Lenalidomid Zentiva® 10mg kapsula, tvrda

Multiplimijelom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija.

Lek Lenalidomid Zentiva, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lek Lenalidomid Zentiva u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za terapiju multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata kojisu već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindrom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija je indikovan za terapiju kod odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije, zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanih sa izolovanim citogenetskim poremećajem –delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Mantl ćelijski limfom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim mantl ćelijskimlimfomom(videti odeljak 4.4 i 5.1).

Folikularni limfom

Lek Lenalidomid Zentiva u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo) je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom (Stepen1-3a).

Terapija lekomLenalidomid Zentiva treba da budepodnadzorom lekara sa iskustvomu lečenju kancera.

Za sveindikacije koje su opisane u nastavku:

doza sepodešava na osnovu kliničkihilaboratorijskih nalaza (videti odeljak4.4);

prilagođavanje doze tokom terapije ili pri ponovnom započinjanju terapije se preporučuje za terapiju trombocitopenije 3. ili 4. stepena, neutropenije ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je procenjenoda supovezanesa lenalidomidom;

uslučaju neutropenije, potrebno jerazmotritiupotrebu faktora rasta uterapijipacijenata;

2 od 66

Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može da uzme dozu. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena za uzimanje doze, pacijent ne sme da uzme propuštenu dozu, već treba da uzmenarednu dozu u uobičajenovreme narednogdana.

Doziranje

Novodijagnostifikovani multipli mijelom(NDMM)

Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno, jednom dnevno, (od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima).

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1, 8, 15. i 22. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili nepodnošenja terapije.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza 1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze 4. nivo doze 5. nivo doze

Lenalidomida 25 mg

20 mg 15 mg 10 mg 5 mg 2,5 mgb

Deksametazona 40 mg

20 mg 12 mg 8 mg 4 mg

nije primenljivo

a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno

b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

Kada brojtrombocita Padne na < 25x109/L

Vratisena ≥ 50 x109/L

Preporučenitokterapije

Prekinutiterapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa

U sledećem ciklusu nastaviti terapiju sa dozom

smanjenom za jedan nivo

a Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti najmanje do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada broj neutrofila

Prvi put padne na < 0,5x109/L

Vrati sena ≥ 1 x 109 /L kada je neutropenija jedina zabeležena toksičnost

Vrati sena ≥ 0,5 x 109 /L kada su pored neutropenije zabeležene idruge dozno-zavisnehematološke toksičnosti

Preporučeni tok terapijea Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom početnomdozom jednom dnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom1. nivoa

doze jednom dnevno

3 od 66

Svaki sledeći put padneispod <0,5 x 109 /L Vrati sena ≥ 0,5 x 109 /L

Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom

narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

a Akoje neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekaradodati faktor stimulacije rasta kolonije (engl. granulocite colony stimulating, G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Za hematološku toksičnost doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do sledećeg većeg nivoa doze (sve do početne doze) nakonpoboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa ABN ≥1,5 x 109 /L sa brojemtrombocita ≥ 100 x 109 /L na početku novog ciklusa).

Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, nakon čega sledi kombinacija lenalidomid i deksametazon do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Početna terapija: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Terapija lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x109/Li/ilibrojtrombocita < 50x 109/L.

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 14. dana svakog 21-

dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib treba primeniti supkutanom

injekcijom (1,3 mg/m2 površine tela) dva puta nedeljno 1, 4, 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primene i prilagođavanju doze lekova koji se primenjuje zajedno sa lenalidomidom, videti odeljak 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti

Nastavite sa primenomlenalidomida u dozi od25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnimciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastavitisve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Koraci usmanjivanjudoze

Početna doza 1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze

Lenalidomida 25 mg

20 mg 15 mg 10 mg

4. nivo doze 5 mg

5. nivo doze 2,5 mgb

a Smanjivanje dozezasvelekovemože se sprovoditi odvojeno

b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita Padnena < 30 x 109 /L Vrati sena ≥ 50 x 109 /L

Svaki sledeći put padne ispod 30 x 109 /L Vrati sena ≥ 50 x 109 /L

Preporučeni tok terapije Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom1. nivoa doze jednom dnevno

Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog

4 od 66

nižeg nivoa doze jednom dnevno

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada broj neutrofila

Prvi put padne< 0,5 x 109 /L

Vrati sena ≥ 1,0 x 109 /L, kada je neutropenija jedina zabeležena toksičnost

Vratise na ≥ 0,5 x 109/L, kada su pored neutropenije zabeležene i drugi dozno-zavisne hematološke toksičnosti

Svaki sledeći put padneispod < 0,5 x 109 /L Vrati sena ≥ 0,5x 109 /L

Preporučeni tok lečenjaa Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju početnom dozom lenalidomida jednom dnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom1. nivoa doze jednom dnevno

Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

a Ako jeje neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodatifaktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x109/Li/ilibrojtrombocita < 75x 109/L.

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa u nizu, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponovljenim 28- dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se monoterapijom lenalidomidomna sledeći način: oralno 10 mg na dan, od 1. do 21. dana u ponovljenim28-dnevnim ciklusima do progresijebolesti.

Koraci usmanjivanjudoze

Početna doza 1. nivo doze

Lenalidomid 10 mgª

7,5 mg

Melfalan 0,18 mg/kg 0,14 mg/kg

Prednizon 2 mg/kg

1 mg/kg

2. nivo doze 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg 3. nivo doze 2,5 mg nijeprimenljivo 0,25 mg/kg

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, dodatifaktor stimulacije rasta kolonijagranulocita (G-CSF)i održavatinivodozelenalidomida.

b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

Kada brojtrombocita Preporučenitokterapije

Padne na < 25x 10 /L Prekinutiterapiju lenalidomidom

Vratise na ≥ 25x 10 /L Nastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom primenom 1. nivoa doze

Svaki sledeći put padne ispod 30 x 109/L Prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥ 30 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze(2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

5 od 66

Kada brojneutrofila Preporučenitokterapijea

Padne na < 0,5x 109/L Prekinutiterapiju lenalidomidom

Vratise na ≥ 0,5x 10 /L, kada je neutropenija jedina Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom zabeležena toksičnost jednom dnevno

Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L kada su pored neutropenije Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa zabeležene i drugedozno-zavisne hematološke doze jednom dnevno

toksičnosti

Svaki sledeći put padne ispod< 0,5 x 109 /L Prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilokom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)i održavati nivodozelenalidomida.

Terapija održavanja lenalidomida kod pacijenata koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija (ASCT) kod pacijenata kod kojih nema dokaza o progresiji bolesti. Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109 /L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno u kontinuitetu (od 1. do 28. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju) do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent dobro podnosi.

Koraci u smanjivanju doze

1. nivo doze 2. nivo doze

3. nivo doze

Početna doza (10 mg)

5 mg

5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

Nije primenljivo

U slučaju povećanja doze (15 mg)a

10 mg 5 mg

5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza może biti povećana do 15 mg oralno, jednom dnevno, ukoliko se dobro podnosi

Trombocitopenija

Kada brojtrombocita Preporučenitoklečenja

Padne na < 30x 10 /L Prekinutiterapiju lenalidomidom

Vratise na ≥ 30x 10 /L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

Svaki sledeći put padne ispod 30 x 109/L Prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥ 30 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada broj neutrofila Padne na < 0,5 x 109/L Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

Preporučeni tok lečenjaa Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

6 od 66

Svaki sledeći put padne na < 0,5 x 109/L Vrati sena ≥ 0,5 x 109/L

Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa dozejednom dnevno

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)i održavati nivodozelenalidomida.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili,

zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 4. dana, od9. do12. dana i od17. do20. dana tokomsvakog ciklusa od28 dana tokom prva 4 ciklusa terapije, a zatim 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da proceni koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu zdravstvenostanje pacijenta i stadijumbolesti.

Koraci usmanjivanjudoze

Početna doza 25 mg 1. nivo doze 15 mg 2. nivo doze 10 mg 3. nivo doze 5 mg

Trombocitopenija

Kada brojtrombocita

Prvi put padnena < 30 x109/L

Vratise na ≥ 30 x109/L

Svakisledećiput padneispod30 x 109/L

Vrati sena ≥ 30 x109/L

Preporučenitoklečenja Prekinutiterapiju lenalidomidom

Nastavititerapiju lenalidomidomprimenom 1. nivoa doze jednom dnevno

Prekinutiterapiju lenalidomidom Nastavititerapiju lenalidomidomprimenom narednog nižeg nivoa doze(2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno. Ne primenjivatidoze manjeod5 mg jednom dnevno.

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada brojneutrofila

Prvi put padnena < 0,5x109/L

Vratise na ≥ 0,5 x109/Lkada jeneutropenija jedina zabeležena toksičnost

Vrati sena ≥ 0,5 x 109/Lkada suporedneutropenije zabeležene idruge dozno-zavisnehematološke toksičnosti

Preporučenitokterapijea Prekinutiterapiju lenalidomidom

Nastavititerapiju lenalidomidompočetnom dozomjednomdnevno

Nastavititerapiju lenalidomidom Primenom 1. nivoa dozejednom dnevno

Svakisledećiput padnena < 0,5x109/L Prekinutiterapiju lenalidomidom

Vratisena ≥ 0,5 x 109/L Nastavititerapiju lenalidomidomprimenom narednognižegnivoa doze(1, 2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno. Ne primenjivatidoze manjeod5 mg jednom dnevno.

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilo komnivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)i održavati nivodozelenalidomida.

7 od 66

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN <0,5 x109/L i / ili broj trombocita < 25 x109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima.

Koraci usmanjivanjudoze

Početna doza 1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze

10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana 2,5a mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana

2,5a mg svakog drugog dana od 1. do 28. dana svakih 28 dana

a Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita Padnena <25 x 109/L

Preporučeni tok terapije Prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati sena ≥25 x 109/L do< 50 x 109/L najmanjedva Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom

puta tokom ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita vrati na narednog nižeg nivoa doze(1. ili2. ili 3. nivo doze)

≥ 50 x 109/L u bilo kom trenutku

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada broj neutrofila Padnena <0,5 x109/L

Vrati sena ≥0,5 x109/L

Preporučeni tok terapije Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze(1. ili2. ili 3. nivo doze)

Obustavljanje lenalidomida

Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 meseca od započinjanja

terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potrebe za transfuzijom od bar 50%, ili ako pacijent ne prima transfuziju, povećanjem od 1 g/dL hemoglobina, treba obustaviti lečenje lenalidomidom.

Mantl ćelijski limfom (MCL)

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana ponovljenih 28-dnevnih ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza

1. nivo doze

Lenalidomid

25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

8 od 66

2. nivo doze

3. nivo doze

4. nivo doze

5. nivo doze

1 U državama gde je dostupna kapsula od 2,5 mg.

15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana1

5 mg svakog drugog dana od 1. do 21. dana svakih 28 dana

Trombocitopenija

Kada broj trombocita Padnena < 50 x109/L

Vrati sena ≥ 60 x109/L

Svaki sledeći put padnena < 50 x 109/L

Poveća na ≥ 60 x 109 /L

Preporučeni tok terapije

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike (engl. Complete Blood Count–CBC) najmanje svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze(1. nivo doze)

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti CBC najmanje svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2, 3, 4. ili 5. nivo doze). Ne primenjivati dozu manju od 5. nivoa doze

Apsolutni broj neutrofila (ANB) -neutropenija

Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije

Prvi put padnu na < 1,0 x109/L najmanje 7 dana ili Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti padnu na < 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu kontrolu kompletne krvne slike najmanje svakih 7

(TT ≥ 38,5 °C) ili padnu na < 0,5 x 109/L dana

Vrati sena ≥ 1 x109/L

Svaki sledeći put padneispod 1,0 x 109 /L tokom

najmanje 7 dana ili se smanji na < 1,0 x 109 /L uz

povišenu telesnu temperaturu (TT ≥ 38,5°C) ili se

smanji na < 0,5 x 109 /L

Vrati sena ≥ 1 x109/L

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze(1. nivo doze)

Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2, 3, 4. ili 5. nivoa doze). Ne primenjivati dozu manju od 5. nivoa doze

Folikularni limfom(FL)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 109/L, i/ili broj trombocita bude < 50 x 109/L, osim ako je to zboginfiltracije limfoma u kostnu srž.

9 od 66

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana ponovljenih 28-dnevnih ciklusa do najviše 12 terapijskih ciklusa. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski (i.v.) svake nedelje u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dan) i 1. dan svakog28-dnevnogciklusa od 2. do 5. ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza 1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze

20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana

Za uputstvo o prilagođavanju doze usled toksičnosti rituksimaba, pročitajte odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Trombocitopenija

Kada brojtrombocita Padnena < 50 x109/L

Vrati sena ≥ 50 x109/L

Svaki sledeći put padnena < 50 x 109/L

Vrati sena ≥ 50 x 109 /L

Preporučeni tok terapije

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike (engl. Complete Blood Count–CBC) najmanje svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze(1. nivo doze)

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontroli CBC najmanje svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze). Ne primenjivati doze manje od 3. nivoa doze

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada broj neutrofila

Padnena < 1,0 x109/L najmanje 7 dana ili padnu na < 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (TT

≥ 38,5 °C) ilipadne na < 0,5 x 109/L

Vrati sena ≥ 1,0 x 109/L

Svaki sledeći put padneispod 1,0 x 109 /L tokom

najmanje 7 dana ili se smanji na < 1,0 x 109 /L uz

povišenu telesnu temperaturu≥ 38,5°C ili se smanji na

< 0,5 x 109 /L

Preporučeni tokterapijea

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike najmanje svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doze(1. nivo doze)

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike najmanjih svakih 7 dana

10 od 66

Vrati sena ≥ 1,0 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze). Ne primenjivati doze manje od 3. nivoa doze

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodatifaktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavatidozu lenalidomida.

Mantl ćelijski limfom (MCL) ili folikularni limfom (FL)

Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

Tokom prve nedelje prvog ciklusa terapije ili tokom dužeg perioda ukoliko je klinički indikovano, svi

pacijenti treba da prime profilaksu protiv lize tumora (alopurinol, rasburikazu ili ekvivalentni lek prema nacionalnim vodičima) i treba da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora (TLS), pacijentima bi trebalo sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi jednom nedeljno tokom prvog ciklusa terapije i prema kliničkoj indikaciji.

Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora stepena 1, primena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci lekara, doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa lenalidomidom. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja vrednosti elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija. Hospitalizacija pacijenta će zavisiti od procene lekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS stepena 2 do 4, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi ili prema kliničkoj indikaciji. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita.

Terapija razburikazom i hospitalizacija će zavisiti od procene lekara. Kad se TLS smanji do stepena 0, nastaviti sa primenom narednog nižeg nivoa doze lenalidomida prema proceni lekara (videti odeljak 4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora (engl. Tumour flare reaction, TFR)

Prema odluci lekara, pacijenti sa reakcijomrazbuktavanja tumora (eng. tumour flare reaction TFR) stepena 1 ili 2, mogu nastaviti sa primenom lenalidomida bez prekida ili promene doze. Prema odluci lekara može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora stepena 3 ili 4, potrebno je privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom i započeti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na ≤ stepena 1, može se nastaviti terapija lenalidomidom na istom nivou doze do kraja ciklusa. Pacijenti se mogu lečiti prema smernicama za lečenje TFR stepena 1 i 2 (videti odeljak 4.4).

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti stepena 3 ili 4, za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, treba

privremeno prekinuti terapiju i nastaviti je sledećom nižom dozom kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, vrati na nivo≤ 2. stepena.

U slučaju osipa na koži stepena 2 ili 3 treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom.

U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa stepena 4, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)), terapija lenalidomidom se mora obustaviti i ne sme se nastaviti nakon povlačenja ovih reakcija.

11 od 66

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lek Lenalidomid Zentiva se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, u periodu od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1).

Starijipacijenti

Trenutno dostupnifarmakokinetičkipodacisu opisani u odeljku 5.2. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivan kodpacijenata sa multiplimmijelomomstarostido91 godine, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (videti odeljak 5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti funkciju bubrega.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starosne dobi od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videtiodeljak 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi20 mgjedanput na dan, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnogciklusa.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinacijisa melfalanomiprednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starosne dobi od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabeležena je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila prekidu terapije.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili kombinovanu terapiju lenalidomidom u odnosu na mlađu populaciju pacijenata. Kod ovih pacijenata u većoj meri je obustavljana terapija zbog nepodnošenja lečenja (neželjenih događaja 3. i 4. stepena i ozbiljnih neželjenihdogađaja) u poređenju sa pacijentima mlađimod75 godina.

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnomterapijom

Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom starosne dobi od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija kodstarijih pacijenata.

Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.

Mantl ćelijski limfom

Kod pacijenata sa mantl ćelijskimlimfomom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata starijih od 65 godina i starijih u poređenju sa pacijentima mlađimod 65 godina.

Folikularni limfom

Kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih kombinacijom lenalidomida sa rituksimabom, opšta učestalost neželjenih reakcija je slična kod pacijenata starosti 65 godina i starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nije primećena znatna razlika u efikasnosti između ove dve grupe pacijenata.

12 od 66

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega. Pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Zato je potrebno pažljivo odabrati dozu i savetuje se praćenjefunkcijebubrega.

Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, mantl ćelijskim limfomom ili folikularnim limfomom, nije potrebno prilagođavanje doze. Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (engl. End Stage Renal Disease, ESRD).

Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

Multipli mijelom Funkcijabubrega(CLcr)

Umerenooštećenjefunkcijebubrega (30 CLcr < 50mL/min)

Teško oštećenjefunkcijebubrega

(CLcr< 30 mL/min, bez potrebeza dijalizom) Terminalnistadijumbolestibubrega (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)

Prilagođavanje doze

10 mgjednomdnevno1

7,5 mgjednomdnevno2 15 mgsvakidrugidan

5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakondijalize

t Doza se možepovećatina 15mg jednomdnevnonakon 2 ciklusaukolikopacijentnereagujena terapijui dobropodnosi

Udržavamagdeje dostupnakapsulaod7,5mg.

Mijelodisplastični sindromi

Funkcija bubrega (CLcr)

Umereno oštećenjefunkcijebubrega (30 ≤ CLcr <50mL/min)

Teškooštećenjefunkcijebubrega (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)

Terminalni stadijum bolesti bubrega (ESRD)

(CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)

Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.

