Revlimid® 25mg kapsula, tvrda

Multipli mijelom

Lek Revlimid kao monoterapija je indikovan za terapiju održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom kod kojih je sprovedena autologna transplatacija matičnih ćelija.

1 od 66

Lek Revlimid, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju.

Lek Revlimid u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za lečenje multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindrom

Lek Revlimid, kao monoterapija, indikovan je za terapiju kod odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanih sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću – delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Mantl ćelijski limfom

Lek Revlimid, kao monoterapija, indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim mantl ćelijskim limfomom (engl. mantle cell lymphoma) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Folikularni limfom

Lek Revlimid u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo) indikovan je za lečenjeodraslih pacijenata koji su prethodno lečeni odfolikularnog limfoma (Stepen1-3a).

Terapija lekom Revlimid treba da bude pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju kancera.

Za sve indikacijekoje su opisane u nastavku:

Doza se modifikujeprema kliničkimilaboratorijskimnalazima (videtiodeljak4.4)

Prilagođavanja doze tokom terapije ili ponovnog početka terapije se preporučuju za terapiju trombocitopenije ili neutropenije 3. ili 4. stepena, ili drugih toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je procenjeno da su povezane sa lenalidomidom.

Uslučaju neutropenije, treba razmotritiupotrebu faktora rasta uterapiji pacijenata.

Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može uzeti dozu. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena za uzimanje doze, pacijent ne sme da uzme propuštenu dozu, već treba da uzme narednu dozu u uobičajeno vreme narednog dana.

Doziranje

Novodijagnostifikovani multipli mijelom(NDMM)

Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (engl. Absolute Neutrophil Count,ABN) < 1,0x109/L i/ili broj trombocita < 50x109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1., 8., 15. i 22. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili do pojave intolerancije (nepodnošenja terapije).

2 od 66

Koraci u smanjivanju doze

a smanjenje doze za oba leka može da se sprovoditi nezavisno

Trombocitopenija

aAko se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti bar do kraja tog tekućeg 28-dnevnog ciklusa.

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija Kada ABN

prvi put pad na < 0,5 x109/L

vrati se na ≥ 1 x109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

vrati se na ≥ 0,5x109/L kada su pored neutropenije

Preporučeni tokterapijea prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti sa terapijom lenalidomidom u početnoj dozijednom dnevno

nastaviti terapiju lenalidomidom

vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke dozom -1 jednom dnevno

toksičnosti

za svaki sledeći pad ispod< 0,5x 109/L vrati sena ≥ 0,5x109/L

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti sa terapijom lenalidomidom primenom

sledećeg manjegnivoa doze jednom dnevno

aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-GSF) i održavati dozu leniladomida.

U slučaju hematološke toksičnosti doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do sledećeg većeg nivoa doze (do početne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa ABN ≥1,5 x 109/L sa brojem trombocita ≥ 100x 109/L na početku novog ciklusa.)

Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom nakon čega sledi lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Početno lečenje: lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Lečenje lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom ne sme se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primenjuje supkutanom injekcijom (1,3 mg/m2 telesne površine) dvaput nedeljno 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primene i prilagođavanju doze lekova koji se kombinuju sa lenalidomidom, videti odeljak5.1 i odgovarajući sažetak karakteristika leka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa lečenja (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: lenalidomid u kombinaciji sadeksametazonom do progresijebolesti

3 od 66

Nastavite sa primenom lenalidomida u dozi od 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnimciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Lečenje treba nastaviti do progresijebolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Koraci u smanjivanju doze:

aSmanjivanje doze se može izvoditi za svaki lek ponaosob

Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na < 30 x 109/L vratisena ≥ 50 x 109/L

za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L

vrati se na ≥ 50 x 109/L

Preporučeni tok terapije

prekinuti terapiju lenalidomidom

terapiju lenalidomidom nastavitiprimenom 1. nivoa doze - jednom dnevno

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

Kada ABN

prvi put padnena < 0,5 x 109/L

vrati sena ≥ 1 x 109/L, a neutropenija je jedina zabeležena toksičnost

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge hematološke dozno-zavisne toksičnosti, osim neutropenije

za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L

Preporučeni tok terapijea prekinuti terapiju lenalidomidom

terapiju lenalidomidom nastaviti pri početnoj dozi jednom dnevno

terapiju lenalidomidom nastavitiprimenom 1. nivoa doze jednom dnevno

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

kAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doza, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidomkod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x109/L i/ili broj trombocita < 75x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se monoterapijom lenalidomidom, na sledeći način: oralno 10 mg na dan, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do progresije bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

4 od 66

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje doze, dodajte faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati nivo dozelenalidomida.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita

prvi put padne na < 25x 109/L

vrati sena ≥ 25 x109/L

za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L vrati sena ≥ 30 x109/L

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija Kada ABN

prviput padnena < 0,5 x109/L

Preporučeni tokterapije prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom primenom 1 nivoa doze

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom sledeće manje doze (2. -3. nivo doze) jednom dnevno.

Preporučeni tokterapijea prekinuti terapiju lenalidomidom

vrati se na ≥ 0,5x 109/L kada je neutropenija jedini vidljivi znak toksičnosti

vrati se na ≥ 0,5x109/L kada su pored neutropenije

nastaviti terapiju lenalidomidomprimenom početne doze jednom dnevno

nastaviti terapiju lenalidomidom 1 nivoom doze

vidljivi i drugi znaci dozno-zavisne hematološke jednom dnevno

toksičnosti

za svaki sledeći pad ispod< 0,5x 109/L vrati sena ≥ 0,5x109/L

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doze jednom dnevno.

ªAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo kog nivoa doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-GSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka posle transplantacije autolognih matičnih ćelija bez dokaza progresije. Terapija lenalidomidom ne sme se započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 109/L i/ilibroj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno jednom dnevno kontinuirano (od 1. do 28. dana u ponavljenim 28-dnevnim ciklusima), a daje se do progresije bolesti ili netolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom doza se može povećati do 15 mg oralno jednom dnevno, ukoliko je pacijent dobro podnosi.

• Koraci u smanjivanju doze

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, doza se može povećati na 15 mg oralno jednom na dan ukoliko je pacijentdobro podnosi.

5 od 66

• Trombocitopenija Kada broj trombocita padne na < 30 x 109/L

vrati sena ≥ 30 x 109/L

za svaki sledeći pad ispod 30 x 109/L vrati sena ≥30 x 109/L

Preporučeni tok terapije prekinuti terapiju lenalidomidom

terapiju lenalidomidom nastaviti primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija Kada ABN

padne na < 0,5 x 109/L vrati sena ≥ 0,5 x 109/L

za svaki sledeći pad ispod < 0,5 x 109/L

vrati sena ≥ 0,5 x 109/L

preporučeni tok terapijea prekinuti terapiju lenalidomidom

terapiju lenalidomidom nastaviti primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

prekinuti terapiju lenalidomidom

nastavititerapiju lenalidomidomprimenom

sledećeg manjeg nivoa doze jednom dnevno

aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita(G-GSF) i održavati nivo doze lenalidomida

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili, zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana prva 4 ciklusa terapije a zatim 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da procene koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu stanje pacijenta i status njegove bolesti.

Koraci u smanjivanju doze

Trombocitopenija

6 od 66

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema preporuci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita(G-GSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Mijelodisplastični sindromi (engl. Myelodysplastic syndromes MDS)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN < 0,5 x 109/L i / ili broj trombocita < 25x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju.

Koraci u smanjivanju doze

Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

7 od 66

Obustavljanje terapije lenalidomidom

Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 meseca od započinjanja terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potrebe za transfuzijom od najmanje 50%, ili ukoliko pacijent ne prima transfuziju, povećanje vrednosti hemoglobina za 1g/dL hemoglobina, trebalo bi obustaviti lečenje lenalidomidom.

Mantl ćelijski limfom(MCL) Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

1 U državama gde je dostupna kapsula od 2,5 mg.

Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

8 od 66

Folikularni limfom (FL)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1 x 109/L i / ili broj trombocita < 50 x109/L, osim akoova pojava nije sekundarna nakon infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg, oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do najviše 12 ciklusa terapije. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 primenjena intravenski svake nedelje u prvom ciklusu (dani 1., 8., 15. i 22.) i prvi dan svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

Za prilagođavanje doze zbog toksičnosti rituksimaba, videti odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN)-neutropenija

9 od 66

aAko je neutropenija jedina toksičnost pri bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati G-CSF.

Mantl ćelijski limfom (MCL) ili folikularni limfom (FL)

Sindrom lize tumora (TLS)

Tokom prve nedelje prvog ciklusa ili duže ako je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lek prema nacionalnim smernicama) i da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave TLS pacijentima treba sprovesti panel biohemijskih laboratorijskih ispitivanja jednomnedeljno tokomprvogciklusa i prema kliničkoj indikaciji. Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora stepena 1, primena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se prema preporuci lekara doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa primenom lenalidomida. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija.

Pacijent će biti hospitalizovanzavisno od odluke lekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS 2. do 4. stepena, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno treba sprovoditi panel laboratorijskih ispitivanja ili kako je klinički indikovano. Potrebno je obezbediti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita. O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje lekar. Kada se TLS smanji na 0 stepen, nastavite sa primenom lenalidomida u sledećoj manjojdozi prema preporucilekara (videti odeljak4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora

Prema odluci lekara, može da se nastavi primena lenalidomida kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) stepena 1 ili 2 bez prekida ili promene doze. Prema odluci lekara, može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom vremenskom periodu, i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa TFR 3. ili 4.stepena potrebno je prekinuti terapiju lenalidomidom i uvesti terapiju NSAIL, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na stepen ≤ 1, ponovo početi sa lenalidomidom pri istom nivou doze do kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma kod pacijenata može se sprovoditi prema smernicama za lečenje reakcije razbuktavanja tumora 1. ili 2.stepena (videti odeljak 4.4).

Sve indikacije

Za druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, treba prekinuti terapiju i nastaviti je primenom sledećeg manjeg nivoa doze, kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, smanji na ≤ 2stepen.

Kod kožnog osipa 2. ili 3. stepena treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom.

U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stepena, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), terapija lenalidomidom se mora obustaviti i ne sme se nastaviti nakon prestanka ovih reakcija.

Posebne populacije

10 od 66

Pedijatrijska populacija

Lek Revlimid se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1.).

Stariji pacijenti

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci su opisani u odeljku 5.2. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivan kod pacijenata sa multiplim mijelomom starosti do 91 godina, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (videti odeljak 5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, trebalo bi pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti funkciju bubrega.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom na dan, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa terapije.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, postojala je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila prekidu terapije.

Kombinovana terapija lenalidomidom se slabije tolerisala kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starijih od 75 godina u poređenju sa mlađom populacijom. Ovi pacijenti su u većoj meri prekidali terapiju zbog netolerancije (3. i 4. stepena neželjenih događaja i ozbiljnih neželjenih događaja) u poređenju sa pacijentima mlađim od 75 godina.

Multipli mijelom: pacijentikoji su primili najmanje jednu prethodnuterapiju

Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija starijih pacijenata.

Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starosti preko 65 godina i mlađih pacijenata.

Mantl ćelijski limfom

Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata od 65 godina ili starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina.

Folikularni limfom

Ukupna stopa neželjenih događaja kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom, slična je kod pacijenata starosti od 65 i više godina i kod mlađih od65 godina. Nije uočena uopštena razlika u efikasnostiizmeđu te dve starosne grupe.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega; pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Zbog toga je potrebno pažljivo izabrati dozu a savetuje se praćenje funkcije bubrega.

11 od 66

Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromom, mantl ćelijskim limfomom ili folikularnim limfomom nije potrebno prilagođavanje doze. Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti. Nema iskustava iz ispitivanja faze 3 sa pacijentima u poslednjem stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

• Multipli mijelom

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro podnosi terapiju.

2 U zemljama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Mijelodisplastični sindromi

12 od 66

* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, kao što je navedeno iznad.

Mantl ćelijski limfom

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon dva ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i ukoliko dobro podnosi terapiju.

2 U zemljama gde je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Folikularni limfom

¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa akopacijentpodnosi lečenje.

2 Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi lečenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili drugetoksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se proceni da je povezana salenalidomidom, ne primenjivati dozu manju od 5 mg svaki drugi dan ili2,5 mg jednom dnevno.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano iznad.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Lenalidomid nijeformalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primene Oralna upotreba.

Lek Revlimid treba uzimati u otprilike isto vreme dana određenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, uz obrok ili nezavisno od njega.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

*Primena lenalidomida od 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 15 mg i 20 mg nije moguća sa lekom Revlimid. Lek Revlimid jačine 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 15 mg nije registrovan na tržištu Republike Srbije. Za primenu ovih doza lenalidomida koristiti lek drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

13 od 66

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća.

Žene u reproduktivnom periodu, osim ako ispunjavaju sve uslove iz Programa prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6.)

Kada se lenalidomid primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre započinjanja terapije za dodatne informacije, videti SmPC tih lekova.

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za čoveka, koja izaziva teške životno ugrožavajuće anomalije. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod primene talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Uslovi navedeni u Programu prevencije trudnoće se moraju ispuniti kod svih pacijenata osim ako postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema reproduktivnu sposobnost.

Kriterijumi za žene koje nemaju reproduktivnu sposobnost

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka pacijenta muškog pola može da rađa, osim ako ispunjava bar jedan od navedenih kriterijuma:

Godine ≥ 50 i prirodna amenoreja ≥ 1godine (amenoreja nakon terapije kancera ili tokom dojenja ne isključuje mogućnost rađanja).

Prevremena insuficijencija jajnika koju je potvrdio specijalista ginekologije. Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ili histerektomija.

XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa

Savetovanje

Kod žena koje mogu da rađaju, lenalidomid je kontraindikovan, osim ako se ispunesledeći zahtevi: Žena razume kakav je očekivani teratogeni rizik za nerođeno dete.

Žena razume potrebu za efektivnom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom celokupnog trajanja terapije i najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije.

Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora da postupa po savetu o efektivnoj kontracepciji.

Žena mora da bude sposobna da se prilagodi merama za efektivnu kontracepciju.

Žena je informisana i razume potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće

Žena razume potrebu da započne terapiju čim joj se lenalidomid izda nakon negativnog testa na trudnoću

Žena razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće najmanje na svake 4 nedelje, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda

Žena potvrđuje da razume opasnosti i potrebne mere opreza povezane sa upotrebom lenalidomida.

Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci pokazuju da je lenalidomid tokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno niskim nivoima, a da ga nije moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja ove supstance kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2).

Kao meru opreza i uzimajući u obzir posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da zadovolje sledeće uslove:

14 od 66

Da razumeju kakav je očekivani teratogeni rizik ukoliko održavaju polne odnose sa trudnicom ili ženom koja može da rađa.

