upotrebom lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i u manjem obimu kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom kod pacijenata sa multiplim mijelomom sa mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna anamneza tromboze dubokih vena, takođe može povećati trombotičkirizik kod ovakvih pacijenata.

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.

45 od 66

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji (krvarenje desni, krvarenje hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoza).

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži kao što su SJS, TEN i DRESS kod primene lenalidomida. U literaturi je prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti koji su prethodno imali ozbiljan osip povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid (videti odeljak 4.4).

Druge primarne maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, uglavnom obuhvataju kancer bazalnih i skvamoznih ćelija kože.

Akutna mijeloidna leukemija Multipli mijelom

Primećeni su slučajevi akutne mijeloidne leukemije u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana (HDM, eng high dose melphalan) i autologne transplantacije matičnih ćelija (videti odeljak 4.4). Ovo povećanje nije primećeno u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Mijelodisplastični sindromi

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i mutacije TP53 povezane sa progresijom bolesti kod pacijenata sa AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju poremećaj delecije (5q) (videti odeljak 4.4). Procenjeni kumulativni dvogodišnji rizik od progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom (5q) i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom. U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53, manja stopa progresije u AML je primećena kod pacijenata kod kojih je postignut odgovor nezavisno od transfuzije (engl. transfusion independence – TI) (11,1%) u odnosu na one kod kojih nije postignut odgovor (34,8%).

Poremećaji funkcije jetre

Prijavljena su sledeća neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Primećeni su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih javili su se kada je lenalidomid primenjivan sa statinima.

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlezde).

46 od 66

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U ispitivanju MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora (TFR) je nastala kod približno 10% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa, svi su procenjeni kao događaji povezani sa lečenjem a većina ih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim MIPI u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na početku. U ispitivanju MCL-002, TLS je prijavljen kod po jednog pacijenta iz obe lečene grupe. U dodatnom ispitivanju MCL-001, TFR imalo je približno 10% ispitanika; svi prijavljeni slučajevi bili su stepena ozbiljnosti 1 ili 2 i za sve je procenjeno da su povezani sa lečenjem. Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa. U ispitivanju MCL-001 nisu prijavljeni slučajevi TLS (videti odeljak 4.4).

U ispitivanju NHL-007, TFR prijavljena je kod 19/146 (13,0%) pacijenata iz grupe lenalidomid/rituksimab naspram 1/148 (0,7%) pacijenata iz grupe placebo/rituksimab. Većina tih reakcija (18 od 19) prijavljenih u grupi lenalidomid/rituksimab razvila se tokom prva dva ciklusa lečenja. Reakcija razbuktavanja tumora 3. stepena javila se kod jednog pacijenta sa folikularnim limfomom iz grupe lenalidomid/rituksimab, dok to nije prijavljeno nikod jednog pacijenta iz grupeplacebo/rituksimab.

U ispitivanju NHL-008, TFR razvilo je 7/177 (4,0%) pacijenata sa FL (3 slučaja bila su stepena 1, 4 slučaja težine stepena 2); od toga se 1 slučaj smatrao ozbiljnim. U ispitivanju NHL-007, TLS pojavio se kod 2 pacijenta sa folikularnim limfomom (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab i kod nijednog pacijenta sa folikularnim limfomom u grupi placebo/rituksimab; nijedan pacijent nije imao događaj 3. ili 4. stepena. U ispitivanju NHL-008, TLS pojavio se kod 1 pacijenta sa folikularnim limfomom (0,6%). Taj jedan događaj identifikovan je kao ozbiljno neželjeno dejstvo 3. stepena. U ispitivanju NHL-007 nijedan pacijent nije moraoda prekineterapiju lenalidomidom/rituksimabom zbog pojave TFR ili TLS.

Gastrointestinalni poremećaji

Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti to septičnih komplikacija i mogu biti povezanesa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema posebnih iskustava u zbrinjavanju pacijenata u slučaju predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama doznog-raspona neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze, neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su uglavnom hematološki. U slučaju predoziranja, savetuju se suportivna terapija.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX04

47 od 66

Mehanizam dejstva

Lenalidomid se direktno vezuje na cereblon, komponentu kulin-RING E3 enzimskog kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se veže na oštećeno mesto dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim ćelijama, lenalidomid vezivanjem sa cereblonom regrutuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros faktore transkripcije limfocita, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su direktni citotoksični i imunomodulatorni efekti.

Specifično, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma, tumorske ćelije folikularnog limfoma kao i one sa delecijama hromozoma 5), pojačava imunitet posredovan T-ćelijama i NK ćelijama (engl. Natural Killer –NK, ćelije prirodne ubice) i povećava broj NK ćelija, T-ćelija i NK T-ćelija. Kod MDS sa delecijom (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećanjem apoptoze ćelija sa delecijom (5q). Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ćelijsku toksičnost zavisnu od antitela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i direktnu apoptozu tumora ućelijama folikularnog limfoma. Mehanizam dejstva lenalidomida uključuje takođe dodatna dejstva kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i stvaranja mikrocirkulacije, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih ćelija iinhibira stvaranje proinflamatornihcitokina (npr. TNF-α i IL-6) od strane monocita.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost lenalidomida je procenjena u šest ispitivanja faze 3 kod novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma, dva ispitivanja faze 3 kod relapsa refraktarnog multiplog mijeloma, jednog ispitivanja faze 3 i jednog ispitivanja faze 2 kod mijelodisplastičnog sindroma i jednog ispitivanja faze 2 kod mantl ćelijskog limfoma i jednog ispitivanja faze 3 i jednog ispitivanja faze 3b kod iNHL, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom

Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (ASCT)

Efikasnost i bezbednost terapije održavanja lenalidomidom je ispitivana u dve faze 3 multicentrične, randnomizovane, dvostruko slepe, paralelne, placebo kontrolisane studije: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je potrebn tretman i bez prethodne progresije nakon inicijalneterapije su bili prikladni.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 unutar 90-100 dana nakon ASCT da primaju ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebom. Doza održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa (povećana do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca u odsustvu dozno-ograničavajuće toksičnosti) i terapija je nastavljena sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression free survival - PFS) iz randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, u zavisnosti od toga šta se pre dogodilo; studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja;

Studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent na lenalidomidu i 229 na placebu. U obe grupe su balansirani demografski podaci i karakteristike povezane s bolešću.