Prilagođavanje doze Početna doza

1. nivo doze*

2. nivo doze*

Početna doza

1. nivo doze*

2. nivo doze*

Početna doza

1. nivo doze*

2. nivo doze*

5 mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg jednom dnevno (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg svaki drugi dan (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg svaki drugi dan (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg dva puta nedeljno(od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg svaki drugi dan (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg dva puta nedeljno(od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, kao što je navedeno iznad.

a Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

13 od 66

Mantl ćelijski limfom

Funkcijabubrega(CLcr)

Umerenooštećenjefunkcijebubrega (30 CLcr < 50mL/min)

Teško oštećenjefunkcijebubrega

(CLcr< 30 mL/min, bez potrebeza dijalizom) Terminalnistadijumbubrežnebolesti

(CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)

Prilagođavanje doze

(od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa

10 mgjednomdnevno1

7,5 mgjednomdnevno2 15 mgsvakidrugidan

5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize

teozaise može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobropodnosi

državamagdeje dostupnakapsulaod7,5mg.

Folikularni limfom

Funkcijabubrega(CLcr)

Umerenooštećenjefunkcijebubrega (30 CLcr < 50mL/min) Ozbiljnooštećenjefunkcijebubrega

(CLcr< 30 mL/min, bez potrebeza dijalizom) Terminalnistadijumbolestibubrega

(CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)

Prilagođavanje doze

(od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

10 mgjednomdnevno1, 2

5 mgjednomdnevno

5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize

1 Doza se možepovećatina15mgjednomdnevnonakon 2ciklusaukolikopacijentpodnosi terapiju.

2 Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi lečenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se proceni da je povezana sa lenalidomidom ne primenjivati dozu nižu od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da,bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano u prethodnomtekstu.

Pacijenti sa oštećenom funkcijomjetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Lenalidomid Zentiva kapsule treba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana predviđenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa ili bez hrane.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ililomljenja kapsule.

*Lek Lenalidomid Zentiva jačine 2,5 mg i 7,5 mg nije registrovan na tržištu Republike Srbije. Za primenu ovih doza lenalidomida koristiti lekove drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

14 od 66

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilokoju odpomoćnihsupstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća

Primena kod žena u reproduktivnom periodu, osimako ispunjavaju sve uslove navedeneu Programu prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6)

Kada se lenalidomid daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre početkaterapije treba pročitati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije kod deteta. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima opisanim kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokomtrudnoće, očekujeseteratogeni efekat lenalidomida kodljudi.

Svi pacijenti moraju da ispunjavaju uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdandokaz da pacijentkinja nema reproduktivnu sposobnost.

Kriterijumizažene koje nemaju reproduktivnu sposobnost

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka muškog pacijenta može da rađa, osim ako ispunjava barem jedan od navedenihkriterijuma:

Starost ≥50 i prirodna amenoreja ≥ 1godine (amenoreja nakon terapije karcinoma ili tokom dojenja neisključuje mogućnost rađanja).

Prevremena insuficijencija jajnika koju jepotvrdiospecijalista ginekologije Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ilihisterektomija

XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa

Savetovanje

Lenalidomidjekontraindikovan kodžena u reproduktivnomperiodu, osim akoseispune svi sledeći zahtevi: Žena razume kakavje očekivaniteratogenirizikza nerođeno dete

Žena razume potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedeljepre započinjanja terapije, tokom celokupnog trajanja terapije, kaoi 4 nedelje nakon završetka terapije

Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih saveta o efikasnoj kontracepciji

Žena mora da budesposobna da sepridržava mera za efikasnu kontracepciju

Žena je informisana i razume potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće

Žena razume potrebu započinjanja terapije čim joj se izda lenalidomid nakon negativnog testa na trudnoću

Žena razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće na svake 4 nedelje, osimu slučaju potvrđenogpodvezivanja jajovoda

Žena potvrđujeda razumeopasnostii neophodne mereopreza povezanesa upotrebomlenalidomida.

Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno malim koncentracijama tokom terapije, i ne može se detektovati u semenoj tečnosti3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i uzimajući u obzir posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju da ispune sledeće uslove:

Da razumeju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom periodu

Da razumeju potrebu da koriste kondom ukoliko imaju polne odnose sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom periodu, a koja ne koristi efikasnu kontracepciju (čak i ako je muškarac imao vazektomiju), tokomterapijeijoš 7 dana nakonprekida doziranja i/ili prestanka terapije

Da razumeju da je potrebno odmah da obaveste svog lekara ako njihova partnerka zatrudni u toku njegovog lečenja ili kratko nakon prestanka uzimanja leka Lenalidomid Zentiva, kao i da se

15 od 66

preporučuje da se partnerka uputi lekaru specijalisti za teratologiju ili lekaru sa iskustvomu teratologiji radiproceneisavetovanja.

Kod žena u reproduktivnom periodu, lekar koji propisuje lek mora da osigura da:

se pacijentkinja pridržava uslova navedenih u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kod žene postoji odgovarajućinivorazumevanja

jepacijentkinja razumela prethodnonavedeneuslove.

Kontracepcija

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti bar jedan efikasan metod kontracepcije 4 nedelje pre početka terapije, tokom terapije i tokom 4 nedelje nakon završetka lečenja lenalidomidom, čak i u slučajevima prekida lečenja, osim ako se pacijentkinja obaveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja će se potvrđivati mesečno. Ako za pacijentkinju nije utvrđena efikasna kontracepcija, pacijentkinju je potrebno uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku za savet o kontracepciji kako bi mogla da počne da je primenjuje.

Sledeći primeri se mogu smatrati pogodnim metodama kontracepcije: Implant

Intrauterinidostavnisistem sa levonorgestrelom Depo preparati medroksiprogesteron-acetata

Sterilizacija podvezivanjem jajovoda

Seksualni odnos samo sa muškim partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena dvema negativnimanalizama sperme

Piluleza inhibiciju ovulacije kojesadržesamoprogesteron(npr. dezogestrel)

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji, i u manjoj meri kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom koji primaju monoterapiju lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane piluleza oralnu kontracepciju (takođevideti odeljak 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jedan od prethodno navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 nedelja nakon prekida primene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti smanjena tokomistovremene terapije deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su povezani sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja i sa iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročito kod pacijenata sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i zbog menstrualnog gubitka krvi, što može ugroziti pacijentkinju sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće osetljivosti od najmanje 25 mi.j./mL, moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je opisano u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, a apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja leka od strane lekara specijaliste.

Pre početkaterapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba sprovesti tokom konsultacija, u vreme kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana preposete lekaru ukolikopacijentkinja koristi efikasnu kontracepciju barem

4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nijetrudna utrenutku započinjanja terapijelenalidomidom.

16 od 66

Praćenje i završetakterapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati svake 4 nedelje, uključujući 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan odlaska kod lekara po recept ili 3 dana pre odlaska kod lekara.

Dodatne mere opreza

Pacijente bi trebalo uputiti da nikad ne daju ovaj lek drugoj osobi i da po završetku terapije sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu, radi bezbednog odlaganja.

Pacijenti ne smeju da doniraju krv, semenu tečnost ili spermu tokom terapije (uključujući period privremenog prekida terapije) ili tokom najmanje 7 dana nakon prestanka terapije lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice i žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 6.6)

Edukativni materijali,ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogli pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre početka terapije i dati smernice o potrebi za testiranjem na trudnoću.

Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijenta o očekivanom riziku od teratogenosti i strogim merama za prevenciju trudnoće, kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajući edukativni materijal za pacijente (brošura, kartica za pacijenta) i/ili neki drugi ekvivalentni dokument, po dogovoru sa nacionalnim regulatornim telom. U saradnji sa nacionalnim regulatornim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucijekojiuključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka, i prikupljanje informacija koje se odnose na indikaciju u cilju praćenja upotrebe leka izvan odobrenih indikacija (engl. off-label) unutar nacionalne teritorije. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu se propisuje lekza najviše 4 nedelje terapije u skladu sa režimima doziranja za dobrene indikacije(videti odeljak 4.2), a svim drugim pacijentima lek se propisuje za najviše 12 nedelja terapije.

Druga posebna upozorenja i mereopreza pri upotrebileka

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su primali lenalidomidprijavljen je infarkt miokarda, naročito kod onihsa prethodno poznatimfaktorima rizika i u prvih 12 meseci kada se primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti merekakobi se sveli na minimumsvi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom je povezana sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije je u manjem obimu uočen pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom mantl ćelija, monoterapija lenalidomidom je bila povezana sa manjim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanomterapijomsa lenalidomidom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijenata koji imaju multipli mijelom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona je povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularnim događajem), a primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i

17 od 66

prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije (ATE) je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidomu kombinovanojterapiji.

Posledično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se svedu na minimum svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje,

hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova tromboembolijskih događaja, takođe može povećati rizik od tromboze kod tih

ili prethodna istorija pacijenata. Zbog toga,

eritropoetski lekovi ili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina veće od 12 g/dL, treba prekinuti primenu eritropoetskih lekova.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da se jave lekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lekovi, naročito kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih faktora rizika za svakogpacijenta pojedinačno.

Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj, lečenje se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može nastaviti početnom dozom nakon procene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom lečenja lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre početka i tokom terapije lenalidomidom, potrebno je proceniti pacijente radi uočavanja mogućih znakova i simptoma postojećihkardiopulmonalnihbolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni toksični efekti koji ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitnu formulu, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit treba da se odrede na početku, svake nedelje prvih 8 nedelja terapije lenalidomidom, a zatim mesečno zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi nedeljno tokom prve 3 nedelje ciklusa 1 (28 dana), svake 2 nedelje tokom ciklusa 2 do 4, a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potreban privremeni prekid terapije i/ili smanjenje doze lenalidomida (videti odeljak4.2).

Uslučaju neutropenije, potrebnojerazmotritiupotrebu faktora rasta u lečenju pacijenta.

Pacijente treba posavetovatida odmahprijavefebrilne epizode.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, deoHemoragijski poremećaji).

Potrebanjeoprez kodistovremeneprimene lenalidomida sa drugimmijelosupresivnimlekovima.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjena dejstva iz studije CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikih doza melfalana (engl. high dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-002 neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

18 od 66

Sveukupno, neutropenija 4. stepena opažena je sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije koje su procenjivale održavanje lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4% naspram 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da što pre prijavefebrilne epizode, možda ćebitipotrebanprekidterapije i/ili smanjenje doze (videti odjeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena je primećena sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, deo Hemoragijskiporemećaji).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U ispitivanju SWOG S0777 zapažena je sa manjom učestalošću neutropenija 4. stepena kod lenalidomida kada je u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd grupa) u poređenju sa Rd poredbenom grupom (2,7% prema 5,9%). Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću i u RVd i u Rd grupi (0,0% naspram 0,4%). Pacijente treba savetovati da odmah prijave znake febrilnih epizoda; verovatno će biti potrebno privremeno prekinuti terapiju i/ili smanjiti doze (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena primećena je sa većom učestalošću u RVd grupi u poređenju sa Rd poredbenom grupom (17,2% prema 9,4%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena opažena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji deksametazonom u manjem obimu nego u poredbenoj grupi (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

Trombocitopenija 3. i4. stepena opažena je u manjem obimu u RdiRd18 grupama negou poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju,lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom iprednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid MPR+R i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo MPR+p u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su opažene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kodpacijenata lečenihs MPp+p;videtiodeljak4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak4.8).

19 od 66

Mutipli mijelom:pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom je udružena sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4. stepena (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak4.8).

Mijelodisplastični sindromi

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8).

Limfommantlćelija

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i4. stepena u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi(videti odeljak 4.8).

Folikularni limfom

Primena kombinacije lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz grupe koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena bila je češće primećena u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitastežlezdeproverina početku ipratitokomterapije.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Tokom primene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili lenalidomida kao monoterapije ili tokom dugoročne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma, nije primećenopogoršanjeperiferneneuropatije.

Primena kombinacije lenalidomida sa intravenskim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 Sažetka karakteristika leka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Rizik od sindroma lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora postoji kod pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja

20 od 66

Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzeti odgovarajuće mereopreza.

Mantl ćelijski limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm najdužeg prečnika) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora może oponašati napredovanjebolesti(PD).

U ispitivanju MCL-002 i MCL-001 kod pacijenata sa TFR 1. i 2. stepena, simptomi te reakcije lečeni su kortikosteroidima, lekovima iz grupe NSAIL i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o sprovođenju terapijskih mera za TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcijerazbuktavanja tumora. Reakcija razbuktavanja tumora może oponašati progresiju bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. ili 2. stepena, simptomi reakcije TFR lečeni su kortikosteroidima, NSAIL i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za kontrolu rekacije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacjenta (videti odeljke4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena pojave síndroma lize tumora. Pored sprovođenja odgovarajućih biohemisjkih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kao što je klinički indikovano, pacijenti treba da budu dobro hidrirani i da primaju profilaktičku terapiju za sindrom lize tumora (videti odeljke4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom

Mantlćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja.

Rana smrt

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, su pod povećanim rizikom od preuranjene smrti, bilo je 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva u grupi koja je primala lenalidomid a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Neželjene reakcije

U ispitivanju MCL-002 tokom 1. ciklusa lečenja, obustavljena je terapija za 11 od 81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa lečenja u grupi lečenojlenalidomidom, bili su neželjeni efekti; 7/11 pacijenata (64%).

Zbog toga pacijente sa velikim oterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcijerazbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR, videtiodeljak 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i ozbiljne reakcije na koži

Prijavljenisu slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži, kao što su SJS, TEN i DRESS kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojavi angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne sme da se

21 od 66

nastavlja nakon prekida koji je usledio nakon ovih reakcija. Prekid ili obustavu primene lenalidomida treba razmotritiu slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine.

Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom terapije talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturiprijavljena mogućnost pojave ukrštenereakcije između lenalidomida i talidomida.

Pacijenti koji su prethodno imali ozbiljan osip povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid.

Drugi primarnimaligniteti

U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih maligniteta (engl. second primary malignancies - SPM) kod prethodno lečenih pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih SPM su solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom, koji nisu prikladni za transplantaciju, primećena stopa incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM, primećeno je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ilitokom 18 meseci, stopa incidence hematološkihSPM (0,16na 100 osoba-godina) nijebila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kodpacijenata kojisu primalilenalidomidu kombinacijisa deksametazonom doprogresije bolesti ilitokom

18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), primećeno je povećanje stope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence hematoloških SPM bila je 0,00-0,16 na 100 osoba-godina i incidenca solidnih tumora kao SPM bila je 0,21-1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od pojave drugih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti definisan, trebalobi ga imatina umu prilikomrazmatranja iupotrebelenalidomida u takvimslučajevima.

Stopa incidence hematoloških maligniteta, pre svega AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) je bila 1,31 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi na placebu (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT).

Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i ASCT. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom lečenja, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju akoje indikovano.

Progresija bolesti uakutnumijeloidnuleukemiju kodMDS malogili srednjeg-1 rizika

Kariotip

22 od 66

Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, oni sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik za progresiju u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q bila je 13,8% upoređenju sa 17,3% kodpacijenata sa delecijom 5qi jednim dodatnim citogenetskim poremećajem.

Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kod MDS udruženog sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

TP53 status

TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa MDS malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% referentna vrednost intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao zamene za mutacijski status TP53), i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8).

Progresija u druge malignebolestikod mantl ćelijskog limfoma

Kod limfoma mantl ćelija, identifikovani su rizici za AML, maligne bolesti B-ćelija inemelanomske oblike karcinoma kože (engl. non-melanomaskincancer, NMSC).

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non-Hodgkin-ovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa folikularnim limfomom, nije primećen povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti (osim nemelanomskih karcinoma kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja jeprimala placebo/rituksimab sa medijanom vremena praćenja 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci).

Nemelanomski karcinomi kože identifikovani su kao rizici i uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Lekari treba da prate pacijente zbog razvoja druge primarne maligne bolesti. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od druge primarne maligne bolesti.

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam ozbiljne lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišenepočetnevrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezanisa poremećajem funkcijejetre.

23 od 66

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija uočena je pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa NDMM koji nisu prikladni za transplantaciju, i uz terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT. Infekcije ≥ stepena 3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, groznica itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost.

Reaktivacija virusa

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivacija virusa hepatitisa B(HBV).

Nekiodtihslučajeva reaktivacije virusa su imali smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkim herpes zosterom, što je zahtevalo privremen ili trajni prekid terapije lenalidomidom i odgovarajuće lečenje protiv virusa.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B bi trebalo da se utvrdi pre početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan test HBV infekcije, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez kada lenalidomid koriste pacijenti koji su prethodno inficirani HBV- om, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pažljivopratitina znakeisimptomeaktivneHBVinfekcijetokomterapije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su pri primeni lenalidomida. PML je bila zabeležena nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka terapije lenalidomidom. Ovi slučajevi su generalno bili zabeleženi kod pacijenata koji su istovremeno primali deksametazon, ili su prethodno lečeni nekom drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i treba da razmotre PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znacima ili simptomima. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelja o svojoj terapiji, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

Procena za PML treba da se zasniva na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani polioma virus (eng. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (eng. polimerase chain reaction, PCR) ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativan PCR test na JCV ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procenjivanje pacijenta mogu biti potrebni ukoliko se ne može postavitialternativna dijagnoza.

Ukoliko se sumnja na PML, dalja primena lenalidomida se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko se PML potvrdi, upotreba lenalidomida se mora trajno obustaviti.

Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplimmijelomom

Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva stepena 3 ili 4, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid primenjivan u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošenjelenalidomida primenjenog u kombinaciji, vodeći računa ostarosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≤2iliCLcr < 60 mL/min (videti odeljke4.2 i4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa

24 od 66

deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Intolerancija na laktozu

Lek LenalidomidZentiva kapsulesadrželaktozu.Pacijentisaretkimnaslednimoboljenjemintolerancijena galaktozu,potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijom,ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, odnosnosuštinskiznači je ,,bez natrijuma’’.

Lek LenalidomidZentiva, 5 mg, kapsule, tvrde, sadrži boju Sunset yellow FCF (E110) koja može izazvati alergijskereakcije.

Lek LenalidomidZentiva,10mg, kapsule,tvrde,sadrži tartrazin (E102), Sunset yellow FCF (E110) i boju Allurared AC(E129) koji mogu izazvatialergijskereakcije.

Lek LenalidomidZentiva, 15mg, kapsule,tvrde, sadržitartrazin (E102) i boju Allurared AC(E129) koji mogu izazvatialergijskereakcije.

Eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralnikontraceptivi

Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid ne indukuje enzime. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zbog toga se ne očekuje da smanjuje efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokomlečenja. Moraju se preduzeti efikasne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaj na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Savetujesepažljivopraćenjekoncentracije varfarina tokomterapije.

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od10 mg jedanput dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza)

je povećala izloženost digoksinu u plazmi za 14 % uz interval pouzdanosti CI (engl. confidence interval) od 90 % [0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Zbog toga se savetuje praćenje koncentracije digoksina tokom terapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može da bude jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvihnedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze iliponovljenih doza deksametazona (40 mg jedanput dnevno) nije imala kliničkiznačajanefekat na farmakokinetiku ponovljenihdoza lenalidomida (25 mg jedanput dnevno).

25 od 66

Interakcijesa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osimu slučaju kada postojipouzdandokaz da pacijentkinja nema reproduktivnipotencijal.

Žene koje mogu da rađaju/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktibvnom periodu moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji uzima lenalidomid, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Lenalidomid je tokom tretmana prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno malim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja leka kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim poluvremenom eliminacije kao što je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom tokom trajanja terapije, za vreme prekida lečenja i 1 nedelju nakon prestanka lečenja ukoliko je njihova partnerka trudna ili je reproduktivno sposobna a ne koristi kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne životnougrožavajućeurođene defekte.

Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljak 5.3). Zbog toga, teratogeni efekat lenalidomida je očekivan i lenalidomid je kontraindikovan u periodu trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčinom mleku. Stoga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, određenim na osnovu površine tela) nijepokazalo neželjene efekte na plodnost i parentalnu toksičnost.

Lenalidomid ima minimalni ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, vrtoglavica, pospanost, vertigo i zamućen vid su prijavljeni kod upotrebe lenalidomida. Zbog toga se preporučujeoprezprilikomupravljanjavozilimailirukovanjamašinama.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava iz CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije

26 od 66

održavanja. Druga analiza koje ja identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće od stvarno uočenih tokom perioda terapije održavanja. U IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samoiz perioda terapijeodržavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥5%) za lenalidomid u terapiji održavanja u odnosu na placebo su bila:

Upale pluća (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02

Infekcijepluća (9,4% [9,4%nakonpočetka terapijeodržavanja]) iz CALGB 100104

U studiji IFM 2005-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijareja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije gornjih disajnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U ispitivanje SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom, nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bila su:

hipotenzija (6,5%) infekcija pluća (5,7%) dehidratacija (5,0%)

Neželjena dejstva zabeležena češće sa lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bila su: zamor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija (50,0%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

Pneumonija (9,8%)

Renalna insuficijencija (uključujući akutnu) (6,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), bila su:

Febrilna neutropenija (6,0%) Anemija (5,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa MPR+R ili MPR+p nego sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), dijareja (33,3%),

27 od 66

osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Udve placebo-kontrolisanestudijefazeIII, 353 pacijenta sa multiplim mijelomom je dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva primećena češće u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazonkombinacijisu bila:

Venska tromboembolija (tromboza dubokihvena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4) Neutropenija 4. stepena (videti odeljak 4.4)

Primećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikomprimene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u objedinjenim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grčevi u mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

Mijelodisplastičnisindromi

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286 pacijenata iz jedne studije faze II i jedne studije faze III (videti odeljak 5.1). U fazi II, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U studiji faze III, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebotokomdvostrukoslepefazestudije.

Većina neželjenihdejstava sejavila tokomprvih16 nedelja terapijelenalidomidom.

Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

Vensku tromboemboliju (tromboza dubokihvena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

Neutropeniju stepena 3 i 4, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju stepena 3 i 4 (videti odeljak 4.4)

Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze III češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su: neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i grčevi mišića (16,7%).

Limfom mantlćelija

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata s limfomom mantl ćelija je zasnovan na podacima od ukupno 254 pacijenta uključenih u randomizovanoj, kontrolisanojstudijifaze II MCL-002 (videti odeljak

5.1). Osim toga, utabeli3 prikazana su ineželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće opažena (sa razlikom od najmanje 2 procenta) kod pacijenata lečenih lenalidomidomu odnosu na pacijentekoji su primali placebobila su:

• neutropenija (3,6%)

• plućna embolija (3,6%)

• dijareja (3,6%).

Najčešće zapažena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće kod pacijenata koji su primili lenalidomid u odnosu na pacijente u kontrolnoj grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (tokom 20 nedelja). Pacijenti s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenihsmrtnih slučajeva kodpacijenata u kontrolnoj grupi. Tokom 52 nedeljete brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak5.1).

28 od 66

Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom kod pacijenata koji su primali lenalidomid u odnosu na 1/28 (4%) kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Glavni razlog te obustave lečenja kod pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom tokom1. ciklusa u grupi pacijenata koji su primali lenalidomid bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%). Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija prečnika ≥ 5 cm ili 3 lezijeprečnika ≥ 3cm.

Folikularni limfom

Ukupnibezbedonosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom zasniva se na podacima za 294 pacijenta iz randomizovanog, kontrolisanogispitivanja faze III NHL-007. Osim toga, u tabeli5 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja NHL-008.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 najčešće primećena (sa razlikom od najmanje jednog procenta) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su:

• febrilna neutropenija (2,7%)

• plućna embolija (2,7%)

• pneumonija (2,7%)

Neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 primećena češće (učestalost veća za najmanje 2% između grupa) u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su: neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

Tabelarniprikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom su data prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često(≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nije poznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

U tabelama u nastavku neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju na osnovu najveće učestalosti koja jeprimećena u bilokomodglavnih kliničkihispitivanja.

Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kodMM

Sledeća tabela je dobijena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija sprovedenih kod pacijenata koji su podvrgnuti ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama kojesu dobijale placebo u pivotalnimstudijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

Tabela 1: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomomlečenihterapijomodržavanjalenalidomidom

Klase sistema organa/Preporučenitermin

Svaneželjenadejstva lekova/Učestalost

Neželjenadejstvaleka 3. do 4. stepena/Učestalost

29 od 66

Infekcije iinfestacije

Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujućiciste i polipe)

Poremećaji krviilimfnog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Poremećaji nervnog sistema

Vaskularniporemećaji

Respiratorni, torakalnii medijstinalniporemećaji

Gastrointestinalniporemećaji

Veoma često

Pneumonije◊, a,

Infekcija gornjih disajnih puteva,

Neutropenijska infekcija,

Bronhitis◊,

Influenca◊, Gastroenteritis◊, Sinuzitis, Nazofaringitis, Rinitis

Često

Infekcija◊,

Infekcija urinarnog trakta◊*, Infekcija donjih disajnih puteva, Infekcija pluća

Često

Mijelodisplastični sindrom◊*

Veoma često

Neutropenija^,◊

Febrilna neutropenija^,◊

Trombocitopenija^,◊,

Anemija

Leukopenija◊ Limfopenija

Veoma često Hipokalemija

Veomačesto Parestezija

Često

Periferna neuropatijac

Često

Plućna embolija◊*

Veomačesto Kašalj

Često Dispneja◊ Rinoreja Veoma često Dijareja Konstipacija

Boluabdomenu Mučnina

Veoma često Pneumonije◊, a Neutropenijska infekcija

Često Sepsa◊,b, Bakterijemija,

Infekcija pluća◊

Bakterijska infekcija donjih disajnihputeva,

Bronhitis◊, Influenca◊, Gastroenteritis◊, Herpes zoster◊,

Infekcija◊

Veoma često

Neutropenija^,◊, Febrilna neutropenija^,◊,

Trombocitopenija^,◊, Anemija, Leukopenija◊, Limfopenija

Često

Pancitopenija◊

Često Hipokalemija Dehidratacija Često Glavobolja

Često

Tromboza dubokihvena ^,◊,d

Često

Dispneja◊

Često Dijareja, Povraćanje Mučnina

Često Povraćanje

Bol u gornjemabdomenu

30 od 66

Hepatobilijarniporemećaji

Poremećaji kože ipotkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Opštiporemećaji i reakcije na mestuprimene

Veoma često Izmenjenirezultati ispitivanja funkcije jetre

Veoma često Osip

Suva koža Veoma često Mišićnispazmi

Često Mijalgija

Bolu mišićno-koštanomtkivu

Veoma često Umor Astenija

Često

Izmenjenirezultati ispitivanja funkcije jetre

Često Osip Pruritus

Često Umor Astenija

Pireksija

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti

^Videtiodeljak4.8Opis odabranihneželjenihdejstava

a “Pneumonije” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine:

bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija

pneumonija,poremećajfunkcijepluća, pneumonitis

b “Sepsa” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: bakterijska sepsa,

c “Periferna neuropatija” je kombinovaniktermin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: de“itrombozardubokih vena” je kombinovani termin zalneželjenaidejstva koji uključuje sledeće preporučene termine:

tromboza dubokih vena, tromboza,venskatromboza

Sažet tabelarni prikaz za kombinovanuterapiju multiplog mijeloma (MM)

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale komparator u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

Tabela 2: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

Klase sistemaorgana / Preporučenitermin

Svaneželjenadejstva lekova/učestalost

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

31 od 66

Infekcije i infestacije

Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujućiciste i polipe)

Poremećaji krvii limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Endokrini poremećaji

Veoma često

Pneumonija◊, ◊◊ Infekcijegornjihdisajnihputeva◊ Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističkeinfekcije)◊ Nazofaringitis

Faringitis Bronhitis◊ Rinitis

Često Sepsa◊, ◊◊

Infekcija pluća◊◊

Infekcija urinarnogtrakta◊◊ Sinuzitis◊

Povremeno Karcinombazalnihćelija^,◊ Rak skvamoznih ćelija kože^◊*

Veoma često

Neutropenija^◊, ◊◊ Trombocitopenija^◊, ◊◊ Anemija◊ Hemoragijskiporemećaj^ Leukopenija

Limfopenija

Često

Febrilna neutropenija^◊ Pancitopenija◊

Povremeno Hemoliza

Autoimuna hemolitička anemija Hemolitička anemija

Povremeno Preosetljivost^ Često Hipotireoidizam

Često

Pneumonija◊, ◊◊

Bakterijske, virusne i gljivične infekcije (uključujući oportunističke infekcije)◊

Celulitis◊ Sepsa◊, ◊◊ Infekcija pluća◊◊ Bronhitis◊

Infekcija respiratornog trakta◊◊ Infekcija urinarnog trakta◊◊ Enterokolitis

Često

Akutna mijeloidna leukemija◊ Mijelodisplastični sindrom◊

Karcinom skvamoznih ćelija kože^◊**

Povremeno

Akutna leukemija T-ćelija◊ Karcinombazalnihćelija^◊ Sindrom lize tumora

Veomačesto

Neutropenija^◊, ◊◊ Trombocitopenija^◊, ◊◊ Anemija◊

Leukopenija Limfopenija

Često

Febrilna neutropenija^◊ Pancitopenija◊ Hemolitička anemija

Povremeno Hiperkoagulacija Koagulopatija

32 od 66

Poremećaji metabolizma iishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećajioka

Poremećaji uhaicentra zaravnotežu

Kardiološkiporemećaji

Veoma često

Hipokalemija◊, ◊◊ Hiperglikemija Hipoglikemija Hipokalcemija◊ Hiponatremija◊ Dehidratacija◊◊ Smanjeni apetit◊◊ Smanjena telesna masa

Često Hipomagnezijemija Hiperurikemija Hiperkalcemija+

Veoma često Depresija Nesanica

Povremeno Gubitaklibida

Veoma često

Periferne neuropatije◊◊ Parestezija Vrtoglavica◊◊

Tremor Poremećajčula ukusa Glavobolja

Često Ataksija

Poremećajravnoteže Sinkopa◊◊

Neuralgija Dizestezija

Veoma često Katarakta Zamućen vid

Često

Smanjena oštrina vida

Često

Gluvoća (uključujući oslabljen sluh) Tinitus

Često

Atrijalna fibrilacija^◊, ◊◊ Bradikardija

Povremeno Aritmija

ProduženjeQT intervala Atrijalno treperenje Ventrikularne ekstrasistole

Često

Hipokalemija◊, ◊◊ Hiperglikemija Hipokalcemija◊ Dijabetes melitus◊ Hipofosfatemija Hiponatremija◊ Hiperurikemija Giht Dehidratacija◊◊ Smanjen apetit◊◊

Smanjena telesna masa

Često Depresija Nesanica

Veoma često

Periferne neuropatije◊◊

Često

Cerebrovaskularni događaj◊ Vrtoglavica◊◊

Sinkopa◊◊ Neuralgija

Povremeno Intrakranijalnokrvarenje^ Tranzitorniishemijskinapad Cerebralna ishemija

Često Katarakta

Povremeno Slepilo

Često

Infarkt miokarda (uključujući

akutni)^◊

Atrijalna fibrilacija◊, ◊◊

Kongestivna srčana insuficijencija◊ Tahikardija

Insuficijencija srca◊, ◊◊ Ishemija miokarda◊

33 od 66

Vaskularniporemećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često Venskitromboembolijskidogađaji^, prvenstvenotromboza dubokih vena i plućna embolija^◊, ◊◊

Hipotenzija◊◊

Često Hipertenzija Ekhimoza ^

Veoma često Dispneja◊, ◊◊ Epistaksa^ Kašalj

Često Disfonija

Veoma često

Dijareja◊, ◊◊ Konstipacija◊ Abdominalnibol◊◊ Mučnina Povraćanje◊◊ Dispepsija

Suva usta Stomatitis

Veoma često Venskitromboembolijskidogađaji^, prvenstvenotromboza dubokihvena i plućna embolija^◊, ◊◊

Često Vaskulitis Hipotenzija◊◊ Hipertenzija

Povremeno Ishemija Periferna ishemija

Tromboza intrakranijalnog venskog sinusa

Često Respiratornidistres◊

Dispneja◊, ◊◊ Bol u pleuri◊◊

Hipoksija◊◊

Često

Gastrointestinalna hemoragija^◊, ◊◊ Opstrukcija tankog creva◊◊

Dijareja◊◊ Konstipacija◊ Abdominalnibol◊◊ Mučnina Povraćanje◊◊

Često

Gastrointestinalnokrvarenje (uključujući rektalnokrvarenje, krvarenjehemoroida, krvarenjeiz peptičkogulkusa ikrvarenje desni)^◊◊

Disfagija

Povremeno Kolitis

Zapaljenje slepog creva

34 od 66

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često

Povećanje vrednosti enzima alanin-aminotransferaze

Povećanje vrednosti enzima aspartat-aminotransferaze

Često

Hepatocelularno oštećenje◊◊ Poremećeni testovi funkcije jetre◊ Hiperbilirubinemija

Povremeno Insuficijencija jetre^

Veoma često

Osipi◊◊ Pruritus

Često Urtikarija Hiperhidroza Suva koža

Hiperpigmentacija kože Ekcem

Eritem

Često Holestaza◊

Hepatotoksičnost

Hepatocelularno oštećenje◊◊ Povećanje vrednosti enzima alanin-aminotransferaze

Abnormalnirezultatitestova funkcije jetre◊

Povremeno Insuficijencija jetre^

Često

Osipi◊◊

Povremeno

Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊

Povremeno

Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima◊◊ Promena boje kože Fotosenzitivna reakcija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubregai urinarnog sistema

Veoma često Mišićna slabost◊◊ Mišićnispazmi Bolu kostima◊

Bol i nelagodnost u mišićno-koštanom i vezivnomtkivu (uključujući bol u leđima◊, ◊◊)

Bol u ekstremitetima Mijalgija

Atralgija◊

Često Oticanjezglobova

Veoma često

Renalna insuficijencija (uključujući

akutnu insuficijenciju)◊, ◊◊

Često

Mišićna slabost◊◊ Bolu kostima◊

Bol i nelagodnost u mišićno-koštanom

ivezivnomtkivu (uključujući bol u

leđima◊, ◊◊)

Povremeno Oticanjezglobova

Povremeno

Renalna tubularna nekroza

Često Hematurija^ Retencija urina

Urinarna inkontinencija

Povremeno

Stečeni Fankonijev sindrom

35 od 66

Poremećaji reproduktivnog sistema idojki Opštiporemećajii reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Često

Erektilna disfunkcija

Veoma često Umor◊, ◊◊

Edem (uključujućiperiferniedem)

Pireksija◊, ◊◊ Astenija

Sindromoboljenja nalikgripu (uključujući pireksiju, kašalj, mijalgiju, mišićno-koštanibol, glavobolju i drhtavicu)

Često

Bolu grudima◊, ◊◊ Letargija

Veoma često

Povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi

Veoma često Umor◊, ◊◊

Često Periferni edem Pireksija◊, ◊◊ Astenija

Često

PovišenC-reaktivni protein

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često Pad

Kontuzija^

36 od 66

◊◊Neželjena dejstva prijavljenakao ozbiljnau kliničkim ispitivanjimakod pacijenata sa NDMM koji su bili na terapiji lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

^Videtiodeljak4.8Opis odabranihneželjenihdejstava

◊ Neželjenadejstva prijavljena kao ozbiljnau kliničkim ispitivanjimakod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su bili

na terapiji lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili sa melfalanom i prednizonom

+ Odnosi se samo na ozbiljnaneželjena dejstva na lek

* Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim

multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazonupoređenjusa kontrolnomgrupom.

** Karcinomjskvamoznih ćelija kože zabeležen jeu kliničkim ispitivanjimjkod pacijenata sa novodijagnostifikovanim

Sažet tabelarni prikaz neželjenihdejstava zamonoterapiju

Sledeće tabele su izvedene na osnovu podataka sakupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastičnisindromii mantl ćelijski limfom lečeni monoterapijom.