Da razumeju potrebu da koriste kondom ukoliko održavaju seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom koja može da rađa, a ne koristi efektivnu kontracepciju (čak iako je muškarac imao vazektomiju), tokom trajanja terapije i najmanje 7 dana nakon prekida doziranja ili prestanka terapije.

Da razumeju da je potrebno odmah da obaveste nadležnog lekara ako u toku njihove terapije ili kratko nakon prestanka uzimanja leka Revlimid, njihova partnerka zatrudni, kao i da se preporučuje da se partnerka obrati lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Za ženu u reproduktivnom periodu, lekar koji propisuje terapiju mora da osigura da:

Pacijentkinja zadovoljava uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kod žene postoji odgovarajući nivo razumevanja

Pacijentkinja je prihvatila prethodno navedene uslove.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti bar jednu efektivnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre započinjanja terapije, tokom terapije i najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije lenalidomidom čak i u slučajevima prekida terapije, osim ako pacijentkinja apsolutno i kontinuirano ne apstinira što se potvrđuje na mesečnoj osnovi. Ukoliko pacijentkinja nije na efektivnoj kontracepciji, u svrhu započinjanja kontracepcije mora se za savet uputiti na odgovarajuće obučenog zdravstvenog radnika.

Sledeće metode kontracepcije se mogu smatrati odgovarajućim: implant,

intrauterini dostavni sistem sa levonorgestrelom (IUS), depo preparat medroksiprogesteron acetata,

sterilizacija podvezivanjem jajovoda,

polni odnos samo sa partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena sa dve negativne analize sperme,

tableteza inhibiciju ovulacije koje sadrže samo progesteron (npr. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom u kombinovanoj terapiji i u manjem obimu kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom koji primaju monoterapiju lenalidomidom, kombinovane tablete za oralnu kontracepciju se ne preporučuju (takođe videti odeljak 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jednu od gore navedenih efektivnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4-6 nedelja nakon prekida primene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost kontraceptivnih steroida može biti smanjena tokom istovremenog tretmana deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su povezani sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja kao i sa iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročito kod pacijentkinja sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i menstrualnog gubitka krvi koji može ugroziti pacijente sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće minimalne osetljivosti od 25 mIU/mL moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je navedeno u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, a apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje

15 od 66

lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja leka od strane lekara specijaliste.

Pre početka terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba izvršiti tokom konsultacija, u vreme kada je lenalidomid propisan ili 3 dana pre posete lekaru ukoliko je pacijentkinja koristila efektivnu kontracepciju najmanje 4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nije trudna u trenutku započinjanja terapije lenalidomidom.

Praćenje i završetak terapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati najmanje svake 4 nedelje, uključujući i najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan odlaska kod lekara po recept ili 3 dana pre posete lekaru.

Dodatne mere opreza

Pacijente treba uputiti da nikad ne daju svoj lek drugoj osobi i da po završetku terapije neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu, radi bezbednog odlaganja.

Pacijenti ne smeju da doniraju krv ili spermu tokom lečenja (uključujući i prekide doziranja) i najmanje 7 dana nakon prestanka terapije lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 6.6).

Edukativni materijali, ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogli pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenje o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre početka terapije i dati smernice o potrebi za testovima za utvrđivanje trudnoće.

Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijente o očekivanom riziku od teratogenosti i striktnim merama za prevenciju trudnoće, kako je specificirano u Programu prevencije trudnoće i dati pacijentima odgovarajući edukativni materijal (brošura, kartica za pacijenta) i/ili drugi ekvivalentni dokument u skladu sa implementiranim sistemom kartica za pacijente nadležnog organa na nacionalnom nivou. Nacionalni sistem kontrolisane distribucije uspostavlja se u saradnji sa regulatornim telima. Sistem kontrolisane distribucije uključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja i prikupljanje detaljnih podataka koji se odnose na indikaciju, sa ciljem da se pažljivo nadzire moguća neodobrena (engl. off-label use) upotreba leka. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnom periodu treba da bude u roku od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama koje mogu da rađaju lekarski recept se može dati za najviše 4 nedelje terapije prema režimima doziranja za odobrene indikacije (videti odeljak 4.2), a svim drugim pacijentima za najviše 12 nedelja terapije.

Druga posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika i u prvih 12 meseci kada se primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika – uključujući prethodnu trombozu – treba pažljivo pratiti i treba pokušati da se minimiziraju svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom povezana je sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno prevencija tromboze dubokih vena i plućne

16 od 66

embolije). Primećeno je da je rizik od tromboze dubokih vena manji u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim lifomom, monoterapija lenalidomidom je bila povezana sa smanjenim rizikom od tromboze dubokih vena (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanom terapijom sa lenalidomidom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijentata koji imaju multipli mijelom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona je povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularnim događajem) i primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i prednizonom, Rizik od arterijske tromboembolije je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidom u kombinovanoj terapiji.

Posledično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju – uključujući prethodnu trombozu –treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se minimiziraju svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih agenasa ili prethodni tromboembolijski događaji u anamnezi, takođe može povećati rizik od tromboze kod ovakvih pacijenata. Zbog toga, eritropoetski agensi ili drugi agensi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina iznad 12 g/dL treba prekinuti primenu eritropoetskih lekova.

Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma tromboembolije. Pacijente treba uputiti da se obrate lekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lekovi, naročito kod pacijenata sa dodatnim trombotičkim faktorima rizika. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih individualnih faktora rizika pacijenta.

Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj, terapija se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može ponovo započeti terapija sa početnom dozom nakon procene koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom terapijelenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre početka i tokom terapije lenalidomidom potrebno je proceniti pacijente na moguće znakove i simptome postojeće kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su neutropenija i trombocitopenija. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitarnu formulu, broj trombocita, vrednosti hemoglobina i hematokrita treba da se odrede na početku, svake nedelje prvih 8 nedelja terapije lenalidomidom i zatim mesečno kako bi se pratila pojava citopenija. Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi jednom nedeljno tokom prve 3 nedelje 1. ciklusa (28 dana), svake 2 nedelje od 2. do 4. ciklusa, a posle toga na početku svakog ciklusa. Možda će biti potrebno prekinuti i/ili smanjiti dozu lenalidomida (videti odeljak 4.2).U slučaju neutropenije, lekar treba da razmotri primenu faktora rasta u zbrinjavanju pacijenta. Pacijente treba posavetovati da odmah prijave febrilne epizode.

Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8. Hemoragijski poremećaji).

Istovremena primena lenalidomida sa drugim mijelosupresivnim lekovima treba da se sprovodi uz oprez.

17 od 66

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjena dejstva iz CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon visokih doza melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT (HDM/ASCT) kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja. U studiji IFM 2005-002, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Generalno, neutropenija 4. stepena sa povećanom učestalošću je zabeležena kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije procenjujući terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom prijavljena je kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid terapije i/ili smanjenje doze (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. i 4. stepena je zabeležena sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u studijama koje procenjuju terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebnokod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, Hemoragijski poremećaji)

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibomi deksametazonom

Neutropenija 4. stepena zabeležena je sa manjom učestalošću u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom) (2,7% prema 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd i grupi Rd (0,0% prema 0,4%). Pacijentima treba savetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti lečenje i/ili smanjiti dozu (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zapažena je sa većom učestalošću u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% prema 9,4%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malomdozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena zabeležena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom u manjem obimu nego u poredbenojgrupi(8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15%u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenijestepena 4 podudaralesu sesa poredbenom grupom(0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videtiodeljak 4.8).

Trombocitopenija 3. i 4. stepena zabeležena je u manjem obimu u Rd i Rd18 grupama nego u poredbenoj grupikoja je primala komparator (8,1% prema 11,1%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

18 od 66

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid MPR+R i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo MPR+p u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su zabeležene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kodpacijenata lečenih s MPp+p; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4.stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8).

Mutipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom predhodnom terapijom je povezana sa većomincidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su uzimalilenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4.stepena (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većomincidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Mijelodisplastični sindromi

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većomincidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8).

Mantl ćelijski limfom

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi (videti odeljak 4.8).

Folikularni limfom

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz grupe placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena bila je češće zabeležena u grupi lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitaste žlezde proveri na početku i prati tokom terapije.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva tešku perifernu neuropatiju.

Nije bio primećen porast periferne neuropatije sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili lenalidomidom kao monoterapijom ili tokom dugotrajne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma.

Kombinacija lenalidomida sa intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada

19 od 66

se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 i sažetak karakteristika leka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Rizik od TLS i TFR postoji kod onih pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja. Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potreban je oprez. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze ipreduzetiodgovarajuće mere opreza.

Mantl ćelijski limfom

Preporučuje se pažljivi nadzor i procena TFR. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm najdužeg dijametra) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti (PD). U ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, kod pacijenata sa TFR 1. i 2. stepena, simptomi te reakcije lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnogpacijenta (videti odeljke4.2 i 4.8).

Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora TFR. Razbuktavanje tumora može oponašati progresiju bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stepena, simptomi reakcije TFR lečeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za lečenje reakcije TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pacijenta pojedinačno(videti odeljke4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i evaluacija lize tumora TLS. Pacijenti moraju da budu dobro hidrirani i da primaju profilaksu protiv TLS, uz sprovođenje panela laboratorijskih ispitivanja jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kako je klinički indikovano(videti odeljke4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom Mantl ćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja.

Preuranjena smrt

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrtnih ishoda (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Neželjeni događaji

U ispitivanju MCL-002, tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjenidogađaji; 7/11 (64%).

Zbog toga pacijente sa velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcije razbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR videti odeljak 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

20 od 66

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom-SJS, toksičnu epidermalnu nekrolizu-TEN i reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima-DRESS kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojave angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne sme da se nastavlja nakon prestanka koji je usledio nakon ovakvih reakcija. Prekid ili obustavu primene lenalidomida treba razmotriti u slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine. Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom terapije talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturi prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti koji su prethodno imali težak osip povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid.

Druge primarne maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih malignih bolesti (engl. second primary malignancies-SPM) kod prethodno lečenih pacijenata od mijeloma koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne maligne bolesti uključuju kancer bazalnih ili skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih drugih primarnih malignih bolesti bili su maligni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, zabeležena stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne maligne bolesti, primećen je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ili tokom 18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), zabeleženo je povećanje stope incidence solidnih tumora kao i drugih primarnih malignih bolesti od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence drugih primarnih hematoloških malignih bolesti je bila 0,00 do 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidence solidnih tumora kao drugih primarnih maligniteta je bila 0,21 do 1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od pojave drugih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe značajan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti okarakterisan, trebalo bi ga imati na umu prilikom razmatranja i upotrebe leka Revlimid u takvim okolnostima.

Stopa incidence hematoloških maligniteta, pre svega AML, MDS i slučajevi maligniteta B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) bila je 1,31 (na 100 osoba – godina) za grupu koja je dobijala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba – godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina, kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti je bila 1,36 na 100

21 od 66

osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina za grupe koje su dobijale placebo (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon autologne transplantacije malignih ćelija ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon autologne transplantacije malignih ćelija ASCT).

Rizik od pojave primarnih hematoloških malignih bolesti SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i autologne transplantacije malignih ćelija ASCT. Lekari treba pažljivo da procene pacijente pre i tokom terapije, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave drugih primarnih malignih bolesti i započetiterapiju ako je indikovano.

Progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju kod MDS niskog ili srednjeg-1 rizika Kariotip

Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane su sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju (5q) abnormalnost. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, ispitanici sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik odprogresije bolestiu AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresijebolestiu AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom(5q) i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan sa delecijom(5q) i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

TP53 status

TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa većim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U post-hoc naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrednosti intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao supstrata za status mutacije TP53), a 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8).

Progresija u druge maligne bolesti kod mantl ćelijskog limfoma

Kod mantl ćelijskog limfoma, kao identifikovani rizici ustanovljeni su AML, maligne bolesti B-ćelija i nemelanomski oblici raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non- Hodgkin-ovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa folikularnim limfomom, nije primećen povećan rizik od SPM u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih tumora kao SPM (osim nemelanomskih oblika raka kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala placebo/rituksimab sa medijanom praćenja od 30,59 meseci(raspon od 0,6 do 50,9 meseci).

Nemelanomski oblici raka kože su identifikovanirizici, a obuhvataju karcinome skvamoznihćelija ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Lekari treba da prate pacijente zbog moguće pojave SPM. Kada se odlučuje o lečenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću korist lenalidomida za pacijenta i rizik odSPM.

Poremećaji funkcije jetre

22 od 66

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam teške lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povećane početne vrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni neuobičajeni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon privremenog prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koji mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezani sa disfunkcijom jetre.

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija je zabeležena sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, sa terapijom održavanja sa lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija. Infekcije stepena ≥ 3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, povišena telesna temperatura, itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina infekcije.

Reaktivacija virusa

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivacija virusa hepatitisa B (engl. hepatitis Bvirus, HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa su imali smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su do diseminovanog herpes zostera, meningitisa izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkog herpes zostera uzrokujući privremen ili permanentni prekid terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B. Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B treba da se utvrdi pre početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan rezultat testa na HBV infekciju, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez pri uzimanju lenalidomida kod pacijenata koji su prethodno inficirani HBV-om, uključujući pacijente koji su anti-Hbc pozitivni ali HbsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pomno pratiti na znake i simptome aktivne HBV infekcije tokom terapije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

23 od 66

Prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući smrtne ishode, kod upotrebe lenalidomida. PML je prijavljena u rasponu od nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka terapije lenalidomidom. Većina slučajeva je prijavljena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali deksametazon ili koji su prethodno bili na terapiji drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i da imaju u vidu PML kod postavljanja diferencijalne dijagnoze kod pacijenata sa pojavom novih ili pogoršanih neuroloških simptoma, kognitivnim ili bihejvioralnim znacima ili simptomima. Pacijentima takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili osobu koja ih neguje o terapiji koju primaju, zato što oni mogu da primete simptome kojih pacijent nije svestan.

Procena PML treba da bude zasnovana na neurološkom pregledu, magnetnoj rezonanci mozga, i analizi cerebrospinalne tečnosti na prisustvo DNK JC virusa (JCV) metodom lančane reakcije polimerizacije (PCR) ili biopsiji mozga uz test na JCV. Negativani rezultati metode JCV PCR ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procena mogu biti neophodni ako se ne može dati alternativna dijagnoza.

Ako se sumnja na PML, dalje doziranje mora biti obustavljeno dok se ne isključi PML. Ako se potvrdi PML, primena lenalidomida mora se trajno prekinuti.

Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom

Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva stepena 3 ili 4, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid primenjivan u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošljivost lenalidomida primenjenog u kombinaciji, vodeći računa o starosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min (videti odeljak 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost pojave katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Intolerancija na laktozu

Lek Revlimid sadrži laktozu, bezvodnu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Eritropoetski lekovi ili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba upotrebljavati uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nisu sprovedenestudije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid, u različitim testiranim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zbog toga se ne očekuje redukovana efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime kao i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokom terapije. Moraju se preduzeti efektivne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaj na kinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija sa deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Savetuje se pažljivo praćenje koncentracije varfarina tokom terapije.

24 od 66

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od 10 mg jednom dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza) je povećala je plazmatsku izloženost digoksinu u plazmi za 14 % uz interval pouzdanosti (engl. confidence interval) od 90 % CI [0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Zbog toga se preporučuje praćenje koncentracije digoksina tokom terapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može da bude jedostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvih nedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom dnevno) nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednomdnevno).

Interakcije sa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

U in vitro studijama, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/substrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u okviru Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osim u slučaju kada postoji pouzdan dokaz da pacijentkinja nema potencijal da rađa.

Žene u reproduktivnom periodu/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivnu metodu kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji je na terapiji lenalidomidom, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Lenalidomid je tokom terapije prisutan u semenoj tečnosti u izuzetno niskim koncentracijama, i ne može se detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja ovog leka kod zdravih ispitanika (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne kategorije pacijenata sa produženim vremenom eliminacije poput pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom tokom trajanja terapije, za vreme privremenog prekida doziranja i nedelju dana nakon prestanka terapije ukoliko je njihova partnerka trudna ili može da rađa a ne primenjuju kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodna talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za ljude, koja izaziva po teško životno ugrožavajuće urođene anomalije.

Lenalidomid je kod majmuna izazvao malformacije slične kao što su one opisane sa talidomidom (videti odeljak 5.3). Zbog toga je teratogeni efekat lenalidomida očekivano i lenalidomid je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

25 od 66

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčino mleko. Zbog toga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

Studije ispitivanja uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, na osnovu površine tela) nisu pokazale nikakva neželjena dejstva na plodnost i nema parentalnetoksičnosti.

Lenalidomid ima mali ili umeren uticaj na sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, vrtoglavica, pospanost, vertigoi zamućen vid su prijavljeni kod upotrebe lenalidomida. Zbog toga je potrebna pažnja pri upravljanju vozilimailirukovanjumašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava iz studije CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza koja je identifikovala događaje koji su se dogodili nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće od stvarno zabeleženih u periodu terapije održavanja. U studiji IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥5%) pri primeni terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebosu bila:

pneumonija (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02

infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

U studiji IFM 2005-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bile su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijareja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije gornjih respiratornih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U ispitivanju SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva su zapažena češće (≥5%) uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa intravenski primenjivanim bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bilesu:

• hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidracija (5,0%).

Neželjena dejstva zapažena češće uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom u odnosu na lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom bila su: umor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija (50,0%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

26 od 66

Ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥ 5%) pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa malomdozom deksametazona (Rd i Rd18) u odnosu na kombinacije melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

pneumonija (9,8%)

insuficijencija bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju) (6,3%)

Neželjena dejstva zabeležena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bilesu: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), insomnija (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥ 5%) pri primeni kombinacije melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili pri primeni melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), u odnosu na kombinacije melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), bila su:

febrilna neutropenija (6,0%) anemija (5,3%)

Neželjena dejstva zabeležena češće pri primeni MPR+R ili MPR+p u odnosu na MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), dijareja (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

U dve placebo-kontrolisane studije faze 3, učestvovalo je 353 pacijenta sa multiplim mijelomom i dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva primećena češće u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon kombinaciji su bila:

Venska tromboembolija (tromboza dubokihvena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4) Neutropenija stepena 4 (videti odeljak 4.4)

Primećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikom primene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u udruženim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grč mišića (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

Mijelodisplastični sindromi

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286 pacijenata iz jedne studije faze 2 i jedne studije faze 3 (videti odeljak 5.1). U fazi 2, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U studiji faze 3, učestvovalo je 69 pacijenata i bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebo tokom dvostrukoslepe faze studije.

Većina neželjenih dejstava se javila tokom prvih 16 nedelja terapije lenalidomidom.

Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

Vensku tromboemboliju (tromboza dubokih vena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

Neutropeniju stepena 3 i 4, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. i 4. stepena (videti odeljak 4.4)

Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze 3 češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%),

27 od 66

dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i grčevi mišića (16,7%).

Mantl ćelijski limfom

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom je zasnovan na podacima od ukupno 254 pacijenata uključenih u randomizovano, kontrolisano ispitivanje faze 2 MCL-002 (videti odeljak 5.1). Osim toga, u tabeli 3 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće primećena (sa razlikom od najmanje 2 postotna boda) u grupi lečenoj lenalidomidom u poređenju sa kontrolnom grupom bila su:

Neutropenija (3,6%)

Plućna embolija (3,6%) Dijareja (3,6%).

Najčešće primećena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće u grupi koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja).

Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u grupi koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa u grupi lečenoj lenalidomidom bili su neželjeni događaji 7/11 (64%).

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Folikularni limfom

Ukupni bezbednosniprofil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom je zasnovan na podacima za 294 pacijenta iz randomizovanog, kontrolisanog ispitivanja faze 3 NHL-007. Osim toga, u tabeli 5 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja NHL-008.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 najčešće primećena (sa razlikom od najmanje jednog postotnog boda) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupomkoja je primala placebo/rituksimab bila su:

Febrilna neutropenija (2,7%) Plućna embolija (2,7%)

Pneumonija (2,7%).

Neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 primećena češće (učestalost veća za najmanje 2% između grupa) u grupilenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupomkoja je primala placebo/rituksimab bila su: neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom su data prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često(≥1/10); često(≥1/100 do<1/10); povremeno (≥1/1000

28 od 66

do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju na osnovu najviše učestalosti koja je primećena u bilo kom od glavnih kliničkih ispitivanja.

Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kod MM

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu prilagođeni u odnosu na dužinu terapije u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale placebo u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

Tabela 1: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih terapijom održavanja lenalidomidom

29 od 66

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija

* Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva lekova ^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

a “Pneumonija” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene pojmove: bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jiroveci, pneumonija, pneumonija izazvana klebsielom Klebsiella, Legionella, legionelom, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b “Sepsa” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septični šok, stafilokokna sepsa

c “Periferna neuropatija” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene termine: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d “Tromboza dubokih vena” kombinovani ND termin uključuje sledeće preporučene pojmove: tromboza dubokih vena, tromboza, venska tromboza.

Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju MM

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka prikupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu podešeni prema većoj dužini trajanja tretmana u grupi koja je dobijala lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama za poređenje u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

30 od 66

Tabela2: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, sa deksametazonom ili sa melfalanom i prednizonom

31 od 66

32 od 66

33 od 66

34 od 66

◊◊ Neželjena dejstva zabeležena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

+ Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva lekova

* Kancer skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

** Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnom grupom.

Sažeti tabelarni prikaz neželjeni dejstava za monoterapiju

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka prikupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastični sindromii mantl ćelijski limfom lečeni monoterapijom.

35 od 66

Tabela3: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima lečenih lenalidomidom

36 od 66

^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima mijelodisplastičnih sindroma

~Promene raspoloženja su prijavljene kao čest ozbiljan neželjeni događaj u studiji faze 3 za mijelodisplastični sindrom; nisu prijavljene kao neželjeni događaj 3. ili 4. stepena

Algoritam primenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika leka: Sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze 3 su uključena u EU Sažetak karakteristika leka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je proverena učestalost neželjenih dejstava obuhvaćenih algoritmom za studiju faze 2 i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze 2 bila veća nego u studiji faze 3, neželjeno dejstvo je uključeno u Sažetak karakteristika leka prema učestalosti kojom se javilo u studiji faze 2.

# Algoritam koji se primenjujekod mijelodisplastičnih sindroma:

Studija faze 3 za mijelodisplastični sindrom (dvostruko slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida 5/10 mg i placeba u pogledu početne šeme doziranja se javila kod bar 2 ispitanika)

o Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba najmanje2%

37 od 66

o Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba najmanje1%

o Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i placeba najmanje1%

Studija faze 2za mijelodisplastični sindrom

o Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

o Svi neželjeni događaji 3. i 4. stepena koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

o Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom

Tabela4: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantl ćelijskimlimfomom lečenih lenalidomidom

38 od 66

^Videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima mantl ćelijskog limfoma

Algoritam koji se primenjuje za mantl ćelijski limfom:

Kontrolisana studija faze 2 za mantl ćelijski limfom

39 od 66

o Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe najmanje2%

o Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji proizilaze iz lečenja kod ≥1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe najmanje1%

o Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥1% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i za koje je razlika između lenalidomida i kontrolne grupe najmanje1%

Studija faze 2na jednoj grupi za mantl ćelijski limfom

o Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja kod ≥ 5% ispitanika

o Svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepenakoji proizilaze iz lečenja prijavljeni kod 2 ili više ispitanika o Svi ozbiljni neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenja prijavljeni kod 2 ili više ispitanika

Sažeti tabelarni prikaz za kombinovanu terapiju kod folikularnog limfoma

Sledeća tabela je izvedena iz podataka dobijenih za vreme glavnih studija (NHL-007 i NHL-008) gde je lenalidomid bio korišćen u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnimlimfomom.

Tabela 5: Neželjena dejstva na lek prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenatasa folikularnimlimfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sarituksimabom

40 od 66

41 od 66

^ Videti odeljak4.8 Opis odabranih neželjenih dejstava Algoritam primenjen kod folikularnog limfoma: Kontrolisano ispitivanje faze 3:

o Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - svi neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je ≥ 5,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost (%) neželjenih dejstava bila je najmanje 2,0 % veća u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na kontrolnu grupu (bezbednosna populacija).

o Neželjena dejstva3./4. stepenauispitivanju NHL-007 –svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo iz grupe lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća u odnosu na kontrolnu grupu(bezbednosna populacija).

o Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 – svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo iz grupe lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća u odnosu na kontrolnu grupu(bezbednosna populacija).

Jedna grupa sa folikularnim limfomom – studija faze 3:

o Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 – svi neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja kod ≥ 5,0% ispitanika

o Neželjena dejstva 3./4. stepena u ispitivanju u NHL-008 – svi neželjeni događaji 3. ili 4. stepena koji su se pojavili zbog lečenja i primećeni su kod ≥ 1,0% ispitanika

o Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 – svi ozbiljni neželjeni događaji koji su se pojavili zbog lečenja i primećeni su kod ≥ 1,0%ispitanika

◊ Neželjenidogađaji koji su u kliničkim ispitivanjima folikularnog limfoma prijavljenii kao ozbiljni. + Odnosi se samo na ozbiljna neželjena dejstva

*Osip uključuje preporučene pojmove: osip i makulopapularni osip

**Leukopenija uključuje preporučene pojmove: leukopenija i smanjeni broj belih krvnih ćelija ***Limfopenija uključuje preporučene pojmove: limfopenija i smanjeni broj limfocita

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih dejstava prijavljenih nakon stavljanja leka u promet

Osim prethodno navedenih neželjenih dejstava primećenih u pivotalnim kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela je izvedena iz podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet.

42 od 66

Tabela 6: Neželjena dejstva na lek nakon stavljanja leka u promet prijavljena kod pacijenata lečenih lenalidomidom

^videti odeljak 4.8 opis odabranih neželjenih dejstava

43 od 66

Opis odabranih neželjenih dejstava Teratogenost

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena aktivna supstanca za čoveka, koja izaziva teške, urođene životno ugrožavajuće anomalije. Lenalidomid je na majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Neutropenija i trombocitopenija

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije koji vodi do prekida terapije lenalidomidom je prijavljena kod 2,2% pacijenata u CALGB 100104 i 2,4% pacijenata u IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi koja je primala terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupom koja je bila na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02.

Terapija održavanja lenalidomidom nakon autologne transplantacije matičnih ćelija povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u IFM 2005-02.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena zabeležena je u manjem procentu u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (2,7% prema 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je sa sličnom učestalošću u grupi RVd u poređenju sa grupom Rd (0,0% prema 0,4%).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zapažena je u većem procentu u grupi RVd nego u grupi koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% prema 9,4%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću neutropenije 4. stepena (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa MPT (15%)). Febrilna neutropenija 4. stepena zabeležena je retko (0,6% u za Rd i Rd18 poređenju sa 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću trombocitopenije stepena 3. i 4. stepena (8,1% za Rd i Rd18) u poređenju za MPT(11,1%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću neutropenije 4. stepena (34,1% za MPR+R/MPR+p) u odnosu na MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije 4. stepena (1,7% za MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije 3. i 4. stepena (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p)u poređenju sa MPp+p (13,7%).

44 od 66

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa višom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4. stepena (0,6 % kod pacijenata koji su uzimalilenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromima

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je povezan sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena (74,6% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid u poređenju sa 14,9% kod pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze 3). Epizode febrilne neutropenije 3. i 4. stepena su primećene kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je povezansa viećom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kod pacijenata koji su primali placebo u studiji faze 3).

Pacijenti sa mantl ćelijskimlimfomom

Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom, lenalidomid je povezansa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena (43,7% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid u poređenju sa 33,7% kod pacijenata u kontrolnoj grupi u studiji faze 2). Epizode febrilne neutropenije 3. i 4. stepena su primećene kod 6,0% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 2,4% pacijenta u kontrolnoj grupi.

Pacijentisa folikularnim limfomom

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom kod folikularnog limfoma, povezana je sa većom stopom neutropenije 3. i 4. stepena (50,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom/rituksimabom u poređenju sa 12,2% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab). Svi slučajevi neutropenije 3. i 4. stepena bili su reverzibilni nakon prekida primene, smanjenja doze i/ili potpornih mera faktorima rasta. Osim toga, retko je prijavljena febrilna neutropenija (2,7% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Kombinacija lenalidomida sa rituksimabom povezana je takođe sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (1,4% kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid/rituksimab u odnosu na 0% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Venska tromboembolija

Povećan rizik od tromboze dubokih vena i plućne embolije povezan je sa upotrebom lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i u manjem obimu kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili monoterapijom lenalidomidom kod pacijenata sa multiplim mijelomom sa mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna anamneza tromboze dubokih vena, takođe može povećati trombotičkirizik kod ovakvih pacijenata.

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.

45 od 66

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno krvarenje); respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji (krvarenje desni, krvarenje hemoroida, rektalno krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije (kontuzija) i vaskularni poremećaji (ekhimoza).

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži kao što su SJS, TEN i DRESS kod primene lenalidomida. U literaturi je prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti koji su prethodno imali ozbiljan osip povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid (videti odeljak 4.4).