Studija više nije bila slepa nakon preporuke komisije koja je radila monitoring podataka nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu PFS. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na lenalidomid pre progresije bolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti nakon što studija nije više bila slepa, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći presek podataka (engl. cut-off) od 17. decembra 2009. (15,5 meseci praćenja) pokazali su 62%-no smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR =

48 od 66

0,38; 95% CI 0,27, 0,54; p <0,001). Medijana ukupnog preživljavanja je bila 33,9 meseci (95% CI NE, NE) u grupi koja je primala lenalidomid prema 19,0 meseci (95% CI 16,2, 25,6) u grupi koja je primala placebo.

Korist u pogledu preživljavanja bez progresije bolesti zabeležena je u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom CR i u podgrupi pacijenata koji nisu dostigli potpuni odgovor.

Rezultati studije, koristeći presek podataka od 01. februara 2016, su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7: Sažetak ukupnih podataka efikasnosti

Lenalidomid (N = 231)

Placebo (N = 229)

PFS prema proceni istraživača

Medijanaa vremena PFS, meseci (95% CI)b HR [95% CI]c; p-vrednostd

PFS2e

Medijanaa vremena PFS2, meseci (95% CI)b HR [95% CI]c; p-vrednostd

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i zbog toga može da postoji u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smeša. Lenalidomid se generalno bolje rastvara u organskim rastvaračima, ali pokazuje najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.

Resorpcija

Lenalidomid se brzo resorbuje nakon oralne primene kod zdravih dobrovoljaca u uslovima gladovanja, sa pojavom maksimalnih koncentracija u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon primenjene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih dobrovoljaca, vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krive za koncentraciju u vremenu (PIK) povećavaju se proporcionalno s povećanjem doze. Primena višestrukih doza ne dovodi do znčajne kumulacije leka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno 44%.

Istovremena primena sa punomasnim i visokokaloričnim obrocima kod zdravih dobrovoljaca smanjuje stepen resorpcije, što dovodi do približno 20%-tnog smanjenja vrednosti površine ispod krive koncentracija/vreme (PIK) i 50%-tnog smanjenja vrednostiCmax u plazmi. Međutim, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije leka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbednost lenalidomida, lek je primenjivan bez obzira na unos hrane. Zbog toga se lenalidomid može primenjivati sa hranom ili bez nje.

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je brzina resorpcije oralno primenjenog lenalidomida, slična kod pacijenata sa MM, MDS i MCL.

Distribucija

U studijama sprovedenim in vitro vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je slabo, sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa multiplim mijelomom i 29% kod zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0,01% doze) nakon primene doze od 25 mg/dan, a lek se ne može detektovati u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja leka (videti odeljak 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja metabolizma kod ljudi pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše enzima citohroma P450, upućuje na to da nije verovatno da će primena lenalidomida sa lekovima koji inhibiraju enzime citohrom P450 dovodi do metaboličkih interakcija lekova kod ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Zbog toga, nije verovatno da lenalidomid, kada se primeni istovremeno sa supstratima tih enzima, prouzrokuje bilo kakve klinički značajne interakcije lekova.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanih proteina rezistencije na kancer dojke (engl. Breast cancer resistance protein BCRP), transportera proteina rezistencije na više lekova (engl.Multidrug resistance protein MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (engl. Organic anion transporter OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (engl. Organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportera organskog katjona (engl. Organic cation transporter OCT) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lekova i toksina (engl. Multidrug and toxin extrusion MATE) MATE1 i novih transportera organskih katjona (engl. Organic cation transporters novel OCTN) OCT1 i OCTN2.

In vitro studije pokazuju da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo kod ljudi na pumpu za izbacivanje žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

62 od 66

Lenalidomid se u većim delom eliminiše putem urina. Učešće renalne ekskrecije u ukupnom klirensu kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega je bilo 90%, a 4% lenalidomida eliminisanojeputem fecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje nepromenjeno u urin. Hidroksi-lenalidomid i N-acetil-lenalidomid premašuju 4,59 % odnosno 1,83% izlučene doze. Renalni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije pa se zbog toga bar do neke mere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvreme eliminacije plazme iznosi približno 3 sata kod zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili mantl ćelijskim limfomom.

