Lenalidomid Zentiva® 10mg kapsula, tvrda

Multiplimijelom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih ćelija.

Lek Lenalidomid Zentiva, u kombinovanoj terapiji sa deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (videti odeljak 4.2), indikovan je za lečenje odraslih pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lek Lenalidomid Zentiva u kombinaciji sa deksametazonom je indikovan za terapiju multiplog mijeloma kod odraslih pacijenata kojisu već primili najmanje jednu prethodnu terapiju.

Mijelodisplastični sindrom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija je indikovan za terapiju kod odraslih pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzije, zbog mijelodisplastičnih sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanih sa izolovanim citogenetskim poremećajem –delecijom 5q, kada su druge terapijske opcije nedovoljne ili neadekvatne.

Mantl ćelijski limfom

Lek Lenalidomid Zentiva kao monoterapija, indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa relapsnim ili refraktornim mantl ćelijskimlimfomom(videti odeljak 4.4 i 5.1).

Folikularni limfom

Lek Lenalidomid Zentiva u kombinaciji sa rituksimabom (anti-CD20 antitelo) je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom (Stepen1-3a).

Terapija lekomLenalidomid Zentiva treba da budepodnadzorom lekara sa iskustvomu lečenju kancera.

Za sveindikacije koje su opisane u nastavku:

doza sepodešava na osnovu kliničkihilaboratorijskih nalaza (videti odeljak4.4);

prilagođavanje doze tokom terapije ili pri ponovnom započinjanju terapije se preporučuje za terapiju trombocitopenije 3. ili 4. stepena, neutropenije ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje je procenjenoda supovezanesa lenalidomidom;

uslučaju neutropenije, potrebno jerazmotritiupotrebu faktora rasta uterapijipacijenata;

2 od 66

Ukoliko je prošlo manje od 12 sati od propuštene doze, pacijent može da uzme dozu. Ukoliko je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena za uzimanje doze, pacijent ne sme da uzme propuštenu dozu, već treba da uzmenarednu dozu u uobičajenovreme narednogdana.

Doziranje

Novodijagnostifikovani multipli mijelom(NDMM)

Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg oralno, jednom dnevno, (od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima).

Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, i to 1, 8, 15. i 22. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do progresije bolesti ili nepodnošenja terapije.

Koraci u smanjivanju doze

a Smanjivanje doze za oba leka može se sprovoditi odvojeno

b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

a Ako se toksičnost koja ograničava dozu (engl. dose limiting toxicity, DLT) pojavi nakon 15. dana ciklusa, primenu lenalidomida treba prekinuti najmanje do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

3 od 66

a Akoje neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekaradodati faktor stimulacije rasta kolonije (engl. granulocite colony stimulating, G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Za hematološku toksičnost doza lenalidomida može biti ponovo uvedena do sledećeg većeg nivoa doze (sve do početne doze) nakonpoboljšanja funkcije koštane srži (bez hematološke toksičnosti za najmanje 2 uzastopna ciklusa ABN ≥1,5 x 109 /L sa brojemtrombocita ≥ 100 x 109 /L na početku novog ciklusa).

Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, nakon čega sledi kombinacija lenalidomid i deksametazon do progresije bolesti kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Početna terapija: Lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Terapija lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x109/Li/ilibrojtrombocita < 50x 109/L.

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 14. dana svakog 21-

dnevnog ciklusa u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib treba primeniti supkutanom

injekcijom (1,3 mg/m2 površine tela) dva puta nedeljno 1, 4, 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primene i prilagođavanju doze lekova koji se primenjuje zajedno sa lenalidomidom, videti odeljak 5.1 i odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa (24 nedelje inicijalne terapije).

Nastavak terapije: Lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti

Nastavite sa primenomlenalidomida u dozi od25 mg oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnimciklusima u kombinaciji sa deksametazonom. Terapiju treba nastavitisve do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Koraci usmanjivanjudoze

a Smanjivanje dozezasvelekovemože se sprovoditi odvojeno

b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

4 od 66

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

a Ako jeje neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodatifaktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF) i održavati nivo doze lenalidomida.

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,5 x109/Li/ilibrojtrombocita < 75x 109/L.

Preporučenadoza

Preporučena početna doza lenalidomida je10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa u nizu, melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponovljenim 28- dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg oralno, od 1. do 4. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Pacijenti koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu da završe kombinovanu terapiju zbog intolerancije, leče se monoterapijom lenalidomidomna sledeći način: oralno 10 mg na dan, od 1. do 21. dana u ponovljenim28-dnevnim ciklusima do progresijebolesti.

Koraci usmanjivanjudoze

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, dodatifaktor stimulacije rasta kolonijagranulocita (G-CSF)i održavatinivodozelenalidomida.

b Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

5 od 66

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilokom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)i održavati nivodozelenalidomida.

Terapija održavanja lenalidomida kod pacijenata koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji matičnih ćelija (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT)

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka nakon transplantacije autolognih matičnih ćelija (ASCT) kod pacijenata kod kojih nema dokaza o progresiji bolesti. Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109 /L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno u kontinuitetu (od 1. do 28. dana tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju) do progresije bolesti ili intolerancije. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza se može povećati do 15 mg oralno, jednom dnevno, ako je pacijent dobro podnosi.

Koraci u smanjivanju doze

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomida, doza może biti povećana do 15 mg oralno, jednom dnevno, ukoliko se dobro podnosi

Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

6 od 66

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)i održavati nivodozelenalidomida.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L ili,

zavisno od infiltracije plazma ćelija u koštanoj srži, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 4. dana, od9. do12. dana i od17. do20. dana tokomsvakog ciklusa od28 dana tokom prva 4 ciklusa terapije, a zatim 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Lekar koji propisuje terapiju treba pažljivo da proceni koju dozu deksametazona treba primeniti, imajući u vidu zdravstvenostanje pacijenta i stadijumbolesti.

Koraci usmanjivanjudoze

Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

ªAko jeneutropenija jedina toksičnost na bilo komnivou doze, prema odluci lekara dodati faktor stimulacije rasta kolonija granulocita (G-CSF)i održavati nivodozelenalidomida.

7 od 66

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ako je ABN <0,5 x109/L i / ili broj trombocita < 25 x109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 10 mg oralno, jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponovljenim 28-dnevnim ciklusima.

Koraci usmanjivanjudoze

a Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

Obustavljanje lenalidomida

Kod pacijenata kod kojih nema bar minimalnog eritroidnog odgovora u toku 4 meseca od započinjanja

terapije, što se pokazuje kroz smanjenje potrebe za transfuzijom od bar 50%, ili ako pacijent ne prima transfuziju, povećanjem od 1 g/dL hemoglobina, treba obustaviti lečenje lenalidomidom.

Mantl ćelijski limfom (MCL)

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 25 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana ponovljenih 28-dnevnih ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

8 od 66

1 U državama gde je dostupna kapsula od 2,5 mg. Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ANB) -neutropenija

Folikularni limfom(FL)

Terapija lenalidomidom se ne sme započeti ukoliko je ABN < 1,0 x 109/L, i/ili broj trombocita bude < 50 x 109/L, osim ako je to zboginfiltracije limfoma u kostnu srž.

9 od 66

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida je 20 mg oralno, jednom dnevno od 1. do 21. dana ponovljenih 28-dnevnih ciklusa do najviše 12 terapijskih ciklusa. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski (i.v.) svake nedelje u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dan) i 1. dan svakog28-dnevnogciklusa od 2. do 5. ciklusa.

Koraci u smanjivanju doze

Za uputstvo o prilagođavanju doze usled toksičnosti rituksimaba, pročitajte odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Trombocitopenija

Apsolutni broj neutrofila (ABN) -neutropenija

10 od 66

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost na bilo kom nivou doze, prema odluci lekara dodatifaktor stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavatidozu lenalidomida.

Mantl ćelijski limfom (MCL) ili folikularni limfom (FL)

Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)

Tokom prve nedelje prvog ciklusa terapije ili tokom dužeg perioda ukoliko je klinički indikovano, svi

pacijenti treba da prime profilaksu protiv lize tumora (alopurinol, rasburikazu ili ekvivalentni lek prema nacionalnim vodičima) i treba da budu dobro hidrirani (oralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora (TLS), pacijentima bi trebalo sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi jednom nedeljno tokom prvog ciklusa terapije i prema kliničkoj indikaciji.

Kod pacijenata sa laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora stepena 1, primena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci lekara, doza može smanjiti za jedan nivo i nastaviti sa lenalidomidom. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja vrednosti elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperurikemija. Hospitalizacija pacijenta će zavisiti od procene lekara.

Kod pacijenata sa klinički manifestnim TLS stepena 2 do 4, primenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom nedeljno sprovoditi biohemijsko laboratorijske analize krvi ili prema kliničkoj indikaciji. Potrebno je primeniti intenzivnu intravensku hidrataciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima nege, sve dok se ne koriguju odstupanja elektrolita.

Terapija razburikazom i hospitalizacija će zavisiti od procene lekara. Kad se TLS smanji do stepena 0, nastaviti sa primenom narednog nižeg nivoa doze lenalidomida prema proceni lekara (videti odeljak 4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora (engl. Tumour flare reaction, TFR)

Prema odluci lekara, pacijenti sa reakcijomrazbuktavanja tumora (eng. tumour flare reaction TFR) stepena 1 ili 2, mogu nastaviti sa primenom lenalidomida bez prekida ili promene doze. Prema odluci lekara može se primeniti terapija nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAID), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora stepena 3 ili 4, potrebno je privremeno prekinuti lečenje lenalidomidom i započeti terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se TFR vrati na ≤ stepena 1, može se nastaviti terapija lenalidomidom na istom nivou doze do kraja ciklusa. Pacijenti se mogu lečiti prema smernicama za lečenje TFR stepena 1 i 2 (videti odeljak 4.4).

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti stepena 3 ili 4, za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, treba

privremeno prekinuti terapiju i nastaviti je sledećom nižom dozom kada se toksičnost, prema mišljenju lekara, vrati na nivo≤ 2. stepena.

U slučaju osipa na koži stepena 2 ili 3 treba razmotriti privremeni prekid ili obustavljanje terapije lenalidomidom.

U slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa stepena 4, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili ako se sumnja na Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)), terapija lenalidomidom se mora obustaviti i ne sme se nastaviti nakon povlačenja ovih reakcija.

11 od 66

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Lek Lenalidomid Zentiva se ne sme primenjivati kod dece i adolescenata, u periodu od rođenja pa do 18. godine, iz bezbednosnih razloga (videti odeljak 5.1).

Starijipacijenti

Trenutno dostupnifarmakokinetičkipodacisu opisani u odeljku 5.2. Lenalidomid je u kliničkim studijama primenjivan kodpacijenata sa multiplimmijelomomstarostido91 godine, kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom starosti do 88 godina (videti odeljak 5.1).

Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba pažljivo izabrati dozu i bilo bi poželjno pratiti funkciju bubrega.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Pacijente sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starosne dobi od 75 godina i starije treba pažljivo proceniti pre nego što se razmotri lečenje (videtiodeljak 4.4).

Za pacijente starije od 75 godina lečene lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi20 mgjedanput na dan, 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnogciklusa.

Ne predlaže se prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 75 godina koji su lečeni lenalidomidom u kombinacijisa melfalanomiprednizonom.

Kod pacijenata sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom starosne dobi od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabeležena je veća učestalost ozbiljnih neželjenih dejstava i neželjenih dejstava koja su vodila prekidu terapije.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili kombinovanu terapiju lenalidomidom u odnosu na mlađu populaciju pacijenata. Kod ovih pacijenata u većoj meri je obustavljana terapija zbog nepodnošenja lečenja (neželjenih događaja 3. i 4. stepena i ozbiljnih neželjenihdogađaja) u poređenju sa pacijentima mlađimod75 godina.

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnomterapijom

Nije bilo značajne razlike u procentu pacijenata sa multiplim mijelomom starosne dobi od 65 godina ili starijih u grupi lenalidomid/deksametazon i grupi placebo/deksametazon. Nije primećena sveukupna razlika u bezbednosti ili efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata, ali se ne može isključiti veća predispozicija kodstarijih pacijenata.

Mijelodisplastični sindromi

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti između pacijenata starijih od 65 godina i mlađih pacijenata.

Mantl ćelijski limfom

Kod pacijenata sa mantl ćelijskimlimfomom lečenih lenalidomidom, nije primećena razlika u ukupnoj bezbednosti i efikasnosti kod pacijenata starijih od 65 godina i starijih u poređenju sa pacijentima mlađimod 65 godina.

Folikularni limfom

Kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih kombinacijom lenalidomida sa rituksimabom, opšta učestalost neželjenih reakcija je slična kod pacijenata starosti 65 godina i starijih u poređenju sa pacijentima mlađim od 65 godina. Nije primećena znatna razlika u efikasnosti između ove dve grupe pacijenata.

12 od 66

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Lenalidomid se primarno izlučuje putem bubrega. Pacijenti sa većim stepenom oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi lečenje (videti odeljak 4.4). Zato je potrebno pažljivo odabrati dozu i savetuje se praćenjefunkcijebubrega.

Kod pacijenata sa blago oštećenom funkcijom bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, mantl ćelijskim limfomom ili folikularnim limfomom, nije potrebno prilagođavanje doze. Sledeća prilagođavanja doze se preporučuju kod započinjanja terapije i tokom terapije kod pacijenata sa umereno ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega ili u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (engl. End Stage Renal Disease, ESRD).

Nema iskustava iz ispitivanja faze III sa pacijentima u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (CLcr < 30 mL/min, potrebna dijaliza).

Multipli mijelom

t Doza se možepovećatina 15mg jednomdnevnonakon 2 ciklusaukolikopacijentnereagujena terapijui dobropodnosi

Udržavamagdeje dostupnakapsulaod7,5mg.

Mijelodisplastični sindromi

* Preporučeno prilagođavanje doze tokom terapije i ponovno započinjanje terapije za zbrinjavanje neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena, ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koje se proceni da su povezane sa lenalidomidom, kao što je navedeno iznad.

a Lek Lenalidomid Zentiva nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Potrebno je koristiti druge lekove koji sadrže lenalidomid u jačini od 2,5 mg, dostupne na tržištu.

13 od 66

Mantl ćelijski limfom

teozaise može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju i dobropodnosi

državamagdeje dostupnakapsulaod7,5mg.

Folikularni limfom

1 Doza se možepovećatina15mgjednomdnevnonakon 2ciklusaukolikopacijentpodnosi terapiju.

2 Kod pacijenata sa početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi lečenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stepena ili druge toksičnosti 3. ili 4. stepena za koju se proceni da je povezana sa lenalidomidom ne primenjivati dozu nižu od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

Nakon započinjanja terapije lenalidomidom, dalje prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega treba da,bude zasnovano na individualnom podnošenju terapije, kako je opisano u prethodnomtekstu.

Pacijenti sa oštećenom funkcijomjetre

Lenalidomid nije formalno ispitivan kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre i nema posebnih preporuka za doziranje.

Način primene

Oralna upotreba.

Lek Lenalidomid Zentiva kapsule treba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana predviđenog za uzimanje leka. Kapsule se ne smeju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba progutati cele, najbolje sa vodom, sa ili bez hrane.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se da se pritisne samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ililomljenja kapsule.

*Lek Lenalidomid Zentiva jačine 2,5 mg i 7,5 mg nije registrovan na tržištu Republike Srbije. Za primenu ovih doza lenalidomida koristiti lekove drugih proizvođača koji su dostupni na tržištu.

14 od 66

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilokoju odpomoćnihsupstanci navedenih u odeljku 6.1. Trudnoća

Primena kod žena u reproduktivnom periodu, osimako ispunjavaju sve uslove navedeneu Programu prevencije trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6)

Kada se lenalidomid daje u kombinaciji sa drugim lekovima, pre početkaterapije treba pročitati odgovarajući Sažetak karakteristika leka.

Upozorenje vezano za trudnoću

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije kod deteta. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima opisanim kod talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokomtrudnoće, očekujeseteratogeni efekat lenalidomida kodljudi.

Svi pacijenti moraju da ispunjavaju uslove navedene u Programu prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdandokaz da pacijentkinja nema reproduktivnu sposobnost.

Kriterijumizažene koje nemaju reproduktivnu sposobnost

Smatra se da pacijentkinja ili partnerka muškog pacijenta može da rađa, osim ako ispunjava barem jedan od navedenihkriterijuma:

Starost ≥50 i prirodna amenoreja ≥ 1godine (amenoreja nakon terapije karcinoma ili tokom dojenja neisključuje mogućnost rađanja).