Druge primarne maligne bolesti

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno lečenih pacijenata sa mijelomom koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, uglavnom obuhvataju kancer bazalnih i skvamoznih ćelija kože.

Akutna mijeloidna leukemija Multipli mijelom

Primećeni su slučajevi akutne mijeloidne leukemije u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana (HDM, eng high dose melphalan) i autologne transplantacije matičnih ćelija (videti odeljak 4.4). Ovo povećanje nije primećeno u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Mijelodisplastični sindromi

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku i mutacije TP53 povezane sa progresijom bolesti kod pacijenata sa AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju poremećaj delecije (5q) (videti odeljak 4.4). Procenjeni kumulativni dvogodišnji rizik od progresije bolesti u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom (5q) abnormalnošću bila je 13,8% u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom (5q) i jednom dodatnom citogenetskom abnormalnošću i 38,6% kod pacijenata sa kompleksnim kariotipom. U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53, manja stopa progresije u AML je primećena kod pacijenata kod kojih je postignut odgovor nezavisno od transfuzije (engl. transfusion independence – TI) (11,1%) u odnosu na one kod kojih nije postignut odgovor (34,8%).

Poremećaji funkcije jetre

Prijavljena su sledeća neželjena dejstva nakon stavljanja leka u promet (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Primećeni su retki slučajevi rabdomiolize, neki od njih javili su se kada je lenalidomid primenjivan sa statinima.

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitaste žlezde).

46 od 66

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

U ispitivanju MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora (TFR) je nastala kod približno 10% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa, svi su procenjeni kao događaji povezani sa lečenjem a većina ih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim MIPI u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija sa ≥ 7 cm u najdužem prečniku) na početku. U ispitivanju MCL-002, TLS je prijavljen kod po jednog pacijenta iz obe lečene grupe. U dodatnom ispitivanju MCL-001, TFR imalo je približno 10% ispitanika; svi prijavljeni slučajevi bili su stepena ozbiljnosti 1 ili 2 i za sve je procenjeno da su povezani sa lečenjem. Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa. U ispitivanju MCL-001 nisu prijavljeni slučajevi TLS (videti odeljak 4.4).

U ispitivanju NHL-007, TFR prijavljena je kod 19/146 (13,0%) pacijenata iz grupe lenalidomid/rituksimab naspram 1/148 (0,7%) pacijenata iz grupe placebo/rituksimab. Većina tih reakcija (18 od 19) prijavljenih u grupi lenalidomid/rituksimab razvila se tokom prva dva ciklusa lečenja. Reakcija razbuktavanja tumora 3. stepena javila se kod jednog pacijenta sa folikularnim limfomom iz grupe lenalidomid/rituksimab, dok to nije prijavljeno nikod jednog pacijenta iz grupeplacebo/rituksimab.

U ispitivanju NHL-008, TFR razvilo je 7/177 (4,0%) pacijenata sa FL (3 slučaja bila su stepena 1, 4 slučaja težine stepena 2); od toga se 1 slučaj smatrao ozbiljnim. U ispitivanju NHL-007, TLS pojavio se kod 2 pacijenta sa folikularnim limfomom (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab i kod nijednog pacijenta sa folikularnim limfomom u grupi placebo/rituksimab; nijedan pacijent nije imao događaj 3. ili 4. stepena. U ispitivanju NHL-008, TLS pojavio se kod 1 pacijenta sa folikularnim limfomom (0,6%). Taj jedan događaj identifikovan je kao ozbiljno neželjeno dejstvo 3. stepena. U ispitivanju NHL-007 nijedan pacijent nije moraoda prekineterapiju lenalidomidom/rituksimabom zbog pojave TFR ili TLS.

Gastrointestinalni poremećaji

Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovesti to septičnih komplikacija i mogu biti povezanesa smrtnim ishodom.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema posebnih iskustava u zbrinjavanju pacijenata u slučaju predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama doznog-raspona neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze, neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji limitiraju dozu lenalidomida su uglavnom hematološki. U slučaju predoziranja, savetuju se suportivna terapija.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, Ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX04

47 od 66

Mehanizam dejstva

Lenalidomid se direktno vezuje na cereblon, komponentu kulin-RING E3 enzimskog kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se veže na oštećeno mesto dezoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim ćelijama, lenalidomid vezivanjem sa cereblonom regrutuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros faktore transkripcije limfocita, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su direktni citotoksični i imunomodulatorni efekti.

Specifično, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma, tumorske ćelije folikularnog limfoma kao i one sa delecijama hromozoma 5), pojačava imunitet posredovan T-ćelijama i NK ćelijama (engl. Natural Killer –NK, ćelije prirodne ubice) i povećava broj NK ćelija, T-ćelija i NK T-ćelija. Kod MDS sa delecijom (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećanjem apoptoze ćelija sa delecijom (5q). Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ćelijsku toksičnost zavisnu od antitela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i direktnu apoptozu tumora ućelijama folikularnog limfoma. Mehanizam dejstva lenalidomida uključuje takođe dodatna dejstva kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i stvaranja mikrocirkulacije, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih ćelija iinhibira stvaranje proinflamatornihcitokina (npr. TNF-α i IL-6) od strane monocita.

Klinička efikasnost i bezbednost

Bezbednost i efikasnost lenalidomida je procenjena u šest ispitivanja faze 3 kod novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma, dva ispitivanja faze 3 kod relapsa refraktarnog multiplog mijeloma, jednog ispitivanja faze 3 i jednog ispitivanja faze 2 kod mijelodisplastičnog sindroma i jednog ispitivanja faze 2 kod mantl ćelijskog limfoma i jednog ispitivanja faze 3 i jednog ispitivanja faze 3b kod iNHL, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom

Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (ASCT)

Efikasnost i bezbednost terapije održavanja lenalidomidom je ispitivana u dve faze 3 multicentrične, randnomizovane, dvostruko slepe, paralelne, placebo kontrolisane studije: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je potrebn tretman i bez prethodne progresije nakon inicijalneterapije su bili prikladni.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 unutar 90-100 dana nakon ASCT da primaju ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebom. Doza održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa (povećana do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca u odsustvu dozno-ograničavajuće toksičnosti) i terapija je nastavljena sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression free survival - PFS) iz randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, u zavisnosti od toga šta se pre dogodilo; studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja;

Studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent na lenalidomidu i 229 na placebu. U obe grupe su balansirani demografski podaci i karakteristike povezane s bolešću.

Studija više nije bila slepa nakon preporuke komisije koja je radila monitoring podataka nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu PFS. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na lenalidomid pre progresije bolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti nakon što studija nije više bila slepa, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći presek podataka (engl. cut-off) od 17. decembra 2009. (15,5 meseci praćenja) pokazali su 62%-no smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR =

48 od 66

0,38; 95% CI 0,27, 0,54; p <0,001). Medijana ukupnog preživljavanja je bila 33,9 meseci (95% CI NE, NE) u grupi koja je primala lenalidomid prema 19,0 meseci (95% CI 16,2, 25,6) u grupi koja je primala placebo.

Korist u pogledu preživljavanja bez progresije bolesti zabeležena je u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom CR i u podgrupi pacijenata koji nisu dostigli potpuni odgovor.

Rezultati studije, koristeći presek podataka od 01. februara 2016, su prikazani u Tabeli 7.

Tabela 7: Sažetak ukupnih podataka efikasnosti

CI = interval pouzdanosti; HR = hazardratio; max=maksimum; min =minimum; NP =nije procenljivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS= preživljavanjebez progresije;

a Medijana je zasnovana na Kaplan-Meier proceni. b 95% interval pouzdanosti okomedijane.

c Model zasnovan na Cox proporcionalnim modelima rizika kojima se upoređuju funkcije rizika povezane sa indikovanimterapijskim grupama

d p-vrednost ee zasniva na nestratifikovanom log-rank testu Kaplan-Meier-ove krive, razlika između indikovanih terapijskih grupa.

e Eksploratorni parametar praćenja (PFS2). Lenalidomid, koji su primili ispitanici iz grupe sa placebom koji su prešli u grupu koja je dobijala lenalidomid pre progresije bolesti nakon što studija više nije bila slepa, nije se smatrao terapijom drugog reda.

fMedijana praćenja nakon autologne transplantacije matičnih ćelija kod svih preživelih ispitanika. Podaci zaključeni: 17 dec 2009 i 01 feb 2016

IFM 2005-02

Pacijenti mlađi od 65 godina za vreme postavljanja dijagnoze koji su bili podvrgnuri autolognoj transplantaciji matičnih ćelija i koji su dostigli najmanje stabilan odgovor na bolest u vreme hematološkog oporavka su bili prikladni za studiju. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebo (10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana 28 dnevnih ciklusa s povećanjem doze na 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca ako nije postojala toksičnost koja je ograničavala dozu) posle 2 ciklusa konsolidacije lenalidomidom (25 mg dnevno, od 1. do 21. dana 28 dnevnog ciklusa). Lečenje je trajalo sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja ishoda je bio PFS, definisan kao vreme od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, u zavisnosti od toga šta se pre dogodilo: studija nije omogućila praćenje parametara praćenja ukupnog preživljavanja. Ukupno je bilo randomizovano 614 pacijenata: 307 pacijenata u grupu koja je primala lenalidomid i 307 pacijenata uplacebogrupu.

Studija više nije bila slepa nakon preporuke komisije za monitoring podataka (engl.Data monitoring committee), nakon prevazilaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu preživljavanja pre progresije bolesti. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijenti iz placebo griupe nisu prešli u grupu koja je primala lenalidomid pre progresije bolesti. Grupa koja je bila na terapiji lenalidomidom je prekinula

49 od 66

ispitivanje, kao proaktivna mera bezbednosti, nakon što je primećen disbalans za druge primarne maligne bolesti (videti odeljak 4.4)

Rezultati PFS prilikom otkrivanja slepe šifre u studiji, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, koristeći presek podataka od 7. jula 2010. (praćenje u trajanju od 31,4 meseca) pokazali su smanjeni rizik od progresije bolesti ili smrti od 48% u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41, 0,66; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 40,1 meseci (95% CI 35,7; 42,4) u grupi koja je dobijala lenalidomid u odnosu na 22,8 meseci (95% CI, 20,7;27,4) u grupi sa placebom.

Korist od PFS je bila manja u podgrupi pacijenata sa CR u odnosu na podgrupu pacijenata koji nisu dostigli CR.

Ažurirani PFS, koristeći presek podataka od 01. februara 2016. (96,7 meseci praćenja) nastavlja da ukazuje na prednost PFS: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 44,4 meseca (39,6; 52,0) u grupi sa lenalidomidom u odnosu na 23,8 meseci (95% CI 21,2; 27,3) u placebo grupi. Za PFS2, uočeni HR je bio 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid naspram placeba. Medijana ukupnog PFS2 je bila 69,9 meseci (95% CI 58,1; 80,0) u grupi sa lenalidomidom u odnosu na 58,4 meseca (95% CI 51,1; 65,0) u placebo grupi. Za OS, zabeležen HR je bio 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog vremena preživljavanja je bila 105,9 meseci (95% CI 88,8; NP) u grupi koja je primala lenalidomid u odnosu na 88,1 meseci (95% CI 80,7; 108,4) u placebo grupi.

• Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju usloveza transplantaciju matičnih ćelija

U ispitivanju SWOG S0777 procenjivao se dodatak bortezomiba osnovnom lenalidomidu i deksametazonu kao početno lečenje, nakon čega je sledila kontinuirana primena Rd sve do progresije bolesti, kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ili nisu ispunjavali uslove za transplantaciju, ali nisu planirani za skoru transplantaciju matičnih ćelija.

Pacijenti u grupi lečenoj lenalidomidom, bortezomibom i deksametazonom (RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan oralno od 1. do 14. dana, bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine intravenski 1., 4., 8. i 11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg na dan oralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana 21-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedelje). Pacijenti u grupi lečenoj lenalidomidom i deksametazonom (Rd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan oralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan oralno 1., 8., 15. i 22. dan u ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do šest 28-dnevnih ciklusa (24 nedelje). Pacijenti iz obe grupe nastavili su da uzimaju Rd: lenalidomid u dozi od 25 mg na dan oralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan oralno 1., 8., 15. i 22. dan u ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Lečenje je trebalo nastaviti do progresije bolesti.

Primarni parameter praćenja efikasnosti u ovom ispitivanju bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Od ukupno 523 pacijenata uključenih u ispitivanje, 263 pacijenta bilo je randomizovano na RVd, a 260 pacijenata na Rd. Početni demografski podaci i karakteristike u pogledu bolesti bile su dobro uravnotežene između obe grupe.

Prema proceni IRAC-a (engl. Independent Response Adjudication Committee), rezultati PFS-a u vreme primarne analize, sa zaključnim datumom preseka podataka od 5. novembra 2015. (praćenje 50,6 meseci) pokazali su 24%-tno smanjenje rizika za progresiju bolesti ili smrt, što je bilo u prilog RVd-a (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). U grupi RVd medijana ukupnog PFS-a bila je 42,5 meseci (95% CI 34,0; 54,8) u odnosu na 29,9 meseci (95% Ci 25,6; 38,2) u grupi Rd. Korist je zapažena bez obzira na adekvatnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Rezultati ispitivanja sa zaključnim datumom preseka podataka od 1. decembra 2016., pri čemu je medijana vremena praćenja svih preživelih pacijenata bila 69,0 meseci, prikazani su u tabeli 8. Korist u prilog RVd-a zapažena je bez obzira na adekvatnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

50 od 66

Tabela 8. Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti

CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio (odnos rizika); maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje;

PFS = preživljavanje bez progresije bolesti

a Medijanazasnovanana Kaplan-Meier proceni.

b Dvostran 95% CI interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu nestratifikovanog Cox-ovog modelu proporcionalnih hazarda koji upoređuje funkcije hazarda povezane sa terapijskim grupama (RVd:Rd).

d p-vrednost bazira se na nestratifikovanom log-rang testu Presek podataka1. decembra 2016. e Medijana praćenja računala se od datuma randomizacije.

Ažurirani rezultati za ukupno preživljavanje (OS), sa presekom podataka od 1. maja 2018. (medijana praćenja preživelih ispitanika 84,2 meseci) nastavljaju da pokazuju prednost za OS što govori u prilog RVd-a: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Udeo živih ispitanika nakon 7 godina bio je 54,7% u grupi RVd prema 44,7% u grupi Rd.

Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjene su u jednoj multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj studijifaze III (MM-020) na 3 grupe pacijenata koji su bili starosti od najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlađi od 65 godina, nisu bili kandidati za transplantaciju matičnih ćelija jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija nije bila dostupna zbog troškova ili drugih razloga. U studiji (MM-020) upoređivani su lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tokom 2 perioda različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili do osamnaest 28 dnevnih ciklusa [72 nedelje, grupa Rd18]) u odnosu na terapiju melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevnih ciklusa (72 nedelje). Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu bolesti (ISS stadijum I i II prema stadijumu III) i zemlji.

Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega (videti odeljak 4.2). Pacijenti starosti > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom ispitivanja, svi pacijenti su primili profilaktičku antikoagulantnu terapiju (heparin male molekularne mase, varfarin, heparin, malu dozu acetilsalicilne kiseline).

51 od 66

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression free survival PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1623 pacijenta, od kojih je 535 pacijenata bilo randomizovano na Rd, 541 pacijent bio je randomizovan na Rd18, a 547 pacijenata je bilo randomizovano na MPT. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike pacijenta pre ispitivanja bili su dobro ujednačeni u sve 3 grupe. Uopšteno, ispitanici su imali uznapredovali stadijum bolesti: od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadijum III, 9% imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30 mL/min). Medijana starosti u 3 grupe iznosila je 73 godine.

U Tabeli 9 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljavanje (OS) sa datumom preseka podataka 03.03.2014, dobijeni u obnovljenoj analizi, u kojoj je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike bila 45,5 meseci.

Tabela9: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti

AMT = terapija protiv mijeloma (engl. antimyeloma therapy); CI = interval pouzdanosti (engl.Confidence interval); CR = potpuni odgovor (engl.Complete response); d = mala doza deksametazona (engl.Low-dose dexamethasone); HR = hazard ratio;

IMWG = međunarodna radna grupa za mijelom (engl. International Myeloma Working Group, IMWG); IRAC = nezavisni komitet za stručnu procenu odgovora (engl. Independent Response Adjudication Committee, IRAC); M = melfalan; max = maksimum; min = minimum; NP = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje (engl. overall survival); P = prednizon; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti (engl.progressio-free survival); PR = parcijalni

odgovor (. partial response); R = lenalidomid; Rd = Rd davan do dokumentovane progresivne bolesti; Rd18 = Rd

52 od 66

davan ≤ 18 ciklusa; SE = standardna greška (engl. standard error); T = talidomid; VGPR = veoma dobar delimičan odgovor (engl.verygood partial response; vs = prema

a Medijana se zasnivana Kaplan-Meier-ovoj proceni. b 95% interval pouzdanosti oko medijane.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika kojim se upoređuju funkcije rizika povezane sa indikovanim terapijskim grupama.

d p-vrednost zasniva se na nestratifikovanom log rang testu Kaplan-Meier-ove krive razlika između navedenih terapijskih grupa.

e Eksploratorni krajnji ishod (PFS2)

f Medijana je univarijantna statistička mera bez prilagođavanja za cenzuru.

g Najbolja procena odgovora tokom faze lečenja u ispitivanju (za definicije svake kategorije odgovora. Datum preseka podataka bio je 24. maj 2013).

h Presek podataka24. maja 2013.

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjena je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze III (MM-015) kod 3 grupe pacijenata starosti 65 godina ili starijih, koji su imali vrednost kreatinina u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju se poredila terapija lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR), sa monoterapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje do progresije bolesti, sa terapijom melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti ( 75 prema > 75 godina) i stadijumu bolesti (ISS; stadijumi I i II prema stadijumu III).

Ovo ispitivanje istraživalo je primenu kombinovane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima; prednizon 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan, oralno od 1.do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima) kao terapija indukcije, do 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili koji nisu mogli da završe 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su sa terapijom održavanja počevši sa lenalidomidom 10 mg oralno od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459 pacijenata, od toga je 152 pacijenta bilo randomizovano na MPR+R, 153 pacijenta je bilo randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenta bilo je randomizovano na MPp+p. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike pacijenata pre ispitivanja bile su dobro ujednačene u sve 3 grupe; naročito, približno 50% pacijenata uključenih u svaku grupu imalo je sledeće karakteristike: ISS stadijum III i klirens kreatinina < 60 mL/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p i 72 godine u grupi MPp+p.

U Tabeli 10 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u aprilu 2013, gdje je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike iznosila 62,4 meseca.

Tabela 10: Sažetak ukupnih podataka o efikasnosti

53 od 66

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = odnos rizika - hazard ratio; M = melfalan; NP = nije procenjivo; OS = ukupno preživljavanje; p = placebo; P = prednizon;

PD = progresivna bolest; PR = parcijalni odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest; VGPR = veoma dobar parcijalni odgovor.

ª Medijana se zasnivana Kaplan-Meier-ovoj proceni.

¤ PFS2 (eksploratorni parametar praćenja) definisan je za sve pacijente uključene u studiju (engl. intent to treat ITT) kao vreme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti svih randomizovanih pacijenata.

Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma

Jedna otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze III (ECOG E4A03) je sprovedena na 445 pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom; 222 pacijenta su randomizovana da primaju lenalidomid/malu dozu deksametazona, a 223 da primaju lenalidolid/standardnu dozu deksametazona. Pacijenti randomizovani u grupu lenalidomid/standardnu dozu deksametazon su dobijali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana plus deksametazon 40 mg dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva 4 ciklusa. Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/malu dozu deksametazona primali su 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana i malu dozu deksametazona - 40 mg dnevno na 1., 8., 15. i 22. dan svakih 28 dana. U grupi koja je primala lenalidomid/mala doza deksametazona, 20 pacijenata (9,1%) su imali bar jedan prekid doziranja u poređenju sa 65 pacijenata (29,3%) u grupi koja je primala lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U naknadnoj analizi, kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, pri medijani praćenja od 72,3 nedelje, primećena je manja smrtnost u lenalidomid/mala doza deksametazona grupi 6,8% (15/220) u poređenju sa lenalidomid/standardna doza deksametazona grupom 19,3% (43/223) u populaciji pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom, sa medijanom praćenja od 72,3 nedelje.

Međutim, pri dužempraćenju, uočeno je da razlika u ukupnom preživljavanju u korist male doze deksametazona, ima tendenciju pada.

54 od 66

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo-kontrolisane studije faze III sa paralelnim grupama (MM-009 i MM-010), u kojima je poređena terapija lenalidomidom i deksametazonom sa terapijom samo deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su već primili prethodnu terapiju. Od 353 pacijenta iz MM-009 i MM-010 studija koji su dobijali kombinaciju lenalidomid/deksametazon, 45,6 % su imali 65 ili više godina. Od 704 pacijenta, koji su procenjeni u u studiji MM-009 i MM-010, 44,6 % bilo je starosti 65 godina ili više.

U obe studije, pacijenti lečeni lenalidomidom/deksametazon (len/deks) grupe su uzimali 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i odgovarajuću placebo kapsulu jednom dnevno od 22. do 28. dana, tokom svakog 28 dnevnog ciklusa. Pacijenti iz placebo/deksametazon (placebo/deks) grupe su uzimali 1 placebo kapsulu od 1. do 28. dana, tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz obe grupe su uzimali 40 mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana, u prva 4 ciklusa terapije.

Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona je smanjena na 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana. U obe studije lečenje je trajao do progresije bolesti. U obe studije, bilo je dozvoljeno prilagođavanje doze u zavisnosti od kliničkih i laboratorijskih nalaza.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u obe studije je bio vreme do progresije bolesti (engl. time to progression – TTP). U MM-009 studiji je procenjivano ukupno 353 pacijenta; 177 u len/deks grupi i 176 u placebo/deks grupi, a u MM-010 studiji ukupno je procenjivan 351 pacijent; 176 u len/deks grupi i 175 u placebo/deks grupi.

U obe studije, osnovne demografske karakteristike i karakteristike povezane sa bolešću bile su uporedive između len/deks i placebo/deks grupama. Obe populacije pacijenata su imale medijanu starost 63 godine sa uporedivim odnosom muškaraca i žena. ECOG funkcionalni status je bio uporediv između obe grupe, kao i broj i vrsta prethodnih terapija.

Na osnovu primarnog parametra praćenja efikasnosti, TTP (medijana praćenja 98,0 nedelja), prethodna interim analiza obe studije je pokazala da je len/deks bio statistički značajno bolji od samog deksametazona (p < 0,00001). Stope potpunog odgovora i ukupnog odgovora u len/deks grupi su takođe bile značajno veće nego u deks/placebo grupi u obe studije. Rezultati ovih analiza su sledstveno doveli do otvaranja šifara u obe studije kako bi se pacijentima u deks/placebo grupi omogućilo da dobiju terapiju kombinacijom len/deks.

Analiza produženog praćenja efikasnosti je sprovedena sa medijanom praćenjem od 130,7 nedelja. U Tabeli 11 su sumirani rezultati analize praćenja efikasnosti – objedinjene studije MM-009 i MM-010.

U ovoj zbirnoj analizi produženog praćenja, medijana vremena do progresije bolesti TTP je iznosila 60,1 nedelju (95% CI: 44,3; 73,1) kod pacijenata lečenih kombinacijom len/deks (N = 353) u poređenju sa 20,1 nedeljom (95% CI: 17,7; 20,3) kod pacijenata lečenih kombinacijom placebo/deks (N = 351). Medijana preživljavanje bez progresije bolesti je bila 48,1 nedelju (95% CI: 36,4; 62,1) kod pacijenata lečenih kombinacijom len/deks u poređenju sa 20,0 nedelja (95% CI: 16,1; 20,1) kod pacijenata lečenih placebo/deks. Medijana trajanja terapije je iznosila 44,0 nedelja (min: 0,1; max: 254,9) za len/deks i 23,1 nedelju (min: 0,3; max: 238,1) za placebo/deks.

Stope kompletnog odgovora (CR), parcijalnog odgovora (PR) i ukupnog odgovora (CR+PR) su ostale značajno veće u len/deks grupi nego u deks/placebo grupi u obe studije. Medijana ukupnog preživljavanja u zbirnoj analizi produženog praćenja je 164,3 nedelje (95% CI: 145,1; 192,6) kod pacijenata koji su lečeni len/deks u poređenju sa 136,4 nedelje (95% CI: 113,1; 161,7) kod pacijenata koji su lečeni placebo/deks. Uprkos činjenici da je od 351 pacijenta randomizovanog u placebo/deks grupu, njih 170 primilo lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon što studija više nije bila slepa, objedinjene analize ukupnog preživljavanja pokazale su statistički značajnu prednost preživljavanja za len/deks u odnosu na grupu koja je primala placebo/deks (HR = 0,833; 95% CI= [0,687; 1,009], p=0,045).

55 od 66

Tabela 11: Sažetak rezultata analize efikasnosti od datuma preseka podataka za produženo praćenje -zbirne studije MM-009 i MM-010 (datumi preseka podataka 23. jul 2008. odnosno 02. mart 2008.)

aDvostrani log ranktest koji poredi krive preživljavanja između tretiranih grupa bDvostrani continuity-correctedhi-kvadrat test (engl. chi-square test)

Mijelodisplastični sindrom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena kod pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnog sindroma malog ili srednjeg-1 rizika, povezanog sa citogenetskom abnormalnošću – delecijom 5q, sa ili bez dodatnih citogenetskih abnormalnosti, u dve glavne studije: studija faze III, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, sa tri grupe, od dve doze oralnog lenalidomida (10 mg i 5 mg) u poređenju sa placebom (MDS-004); i studija faze II, multicentrična, otvorena, sa jednom grupom koja je dobijala lenalidomid (10 mg) (MDS-003).

Rezultati dati u nastavku predstavljaju populaciju za koju je namenjeno lečenje (engl. intent-to-treat population, ITT), koja je proučavana u MDS-003 i MDS-004; rezultati sub-populacije sa izolovanim poremećajem delecijom (5q) su dati odvojeno.

U MDS-004 studiji, u kojoj je 205 pacijenata podjednako randomizovano da primaju lenalidomid u dozi od 10 mg, 5 mg ili placebo, analiza primarne efikasnosti sastojala se od poređenja stope odgovora (nezavisnost od transfuzija) za grupe sa 10 mg i 5 mg lenalidomida u odnosu na placebo grupu (duplo slepa faza od 16 do 52 nedelje i otvorena faza do ukupnih 156 nedelja). Terapija je obustavljena pacijentima kod kojih nije bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora nakon 16 nedelja. Pacijenti kod kojih je bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora mogli su da nastave terapiju do eritroidnog relapsa, progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti koji su na početku dobijali placebo ili 5 mg lenalidomida i koji nisu postigli bar minimalni eritroidni odgovor nakon 16 nedelja terapije, smeli su da zamene placebo sa 5 mg lenalidomida ili da nastave lečenje većom dozom lenalidomida (5 mg do 10 mg).

U MDS-003 studiji, u kojoj je 148 pacijenata dobijalo lenalidomid u dozi od 10 mg, analiza primarne efikasnosti sastojala se od procene efikasnosti terapije lenalidomidom u postizanju hematopoetskog poboljšanja kod ispitanika sa mijelodisplastičnim sindromom malog ili srednjeg-1 rizika.

56 od 66

Tabela 12: Sažetak rezultata efikasnosti – studije MDS-004 (dvostruko slepa faza) i MDS-003,

populacija za kojuje namenjeno lečenje (ITT)

† Ispitanici lečeni sa 10 mg lenalidomida tokom 21 dana u28 dnevnimciklusima †† Ispitanici lečeni sa 5 mg lenalidomida tokom 28 dana u 28 dnevnimciklusima

* Većina pacijenata koji su bili na placebu su prekinuli dvostruko slepu terapiju usled izostajanja efikasnosti nakon 16 nedelja terapije, pre ulaska u otvorenu fazu

#Povezanosa povećanjem vrednostiHgb od ≥ 1g/dL ∞ Nije dostignuto (t.j. medijananije dostignuta)

U MDS-004 je, primarni parametar praćenja, nezavisnost od transfuzije (> 182 dana) dostigao značajno veći deo pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su dobijali 10 mg lenalidomida, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo (55,1% prema 6,0%). Od 47 pacijenata sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću delecijom (5q) koji su lečeni sa 10 mg lenalidomida, 27 pacijenata (57,4%) su postigli nezavisnost od transfuzije crvenih krvnih zrnaca.

Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije u grupi koja je dobijala 10 mg lenalidomida je bilo 4,6 nedelja. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije nije dostignuta ni u jednoj grupi, ali treba da bude duža od 2 godine za ispitanike koji su lečeni lenalidomidom. Medijana povećanja vrednosti hemoglobina (Hgb) sa početne vrednosti je bila 6,4 g/dL, za grupu koja je dobijala 10 mg lenalidomida.

Dodatni ishodi ove studije su bili citogenetski odgovor (u grupi koja je dobijala 10 mg lenalidomida primećeni su veći ili manji citogenetski odgovori kod 30,0%, odnosno 24% ispitanika), procena kvaliteta života povezanog sa zdravljem (engl. Health Related Quality of Life - HRQoL) i progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju. Rezultati citogenetskog odgovora i HRQoL su bili u skladu sa primarnim parametrom praćenja ishoda i u korist lečenja lenalidomidom u poređenju sa placebom.