Starijipacijenti

Nisu sprovedena klinička ispitivanja posvećena evaluaciji farmakokinetike lenalidomida posebno kod starijih pacijenata. Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente čija je starost bila u rasponu od 39 do 85 godina i ukazuju da starost ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća smanjene funkcije bubrega, treba voditi računa o izboru doze i pažljivo pratiti funkciju bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida proučavana je kod ispitanika čija je funkcija bubrega oštećena usled stanja koja nisu bila maligna. U ovoj studiji, korišćene su dve metode za klasifikaciju funkcije bubrega: prema vrednosti klirensa kreatinina tokom 24 sata i vrednosti klirensa kreatinina procenjenoj prema Cockcroft-Gault formuli. Rezultati ukazuju da se sa smanjenjem funkcije bubrega (<50 mL/min) proporcionalno smanjuje ukupni klirens lenalidomida što dovodi do povećanja vrednosti PIK. Vrednost PIK se povećala za približno 2,5, 4 i 5 puta kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, teškim oštećenjem funkcije bubrega i poslednjim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa grupom u kojoj su bili ispitanici sa normalnom funkcijom bubrega i ispitanici sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Poluvreme eliminacije lenalidomida se povećalo sa oko 3,5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega <50 mL/min. Međutim, oštećena funkcija bubrega nije uticala na oralnu resorpciju lenalidomida. Vrednost Cmax je bila slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Približno 30% leka iz tela se eliminiše tokom jednokratne četvoročasovne hemodijalize. Preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je opisano u odeljku 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=16, vrednost ukupnog bilirubina >1 do ≤1,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) ili vrednost AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzički faktori

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da telesna masa (33 - 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke maligne bolesti (MM, MDS ili MCL) nemaju klinički značajan efekat na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

Studija embrio-fetalnog razvoja je sprovedena na majmunima koji su primali lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dnevno. Nalazi iz ove studije ukazuju da je lenalidomid izazvao eksterne malformacije uključujući neprohodan anus i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (savijeni, skraćeni, deformisani, neprohodni i/ili nedostajući delovi ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomstva ženki majmuna koje su primile aktivnu supstancu tokom trudnoće.

63 od 66

Na pojedinim fetusima uočeni su takođe i različiti visceralni efekti (promena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrio-ventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, deformisana dijafragma).

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon oralne primene su bile > 2000 mg/kg/dnevno kod glodara. Ponovljena oralna primena doza od 75, 150, 300 mg/kg/dnevno kod pacova u trajanju do 26 nedelja izazvala je reverzibilno, povezano sa terapijom, povećanje mineralizacije bubrežne karlice kod sve 3 doze, pre svega kod ženki. Smatralo se da je najveća doza bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level (NOAEL) manja od 75 mg/kg/dnevno i približno je 25 puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi na osnovu vrednosti PIK izloženosti. Ponovljena oralna primena od 4 i 6 mg/kg/dnevno na majmunima u trajanju do 20 nedelja dovela je do povećanog broja smrtnih ishoda i značajne toksičnosti (izražen gubitak telesne mase, redukovan broj crvenih i belih krvnih ćelija i trombocita, krvarenje iz više organa, zapaljenja gastrointestinalnog trakta, limfoidne atrofije i atrofije koštane srži). Ponovljena oralna primena 1 i 2 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 1 godine proizvela je reverzibilne promene u celularnosti koštane srži, blago smanjenje odnosa između ćelija mijeloidne i eritroidne loze i atrofiju timusa. Blaga supresija broja belih krvnih zrnaca je uočena pri dozama od 1 mg/kg/dnevno što odgovara približno istoj dozi kod ljudi na osnovu poređenja vrednosti PIK.

In vitro (bakterijske mutacije, ljudski limfociti, limfom miša, transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo (mikronukleus pacova) studije mutagenosti nisu otkrile efekte povezane sa lekom ni na genskom ni na hromozomskom nivou. Studije karcinogenosti sa lenalidomidom nisu sprovedene.

Studije razvojne toksičnosti su prethodno sprovedene na kunićima. U ovim studijama kunićima su oralno primili 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno leka lenalidomid. Dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća je zabeležen pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dnevno, a dislokacija bubrega pri dozi od 20 mg/kg/dnevno. Iako su ovi efekti primećeni pri dozama koje imaju maternalnu toksičnost, mogu se pripisati direktnom dejstvu. Takođe su uočene promene na mekom tkivu i skeletu fetusa pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dnevno.

Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Revlimid, 10 mg, kapsule, tvrde: Omotač kapsule

-sastav tela kapsule: želatin;

titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172). -sastav kapice kapsule:

Indigo karmin (E132); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171);

želatin.

mastilo za štampu: šelak,

propilenglikol (E1520); kalijum-hidroksid;

gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

64 od 66

Revlimid, 25 mg, kapsule, tvrde: Omotač kapsule

-sastav tela kapsule: želatin;

titan-dioksid (E171). -sastavkapice kapsule: želatin;

titan-dioksid (E171).

-mastilo za štampu: šelak; propilenglikol(E1520);

gvožđe(III)-oksid, crni (E172); kalijum-hidroksid.

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Alblister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Kapsule se ne smeju otvarati ni lomiti. Ukoliko prašak iz kapsule dođe u kontakt sa kožom, kožu odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa mukoznim membranama, one se moraju temeljno isprati vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesicu koja se može nepropusno zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe trebalo bi vratiti farmaceutu radi bezbednog odlaganja u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Revlimid

Lek Revlimid sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lek pripada grupi lekova koji utiču na rad Vašeg imunskogsistema.

Za šta se koristi lek Revlimid

Lek Revlimid se primenjuje kod odraslih za lečenje: multiplog mijeloma

mijelodisplastičnihsindroma mantl ćelijskog limfoma

folikularnog limfoma

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta kancera (raka) koja pogađa određenu vrstu belih krvnih ćelija, nazvanih plazma ćelije. Ove ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i nekontrolisano dele. Ovo može da ošteti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se generalno ne može izlečiti. Međutim, znaci i simptomi mogu u znatnoj meri da se smanje ili da nestanu tokom određenog perioda. Ovo predstavlja „odgovor”.