Prevremena insuficijencija jajnika koju jepotvrdiospecijalista ginekologije Prethodna bilateralna salpingo-ooforektomija ilihisterektomija

XY genotip, Tarnerov sindrom, ageneza uterusa

Savetovanje

Lenalidomidjekontraindikovan kodžena u reproduktivnomperiodu, osim akoseispune svi sledeći zahtevi: Žena razume kakavje očekivaniteratogenirizikza nerođeno dete

Žena razume potrebu za efikasnom kontracepcijom, bez prekida, 4 nedeljepre započinjanja terapije, tokom celokupnog trajanja terapije, kaoi 4 nedelje nakon završetka terapije

Čak i ako žena koja može da rađa ima amenoreju, mora se pridržavati svih saveta o efikasnoj kontracepciji

Žena mora da budesposobna da sepridržava mera za efikasnu kontracepciju

Žena je informisana i razume potencijalne posledice za trudnoću i potrebu da se brzo obrati lekaru ako postoji rizik od trudnoće

Žena razume potrebu započinjanja terapije čim joj se izda lenalidomid nakon negativnog testa na trudnoću

Žena razume potrebu i prihvata da bude podvrgnuta testovima za utvrđivanje trudnoće na svake 4 nedelje, osimu slučaju potvrđenogpodvezivanja jajovoda

Žena potvrđujeda razumeopasnostii neophodne mereopreza povezanesa upotrebomlenalidomida.

Kod pacijenata muškog pola koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno malim koncentracijama tokom terapije, i ne može se detektovati u semenoj tečnosti3 dana nakon prestanka uzimanja supstance kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i uzimajući u obzir posebne populacije kod kojih je vreme eliminacije produženo, kao što su pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid moraju da ispune sledeće uslove:

Da razumeju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u seksualne odnose sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom periodu

Da razumeju potrebu da koriste kondom ukoliko imaju polne odnose sa trudnom ženom ili ženom u reproduktivnom periodu, a koja ne koristi efikasnu kontracepciju (čak i ako je muškarac imao vazektomiju), tokomterapijeijoš 7 dana nakonprekida doziranja i/ili prestanka terapije

Da razumeju da je potrebno odmah da obaveste svog lekara ako njihova partnerka zatrudni u toku njegovog lečenja ili kratko nakon prestanka uzimanja leka Lenalidomid Zentiva, kao i da se

15 od 66

preporučuje da se partnerka uputi lekaru specijalisti za teratologiju ili lekaru sa iskustvomu teratologiji radiproceneisavetovanja.

Kod žena u reproduktivnom periodu, lekar koji propisuje lek mora da osigura da:

se pacijentkinja pridržava uslova navedenih u Programu prevencije trudnoće, uključujući potvrdu da kod žene postoji odgovarajućinivorazumevanja

jepacijentkinja razumela prethodnonavedeneuslove.

Kontracepcija

Žene koje mogu da rađaju moraju koristiti bar jedan efikasan metod kontracepcije 4 nedelje pre početka terapije, tokom terapije i tokom 4 nedelje nakon završetka lečenja lenalidomidom, čak i u slučajevima prekida lečenja, osim ako se pacijentkinja obaveže na apsolutnu i neprekidnu apstinenciju koja će se potvrđivati mesečno. Ako za pacijentkinju nije utvrđena efikasna kontracepcija, pacijentkinju je potrebno uputiti odgovarajuće obučenom zdravstvenom radniku za savet o kontracepciji kako bi mogla da počne da je primenjuje.

Sledeći primeri se mogu smatrati pogodnim metodama kontracepcije: Implant

Intrauterinidostavnisistem sa levonorgestrelom Depo preparati medroksiprogesteron-acetata

Sterilizacija podvezivanjem jajovoda

Seksualni odnos samo sa muškim partnerom koji je imao vazektomiju; vazektomija mora biti potvrđena dvema negativnimanalizama sperme

Piluleza inhibiciju ovulacije kojesadržesamoprogesteron(npr. dezogestrel)

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombinovanoj terapiji, i u manjoj meri kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i mantl ćelijskim limfomom koji primaju monoterapiju lenalidomidom, ne preporučuju se kombinovane piluleza oralnu kontracepciju (takođevideti odeljak 4.5). Ukoliko pacijentkinja trenutno koristi kombinovane oralne kontraceptive, treba da pređe na jedan od prethodno navedenih efikasnih metoda kontracepcije. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 nedelja nakon prekida primene kombinovane oralne kontracepcije. Efikasnost steroidnih kontraceptiva može biti smanjena tokomistovremene terapije deksametazonom (videti odeljak 4.5).

Implanti i intrauterini dostavni sistemi sa levonorgestrelom su povezani sa povećanim rizikom od infekcije u momentu postavljanja i sa iregularnim vaginalnim krvarenjem. Potrebno je razmotriti profilaksu antibioticima, naročito kod pacijenata sa neutropenijom.

Intrauterini ulošci sa bakrom se generalno ne preporučuju usled povećanog rizika od infekcije u momentu postavljanja i zbog menstrualnog gubitka krvi, što može ugroziti pacijentkinju sa neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testovi za utvrđivanje trudnoće

Prema lokalnoj praksi, kod žena u reproduktivnom periodu, testovi za utvrđivanje trudnoće osetljivosti od najmanje 25 mi.j./mL, moraju se sprovesti pod medicinskim nadzorom kako je opisano u nastavku. Ovaj zahtev se odnosi i na žene u reproduktivnom periodu, a apsolutno i kontinuirano apstiniraju. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja leka od strane lekara specijaliste.

Pre početkaterapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba sprovesti tokom konsultacija, u vreme kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana preposete lekaru ukolikopacijentkinja koristi efikasnu kontracepciju barem

4 nedelje. Test treba da potvrdi da pacijentkinja nijetrudna utrenutku započinjanja terapijelenalidomidom.

16 od 66

Praćenje i završetakterapije

Test za utvrđivanje trudnoće pod medicinskim nadzorom treba ponavljati svake 4 nedelje, uključujući 4 nedelje nakon završetka terapije, osim u slučaju potvrđene sterilizacije podvezivanjem jajovoda. Ove testove za utvrđivanje trudnoće treba sprovesti na dan odlaska kod lekara po recept ili 3 dana pre odlaska kod lekara.

Dodatne mere opreza

Pacijente bi trebalo uputiti da nikad ne daju ovaj lek drugoj osobi i da po završetku terapije sve neiskorišćene kapsule vrate svom farmaceutu, radi bezbednog odlaganja.

Pacijenti ne smeju da doniraju krv, semenu tečnost ili spermu tokom terapije (uključujući period privremenog prekida terapije) ili tokom najmanje 7 dana nakon prestanka terapije lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice i žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 6.6)

Edukativni materijali,ograničenja za propisivanje i izdavanje leka

Kako bi pomogli pacijentima da izbegnu izlaganje fetusa lenalidomidu, nosilac dozvole za lek će zdravstvenim radnicima obezbediti edukativni materijal koji će naglasiti upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, dati savet o kontracepciji pre početka terapije i dati smernice o potrebi za testiranjem na trudnoću.

Lekar koji propisuje lek mora informisati pacijenta o očekivanom riziku od teratogenosti i strogim merama za prevenciju trudnoće, kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće, i dati im odgovarajući edukativni materijal za pacijente (brošura, kartica za pacijenta) i/ili neki drugi ekvivalentni dokument, po dogovoru sa nacionalnim regulatornim telom. U saradnji sa nacionalnim regulatornim telom uveden je nacionalno kontrolisan sistem distribucijekojiuključuje upotrebu kartica za pacijente i/ili drugog ekvivalentnog dokumenta za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja leka, i prikupljanje informacija koje se odnose na indikaciju u cilju praćenja upotrebe leka izvan odobrenih indikacija (engl. off-label) unutar nacionalne teritorije. Idealno bi bilo da test za utvrđivanje trudnoće, propisivanje recepta i izdavanje leka budu istog dana. Izdavanje lenalidomida ženama koje mogu da rađaju trebalo bi da bude u roku od 7 dana od propisivanja recepta i negativnog testa za utvrđivanje trudnoće sprovedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnom periodu se propisuje lekza najviše 4 nedelje terapije u skladu sa režimima doziranja za dobrene indikacije(videti odeljak 4.2), a svim drugim pacijentima lek se propisuje za najviše 12 nedelja terapije.

Druga posebna upozorenja i mereopreza pri upotrebileka

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su primali lenalidomidprijavljen je infarkt miokarda, naročito kod onihsa prethodno poznatimfaktorima rizika i u prvih 12 meseci kada se primenjivao u kombinaciji sa deksametazonom. Pacijente sa poznatim faktorima rizika, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti i preduzeti merekakobi se sveli na minimumsvi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Venski i arterijski tromboembolijski događaji

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida sa deksametazonom je povezana sa povećanim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije). Rizik od venske tromboembolije je u manjem obimu uočen pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom.

Kod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom mantl ćelija, monoterapija lenalidomidom je bila povezana sa manjim rizikom od venske tromboembolije (prvenstveno tromboze dubokih vena i plućne embolije), nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni kombinovanomterapijomsa lenalidomidom (videti odeljke 4.5 i 4.8).

Kod pacijenata koji imaju multipli mijelom, kombinovana terapija lenalidomida i deksametazona je povezana sa povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (prvenstveno infarktom miokarda i cerebrovaskularnim događajem), a primećena je u manjem obimu u kombinaciji lenalidomida sa melfalanom i

17 od 66

prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije (ATE) je manji kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni samo lenalidomidom, nego kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su lečeni lenalidomidomu kombinovanojterapiji.

Posledično, pacijente sa poznatim faktorima rizika za tromboemboliju, uključujući prethodnu trombozu, treba pažljivo pratiti. Treba pokušati da se svedu na minimum svi promenljivi faktori rizika (npr. pušenje,

hipertenzija i hiperlipidemija). Istovremena primena eritropoetskih lekova tromboembolijskih događaja, takođe može povećati rizik od tromboze kod tih

ili prethodna istorija pacijenata. Zbog toga,

eritropoetski lekovi ili drugi lekovi koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba da se koriste uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom. Kod koncentracije hemoglobina veće od 12 g/dL, treba prekinuti primenu eritropoetskih lekova.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome tromboembolije. Pacijente treba uputiti da se jave lekaru ako se kod njih jave simptomi kao što su nedostatak vazduha, bol u grudima, oticanje ruku ili nogu. Preporučuju se profilaktički antitrombotički lekovi, naročito kod pacijenata sa dodatnim faktorima rizika za trombozu. Odluku o primeni antitrombotičkih profilaktičkih mera treba doneti na osnovu pažljive procene postojećih faktora rizika za svakogpacijenta pojedinačno.

Ukoliko se kod pacijenta javi bilo koji tromboembolijski događaj, lečenje se mora prekinuti i započeti sa standardnom antikoagulantnom terapijom. Kada se pacijent stabilizuje na antikoagulantnoj terapiji i zbrinu komplikacije tromboembolijskog događaja, terapija lenalidomidom se može nastaviti početnom dozom nakon procene odnosa koristi i rizika. Pacijent treba da nastavi sa antikoagulantnom terapijom tokom lečenja lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

Kod pacijenata lečenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Pre početka i tokom terapije lenalidomidom, potrebno je proceniti pacijente radi uočavanja mogućih znakova i simptoma postojećihkardiopulmonalnihbolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavni toksični efekti koji ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Kompletna krvna slika, uključujući leukocitnu formulu, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit treba da se odrede na početku, svake nedelje prvih 8 nedelja terapije lenalidomidom, a zatim mesečno zbog moguće pojave citopenija. Kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom kontrolu treba sprovoditi svake 2 nedelje u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. Kod pacijenata sa folikularnim limfomom, kontrolu treba sprovoditi nedeljno tokom prve 3 nedelje ciklusa 1 (28 dana), svake 2 nedelje tokom ciklusa 2 do 4, a zatim na početku svakog ciklusa. Može biti potreban privremeni prekid terapije i/ili smanjenje doze lenalidomida (videti odeljak4.2).

Uslučaju neutropenije, potrebnojerazmotritiupotrebu faktora rasta u lečenju pacijenta.

Pacijente treba posavetovatida odmahprijavefebrilne epizode.

Pacijentima i lekarima se savetuje da obrate pažnju na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistakse, naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, deoHemoragijski poremećaji).

Potrebanjeoprez kodistovremeneprimene lenalidomida sa drugimmijelosupresivnimlekovima.

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su bili podvrgnuti ASCT i lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Neželjena dejstva iz studije CALGB 100104 uključuju događaje prijavljene nakon velikih doza melfalana (engl. high dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ASCT), kao i događaje iz perioda terapije održavanja. Druga analiza je identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-002 neželjena dejstva su bila samo iz perioda terapije održavanja.

18 od 66

Sveukupno, neutropenija 4. stepena opažena je sa većom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na terapiju održavanja placebom u 2 studije koje su procenjivale održavanje lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 16,4% prema 0,7% u studiji IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću kod terapije održavanja lenalidomidom u poređenju sa terapijom održavanja placebom u obe studije (0,4% naspram 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u IFM 2005-02). Pacijente treba savetovati da što pre prijavefebrilne epizode, možda ćebitipotrebanprekidterapije i/ili smanjenje doze (videti odjeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena je primećena sa većom učestalošću u grupama na terapiji održavanja lenalidomidom u poređenju sa grupama na terapiji održavanja placebom u studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lenalidomidom kod NDMM pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT (37,5% prema 30,3% [17,9% prema 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 13,0% prema 2,9% u studiji IFM 2005-02. Savetuje se da pacijenti i lekari prate pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a naročito kod pacijenata koji istovremeno primaju lekove koji mogu povećati sklonost ka krvarenju (videti odeljak 4.8, deo Hemoragijskiporemećaji).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U ispitivanju SWOG S0777 zapažena je sa manjom učestalošću neutropenija 4. stepena kod lenalidomida kada je u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom (RVd grupa) u poređenju sa Rd poredbenom grupom (2,7% prema 5,9%). Febrilna neutropenija 4. stepena je prijavljena sa sličnom učestalošću i u RVd i u Rd grupi (0,0% naspram 0,4%). Pacijente treba savetovati da odmah prijave znake febrilnih epizoda; verovatno će biti potrebno privremeno prekinuti terapiju i/ili smanjiti doze (videti odeljak 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena primećena je sa većom učestalošću u RVd grupi u poređenju sa Rd poredbenom grupom (17,2% prema 9,4%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stepena opažena je u grupi koja je primala lenalidomid u kombinaciji deksametazonom u manjem obimu nego u poredbenoj grupi (8,5% za Rd [kontinuirano lečenje] i Rd18 [lečenje tokom 18 ciklusa od četiri nedelje] u poređenju sa 15% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena podudarale su se sa poredbenom grupom (0,6 % u grupi koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u poređenju sa 0,7% u grupi koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, videti odeljak 4.8).

Trombocitopenija 3. i4. stepena opažena je u manjem obimu u RdiRd18 grupama negou poredbenoj grupi (8,1% prema 11,1%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju,lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom iprednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (34,1% u grupi pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, nakon čega je sledio lenalidomid MPR+R i pacijenata lečenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom nakon čega je sledio placebo MPR+p u poređenju sa 7,8% pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stepena retko su opažene (1,7% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 0,0 % kodpacijenata lečenihs MPp+p;videtiodeljak4.8).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u poređenju sa 13,7% kod pacijenata lečenih sa MPp+p; videti odeljak4.8).

19 od 66

Mutipli mijelom:pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom je udružena sa većom incidencom neutropenije 4. stepena (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8). Retko su primećene epizode febrilne neutropenije 4. stepena (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak 4.8).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je udružena sa većom incidencom trombocitopenije 3. i 4. stepena (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon; videti odeljak4.8).

Mijelodisplastični sindromi

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i 4. stepena i trombocitopenije u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo (videti odeljak 4.8).

Limfommantlćelija

Terapija lenalidomidom kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija je povezana sa većom incidencom neutropenije 3. i4. stepena u poređenju sa pacijentima u kontrolnoj grupi(videti odeljak 4.8).

Folikularni limfom

Primena kombinacije lenalidomida sa rituksimabom kod pacijenata sa folikularnim limfomom povezana je sa većom incidencom neutropenije 3. ili 4. stepena u poređenju sa pacijentima iz grupe koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stepena bila je češće primećena u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab (videti odeljak 4.8).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Pre početka lečenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utiču na funkciju štitaste žlezde. Preporučuje se da se funkcija štitastežlezdeproverina početku ipratitokomterapije.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu, za kojeg se zna da izaziva tešku perifernu neuropatiju. Tokom primene lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom ili melfalanom i prednizonom ili lenalidomida kao monoterapije ili tokom dugoročne primene lenalidomida za lečenje novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma, nije primećenopogoršanjeperiferneneuropatije.

Primena kombinacije lenalidomida sa intravenskim bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primenjivao supkutano. Za dodatne informacije videti odeljak 4.8 Sažetka karakteristika leka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

Pošto lenalidomid ima antineoplastično dejstvo, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora (engl. tumour lysis syndrome, TLS). Prijavljeni su slučajevi TLS i reakcija razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR), uključujući i smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). Rizik od sindroma lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora postoji kod pacijenata koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom pre lečenja

20 od 66

Kada se tim pacijentima uvodi lečenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Ove pacijente treba pažljivo pratiti, naročito tokom prvog ciklusa lečenja ili povećanja doze i preduzeti odgovarajuće mereopreza.

Mantl ćelijski limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od TFR može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantl ćelijski limfom (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili sa velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm najdužeg prečnika) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora może oponašati napredovanjebolesti(PD).