Tabela3: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnimsindromima lečenih lenalidomidom

Klase sistemaorgana / Preporučenitermin

Infekcije iinfestacije

Poremećaji krvii limfnog sistema

Svaneželjenadejstva lekova/učestalost

Veoma često

Bakterijske, virusneigljivičneinfekcije (uključujući oportunističkeinfekcije)◊

Veoma često Trombocitopenija^◊ Neutropenija^◊ Anemija◊ Leukopenija

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Veoma često

Pneumonija◊

Često

Bakterijske, virusneigljivične infekcije(uključujućioportunističke infekcije)◊

Bronhitis

Veoma često Trombocitopenija^◊ Neutropenija^◊ Anemija◊ Leukopenija

Često

Febrilna neutropenija^◊

Endokrini poremećaji

Poremećaji metabolizma iishrane

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Veoma često Hipotireoidizam Veoma često Smanjeni apetit

Često

Preopterećenje gvožđem Smanjena telesna masa

Veoma često Vrtoglavica Glavobolja

Često

Hiperglikemija◊ Smanjen apetit

Često

Promena raspoloženja◊~

Često Parestezija

37 od 66

Kardiološkiporemećaji

Vaskularniporemećaji

Često Hipertenzija Hematom

Često

Akutni infarkt miokarda^◊ Atrijalna fibrilacija◊

Insuficijencija srca◊

Često

Venski tromboembolijski događaji,

prvenstveno tromboza dubokih vena i

plućna embolija^◊

Respiratorni, torakalni i Veoma često medijastinalni Epistaksa^ poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećajibubregai urinarnog sistema

Veoma često Dijareja◊

Abdominalni bol (uključujući gornji deo abdomena)

Mučnina Povraćanje Konstipacija

Često Suva usta

Dispepsija

Često

Izmenjeni rezultati testova funkcije jetre

Veoma često Osipi

Suva koža Pruritus Veoma često Mišićni spazmi

Bol u mišićno-koštanom tkivu (uključujući bol u leđima◊ i bol u ekstremitetima)

Atralgija Mijalgija

Često

Dijareja◊ Mučnina Zubobolja

Često

Izmenjeni rezultati testova funkcije jetre

Često Osipi Pruritus

Često

Bol u leđima◊

Često

Renalna insuficijencija◊

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često Često Umor Pireksija Periferni edem

Sindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju, kašalj, faringitis, mijalgiju,

mišićno-koštani bol, glavobolju)

Povrede, trovanja i Često proceduralne Pad komplikacije

38 od 66

~Promene raspoloženja su prijavljene kao čest ozbiljan neželjeniidogađajlu studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma;

nisuprijavljenekaoneželjeni događajstepena3ili4

Algoritam primenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika leka: Sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze III su uključena u EU Sažetak karakteristika leka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je proverena učestalost neželjenih dejstava obuhvaćenih algoritmom za studiju faze II i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze II bila veća negou studiji fazeIII, neželjenodejstvoje uključenou Sažetak karakteristikaleka premaučestalostikojomse javilo u studijifazeII.

# Algoritamprimenjenkodmijelodisplastičnihsindroma:

Studija faze III za mijelodisplastični sindrom (duplo slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida u

dozi 5/10 mg i placeba u pogledupočetnešemedoziranjakojase javilakodbar 2ispitanika)

o Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenjaakod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i o Svi neželjenidogađajistepena3i 4koji proizilazeiz lečenjakod1%ispitanikakoji su lečeni

lenalidomidomiza kojeje razlika izmeđulenalidomidai placebabar 1%

o Sviaozbiljni neželjeni događaji kojiiproizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni

o Svineželjenidogađajikoji proizilazeiz lečenjaikod≥ 5%ispitanikakoji sulečenilenalidomidom o alSvi ozbiljnineželjenidogađajikoji proizilazeiz lečenjakod1%ispitanikakoji su lečeni

lenalidomidom.

Tabela 4. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomomlečenihlenalidomidom

Klase sistemaorgana / Preporučenitermin

Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujućiciste i polipe)

Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujućiciste i polipe)

Poremećaji krvii limfnog sistema

Poremećaji metabolizma iishrane

Psihijatrijski poremećaji Poremećaji nervnog sistema

Svaneželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često

Bakterijske, virusneigljivičneinfekcije (uključujući oportunističkeinfekcije), nazofaringitis, pneumonija◊

Često Sinuzitis Često

Reakcija razbuktavanja tumora

Veoma često

Trombocitopenija^, Neutropenija^◊, Leukopenije◊, Anemija◊

Često

Febrilna neutropenija^◊ Veoma često

Smanjeni apetit, Smanjena telesna težina, Hipokalemija

Često Dehidracija◊

Često Nesanica Često

Disgeuzija, Glavobolja,Periferna neuropatija

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Veoma često

Bakterijske, virusneigljivične

infekcije(uključujućioportunističke

infekcije)◊

Pneumonija◊

Često

Reakcija razbuktavanja tumora, Karcinompločastihćelija kože^ ◊, Karcinombazalnihćelija^◊

Veoma često

Trombocitopenija^, Neutropenija^◊ , Anemija◊

Često

Febrilna neutropenija^◊ Leukopenija◊

Često

Dehidracija◊, Hiponatremija, Hipokalcemija

Često

Periferna senzorna neuropatija, Letargija

39 od 66

Poremećaji uhai labirinta Kardiološkiporemećaji

Vaskularniporemćaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećajibubregai urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često Vertigo

Često Hipotenzija◊

Veoma često Dispneja◊

Veoma često

Dijareja◊, Mučnina ◊, Povraćanje◊, Konstipacija

Često

Bol u abdomenu◊

Veoma često

Osipi (uključujući alergijski dermatitis), Pruritus

Često

Noćna znojenja, Suva koža

Veoma često

Mišićni spazmi, Bol u leđima

Često

Atralgija, Bol u ekstremitetima, Mišićna slabost◊

Veoma često Umor, Astenija◊ Periferni edem

Sindrom oboljenja nalik gripu (uključujući pireksiju◊, kašalj)

Često

Infarkt miokarda (uključujući akutni)^ ◊ , Srčana Insuficijencija

Često

Tromboza dubokih vena ◊ , Plućna

embolija^,◊ , Hipotenzija◊

Često

Dispneja◊

Često

Dijareja◊ , Bol u abdomenu◊ , Konstipacija

Često Osipi

Često

Bol u leđima, Mišićna slabost◊, Artralgija, Bol u ektremitetima

Često

Renalna insuficijencija◊

Često

Pireksija◊, Astenija◊, Umor

Često Jeza

40 od 66

^ Videtiodeljak4.8 Opis odabranihneželjenih dejstava

◊ Prijavljenineželjenidogađajiopisanikaoozbiljniu kliničkimispitivanjimalimfomamantlćelija. Algoritamprimenjen kod limfomamantlćelija:

• Kono Svi neželjeni događaji nastali tokom lečenja,Is tim da je ≥ 5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom te daijeerazlika uoudeluiispitanikaizmeđugrupekoja je primalalenalidomidiplaceboiznosilanajmanje2%.

lenalidomidoms timdajerazlikau udeluispitanika izmeđugrupekoja je primalalenalidomidi placebo iznosilanajmanje1,0%.

o Svi ozbiljni neželjeni događajinastali tokom lečenja u ≥ 1% ispitanikau grupi lečenoj lenalidomidom s tim

• Ispida je razlika u udelu ispitanikaizmeđu grupekoja je primalalenalidomidiplacebaiznosilanajmanje1,0%.

oSvi neželjenidogađajinastalitikomlečenjakod ≥ 5%ispitanika.

oSvi neželjenidogađaji3. ili 4.nastalitokom lečenja, a zabeženisukod2 ili višeispitanika.

oSvi ozbiljnineželjenidogađajinastalitokomlečenja, a zabeženisukod2 ili višeispitanika.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija kombinovane terapije folikularnog limfoma

Sledeća tabela je dobijena iż podataka prikupljenih tokom glavnih studija (NHL-007 i NHL-008) tokom lečenja pacijenata sa folikularnim limfomomlenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom.

Tabela 5: Neželjena dejstva leka kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom

Klase sistemaorgana / Preporučenitermin

Infekcije i infestacije

Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujućiciste i polipe)

Poremećaji krvii limfnog sistema

Poremećaji metabolizma iishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Svaneželjena dejstva lekova/učestalost

Veoma često

Infekcije gornjeg respiratornog trakta

Često

Pneumonija◊ Influenca Bronhitis Sinuzitis

Infekcije urinarnog trakta Veoma često Razbuktavanje tumora^

Često

Karcinom skvamoznih ćelija

kože^◊+

Veoma često

Neutropenija^◊

Anemija◊

Trombocitopenija^

Leukopenija** Limfopenija***

Veoma često Smanjen apetit Hipokalemija

Često Hipofosfatemija Dehidratacija Često

Depresija Nesanica Veoma često

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Često

Pneumonija◊

Sepsa◊ Infekcija pluća Bronhitis Gastroenteritis Sinuzitis

Infekcije urinarnog trakta

Celulitis◊

Često

Karcinom bazalnih ćelija^◊

Veoma često

Neutropenija^◊

Često

Anemija◊

Trombocitopenija^

Febrilna neutropenija◊

Pancitopenija

Leukopenija**

Limfopenija*** Često

Dehidratacija

Hiperkalcemija◊ Hipokalemija Hipofosfatemija Hiperurikemija

Često

41 od 66

Glavobolja Sinkopa Vrtoglavica

Kardiološkiporemećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećajibubregai urinarnog sistema Opštiporemećajii reakcije na mestu primene

Često

Periferna senzorna neuropatija Poremećaj čula ukusa

Povremeno

Aritmija◊ Često Hipotenzija

Veoma često

Dispnea◊ Kašalj

Često Orofaringealni bol Disfonija

Veoma često

Abdominalni bol◊ Dijareja Konstipacija Mučnina povraćanje Otežano varenje

Često

Bol u gornjem abdomenu Stomatitis

Suva usta

Veoma često

Osip* Svrab

Često Suva koža

Noćno znojenje Eritem

Veoma često Grčevi u mišićima Bol u leđima Artralgija

Često

Bol u ekstremitetima Mišićna slabost Mišićno-koštani bol Mijalgija

Bol u vratu

Veoma često Pireksija Umor Astenija

Periferni edem

Često

Plućna embolija^◊ Hipotenzija

Često

Dispnea◊

Često

Abdominalni bol◊ Dijareja Konstipacija Stomatitis

Često

Osip* Svrab

Često

Mišićna slabost Bol u vratu

Često

Akutna bubrežna slabost◊ Često

Umor Astenija

Često Malaksalost Jeza

42 od 66

Ispitivanja Veoma često

Povećane vrednosti enzima alanin-aminotransferaze

Često

Smanjenje telesne mase Povećane vrednosti bilirubina u krvi

^ Videtiodeljak4.8 Opis odabranihneželjenih dejstava Algoritamprimenjen kod folikularnog limfoma: Kontrolisano ispitivanje faze III:

o Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je ≥ 5,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost neželjenih dejstava bila je najmanje 2,0% veća (%) u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa kontrolnim grupom (sigurnosna populacija)

o Neželjena dejstva stepena 3/4 u ispitavanju NHL-007 - sva neželjena dejstva stepena 3 ili 4 koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija) o Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija)

Ispitivanje folikularnog limfoma sa jednom grupom, faze III:

o Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva neželjena dejstva koja su se pojavila tokom lečenja kod ≥ 5,0% ispitanika

o Neželjena dejstva stepena 3/4 u ispitivanju NHL-008 – sva neželjena dejstva stepena 3/4 koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

o Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

◊ Prijavljenineželjenidogađajiopisanikaoozbiljniu kliničkimispitivanjimalimfomafolikularnih ćelija + Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije na lek

* Osip uključuje preporučene termine: osip i makulopapularni osip

** Leukopenija uključuje preporučene termine: leukopenija i smanjen broj belih krvnih ćelija *** Limfopenija uključuje preporučene termine: limfopenija i smanjen broj limfocita

Sažeti tabelarni prikazneželjenihreakcija zabeženih nakon stavljanjaleka u promet

Poredprethodno navedenih neželjenih dejstava primećenih u ključnim kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela jedobijena iz podataka prikupljenihnakonstavljanja leka upromet.

Tabela6: Neželjena dejstva leka nakon stavljanja leka u promet prijavljena kod pacijenata lečenih lenalidomidom

Klase sistemaorgana / Preporučenitermin

Infekcije iinfestacije

Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujućiciste i polipe)

Poremećaji krvii limfnog sistema Poremećaji imunog sistema

Endokrinološki poremećaji

Svaneželjenadejstva lekova/učestalost

Nijepoznato Virusneinfekcije, uključujući

reaktivacijeherpes zoster ihepatitis B virusa

Nijepoznato Stečena hemofilija Retko

Anafilaktička reakcija^

Nepoznato

Odbacivanje transplantiranih organa

Često Hipertireoidizam

Neželjena dejstva leka 3. i 4. stepena/učestalost

Nijepoznato Virusneinfekcije, uključujući reaktivacije herpes zoster i hepatitis B virusa

Retko Sindromlizetumora

Retko

Anafilaktička reakcija^

43 od 66

Respiratorni, torakalnii medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Nijepoznato Plućna hipertenzija

Nije poznato

Akutna insuficijencija jetre^ Toksičnihepatitis^ Citolitičkihepatitis^ Holestatskihepatitis^ Mešoviticitolitički/holestatski hepatitis^

Retko

Plućna hipertenzija

Nijepoznato Intersticijalnipneumonitis

Nijepoznato Pankreatitis

Gastrointestinalna perforacija (uključujućiperforacije divertikula, tankogi debelog creva)^

Nijepoznato

Akutna insuficijencija jetre^ Toksičnihepatitis^

Povremeno Angioedem

Retko

Stevens-Johnson-ovsindrom^ Toksična epidermalna nekroliza^

Nijepoznato Leukocitoklastičnivaskulitis Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskimsimptomima^

^videti odeljak4.8Opisodabranihneželjenihdejstava

Opisodabranih neželjenih dejstava

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima opisanih kod primene talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Neutropenija itrombocitopenija

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su prošli ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je povezana sa većom učestalošću neutropenije stepena 4 u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studijiCALGB100104 i 16,4% prema 0,7% u studijiIFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi koja je primala terapiju održavanja lenalidomidomu poređenju sa grupama koje su bile na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02.

Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i 4 u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studijiCALGB 100104 i 13,0%naspram2,9%u studijiIFM 2005-02.

44 od 66

Novodijagnostifikovanimultiplimijelomom:pacijentikojineispunjavajuuslovezatransplantaciju, lečeni lenalidomidomukombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena je zabeležena kod pacijenata u RVd grupi ređe nego u Rd poredbenoj grupi (2,7% prema 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena slične zabeležena je sa sličnom učestalošću u RVd grupi u poređenju sa Rd poredbenom grupom (0,0% prema 0,4%).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je u RVd grupi češće nego u Rd poredbenoj grupi (17,2% naspram 9,4%).

Novodijagnostifikovanimultipli mijelomom:pacijentikojineispunjavaju usloveza transplantaciju, lečeni lenalidomidomu kombinacijisa malomdozomdeksametazona

Kombinacija lenalidomida sa malom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću neutropenije stepena 4 (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa MPT(15%)). Febrilna neutropenija stepena 4 opažena jeretko (0,6% za Rd iRd18 u poređenju sa 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida sa malom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i 4 (8,1% za Rd i Rd18) u poređenju za MPT(11,1%).

Novodijagnostifikovanimultipli mijelomom:pacijentikojineiispunjavaju usloveza transplantaciju, lečeni lenalidomidomu kombinacijisa mlfalanomi prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomomudružena jesa većomučestalošću neutropenijestepena 4 (34,1% za MPR+R/MPR+p) u poređenju za MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije stepena 4 (1,7% za MPR+R/MPR+p upoređenju sa 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p(13,7%).

Multiplimijelom:pacijentisa najmanje jednomprethodnomterapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 su primećene retko (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0%kodpacijenata kojisu dobijaliplacebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

Pacijenti samijelodisplastičnim sindromima

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je udružen sa većom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 (74,6% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u poređenju sa 14,9% pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije stepena 3 i 4 su primećene kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je povezan sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 ilistepena 4 (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kodpacijenata koji su primaliplacebou studiji faze III).

45 od 66

Pacijentisa limfomommantlćelija

Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija povezano je s većom incidencom neutropenije stepena 3 ili 4 (43,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 33,7% pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze II). Epizode febrilne neutropenije stepena 3 ili 4 primećene su kod 6,0% pacijenata lečenihlenalidomidomu poređenju sa 2,4% pacijenata kojisuprimaliplacebo.

Pacijenti sa folikularnim limfomom

Kombinovana terapija lenalidomidom i rituksimabom je povezana sa većom učestalošću neutropenije stepena 3 ili 4 (50,7% u grupi pacijenata lečenoj lenalidomidom/rituksimabomprema 12,2% u grupi pacijenata lečenoj placebo/rituksimab). Svi slučajevi neutropenijestepena 3 i4 bili su reverzibilni nakon prekida terapije, smanjenja doze i/ili uz potpornu terapiju faktorima rasta. Osim toga, retko je prijavljena febrilna neutropenija (kod 2,7% pacijenata koji su primalilenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Kombinovana terapija lenalidomidom sa rituksimabom je takođe povezana sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 ili 4 (1,4% u grupi lenalidomid/rituksimab prema 0% kod pacijenata lečenih placebom/rituksimabom).

Venska tromboembolija

Povećan rizik od tromboze dubokih vena i plućne embolije je povezan sa upotrebom lenalidomida u kombinacijisa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a u manjem obimu kodpacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili kodpacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima imantl ćelijskim limfomom lečenihlenalidomidomkao monoterapijom(videti odeljak 4.5). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija trombozedubokih vena, takođe može povećatirizikodtrombozekodtihpacijenata.

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog

sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji

krvarenje); (krvarenje

respiratorni, torakalni i medijastinalni desni, krvarenje hemoroida, rektalno

krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije(kontuzija) ivaskularni poremećaji (ekhimoze).

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija, uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teškereakcije na koži, uključujući SJS, TEN i DRESS, tokom primene lenalidomida.

U literaturi je prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa teškim osipom u anamnezi, koji je povezan sa primenom talidomida ne smeju primati lenalidomid (videti odeljak 4.4).

Drugiprimarni maligniteti

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelomom prethodno lečenih kombinacijom lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, uglavnom obuhvataju karcinom bazalnih ćelija ilikarcinomskvamoznihćelija kože.

Akutna mijeloidna leukemija (AML) Multipli mijelom

Primećeni su slučajevi AML u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili odmah nakon velike doze melfalana i ASCT (videti odeljak 4.4). Ovo pogoršanje nije primećeno u kliničkim ispitivanjima

46 od 66

novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, u poređenju sa talidomidomu kombinacijisa melfalanomiprednizonom.

Mijelodisplastičnisindromi

Polazne promenljive koje uključuju kompleksnu citogenetiku i TP53 mutaciju su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q (videti odeljak 4.4). Procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML iznosio je 13,8% kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom, i38,6% kodpacijenata sa kompleksnimkariotipom.

U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim nalazom IHC-p53, manja stopa progresije bolesti u AML je primećena kod pacijenata kod kojih je postignut odgovor u odnosu na nezavisnost odtransfuzije(11,1%) nego kod onih kod kojih nije bilo odgovora (34,8%).