Novodijagnostikovan multipli mijelom – kod pacijenata kod kojih je sprovedena transplantacijikoštane srži Lek Revlimid se primenjuje samostalno, kao terapija održavanja, nakon što se pacijent dovoljno oporavi nakon transplantacije koštane srži.

Novodijagnostikovani multipli mijelom – kod pacijenata kod kojih nije moguće sprovesti transplantaciju koštane srži

Lek Revlimid se uzima sa drugim lekovima, kao što su: hemioterapijski lek koji se zove bortezomib,

lek protiv zapaljenja (antiinflamatorni) koji se zove deksametazon, hemioterapijski lek koji se zove melfalani

imunosupresivni lek koji se zove prednizon.

Ove druge lekove ćete uzimatina početku lečenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo lek Revlimid.

Ukoliko imate 75 godina ili ste stariji ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima – Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati pre nego što započnete lečenje.

Multipli mijelom - kod pacijenata koji su prethodno primili terapiju

Lek Revlimid se uzima zajedno sa lekom antiinflamatornim lekom koji se zove deksametazon.

Lek Revlimid može da zaustavi pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Takođe se pokazalo da je odložio povratak multiplog mijeloma nakon lečenja.

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

MDS obuhvataju više različitih bolesti krvi i koštane srži. Krvne ćelije postaju izmenjene ne funkcionišu pravilno. Kod pacijenata se može javiti mnoštvo različitih znakova i simptoma uključujući mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), potreba za transfuzijom krvi i rizik od infekcija.

Lek Revlimid se upotrebljava samostalno za lečenje odraslih pacijenata kojima je dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom, ukoliko je zadovoljeno sledeće:

potrebne su Vam redovne transfuzije krvi za lečenje malih vrednosti crvenih krvnih zrnaca (anemija zavisna od transfuzija),

imate poremećaj ćelija koštane srži koja se zove „izolovana citogenetska anomalija – delecija 5q”. To znači da se u Vašem telu ne stvara dovoljno zdravih krvnih ćelija,

druge prethodno primenjivaneterapije, nisu pogodne za Vas ili kod Vas nisu dovoljno uspešne.

2 od 13

Lek Revlimid može povećati broj zdravih crvenih krvnih zrnaca koje telo stvara tako što redukuje broj izmenjenih ćelija:

Ovo može da smanji broj potrebnih transfuzija krvi. Moguće je da transfuzije uopšte neće biti potrebne.

Mantl ćelijski limfom (MCL)

Mantl ćelijski limfom (MCL) je kancer (rak) dela imunskog sistema (limfnog tkiva). Zahvata vrstu belih krvnih ćelija pod nazivom B-limfociti, odnosno B-ćelije. MCL je bolest u kojoj B-ćelije nekontrolisano rastu i nakupljaju se u limfnom tkivu, koštanoj srži ili krvi.

Lek Revlimid se primjenjuje samostalno za lečenje odraslih pacijenata koji su prethodno lečeni drugim lekovima.

Folikularni limfom (FL)

Folikularni limfom je spororastući rak koji zahvata B-limfocite. To je vrsta belih krvnih ćelija koja pomaže telu u borbi protiv infekcija. Kad imate folikularni limfom može doći do nakupljanja prevelikog broja B-limfocita u krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima i slezini.

Lek Revlimid se uzima zajedno sa još jednim lekom pod nazivom rituksimab za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom.

Kako lek Revlimid deluje

Lek Revlimid deluje tako što utiče na imunski sistem i direktno napada ćelije raka. Deluje na više različitih načina:

zaustavljajući razvoj ćelija raka,

zaustavljajući rast krvnih sudova u tumorskom tkivu,

podsticanjem dela imunskog sistema da napada ćelije raka.

Kada se lek Revlimid koristi u kombinaciji sa drugim lekovima, neophodno je da pre početka terapije pročitate Uputstvo za lek svih tih lekova.

Lek Revlimid ne smete uzimati ukoliko:

ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, jer se očekuje da će lek Revlimid štetno delovati na nerođeno dete (videti odeljak 2, „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce”),

možete da zatrudnite, osim ukoliko niste preduzeli sve potrebne mere da sprečite trudnoću (videti odeljak 2, „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce”). Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite, Vaš lekar će prilikom svakog propisivanja leka zabeležiti da su preduzete neophodne mere i o tome Vam izdati potvrdu,

ste alergični (preosetljivi) na lenalidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ukoliko mislite da postoji mogućnost da ste alergični, obratite se svom lekaru za savet.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, ne smete uzeti lek Revlimid. Obratite se Vašem lekaru ako niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Revlimid ukoliko:

ste u prošlosti imali krvne ugruške – imate povećan rizik od nastanka krvnih ugrušaka u venama i arterijama tokom lečenja,

imate bilo kakve znake infekcije, kao što je kašalj ili povišena telesna temperatura

3 od 13

imate ili ste ikada imali virusnu infekciju, naročito infekciju izazvanu hepatitis B virusom, varičela zoster ili HIV virusom. Ukoliko niste sigurni, obratite se Vašem lekaru. Lečenje lekom Revlimid može da izazove ponovnu aktivaciju virusa, kod pacijenata koji su nosioci tog virusa, što dovodi do ponovne pojave infekcije.Vaš lekar treba da proveri da li ste ikada pre imali infekciju izazvanu virusom hepatitisa B

imate probleme sa bubrezima – Vaš lekar Vam tada može prilagoditi dozu leka Revlimid

ste imali srčani udar, ako ste bilo kada imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate visok krvni pritisak ili velike vrednosti holesterola

se prilikom uzimanja talidomida (drugog leka koji se koristi za lečenje multiplog mijeloma) imali alergijsku reakciju kao što je osip, svrab, oticanje, vrtoglavica ili teškoće sa disanjem

ste u prošlosti imali kombinaciju bilo kojih od sledećih simptoma: prošireni osip, crvenilo kože, povišenu telesnu temperaturu, simptome poput gripa, povećane vrednosti enzima jetre, poremećaje krvi (eozinofilija), uvećani limfni čvorovi – to su znaci teške reakcije na koži nazvane reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, koja je takodje poznata i kao DRESS ili sindrom hipersenzitivnosti na lek (takođe videti odeljak 4 "Moguća neželjena dejstva").