U ispitivanju MCL-002 i MCL-001 kod pacijenata sa TFR 1. i 2. stepena, simptomi te reakcije lečeni su kortikosteroidima, lekovima iz grupe NSAIL i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o sprovođenju terapijskih mera za TFR treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena reakcijerazbuktavanja tumora. Reakcija razbuktavanja tumora może oponašati progresiju bolesti. Kod pacijenata sa reakcijom razbuktavanja tumora 1. ili 2. stepena, simptomi reakcije TFR lečeni su kortikosteroidima, NSAIL i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o preduzimanju terapijskih mera za kontrolu rekacije razbuktavanja tumora treba doneti nakon pažljive kliničke procene svakog pojedinačnog pacjenta (videti odeljke4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivo praćenje i procena pojave síndroma lize tumora. Pored sprovođenja odgovarajućih biohemisjkih laboratorijskih analiza jednom nedeljno tokom prvog ciklusa ili duže, kao što je klinički indikovano, pacijenti treba da budu dobro hidrirani i da primaju profilaktičku terapiju za sindrom lize tumora (videti odeljke4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom

Mantlćelijski limfom

Lenalidomid se ne preporučuje za lečenje pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti lečenja.

Rana smrt

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 nedelja). Pacijenti sa velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, su pod povećanim rizikom od preuranjene smrti, bilo je 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva u grupi koja je primala lenalidomid a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi. Unutar 52 nedelje te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak 5.1).

Neželjene reakcije

U ispitivanju MCL-002 tokom 1. ciklusa lečenja, obustavljena je terapija za 11 od 81 (14%) pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju 1/28 (4%) u kontrolnoj grupi. Glavni razlog za obustavu lečenja kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom tokom 1. ciklusa lečenja u grupi lečenojlenalidomidom, bili su neželjeni efekti; 7/11 pacijenata (64%).

Zbog toga pacijente sa velikim oterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.8) uključujući znake reakcijerazbuktavanja tumora (TFR). Za prilagođavanje doze kod TFR, videtiodeljak 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija sa ≥ 5 cm u prečniku ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i ozbiljne reakcije na koži

Prijavljenisu slučajevi alergijskih reakcija uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teške reakcije na koži, kao što su SJS, TEN i DRESS kod pacijenata lečenih lenalidomidom (videti odeljak 4.8). Lekari treba da upozore pacijente na znake i simptome ovih reakcija i upute ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako se navedeni simptomi pojave. Primena lenalidomida se mora prekinuti ako se pojavi angioedem, anafilaktička reakcija, eksfolijativni ili bulozni osip, ili ako se sumnja na SJS, TEN ili DRESS i ne sme da se

21 od 66

nastavlja nakon prekida koji je usledio nakon ovih reakcija. Prekid ili obustavu primene lenalidomida treba razmotritiu slučaju drugih oblika reakcija na koži, zavisno od njihove težine.

Pacijente koji su prethodno imali alergijske reakcije tokom terapije talidomidom treba pažljivo pratiti, pošto je u literaturiprijavljena mogućnost pojave ukrštenereakcije između lenalidomida i talidomida.

Pacijenti koji su prethodno imali ozbiljan osip povezan sa lečenjem talidomidom ne smeju da primaju lenalidomid.

Drugi primarnimaligniteti

U kliničkim ispitivanjima je primećeno povećanje pojave drugih primarnih maligniteta (engl. second primary malignancies - SPM) kod prethodno lečenih pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u poređenju sa kontrolnim grupama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivni SPM obuhvata karcinom bazalnih ćelija i karcinom skvamoznih ćelija kože. Većina invazivnih SPM su solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom, koji nisu prikladni za transplantaciju, primećena stopa incidence hematoloških SPM (slučajevi akutne mijeloidne leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom do progresije bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Povećanje stope incidence od 2,12 puta za solidne tumore kao SPM, primećeno je kod pacijenata koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u poređenju sa onima koji su primali melfalan u kombinaciji sa prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom do progresije bolesti ilitokom 18 meseci, stopa incidence hematološkihSPM (0,16na 100 osoba-godina) nijebila povećana u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

Kodpacijenata kojisu primalilenalidomidu kombinacijisa deksametazonom doprogresije bolesti ilitokom

18 meseci (1,58 na 100 osoba-godina), primećeno je povećanje stope incidence solidnih tumora kao SPM od 1,3 puta u poređenju sa talidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

Kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, stopa incidence hematoloških SPM bila je 0,00-0,16 na 100 osoba-godina i incidenca solidnih tumora kao SPM bila je 0,21-1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik od pojave drugih primarnih maligniteta povezanih sa upotrebom lenalidomida je takođe bitan u kontekstu NDMM nakon transplantacije matičnih ćelija. Iako ovaj rizik još uvek nije u potpunosti definisan, trebalobi ga imatina umu prilikomrazmatranja iupotrebelenalidomida u takvimslučajevima.

Stopa incidence hematoloških maligniteta, pre svega AML, MDS i malignih bolesti B-ćelija (uključujući Hodgkin-ov limfom) je bila 1,31 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala lenalidomid i 0,58 na 100 osoba-godina za grupu koja je primala placebo (1,02 na 100 osoba-godina za pacijente koji su izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT). Stopa incidence SPM solidnih tumora je bila 1,36 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid i 1,05 na 100 osoba-godina u grupi na placebu (1,26 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT i 0,6 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji nisu bili izloženi lenalidomidu nakon ASCT).

Rizik od pojave hematoloških SPM mora se uzeti u obzir pre započinjanja terapije lenalidomidom, bilo u kombinaciji sa melfalanom ili neposredno nakon velike doze melfalana i ASCT. Lekar treba pažljivo da proceni pacijente pre i tokom lečenja, koristeći standardni skrining za karcinom radi utvrđivanja pojave SPM i započne terapiju akoje indikovano.

Progresija bolesti uakutnumijeloidnuleukemiju kodMDS malogili srednjeg-1 rizika

Kariotip

22 od 66

Polazne promenljive, uključujući kompleksnu citogenetiku, su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q. U kombinovanoj analizi 2 klinička ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika, oni sa kompleksnom citogenetikom su imali najveći procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik za progresiju u AML (38,6%). Procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q bila je 13,8% upoređenju sa 17,3% kodpacijenata sa delecijom 5qi jednim dodatnim citogenetskim poremećajem.

Usled toga, odnos koristi i rizika primene lenalidomida kod MDS udruženog sa delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

TP53 status

TP53 mutacija je prisutna kod 20 do 25% pacijenata sa MDS malog rizika i delecijom 5q i povezana je sa povećanim rizikom od progresije bolesti u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom malog ili srednjeg-1 rizika (MDS-004), procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 (1% referentna vrednost intenzivnog bojenja jedra upotrebom imunohistohemijske procene p53 proteina kao zamene za mutacijski status TP53), i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038) (videti odeljak 4.8).

Progresija u druge malignebolestikod mantl ćelijskog limfoma

Kod limfoma mantl ćelija, identifikovani su rizici za AML, maligne bolesti B-ćelija inemelanomske oblike karcinoma kože (engl. non-melanomaskincancer, NMSC).

Drugi primarni maligniteti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog non-Hodgkin-ovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni pacijenti sa folikularnim limfomom, nije primećen povećan rizik od drugih primarnih malignih bolesti u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab. Incidenca AML kao druge primarne hematološke maligne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 0,29 na 100 osoba-godina kod pacijenata koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidence hematoloških plus solidnih tumora kao drugih primarnih malignih bolesti (osim nemelanomskih karcinoma kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab, u poređenju sa 1,17 na 100 osoba-godina u grupi koja jeprimala placebo/rituksimab sa medijanom vremena praćenja 30,59 meseci (raspon 0,6 do 50,9 meseci).

Nemelanomski karcinomi kože identifikovani su kao rizici i uključuju karcinome skvamoznih ćelija kože ili karcinome bazalnih ćelija kože.

Lekari treba da prate pacijente zbog razvoja druge primarne maligne bolesti. Pri razmatranju lečenja lenalidomidom treba uzeti u obzir i potencijalnu korist lenalidomida i rizik od druge primarne maligne bolesti.

Poremećaji funkcije jetre

Insuficijencija jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljena je kod pacijenata lečenih lenalidomidom u kombinovanoj terapiji: prijavljeni su akutna insuficijencija jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, holestatski hepatitis i mešoviti citolitički/holestatski hepatitis. Mehanizam ozbiljne lekom izazvane hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišenepočetnevrednosti enzima jetre i moguće lečenje antibioticima, mogu biti faktori rizika.

Često su prijavljeni izmenjeni rezultati testova funkcije jetre, a uglavnom su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida lečenja. Nakon povratka parametara na početne vrednosti može se razmotriti primena manje doze.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega kako bi se izbegle koncentracije u plazmi koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških neželjenih dejstava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se praćenje funkcije jetre, naročito u slučaju prethodne ili istovremene virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinuje sa lekovima za koje je utvrđeno da su povezanisa poremećajem funkcijejetre.

23 od 66

Infekcija sa ili bez neutropenije

Pacijenti sa multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Veća stopa infekcija uočena je pri primeni lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom nego pri primeni MPT (melfalan, prednizon i talidomid) kod pacijenata sa NDMM koji nisu prikladni za transplantaciju, i uz terapiju održavanja lenalidomidom u poređenju sa placebom kod pacijenata sa NDMM koji su bili podvrgnuti ASCT. Infekcije ≥ stepena 3 javile su se u prisustvu neutropenije kod manje od jedne trećine pacijenata. Pacijente sa poznatim faktorima rizika za infekcije treba pažljivo pratiti. Svim pacijentima treba savetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, groznica itd.) što pre potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji ozbiljnost.

Reaktivacija virusa

Prijavljeni su slučajevi reaktivacije virusa kod pacijenata koji su uzimali lenalidomid, uključujući ozbiljne slučajeve herpes zostera ili reaktivacija virusa hepatitisa B(HBV).

Nekiodtihslučajeva reaktivacije virusa su imali smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije virusa herpes zostera rezultirali su diseminacijom herpes zostera, meningitisom izazvanim herpes zosterom ili oftalmološkim herpes zosterom, što je zahtevalo privremen ili trajni prekid terapije lenalidomidom i odgovarajuće lečenje protiv virusa.

Reaktivacija virusa hepatitisa B je prijavljena retko kod pacijenata koji uzimaju lenalidomid, a koji su prethodno bili inficirani virusom hepatitisa B (HBV). Neki slučajevi su napredovali do akutne insufucijencije jetre rezultujući prekidom terapije lenalidomidom i adekvatnom antivirusnom terapijom. Status infekcije virusom hepatitisa B bi trebalo da se utvrdi pre početka terapije lenalidomidom. Kod pacijenata koji imaju pozitivan test HBV infekcije, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa iskustvom u lečenju infekcije hepatitisom B. Potreban je oprez kada lenalidomid koriste pacijenti koji su prethodno inficirani HBV- om, uključujući pacijente koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Ove pacijente je neophodno pažljivopratitina znakeisimptomeaktivneHBVinfekcijetokomterapije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su pri primeni lenalidomida. PML je bila zabeležena nekoliko meseci do nekoliko godina nakon početka terapije lenalidomidom. Ovi slučajevi su generalno bili zabeleženi kod pacijenata koji su istovremeno primali deksametazon, ili su prethodno lečeni nekom drugom imunosupresivnom hemioterapijom. Lekari treba da prate pacijente u redovnim intervalima i treba da razmotre PML u diferencijalnoj dijagnozi kod pacijenata sa novim ili pogoršanim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znacima ili simptomima. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelja o svojoj terapiji, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nije svestan.

Procena za PML treba da se zasniva na neurološkom pregledu, snimku mozga magnetnom rezonancom i analizi cerebrospinalne tečnosti na humani polioma virus (eng. human polyomavirus- John Cunningham virus JCV) DNK lančanom reakcijom polimeraze (eng. polimerase chain reaction, PCR) ili biopsijom mozga sa testiranjem na JCV. Negativan PCR test na JCV ne isključuje PML. Dodatno praćenje i procenjivanje pacijenta mogu biti potrebni ukoliko se ne može postavitialternativna dijagnoza.

Ukoliko se sumnja na PML, dalja primena lenalidomida se mora prekinuti dok se PML ne isključi. Ukoliko se PML potvrdi, upotreba lenalidomida se mora trajno obustaviti.

Pacijenti sa novodijagnostifikovanim multiplimmijelomom

Stopa nepodnošenja (neželjena dejstva stepena 3 ili 4, ozbiljna neželjena dejstva, obustava lečenja) je bila veća kod pacijenata starosti > 75 godina, ISS stadijum III, ECOG PS ≤ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada je lenalidomid primenjivan u kombinaciji. Mora se pažljivo proceniti sposobnost pacijenata za podnošenjelenalidomida primenjenog u kombinaciji, vodeći računa ostarosti i o vrednostima ISS stadijum III, ECOG PS ≤2iliCLcr < 60 mL/min (videti odeljke4.2 i4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabeležena je kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa

24 od 66

deksametazonom, naročito ako se koristi u dužem vremenskom periodu. Preporučuje se redovno praćenje vida.

Intolerancija na laktozu

Lek LenalidomidZentiva kapsulesadrželaktozu.Pacijentisaretkimnaslednimoboljenjemintolerancijena galaktozu,potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijom,ne smeju da uzimaju ovaj lek.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po kapsuli, odnosnosuštinskiznači je ,,bez natrijuma’’.

Lek LenalidomidZentiva, 5 mg, kapsule, tvrde, sadrži boju Sunset yellow FCF (E110) koja može izazvati alergijskereakcije.

Lek LenalidomidZentiva,10mg, kapsule,tvrde,sadrži tartrazin (E102), Sunset yellow FCF (E110) i boju Allurared AC(E129) koji mogu izazvatialergijskereakcije.

Lek LenalidomidZentiva, 15mg, kapsule,tvrde, sadržitartrazin (E102) i boju Allurared AC(E129) koji mogu izazvatialergijskereakcije.

Eritropoetske lekove ili druge lekove koji mogu povećati rizik od tromboze, kao što je hormonska supstituciona terapija, treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su na terapiji lenalidomidom i deksametazonom (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Oralnikontraceptivi

Nisu rađene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima. Lenalidomid ne indukuje enzime. U in vitro studiji na humanim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije indukovao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Zbog toga se ne očekuje da smanjuje efikasnost lekova, uključujući oralne kontraceptive, ukoliko se lenalidomid primenjuje sam. Međutim, poznato je da je deksametazon slab do umeren induktor enzima CYP3A4 i verovatno može uticati i na druge enzime i transportere. Ne može se isključiti mogućnost da efikasnost oralnih kontraceptiva bude smanjena tokomlečenja. Moraju se preduzeti efikasne mere za sprečavanje trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istovremena primena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala uticaj na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S-varfarina. Istovremena primena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala efekta na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato da li postoji interakcija tokom kliničke primene (istovremena terapija deksametazonom). Deksametazon je slab do umeren induktor enzima i njegov uticaj na varfarin nije poznat. Savetujesepažljivopraćenjekoncentracije varfarina tokomterapije.

Digoksin

Istovremena primena lenalidomida u dozi od10 mg jedanput dnevno i digoksina (0,5 mg, pojedinačna doza)

je povećala izloženost digoksinu u plazmi za 14 % uz interval pouzdanosti CI (engl. confidence interval) od 90 % [0,52%-28,2%]. Nije poznato da li će efekat biti drugačiji u kliničkoj primeni (veće doze lenalidomida i istovremena primena deksametazona). Zbog toga se savetuje praćenje koncentracije digoksina tokom terapije lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primenjuju sa lenalidomidom, koji može da bude jednostavno aditivan. Neophodno je intenzivno kliničko i laboratorijsko praćenje pacijenata, naročito tokom prvihnedelja lečenja.

Deksametazon

Istovremena primena pojedinačne doze iliponovljenih doza deksametazona (40 mg jedanput dnevno) nije imala kliničkiznačajanefekat na farmakokinetiku ponovljenihdoza lenalidomida (25 mg jedanput dnevno).

25 od 66

Interakcijesa inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istovremena primena ponovljenih doza snažnog inhibitora P-gp-a hinidina (600 mg, dva puta dnevno) ili umerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg), nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istovremena primena lenalidomida (25 mg) ne menja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid mora biti propisan u sklopu Programa prevencije trudnoće (videti odeljak 4.4), osimu slučaju kada postojipouzdandokaz da pacijentkinja nema reproduktivnipotencijal.

Žene koje mogu da rađaju/Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktibvnom periodu moraju koristiti efikasnu metodu kontracepcije. Ako dođe do trudnoće kod žena na terapiji lenalidomidom, terapija se mora obustaviti i pacijentkinja uputiti lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja. Ako dođe do trudnoće kod partnerke muškarca koji uzima lenalidomid, preporučuje se da se partnerka uputi lekaru specijalisti ili lekaru sa iskustvom u teratologiji radi procene i savetovanja.