Poremećajifunkcije jetre

Nakon stavljanja leka u promet prijavljena su sledeća neželjena dejstva (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Primećenisuretkislučajevirabdomiolize, nekiodnjih kodprimenelenalidomida sa statinima.

Poremećaji funkcije štitastežlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitastežlezde).

Reakcija razbuktavanjatumorai sindromlize tumora

U ispitivanju MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora nastala je kod približno 10% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa, svi su procenjeni kao događaji povezani sa lečenjem, a većina ih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantlćelijski limfom (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikomtumorskom masom (najmanje jedna lezija čiji je najduži prečnik ≥ 7 cm) na početku. U ispitivanju MCL-002, sindrom lize tumora zabežen je kod po jednog pacijenta iz obe lečene grupe. U dodatnom ispitivanju MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo jepribližno10% ispitanika; svi zabeleženi slučajevi bilisu 1. ili2. stepena težine i za sve je procenjeno da su povezani s lečenjem. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu lečenja. U ispitivanju MCL-001 nisu zabeleženislučajevisindroma lizetumora (videti odeljak4.4).

U ispitivanju NHL-007, reakcija razbuktavanja tumora prijavljena je kod 19/146 pacijenata (13,0%) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1/148 (0,7%) pacijenata u grupi placebo/rituksimab. Veći deo reakcija razbuktavanja tumora (18 od 19) prijavljenih u grupi lenalidomid/rituksimab dogodila se tokom prva dva ciklusa terapije. Reakcije razbuktavanja tumora stepena 3 javila se kod jednog pacijenta sa folikularnim limfomom iz grupe lenalidomid/rituksimab, dok to nije prijavljeno ni kod jednog pacijenta iz grupe placebo/rituksimab.

U ispitivanju NHL-008, 7/177 (4,0%) pacijenata sa folikularnim limfomom doživelo je reakciju razbuktavanja tumora; (3 prijavljena događaja su bila stepena 1, a 4 prijavljena stepena 2); dok se 1 događaj smatrao ozbiljnim. U ispitivanju NHL-007, sindrom lize tumora se desio kod 2 pacijenta sa folikularnim limfomom (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab u odnosu na nijednog slučaja u grupi placebo/rituksimab; nijedan pacijent nije imao događaj stepena 3 ili 4. Sindrom lize tumora je prijavljen kod 1 pacijenta sa folikularnim limfomom (0,6%) u ispitivanju NHL-008. Ovaj jedan događaj je identifikovan kao ozbiljan, stepen 3 neželjenih reakcija. U ispitivanju NHL-007 nijedan pacijent nije morao da prekine sa terapijom lenalidomid/rituksimab zbog reakcije razbuktavanja tumora ili sindrom lize tumora.

47 od 66

Gastrointestinalniporemećaji

Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovestidoseptičnihkomplikacija imogu bitipovezanesa smrtnimishodom.

Prijavljivanjeneželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji su ograničavali dozu lenalidomida bilisu uglavnomhematološki. U slučaju predoziranja savetuju sesuportivne mere.

Farmakoterapijskagrupa: Imunosupresivi; ostaliimunosupresivi

ATCšifra: L04AX04

Mehanizam delovanja

Lenalidomid se direktno vezuje na cereblon, komponentu kulin-RING E3 enzimskog kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 koji se veže na oštećeno mesto (engl. Damage-binding protein, DDB1) deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (engl. Cullin, CUL4) i regulator kulina 1 (engl. Regulator of cullins, Roc1). U hematopoetskim ćelijama, lenalidomid vezivanjem za cereblon vezuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros koji su limfocitni transkripcioni faktori, što dovodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultatsu direktni citotoksičniiimunomodulatorni efekti.

Specifično, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma, tumorske ćelije folikularnog limfoma kao i one sa delecijama hromozoma 5), pojačava imunutet posredovan T-ćelijama i NK ćelijama (engl. Natural Killer – NK, ćelije prirodne ubice) i povećava broj NK ćelija, T ćelija i NK T ćelija. Kod MDS sa del (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećanjem apoptoze ćelija sa delecijom (5q).

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitela (engl. Antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i direktnu tumorsku apoptozu u ćelijama folikularnog limfoma.

Mehanizam dejstva lenalidomida uključuje takođe dodatna dejstva kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i stvaranja mikro krvnih sudova, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih ćelija i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-alfa i IL-6) u monocitima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena u šest ispitivanja faze III kod novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma, dva ispitivanja fazeIII kodrelapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednomispitivanju

48 od 66

faze III i jednom ispitivanju faze II kod mijelodisplastičnog síndroma i jednom ispitivanju faze II kod limfoma mantl ćelija, jednom ispitivanju faze III i jednom ispitivanju faze IIIb u studiji iNHL, kao što je opisanou nastavku.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom

Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT

Efikasnost i bezbednost terapije održavanja lenalidomidom je procenjena u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze III sa dve paralelne grupe pacijenata: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB100104

Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je potrebna terapija bez prethodne progresije nakoninicijalneterapijesu biliprikladni.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 unutar 90-100 dana nakon ASCT da primaju terapiju održavanja ili lenalidomidom ili placebom. Doza održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih 28- dnevnih ciklusa (sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), a terapija jenastavljena sve doprogresijebolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression- free survival, PFS) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, šta god se prvo dogodilo. Studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent u grupu lenalidomida i 229 pacijenata u grupu placeba. Demografski podaci i karakteristikepacijenata povezane sa bolešću bilisu uravnoteženiu obegrupe.

Studija više nije bila slepa prema preporuci komisije za praćenje podataka nakon prelaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na lenalidomid pre progresije bolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti, nakon što studija nije više bila slepa, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, do datuma preseka podataka 17. decembra 2009. (15,5 meseci praćenja) pokazali su 62%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 33,9 meseci (95% CI NP, NP) u grupi sa lenalidomidom u odnosu na 19,0 meseci (95% CI 16,2; 25,6) u grupi sa placebom.

Korist u smislu preživljenja bez progresije bolesti je uočena u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom iu podgrupipacijenata kojinisu postiglipotpuniodgovor.

Rezultatistudije, do dstuma preseka podatak01. februara 2016, su prikazani u tabeli7.

Tabela7: Sažet prikaz ukupnihpodatakao efikasnosti

Lenalidomid

(N = 231)

Placebo

(N = 229)

PFS premaproceniistraživača

Medijanaa PFSvremena,meseci(95%CI)b HR[95%CI]c; p-vrednostd

PFS2e

Medijanaa PFS2vremena, meseci(95%CI)b HR [95% CI]c; p-vrednostd

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i zbog toga može da postoji u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smeša. Lenalidomid se generalno bolje rastvara u organskim rastvaračima, ali pokazuje najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.

Resorpcija

Lenalidomid se brzo resorbuje nakon oralne primene kod zdravih dobrovoljaca u uslovima gladovanja, sa pojavom maksimalnih koncentracija u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon primenjene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive za koncentraciju u vremenu (PIK) povećavaju se proporcionalno sa povećanjem doze. Ponovljeno doziranje ne dovodi do značajne akumulacije leka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno44%.

Istovremena primena sa punomasnim i visokokaloričnim obrocima kod zdravih dobrovoljaca smanjuje stepen apsorpcije, što dovodi do približno 20%-tnog smanjenja površine ispod krive koncentracija/vreme (PIK) i 50%-tnog smanjenja Cmax u plazmi. Međutim, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije leka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbednost za lenalidomid, lek je primenjivan bez obzira na unos hrane. Zbog toga se lenalidomid može primenjivati sa hranom ilibez nje.

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je brzina apsorpcije oralno primenjenog lenalidomida, slična kod pacijenata sa MM, MDSi MCL.

Distribucija

U In vitro uslovima vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je slabo, sa srednjim vezivanjem za proteineplazme od 23% kodpacijenata sa multiplimmijelomomi29% kodzdravihdobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0,01% doze) nakon primene doze od 25 mg/dan, a lek se ne može detektovati u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja leka (videti odeljak 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja metabolizma kod ljudi pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše putem enzima citohrom P450, upućujući da nije verovatno da primena lenalidomida sa lekovima koji inhibiraju enzime citohrom P450 dovodi do metaboličkih interakcija lekova kod ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Zbog toga nije verovatno da će lenalidomid, kada se primeni istovremeno sa supstratima tih enzima, prouzrokovatibilo kakve klinički značajne interakcije lekova.

61 od 66

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanih proteina rezistencije na rak dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), transportera proteina rezistencije na više lekova (engl. multidrug resistance protein, MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (engl. organic anion transporter, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportera organskog katjona (engl. organic cation transporter, OCT) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion, MATE) MATE1 i novih transportera organskog katjona (engl. organic cation transporters novel, OCTN) OCTN1iOCTN2.

In vitro sudije pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na humanu pumpu za izbacivanje žučnihsoli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Lenalidomid se u najvećoj meri eliminiše putem urina. Učešće renalne ekskrecije u ukupnom klirensu kod ispitanika sa očuvanomfunkcijombubrega jebilo90%, uz 4%lenalidomida eliminisanogputemfecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje nepromenjeno urinom. Hidroksi-lenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59 % odnosno 1,83% izlučene doze. Renalni klirens lenalidomida premašujestopu glomerularnefiltracijetesezbog toga baremdoneke mereizlučujeu aktivnomobliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvreme eliminacije iz plazme iznosi približno 3 sata kod zdravih dobrovoljaca i krećese u rasponu od3 do5 satikod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili limfomom mantl ćelija.

Starije osobe

Nisu sprovedena posebna klinička ispitivanja posvećena evaluaciji farmakokinetike lenalidomida kod starijih osoba. Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente starosne dobi u rasponu od 39 do 85 godina i ukazuju da starosna dob ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi računa o izboru doze i pažljivopratiti funkciju bubrega.

Oštećenjefunkcijebubrega

Farmakokinetika lenalidomida proučavana je kod ispitanika čija je funkcija bubrega oštećena usled stanja koja nisu bila maligna. U ovoj studiji, korišćene su dve metode za klasifikaciju funkcije bubrega: merenje klirensa kreatinina u urinu tokom 24 sata i procena klirensa kreatinina Cockcroft-Gault formulom. Rezultati ukazuju da se sa smanjenjem funkcije bubrega (<50 mL/min) proporcionalno smanjuje ukupni klirens lenalidomida što dovodi do povećanja PIK. PIK se povećao približno 2.5, 4 i 5 puta kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega i poslednjim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa grupom u kojoj su bili ispitanici sa očuvanom funkcijom bubrega i ispitanici sa blagim oštećenjem bubrega. Poluvreme eliminacije lenalidomida se povećalo sa oko 3,5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenomfunkcijom bubrega <50 mL/min.

Međutim, oštećena funkcija bubrega nije uticala na oralnu resorpciju lenalidomida. Vrednost Cmax je bila slična kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Približno 30% leka iz tela se uklanja tokom jednokratne četvoročasovne dijalize. Preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je opisano u odeljku 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=16, ukupni bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijente sa umerenimdoteškimoštećenjemfunkcijejetre.

Drugi intrinzički faktori

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da telesna masa (33 - 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke maligne bolesti (MM ili MDS ili MCL) nemaju klinički značajan efekat na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

62 od 66

Studija embrio-fetalnograzvoja je sprovedena na majmunima kojima je dat lenalidomidu dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dnevno. Nalazi iz ove studije ukazuju da je lenalidomid izazvao spoljašnje malformacije uključujući zatvoreni anus i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (savijeni, skraćeni, deformisani, malrotirani i/ili nedostajući delovi ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomaka ženki majmuna koje su primile aktivnu supstancutokomtrudnoće.

Različiti visceralni efekti (promena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrio-ventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, deformisana dijafragma) su takođe uočeni kod pojedinih fetusa.

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost. Minimalne letalne doze nakon oralne primene su bile > 2000 mg/kg/dnevno kod glodara. Ponovljena oralna primena doza od 75, 150, 300 mg/kg/dnevno kod pacova u trajanju do 26 nedelja izazvala je reverzibilno, sa terapijom povezano, povećanje mineralizacije bubrežne karlice kod sve 3 doze, pre svega kod ženki. Smatralo se da je najveća doza bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) manja od 75 mg/kg/dnevno i približno je 25 puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi na osnovu PIK izloženosti. Ponovljena oralna primena od 4 i 6 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 20 nedelja izazvala je mortalitet i značajnu toksičnost (izražen gubitak telesne mase, smanjen broj crvenih i belih krvnih ćelija i trombocita, krvarenje iz više organa, zapaljenja gastrointestinalnog trakta, limfoidne atrofije i atrofije koštane srži). Ponovljena oralna primena 1 i 2 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 1 godine proizvela je reverzibilne promene u celularnosti koštane srži, blago smanjenje odnosa između ćelija mijeloidne i eritroidne loze i atrofiju timusa. Blaga supresija broja belih krvnih ćelija je uočena pri dozi od 1 mg/kg/dnevno što odgovara približno istoj dozi kod ljudi na osnovu poređenja PIK.

Studije mutagenosti sprovedene in vitro (bakterijske mutacije, testovi na ljudskim limfocitima, limfomima miševa, transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo (na mikronukleusu ćelija pacova) nisu otkrile efekte povezane sa lekom ni na genskom ni na hromozomskom nivou. Studije karcinogenosti sa lenalidomidomnisu sprovedene.

Studije razvojne toksičnosti su prethodno sprovedene na kunićima. U ovim studijama kunićima je oralno dato 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno lenalidomida. Pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dnevno uočen je dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća, a pri dozi od 20 mg/kg/dnevno uočeni su dislocirani bubrezi. Iako su ovi efekti primećeni pri dozama koje imaju maternalnu toksičnost, mogu se pripisati direktnom efektu. Takođe su uočene promene na mekom tkivu i skeletu fetusa pridozama od10 i20 mg/kg/dnevno.

Sadržaj kapsule, tvrde: Laktoza

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Sastav kapsule, tvrde:

LenalidomidZentiva,5 mg, kapsule, tvrde Sastav kape:

Titan-dioksid(E171) Želatin

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Sunset yellowFCF (E110)

63 od 66

Sastav tela:

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni(E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) Titan-dioksid(E171)

Želatin

LenalidomidZentiva, 10mg, kapsule, tvrde Sastav kape:

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Allura red AC (E129) Tartrazin(E102)

Titan-dioksid(E171) Želatin

Sastav tela:

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Allura red AC (E129) Boja Sunset yellowFCF (E110) Titan-dioksid(E171)

Želatin

LenalidomidZentiva, 15mg, kapsule, tvrde Sastav kape:

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) Titan-dioksid(E171)

Želatin

Sastav tela:

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Allura red AC (E129) Tartrazin(E102)

Titan-dioksid(E171) Želatin

Lenalidomid Zentiva, 25 mg, kapsule, tvrde Sastav kape/tela kapsule:

Titan-dioksid(E171) Želatin

Voda

Sastav mastilaza štampu:

Šelak(E904) Propilenglikol(E1520)

Amonijak, rastvor koncentrovani(E527) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Kalijum-hidroksid(E525)

Nijeprimenljivo.

64 od 66

3 godine.

Ovajlek nezahteva posebneuslovečuvanja.

UnutrašnjepakovanjejePVC/ACLAR/aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Lenalidomid Zentiva, 5mg,kapsule, tvrde

Spoljašnjepakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 7 kapsula tvrdih (ukupno 7 kapsula, tvrdih) Uputstvo za lek.

Lenalidomid Zentiva, 10mg, kapsule, tvrde Lenalidomid Zentiva, 15mg, kapsule, tvrde LenalidomidZentiva, 25mg, kapsula, tvrde

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) iUputstvoza lek.

Kapsule se ne smeju otvarati ni lomiti. Ukoliko prašak iz kapsule dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluzokožama, treba ih temeljno isprativodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesicu koja se može nepropusno zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

ŠtajeLenalidomidZentiva

Lek Lenalidomid Zentiva sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lek pripada grupi lekova koji utiču na radVašegimunogsistema.

Za šta se koristi lek Lenalidomid Zentiva

Lek LenalidomidZentiva sekoristikododraslihza lečenje: 1. multiplog mijeloma

2. mijelodisplastičnih sindroma (MDS) 3. mantle ćelijskog limfoma

4. folikularnog limfoma.

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta kancera (raka) koja pogađa određenu vrstu belih krvnih ćelija, nazvanih plazma ćelije. Ovećelijesenakupljaju u koštanojsržiinekontrolisano dele. Ovomožeda oštetikostiibubrege.

Multipli mijelom se u principu ne može izlečiti. Međutim, znaci i simptomi bolesti mogu znatno da se smanje ili da nestanu na neko vreme. Ovo predstavlja „odgovor”.

Novodijagnostifikovan multipli mijelom– kodpacijenata kojisu bili podvrgnutitransplantacijikoštanesrži Lek Lenalidomid Zentiva se koristi samostalno kao terapija održavanja nakon odgovarajućeg oporavka posle transplantacijekoštanesrži.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom – kod pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija koštane srži

LekLenalidomidZentiva seuzima sa drugimlekovima, kao što su: hemioterapijski lek koji se zove bortezomib

lekkoji se koristi za lečenjezapaljenja koji se zove deksametazon hemioterapijski lek koji se zove melfalan

imunosupresivnilek kojisezoveprednizon.

Ove druge lekove ćete primiti na početku lečenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo lek Lenalidomid Zentiva.

Ako imate 75 godina ili ste stariji, ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima - lekar će Vas pažljivo pregledatipre nego što započnete lečenje.

Multipli mijelom- kodpacijenata kojisu prethodnolečeni

LekLenalidomidZentiva seuzima zajednosa lekomza lečenjezapaljenja kojisezovedeksametazon.

Lek Lenalidomid Zentiva može da zaustavi pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Takođesepokazaloda jeprimena leka odložila povratak multiplog mijeloma nakonlečenja.

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

MDS obuhvataju više različitih bolesti krvi i koštane srži. Krvne ćelije postaju izmenjene i ne funkcionišu pravilno. Kod pacijenata se može javiti mnoštvo različitih znakova i simptoma uključujući mali broj crvenih krvnih zrnaca (anemija), potreba za transfuzijom krvi i rizik od infekcija.

Lek Lenalidomid Zentiva se upotrebljava samostalno za lečenje odraslih pacijenata kojima je dijagnostikovan mijelodisplastični sindrom, ukoliko je zadovoljeno sledeće:

● potrebne su Vam redovne transfuzije krvi za lečenje malog broja crvenih krvnih zrnaca (anemija zavisna od transfuzija)

● imate poremećaj ćelija koštane srži kojise zove „izolovana citogenetska anomalija –delecija 5q”. To znači da se u Vašem telu ne stvara dovoljno zdravih krvnih ćelija.