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obavestite Vašeg lekara, farmaceutu ili medicinskoj sestri pre započinjanja lečenja.

Ukoliko u bilo kom trenutku tokom ili nakon terapijeprimetite neki od sledećihsimptoma, odmah obavestite svoglekara ili medicinsku sestru:

zamućen vid, gubitak vida ili duple slike, poteškoće sa govorom, slabost u ruci ili nozi, promene u načinu na koji hodate ili problemi sa ravnotežom, uporna utrnulost, smanjena osetljivost ili gubitak osećaja, gubitak pamćenja ili zbunjenost. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno životno ugrožavajućeg stanja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ukoliko ste imali ovakve simptome pre započinjanja terapije lekom Revlimid, recite Vašem lekaru o bilo kojoj promeni ovih simptoma.

nedostatak vazduha, umor, vrtoglavica, bol u grudima, ubrzani rad srca ili otok u nogama ili člancima. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnog stanja poznatog kao plućna hipertenzija (videti odeljak 4).

Testovi i analize

Pre i tokom terapije lekom Revlimid imaćete redovne analize krvi, zato što lek Revlimid može da izazove pad broja krvnih ćelija koje pomažu u borbi protiv infekcija (bela krvna zrnca-leukociti) i koje pomažu u zgrušavanju krvi (krvne pločice-trombociti). Vaš lekar će od Vas zahtevati da urasite analize krvi:

pre započinjanja terapije,

svake nedelje tokom prvih 8 nedelja terapije,

zatim najmanje svakih mesec dana nakon toga.

Lekar će možda želeti da proveri da li kod Vas ima znakova srčano-plućnih smetnji pre i tokom lečenja lenalidomidom.

Za pacijente sa mijelodisplastičnim sindromom koji uzimaju lek Revlimid

Ako imate mijelodisplastični sindrom, možete imati veću verovatnoću da dobijete uznapredovali oblik pod nazivom akutna mijeloidna leukemija (AML). Uz to, nije poznato kako Revlimid utiče na mogućnost da dobijete AML. Zbog toga će vam lekar možda uraditi testove kako bi utvrdio znakove koji mogu bolje predvidetiverovatnoću dobijanja AML za vreme lečenja lekom Revlimid.

Za pacijente sa mantl ćelijskimlimfomom(MCL) koji uzimaju lek Revlimid Vaš lekar treba da traži od Vas da uradite test krvi:

pre terapije,

svake nedelje tokom prvih 8 nedelja terapije (2 ciklusa),

nakon toga svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu (videti odeljak „Terapijski ciklusi“ za više informacija)

4 od 13

nakon toga na početku svakog ciklusa i bar jednom mesečno.

Za pacijente sa folikularnim limfomom(FL) koji uzimaju lek Revlimid Vaš lekar treba da traži da uradite analize krvi:

pre terapije,

svake nedelje tokom prve 3 nedelje terapije(1 ciklus),

nakon toga svake 2 nedelje u ciklusima od 2. do 4. nedelje (za više informacija videti odeljak 3 „Terapijski ciklus“ ),

nakon toga na početku svakog ciklusa i najmanje jednom mesečno.

Vaš lekar može da proveri da li imate veliku ukupnu količinu tumora u telu, uključujući koštanu srž. Ovo može dovesti do stanja u kojem se tumori razgrađuju i prouzrokuju neuobičajene koncentracije hemijskih

supstanci u krvi, što može dovesti do oštećenja funkcije bubrega (ovo stanje se naziva „sindrom lize tumora“).

Vaš lekar će možda proveriti da li imate promene na koži kao što su crvene mrlje ili osip.

Vaš lekar može prilagoditi Vašu dozu leka Revlimid ili obustaviti Vašu terapiju u zavisnosti od rezultata analize krvi i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, Vaš lekar će možda takođe proceniti Vašu terapiju na osnovu Vaših godina i drugihzdravstvenihstanja koja možda već imate.

Doniranje krvi

Ne treba da donirate krv tokom terapije i najmanje još 7 dana nakon prestanka terapije.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Revlimid kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Stariji pacijenti i pacijenti koji imaju probleme sa bubrezima

Ukoliko imate 75 godina ili ste stariji ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima – Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati pre započinjanja terapije.

Drugi lekovi i lek Revlimid

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavnosteuzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je potrebno zato što lek Revlimid može da utiče na dejstvo drugih lekova. Takođe, neki drugi lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Revlimid.

Posebno recitesvom lekaru ili medicinskoj sestri ukolikouzimate bilo koji od sledećihlekova:

neke lekove koji se koriste za sprečavanje trudnoće kao što su oralni kontraceptivi, pošto mogu prestati da deluju,

neke lekove koji se koriste za lečenje srčanih problema - poput digoksina, neke lekove koji se koriste za razređivanje krvi - poput varfarina.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce

Trudnoća

Žene koje uzimaju lek Revlimid

Lek Revlimid ne smete uzimati ako ste trudni, pošto se očekuje da lek Revlimid naškoditi nerođenom detetu.