Lenalidomid je tokom tretmana prisutan u semenoj tečnosti u ekstremno malim koncentracijama, a nije ga moguće detektovati u semenoj tečnosti 3 dana nakon prestanka uzimanja leka kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.2). Kao mera opreza i imajući u vidu posebne populacije sa produženim poluvremenom eliminacije kao što je kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, svi pacijenti muškog pola koji uzimaju lenalidomid treba da koriste kondom tokom trajanja terapije, za vreme prekida lečenja i 1 nedelju nakon prestanka lečenja ukoliko je njihova partnerka trudna ili je reproduktivno sposobna a ne koristi kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne životnougrožavajućeurođene defekte.

Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih kao što su one opisane kod talidomida (videti odeljak 5.3). Zbog toga, teratogeni efekat lenalidomida je očekivan i lenalidomid je kontraindikovan u periodu trudnoće (videti odeljak 4.3).

Dojenje

Nije poznato da li se lenalidomid izlučuje u majčinom mleku. Stoga dojenje treba prekinuti tokom terapije lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje uticaja lenalidomida na plodnost kod pacova u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od humanih doza od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od humanih doza od 10 mg, određenim na osnovu površine tela) nijepokazalo neželjene efekte na plodnost i parentalnu toksičnost.

Lenalidomid ima minimalni ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Umor, vrtoglavica, pospanost, vertigo i zamućen vid su prijavljeni kod upotrebe lenalidomida. Zbog toga se preporučujeoprezprilikomupravljanjavozilimailirukovanjamašinama.

Pacijenti sa novodijagnostikovanim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primenjen je konzervativan pristup u određivanju neželjenih dejstava iz CALGB 100104. Neželjena dejstva opisana u Tabeli 1 uključuju događaje prijavljene nakon HDM/ASCT kao i događaje iz perioda terapije

26 od 66

održavanja. Druga analiza koje ja identifikovala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje na to da učestalosti opisane u Tabeli 1 mogu biti veće od stvarno uočenih tokom perioda terapije održavanja. U IFM 2005-02, neželjena dejstva su bila samoiz perioda terapijeodržavanja.

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥5%) za lenalidomid u terapiji održavanja u odnosu na placebo su bila:

Upale pluća (10,6%, kombinovani termin) iz IFM 2005-02

Infekcijepluća (9,4% [9,4%nakonpočetka terapijeodržavanja]) iz CALGB 100104

U studiji IFM 2005-02, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo su bila: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), dijareja (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazmi (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U studiji CALGB 100104, češće primećena neželjena dejstva kod terapije održavanja lenalidomidom u odnosu na placebo bila su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), dijareja (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcije gornjih disajnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

U ispitivanje SWOG S0777 ozbiljna neželjena dejstva zabeležena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa intravenski primenjenim bortezomibom i deksametazonom, nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bila su:

hipotenzija (6,5%) infekcija pluća (5,7%) dehidratacija (5,0%)

Neželjena dejstva zabeležena češće sa lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, nego sa lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom bila su: zamor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcemija (50,0%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa malom dozom deksametazona

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji sa malom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bila su:

Pneumonija (9,8%)

Renalna insuficijencija (uključujući akutnu) (6,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa Rd ili Rd18 nego sa MPT bila su: dijareja (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjen apetit (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i mišićni spazmi (20,5%).

Novodijagnostifikovani multipli mijelom: pacijenti koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju, lečeni lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom

Ozbiljna neželjena dejstva primećena češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je sledio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je sledio placebo (MPp+p), bila su:

Febrilna neutropenija (6,0%) Anemija (5,3%)

Neželjena dejstva primećena češće sa MPR+R ili MPR+p nego sa MPp+p bila su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), dijareja (33,3%),

27 od 66

osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjen apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: pacijenti sa najmanje jednom prethodnom terapijom

Udve placebo-kontrolisanestudijefazeIII, 353 pacijenta sa multiplim mijelomom je dobijalo kombinaciju lenalidomid/deksametazon, a 351 pacijent je dobijao kombinaciju placebo/deksametazon.

Najozbiljnija neželjena dejstva primećena češće u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazonkombinacijisu bila:

Venska tromboembolija (tromboza dubokihvena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4) Neutropenija 4. stepena (videti odeljak 4.4)

Primećena neželjena dejstva koja su se pojavila češće prilikomprimene lenalidomida i deksametazona nego kod primene placeba i deksametazona u objedinjenim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) bila su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), dijareja (38,5%), grčevi u mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

Mijelodisplastičnisindromi

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima je zasnovan na podacima od ukupno 286 pacijenata iz jedne studije faze II i jedne studije faze III (videti odeljak 5.1). U fazi II, svih 148 pacijenata su bili na terapiji lenalidomidom. U studiji faze III, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 5 mg, 69 pacijenata je bilo na terapiji lenalidomidom od 10 mg i 67 pacijenata je primalo placebotokomdvostrukoslepefazestudije.

Većina neželjenihdejstava sejavila tokomprvih16 nedelja terapijelenalidomidom.

Ozbiljna neželjena dejstva uključuju:

Vensku tromboemboliju (tromboza dubokihvena i plućna embolija) (videti odeljak 4.4)

Neutropeniju stepena 3 i 4, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju stepena 3 i 4 (videti odeljak 4.4)

Najčešće primećena neželjena dejstva, koja su se u studiji faze III češće pojavljivala kod grupa koje su primale lenalidomid nego u kontrolnoj grupi, bila su: neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), dijareja (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), svrab (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i grčevi mišića (16,7%).

Limfom mantlćelija

Ukupan bezbednosni profil lenalidomida kod pacijenata s limfomom mantl ćelija je zasnovan na podacima od ukupno 254 pacijenta uključenih u randomizovanoj, kontrolisanojstudijifaze II MCL-002 (videti odeljak

5.1). Osim toga, utabeli3 prikazana su ineželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju MCL-002 češće opažena (sa razlikom od najmanje 2 procenta) kod pacijenata lečenih lenalidomidomu odnosu na pacijentekoji su primali placebobila su:

• neutropenija (3,6%)

• plućna embolija (3,6%)

• dijareja (3,6%).

Najčešće zapažena neželjena dejstva koja su se u ispitivanju MCL-002 pojavila češće kod pacijenata koji su primili lenalidomid u odnosu na pacijente u kontrolnoj grupi bila su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), dijareja (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

U ispitivanju MCL-002 zabeleženo je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (tokom 20 nedelja). Pacijenti s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je kod pacijenata koji su primali lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenihsmrtnih slučajeva kodpacijenata u kontrolnoj grupi. Tokom 52 nedeljete brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (videti odeljak5.1).

28 od 66

Tokom 1. ciklusa lečenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom kod pacijenata koji su primali lenalidomid u odnosu na 1/28 (4%) kod pacijenata u kontrolnoj grupi. Glavni razlog te obustave lečenja kod pacijenata s velikim opterećenjem tumorskom masom tokom1. ciklusa u grupi pacijenata koji su primali lenalidomid bili su neželjeni događaji; 7/11 (64%). Veliko opterećenje tumorskom masom definisano je kao najmanje jedna lezija prečnika ≥ 5 cm ili 3 lezijeprečnika ≥ 3cm.

Folikularni limfom

Ukupnibezbedonosni profil lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom kod pacijenata sa prethodno lečenim folikularnim limfomom zasniva se na podacima za 294 pacijenta iz randomizovanog, kontrolisanogispitivanja faze III NHL-007. Osim toga, u tabeli5 prikazana su i neželjena dejstva iz dodatnog ispitivanja NHL-008.

Ozbiljna neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 najčešće primećena (sa razlikom od najmanje jednog procenta) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su:

• febrilna neutropenija (2,7%)

• plućna embolija (2,7%)

• pneumonija (2,7%)

Neželjena dejstva koja su u ispitivanju NHL-007 primećena češće (učestalost veća za najmanje 2% između grupa) u grupi lenalidomid/rituksimab u poređenju sa grupom koja je primala placebo/rituksimab bila su: neutropenija (58,2%), dijareja (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

Tabelarniprikaz neželjenih dejstava

Neželjena dejstva koja su primećena kod pacijenata lečenih lenalidomidom su data prema klasama sistema organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana kao: veoma često (≥1/10); često(≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nije poznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

U tabelama u nastavku neželjena dejstva su uključena u odgovarajuću kategoriju na osnovu najveće učestalosti koja jeprimećena u bilokomodglavnih kliničkihispitivanja.

Sažeti tabelarni prikaz za monoterapiju kodMM

Sledeća tabela je dobijena na osnovu podataka sakupljenih tokom NDMM studija sprovedenih kod pacijenata koji su podvrgnuti ASCT lečenih terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama kojesu dobijale placebo u pivotalnimstudijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

Tabela 1: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomomlečenihterapijomodržavanjalenalidomidom

29 od 66

30 od 66

◊ Neželjena dejstva prijavljena kao ozbiljna u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa NDMM koji su podvrgnuti

^Videtiodeljak4.8Opis odabranihneželjenihdejstava

a “Pneumonije” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine:

bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, pneumonija

pneumonija,poremećajfunkcijepluća, pneumonitis

b “Sepsa” je kombinovani termin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: bakterijska sepsa,

c “Periferna neuropatija” je kombinovaniktermin za neželjena dejstva koji uključuje sledeće preporučene termine: de“itrombozardubokih vena” je kombinovani termin zalneželjenaidejstva koji uključuje sledeće preporučene termine:

tromboza dubokih vena, tromboza,venskatromboza

Sažet tabelarni prikaz za kombinovanuterapiju multiplog mijeloma (MM)

Sledeća tabela je izvedena na osnovu podataka sakupljenih tokom studija u kojima je multipli mijelom lečen kombinovanom terapijom. Podaci nisu prilagođeni za duže trajanje lečenja u grupama koje su dobijale lenalidomid do progresije bolesti u poređenju sa grupama koje su dobijale komparator u pivotalnim studijama za multipli mijelom (videti odeljak 5.1).

Tabela 2: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa multiplim mijelomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom, deksametazonom, ili sa melfalanom i prednizonom

31 od 66

32 od 66

33 od 66

34 od 66

35 od 66

36 od 66

◊◊Neželjena dejstva prijavljenakao ozbiljnau kliničkim ispitivanjimakod pacijenata sa NDMM koji su bili na terapiji lenalidomidom u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

^Videtiodeljak4.8Opis odabranihneželjenihdejstava

◊ Neželjenadejstva prijavljena kao ozbiljnau kliničkim ispitivanjimakod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su bili

na terapiji lenalidomidom u kombinaciji sa deksametazonom ili sa melfalanom i prednizonom

+ Odnosi se samo na ozbiljnaneželjena dejstva na lek

* Karcinom skvamoznih ćelija kože zabeležen je u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa prethodno lečenim

multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazonupoređenjusa kontrolnomgrupom.

** Karcinomjskvamoznih ćelija kože zabeležen jeu kliničkim ispitivanjimjkod pacijenata sa novodijagnostifikovanim

Sažet tabelarni prikaz neželjenihdejstava zamonoterapiju

Sledeće tabele su izvedene na osnovu podataka sakupljenih tokom glavnih studija u kojima su mijelodisplastičnisindromii mantl ćelijski limfom lečeni monoterapijom.

Tabela3: Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelodisplastičnimsindromima lečenih lenalidomidom

37 od 66

38 od 66

~Promene raspoloženja su prijavljene kao čest ozbiljan neželjeniidogađajlu studiji faze III mijelodisplastičnih sindroma;

nisuprijavljenekaoneželjeni događajstepena3ili4

Algoritam primenjen na uključivanje u Sažetak karakteristika leka: Sva neželjena dejstva obuhvaćena algoritmom za studiju faze III su uključena u EU Sažetak karakteristika leka. Za ova neželjena dejstva, dodatno je proverena učestalost neželjenih dejstava obuhvaćenih algoritmom za studiju faze II i ako je učestalost neželjenog dejstva u studiji faze II bila veća negou studiji fazeIII, neželjenodejstvoje uključenou Sažetak karakteristikaleka premaučestalostikojomse javilo u studijifazeII.

# Algoritamprimenjenkodmijelodisplastičnihsindroma:

Studija faze III za mijelodisplastični sindrom (duplo slepa bezbednosna populacija, razlika između lenalidomida u

dozi 5/10 mg i placeba u pogledupočetnešemedoziranjakojase javilakodbar 2ispitanika)

o Svi neželjeni događaji koji proizilaze iz lečenjaakod ≥ 5% ispitanika koji su lečeni lenalidomidom i o Svi neželjenidogađajistepena3i 4koji proizilazeiz lečenjakod1%ispitanikakoji su lečeni

lenalidomidomiza kojeje razlika izmeđulenalidomidai placebabar 1%

o Sviaozbiljni neželjeni događaji kojiiproizilaze iz lečenja kod 1% ispitanika koji su lečeni

o Svineželjenidogađajikoji proizilazeiz lečenjaikod≥ 5%ispitanikakoji sulečenilenalidomidom o alSvi ozbiljnineželjenidogađajikoji proizilazeiz lečenjakod1%ispitanikakoji su lečeni

lenalidomidom.

Tabela 4. Neželjena dejstva leka prijavljena u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomomlečenihlenalidomidom

39 od 66

40 od 66

^ Videtiodeljak4.8 Opis odabranihneželjenih dejstava

◊ Prijavljenineželjenidogađajiopisanikaoozbiljniu kliničkimispitivanjimalimfomamantlćelija. Algoritamprimenjen kod limfomamantlćelija:

• Kono Svi neželjeni događaji nastali tokom lečenja,Is tim da je ≥ 5% ispitanika bilo u grupi lečenoj lenalidomidom te daijeerazlika uoudeluiispitanikaizmeđugrupekoja je primalalenalidomidiplaceboiznosilanajmanje2%.

lenalidomidoms timdajerazlikau udeluispitanika izmeđugrupekoja je primalalenalidomidi placebo iznosilanajmanje1,0%.

o Svi ozbiljni neželjeni događajinastali tokom lečenja u ≥ 1% ispitanikau grupi lečenoj lenalidomidom s tim

• Ispida je razlika u udelu ispitanikaizmeđu grupekoja je primalalenalidomidiplacebaiznosilanajmanje1,0%.

oSvi neželjenidogađajinastalitikomlečenjakod ≥ 5%ispitanika.

oSvi neželjenidogađaji3. ili 4.nastalitokom lečenja, a zabeženisukod2 ili višeispitanika.

oSvi ozbiljnineželjenidogađajinastalitokomlečenja, a zabeženisukod2 ili višeispitanika.

Sažeti tabelarni prikaz neželjenih reakcija kombinovane terapije folikularnog limfoma

Sledeća tabela je dobijena iż podataka prikupljenih tokom glavnih studija (NHL-007 i NHL-008) tokom lečenja pacijenata sa folikularnim limfomomlenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom.

Tabela 5: Neželjena dejstva leka kod pacijenata sa folikularnim limfomom lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa rituksimabom

41 od 66

42 od 66

^ Videtiodeljak4.8 Opis odabranihneželjenih dejstava Algoritamprimenjen kod folikularnog limfoma: Kontrolisano ispitivanje faze III:

o Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je ≥ 5,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost neželjenih dejstava bila je najmanje 2,0% veća (%) u grupi koja je primala lenalidomid u poređenju sa kontrolnim grupom (sigurnosna populacija)

o Neželjena dejstva stepena 3/4 u ispitavanju NHL-007 - sva neželjena dejstva stepena 3 ili 4 koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija) o Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-007 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja, s tim da je najmanje 1,0% ispitanika bilo u grupi lenalidomid/rituksimab, a učestalost je u grupi koja je primala lenalidomid/rituksimab bila najmanje 1,0% veća u poređenju sa kontrolnom grupom (sigurnosna populacija)

Ispitivanje folikularnog limfoma sa jednom grupom, faze III:

o Neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva neželjena dejstva koja su se pojavila tokom lečenja kod ≥ 5,0% ispitanika

o Neželjena dejstva stepena 3/4 u ispitivanju NHL-008 – sva neželjena dejstva stepena 3/4 koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

o Ozbiljna neželjena dejstva u ispitivanju NHL-008 - sva ozbiljna neželjena dejstva koja su se pojavila zbog lečenja prijavljena su kod ≥ 1,0% ispitanika

◊ Prijavljenineželjenidogađajiopisanikaoozbiljniu kliničkimispitivanjimalimfomafolikularnih ćelija + Odnosi se samo na ozbiljne neželjene reakcije na lek

* Osip uključuje preporučene termine: osip i makulopapularni osip

** Leukopenija uključuje preporučene termine: leukopenija i smanjen broj belih krvnih ćelija *** Limfopenija uključuje preporučene termine: limfopenija i smanjen broj limfocita

Sažeti tabelarni prikazneželjenihreakcija zabeženih nakon stavljanjaleka u promet

Poredprethodno navedenih neželjenih dejstava primećenih u ključnim kliničkim ispitivanjima, sledeća tabela jedobijena iz podataka prikupljenihnakonstavljanja leka upromet.