● druge prethodno primenjivane terapije, nisu pogodne za Vas ili kod Vas nisu dovoljno uspešne.

2 od 28

Lek Lenalidomid Zentiva može povećati broj zdravih crvenih krvnih ćelija koje telo stvara tako što redukuje broj izmenjenih ćelija:

● Ovo može da smanji broj potrebnih transfuzija krvi. Moguće je da transfuzije uopšte neće biti potrebne.

Mantl ćelijski limfom (MCL)

Mantl ćelijski limfom je kancer (rak) dela imunskog sistema (limfno tkivo). On utiče na podtip belih krvnih ćelija kojese nazivaju B-limfociti ili B-ćelije. MCL je bolest u kojoj B-ćelije nekontrolisano rastu i nakupljaju se u limfnomtkivu, koštanojsržiili krvi.

Lek Lenalidomid Zentiva se koristi samostalno za lečenje odraslih pacijenata koji su prethodno lečeni drugim lekovima.

Folikularni limfom (FL)

Folikularni limfomje sporo rastući kancer koji utiče na B-limfocite. Ovo je tip belih krvnih ćelija kojepomaže u borbi organizma protiv infekcija. Kada imate FL, mnogo ovih B-limfocita se może naći u Vašoj krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima islezini.

Lenalidomid se primenjuje zajedno sa drugim lekom koji se naziva ,,rituksimab’’ za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom.

Kako Lenalidomid Zentiva deluje

LenalidomidZentiva delujetakoštoutiče na imunskisistemidirektno napada ćelijeraka. Deluje na više različitih načina:

zaustavljanjem razvoja ćelija raka

zaustavljanjemrasta krvnihsudova u tumorskomtkivu

stimulisanjem dela imunskog sistema da napada ćelije raka.

Pre upotrebe leka Lenalidomid Zentiva u kombinaciji sa drugim lekovima, morate pročitati Uputstvo za lek tog leka koji će se koristiti u kombinaciji sa lekom Lenalidomid Zentiva.

LekLenalidomidZentiva ne smete uzimati:

ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, jer se očekuje da će lekLenalidomid Zentiva štetno delovati na nerođeno dete(videtiu odeljku 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacijeza ženei muškarce“);

• ako možete da zatrudnite, osim ako ste preduzeli sve neophodne mere kako biste sprečili trudnoću (videti u odeljku 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce“). Ako postoji mogućnost da zatrudnite, Vaš lekar će prilikomsvakog propisivanja recepta zabeležitida su preduzeteneophodne mereio tome Vamizdatipotvrdu;

• ako ste alergični (preosetljivi) na lenalidomid ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ukoliko mislite da postoji mogućnost da ste alergični, obratite se svom lekaru za savet.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzeti lek Lenalidomid Zentiva. Proverite sa Vašimlekaromakonistesigurni.

Upozorenjai mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Lenalidomid Zentiva ukoliko:

• ste u prošlosti imali krvni ugrušak – imate povećan rizik od nastanka krvnog ugruška u venama iarterijama tokomlečenja;

• imate bilo kakve znakove infekcije, kao što je kašalj ili groznica;

• imate ili ste ikada imali virusnu infekciju, naročito infekciju izazvanu hepatitis B virusom, varičela virusom ili HIV-om. Ukoliko niste sigurni, pitajte Vašeg lekara. Lečenje lekom Lenalidomid Zentiva može da izazove ponovnu aktivaciju virusa, kod pacijenata koji su nosioci tog virusa, što će izazvati

3 od 28

ponovnu pojavu infekcije. Vaš doktor bi trebalo da proveri da li ste ikada pre imali infekciju izazvanu hepatitis Bvirusom;

• imate probleme sa bubrezima – lekar Vam tada može prilagoditi dozu leka Lenalidomid Zentiva;

• ste imali srčani udar ili ste bilo kada imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate povišeni krvni pritisak ilipovećane vrednosti holesterola;

• ste prilikom uzimanja talidomida (drugog leka koji se koristi za lečenje multiplog mijeloma) imalialergijsku reakciju kaoštoje osip, svrab, oticanje, vrtoglavica iliteškoćepridisanju;

• ako ste u prošlosti imali kombinaciju bilo kojih od sledećih simptoma: osip na licu ili prošireni osip, crvenilo kože, visoku temperaturu, simptome nalik gripu, povećanje vrednosti enzima jetre, poremećaji krvnih ćelija (eozinofilija), uvećane limfne čvorove (znakove teške reakcije na koži koja se naziva reakcija na lek sa eozinofilijomi sistemskim simptomima (DRESS), videti takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, obavestitesvoglekara pre početka lečenja.

Ukoliko u bilo kom trenutku tokom ili nakon terapije primetite neki od sledećih simptoma, odmah obavestite svog lekara ili medicinsku sestru:

zamagljen vid, gubitak vida ili duple slike, otežan govor, slabost ruke ili noge, promena načina hoda ili problemi sa ravnotežom, dugotrajno trnjenje, smanjenje osećaja ili gubitak osećaja, gubitak pamćenja ili konfuzija. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnih i potencijalno fživotno ugrožavajućeg stanja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Ukoliko ste iskusili ove simptome pre lečenja lenalidomidom, obavestite Vašeg lekara o bilo kakvoj promeni ovih simptoma.

nedostatak vazduha, zamor, vrtoglavica, bol u grudima, ubrzanrad srca ili oticanje nogu i članaka. Ovo mogu biti simptomi ozbiljnogstanja poznatog kao plućna hipertenzija (videti odeljak 4.).

Testoviianalize

Pre i tokom terapije lekom Lenalidomid Zentiva bićete podvrgnuti redovnim analizama krvi jer lek Lenalidomid Zentiva može da izazovesmanjenjebroja ćelija krvi koje pomažu u borbiprotiv infekcija (bela krvna zrnca) ipomažu zgrušavanje krvi(krvnepločice).

Lekar ćeodVas zatražitida uraditetestovekrvi:

• pre terapije

• svake nedeljetokomprvih8 nedelja terapije

• zatimnajmanjejednommesečno nakontoga.

Vaš lekar će možda želeti da proveri da li imate znake kardiopulmonalnih problema pre i tokom terapije lenalidomidom.

Pacijenti sa mijelodisplastičnim sindromom(MDS) koji uzimaju lekLenalidomid Zentiva

Ukoliko imate mijelodisplastični sindrom, velika je verovatnoća da ćese kod Vas razviti stanje koje se naziva akutna mijeloidna leukemija (AML). Pored toga, nije poznato kako lek Lenalidomid Zentiva utiče na mogućnost da se kod Vas razvije AML. Zbog toga, Vaš doktor može uraditi testove kako bi utvrdio da li imate znake koji mogu da predvide verovatnoću razvoja AML tokom terapije lekom Lenalidomid Zentiva.

Pacijenti sa mantl ćelijskim limfomom(MCL) koji uzimaju lek Lenalidomid Zentiva Vaš lekar će tražiti od Vas da uradite analize krvi:

pre terapije

svake nedelje prvih 8 nedelja (2 ciklusa) terapije

onda, na svake 2 nedelje u ciklusima 3 i 4 (videti odeljak 3 ,,Terapijski ciklusi’’ za više informacija) nakon ovoga, na početku svakog ciklusa

najmanje svakog meseca.

Pacijenti sa folikularnim limfomom (FL) koji uzimaju lek Lenalidomid Zentiva Vaš lekar će tražitiod Vas da uradite analize krvi:

pre terapije

svake nedelje prve 3 nedelje (1 ciklus) terapije

onda, na svake 2 nedelje u ciklusima 2 i 4 (videti odeljak 3 ,,Terapijski ciklusi’’ za više informacija)

4 od 28

nakon ovoga, na početku svakog ciklusa najmanje svakog meseca.

Vaš lekar može da proveri da li imate veliku ukupnu količinu tumora u telu, uključujući koštanu srž. Ovo može dovesti do stanja u kojem se tumori razgrađuju i prouzrokuju neuobičajene koncentracije hemijskih supstanci u krvi, što može dovesti do oštećenja funkcije bubrega (ovo stanje se zove Sindrom lize tumora).

Vaš lekar će možda proveriti da liimatepromenena kožikaoštosu crvene mrljeiliosip.

Lekar će možda prilagoditi Vašu dozu leka Lenalidomid Zentiva ili obustaviti terapiju u zavisnosti od rezultata testova krvi i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, lekar će možda takođeprocenitilečenjeprema Vašojstarosnojdobiidrugimzdravstvenimstanjima koja već imate.

Doniranje krvi

Nesmete da doniratekrvtokomterapije ijoš 7 dana nakonprestanka terapije.

Deca i adolescenti

Nepreporučujeseprimena leka Lenalidomid Zentiva kod dece iadolescenata mlađihod18 godina.

Starijipacijentiipacijenti kojiimajuprobleme sabubrezima

Ako imate 75 godina ili ste stariji ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima – lekar će Vas pažljivo pregledati pre početka lečenja.

Drugi lekovi i lek Lenalidomid Zentiva

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo je potrebno zato što lek Lenalidomid Zentiva može da utiče na delovanje drugih lekova. Takođe, drugilekovi mogu da utiču na delovanjeleka Lenalidomid Zentiva.

Posebnorecitesvomlekaru ili medicinskoj sestri, ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• neke lekove koji se koriste za sprečavanje trudnoće kao što su oralni kontraceptivi, pošto mogu prestati da deluju;

• neke lekovekoji se koriste za lečenjesrčanihproblema - kao što je digoksin

• neke lekovekoji se koriste za razređivanjekrvi- kaoštojevarfarin.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija– informacije zažene i muškarce Trudnoća

Za žene koje uzimaju lek Lenalidomid Zentiva

● Lek Lenalidomid Zentiva ne smete koristiti ako ste trudni, jer se očekuje da će naškoditi nerođenomdetetu.

● Ne smete da zatrudnite dok uzimate lek Lenalidomid Zentiva. Iz tog razloga, morate koristiti efikasne metode kontracepcije ako stežena u reproduktivnom periodu (videti u nastavku odeljak „Kontracepcija”).

● Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Lenalidomid Zentiva, morate prekinuti terapiju i odmah obavestiti svog lekara.

Za muškarce kojiuzimaju lek Lenalidomid Zentiva

Ako Vaša partnerka zatrudni dok Vi uzimate lek Lenalidomid Zentiva, morate odmah

obavestiti svog lekara. Preporučuje se da Vaša partnerka zatražilekarskisavet.

Takođe, moratekoristiti efikasne metodekontracepcije (videtiu nastavku odeljak„Kontracepcija”).

Dojenje

Ne smete dojiti dok uzimate lek Lenalidomid Zentiva jer nije poznato da li se lek Lenalidomid Zentiva izlučuje u majčino mleko.

5 od 28

Kontracepcija

Za žene kojeuzimaju lek LenalidomidZentiva

Pre započinjanja lečenja, proveritesa svojim lekarom da li možete da zatrudnite, čak i ako mislite da tonije verovatno.

Ako postoji mogućnost da zatrudnite

● bićete podvrgnuti testovima za utvrđivanje trudnoće pod nadzorom lekara (pre svake terapije, najmanje svake 4 nedelje tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije), osim u slučaju da je potvrđeno da su jajovodi prekinuti i zatvoreni kako bi se sprečio put jajnoj ćeliji do materice (podvezivanje jajovoda).

I

● morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije najmanje 4 nedelje pre početka terapije, tokom terapije i najmanje 4 nedelje nakon završetka terapije. Vaš lekar će Vas posavetovati o odgovarajućoj metodikontracepcije.

Za muškarcekojiuzimaju lek LenalidomidZentiva

Lenalidomid prolazi u ljudsku semenu tečnost. Ukoliko je Vaša partnerka trudna ili možeda zatrudni, a ne koristi efikasne metode kontracepcije, morate koristiti kondom tokom terapije i još najmanje 7 dana nakon završetka terapije, čak i ako ste imali vazektomiju. Ne smete donirati semenu tečnost ili spermu tokom tretmana i još najmanje 7 dana nakon završetka terapije.

Upravljanje vozilima irukovanje mašinama

Nemojte da upravljate vozilima ili rukujete mašinama ukoliko osećate ošamućenost, umor, pospanost, vrtoglavicu ili imatezamućenvidnakonštouzmetelek LenalidomidZentiva.

LekLenalidomid Zentiva sadržilaktozu, natrijum, tartrazin i Sunset yellow FCF

Lek Lenalidomid Zentiva sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinskije ,,bez natrijuma’’.

Lek Lenalidomid Zentiva, 5 mg, kapsule, tvrde, sadrži boju Sunset yellow FCF (E110) koja može izazvati alergijskereakcije.

Lek Lenalidomid Zentiva, 10 mg, kapsule, tvrde, sadrži tartrazin (E102), Sunset yellowFCF (E110) i boju Allura red AC(E129) kojimogu izazvatialergijskereakcije.

Lek Lenalidomid Zentiva, 15 mg, kapsule, tvrde, sadrži tartrazin (E102) i boju Allura red AC (E129) koji mogu izazvatialergijskereakcije.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ilifarmaceutom.

Lečenje lekomLenalidomid Zentiva će započeti lekar sa iskustvomu lečenju multiplog mijeloma (MM), mijelodisplastičnog sindroma (MDS), mantl ćelijskog limfoma (MCL) ili folikularnog limfoma (FL).

Kada se lek Lenalidomid Zentiva koristi u terapiji multiplog mijeloma, kod pacijenata koji ne mogu biti podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili su primali druge terapije, uzima se u kombinaciji sa drugim lekovima (vidite odeljak 1 ”Šta je lek Lenalidomid Zentiva i čemu je namenjen“).

Kada se lek Lenalidomid Zentiva koristi u terapiji multiplog mijeloma kod pacijenata koji su bili podvrgnuti transplantaciji koštane srži ili kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom ili mantl ćelijskim limfomom, uzima se samostalno.

Kada se lek Lenalidomid Zentiva koristi u terapiji folikularnog limfoma, uzima se u kombinaciji sa drugim lekom, koji se zove rituksimab.

6 od 28

Lek Lenalidomid Zentiva uvek uzimajte tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom

Ako uzimate lek Lenalidomid Zentiva u kombinaciji sa drugim lekovima, u uputstvima za te lekove potražitedodatneinformacijeotomekakosekoriste i kako deluju.

Terapijski ciklusi

Lek Lenalidomid Zentiva se uzima određenih dana tokom 3 nedelje (21 dan).

Svaki period od 21 dan naziva se “terapijski ciklus“.

Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više lekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedan lek.

Nakon završetka svakog 21-dnevnog ciklusa, treba da započnete novi „ciklus“ tokom sledećih 21 dana.

ILI

Lek LenalidomidZentiva seuzima određenihdana tokom4 nedelje(28 dana). ● Svakiperiodod 28 dana naziva se „terapijski ciklus“.

● Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više lekova. Međutim, nekim danima nećete uzimatinijedanlek.

● Nakon završetka svakog ciklusa od 28 dana, započećete novi „ciklus“ tokom sledećih 28 dana.

Koliko lekaLenalidomidZentiva uzeti Prenegoštozapočnete lečenje, lekar ćeVamreći:

● kolikoleka LenalidomidZentiva treba da uzmete

● koliko drugih lekova treba da uzmete u kombinaciji sa lekom Lenalidomid Zentiva, ako je potrebno

● na koje dane ciklusa lečenja treba da uzmete svaki od tih lekova.

Kako i kada uzeti Lenalidomid Zentiva

Kapsuleprogutajtecele, najboljesa vodom.

Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ukoliko prašak iz polomljene kapsule leka

Lenalidomid Zentiva dođeu kontakt sa kožom, odmahdetaljnoisperitekožu sapunomivodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici, negovatelji i članovi porodice moraju da nose rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti ih u plastičnu polietilensku kesu koja se zatvara i odložiti u skladu sa lokalno važećim smernicama. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Žene koje su trudne ili sumnjaju da su trudne ne smeju rukovati blisterom ili kapsulom.

Kapsulesemogu uzetisa hranomilibez nje.

Lek Lenalidomid Zentiva treba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana određenog za uzimanje leka.

Uzimanje leka

Vađenje kapsule iz blistera:

• da biste istisnulikapsulu kroz foliju pritisnite je samo na jednom kraju

• nemojte kapsulu pritiskatina sredinijer jetako možeteslomiti.

7 od 28

Trajanje terapije lekomLenalidomid Zentiva

Lenalidomid Zentiva seuzima u terapijskimciklusima, svakiciklus traje21 ili 28 dana (pogledajte prethodni tekst „Terapijski ciklus”). Treba nastaviticikluselečenja svedokVamlekar nekažeda prestanete.

Ako ste uzeliviše lekaLenalidomidZentiva nego što treba

Ako ste uzeli više leka Lenalidomid Zentiva nego što Vam je propisano, odmah obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lenalidomid Zentiva Akostezaboravilida uzmeteLenalidomid Zentiva u uobičajenovreme i

• prošlo je manje od 12 sati: odmah uzmite kapsulu.

• prošlo je vise od 12 sati: nemojte uzeti kapsulu. Uzmite sledeću kapsulu u uobičajeno vreme narednogdana.

Akoimatedodatnihpitanja oupotrebiovogleka, obratitesesvom lekaru ilifarmaceutu.

Kaoisvi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kodsvih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

Prestanite sa primenom leka Lenalidomid Zentiva i odmah potražite lekarsku pomoć čim primetite neki od sledećih ozbiljnih neželjenih efekata - možda će Vam trebati hitna medicinska pomoć:

koprivnjača, osip, oticanje očiju, usta ili lica, poteškoće u disanju ili svrab, što mogu biti simptomi ozbiljnih alergijskihreakcija koje se nazivaju angioedem ili anafilaktička reakcija;

ozbiljna alergijska reakcija koja może početi kao osip u jednom delu, ali seširi po celom telu uz obiman gubitak kože celog tela (Stevens-Johnson-ovsindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza);

Osip koji se širi, visoka telesna temperatura, povećanje vrednosti enzima jetre, poremećaji krvneslike (eozinofilija), uvećanilimfni čvorovi i zahvaćenost drugih organa (reakcija na lek uz eozinofiliju i sistemske simptome (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) ili reakcija preosetljivosti na lek). Videti takođe odeljak 2.