U MDS-003, nezavisnost od transfuzije (> 182 dana) je dostigao veliki deo pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su dobijali 10 mg lenalidomida (58,1%). Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije je bilo 4,1 nedelja. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije je bilo 114,4 nedelje. Medijana povećanja vrednosti hemoglobina (Hgb) je bila 5,6 g/dL. Veći ili manji citogenetski odgovori su primećeni kod 40,9%, odnosno 30,7% ispitanika.

Veliki deo pacijenata uključenih u MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) je prethodno primio stimulatore eritropoeze.

Mantl ćelijski limfom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze II, u poređenju sa primenom samo jednog leka prema izboru lekara ispitivača kod pacijenata koji su se pokazali refraktarni na poslednji režim lečenja ili su imali od jednog do tri relapsa (ispitivanje MCL-002).

57 od 66

Uključeni su bili pacijenti starosti od najmanje 18 godina sa histološki dokazanim MCL i bolešću merljivom CT-om. Uslov je bio da su pacijenti već primili najmanje jednu prethodnu terapiju kombinovanim hemioterapijskim režimom. Osim toga, u trenutku uključivanja u ispitivanje pacijenti nisu smeli da budu prikladni za intenzivnu hemioterapiju i/ili transplantaciju. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lenalidomid ili u kontrolnu grupu. Lečenje prema izboru lekara ispitivača izabrano je pre randomizacije, a sastojalo se od monoterapije hlorambucila, citarabina, rituksimaba, fludarabina ili gemcitabina.

Lenalidomid je primenjivan oralno u dozi od 25 mg jednom dnevno prvih 21 dana (od 1. do 21. dana) u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti sa umerenom bubrežnom insuficijencijom su primali manju početnu dozu lenalidomida od 10 mg dnevno po istom rasporedu.

Demografski podaci na početku ispitivanja bili su uporedivi u grupi koja je primala lenalidomid i kontrolnoj grupi. Obe populacije pacijenata imale su medijanu starosti od 68,5 godina sa uporedivim odnosom muškaraca i žena. Funkcionalni status ECOG bio je sličan u obe grupe, kao i broj prethodnih terapija.

Primarni parametar praćenja efikasnosti studije MCL-002 bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).

Rezultate efikasnosti za populaciju za koju je namenjeno lečenje (engl. Intent-to-Treat, ITT) procenio je nezavisni komitet za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC), a prikazani su u tabeli 13 ispod.

Tabela 13: Sažetak rezultata efikasnosti – studija MCL-002, populacija za koju je namenjeno lečenje

CI = interval pouzdanosti; CRR = stopa potpunog odgovora; CR= potpuni odgovor; CRu = nepotvrđeni potpuni odgovor; DMC=Komitet za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee); ITT = namenjeni za lečenje; HR = hazard ratio; KM=Kaplan-Meier; MIPI=Međunarodni prognostički indeks za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index); NP =nije primenljivo; ORR = stopa ukupnog odgovora; PD= progresivna bolest; PFS =preživljavanje bez progresije bolesti; PR= parcijalni odgovor; SCT = transplantacija matičnih ćelija; SD= stabilna bolest; SE=standardna greška.

a Medijana je zasnovana na KM proceni.

b Raspon je izračunat kao 95% CI oko medijane vremena preživljavanja.

c Srednja vrednost i medijana su univarijantne statističke mere bez prilagođavanja za cenzuru.

58 od 66

d Stratifikacijske varijable uključivale su vreme od postavljanja dijagnoze do prve doze (< 3 godine i ≥ 3 godine), vreme od zadnje prethodne sistemske terapije protiv limfoma do prve doze (< 6 meseci i ≥ 6 meseci), prethodna transplantacija matičnih ćelija (da ili ne) i MIPI na početku ispitivanja (nizak, srednji i visoki rizik).

e Sekvencijalni test se zasnivao na statističkoj ponderiranoj srednjoj vrednosti log-rang testa koristeći nestratifikovani log-rang test za povećanje veličine uzorka i nestratifikovani log-rang test primarne analize. Ponderiranje se zasnivalo na događajima primećenim do trenutka održavanja trećeg sastanka DMC i na razlici između primećenih i očekivanih događaja u vreme primarne analize. Prikazani su povezani sekvencijalni HR i pripadajući 95% CI.

U ispitivanju MCL-002, u ITT populaciji zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja smrtnih slučajeva unutar 20 nedelja u grupi koja je primala lenalidomid; 22/170 (13%) u poređenju sa 6/84 (7%) u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom taj odnos je iznosio 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (videti odeljak 4.4).

Folikularni limfom

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Efikasnost i bezbednost primene lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom, u poređenju sa kombinacijom rituksimaba plus placebo, procenjene su kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim iNHL-om uključujući folikularni limfom, u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom kontrolisanom ispitivanju faze III (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Ukupno 358 pacijenata starosti od najmanje 18 godina sa histološki dokazanim limfomom marginalne zone (MZL) ili folikularnim limfomom 1., 2. stepena ili 3.a stepena (CD20+ na osnovu protočne citometrije ili histohemijske procene) prema proceni ispitivača ili lokalnog patologa bilo je randomizovano u odnosu 1:1. Ispitanici su prethodno primili najmanje jednu sistemsku hemoterapiju, imunoterapiju ili hemo-imunoimunsku terapiju.

Lenalidomid je primenjivan oralno u dozi od 20 mg jednom dnevno tokom prvih 21 dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, tokom 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti. Rituksimab u dozi od 375 mg/m2 primenjivan je svake nedelje u prvom ciklusu (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dan svakog 28-dnevnog ciklusa za cikluse od 2 do 5 ciklusa. Svi proračuni doza rituksimaba zasnivali su se na telesnoj površini pacijenta i stvarnojtelesnoj masipacijenta.

Obe lečene grupeimale su slične početne demografske podatke i karakteristike povezane sa bolešću.

Primarni cilj ispitivanja bio je da se uporedi efikasnost kombinacije lenalidomida i rituksimaba sa kombinacijom rituksimab plus placebo kod ispitanika s relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom 1, 2 ili 3 stepena ili limfomom marginalne zone. Određivanje efikasnosti se zasnivalo na PFS-u kao primarnoj meri ishoda, prema proceni IRC-a na osnovu kriterijuma Međunarodne radne grupe (IWG) iz 2007. godine, ali bez pozitronske emisione tomografije(engl. positron emission tomography, PET).

Sekundarni ciljevi ispitivanja bili su da se uporedi bezbednost primene lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom u odnosu na primenu rituksimaba plus placebo. Dalji sekundarni ciljevi bili su da se uporedi efikasnost kombinacije rituksimaba plus lenalidomid naspram rituksimaba plus placebo na osnovu ostalih parametara efikasnosti: stopa ukupnog odgovora (ORR), stopa potpunog odgovora (CR) i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR) prema kriterijima IWG-a iz 2007. godine bez ispitivanja PET-a i ukupnog preživljavanja (OS).

Rezultati za ukupnu populaciju uključujući folikularni limfom i limfom marginalne zone, pokazali su da pri medijani praćenja od 28,3 meseca ispitivanje je dostiglo PFS kao primarnu parametar praćenja ishoda sa odnosomrizika (HR) (95%-tni interval pouzdanosti [CI]) od 0,45 (0,33; 0,61) p-vrednost < 0,0001. Rezultati efikasnostiu populaciji sa folikularnim limfomom prikazani su u tabeli14.

59 od 66

Tabela 14: Sažeti prikaz podataka efikasnosti za folikularni limfom – ispitivanje CC-5013 NHL-007

ª Procena medijanena osnovu Kaplan-Meier-oveanalize.

bHazard ratioi njegov interval pouzdanosti procenjeni su na osnovu nestratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda.

cp-vrednost zasniva se na log-rangtesta

dSekundarnii eksploratorni ishodi nisu kontrolisane α-vrednosti.

ePri medijanipraćenja od 66,14 meseci, bilo je 19 smrtnih slučajeva u grupiR2 i 38 u kontrolnoj grupi. fTačan interval pouzdanosti za binomnu distribuciju.

Folikularni limfom kod pacijenatarefraktornih na rituksimab MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Ukupno 232 ispitanika starosti od najmanje 18 godina sa histološki dokazanim folikularnim limfomom (1., 2., 3. a stepena ili limfomom marginalne zone) prema proceni ispitivača ili lokalnog patologa, uključeno je u početno lečenje od 12 ciklusa kombinacije lenalidomida plus rituksimab. Ispitanici koji su do kraja indukcionog perioda terapije postigli CR/CRu, PR ili SD bili su randomizovani za uključivanje u terapiju održavanja. Svi uključeni ispitanici morali su prethodno biti lečeni najmanje jednom sistemskom terapijom protiv limfoma. Za razliku od ispitivanja NHL-007, ispitivanje NHL-008 uključilo je pacijente koji nisu reagovali na terapiju rituksimabom (bez odgovora ili relaps u roku od 6 meseci nakon terapije rituksimabom ili one koji su bili dvostruko refraktorni na rituksimab i hemioterapiju).

Tokom indukcionog perioda terapije, ispitanici su primali 20 mg lenalidomida od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka za učestvovanje ili progresije bolesti. Dozu rituksimaba od 375 mg/m2 ispitanici su primali svake nedelje u 1. ciklusu (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog drugog 28-dnevnog ciklusa (u 3., 5., 7., 9. i 11. ciklusu) do 12 ciklusa terapije. Svi proračuni doza rituksimaba zasnivali su se na telesnoj površini pacijenta i na stvarnoj telesnoj masi pacijenta.

60 od 66

Prikazani podaci zasnivaju se na privremenoj (interim) analizi fokusiranoj na period indukcione terapije jedne grupe. Određivanje efikasnosti bilo je bazirano na stopi ukupnog odgovora (ORR), pri čemu je primarni parameter ishoda bio najbolji postignuti odgovor prema modifikovanim kriterijumima za odgovor Međunarodne radne grupe iz 1999. godine (engl. International Working Group Response Criteria, IWGRC). Sekundarni ciljbio je da se procenedrugiparametri efikasnosti kao što je trajanje odgovora (DoR).

Tabela 15: Sažeti prikaz ukupnih podataka efikasnosti (period indukcione terapije), ispitivanje CC-

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i zbog toga može da postoji u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smeša. Lenalidomid se generalno bolje rastvara u organskim rastvaračima, ali pokazuje najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.

Resorpcija

Lenalidomid se brzo resorbuje nakon oralne primene kod zdravih dobrovoljaca u uslovima gladovanja, sa pojavom maksimalnih koncentracija u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon primenjene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih dobrovoljaca, vrednosti maksimalne koncentracije (Cmax) i površine ispod krive za koncentraciju u vremenu (PIK) povećavaju se proporcionalno s povećanjem doze. Primena višestrukih doza ne dovodi do znčajne kumulacije leka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno 44%.

Istovremena primena sa punomasnim i visokokaloričnim obrocima kod zdravih dobrovoljaca smanjuje stepen resorpcije, što dovodi do približno 20%-tnog smanjenja vrednosti površine ispod krive koncentracija/vreme (PIK) i 50%-tnog smanjenja vrednostiCmax u plazmi. Međutim, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije leka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbednost lenalidomida, lek je primenjivan bez obzira na unos hrane. Zbog toga se lenalidomid može primenjivati sa hranom ili bez nje.

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je brzina resorpcije oralno primenjenog lenalidomida, slična kod pacijenata sa MM, MDS i MCL.

Distribucija

U studijama sprovedenim in vitro vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je slabo, sa srednjim vezivanjem za proteine plazme od 23% kod pacijenata sa multiplim mijelomom i 29% kod zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0,01% doze) nakon primene doze od 25 mg/dan, a lek se ne može detektovati u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja leka (videti odeljak 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja metabolizma kod ljudi pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše enzima citohroma P450, upućuje na to da nije verovatno da će primena lenalidomida sa lekovima koji inhibiraju enzime citohrom P450 dovodi do metaboličkih interakcija lekova kod ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Zbog toga, nije verovatno da lenalidomid, kada se primeni istovremeno sa supstratima tih enzima, prouzrokuje bilo kakve klinički značajne interakcije lekova.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanih proteina rezistencije na kancer dojke (engl. Breast cancer resistance protein BCRP), transportera proteina rezistencije na više lekova (engl.Multidrug resistance protein MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (engl. Organic anion transporter OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (engl. Organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportera organskog katjona (engl. Organic cation transporter OCT) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lekova i toksina (engl. Multidrug and toxin extrusion MATE) MATE1 i novih transportera organskih katjona (engl. Organic cation transporters novel OCTN) OCT1 i OCTN2.

In vitro studije pokazuju da lenalidomid nema inhibitorno dejstvo kod ljudi na pumpu za izbacivanje žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

62 od 66

Lenalidomid se u većim delom eliminiše putem urina. Učešće renalne ekskrecije u ukupnom klirensu kod ispitanika sa normalnom funkcijom bubrega je bilo 90%, a 4% lenalidomida eliminisanojeputem fecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje nepromenjeno u urin. Hidroksi-lenalidomid i N-acetil-lenalidomid premašuju 4,59 % odnosno 1,83% izlučene doze. Renalni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije pa se zbog toga bar do neke mere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvreme eliminacije plazme iznosi približno 3 sata kod zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili mantl ćelijskim limfomom.

Starijipacijenti

Nisu sprovedena klinička ispitivanja posvećena evaluaciji farmakokinetike lenalidomida posebno kod starijih pacijenata. Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente čija je starost bila u rasponu od 39 do 85 godina i ukazuju da starost ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća smanjene funkcije bubrega, treba voditi računa o izboru doze i pažljivo pratiti funkciju bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida proučavana je kod ispitanika čija je funkcija bubrega oštećena usled stanja koja nisu bila maligna. U ovoj studiji, korišćene su dve metode za klasifikaciju funkcije bubrega: prema vrednosti klirensa kreatinina tokom 24 sata i vrednosti klirensa kreatinina procenjenoj prema Cockcroft-Gault formuli. Rezultati ukazuju da se sa smanjenjem funkcije bubrega (<50 mL/min) proporcionalno smanjuje ukupni klirens lenalidomida što dovodi do povećanja vrednosti PIK. Vrednost PIK se povećala za približno 2,5, 4 i 5 puta kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, teškim oštećenjem funkcije bubrega i poslednjim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa grupom u kojoj su bili ispitanici sa normalnom funkcijom bubrega i ispitanici sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Poluvreme eliminacije lenalidomida se povećalo sa oko 3,5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega <50 mL/min. Međutim, oštećena funkcija bubrega nije uticala na oralnu resorpciju lenalidomida. Vrednost Cmax je bila slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Približno 30% leka iz tela se eliminiše tokom jednokratne četvoročasovne hemodijalize. Preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je opisano u odeljku 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=16, vrednost ukupnog bilirubina >1 do ≤1,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) ili vrednost AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzički faktori

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da telesna masa (33 - 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke maligne bolesti (MM, MDS ili MCL) nemaju klinički značajan efekat na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

Studija embrio-fetalnog razvoja je sprovedena na majmunima koji su primali lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dnevno. Nalazi iz ove studije ukazuju da je lenalidomid izazvao eksterne malformacije uključujući neprohodan anus i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (savijeni, skraćeni, deformisani, neprohodni i/ili nedostajući delovi ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomstva ženki majmuna koje su primile aktivnu supstancu tokom trudnoće.