Tabela6: Neželjena dejstva leka nakon stavljanja leka u promet prijavljena kod pacijenata lečenih lenalidomidom

43 od 66

^videti odeljak4.8Opisodabranihneželjenihdejstava

Opisodabranih neželjenih dejstava

Teratogenost

Lenalidomid je strukturno sličan talidomidu. Talidomid je poznat kao teratogena supstanca za čoveka, koja izaziva ozbiljne, životno ugrožavajuće urođene anomalije. Lenalidomid je kod majmuna doveo do malformacija sličnih onima opisanih kod primene talidomida (videti odeljke 4.6 i 5.3). Ukoliko se lenalidomid uzima tokom trudnoće, teratogeni efekat kod ljudi je očekivan.

Neutropenija itrombocitopenija

Novodijagnostikovani multipli mijelom: pacijenti koji su prošli ASCT lečeni terapijom održavanja lenalidomidom

Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je povezana sa većom učestalošću neutropenije stepena 4 u poređenju sa terapijom održavanja placebom (32,1% prema 26,7% [16,1% prema 1,8% nakon početka terapije održavanja] u studijiCALGB100104 i 16,4% prema 0,7% u studijiIFM 2005-02). Neutropenija kao neželjeni događaj nastao tokom terapije, dovela je do prekida terapije lenalidomidom kod 2,2% pacijenata u studiji CALGB 100104 i kod 2,4% pacijenata u studiji IFM 2005-02. Febrilna neutropenija stepena 4 je prijavljena sa sličnom učestalošću u grupi koja je primala terapiju održavanja lenalidomidomu poređenju sa grupama koje su bile na terapiji održavanja placebom u obe studije (0,4% prema 0,5% [0,4% prema 0,5% nakon početka terapije održavanja] u studiji CALGB 100104 i 0,3% prema 0% u studiji IFM 2005-02.

Terapija održavanja lenalidomidom nakon ASCT je udružena sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i 4 u poređenju sa terapijom održavanja placebom (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u studijiCALGB 100104 i 13,0%naspram2,9%u studijiIFM 2005-02.

44 od 66

Novodijagnostifikovanimultiplimijelomom:pacijentikojineispunjavajuuslovezatransplantaciju, lečeni lenalidomidomukombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stepena je zabeležena kod pacijenata u RVd grupi ređe nego u Rd poredbenoj grupi (2,7% prema 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stepena slične zabeležena je sa sličnom učestalošću u RVd grupi u poređenju sa Rd poredbenom grupom (0,0% prema 0,4%).

Trombocitopenija 3. ili 4. stepena zabeležena je u RVd grupi češće nego u Rd poredbenoj grupi (17,2% naspram 9,4%).

Novodijagnostifikovanimultipli mijelomom:pacijentikojineispunjavaju usloveza transplantaciju, lečeni lenalidomidomu kombinacijisa malomdozomdeksametazona

Kombinacija lenalidomida sa malom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa manjom učestalošću neutropenije stepena 4 (8,5% za Rd i Rd18, u poređenju sa MPT(15%)). Febrilna neutropenija stepena 4 opažena jeretko (0,6% za Rd iRd18 u poređenju sa 0,7% za MPT).

Kombinacija lenalidomida sa malom dozom deksametazona kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom udružena je sa manjom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i 4 (8,1% za Rd i Rd18) u poređenju za MPT(11,1%).

Novodijagnostifikovanimultipli mijelomom:pacijentikojineiispunjavaju usloveza transplantaciju, lečeni lenalidomidomu kombinacijisa mlfalanomi prednizonom

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomomudružena jesa većomučestalošću neutropenijestepena 4 (34,1% za MPR+R/MPR+p) u poređenju za MPp+p (7,8%). Opažena je veća učestalost febrilne neutropenije stepena 4 (1,7% za MPR+R/MPR+p upoređenju sa 0,0% za MPp+p).

Kombinacija lenalidomida sa melfalanom i prednizonom kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom povezana je sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (40,4% kod pacijenata lečenih kombinacijom MPR+R/MPR+p) u poređenju sa MPp+p(13,7%).

Multiplimijelom:pacijentisa najmanje jednomprethodnomterapijom

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom neutropenije stepena 4 (5,1 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,6 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon). Epizode febrilne neutropenije stepena 4 su primećene retko (0,6 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 0,0%kodpacijenata kojisu dobijaliplacebo/deksametazon).

Kombinacija lenalidomida sa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom je povezana sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 i stepena 4 (9,9 % odnosno 1,4 % kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid/deksametazon u poređenju sa 2,3 % odnosno 0,0 % kod pacijenata koji su dobijali placebo/deksametazon).

Pacijenti samijelodisplastičnim sindromima

Kod pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromima, lenalidomid je udružen sa većom incidencom neutropenije stepena 3 i 4 (74,6% kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u poređenju sa 14,9% pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze III). Epizode febrilne neutropenije stepena 3 i 4 su primećene kod 2,2% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0,0% pacijenata koji su primali placebo. Lenalidomid je povezan sa većom incidencom trombocitopenije stepena 3 ilistepena 4 (37% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 1,5% kodpacijenata koji su primaliplacebou studiji faze III).

45 od 66

Pacijentisa limfomommantlćelija

Lečenje lenalidomidom kod pacijenata sa limfomom mantl ćelija povezano je s većom incidencom neutropenije stepena 3 ili 4 (43,7% kod pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 33,7% pacijenata koji su dobijali placebo u studiji faze II). Epizode febrilne neutropenije stepena 3 ili 4 primećene su kod 6,0% pacijenata lečenihlenalidomidomu poređenju sa 2,4% pacijenata kojisuprimaliplacebo.

Pacijenti sa folikularnim limfomom

Kombinovana terapija lenalidomidom i rituksimabom je povezana sa većom učestalošću neutropenije stepena 3 ili 4 (50,7% u grupi pacijenata lečenoj lenalidomidom/rituksimabomprema 12,2% u grupi pacijenata lečenoj placebo/rituksimab). Svi slučajevi neutropenijestepena 3 i4 bili su reverzibilni nakon prekida terapije, smanjenja doze i/ili uz potpornu terapiju faktorima rasta. Osim toga, retko je prijavljena febrilna neutropenija (kod 2,7% pacijenata koji su primalilenalidomid/rituksimab u odnosu na 0,7% pacijenata koji su primali placebo/rituksimab).

Kombinovana terapija lenalidomidom sa rituksimabom je takođe povezana sa većom učestalošću trombocitopenije stepena 3 ili 4 (1,4% u grupi lenalidomid/rituksimab prema 0% kod pacijenata lečenih placebom/rituksimabom).

Venska tromboembolija

Povećan rizik od tromboze dubokih vena i plućne embolije je povezan sa upotrebom lenalidomida u kombinacijisa deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom, a u manjem obimu kodpacijenata lečenih lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom ili kodpacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima imantl ćelijskim limfomom lečenihlenalidomidomkao monoterapijom(videti odeljak 4.5). Istovremena primena eritropoetskih lekova ili prethodna istorija trombozedubokih vena, takođe može povećatirizikodtrombozekodtihpacijenata.

Infarkt miokarda

Kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid je prijavljen infarkt miokarda, naročito kod onih sa poznatim faktorima rizika.

Hemoragijski poremećaji

Hemoragijski poremećaji su navedeni u okviru nekoliko klasa sistema organa: poremećaji krvi i limfnog

sistema; poremećaji nervnog sistema (intrakranijalno poremećaji (epistaksa); gastrointestinalni poremećaji

krvarenje); (krvarenje

respiratorni, torakalni i medijastinalni desni, krvarenje hemoroida, rektalno

krvarenje); poremećaji bubrega i urinarnog sistema (hematurija); povrede, trovanja i proceduralne komplikacije(kontuzija) ivaskularni poremećaji (ekhimoze).

Alergijske reakcije i teške reakcije na koži

Prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija, uključujući angioedem, anafilaktičku reakciju i teškereakcije na koži, uključujući SJS, TEN i DRESS, tokom primene lenalidomida.

U literaturi je prijavljena mogućnost pojave ukrštene reakcije između lenalidomida i talidomida. Pacijenti sa teškim osipom u anamnezi, koji je povezan sa primenom talidomida ne smeju primati lenalidomid (videti odeljak 4.4).

Drugiprimarni maligniteti

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa mijelomom prethodno lečenih kombinacijom lenalidomid/deksametazon u poređenju sa kontrolnim grupama, uglavnom obuhvataju karcinom bazalnih ćelija ilikarcinomskvamoznihćelija kože.

Akutna mijeloidna leukemija (AML) Multipli mijelom

Primećeni su slučajevi AML u kliničkim ispitivanjima novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su dobijali lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom ili odmah nakon velike doze melfalana i ASCT (videti odeljak 4.4). Ovo pogoršanje nije primećeno u kliničkim ispitivanjima

46 od 66

novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma kod pacijenata koji su primali lenalidomid u kombinaciji sa deksametazonom, u poređenju sa talidomidomu kombinacijisa melfalanomiprednizonom.

Mijelodisplastičnisindromi

Polazne promenljive koje uključuju kompleksnu citogenetiku i TP53 mutaciju su povezane sa progresijom bolesti u AML kod pacijenata zavisnih od transfuzija i koji imaju deleciju 5q (videti odeljak 4.4). Procenjeni dvogodišnji kumulativni rizik od progresije bolesti u AML iznosio je 13,8% kod pacijenata sa izolovanom delecijom 5q u poređenju sa 17,3% kod pacijenata sa delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom, i38,6% kodpacijenata sa kompleksnimkariotipom.

U naknadnoj analizi kliničkog ispitivanja lenalomida kod pacijenata koji su imali mijelodisplastični sindrom procenjena dvogodišnja stopa progresije u AML je bila 27,5% kod pacijenata sa pozitivnim IHC-p53 i 3,6% kod pacijenata sa negativnim IHC-p53 (p=0,0038). Kod pacijenata sa pozitivnim nalazom IHC-p53, manja stopa progresije bolesti u AML je primećena kod pacijenata kod kojih je postignut odgovor u odnosu na nezavisnost odtransfuzije(11,1%) nego kod onih kod kojih nije bilo odgovora (34,8%).

Poremećajifunkcije jetre

Nakon stavljanja leka u promet prijavljena su sledeća neželjena dejstva (učestalost nepoznata): akutna insuficijencija jetre i holestaza (oba sa mogućim smrtnim ishodom), toksični hepatitis, citolitički hepatitis, mešoviti citolitički/holestatski hepatitis.

Rabdomioliza

Primećenisuretkislučajevirabdomiolize, nekiodnjih kodprimenelenalidomida sa statinima.

Poremećaji funkcije štitastežlezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma (videti odeljak 4.4 Poremećaji funkcije štitastežlezde).

Reakcija razbuktavanjatumorai sindromlize tumora

U ispitivanju MCL-002, reakcija razbuktavanja tumora nastala je kod približno 10% pacijenata lečenih lenalidomidom u poređenju sa 0% pacijenata u kontrolnoj grupi. Većina događaja nastala je tokom 1. ciklusa, svi su procenjeni kao događaji povezani sa lečenjem, a većina ih je bila 1. ili 2. stepena. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati kod pacijenata sa visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za mantlćelijski limfom (MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikomtumorskom masom (najmanje jedna lezija čiji je najduži prečnik ≥ 7 cm) na početku. U ispitivanju MCL-002, sindrom lize tumora zabežen je kod po jednog pacijenta iz obe lečene grupe. U dodatnom ispitivanju MCL-001, reakciju razbuktavanja tumora imalo jepribližno10% ispitanika; svi zabeleženi slučajevi bilisu 1. ili2. stepena težine i za sve je procenjeno da su povezani s lečenjem. Većina događaja dogodila se u 1. ciklusu lečenja. U ispitivanju MCL-001 nisu zabeleženislučajevisindroma lizetumora (videti odeljak4.4).

U ispitivanju NHL-007, reakcija razbuktavanja tumora prijavljena je kod 19/146 pacijenata (13,0%) u grupi lečenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u poređenju sa 1/148 (0,7%) pacijenata u grupi placebo/rituksimab. Veći deo reakcija razbuktavanja tumora (18 od 19) prijavljenih u grupi lenalidomid/rituksimab dogodila se tokom prva dva ciklusa terapije. Reakcije razbuktavanja tumora stepena 3 javila se kod jednog pacijenta sa folikularnim limfomom iz grupe lenalidomid/rituksimab, dok to nije prijavljeno ni kod jednog pacijenta iz grupe placebo/rituksimab.

U ispitivanju NHL-008, 7/177 (4,0%) pacijenata sa folikularnim limfomom doživelo je reakciju razbuktavanja tumora; (3 prijavljena događaja su bila stepena 1, a 4 prijavljena stepena 2); dok se 1 događaj smatrao ozbiljnim. U ispitivanju NHL-007, sindrom lize tumora se desio kod 2 pacijenta sa folikularnim limfomom (1,4%) u grupi lenalidomid/rituksimab u odnosu na nijednog slučaja u grupi placebo/rituksimab; nijedan pacijent nije imao događaj stepena 3 ili 4. Sindrom lize tumora je prijavljen kod 1 pacijenta sa folikularnim limfomom (0,6%) u ispitivanju NHL-008. Ovaj jedan događaj je identifikovan kao ozbiljan, stepen 3 neželjenih reakcija. U ispitivanju NHL-007 nijedan pacijent nije morao da prekine sa terapijom lenalidomid/rituksimab zbog reakcije razbuktavanja tumora ili sindrom lize tumora.

47 od 66

Gastrointestinalniporemećaji

Tokom terapije lenalidomidom prijavljene su gastrointestinalne perforacije. Gastrointestinalne perforacije mogu dovestidoseptičnihkomplikacija imogu bitipovezanesa smrtnimishodom.

Prijavljivanjeneželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja lenalidomidom, mada su u studijama raspona doza neki pacijenti bili izloženi dozama do 150 mg, a u studijama pojedinačne doze neki pacijenti su bili izloženi dozama do 400 mg. Glavni toksični efekti koji su ograničavali dozu lenalidomida bilisu uglavnomhematološki. U slučaju predoziranja savetuju sesuportivne mere.

Farmakoterapijskagrupa: Imunosupresivi; ostaliimunosupresivi

ATCšifra: L04AX04

Mehanizam delovanja

Lenalidomid se direktno vezuje na cereblon, komponentu kulin-RING E3 enzimskog kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 koji se veže na oštećeno mesto (engl. Damage-binding protein, DDB1) deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (engl. Cullin, CUL4) i regulator kulina 1 (engl. Regulator of cullins, Roc1). U hematopoetskim ćelijama, lenalidomid vezivanjem za cereblon vezuje proteine supstrate Aiolos i Ikaros koji su limfocitni transkripcioni faktori, što dovodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultatsu direktni citotoksičniiimunomodulatorni efekti.

Specifično, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih hematopoetskih tumorskih ćelija (uključujući tumorske plazma ćelije multiplog mijeloma, tumorske ćelije folikularnog limfoma kao i one sa delecijama hromozoma 5), pojačava imunutet posredovan T-ćelijama i NK ćelijama (engl. Natural Killer – NK, ćelije prirodne ubice) i povećava broj NK ćelija, T ćelija i NK T ćelija. Kod MDS sa del (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećanjem apoptoze ćelija sa delecijom (5q).

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava ćelijsku citotoksičnost zavisnu od antitela (engl. Antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i direktnu tumorsku apoptozu u ćelijama folikularnog limfoma.

Mehanizam dejstva lenalidomida uključuje takođe dodatna dejstva kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih ćelija i stvaranja mikro krvnih sudova, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih ćelija i inhibira stvaranje proinflamatornih citokina (npr. TNF-alfa i IL-6) u monocitima.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena u šest ispitivanja faze III kod novodijagnostifikovanog multiplog mijeloma, dva ispitivanja fazeIII kodrelapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednomispitivanju

48 od 66

faze III i jednom ispitivanju faze II kod mijelodisplastičnog síndroma i jednom ispitivanju faze II kod limfoma mantl ćelija, jednom ispitivanju faze III i jednom ispitivanju faze IIIb u studiji iNHL, kao što je opisanou nastavku.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom

Terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji su bili podvrgnuti ASCT

Efikasnost i bezbednost terapije održavanja lenalidomidom je procenjena u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije faze III sa dve paralelne grupe pacijenata: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB100104

Pacijenti između 18 i 70 godina starosti sa aktivnim MM kojima je potrebna terapija bez prethodne progresije nakoninicijalneterapijesu biliprikladni.

Pacijenti su bili randomizovani 1:1 unutar 90-100 dana nakon ASCT da primaju terapiju održavanja ili lenalidomidom ili placebom. Doza održavanja je bila 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljanih 28- dnevnih ciklusa (sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), a terapija jenastavljena sve doprogresijebolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression- free survival, PFS) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, šta god se prvo dogodilo. Studija nije omogućila ishod ukupnog preživljavanja. Ukupno je randomizovano 460 pacijenata: 231 pacijent u grupu lenalidomida i 229 pacijenata u grupu placeba. Demografski podaci i karakteristikepacijenata povezane sa bolešću bilisu uravnoteženiu obegrupe.