Odmah obavestiti svog lekaraako primetite neko od sledećih ozbiljnih neželjenih efekata:

povišenu telesnu temperaturu, jezu, bolu grlu, kašalj, rane u ustima ili bilo koje druge simptome

infekcije, (uključujući onu u krvotoku (tzv. sepsu));

krvarenjeili nastanakmodrica koje nisu uzrokovanepovredama; bolu grudima iliu nogama;

nedostatakvazduha;

bol u kostima, slabost mišića, zbunjenost ili umor što może biti posledica velike koncentracije kalcijuma u krvi.

Lek Lenalidomid Zentiva može da smanji broj belih krvnih ćelija koja se bore protiv infekcije, a takođe i broj krvnih ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao štosu krvarenje iz nosa inastanak modrica.

8 od 28

Lek LenalidomidZentiva takođe možeuzrokovatinastanak krvnihugrušaka u venama (tromboza).

Ostala neželjenadejstva

Važno je napomenuti da se kod malogbroja pacijenata mogu razviti dodatne vrsteraka i moguće je da primena leka Lenalidomid Zentiva možepovećatitajrizik. Zato će Vaš lekar pažljivo proceniti korist i rizikterapije prilikompropisivanja leka LenalidomidZentiva.

Veoma čestaneželjena dejstva (mogu da sejave kodvišeod1 na 10pacijenata kojiuzimaju lek):

smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca što može da izazove anemiju koja dovodi do umora i slabosti osip, svrab

grčevi u mišićima, slabost mišića, bolovi u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, bol u leđima, bol u ekstremitetima (rukama i nogama)

generalizovano oticanje uključujući oticanje ruku i nogu slabost i umor

povišena telesna temperaturaisimptomisličnigripu uključujućipovišenu telesnu temperaturu, bolu mišićima, glavobolju, bolu uhu, kašaljijezu

utrnulost, osećaj mravinjanja ili osećaj pečenja na koži, boloviu šakama ilistopalima, vrtoglavica, drhtanje

smanjen apetit, poremećaj čula ukusa

pojačanje bola, tumorske veličine ili crvenilo oko tumora gubitak telesne mase

otežano pražnjenje creva, proliv, mučnina, povraćanje, bol u želucu, gorušica male koncentracijekalijuma ili kalcijuma i/ili natrijuma ukrvi

oslabljena funkcija štitaste žlezde

bolu nogama (koji možebitisimptomtromboze), bol u grudima ili nedostatak vazduha (što može biti simptomkrvnihugrušaka uplućima, štosezoveplućna embolija)

svevrsteinfekcija, uključujući infekcije sinusa okonosa, infekciju pluća i gornjih disajnih puteva nedostatakvazduha

zamućen vid

zamućenje oka (katarakta)

problemisa bubrezima, koji uključuju nepravilanradbubrega ili kada bubrezi ne mogu da održe normalnu funkciju

poremećeni rezultati testova jetre povećanje vrednosti enzima jetre

Promene vrednostiproteina ukrvišto može izazvatioticanjearterija (vaskulitis) povećanje koncentraciješećera ukrvi(dijabetes)

smanjenje koncentracije šećera u krvi glavobolja

krvarenje iz nosa suva koža

depresija, promene raspoloženja, teškoće sa spavanjem kašalj

smanjenje krvnog pritiska

nejasan osećaj nelagodnosti u telu, opšte loše stanje upaljene rane u ustima, suva usta

dehidratacija.

Česta neželjena dejstva (mogu da sejavekodnajviše1 na 10pacijenata kojiuzimaju lek): razgradnja crvenih krvnih ćelija (hemolitička anemija)

određeni tipovi kancera kože

krvarenjeiz desni, želuca ilicreva

povećan krvni pritisak ili pad krvnog pritiska, usporeni, ubrzaniili nepravilni otkucaji srca

povećanje količine supstanci koje nastaju kao posledica uobičajene i neuobičajenerazgradnjecrvenih krvnih ćelija

povećanje jednog tipa proteína koji ukazuje na prisustvo zapaljenja u telu

9 od 28

tamna prebojenost kože, promena boje kože koja je posledica krvarenja ispod kože, običnouzrokovano modricma, oticanjekožeispunjeno krvlju, modrice

povećanje koncentracije mokraćne kiseline u krvi

promene na koži izvan nivoa kože (erupcije), crvenilo kože, pucanje kože, perutanje ili ljuštenje kože, koprivnjača

pojačano znojenje, noćno znojenje

otežano gutanje, bol u grlu, pogoršanje kvaliteta glasa ili promena glasa curenje iz nosa

gorušica

stvaranje mnogo veće ili mnogo manje količine mokraće nego što je uobičajeno ili nemogućnost kontrole mokrenja

pojava krvi u urinu

nedostatakvazduha, naročitou ležećempoložaju (što možebitisimptomsrčaneslabosti) otežano postizanje erekcije

moždaniudar (šlog), nesvestica, vertigo(problema sa unutrašnjim uhom što dovodi do osećaja vrtenja), privremeni gubitak svesti

bol u grudima koji se širi u ruku, vrat, vilicu, leđa ili stomak, osećaj znojenja i nedostatak vazduha, osećaj mučnine i povraćanja, što mogu biti simptomi srčanog udara (infarkta miokarda)

mišićna slabost, nedostatak energije bol u vratu, bol u grudima

jeza

oticanjezglobova

usporeno ili blokirano oticanje žuči iz jetre

male koncentracijefosfata ili magnezijuma u krvi otežan govor

izmenjenirezultati testova funkcijejetre poremećajravnoteže, otežanokretanje gluvoća, zujanjeu ušima (tinitus)

Neuropatski bol, neprijatan poremećaj čula osećaja, naročito prilikom dodira povećana vrednost gvožđa u organizmu

žeđ

zbunjenost zubobolja

pad koji może dovesti do povrede

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

krvarenjeunutar lobanje problemi u cirkulaciji

gubitakvida

gubitak seksualne želje (libida)

izlučivanje velikih količina urina sa bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja funkcije bubrega (Fankonijevsindrom)

žuta prebojenost kože, mukoznih membrana ili očiju (žutica), blede stolice, tamna prebojenost urina, svrab kože, osip, bol ili oticanje stomaka - ovo mogu biti simptomi oštećenja funkcije jetre (insuficijencija jetre)

povećanje pritiska u krvnim sudovima koji snabdevaju pluća (plućna hipertenzija)

bol u trbuhu, nadutost ili proliv, što mogu biti simptomi zapaljenja debelog creva (zvanog kolitis ili cekitis)

Oštećenje bubrežnih ćelija (koje se zove renalna tubularna nekroza) Promena boje kože, osetljivost na sunčevu svetlost

Sindrom lizetumora – metaboličke komplikacije koje se mogu javititokomterapijeraka, a nekada i bez terapije. Ove komplikacije su izazvane raspadnim produktima izumirućih ćelija raka i mogu da uključuju sledeće:promene u hemijskom sastavu krvi; povećane koncentracijekalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i smanjene koncentracije kalcijuma što posledično vodi do promena u funkcionisanju bubrega, promena u otkucajima srca, doepileptičkihnapada iponekadsmrti.

10 od 28

Nepoznataučestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

iznenadan ili blag bol koji se pogoršava u gornjem delu trbuha i/ili leđa, koji se održava nekoliko dana, a može biti praćen mučninom, povraćanjem, povišenom telesnom temperaturom i

ubrzanim pulsom. Ovo mogu biti simptomi zapaljenja pankreasa;

zviždanje u grudima, nedostatak vazduha ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi izazvani zapaljenjem tkiva pluća;

primećeni su retki slučajevi razgradnje mišića (bol u mišićima, mišićna slabost ili oticanje) što može da dovede do problema sa bubrezima (rabdomioliza), a neki od njih su se javili kada se lenalidomid primenjivao sa statinima (vrsta lekova za snižavanje holesterola u krvi);

stanje koje zahvata kožu, a uzrokovano je zapaljenjem malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima itemperaturom(leukocitoklastičnivaskulitis);

oštećenje zida želuca ili creva. Ovo može dovesti do veoma ozbiljne infekcije. Obavestite svog lekara ako imate jak bol u želucu, groznicu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u radu creva;

virusne infekcije, uključujući infekciju herpes zoster virusom (virusno oboljenje koje izaziva bolan osip kože sa plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitis B virusom (koja može izazvati žutu prebojenost kože i očiju, urin tamno- braon boje, bol sa desne stranetrbuha, povišenu telesnu temperaturu, osećaj mučnine i povraćanje).

odbacivanje transplantiranog organa (kao na primer, bubreg, srce).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvatilekvanvidokruga idomašaja dece.

Ne smete koristiti lek Lenalidomid Zentiva posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutijii blisteru, nakonoznake„Važido”. Datumisteka roka upotrebese odnosina poslednjidannavedenog meseca.

Ovajleknezahteva posebneuslovečuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštitiživotnesredine.

Štasadrži lekLenalidomid Zentiva

Lenalidomid Zentiva, 5mg, kapsule, tvrde

- Aktivna supstanca jelenalidomid. Jedna kapsula,tvrda sadrži5 mglenalidomida.

-Pomoćnesupstancesu:

11 od 28

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde:

Sastav kape: Boja Brilliant blue FCF (E133), Boja Sunset yellow FCF (E110), Titan-dioksid(E171), Želatin.

Sastav tela:

Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crni (E172), Titan-dioksid(E171), Želatin.

Mastilo za štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni(E172) iKalijum-hidroksid (E525).

Lenalidomid Zentiva, 10 mg, kapsule, tvrde

- Aktivna supstanca jelenalidomid. Jedna kapsula sadrži10 mglenalidomida.

- Pomoćnesupstancesu:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde:

Sastav kape: Boja Brilliant blue FCF (E133), Boja Allura red AC (E129), Tartrazin (E102), Titan-dioksid, (E171), Želatin.

Sastav tela: Boja Brilliant blue FCF (E133), Boja Sunset yellow FCF (E110), Boja Allura red AC (E129), Titan-dioksid, (E171), Želatin.

Sastav mastilaza štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni(E172) iKalijum-hidroksid (E525).

Lenalidomid Zentiva, 15 mg, kapsule, tvrde

- Aktivna supstanca jelenalidomid. Jedna kapsula sadrži15 mglenalidomida.

- Pomoćnesupstancesu:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde:

Sastav kape: Gvožđe(III)-oksid, crni (E172), Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172), Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), Titan-dioksid(E171), Želatin.

Sastav tela: Boja Brilliant blue FCF (E133), Boja Allura red AC (E129), Tartrazin (E102), Titan-dioksid (E171), Želatin.

Sastav mastilaza štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni(E172) iKalijum-hidroksid (E525).

Lenalidomid Zentiva, 25 mg, kapsule, tvrde

- Aktivna supstanca jelenalidomid. Jedna kapsula sadrži25 mglenalidomida.

- Pomoćnesupstancesu:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mikrokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kape/tela kapsule, tvrde:Titan-dioksid(E171), želatini voda.

Sastav mastilaza štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni(E172) iKalijum-hidroksid (E525).

Kako izgledalekLenalidomidZentiva isadržaj pakovanja

Lenalidomid Zentiva, 5 mg, kapsule, tvrde

Kapsule veličine 2 (17,50-18,50 mm), zelene neprovidne kape sa odštampanom oznakom “LP“ crne boje i svetlosmeđeg neprovidnogtela sa odštampanomoznakom“638“ crneboje, napunjenebelimpraškom.

Lenalidomid Zentiva, 10 mg, kapsule, tvrde

Kapsule veličine 0 (21,20-22,20 mm), žute neprovidne kape sa odštampanom oznakom “LP“ crne boje i sivog neprovidnog tela sa odštampanomoznakom“639“ crneboje, napunjenebelimpraškom.

12 od 28

Lenalidomid Zentiva, 15 mg, kapsule, tvrde

Kapsule veličine 2 (17,50-18,50 mm), smeđe neprovidne kape sa odštampanom oznakom “LP“ crne boje i sivog neprovidnogtela sa odštampanomoznakom“640“ crneboje, napunjenebelimpraškom.

Lenalidomid Zentiva, 25 mg, kapsule, tvrde

Kapsule veličine 0 (21,20-22,20 mm), bele neprovidne kape sa odštampanom oznakom “LP“ crne boje i belog neprovidnogtela sa odštampanomoznakom“642“ crneboje, napunjenebelimpraškom.

Unutrašnjepakovanjeleka je PVC/ACLAR/aluminijumskiblister kojisadrži7 kapsula,tvrdih.

Lenalidomid Zentiva, 5 mg, kapsule, tvrde

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 7 kapsula tvrdih (ukupno 7 kapsula, tvrdih) i Uputstvoza lek.

Lenalidomid Zentiva, 10 mg, kapsula, tvrde Lenalidomid Zentiva, 15mg, kapsule, tvrde LenalidomidZentiva, 25mg, kapsule, tvrde

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula tvrdih (ukupno21 kapsula, tvrda) iUputstvoza lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilacdozvole

ZENTIVA PHARMA D.O.O.,

Milentija Popovića 5v, sprat 2, Beogead – Novi Beograd

Proizvođač

PHARMADOX HEALTHCARE LTD. KW20AKordinIndustrialPark,

Poala, Malta

LABORMED –PHARMA SA

Bd. Theodor Pallady nr. 44B sector 3 Bukurešt, Rumunija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovouputstvo je poslednjiput odobreno Oktobar, 2024.

Režimizdavanja leka:

Lek se može upotrebljavatiu stacionarnojzdravstvenoj ustanovi, izuzetno lekse može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđinirecepta.

Broj i datumdozvole:

LenalidomidZentiva, 5mg, kapsule, tvrde: 000457017 2023 od 14.10.2024. LenalidomidZentiva, 10 mg, kapsule, tvrde:000457018 2023od 14.10.2024. LenalidomidZentiva, 15 mg, kapsule, tvrde:000457019 2023od 14.10.2024. LenalidomidZentiva, 25 mg, kapsule, tvrde:000457021 2023od 14.10.2024.

----------------------------------------------------------------------------------------------------

13 od 28

SLEDEĆEINFORMACIJE NAMENJENESUISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Terapijske indikacije

Multiplimijelom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija.

Lek Lenalidomid Zentiva, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak „Doziranje i način primene”), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lek Lenalidomid Zentiva u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za terapiju multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata koji su već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindrom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija je indikovan za terapiju kod odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije, zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanih sa izolovanim citogenetskim poremećajem –delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Mantl ćelijski limfom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim mantl ćelijskim limfomom (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Folikularni limfom

Lek Lenalidomid Zentiva u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo) je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom (Stepen 1-3a).

Doziranje inačinprimene

Terapija lekomLenalidomid Zentiva treba da budepodnadzorom lekara sa iskustvomu lečenju kancera.

Za sveindikacije koje su opisane u nastavku:

doza sepodešava na osnovu kliničkihilaboratorijskih nalaza (videti odeljak„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka);

prilagođavanje doze tokom terapije ili pri ponovnom započinjanju terapije se preporučuje za terapiju trombocitopenije 3. ili 4. stepena, neutropenije ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je procenjenoda supovezanesa lenalidomidom;

uslučaju neutropenije, potrebno jerazmotritiupotrebu faktora rasta uterapijipacijenata;

Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može da uzme dozu. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena za uzimanje doze, pacijent ne sme da uzme propuštenu dozu, već treba da uzmenarednu dozu u uobičajenovreme narednogdana.

Doziranje

Novodijagnostifikovani multipli mijelom(NDMM)

Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

14 od 28

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno, jednom dnevno, (od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima).

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1, 8, 15. i 22. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili nepodnošenja terapije.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza 1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze 4. nivo doze 5. nivo doze

Lenalidomida 25 mg

20 mg 15 mg 10 mg 5 mg 2,5 mgb

Deksametazona 40 mg

20 mg 12 mg 8 mg 4 mg

nije primenljivo

a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno

b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

Kada brojtrombocita Padne na < 25x109/L

Preporučenitokterapije

Prekinutiterapiju lenalidomidom do kraja ciklusaa

Vratisena ≥ 50 x109/L U sledećem ciklusu nastaviti terapiju sa dozom smanjenom za jedan nivo

a Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti najmanje do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada broj neutrofila

Prvi put padne na < 0,5x109/L

Vrati se na ≥ 1 x 109 /L kada je neutropenija jedina zabeležena toksičnost

Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L kada su pored neutropenije zabeležene i druge dozno-zavisne hematološke toksičnosti

Svaki sledeći put padne ispod <0,5 x 109 /L Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L

Preporučeni tok terapijea Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom jednom dnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom

narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

a Ako je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije (engl. granulocite colony stimulating, G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Za hematološku toksičnost doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do sledećeg većeg nivoa doze (sve do početne doze) nakon poboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa ABN ≥1,5 x 109 /L sa brojem trombocita ≥ 100 x 109 /L na početku novog ciklusa).

15 od 28

Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, nakon čega sledi kombinacija lenalidomid i deksametazon do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Početna terapija: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Terapija lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x109/Li/ilibrojtrombocita < 50x 109/L.

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnogciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib treba primeniti supkutanom injekcijom (1,3 mg/m2površine tela) dva puta nedeljno 1, 4, 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primene i prilagođavanju doze lekova koji se primenjuje zajedno sa lenalidomidom, videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika ovog leka

i odgovarajući Sažetak karakteristika drugog leka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti

Nastavite sa primenom lenalidomida u dozi od 25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastaviti sve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Koraci usmanjivanjudoze

Početna doza 1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze

Lenalidomida 25 mg

20 mg 15 mg 10 mg

4. nivo doze 5 mg

5. nivo doze 2,5 mgb

a Smanjivanje dozezasvelekovemože se sprovoditi odvojeno

b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita Padne na < 30 x 109 /L Vrati se na ≥ 50 x 109 /L

Svaki sledeći put padne ispod 30 x 109 /L Vrati se na ≥ 50 x 109 /L

Preporučeni tok terapije Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog

nižeg nivoa doze jednom dnevno

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada broj neutrofila

Prvi put padne < 0,5 x 109 /L

Vrati se na ≥ 1,0 x 109 /L, kada je neutropenija jedina zabeležena toksičnost

Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L, kada su pored neutropenije zabeležene i drugi dozno-zavisne hematološke

Preporučeni tok lečenjaa Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju početnom dozom lenalidomida jednom dnevno

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa

doze jednom dnevno

16 od 28

toksičnosti

Svaki sledeći put padne ispod < 0,5 x 109 /L Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L

Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednomdnevno

a Ako je je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa u nizu, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponovljenim 28- dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se monoterapijom lenalidomidom na sledeći način: oralno 10 mg na dan, od 1. do 21. dana u ponovljenim28- dnevnim ciklusima do progresijebolesti.