63 od 66

Na pojedinim fetusima uočeni su takođe i različiti visceralni efekti (promena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrio-ventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, deformisana dijafragma).

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon oralne primene su bile > 2000 mg/kg/dnevno kod glodara. Ponovljena oralna primena doza od 75, 150, 300 mg/kg/dnevno kod pacova u trajanju do 26 nedelja izazvala je reverzibilno, povezano sa terapijom, povećanje mineralizacije bubrežne karlice kod sve 3 doze, pre svega kod ženki. Smatralo se da je najveća doza bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level (NOAEL) manja od 75 mg/kg/dnevno i približno je 25 puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi na osnovu vrednosti PIK izloženosti. Ponovljena oralna primena od 4 i 6 mg/kg/dnevno na majmunima u trajanju do 20 nedelja dovela je do povećanog broja smrtnih ishoda i značajne toksičnosti (izražen gubitak telesne mase, redukovan broj crvenih i belih krvnih ćelija i trombocita, krvarenje iz više organa, zapaljenja gastrointestinalnog trakta, limfoidne atrofije i atrofije koštane srži). Ponovljena oralna primena 1 i 2 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 1 godine proizvela je reverzibilne promene u celularnosti koštane srži, blago smanjenje odnosa između ćelija mijeloidne i eritroidne loze i atrofiju timusa. Blaga supresija broja belih krvnih zrnaca je uočena pri dozama od 1 mg/kg/dnevno što odgovara približno istoj dozi kod ljudi na osnovu poređenja vrednosti PIK.

In vitro (bakterijske mutacije, ljudski limfociti, limfom miša, transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo (mikronukleus pacova) studije mutagenosti nisu otkrile efekte povezane sa lekom ni na genskom ni na hromozomskom nivou. Studije karcinogenosti sa lenalidomidom nisu sprovedene.

Studije razvojne toksičnosti su prethodno sprovedene na kunićima. U ovim studijama kunićima su oralno primili 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno leka lenalidomid. Dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća je zabeležen pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dnevno, a dislokacija bubrega pri dozi od 20 mg/kg/dnevno. Iako su ovi efekti primećeni pri dozama koje imaju maternalnu toksičnost, mogu se pripisati direktnom dejstvu. Takođe su uočene promene na mekom tkivu i skeletu fetusa pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dnevno.

Sadržaj kapsule: laktoza, bezvodna; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; magnezijum-stearat.

Revlimid, 10 mg, kapsule, tvrde: Omotač kapsule

-sastav tela kapsule: želatin;

titan-dioksid (E171); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172). -sastav kapice kapsule:

Indigo karmin (E132); gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); titan-dioksid (E171);

želatin.

mastilo za štampu: šelak,

propilenglikol (E1520); kalijum-hidroksid;

gvožđe(III)-oksid, crni (E172).

64 od 66

Revlimid, 25 mg, kapsule, tvrde: Omotač kapsule

-sastav tela kapsule: želatin;

titan-dioksid (E171). -sastavkapice kapsule: želatin;

titan-dioksid (E171).

-mastilo za štampu: šelak; propilenglikol(E1520);

gvožđe(III)-oksid, crni (E172); kalijum-hidroksid.

Nije primenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE/Alblister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija, u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Kapsule se ne smeju otvarati ni lomiti. Ukoliko prašak iz kapsule dođe u kontakt sa kožom, kožu odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa mukoznim membranama, one se moraju temeljno isprati vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesicu koja se može nepropusno zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe trebalo bi vratiti farmaceutu radi bezbednog odlaganja u skladu sa važećim propisima.

Šta je lek Revlimid

Lek Revlimid sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lek pripada grupi lekova koji utiču na rad Vašeg imunskog sistema.

Za šta se koristi lek Revlimid

Lek Revlimid se primenjuje kod odraslih za lečenje:

• multiplog mijeloma
• mijelodisplastičnih sindroma (MDS)
• mantl ćelijskog limfoma (MCL)

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određenu vrstu belih krvnih zrnaca, nazvanih plazma ćelije. Ove ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i nekontrolisano dele. Ovo može da ošteti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se obično ne može izlečiti. Međutim, znaci i simptomi mogu znatno da se smanje ili da nestanu tokom određenog perioda. Ovo se naziva „odgovor”.

Novodijagnostikovan multipli mijelom – kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji koštane srži Lek Revlimid se koristi sam, kao terapija održavanja, nakon što se pacijent dovoljno oporavi nakon transplantacije koštane srži.

Novodijagnostikovani multipli mijelom – kod pacijenata koji ne mogu da budu lečeni transplantacijom koštane srži

Lek Revlimid se koristi sa drugim lekovima:

• sa lekom protiv zapaljenja koji se zove deksametazon
• sa hemioterapijskim lekom koji se zove melfalan i
• sa imunosupresivnim lekom koji se zove prednizon.

Ove druge lekove ćete primiti na početku lečenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo lek Revlimid.

Ako imate 75 godina ili ste stariji ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima – Vaš lekar će Vas pažljivo pregledati pre početka lečenja.

Multipli mijelom - kod pacijenata koji su prethodno primili terapiju

Lek Revlimid se uzima zajedno sa lekom protiv zapaljenja koji se zove deksametazon.

Lek Revlimid može da zaustavi pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Takođe se pokazalo da je odložio povratak multiplog mijeloma nakon lečenja.

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

MDS obuhvataju više različitih bolesti krvi i koštane srži. Krvne ćelije postaju abnormalne i ne funkcionišu pravilno. Kod pacijenata se može javiti mnoštvo različitih znakova i simptoma uključujući nizak broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), potreba za transfuzijom krvi i rizik od infekcija.

Lek Revlimid se upotrebljava samostalno za lečenje odraslih pacijenata kojima je dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom, ukoliko je zadovoljeno sledeće:

• potrebne su Vam redovne transfuzije krvi za lečenje niskih nivoa crvenih krvnih zrnaca (anemija zavisna od transfuzija)
• imate abnormalnost ćelija koštane srži koja se zove „izolovana citogenetska abnormalnost – delecija 5q”. To znači da se u Vašem telu ne stvara dovoljno zdravih krvnih ćelija.
• druge prethodno primenjivane terapije, nisu pogodne za Vas ili kod Vas nisu dovoljno uspešne.

Lek Revlimid može povećati broj zdravih crvenih krvnih zrnaca koje telo stvara tako što redukuje broj abnormalnih ćelija:

• Ovo može da smanji broj potrebnih transfuzija krvi. Moguće je da transfuzije uopšte neće biti potrebne.

Mantl ćelijski limfom (MCL)

MCL je rak dela imunskog sistema (limfnog tkiva). Zahvata vrstu belih krvnih ćelija pod nazivom B- limfociti. MCL je bolest u kojoj B-ćelije nekontrolisano rastu i nakupljaju se u limfnom tkivu, koštanoj srži ili krvi.

Lek Revlimid se primjenjuje samostalno za lečenje odraslih pacijenata koji su prethodno lečeni drugim lekovima.

Kako lek Revlimid deluje

Lek Revlimid deluje tako što utiče na imunski sistem i direktno napadajući ćelije raka. Deluje na više različitih načina:

• zaustavljajući razvoj ćelija raka
• zaustavljajući rast krvnih sudova u tumorskom tkivu
• stimulišući deo imunskog sistema da napada ćelije raka.

• ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite, pošto se očekuje da će lek Revlimid štetno delovati na nerođeno dete (videti odeljak 2, „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce”).
• ako ste u stanju da zatrudnite, a ne pridržavate se svih neophodnih mera kako biste sprečili trudnoću (videti odeljak 2, „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce”). Ako ste u stanju da zatrudnite, Vaš lekar će prilikom svakog propisivanja leka zabeležiti da su preduzete neophodne mere i o tome Vam izdati potvrdu.
• ako ste alergični (preosetljivi) na lenalidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ukoliko mislite da postoji mogućnost da ste alergični, obratite se svom lekaru za savet.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, ne smete uzeti lek Revlimid. Obratite se Vašem lekaru ako niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Revlimid:

• ako ste u prošlosti imali krvni ugrušak – imate povećan rizik od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tokom lečenja
• ako imate bilo kakve znakove infekcije, kao što je kašalj ili povišena telesna temperatura
• ako imate ili ste ikada imali virusnu infekciju, naročito infekciju izazvanu hepatitis B virusom, varičela virusom ili HIV virusom. Ukoliko niste sigurni, obratite se Vašem lekaru. Lečenje lekom Revlimid može da izazove ponovnu aktivaciju virusa, kod pacijenata koji su nosioci tog virusa, što će izazvati ponovnu pojavu infekcije. Vaš lekar treba da proveri da li ste ikada pre imali infekciju izazvanu hepatitis B virusom.
• ako imate probleme sa bubrezima – Vaš lekar Vam tada može prilagoditi dozu leka Revlimid
• ako ste imali srčani udar, ako ste bilo kada imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate visok krvni pritisak ili visok nivo holesterola
• ako ste prilikom uzimanja talidomida (drugog leka koji se koristi za lečenje multiplog mijeloma) imali alergijsku reakciju kao što je osip, svrab, oticanje, vrtoglavica ili teškoće sa disanjem.
• ako ste u prošlosti imali kombinaciju bilo kojih od sledećih simptoma: osip na licu ili prošireni osip, crvenilo kože, povišenu telesnu temperaturu, simptomi poput gripa, uvećani limfni čvorovi (znaci teške reakcije na koži zvane reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), takođe videti odeljak 4 "Moguća neželjena dejstva").

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, kažite to svom lekaru pre početka lečenja.

Ako imate mijelodisplastični sindrom, postoji veća mogućnost da ćete dobiti uznapredovalo stanje koje se zove akutna mijeloidna lekukemija (AML). Dodatno, nije poznato kako lek Revlimid utiče na mogućnost da dobijete AML. Zbog toga Vaš lekar može da uradi testove kako bi proverio znake koji mogu da daju bolju prognozu verovatnoće da dobijete AML tokom terapije lekom Revlimid.

U bilo kom trenutku tokom ili nakon Vaše terapije, kažite odmah svom lekaru ili medicinskoj sestri ako se kod Vas jave: zamućen vid, gubitak vida ili duple slike, problemi sa govorom, slabost u ruci ili nozi, promene u načinu na koji hodate ili problemi sa ravnotežom, uporna utrnulost, smanjena osetljivost ili gubitak osećaja, gubitak pamćenja ili zbunjenost. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno fatalnog stanja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ako ste imali ovakve simptome pre terapije lenalidomidom, kažite svom lekaru o bilo kakvoj promeni ovih simptoma.

Testovi i ispitivanja

Pre i tokom terapije lekom Revlimid imaćete redovne testove krvi pošto lek Revlimid može da izazove pad broja ćelija krvi koje pomažu odbranu od infekcija (bela krvna zrnca) i pomažu zgrušavanje krvi (krvne pločice). Vaš lekar treba da traži od Vas da uradite test krvi:

• pre terapije
• svake nedelje tokom prvih 8 nedelja terapije
• nakon toga bar jednom mesečno.

Za pacijente sa MCL koji uzimaju lek Revlimid Vaš lekar treba da traži od Vas da uradite test krvi:

• pre terapije
• svake nedelje tokom prvih 8 nedelja terapije (2 ciklusa)
• nakon toga svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu (videti odeljak „Ciklusi lečenja“ za više informacija)
• nakon toga na početku svakog ciklusa i
• bar jednom mesečno

Vaš lekar može da proveri da li imate veliku ukupnu količinu tumora u telu, uključujući koštanu srž. Ovo može dovesti do stanja u kojem se tumori razgrađuju i prouzrokuju neuobičajene nivoe hemijskih supstanci u krvi, što može dovesti do oštećenja funkcije bubrega (ovo stanje se zove sindrom lize tumora).

Vaš lekar će možda proveriti da li imate promene na koži kao što su crvene mrlje ili osip.

Vaš lekar može prilagoditi Vašu dozu leka Revlimid ili obustaviti Vašu terapiju u zavisnosti od rezultata testova krvi i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, Vaš lekar će možda takođe proceniti lečenje prema Vašoj starosti i drugim zdravstvenim stanjima koja možda već imate.

Doniranje krvi

Ne treba da donirate krv tokom terapije i 1 nedelju nakon prestanka terapije.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Revlimid kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Stariji pacijenti i pacijenti sa problemima sa bubrezima

Ako imate 75 godina ili ste stariji ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima – obratite se Vašem lekaru i on će Vas pažljivo pregledati pre početka lečenja.

Drugi lekovi i lek Revlimid

Obavestite Vašeg lekara ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je potrebno zato što lek Revlimid može da utiče na to kako neki drugi lekovi deluju. Takođe, neki drugi lekovi mogu da utiču na dejstvo leka Revlimid.

Posebno recite svom lekaru ili medicinskoj sestri ako uzimate neki od sledećih lekova:

• neke lekove koji se koriste za sprečavanje trudnoće kao što su oralni kontraceptivi, pošto mogu prestati da deluju
• neke lekove koji se koriste kod problema sa srcem - kao što je digoksin
• neke lekove koji se koriste za razređivanje krvi - kao što je varfarin

Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce

Trudnoća

Žene koje uzimaju lek Revlimid

• Lek Revlimid ne smete koristiti ako ste trudni, pošto se očekuje da lek Revlimid bude štetan za nerođeno dete.
• Ne smete da zatrudnite dok uzimate lek Revlimid. Iz tog razloga, morate koristiti efektivne metode kontracepcije ako ste žena koja može da rađa (videti ispod deo „Kontracepcija” ).
• Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Revlimid, morate prekinuti terapiju i odmah obavestiti svog lekara.

Muškarci koji uzimaju lek Revlimid

• Ako Vaša partnerka zatrudni dok Vi uzimate lek Revlimid, morate odmah obavestiti svog lekara. Preporučuje se da Vaša partnerka zatraži lekarski savet.
• Takođe, morate koristiti efektivne metode kontracepcije (videti ispod deo „Kontracepcija”).

Dojenje

Dojenje morate prekinuti dok uzimate lek Revlimid, pošto nije poznato da li se lek Revlimid izlučuje u majčino mleko.