Studija više nije bila slepa prema preporuci komisije za praćenje podataka nakon prelaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu preživljavanja bez progresije bolesti. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijentima u grupi sa placebom je bilo dozvoljeno da pređu na lenalidomid pre progresije bolesti.

Rezultati preživljavanja bez progresije bolesti, nakon što studija nije više bila slepa, prateći prethodno planiranu privremenu analizu, do datuma preseka podataka 17. decembra 2009. (15,5 meseci praćenja) pokazali su 62%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 33,9 meseci (95% CI NP, NP) u grupi sa lenalidomidom u odnosu na 19,0 meseci (95% CI 16,2; 25,6) u grupi sa placebom.

Korist u smislu preživljenja bez progresije bolesti je uočena u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovorom iu podgrupipacijenata kojinisu postiglipotpuniodgovor.

Rezultatistudije, do dstuma preseka podatak01. februara 2016, su prikazani u tabeli7.

Tabela7: Sažet prikaz ukupnihpodatakao efikasnosti

49 od 66

procenjivo; OS = ukupno;preživljavanjec(engl. overall survival); PFS = preživljavanje beziprogresije bolesti (engl.

b Medijanaje zasnovanana KaplanMeier-ovojproceni.

c Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih rizika kojim se upoređuju funkcije rizika povezane sa navedenim

terapijskimgrupama.

p-vrednost je zasnovana na nestratifikovanom log-rank testu Kaplan Meier-ove krive razlika između navedenih

terapijskihgrupa.

Eksploratorniparametar praćenja (PFS2).Lenalidomid,koji su primiliispitaniciiz grupesa placebomkoji su bili prešliugrupu salenalidomidompreprogresije bolesti, nakon što studija nije više bila slepa, nijese smatraoterapijom

dPraćenjemedijanenakon ASCTkodsvih preživelihispitanika. Podacizaključeni:17. decembra2009i 01. februara2016.godine.

IFM 2005-02

Za ispitivanje su bili prikladni pacijenti mlađi od 65 godina u vreme postavljanja dijagnoze, koji su bili podvrgnuti ASCT i koji su dostigli najmanje stabilan odgovor na bolest u vreme hematološkog oporavka. Pacijenti su randomizovani u odnosu 1:1 kako bi primali ili terapiju održavanja lenalidomidom ili placebo(10 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa sa povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 meseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), posle 2 ciklusa konsolidacije sa lenalidomidom (25 mg dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa). Lečenje je trajalo bez prekida sve do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja je bio PFS, definisan kao vreme od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, šta god se prvo dogodilo. Studija nije omogućila određivanje parametra praćenja ukupnog preživljavanja. Ukupno 614 pacijenata je bilo randomizovano: 307 pacijenata za lenalidomid i 307 pacijenata za placebo.

Studija više nije bila slepa na preporuku komisije za praćenje podataka nakon prelaženja praga za prethodno planiranu privremenu analizu PFS-a. Nakon što studija nije više bila slepa, pacijenti koji su primali placebo nisu prešli na lenalidomid pre progresije bolesti. Za grupu koja je primala lenalidomid je prekinuto ispitivanje, kao proaktivna mera bezbednosti, nakon što je primećen disbalans s obzirom na druge primarne malignitete(videti odeljak 4.4).

Rezultati PFS nakon što studija nije više bila slepa, nakonprethodno planirane privremene analize, do datuma preseka podataka 7. jula 2010. (31,4 meseca praćenja) pokazali su 48%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Medijana ukupnog PFS je bila 40,1 meseci (95% CI 35,7; 42,4) u grupi sa lenalidomidom prema 22,8 meseci (95% CI 20,7; 27,4)u grupisa placebom.

Korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti bila je manja u podgrupi pacijenata sa potpunim odgovoromu odnosu na podgrupu pacijenata kojinisu postiglipotpuniodgovor.

Ažurirani PFS, do datuma preseka podataka 1. februara 2016. (96,7 meseci praćenja) nastavlja da pokazuje prednost PFS-a: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medijana ukupnog PFS-a je bila 44,4 meseca (39,6; 52,0) u grupi sa lenalidomidom prema 23,8 meseci (95% CI 21,2; 27,3) u grupi sa placebom. Za PFS2, uočeni HR je bio 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog PFS2 je bila 69,9 meseci (95% CI 58,1; 80,0) u grupi sa lenalidomidom u odnosu na 58,4 meseca (95% CI 51,1; 65,0) u grupi sa placebom. Za OS, uočeni HR je bio 0,90: (95% CI 0,72; 1,13; p = 0.355) za lenalidomid u odnosu na placebo. Medijana ukupnog vremena preživljavanja je bila 105,9 meseci (95% CI 88,8; NE) u grupi sa lenalidomidom prema 88,1 meseci (95% CI 80,7; 108,4) u grupi sa placebom.

Primena lenalidomida u kombinaciji sa bortezomibom i deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija

U ispitivanju SWOG S0777 procenjivao se dodatak bortezomiba osnovnomlenalidomidu i deksametazonu, kao početnolečenje, nakon čega je usledila kontinuirana primena Rd sve do progresije bolesti, kod pacijenata sa prethodno nelečenim multiplim mijelomom koji ili nisu bili prikladniza transplantaciju ili su bili prikladni, ali nisu planirani za skoru transplantaciju matičnih ćelija.

50 od 66

Pacijenti u grupi koja je primala lenalidomid, bortezomib i deksametazon (RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg/dan oralno, od 1. do 14. dana, bortezomib intravenski u dozi od 1,3 mg/m2 telesne površine, 1, 4, 8. i 11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg/dan oralno 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11. i 12. dana tokom 21-dnevnog ciklusa koji se ponavlja (24 nedelje). Pacijenti u grupi koja je primala lenalidomid i deksametazon (Rd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg/dnevno oralno, od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg/dan oralno, 1, 8, 15. i 22. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju, do šest 28-dnevnih ciklusa (24 nedelje). Pacijenti u obe grupe su nastavili da uzimaju u kontinuitetu Rd: lenalidomid u dozi od 25 mg/dan oralno, od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg/dan oralno 1, 8, 15. i 22. dana u 28-dnevnim ciklusima koji se ponavljaju. Terapiju je trebalo nastaviti do progresije bolesti.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u ovom ispitivanju je bilo preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Od ukupno 523 pacijenata koji su bili uključeni u ispitivanje, 263 pacijenata je randomizovano u RVd grupu i 260 pacijenata je randomizovano u Rd grupu. Početni demografski podacii karakteristikeu pogledu bolesti bilesu dobrouravnotežene između grupa.

Prema proceniIRAC-a (engl. Independent Response Adjudication Committee), rezultati PFS u vreme primarne analize, sa zaključnim datumompreseka podataka 5.novembra 2015. (praćenje od 50,6 meseci) pokazali su 24%-tno smanjenje rizika za progresiju bolesti ili smrt, što je bilo u prilogRVd-a (HR=0,76; 95% Cl 0,61, 0,94; p=0,010). U grupi RVd medijana ukupnog PFS bila je 42,5 meseci (95% CI 34,0; 54,8) naspram 29,9 meseci (95% CI 25,6; 38,2) u Rd grupi. Korist je zapažena, bez obzira na prikladnost pacijenata za transplantaciju matičnih ćelija.

Rezultati ispitivanja sa datumompreseka podataka od 1.decembra 2016, pri čemu je medijana vremena praćenja svih preživelihpacijenata bila 69,0 meseci, prikazanisu u tabeli 8. Korist u prilog RVd-a zapažena jebez obzira na prikladnost za transplantaciju matičnih ćelija.

Tabela 8: Sažet prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

CI = interval pouzdanosti; HR = hazard ratio; max = maksimum; min = minimum; NP = nije procenljivo; OS = ukupno preživljavanje; PFS = preživljavanje bez progresije bolesti;

a Medijana je zasnovana na Kaplan Meier-ovoj proceni. b 95% CI interval pouzdanosti oko medijane.

c Model zasnovan na nestratifikovanom Cox-ovom modelu proporcionalnih hazardakojim seupoređuju funkcije hazarda udružene sa navedenim terapijskim grupama(RVd : Rd).

d p-vrednost je zasnovana na nestratifikovanom log-ranktestu e medijana praćenja je računata od datuma randomizacije Datum preseka podataka: 01. decembra 2016. godine.

Ažurirani rezultatiza ukupno preživljavanje (OS), sa datumompreseka podataka od1.maja 2018. (medijana praćenja preživelih ispitanika 84,2 meseca) nastavljaju da pokazuju prednost za OS, što govori u prilogRVd-

51 od 66

a: HR= 0,73 (95% Cl 0,57; 0,94; p=0,014). Udeo pacijenata koji su preživeli nakon 7 godina bioje bio 54,7% u grupi RVd naspram44,7% u Rd grupi.

Primena lenalidomida u kombinaciji sa deksametazonom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju matičnih ćelija

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjena je u multicentričnom, randomizovanom, otvorenom ispitivanju faze III (MM-020) kod 3 grupe pacijenata koji su bili starosti od najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlađi od 65 godina, nisu bili kandidati za transplantaciju matičnih ćelija jer su je odbili ili im transplantacija matičnih ćelija nije bila dostupna zbog cene ili drugih razloga. U ispitivanju (MM-020) upoređivani su lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tokom 2 razdoblja različitog trajanja (tj. do progresije bolesti [grupa Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 nedelje, grupa Rd18]) sa melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevnih ciklusa (72 nedelje). Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti (≤ 75 prema > 75 godina), stadijumu bolesti (ISS stadijum I i II prema stadijumu III) i prema zemlji.

Pacijenti u grupama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema starosti i funkciji bubrega (videti odeljak 4.2). Pacijenti starosti > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1, 8, 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tokom ispitivanja, svi pacijenti su primili profilaktičku antikoagulaciju (heparin niske molekularne mase, varfarin, heparin, malu dozu acetilsalicilne kiseline).

U studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1623 pacijenta, od toga je 535 pacijenata bilo randomizovano na Rd, 541 pacijent bio je randomizovan na Rd18, a 547 pacijenata je bilo randomizovano na MPT. Demografski podaci i karakteristike pacijenta pre ispitivanja povezane sa bolešću bili su dobro ujednačeni u sve 3 grupe. Sveukupno, ispitanici su imali uznapredovali stadijum bolesti: od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadijum III, 9% imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr]<30 mL/min). Medijana starostiu 3 grupeiznosila je73 godine.

Utabeli 9 prikazanisu podaciza PFS, PFS2 iukupno preživljavanje (OS) sa datumompreseka podataka 03.03.2014. dobijeni u obnovljenojanalizi, u kojojje medijana vremena praćenja za svepreživele ispitanike bila 45,5meseci.

Tabela9: Sažetiprikaz ukupnih podataka o efikasnosti

52 od 66

AMT = terapija protivmijeloma(engl. antimyelomaitherapy);CI = intervalpouzdanosti(engl. confidenceinterval);CR komitet za stručnu procenu odgovora (engl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; max

davanldoadokumentovane progresivnebolesti;iRd18 = Rd davan do 18 ciklusa;SE= standardnagreška (engl. standard

95%CIokomedijane.

Na osnovu Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda kojim se upoređuju funkcije hazarda povezane sa navedenim

tep-vrednostrzasniva se na nestratifikovanom log rang testu Kaplan-Meierove krive razlika između navedenih

t Eksploratorniishod (PFS2)

g Najboljajprocenaijodgovoraitokommfaze lečenjaguđispitivanjue(zardefinicije svake kategorije odgovora. Datum

zaključenja podataka bio je 24. maj

h Datum preseka podataka24. maja2013.

Lenalidomid u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom nakon čega sledi terapija održavanja lenalidomidom kod pacijenata koji ne ispunjavaju uslove za transplantaciju

Bezbednost i efikasnost lenalidomida procenjena je u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju faze III (MM-015) kod 3 grupe pacijenata starosti 65 godina ili starijih, koji su imali kreatinin u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju se poredila terapija lenalidomidom u kombinaciji sa melfalanom i prednizonom (MPR), sa monoterapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje do progresije bolesti, sa terapijom melfalanom i prednizonom tokom najviše 9 ciklusa. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1:1 u jednu od 3 terapijske grupe. Prilikom randomizacije, pacijenti su bili stratifikovani prema starosti ( 75 prema > 75godina) istadijumu bolesti(ISS; stadijumiI iII prema stadijumu III).

Ovo ispitivanje istraživalo je primenu kombinovane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima; prednizon 2 mg/kg oralno od 1. do 4. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan, oralno od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima) kao terapija indukcije, do 9 ciklusa. Pacijenti koji su završili 9 ciklusa ili koji nisu mogli da završe 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su sa terapijom održavanja počevši sa lenalidomidom 10 mg oralnood1. do21. dana uponavljanim28-dnevnimciklusima do progresije bolesti.

U studiji, primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459 pacijenata, od toga je 152 pacijenta bilo randomizovano na MPR+R, 153 pacijenta je bilo randomizovano na MPR+p, a 154 pacijenta bilo jerandomizovano na MPp+p. Demografski podaci i karakteristike pacijenata povezanesa bolešću pre ispitivanja bile su dobroujednačeneu sve 3 grupe; naročito, približno50% pacijenata uključenihu svaku grupu imalo jesledeće karakteristike: ISS stadijum III i klirens kreatinina < 60 mL/min. Medijana starosti bila je 71 godina u grupama MPR+R i MPR+p i 72 godine u grupi MPp+p.

U tabeli 10 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do datuma preseka podataka u aprilu 2013, gde je medijana vremena praćenja za sve preživele ispitanike iznosila 62,4 meseca.

Tabela 10: Sažet prikaz ukupnih podataka o efikasnosti

53 od 66

CI = intervalpouzdanosti;CR = potpuniodgovor;HR = hazard ratio;M = melfalan;NP =nije procenjivo;OS = ukupno

P = prednizon; PD = progresivna bolest (engl. progressive disease); PR = parcijalni odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilnabolest;VGPR= vrlodobar parcijalniodgovor.

ªMedijanaje zasnovananaKaplan-Meier-ovojproceni.

pPFS2 (eksploratorni ishod) definisan je(za sve pacijentet(engl. intent to treat, ITT) kao vreme od randomizacije do

Dodatna pomoćnaispitivanjanovodijagnostifikovanogmultiplogmijeloma

Otvorena, randomizovana, multicentrična studija faze III (ECOG E4A03) je sprovedena kod 445 pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom; 222 pacijenta su bila randomizovana da primaju lenalidomid/malu dozu deksametazona, a 223 da primaju lenalidolid/standardnu dozu deksametazona. Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/standardnu dozu deksametazona su dobijali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana plus deksametazon 40 mg dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva 4 ciklusa. Pacijenti randomizovani da primaju lenalidomid/malu dozu deksametazona su dobijali 25 mg lenalidomida dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana plus malu dozu deksametazona - 40 mg dnevno na 1, 8, 15. i 22. dan svakih 28 dana. U grupi koja je primala lenalidomid/malu dozu deksametazona, 20 pacijenata (9,1%) su imali bar jedan prekid doziranja u poređenju sa 65 pacijenata (29,3%) u grupi koja je primala lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U naknadnoj analizi, kod pacijenata sa novodijagnostifikovanim multiplim mijelomom, pri medijani praćenja od 72,3 nedelje, primećena je manja smrtnost u lenalidomid/mala doza deksametazona grupi6,8% (15/220) u poređenju sa lenalidomid/standardna doza deksametazona grupom 19,3% (43/223).

Međutim, kod dužeg praćenja, razlika u ukupnom preživljavanju u korist kombinacije lenalidomod/male doze deksametazona, ima tendenciju pada.

Multipli mijelom sa najmanje jednom prethodnom terapijom

54 od 66

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena u dve multicentrične, randomizovane, dvostruko slepe, placebo-kontrolisane studije faze III sa paralelnim grupama (MM-009 i MM-010), u kojima je poređena terapija lenalidomidom i deksametazonom sa terapijom samo deksametazonom kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji su već primili prethodnu terapiju. Od 353 pacijenta iz MM-009 i MM-010 studija koji su dobijali kombinaciju lenalidomid/deksametazon, 45,6 % su imali 65 ili više godina. Od 704 pacijenta, koliko ih je ispitivano u MM-009 iMM-010studijama, 44,6% suimali65 ilivišegodina.

U obe studije, pacijenti iz lenalidomid/deksametazon (len/deks) grupe su uzimali 25 mg lenalidomida oralno jednom dnevno od 1. do 21. dana i odgovarajuću placebo kapsulu jednom dnevno od 22. do 28. dana, tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz placebo/deksametazon (placebo/deks) grupe su uzimali 1 placebo kapsulu od 1. do 28. dana, tokom svakog ciklusa od 28 dana. Pacijenti iz obe grupe su uzimali 40 mg deksametazona oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. dana i od 17. do 20. dana tokom svakog ciklusa od28 dana, uprva 4ciklusa terapije.