5 od 13

Ne smete da zatrudnite dok uzimate lek Revlimid. Zbog toga, morate primenjivati efektivne metode kontracepcije ako ste žena u reproduktivnom periodu (vidite odeljak u nastavku ispod „Kontracepcija” ).

Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Revlimid, morate prekinuti terapiju i odmah obavestiti svog lekara.

Muškarci koji uzimaju lek Revlimid

Ukoliko Vaša partnerka zatrudni dok Vi uzimate lek Revlimid, morate odmah obavestiti svog lekara. Preporučuje se da Vaša partnerka potražilekarski savet.

Takođe, morate primenjivati efektivne metode kontracepcije (vidite odeljak „Kontracepcija”).

Dojenje

Ne smete da dojite dok uzimate lek Revlimid, pošto nije poznato da li se lek Revlimid izlučuje u majčino mleko.

Kontracepcija

Žene koje uzimaju lek Revlimid

Pre započinjanja lečenja, proverite sa svojim lekarom da li možete da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije verovatno.

Ukoliko postoji mogućnost da zatrudnite:

Bićete podvrgnuti testu za utvrđivanje trudnoće pod nadzorom Vašeg lekara (pre svake terapije, barem svake 4 nedelje tokom terapije i i još najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije), osim u slučaju da je potvrđeno da su jajovodi presečeni i zatvoreni kako bi se sprečilo da jajna ćelija dospe u matericu (sterilizacija podvezivanjemjajovoda),

OSIM TOGA

morate koristiti efektivnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom

terapije i još barem 4 nedelje nakon završetka terapije. Vaš lekar će Vas posavetovati o odgovarajućim metodama kontracepcije.

Muškarci koji uzimaju lek Revlimid

Lenalidomid prolazi u semenu tečnost kod ljudi. Ukoliko je Vaša partnerka trudna ili može da zatrudni, a ne upotrebljava efektivne metode kontracepcije, morate koristiti kondom tokom terapije i najmanje 7 dana nakon završetka terapije, čak iako ste bili podvrgnuti vazektomiji. Ne treba da donirate spermu tokom lečenja i najmanje 7 dana nakon završetka lečenja.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Nemojte voziti ili rukovati mašinama ukoliko osećate ošamućenost, umor, pospanost, imate vrtoglavicu ili imate zamućen vidnakon što uzmete lek Revlimid.

Lek Revlimid sadrži laktozu, bezvodnu

Lek Revlimid sadrži laktozu, bezvodnu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Lek Revlimid treba da Vam da lekar sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma, mijelodisplastičnog sindroma (MDS), mantl ćelijskog limfoma (MCL) ili folikularnog limfoma (FL).

6 od 13

Kada se koristi u terapiji multiplog mijeloma, kod pacijenata koji ne mogu biti podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili su primali druge terapije, uzima se u kombinaciji sa drugim lekovima (vidite odeljak 1 ”Šta je lekRevlimidičemu je namenjen“).

Kada se lek Revlimid koristiu terapiji multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju koštane srži ili kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili mantl ćelijskim limfomom, uzima se sam.

Kada se lek Revlimid koristi u terapiji folikularnog limfoma, uzima se u kombinaciji sa drugim lekom, u Uputstvima za te lekove morate potražiti dodatne informacije o tome kako se koriste i kako deluju.

Lek Revlimid uvek uzimajte tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašimlekarom ili farmaceutom.

Terapijski ciklusi

Lek Revlimid se uzima određenihdana tokom 3 nedelje (21 dan). Svaki period od 21 dan naziva se “terapijski ciklus“.

Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više lekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedan lek.

Nakon završetka svakog 21-dnevnog ciklusa, treba da započnete novi „ciklus“ tokom sledećih 21 dana.

ILI

Lek Revlimid se uzima određenihdana tokom 4 nedelje (28 dana).

Svaki period od 28 dana naziva se „terapijski ciklus“

Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više lekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedan lek.

Nakon završetka svakog 28-dnevnog ciklusa, treba da započnete novi ciklus tokom sledećih 28 dana.

Koliko leka Revlimid uzeti

Pre nego što započnete terapiju, lekar će Vam reći: koliko leka Revlimid treba da uzmete,

koliko drugih lekova treba da uzmete u kombinaciji sa lekom Revlimid, ako je potrebno, kojim danima terapijskog ciklusa treba da uzmete svaki od tih lekova.

Kako i kada treba uzeti lek Revlimid

Kapsule progutati cele, poželjnosa vodom.

Kapsule ne treba otvarati, lomiti ili žvakati. Ukoliko prah iz polomljene kapsule leka Revlimid dođe u kontakt sa kožom, odmah detaljno oprati kožu sapunom i vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici, negovatelji i članovi porodice moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesu koja se zatvara i odlože u skladu sa lokalno važećim smernicama. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene u reproduktivnom periodu ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama.

Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane.

Lek Revlimid treba uzimati u otprilike isto vreme u danima određenim za uzimanje leka prema utvrđenom rasporedu.

Uzimanje leka

Da bi ste izvadili kapsulu iz blistera:

istisnitesamo jedan krajkapsule kako biste je istisnuli kroz foliju, kapsulu nemojte pritiskati na sredini jer je tako možete slomiti.

7 od 13

Trajanje terapije lekom Revlimid

Lek Revlimid se uzima u terapijskim ciklusima, svaki ciklus traje 21 ili 28 dana (vidite gore navedeni tekst ”Terapijski ciklusi”). Terapijske ciklusetreba nastaviti sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Ako ste uzeli više leka Revlimid nego što treba

Ako ste uzeli više leka Revlimid nego što Vam je propisano, odmah obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Revlimid

Ako ste zaboravili da uzmete lek Revlimid u uobičajeno vreme a

prošlo je manje od 12 sati: odmah uzmite kapsulu

prošlo je više od 12 sati: ne uzimajte kapsulu. Uzmite Vašu narednu kapsulu u uobičajeno vreme narednog dana.