Koraci usmanjivanjudoze

Početna doza 1. nivo doze

Lenalidomid 10 mgª

7,5 mg

Melfalan 0,18 mg/kg 0,14 mg/kg

Prednizon 2 mg/kg

1 mg/kg

2. nivo doze 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg 3. nivo doze 2,5 mg nijeprimenljivo 0,25 mg/kg

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)i održavatinivodozelenalidomida.

b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

Kada brojtrombocita Preporučenitokterapije

Padne na < 25x 10 /L Prekinutiterapiju lenalidomidom

Vratise na ≥ 25x 10 /L Nastaviti terapiju lenalidomidom i melfalanom primenom 1. nivoa doze

Svaki sledeći put padne ispod 30 x 109/L Prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥ 30 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada brojneutrofila Preporučenitokterapijea

Padne na < 0,5x 109/L Prekinutiterapiju lenalidomidom

Vratise na ≥ 0,5x 10 /L, kada je neutropenija jedina Nastaviti terapiju lenalidomidom početnom dozom zabeležena toksičnost jednom dnevno

Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L kada su pored neutropenije Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa zabeležene i druge dozno-zavisne hematološke doze jednom dnevno

toksičnosti

Svaki sledeći put padne ispod < 0,5 x 109 /L Prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥ 0,5 x 109 /L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

17 od 28

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo dozelenalidomida.

Terapija održavanja lenalidomida kod pacijenata koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija (ASCT) kod pacijenata kod kojih nema dokaza o progresiji bolesti. Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109 /L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno u kontinuitetu (od 1. do 28. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju) do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent dobro podnosi.

Koraci u smanjivanju doze

1. nivo doze 2. nivo doze

3. nivo doze

Početna doza (10 mg)

5 mg

5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

Nije primenljivo

U slučaju povećanja doze (15 mg)a

10 mg 5 mg

5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

Doza ne sme biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana)

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza może biti povećana do 15 mg oralno, jednom dnevno, ukoliko se dobro podnosi

Trombocitopenija

Kada brojtrombocita Preporučenitoklečenja

Padne na < 30x 10 /L Prekinutiterapiju lenalidomidom

Vratise na ≥ 30x 10 /L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

Svaki sledeći put padne ispod 30 x 109/L Prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥ 30 x 109/L Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada broj neutrofila Padne na < 0,5 x 109/L Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

Svaki sledeći put padne na < 0,5 x 109/L Vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

Preporučeni tok lečenjaa Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom 1. nivoa doze jednom dnevno

Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze jednom dnevno

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)i održavati nivo dozelenalidomida.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Terapija lenalidomidomse ne sme započetiako je ABN < 1,0 x 109/L i/ilibrojtrombocita < 75 x 109/L ili,

zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/L.

18 od 28

Preporučena doza

Preporučena ponovljenim

početna doza 28-dnevnim

lenalidomida je 25 mg ciklusima. Preporučena

oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom

dnevno, od 1. do 4. dana, od 9. do12. dana i od 17. do20. dana tokomsvakog ciklusa od 28 dana tokom prva 4 ciklusa terapije, a zatim 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da proceni koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu zdravstvenostanje pacijenta i stadijumbolesti.

Koraci usmanjivanjudoze

Početna doza 25 mg 1. nivo doze 15 mg 2. nivo doze 10 mg 3. nivo doze 5 mg

Trombocitopenija

Kada brojtrombocita

Prvi put padnena < 30 x109/L

Vratise na ≥ 30 x109/L

Svakisledećiput padneispod 30 x 109/L

Vrati sena ≥ 30 x109/L

Preporučenitoklečenja Prekinutiterapiju lenalidomidom

Nastavititerapiju lenalidomidomprimenom 1. nivoa doze jednom dnevno

Prekinutiterapiju lenalidomidom Nastavititerapiju lenalidomidomprimenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno. Ne primenjivatidoze manjeod5 mg jednom dnevno.

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada brojneutrofila

Prvi put padnena < 0,5x109/L

Vratise na ≥ 0,5 x109/Lkada jeneutropenija jedina zabeležena toksičnost

Vrati sena ≥ 0,5 x 109/Lkada suporedneutropenije zabeležene idruge dozno-zavisnehematološke toksičnosti

Preporučenitokterapijea Prekinutiterapiju lenalidomidom

Nastavititerapiju lenalidomidompočetnom dozomjednomdnevno

Nastavititerapiju lenalidomidom Primenom 1. nivoa dozejednom dnevno

Svakisledećiput padnena < 0,5x109/L Prekinutiterapiju lenalidomidom

Vratisena ≥ 0,5 x 109/L Nastavititerapiju lenalidomidomprimenom narednog nižeg nivoa doze (1, 2. ili 3. nivo doze) jednom dnevno. Ne primenjivatidoze manjeod5 mg jednom dnevno.

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)i održavati nivo dozelenalidomida.

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN <0,5 x109/L i / ili broj trombocita < 25 x109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima.

Koraci usmanjivanjudoze

19 od 28

Početna doza 1. nivo doze 2. nivo doze 3. nivo doze

10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana 2,5a mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana

2,5a mg svakog drugog dana od 1. do 28. dana svakih 28 dana

a Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita Padne na <25 x 109/L

Preporučeni tok terapije Prekinuti terapiju lenalidomidom

Vrati se na ≥25 x 109/L do < 50 x 109/L najmanje dva Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom

puta tokom ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita vrati na narednog nižeg nivoa doze (1. ili 2. ili 3. nivo doze)

≥ 50 x 109/L u bilo kom trenutku

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada broj neutrofila Padne na <0,5 x 109/L

Vrati se na ≥0,5 x 109/L

Preporučeni tok terapije Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (1. ili 2. ili 3. nivo doze)

Obustavljanje lenalidomida

Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 meseca od započinjanja terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potrebe za transfuzijom od bar 50%, ili ako pacijent ne prima transfuziju, povećanjem od 1 g/dL hemoglobina, treba obustaviti lečenje lenalidomidom.

Mantl ćelijski limfom (MCL)

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana ponovljenih 28-dnevnih ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza

1. nivo doze

2. nivo doze

3. nivo doze

4. nivo doze

5. nivo doze

Lenalidomid

25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana1

5 mg svakog drugog dana od 1. do 21. dana svakih 28 dana

20 od 28

1 U državama gde je dostupna kapsula od 2,5 mg. Trombocitopenija

Kada broj trombocita Padne na < 50 x 109/L

Vrati se na ≥ 60 x 109/L

Svaki sledeći put padne na < 50 x 109/L

Poveća na ≥ 60 x 109 /L

Preporučeni tok terapije

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike (engl. Complete Blood Count–CBC) najmanje svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (1. nivo doze)

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti CBC najmanje svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2, 3, 4. ili 5. nivo doze). Ne primenjivati dozu manju od 5. nivoa doze

Apsolutni broj neutrofila (ANB) -neutropenija

Kada broj neutrofila Preporučeni tok terapije

Prvi put padnu na < 1,0 x 109/L najmanje 7 dana ili Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti padnu na < 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu kontrolu kompletne krvne slike najmanje svakih 7

(TT ≥ 38,5 °C) ili padnu na < 0,5 x 109/L dana

Vrati se na ≥ 1 x 109/L

Svaki sledeći put padne ispod 1,0 x 109 /L tokom

najmanje 7 dana ili se smanji na < 1,0 x 109 /L uz

povišenu telesnu temperaturu (TT ≥ 38,5°C) ili se

smanji na < 0,5 x 109 /L

Vrati se na ≥ 1 x 109/L

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (1. nivo doze)

Prekinuti terapiju lenalidomidom

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2, 3, 4. ili 5. nivoa doze). Ne primenjivati dozu manju od 5. nivoa doze

Folikularni limfom (FL)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 109/L, i/ili broj trombocita bude < 50 x 109/L, osim ako je to zbog infiltracije limfoma u kostnu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana ponovljenih 28-dnevnih ciklusa do najviše 12 terapijskih ciklusa. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski (i.v.) svake nedelje u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dan) i 1. dan svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

Početna doza 1. nivo doze

20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

21 od 28

2. nivo doze 3. nivo doze

10 mg jednom dnevno od1. do 21. dana svakih 28 dana 5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana

Za uputstvo o prilagođavanju doze usled toksičnosti rituksimaba, pročitajte odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Trombocitopenija

Kada broj trombocita Padne na < 50 x 109/L

Vrati se na ≥ 50 x 109/L

Svaki sledeći put padne na < 50 x 109/L

Vrati se na ≥ 50 x 109 /L

Preporučeni tok terapije

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike (engl. Complete Blood Count–CBC) najmanje svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (1. nivo doze)

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontroli CBC najmanje svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze). Ne primenjivati doze manje od 3. nivoa doze

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Kada broj neutrofila

Padne na < 1,0 x 109/L najmanje 7 dana ili padnu na < 1,0 x 109/L uz povišenu telesnu temperaturu (TT

≥ 38,5 °C) ili padne na < 0,5 x 109/L

Vrati se na ≥ 1,0 x 109/L

Svaki sledeći put padne ispod 1,0 x 109 /L tokom

najmanje 7 dana ili se smanji na < 1,0 x 109 /L uz

povišenu telesnu temperaturu ≥ 38,5°C ili se smanji na

< 0,5 x 109 /L

Vrati se na ≥ 1,0 x 109/L

Preporučeni tok terapijea

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike najmanje svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom sledećeg nižeg nivoa doze (1. nivo doze)

Prekinuti terapiju lenalidomidom i sprovesti kontrolu kompletne krvne slike najmanjih svakih 7 dana

Nastaviti terapiju lenalidomidom primenom narednog nižeg nivoa doze (2. ili 3. nivo doze). Ne primenjivati doze manje od 3. nivoa doze

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati dozu lenalidomida.

Mantl ćelijski limfom (MCL) ili folikularni limfom (FL)

Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

Tokom prve nedelje prvog ciklusa terapije ili tokom dužeg perioda ukoliko je klinički indikovano, svi pacijenti treba da prime profilaksu protiv lize tumora (alopurinol, rasburikazu ili ekvivalentni lek prema nacionalnim vodičima) i treba da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora (TLS), pacijentima bi trebalo sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi jednom nedeljno tokom prvog ciklusa terapije i prema kliničkoj indikaciji.

22 od 28

Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora stepena 1, primena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci lekara, doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa lenalidomidom. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja vrednosti elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija. Hospitalizacija pacijenta će zavisiti od procene lekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS stepena 2 do 4, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi ili prema kliničkoj indikaciji. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita.

Terapija razburikazom i hospitalizacija će zavisiti od procene lekara. Kad se TLS smanji do stepena 0, nastaviti sa primenom narednog nižeg nivoa doze lenalidomida prema proceni lekara (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Reakcija razbuktavanja tumora (engl. Tumour flare reaction, TFR)

Prema odluci lekara, pacijenti sa reakcijom razbuktavanja tumora (eng. tumour flare reactionTFR) stepena

1 ili 2, mogu nastaviti sa primenom lenalidomida bez prekida ili promene doze. Prema odluci lekara može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora stepena 3 ili 4, potrebno je privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom i započeti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na ≤ stepena 1, može se nastaviti terapija lenalidomidom na istom nivou doze do kraja ciklusa. Pacijenti se mogu lečiti prema smernicama za lečenje TFR stepena 1 i 2 (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti stepena 3 ili 4, za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, treba privremeno prekinuti terapiju i nastaviti je sledećom nižom dozom kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, vrati na nivo≤ 2. stepena.

U slučaju osipa na koži stepena 2 ili 3 treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom.

U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa stepena 4, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)), terapija lenalidomidom se mora obustaviti i ne sme se nastaviti nakon povlačenja ovih reakcija.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lek Lenalidomid Zentiva se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, u periodu od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka

).

Stariji pacijenti

Trenutno dostupnifarmakokinetičkipodacisu opisani u odeljku „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivankodpacijenata sa multiplim mijelomomstarostido91 godine, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina(videti odeljak „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti funkciju bubrega.

23 od 28

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starosne dobi od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi20 mgjedanput na dan, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnogciklusa.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinacijisa melfalanomiprednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starosne dobi od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabeležena je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila prekidu terapije.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili kombinovanu terapiju lenalidomidom u odnosu na mlađu populaciju pacijenata. Kod ovih pacijenata u većoj meri je obustavljana terapija zbog nepodnošenja lečenja (neželjenih događaja 3. i 4. stepena i ozbiljnih neželjenihdogađaja) upoređenju sa pacijentima mlađimod75 godina.

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnomterapijom

Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom starosne dobi od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija kodstarijih pacijenata.

Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.

Mantl ćelijski limfom

Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata starijih od 65 godina i starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina.

Folikularni limfom

Kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih kombinacijom lenalidomida sa rituksimabom, opšta učestalost neželjenih reakcija je slična kod pacijenata starosti 65 godina i starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nije primećena znatna razlika u efikasnosti između ove dve grupe pacijenata.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega. Pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega

mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka). Zato je potrebno pažljivo odabrati dozu i savetuje se praćenje funkcije bubrega.

Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, mantl ćelijskim limfomom ili folikularnim limfomom, nije potrebno prilagođavanje doze. Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u terminalnomstadijumu bolesti bubrega (engl. End Stage Renal Disease, ESRD).

Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

24 od 28

Multipli mijelom Funkcijabubrega(CLcr)

Umerenooštećenjefunkcijebubrega (30 CLcr < 50mL/min)

Teško oštećenjefunkcijebubrega

(CLcr< 30 mL/min, bez potrebeza dijalizom) Terminalnistadijumbolesti bubrega (ESRD) (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)

Prilagođavanje doze

10 mgjednomdnevno1

7,5 mgjednomdnevno2 15 mgsvakidrugidan

5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize

1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro 2 Udržavamagdeje dostupnakapsulaod7,5mg.

Mijelodisplastični sindromi

Funkcija bubrega (CLcr)

Umereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr <50mL/min)

Teško oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min, bez potrebe za dijalizom)

Terminalni stadijum bolesti bubrega (ESRD)

(CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)

Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize.

Prilagođavanje doze Početna doza

1. nivo doze*

2. nivo doze*

Početna doza

1. nivo doze*

2. nivo doze*

Početna doza

1. nivo doze*

2. nivo doze*

5 mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg jednom dnevno (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg svaki drugi dan (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg svaki drugi dan (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg dva puta nedeljno (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg svaki drugi dan (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

2,5a mg dva puta nedeljno (od 1. do 28. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, kao što je navedeno iznad.

a Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Mantl ćelijski limfom

Funkcijabubrega(CLcr)

Umerenooštećenjefunkcijebubrega (30 CLcr < 50mL/min)

Teško oštećenjefunkcijebubrega

(CLcr< 30 mL/min, bez potrebeza dijalizom) Terminalnistadijumbubrežnebolesti

(CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)

Prilagođavanje doze

(od 1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa

10 mgjednomdnevno1

7,5 mgjednomdnevno2 15 mgsvakidrugidan

5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize

1 oza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobro

p državamagdeje dostupnakapsulaod7,5mg.

Folikularni limfom

25 od 28

Funkcijabubrega(CLcr)

Umerenooštećenjefunkcijebubrega (30 CLcr < 50mL/min) Ozbiljnooštećenjefunkcijebubrega

(CLcr< 30 mL/min, bez potrebeza dijalizom) Terminalnistadijumbolesti bubrega

(CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza)

Prilagođavanje doze

(od1. do 21. dana ponavljanih 28-dnevnih ciklusa)

10 mgjednomdnevno1, 2

5 mgjednomdnevno

5 mg jednom dnevno. Na dan dijalize, dozu treba primeniti nakon dijalize

1 Doza se možepovećatina15mgjednomdnevnonakon 2ciklusaukolikopacijentpodnosi terapiju.

2 Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi lečenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se proceni da je povezana sa lenalidomidom ne primenjivati dozu nižu od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da, bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano u prethodnomtekstu.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Lenalidomid Zentiva kapsule treba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana predviđenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa ili bez hrane.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik oddeformacijeililomljenja kapsule.

*Lek Lenalidomid Zentiva jačine 2,5 mg i 7,5 mg nije registrovan na tržištu Republike Srbije. Za primenu ovih doza lenalidomida koristiti lekove drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

Lista pomoćnih supstanci

Sadržaj kapsule, tvrde: Laktoza

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Sastav kapsule, tvrde:

LenalidomidZentiva,5 mg, kapsule, tvrde Sastav kape:

Titan-dioksid(E171) Želatin

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Sunset yellowFCF (E110)

Sastav tela:

26 od 28

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni(E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) Titan-dioksid(E171)

Želatin

LenalidomidZentiva, 10mg, kapsule, tvrde Sastav kape:

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Allura red AC (E129) Tartrazin(E102)

Titan-dioksid(E171) Želatin

Sastav tela:

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Allura red AC (E129) Boja Sunset yellowFCF (E110) Titan-dioksid(E171)

Želatin

LenalidomidZentiva, 15 mg, kapsule, tvrde Sastav kape:

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) Titan-dioksid(E171)

Želatin

Sastav tela:

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Allura red AC (E129) Tartrazin(E102)

Titan-dioksid(E171) Želatin

Lenalidomid Zentiva, 25 mg, kapsule, tvrde Sastav kape/tela kapsule:

Titan-dioksid(E171) Želatin

Voda

Sastav mastilaza štampu: Šelak(E904) Propilenglikol(E1520)

Amonijak, rastvor koncentrovani(E527) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Kalijum-hidroksid(E525)

Inkompatibilnost

Nijeprimenljivo.

Rokupotrebe

3 godine.

27 od 28

Posebne mere upozorenja pri čuvanju

Ovajlek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Prirodaisadržaj kontaktne ambalaže

UnutrašnjepakovanjejePVC/ACLAR/aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Lenalidomid Zentiva, 5mg, kapsule, tvrde

Spoljašnjepakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 7 kapsula tvrdih (ukupno 7 kapsula, tvrdih) Uputstvo za lek.

Lenalidomid Zentiva, 10mg, kapsule, tvrde Lenalidomid Zentiva, 15mg, kapsule, tvrde LenalidomidZentiva, 25mg, kapsula, tvrde

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) iUputstvoza lek.

Posebne mere oprezapriodlaganjumaterijala kojitrebaodbaciti nakonprimene leka

Kapsule se ne smeju otvarati ni lomiti. Ukoliko prašak iz kapsule dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluzokožama, treba ih temeljno isprativodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesicu koja se može nepropusno zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

28 od 28