Nakon prva 4 ciklusa terapije, doza deksametazona je smanjena na 40 mg oralno jednom dnevno od 1. do 4. dana tokom svakog ciklusa od 28 dana. U obe studije terapija je trajala do progresije bolesti. U obe studije, biloje dozvoljenoprilagođavanjedozeu zavisnostiodkliničkihilaboratorijskih nalaza.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u obe studije je bio vreme do progresije bolesti (engl. time to progression – TTP). U MM-009 studiji je procenjivano ukupno 353 pacijenta; 177 u len/deks grupi i 176 u placebo/deks grupi, a u MM-010 studiji ukupno je procenjivan 351 pacijent; 176 u len/deks grupi i 175 u placebo/deks grupi.

U obe studije, početne demografske karakteristike i karakteristike povezane sa bolešću bile su uporedive među len/deks i placebo/deks grupama. Obe populacije pacijenata su imale prosečnu starost 63 godine i uporediv odnos muškaraca i žena. ECOG performance status je bio uporediv između obe grupe, kao i broj i vrsta prethodnih terapija.

Na osnovu primarnog parametra praćenja efikasnosti, TTP (medijana praćenja 98,0 nedelja), prethodna planirana analiza obe studije je pokazala da je kombinacija len/deks bila statistički značajno bolja od samog deksametazona (p < 0,00001). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u grupi len/deks bile su takođe značajno veće nego u deks/placebo grupi u obestudije. Rezultati ovihanaliza su sledstveno doveli dotoga da obe studije više nisu slepe kako bi se pacijentima u deks/placebo grupi omogućilo da dobiju terapiju kombinacijom len/deks.

Analiza produženog praćenja efikasnosti je sprovedena sa medijanom praćenja od 130,7 nedelja. U tabeli 11 su sumiranirezultatianalizepraćenja efikasnosti– zbirnoza studijeMM-009 iMM-010.

U ovoj zbirnoj produženoj analizi praćenja medijana TTP je iznosila 60,1 nedelju (95% CI: 44,3; 73,1) kod pacijenata koji su dobijali len/deks (N = 353) u poređenju sa 20,1 nedeljom (95% CI: 17,7; 20,3) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks (N = 351). Medijana preživljavanja bez progresije bolesti je bila 48,1 nedelja (95% CI: 36,4; 62,1) kod pacijenata koji su dobijali len/deks u poređenju sa 20,0 nedelja (95% CI: 16,1; 20,1) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks. Medijana trajanja terapije je iznosila 44,0 nedelja (min: 0,1; max: 254,9) za len/deks i 23,1 nedelja (min: 0,3; max: 238,1) za placebo/deks. Stope kompletnog odgovora (CR), parcijalnog odgovora (PR) i ukupnog odgovora (CR+PR) su ostale značajno više u len/deks grupi nego u deks/placebo grupi u obe studije. Medijana ukupnog preživljavanja u zbirnoj analizi produženog praćenja je 164,3 nedelje (95% CI: 145,1; 192,6) kod pacijenata koji su dobijali len/deks u poređenju sa 136,4 nedelje (95% CI: 113,1; 161,7) kod pacijenata koji su dobijali placebo/deks. Uprkos činjenici da je od 351 pacijenta randomizovanog u placebo/deks grupi, njih 170 primilo lenalidomid nakon progresije bolesti ili nakon što studije više nisu bile slepe, zbirna analiza ukupnog preživljavanja je pokazala statistički značajnu prednost u preživljavanju za len/deks u poređenju sa placebo/deks (HR = 0,833;95%CI =[0,687;1,009],p=0,045).

Tabela 11: Sažet prikaz rezultata analize efikasnosti nadatum presekapodataka za produženo praćenje - objedinjeno studije MM-009 i MM-010 (datumi preseka 23. jul 2008. odnosno 2. mart 2008.)

55 od 66

a: Dvostranilog ranktest koji poredikrivepreživljavanjaizmeđuterapijskih grupa b: Dvostranicontinuity-correctedhi-kvadrattest

Mijelodisplastični sindrom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjena kod pacijenata sa anemijom zavisnom od transfuzija, zbog mijelodisplastičnog sindroma niskog ili srednjeg-1 rizika, povezanog sa citogenetskom abnormalnošću –delecijom 5q, sa ili bez dodatnih citogenetskih abnormalnosti, u dve glavne studije: studija faze III, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, sa tri grupe, od dve doze oralnog lenalidomida (10 mg i 5 mg) u poređenju sa placebom (MDS-004); i studija faze II, multicentrična, otvorena, sa jednom grupom koja je dobijala lenalidomid (10 mg) (MDS-003).

Rezultati dati ispod predstavljaju populaciju za koju je namenjeno lečenje (engl. intent-to-treat, ITT), koja je proučavana u MDS-003 i MDS-004; rezultati sub-populacije sa izolovanom Del (5q) abnormalnošću su dati odvojeno.

U MDS-004 studiji, u kojoj je 205 pacijenata podjednako randomizovano da primaju lenalidomid 10 mg, 5 mg ili placebo, analiza primarne efikasnosti sastojala se od poređenja stope odgovora (nezavisnost od transfuzija) za grupe sa 10 mg i 5 mg lenalidomida u odnosu na placebo grupu (duplo slepa faza od 16 do 52 nedelje i otvorena faza do ukupnih 156 nedelja). Terapija je obustavljena pacijentima kod kojih nije bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora nakon 16 nedelja. Pacijenti kod kojih je bilo znakova bar minimalnog eritroidnog odgovora mogli su da nastave terapiju do eritroidnog relapsa, progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti koji su na početku dobijali placebo ili 5 mg lenalidomida i koji nisu postigli bar minimalni eritroidni odgovor nakon 16 nedelja terapije, smeli su da zamene placebo sa 5 mg lenalidomida ili da nastave lečenje većomdozom lenalidomida (5 mg do 10 mg).

U MDS-003 studiji, u kojoj je 148 pacijenata dobijalo lenalidomid u dozi od 10 mg, analiza primarne efikasnosti sastojala se od procene efikasnosti terapije lenalidomidom u postizanju hematopoetskog poboljšanja kod ispitanika sa mijelodisplastičnim sindromom malog ili srednjeg-1 rizika.

Tabela12: Sažetak rezultata efikasnosti –studije MDS-004 (dvostruko slepa faza) i MDS-003, populacija

za koju je namenjeno lečenje(ITT)

56 od 66

† Ispitanici lečeni sa 10 mg lenalidomida tokom 21 dan ciklusa od 28 dana †† Ispitanici lečeni sa 5 mg lenalidomida tokom 28 dana ciklusa od 28 dana

*Većina pacijenata koji su bili na placebu su prekinuli dvostruko slepu terapiju usled izostajanja efikasnosti nakon 16 nedelja terapije, pre ulaska u otvorenu fazu

# Povezano sa povećanjem vrednosti Hgb od ≥ 1g/dL ∞ Nije dostignuto (t.j. medijana nije dostignuta)

U MDS-004 je, primarni parametar praćenja, nezavisnost od transfuzije (> 182 dana) dostigao značajno veći deo pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su dobijali 10 mg lenalidomida, u poređenju sa onima koji su dobijali placebo (55,1% prema 6,0%). Od 47 pacijenata sa izolovanom citogenetskom abnormalnošću Del (5q) koji su lečeni sa 10 mg lenalidomida, 27 pacijenata (57,4%) su postigli nezavisnost od transfuzije crvenih krvnih ćelija.

Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije u grupi koja je dobijala 10 mg lenalidomida je bila 4,6 nedelja. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije nije dostignuta ni u jednoj grupi, ali treba da bude duža od 2 godine za ispitanike koji su lečeni lenalidomidom. Medijana povećanja vrednosti hemoglobina (Hgb) sa početnog nivoa je bilo 6,4 g/dL, za grupu sa 10 mg lenalidomida.

Dodatni parametri praćenja ove studije su bili citogenetski odgovor (u grupi sa 10 mg lenalidomida su primećeni veći ili manji citogenetski odgovori kod 30,0%, odnosno 24% ispitanika), procena kvaliteta života povezanog sa zdravljem (engl. Health Related Quality of Life -HRQoL) i progresija u akutnu mijeloidnu leukemiju. Rezultati citogenetskog odgovora i HRQoL su bili u skladu sa primarnim parametrom praćenja i u korist lečenja lenalidomidom u poređenju sa placebom.

U MDS-003, nezavisnost od transfuzije (> 182 dana) je dostigao veliki deo pacijenata sa mijelodisplastičnim sindromom koji su dobijali 10 mg lenalidomida (58,1%). Medijana vremena do nezavisnosti od transfuzije je bilo 4,1 nedelja. Medijana trajanja nezavisnosti od transfuzije je bilo 114,4 nedelje. Medijana povećanja vrednosti hemoglobina (Hgb) je bilo 5,6 g/dL. Veći ili manji citogenetski odgovori su primećeni kod 40,9%, odnosno 30,7% ispitanika.

Veliki deo pacijenata uključenih u MDS-003 (72,9%) i MDS-004 (52,7%) je prethodno primio stimulatore eritropoeze.

Mantl ćelijski limfom

Efikasnost i bezbednost lenalidomida je procenjivana kod pacijenata sa mantl ćelijskim limfomom u multicentričnom, randomizovanom, otvorenomispitivanju faze 2, u poređenju sa primenom samo jednog leka prema izboru lekara ispitivača kod pacijenata koji nisu odgovorili na poslednji režim lečenja ili su imali od jednog do tri relapsa (MCL-002 ispitivanje).

Uključeni su bili pacijenti starosti od najmanje 18 godina sa histološki dokazanom MCL i bolešću merljivom CT-om. Uslov je bio da su pacijenti već primili najmanje jednu prethodnu terapiju kombinovanim hemioterapijskim režimom. Osim toga, u trenutku uključivanja u ispitivanje pacijenti nisu smeli da budu prikladni za intenzivnu hemioterapijui/ili transplantaciju. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 u grupu koja je primala lenalidomid ili u kontrolnu grupu. Lečenje prema izboru lekara ispitivača izabrano pre randomizacije, a sastojalo se od monoterapije hlorambucila, citarabina, rituksimaba, fludarabina ili gemcitabina.

Lenalidomid je primenjivan oralno, 25 mg jednom dnevno, tokom prvih 21 dana (od 1. od 21.) u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do progresije ili neprihvatljive toksičnosti. Pacijenti sa umerenim

57 od 66

oštećenjem funkcije bubrega su primali manju početnu dozu lenalidomida od 10 mg dnevno po istom rasporedu.

Demografski podaci na početku ispitivanja bili su uporedivi u grupi koja je primala lenalidomid i kontrolnoj grupi. Obe populacije pacijenata imale su medijanu starosti od 68,5 godina sa uporedivim odnosom muškaraca i žena. Funkcionalni status ECOG bio je sličan u obe grupe, kao i broj prethodnih terapija.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studiji MCL-002 je bio preživljavanje bez progresije bolesti (PFS).

Rezultate efikasnosti za populaciju za koju je namenjeno lečenje (engl. Intent-to-Treat, ITT) procenio je nezavisni komitet za procenu (engl. Independent Review Committee, IRC), i prikazani su u tabeli 13 u nastavku.

Tabela 13: Sažetak rezultata efikasnosti – studija MCL-002, populacija za koju je namenjeno lečenje

nepotvrđen potpuni odgovor; DMC = odbor za praćenje podataka (engl. data monitoring committee); ITT = populacija za response rate); OS = ukupno preživljavanje; PD = progresija bolesti (engl. progressive disease); PFS = preživljavanje

a

b Raspon je izračunat kao 95%CIokomedijanevremena preživljavanja.

d Stratifikacijske promenljive uključivale su vreme od postavljanja dijagnoze do prve doze (< 3 godine i ≥ 3 godine),

vreme od zadnjeaprethodnejsistemske terapije protiv limfomaido prve doze (< 6 meseci i ≥ 6 meseci), prethodna loSekvencijalni test se zasnivao na statističkoj ponderisanojfsrednjoj vrednosti log-rangatest koristeći nestratifikovani

zasnivalo na događajima primećenim do trenutka održavanja trećeg sastanka DMC i na razlici između pimećenih i

U ispitivanju MCL-002 u ITT populaciji zabeleženo je ukupno vidljivo povećanje broja smrtnih slučajeva unutar 20 nedelja u grupi koja je primala lenalidomid; 22/170 (13%) u poređenju sa 6/84 (7%) u kontrolnoj grupi. Kod pacijenata sa velikim opterećenjem tumorskom masom taj odnos je iznosio 16/81 (20%) i 2/28 (7%) (videti odeljak 4.4).

Folikularni limfom

58 od 66

AUGMENT - CC-5013-NHL-007

Efikasnost i bezbednost lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom u poređenju sa kombinacijom rituksimaba i placeba procenjene su kod pacijenata sa relapsnim/reftraktornim iNHL-om, uključujući FL, u multicentričnom, randomizovanom, dvostruko slepom kontrolisanom ispitivanju faze 3 (CC-5013-NHL-007 [AUGMENT]).

Ukupno 358 pacijenata koji su imali najmanje 18 godina sa histološki potvrđenim limfomom marginalne zone (MZL) ili folikularnim limfomom 1, 2. ili 3.a stepena (CD20 + protočnom citometrijom ili histohemijom) prema proceni istraživača ili lokalnog patologa bilo je randomizovano u promeru 1: 1. Ispitanici su prethodno bili lečeni sa najmanje jednom sistemskom hemioterapijom, imunoterapijom ili hemoimunoterapijom.

Lenalidomid je primenjivan oralno u dozi od 20 mg jednom dnevno tokom prvih 21 dana, tokom 28-dnevnih ciklusa koji se ponavljaju, tokom 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti. Doza rituksimaba bila je 375 mg/m2 primenjivana svakih nedelju dana u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dan) i 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa. Sve izračunate doze za rituksimab zasnivale su se na telesnoj površini pacijenta (engl. body surface area, BSA), koristeći stvarnu telesnu masu pacijenta.

Demografske i osnovne karakteristike povezane sa bolestima bile su slične u obeterapijske grupe.

Primarni cilj ispitivnaja bio je uporediti efikasnost lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom u odnosu na kombinaciju rituksimab i placebo kod ispitanika sa relapsnim/reftraktornim folikularnim limfomom (FL) 1, 2. ili 3a. stepena ili limfomom marginalne zonae (MZL). Određivanje efikasnosti zasnivalo se na PFS-u kao primarnom parametru praćenja, prema proceni IRC-a na osnovu kriterijuma Međunarodne radne grupe (IWG) iz 2007. godine, ali bez pozitronske emisione tomografije (engl. positron emission tomography, PET).

Sekundarni ciljevi ispitivanja bili su poređenje bezbednosti primene lenalidomida u kombinaciji sa rituksimabom u odnosu na primenu kombinacije rituksimaba i placeba. Dalji sekundarni ciljevi bili su poređenje efikasnosti rituksimaba i lenalidomida u odnosu na rituksimab i placebo koristeći ostale parametre efikasnosti: stopa ukupnog odgovora (ORR), stopa potpunog odgovora (CR) i trajanje odgovora (DoR) prema kriterijumima IWG 2007. bez PET-a i ukupnog preživljavanja (OS).

Rezultati za ukupnu populaciju, uključujući FL i MZL, pokazali su da je sa medijanom praćenja od 28,3 meseca, ispitivanje ispunilo svoj primarni parametar praćenja PFS sa odnosom rizika (HR) (95% interval pouzdanosti [CI] od 0,45 (0,33; 0,61) p-vrednost. Rezultati efikasnosti u populaciji sa folikularnim limfomom su prikazaniu Tabeli 14.

Tabela 14: Sažet prikaz rezultata efikasnosti kod folikularnog limfoma - studija CC-5013-NHL-007

59 od 66

a Procena medijane na osnovu Kaplan-Meier-ove analize

b HR i CI su procenjeni su na osnovu nestratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda c p-vrednost na osnovu log-rang testa

d Sekundarnii istraživačkiparametri praćenjanisu alfa-kontrolisane

e Pri medijani praćenja od 66,14 meseci, bilo je 19 smrtnih slučajeva u grupi R2 i 38 smrtnih slučajeva u kontrolnoj grupi

f Tačan interval pouzdanosti za binomnu raspodelu.

Folikularni limfom za pacijente koji ne reagujuna terapiju rituksimabom

MAGNIFY - CC-5013-NHL-008

Ukupno 232 ispitanika starosti od najmanje18 godina sa histološki potvrđenim FL (1, 2, 3a stepena ili MZL), prema proceni istraživača ili lokalnog patologa, bilo je uključeno u inicijalni period lečenja od 12 ciklusa kombinacije lenalidomid plus rituksimab. Ispitanici koji su do kraja indukcionog perioda terapije postigli CR/CRu, PR ili SD bili su randomizovani za uključivanje u terapiju održavanja. Svi uključeni ispitanici morali su prethodno biti lečeni najmanje jednom sistemskom terapijom protiv limfoma. Za razliku od ispitivanja NHL-007, ispitivanje NHL-008 uključilo je pacijente koji nisu reagovali na terapiju rituksimaba (bez odgovora ili relaps u roku od 6 meseci nakon terapije rituksimabom ili one koji su bili dvostruko refraktarni, nisu reagovalina rituksimab i hemioterapiju).