Ako imate dodatnih pitanja o primeniovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite da uzimate lek Revlimid i odmah posetite lekara ako primetite neko od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava – možda će Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

koprivnjača, osip, otok očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi ozbiljnih tipova alergijskihreakcija kojese nazivaju angioedem i anafilaktička reakcija,

ozbiljna alergijska reakcija koja može početi kao osip u jednom delu, ali se širi na druge oblasti sa izraženim gubitkom kože po celom telu (Stevens-Johnson-ov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza),

široko rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura, povećanje vrednosti enzima jetre, poremećaji krvne slike (eozinofilija), uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih organa (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, poznato i kao DRESS ili sindrom hipersenzitivnosti na lek). Takođe, vidite odeljak 2.

Odmah obavestite lekara ako primetite neko od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava:

povišena telesna temperatura, jeza, bol u grlu, kašalj, raniceu ustima ili bilo koji drugi simptomi infekcije (uključujući onu u krvotoku, tzv. sepsu)

krvarenje ili pojavu modrica, koji nisu uzrokovanipovredama bol u grudima ili nogama

nedostatak vazduha

bol u kostima, mišićna slabost, zbunjenost ili umor, što može da bude posledica velike koncentracije kalcijuma u krvi.

8 od 13

Lek Revlimid može da smanji broj belih krvnih ćelija koja se bore protiv infekcije i takođe i broj krvnih ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi (krvnih pločica), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenje iz nosa i nastanak modrica..

Lek Revlimid takođe može da izazove krvne ugruške u venama (trombozu).

Ostala neželjena dejstva

Važno je naglasiti da se kod malog broja pacijenata mogu razviti dodatne vrste raka i moguće je da terapija lekom Revlimid može povećati ovaj rizik. Zbog ttoga će Vaš lekar pažljivo proceniti korist i moguće rizike primene terapije lekom Revlimid.

Veoma čestaneželjena dejstva (mogu da sejave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): pad broja crvenih krvnih ćelija što može izazvatianemiju koja dovodi do umora i slabosti

osipi, svrab

grčevi u mišićima, slabost u mišićima, boloviu mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, bol u leđima i bol u udovima

generalizovano oticanje uključujući oticanje ruku i nogu slabost, umor

povišena telesna temperatura, simptomi slični gripu uključujući povišenu telesnu temperaturu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uhu, kašalji jezu

utrnulost, trnci ili osećaj mravinjanja ili pečenja po koži, bolovi u šakama ili stopalima, vrtoglavica, nevoljno drhtanje

smanjen apetit, poremećaj čula ukusa

pojačanbol, povećanje veličine tumora ili crvenilo oko tumora gubitak telesne mase

otežano pražnjenje creva, proliv, mučnina, povraćanje, bol u želucu, gorušica male koncentracije kalijuma ili kalcijuma i/ili natrijuma u krvi

smanjena funkcija štitaste žlezde

bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u grudima ili nedostatak vazduha (koje može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, što se naziva plućna embolija)

sve vrste infekcija uključujućiinfekcije sinusa oko nosa, infekcije pluća i gornjih disajnih puteva nedostatak vazduha

zamagljen vid

zamućenje oka (katarakta)

problemi sa bubrezima što uključuje nepravilan rad bubrega ili kada bubrezi ne mogu da održe normalnu funkciju

abnormalne vrednosti enzima jetre povećane vrednosti enzima jetre

promena vrednostiproteina u krvi što može izazvati oticanje arterija (vaskulitis) povećanje koncentraciješećera u krvi (dijabetes)

smanjenje koncentracije šećera u krvi glavobolja

krvarenje iz nosa suva koža

depresija, promene raspoloženja, teškoće sa spavanjem kašalj

pad krvnog pritiska

nejasanosećaj nelagodnosti u telu, osećate se loše bolno zapaljenje usne duplje, suva usta

dehidratacija

Česta neželjena dejstva (mogu da sejave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): razlaganje-uništavanjecrvenih krvnih ćelija (hemolitička anemija)

9 od 13

izvesni tipovi tumora kože

krvarenje iz desni, želuca ili creva

povećan krvni pritisak, usporeni, ubrzani ili nepravilni otkucaji srca

povećanje količine supstance koja je rezultat normalne i abnormalnerazgradnje crvenih krvnih zrnaca povećanje određene vrste proteina kojiukazuje na prisustvo zapaljenja u telu

tamnija boja kože, promena boje kože zbog krvarenja ispod kože, obično uzrokovana modricama, oticanje kože ispunjene krvlju, modricama

povećane koncentracije mokraćne kiselineu krvi,

pojava promena na koži izvan nivoa kože (kožne erupcije), crvenilo kože, pucanje kože, perutanje ili ljuštenje kože, koprivnjača

pojačano znojenje, noćno znojenje

otežano gutanje, bol u grlu, problemi sa promenom i kvalitetom glasa curenje nosa,

stvaranje znatno veće ili znatno manje količine mokraće nego što je uobičajeno ili nemogućnost kontrole mokrenja,

pojava krvi u mokraći

nedostatak vazduha, naročito u ležećem položaju (što može biti simptom srčane slabosti) otežano postizanje erekcije

moždani udar, nesvestica, vrtoglavica (problem sa unutrašnjim uhom što dovodi do osećaja da se sve okreće), privremeni gubitak svesti

bol u grudima koji se širi ka rukama, vratu, vilici, leđima ili želucu, znojenje i zadihanost-nedostatak vazduha, mučnina ili povraćanje što mogu biti simptomi srčanog udara (infarkta miokarda),

mišićna slabost, nedostatak energije, bolu vratu, bol u grudima,

jeza,

oticanje zglobova,

protok žuči iz jetre je usporen ili blokiran,

male koncentracijefosfata ili magnezijuma u krvi otežan govor

poremećaj funkcije jetre

poremećajravnoteže, otežano kretanje gluvoća, zujanje u ušima (tinitus)

neuralni bol, neprijatni poremećaj čula osećaja posebno na dodir povećana koncentracija gvožđa u organizmu,