Kontracepcija

Žene koje uzimaju lek Revlimid

Pre započinjanja lečenja, proverite sa svojim lekarom da li ste u stanju da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije verovatno.

Ako ste u stanju da zatrudnite

• radićete test za utvrđivanje trudnoće pod nadzorom Vašeg lekara (pre svake terapije, svake 4 nedelje tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije), osim u slučaju da je potvrđeno da su jajovodi presečeni i zatvoreni da bi se sprečio put jajnoj ćeliji do materice (podvezivanje jajovoda)

OSIM TOGA

• morate koristiti efektivnu metodu kontracepcije 4 nedelje pre terapije, tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije. Vaš lekar će Vas posavetovati o odgovarajućoj metodi kontracepcije.

Muškarci koji uzimaju lek Revlimid

Lenalidomid prolazi u semenu tečnost. Ukoliko je Vaša partnerka trudna ili u stanju da zatrudni, a ne koristi efektivne metode kontracepcije, morate koristiti kondom tokom terapije i 1 nedelju nakon završetka terapije, čak iako ste imali vazektomiju.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite ili rukujete mašinama ukoliko osećate ošamućenost, umor, pospanost, imate vrtoglavicu ili imate zamućen vid nakon što uzmete lek Revlimid.

Lek Revlimid sadrži laktozu, bezvodnu

Lek Revlimid sadrži laktozu, bezvodnu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Revlimid treba da Vam da lekar sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma, MDS ili MCL .

• Kada se koristi u terapiji multiplog mijeloma, kod pacijenata koji ne mogu imati transplantaciju koštane srži ili su imali druge terapije, lek Revlimid se uzima u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak 1 ”Šta je lek Revlimid i čemu je namenjen“)
• Kada se koristi u terapiji multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju koštane srži ili kod pacijenata sa MDS ili MCL, uzima se sam.

Lek Revlimid uvek uzimajte tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Ako uzimate lek Revlimid u kombinaciji sa drugim lekovima, u uputstvima za te lekove potražite dodatne informacije o tome kako se koriste i kako deluju.

Ciklusi lečenja

Lek Revlimid se uzima na određene dane tokom 4 nedelje (28 dana).

• Svako razdoblje od 28 dana naziva se “ciklus lečenja“.
• Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više lekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedan lek.
• Nakon završetka svakog 28-dnevnog ciklusa, treba da započnete novi „ciklus“ tokom sledećih 28 dana.

Koliko leka Revlimid uzeti

Pre nego što započnete lečenje, lekar će Vam reći:

• koliko leka Revlimid treba da uzmete
• koliko drugih lekova treba da uzmete u kombinaciji sa lekom Revlimid, ako je potrebno
• na koje dane ciklusa lečenja treba da uzmete svaki od tih lekova.

Kako i kada uzeti lek Revlimid

• Kapsule progutati cele, poželjno sa vodom.
• Kapsule ne treba otvarati, lomiti ili žvakati. Ukoliko prah iz polomljene kapsule leka Revlimid dođe u kontakt sa kožom, odmah detaljno oprati kožu sapunom i vodom.
• Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane.
• Lek Revlimid treba uzimati u otprilike isto vreme u danima određenim za uzimanje leka.

Uzimanje leka

Vađenje kapsule iz blistera:

• da bi ste je istisnuli kroz foliju pritisnite je samo na jednom kraju
• nemojte kapsulu pritiskati na sredini jer je tako možete slomiti.

Trajanje terapije lekom Revlimid

Lek Revlimid se uzima u terapijskim ciklusima, svaki ciklus traje 28 dana (videti iznad ”Ciklusi lečenja”). Cikluse terapije treba da nastavite dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Ako ste uzeli više leka Revlimid nego što treba

Ako ste uzeli više leka Revlimid nego što Vam je propisano, odmah obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Revlimid

Ako ste zaboravili da uzmete Revlimid u uobičajeno vreme i

• prošlo je manje od 12 sati: odmah uzmite Vašu kapsulu.
• prošlo je više od 12 sati: ne uzimajte Vašu kapsulu. Uzmite Vašu narednu kapsulu u uobičajeno vreme narednog dana.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva koja se mogu javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek (veoma česta)

Lek Revlimid može da smanji broj belih krvnih zrnaca (koja se bore protiv infekcije) i takođe krvnih ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi (krvnih pločica) što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenje iz nosa i pojava modrica. Lek Revlimid takođe može da izazove krvne ugruške u venama (trombozu).

Iz tog razloga morate odmah obavestiti svog lekara ako se jave:

• Povišena telesna temperatura, jeza, bol u grlu, kašalj, rane u ustima ili bilo koji drugi simptom infekcije (uključujući onu u krvotoku, tzv. sepsu)
• Krvarenje ili modrice, koji nisu uzrokovani povredama
• Bol u grudima ili bol u nozi
• Nedostatak vazduha

Ostala neželjena dejstva

Važno je naglasiti da se kod malog broja pacijenata mogu razviti dodatne vrste raka i moguće je da terapija lekom Revlimid može povećati ovaj rizik. Stoga će Vaš lekar pažljivo proceniti korist i moguće rizike terapije lekom Revlimid.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Pad broja crvenih krvnih zrnaca što može da izazove anemiju koja dovodi do umora i slabosti
• Otežano pražnjenje creva, proliv, mučnina, crvenilo kože, osipi, povraćanje, grčevi mišića, bol u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, umor, generalizovano oticanje uključujući oticanje ruku i nogu
• Povišena telesna temperatura i simptomi nalik gripu uključujući povišenu telesnu temperaturu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uhu i jezu
• Utrnulost, osećaj mravinjanja ili pečenja po koži, bolovi u šakama ili stopalima, vrtoglavica, drhtanje, poremećaj ukusa
• Bol u grudima koji se širi ka rukama, vratu, vilici, leđima ili želucu, znojenje i zadihanost, mučnina ili povraćanje (što mogu biti simptomi srčanog udara/infarkta miokarda)
• Smanjenje apetita
• Male vrednosti kalijuma u krvi
• Bol u nozi (koji može biti simptom tromboze), bol u grudima ili otežano disanje (koje može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, što se zove plućna embolija)
• Infekcije svih vrsta
• Infekcija pluća i gornjih disajnih puteva, nedostatak vazduha
• Zamućen vid
• Zamućenje oka (katarakta)
• Problemi sa bubrezima
• Promene vrednosti proteina u krvi što može izazvati oticanje arterija (vaskulitis)
• Povećanje vrednosti šećera u krvi (dijabetes)
• Glavobolja
• Suva koža
• Bol u želucu
• Promene raspoloženja, teškoće sa spavanjem

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcija sinusa oko nosa
• Krvarenje iz desni, želuca ili creva
• Povećanje bola, veličine tumora, crvenila oko tumora
• Povećan krvni pritisak ili pad krvnog pritiska, usporeni, ubrzani ili nepravilni otkucaji srca
• Tamnija boja kože
• Izbijanje promena na koži (kožne erupcije), pucanje kože, perutanje ili ljuštenje kože
• Koprivnjača, svrab, pojačano znojenje, dehidratacija
• Bolno zapaljenje sluzokože usta, suva usta, otežano gutanje
• Gorušica
• Stvaranje znatno više ili znatno manje urina nego što je uobičajeno (što može biti simptom oštećene funkcije bubrega), pojava krvi u urinu
• Nedostatak vazduha, naročito u ležećem položaju (što može biti simptom srčane insuficijencije)
• Otežano postizanje erekcije
• Šlog, nesvestica
• Mišićna slabost
• Oticanje zglobova
• Promene vrednosti tireoidnog hormona u krvi, male vrednosti kalcijuma, fosfata ili magnezijuma u krvi
• Depresija
• Gluvoća
• Abnormalni rezultati testova funkcije jetre
• Poremećena ravnoteža, otežano kretanje
• Zujanje u ušima (tinitus)
• Višak gvožđa u organizmu
• Žeđ
• Zbunjenost
• Zubobolja
• Smanjena telesna masa

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje u lobanji
• Problemi sa cirkulacijom
• Gubitak vida
• Gubitak seksualne želje (libida)
• Izlučivanje velikih količina urina sa bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fankonijev sindrom)
• Bol u trbuhu, nadutost ili proliv što mogu biti simptomi zapaljenja debelog creva (zvanog kolitis ili cekitis)
• Stvaranje znatno više ili znatno manje urina nego što je uobičajeno, što može biti simptom vrste oštećenja bubrega (zvane nekroza bubrežnih tubula)
• Promena boje kože, osetljivost na sunčevu svetlost
• Određene vrste tumora kože
• Koprivnjača, osipi, oticanje očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi alergijske reakcije.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Ozbiljna alergijska reakcija koja može početi kao osip u jednom delu ali se širi po celom telu sa obimnim gubitkom kože (Stevens-Johnson-ov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza).
• Sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje se mogu javiti tokom terapije raka i nekada čak bez terapije. Ove komplikacije su izazvane raspadnim produktima izumirućih ćelija raka i mogu da uključuju sledeće: promene u hemijskom sastavu krvi; velike vrednosti kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i male vrednosti kalcijuma što posledično vodi do promena u funkcionisanju bubrega, promena u otkucajima srca, napada i nekada smrti.

Nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Iznenadan ili blag bol koji se pogoršava u gornjem delu želuca i/ili leđima, koji se održava nekoliko dana, koji može biti praćen mučninom, povraćanjem, povišenom telesnom temperaturom i ubrzanim pulsom. Ovo mogu biti simptomi zapaljenja pankreasa.
• Šištanje, nedostatak vazduha ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi izazvani zapaljenjem tkiva u plućima.
• Žuta prebojenost kože, sluzokože ili očiju (žutica), blede stolice, taman urin, svrab kože, osip, bol ili oticanje trbuha – ovo mogu biti simptomi oštećenja jetre (poremećaja funkcije jetre).
• Primećeni su retki slučajevi razgradnje mišića (bol u mišićima, slabost ili oticanje) koji mogu da dovedu do problema sa bubrezima (rabdomioliza), neki od njih kada se lek Revlimid primeni sa statinima (lekovima koji se koriste za smanjenje koncentracije holesterola u krvi).
• Stanje koje zahvata kožu, uzrokovano zapaljenjem malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i povišenom telesnom temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis).
• Raspadanje zida želuca ili creva. Ovo može dovesti do veoma ozbiljne infekcije. Obavestite Vašeg lekara ako imate jak bol u želucu, povišenu telesnu temperaturu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u radu creva.
• Virusne infekcije, uključujući infekciju herpes zoster virusom (virusno oboljenje koje izaziva bolan osip na koži sa plikovima) i ponovnu infekciju hepatitis B virusom (koji izaziva žutu prebojenost kože i očiju, urin tamno braon boje, bol trbuha sa desne strane, povišenu telesnu temperaturu i mučninu).
• Rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura, povećanje vrednosti enzima jetre, abnormalnosti krvne slike (eozinofilija), uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih organa (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima, poznato i kao DRESS ili sindrom hipersenzitivnosti na lek). Prestanite sa upotrebom lenalidomida ako razvijete ove simptome i obratite se svom lekaru ili odmah potražite medicinsku pomoć. Takođe, vidite odeljak 2.
• Odbacivanje transplantiranih organa (kao što su bubreg, srce).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu.

Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne smete koristiti lek Revlimid posle isteka roka upotrebe naznačenog na blisteru i kutiji nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nemojte koristiti ovaj lek ako primetite bilo kakva oštećenja pakovanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

- Aktivna supstanca je lenalidomid.

Revlimid, 5 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg lenalidomida.

Revlimid, 10 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 10 mg lenalidomida.

Revlimid, 15 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 15 mg lenalidomida.

Revlimid, 25 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula, tvrda sadrži 25 mg lenalidomida.

- Pomoćne supstance su:

Revlimid, kapsule, tvrde, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg:

Sadržaj kapsule: bezvodna laktoza (videti odeljak 2); mikrokristalna celuloza; kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Revlimid, kapsula, tvrda, 5 mg:

Sastav tela kapsule: želatin; titan-dioksid (E171).

Sastav kape kapsule: želatin; titan-dioksid (E171).

Revlimid, kapsula, tvrda, 10 mg:

Sastav tela kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); gvožđe-oksid, žuti (E172).

Sastav kape kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); indigo karmin (E132); gvožđe-oksid, žuti (E172).

Revlimid, kapsula, tvrda, 15 mg:

Sastav tela kapsule: želatin; titan-dioksid (E171).

Sastav kape kapsule: želatin; titan-dioksid (E171); indigo karmin (E132).

Revlimid, kapsula, tvrda, 25 mg:

Sastav tela kapsule: želatin; titan-dioksid (E171).

Sastav kape kapsule: želatin; titan-dioksid (E171).

Revlimid, kapsula, tvrda, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg:

Mastilo za štampu: šelak, propilenglikol (E1520), gvožđe-oksid, crni (E172); kalijum-hidroksid.

Kako izgleda lek Revlimid i sadržaj pakovanja

Kapsula, tvrda.

Revlimid, 5 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde neprovidne želatinske kapsule (veličina 2, 18,0 mm), bele boje sa štampom crne boje „REV“ i „5 mg“.

Revlimid, 10 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde neprovidne želatinske kapsule (veličina 0, 21,7 mm), tela svetložute boje i kape plavozelene boje sa štampom crne boje „REV“ i „10 mg“.

Revlimid, 15 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde neprovidne želatinske kapsule (veličina 0, 21,7 mm), tela bele boje i kape svetloplave boje sa štampom crne boje „REV“ i „15 mg“.

Revlimid, 25 mg, kapsule, tvrde:

Tvrde neprovidne želatinske kapsule (veličina 0, 21,7 mm), bele boje sa štampom crne boje „REV“ i „25 mg“.

Revlimid, kapsula, tvrda, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg:

Unutrašnje pakovanje je PVC/PCTFE-aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je kartonska kutija koja sadrži 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

BENIFARM D.O.O.

Vlade Ilića 1, Beograd

Proizvođači:

CELGENE DISTRIBUTION B.V.

Winthontlaan 6 N, Utrecht, Holandija

CELGENE EUROPE LIMITED

Uxbridge, Middlesex, 1 Longwalk Road, Stockley Park, Velika Britanija

Napomena:

Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Mart, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i na lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini lekarskog recepta.

Broj i datum dozvole:

Revlimid, kapsula, tvrda, 5 mg: 515-01-02134-18-001 od 29.03.2019.

Revlimid, kapsula, tvrda, 10 mg: 515-01-02153-18-001 od 29.03.2019.

Revlimid, kapsula, tvrda, 15 mg: 515-01-02145-18-001 od 29.03.2019.

Revlimid, kapsula, tvrda, 25 mg: 515-01-02146-18-001 od 29.03.2019.

Zdravstveni radnici se upućuju da pre primene leka obavezno pročitaju Sažetak karakteristika leka.