žeđ

zbunjenost zubobolja

pad koji može dovesti do povrede

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): krvarenje unutar lobanje

problemi sa cirkulacijom gubitak vida

gubitak seksualnog nagona (libida)

prekomerno mokrenje sa bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fankonijev sindrom)

žuta prebojenost kože, sluzokože ili očiju (žutica), bledo obojena stolica, tamno obojeni urin, svrab kože, osip, bol u trbuhu ili oticanje trbuha – to mogu biti simptomi oštećenja funkcije jetre (insuficijencija jetre)

bol u trbuhu, nadutost ili proliv što mogu biti simptomi zapaljenja debelog creva (zvanog kolitis ili cekitis)

oštećenje bubrežnih ćelija (koje se zove renalna tubularna nekroza) promena boje kože, osetljivost na sunčevu svetlost

10 od 13

sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje se mogu javiti tokom terapije kancera i nekad čak i bez terapije. Ove komplikacije su izavane raspadnim produktima umirućih kancerskih ćelija i mogu da uključuju sledeće promene u hemijskom sastavu krvi; povećane koncentracije kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i male koncentracije kalcijuma što posledično dovodi do promena u funkciji bubrega, promena u srčanim otkucajima, konvulzija iponekad smrti

povećanje krvnog pritiska u krvnim sudovima kojisnabdevaju pluća (plućna hipertenzija)

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnihpodataka):

iznenadan ili blag bol koji se pogoršava u gornjem delu želuca i/ili leđima, koji se održava tokom nekoliko dana a koji može biti praćen mučninom, povraćanjem, povišenom telesnom temperaturom i ubrzanim pulsom. Ovisimptomi mogu biti izazvani zapaljenjem gušterače-pankreasa

zviždanje u grudima, nedostatak vazduha ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi izazvani zapaljenjem tkiva u plućima

zabeleženi su retki slučajevi oštećenja i razgradnje mišića (bol u mišićima, slabost ili oticanje) što može dovesti do problema sa bubrezima (rabdomioliza), neki od njih javili su se kada je lek Revlimid primenjivansa statinima (vrsta lekovima koji se koriste za smanjenje vrednosti holesterola u krvi)

stanje koje zahvata kožu, uzrokovano zapaljenjem malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i povišenom telesnom temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis)

oštećenje zida želuca ili creva, što može dovesti do veoma ozbiljne infekcije. Obavestite Vašeglekara ako imate jak bol u želucu, povišenu telesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u radu creva

virusne infekcije, uključujući infekciju izazvanu herpes zoster virusom (virusno oboljenje koje izaziva bolan osip na koži sa plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitis B virusom (koja može izaziva žutu prebojenost kože i očiju, tamnosmeđu boje mokraće, bol sa desne strane trbuha, povišenu telesnu temperaturu i mučninu)

odbacivanje transplantiranih organa (kao što su bubreg, srce)

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Revlimid posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „važi do": i unutrašnjem pakovanju nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite bilo kakve znake oštećenja pakovanja leka.

11 od 13

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Revlimid

Revlimid, 10mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula, tvrda sadrži 10 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

- Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

- Omotač kapsule

- sastav telakapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172);

sastav kapice kapsule: indigo karmin (E132); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171); želatin;

- mastilo za štampu: šelak, propilenglikol (E1520); kalijum-hidroksid; gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Revlimid, 25mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula, tvrda sadrži 25 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

- Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

- Omotač kapsule

- sastav telakapsule: želatin; titan-dioksid (E171); sastav kapice kapsule:želatin; titan-dioksid (E171);

- mastilo za štampu: šelak, propilenglikol (E1520); kalijum-hidroksid; gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

Kako izgleda lek Revlimid i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Revlimid, 10 mg, kapsule, tvrde:

Tvrda želatinska kapsula (veličine 0, dužine 21,7 mm), neprovidna, tela svetložute boje i kapice plavo-zelene boje sa štampom crne boje „REV“ i „10 mg“.

Revlimid, 25 mg, kapsule, tvrde:

Tvrda želatinska kapsula (veličine0, dužine 21,7 mm), neprovidna, tela i kapice bele do skoro bele boje sa štampom crne boje „REV“ i „25 mg“.

Revlimid, 10 mg, kapsula, tvrda: Revlimid, 25mg, kapsula, tvrda:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Alblister.

Spoljašnje pakovanje jesloživa kartonska kutija, u kojoj se nalaze3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

12 od 13

AMICUS SRB D.O.O. Milorada Jovanovića 9, Beograd

Proizvođač:

CELGENE DISTRIBUTION B.V. Utrecht, Orteliuslaan 1000, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Oktobar, 2024.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Revlimid, 10 mg, kapsula, tvrda: 000457607 2023 od 02.10.2024. Revlimid, 25 mg, kapsula, tvrda: 000457606 2023 od 02.10.2024.

Zdravstveni radnici se upućuju da pre primene leka obavezno pročitaju Sažetak karakteristika leka.

13 od 13