Tokom indukcionog perioda terapije, ispitanici su primali 20 mg lenalidomida od 1. do 21. dana u ponavljanim 28-dnevnim ciklusima do 12 ciklusa ili do neprihvatljive toksičnosti, povlačenja pristanka za učestvovanje ili progresije bolesti. Dozu rituksimaba od 375 mg/m2 ispitanici su primali svake nedelje u 1. ciklusu (1, 8, 15. i 22. dana) i 1. dan svakog drugog 28-dnevnog ciklusa (u 3, 5, 7, 9. i 11. ciklusu) do 12 ciklusa terapije. Sve izračunate doze za rituksimab zasnivale su se na telesnoj površini pacijenta (BSA) i stvarnoj telesnoj masi pacijenta.

Prikazani podaci zasnivaju se na privremenoj (interim) analizi fokusiranoj na period indukcione terapije jedne grupe. Određivanje efikasnosti zasniva se na stopi ukupnog odgovora (ORR) pri čemu je primarni parametar praćenja bio najbolji postignuti odgovor prema modifikovanim kriterijumima za odgovor Međunarodne radne grupe iz 1999. (engl. International Working Group Response Criteria, IWGRC). Sekundarni cilj bio je proceniti ostale parametre efikasnosti, poput trajanja odgovora (DoR-a).

Tabela 15: Sažeti prikaz ukupnih podataka o efikasnosti (period indukcijskog lečenja) - studija CC5013-NHL-008

60 od 66

CI = interval pouzdanosti; DoR = trajanje odgovora; FL = folikularni limfom

a U ovoj studiji, populacija za primarnu analizu bila je populacija u kojoj se mogla proceniti efikasnost indukcijskog lečenja (engl. induction efficacy evaluable, IEE).

b Trajanje odgovora definiše se kao vreme (meseci) od početnog odgovora (najmanje delimični odgovor PR) do dokumentovanog napredovanja bolesti ili smrtnog ishoda, šta se pre dogodi.

c Statistički podaci dobijeni su Kaplan-Meier-ovom metodom. 95% CI zasniva se na Greenwood-ovoj formuli. Napomena: Analiza je sprovedena samo za pacijente koji su postigli PR ili bolji odgovor nakon datuma primene prve doze indukcioneterapije i pre bilo kakvog lečenja u periodu održavanja i bilo kakve naknadneterapije protiv limfoma u perioduindukcione terapije. Procenat se zasniva na ukupnom broju ispitanika s odgovorom.

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove ne zahteva podnošenje rezultata studija sa lenalidomidom u terapiji tumora zrelih B ćelija u svim podgrupama pedijatrijske populacije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Lenalidomid ima asimetrični atom ugljenika i zbog toga može da postoji u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemska smeša. Lenalidomid se generalno bolje rastvara u organskim rastvaračima, ali pokazuje najveću rastvorljivost u 0,1N HCl puferu.

Resorpcija

Lenalidomid se brzo resorbuje nakon oralne primene kod zdravih dobrovoljaca u uslovima gladovanja, sa pojavom maksimalnih koncentracija u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon primenjene doze. Kod pacijenata, kao i kod zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krive za koncentraciju u vremenu (PIK) povećavaju se proporcionalno sa povećanjem doze. Ponovljeno doziranje ne dovodi do značajne akumulacije leka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno44%.

Istovremena primena sa punomasnim i visokokaloričnim obrocima kod zdravih dobrovoljaca smanjuje stepen apsorpcije, što dovodi do približno 20%-tnog smanjenja površine ispod krive koncentracija/vreme (PIK) i 50%-tnog smanjenja Cmax u plazmi. Međutim, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije leka u kojima su utvrđene efikasnost i bezbednost za lenalidomid, lek je primenjivan bez obzira na unos hrane. Zbog toga se lenalidomid može primenjivati sa hranom ilibez nje.

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da je brzina apsorpcije oralno primenjenog lenalidomida, slična kod pacijenata sa MM, MDSi MCL.

Distribucija

U In vitro uslovima vezivanje (14C)-lenalidomida za proteine plazme bilo je slabo, sa srednjim vezivanjem za proteineplazme od 23% kodpacijenata sa multiplimmijelomomi29% kodzdravihdobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0,01% doze) nakon primene doze od 25 mg/dan, a lek se ne može detektovati u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja leka (videti odeljak 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja metabolizma kod ljudi pokazuju da se lenalidomid ne metaboliše putem enzima citohrom P450, upućujući da nije verovatno da primena lenalidomida sa lekovima koji inhibiraju enzime citohrom P450 dovodi do metaboličkih interakcija lekova kod ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Zbog toga nije verovatno da će lenalidomid, kada se primeni istovremeno sa supstratima tih enzima, prouzrokovatibilo kakve klinički značajne interakcije lekova.

61 od 66

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanih proteina rezistencije na rak dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), transportera proteina rezistencije na više lekova (engl. multidrug resistance protein, MRP) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog anjona (engl. organic anion transporter, OAT) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog anjona 1B1 (engl. organic anion transporting polypeptide 1B1, OATP1B1), transportera organskog katjona (engl. organic cation transporter, OCT) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion, MATE) MATE1 i novih transportera organskog katjona (engl. organic cation transporters novel, OCTN) OCTN1iOCTN2.

In vitro sudije pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni efekat na humanu pumpu za izbacivanje žučnihsoli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Lenalidomid se u najvećoj meri eliminiše putem urina. Učešće renalne ekskrecije u ukupnom klirensu kod ispitanika sa očuvanomfunkcijombubrega jebilo90%, uz 4%lenalidomida eliminisanogputemfecesa.

Lenalidomid se slabo metaboliše jer se 82% doze izlučuje nepromenjeno urinom. Hidroksi-lenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59 % odnosno 1,83% izlučene doze. Renalni klirens lenalidomida premašujestopu glomerularnefiltracijetesezbog toga baremdoneke mereizlučujeu aktivnomobliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvreme eliminacije iz plazme iznosi približno 3 sata kod zdravih dobrovoljaca i krećese u rasponu od3 do5 satikod pacijenata sa multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili limfomom mantl ćelija.

Starije osobe

Nisu sprovedena posebna klinička ispitivanja posvećena evaluaciji farmakokinetike lenalidomida kod starijih osoba. Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente starosne dobi u rasponu od 39 do 85 godina i ukazuju da starosna dob ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je kod starijih pacijenata veća verovatnoća da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi računa o izboru doze i pažljivopratiti funkciju bubrega.

Oštećenjefunkcijebubrega

Farmakokinetika lenalidomida proučavana je kod ispitanika čija je funkcija bubrega oštećena usled stanja koja nisu bila maligna. U ovoj studiji, korišćene su dve metode za klasifikaciju funkcije bubrega: merenje klirensa kreatinina u urinu tokom 24 sata i procena klirensa kreatinina Cockcroft-Gault formulom. Rezultati ukazuju da se sa smanjenjem funkcije bubrega (<50 mL/min) proporcionalno smanjuje ukupni klirens lenalidomida što dovodi do povećanja PIK. PIK se povećao približno 2.5, 4 i 5 puta kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega i poslednjim stadijumom bubrežne bolesti u poređenju sa grupom u kojoj su bili ispitanici sa očuvanom funkcijom bubrega i ispitanici sa blagim oštećenjem bubrega. Poluvreme eliminacije lenalidomida se povećalo sa oko 3,5 sata kod ispitanika sa klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati kod ispitanika sa smanjenomfunkcijom bubrega <50 mL/min.

Međutim, oštećena funkcija bubrega nije uticala na oralnu resorpciju lenalidomida. Vrednost Cmax je bila slična kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Približno 30% leka iz tela se uklanja tokom jednokratne četvoročasovne dijalize. Preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega je opisano u odeljku 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Populacione farmakokinetičke analize uključivale su pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre (N=16, ukupni bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN (gornja granica normalnih vrednosti) ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utiče na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za pacijente sa umerenimdoteškimoštećenjemfunkcijejetre.

Drugi intrinzički faktori

Populacione farmakokinetičke analize ukazuju da telesna masa (33 - 135 kg), pol, rasa i vrsta hematološke maligne bolesti (MM ili MDS ili MCL) nemaju klinički značajan efekat na klirens lenalidomida kod odraslih pacijenata.

62 od 66

Studija embrio-fetalnograzvoja je sprovedena na majmunima kojima je dat lenalidomidu dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dnevno. Nalazi iz ove studije ukazuju da je lenalidomid izazvao spoljašnje malformacije uključujući zatvoreni anus i malformacije gornjih i donjih ekstremiteta (savijeni, skraćeni, deformisani, malrotirani i/ili nedostajući delovi ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) kod potomaka ženki majmuna koje su primile aktivnu supstancutokomtrudnoće.

Različiti visceralni efekti (promena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrio-ventrikularnog zaliska, mala žučna kesa, deformisana dijafragma) su takođe uočeni kod pojedinih fetusa.

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost. Minimalne letalne doze nakon oralne primene su bile > 2000 mg/kg/dnevno kod glodara. Ponovljena oralna primena doza od 75, 150, 300 mg/kg/dnevno kod pacova u trajanju do 26 nedelja izazvala je reverzibilno, sa terapijom povezano, povećanje mineralizacije bubrežne karlice kod sve 3 doze, pre svega kod ženki. Smatralo se da je najveća doza bez štetnog efekta (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) manja od 75 mg/kg/dnevno i približno je 25 puta veća od dnevne izloženosti kod ljudi na osnovu PIK izloženosti. Ponovljena oralna primena od 4 i 6 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 20 nedelja izazvala je mortalitet i značajnu toksičnost (izražen gubitak telesne mase, smanjen broj crvenih i belih krvnih ćelija i trombocita, krvarenje iz više organa, zapaljenja gastrointestinalnog trakta, limfoidne atrofije i atrofije koštane srži). Ponovljena oralna primena 1 i 2 mg/kg/dnevno kod majmuna u trajanju do 1 godine proizvela je reverzibilne promene u celularnosti koštane srži, blago smanjenje odnosa između ćelija mijeloidne i eritroidne loze i atrofiju timusa. Blaga supresija broja belih krvnih ćelija je uočena pri dozi od 1 mg/kg/dnevno što odgovara približno istoj dozi kod ljudi na osnovu poređenja PIK.

Studije mutagenosti sprovedene in vitro (bakterijske mutacije, testovi na ljudskim limfocitima, limfomima miševa, transformacija embrionalnih ćelija sirijskog hrčka) i in vivo (na mikronukleusu ćelija pacova) nisu otkrile efekte povezane sa lekom ni na genskom ni na hromozomskom nivou. Studije karcinogenosti sa lenalidomidomnisu sprovedene.

Studije razvojne toksičnosti su prethodno sprovedene na kunićima. U ovim studijama kunićima je oralno dato 3, 10 i 20 mg/kg/dnevno lenalidomida. Pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dnevno uočen je dozno zavisni nedostatak srednjeg režnja pluća, a pri dozi od 20 mg/kg/dnevno uočeni su dislocirani bubrezi. Iako su ovi efekti primećeni pri dozama koje imaju maternalnu toksičnost, mogu se pripisati direktnom efektu. Takođe su uočene promene na mekom tkivu i skeletu fetusa pridozama od10 i20 mg/kg/dnevno.

Sadržaj kapsule, tvrde: Laktoza

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Magnezijum-stearat

Sastav kapsule, tvrde:

LenalidomidZentiva,5 mg, kapsule, tvrde Sastav kape:

Titan-dioksid(E171) Želatin

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Sunset yellowFCF (E110)

63 od 66

Sastav tela:

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni(E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) Titan-dioksid(E171)

Želatin

LenalidomidZentiva, 10mg, kapsule, tvrde Sastav kape:

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Allura red AC (E129) Tartrazin(E102)

Titan-dioksid(E171) Želatin

Sastav tela:

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Allura red AC (E129) Boja Sunset yellowFCF (E110) Titan-dioksid(E171)

Želatin

LenalidomidZentiva, 15mg, kapsule, tvrde Sastav kape:

Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172) Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172) Titan-dioksid(E171)

Želatin

Sastav tela:

Boja Brilliant blue FCF(E133) Boja Allura red AC (E129) Tartrazin(E102)

Titan-dioksid(E171) Želatin

Lenalidomid Zentiva, 25 mg, kapsule, tvrde Sastav kape/tela kapsule:

Titan-dioksid(E171) Želatin

Voda

Sastav mastilaza štampu:

Šelak(E904) Propilenglikol(E1520)

Amonijak, rastvor koncentrovani(E527) Gvožđe(III)-oksid, crni (E172)

Kalijum-hidroksid(E525)

Nijeprimenljivo.

64 od 66

3 godine.

Ovajlek nezahteva posebneuslovečuvanja.

UnutrašnjepakovanjejePVC/ACLAR/aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Lenalidomid Zentiva, 5mg,kapsule, tvrde

Spoljašnjepakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister sa 7 kapsula tvrdih (ukupno 7 kapsula, tvrdih) Uputstvo za lek.

Lenalidomid Zentiva, 10mg, kapsule, tvrde Lenalidomid Zentiva, 15mg, kapsule, tvrde LenalidomidZentiva, 25mg, kapsula, tvrde

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 7 kapsula tvrdih (ukupno 21 kapsula, tvrda) iUputstvoza lek.

Kapsule se ne smeju otvarati ni lomiti. Ukoliko prašak iz kapsule dođe u kontakt sa kožom, kožu treba odmah temeljno oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluzokožama, treba ih temeljno isprativodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i negovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice zatim treba pažljivo skinuti kako bi se sprečilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu kesicu koja se može nepropusno zatvoriti i odložiti u skladu sa važećim propisima. Nakon toga ruke treba temeljno oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smeju rukovati blisterima ili kapsulama (videti odeljak 4.4).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

Šta je Lenalidomide Alvogen

Lek Lenalidomide Alvogen sadrži aktivnu supstancu lenalidomid. Ovaj lek pripada grupi lekova koji utiču na rad Vašeg imunog sistema.

Za šta se koristi Lenalidomide Alvogen

Lenalidomide Alvogen se koristi kod odraslih za lečenje multiplog mijeloma.

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određenu vrstu belih krvnih zrnaca, nazvanih plazma ćelije. Ove ćelije se nakupljaju u koštanoj srži i nekontrolisano dele. Ovo može da ošteti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se obično ne može izlečiti. Međutim, znaci i simptomi bolesti mogu znatno da se smanje ili da nestanu na neko vreme. Ovo se naziva „odgovor”.

Novodijagnostifikovan multipli mijelom – kod pacijenata koji su prošli transplantaciju koštane srži Lek Lenalidomide Alvogen se koristi sam kao terapija održavanja nakon odgovarajućeg oporavka posle transplantacije koštane srži.

Novodijagnostifikovani multipli mijelom – kod pacijenata kod kojih nije moguća transplantacija koštane srži

Lek Lenalidomide Alvogen se uzima sa drugim lekovima:

• sa lekom protiv zapaljenja koji se zove deksametazon
• sa hemioterapijskim lekom koji se zove melfalan i
• sa imunosupresivnim lekom koji se zove prednizon.

Ove druge lekove ćete primiti na početku lečenja, a zatim ćete nastaviti da uzimate samo lek Lenalidomide Alvogen.

Ako imate 75 godina ili ste stariji, ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima - lekar će to pažljivo da proveri pre nego što započnete lečenje.

Multipli mijelom - kod pacijenata koji su prethodno lečeni

Lek Lenalidomide Alvogen se uzima zajedno sa lekom protiv zapaljenja koji se zove deksametazon.

Lek Lenalidomide Alvogen može da zaustavi pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Takođe se pokazalo da je primena leka odložila povratak multiplog mijeloma nakon lečenja.

Kako Lenalidomide Alvogen deluje

Lenalidomide Alvogen deluje tako što utiče na imunološki sistem i direktno napada ćelije raka. Deluje na više različitih načina:

• zaustavljanjem razvoja ćelija raka
• zaustavljanjem rasta krvnih sudova u tumorskom tkivu
• stimulisanjem dela imunološkog sistema da napada ćelije raka.

Lek Lenalidomide Alvogen ne smete uzimati:

• ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate da zatrudnite, jer se očekuje da će Lenalidomide Alvogen štetno delovati na nerođeno dete (videti u odeljku 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce“).
• ako možete da zatrudnite, osim ako ste preduzeli sve neophodne mere kako biste sprečili trudnoću (videti u odeljku 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce“). Ako ste u stanju da zatrudnite, Vaš lekar će prilikom svakog propisivanja recepta zabeležiti da su preduzete neophodne mere i daće Vam tu potvrdu.
• ako ste alergični (preosetljivi) na lenalidomid ili na bilo koji drugi sastojak ovog leka naveden u odeljku 6. Ukoliko mislite da postoji mogućnost da ste alergični, obratite se svom lekaru za savet.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzeti lek Lenalidomide Alvogen. Proverite sa vašim lekarom ako niste sigurni.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što uzmete lek Lenalidomide Alvogen:

• ako ste u prošlosti imali krvni ugrušak – imate povećan rizik od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tokom lečenja
• ako imate bilo kakve znakove infekcije, kao što je kašalj ili groznica
• ako imate ili ste ikada imali virusnu infekciju, naročito infekciju izazvanu hepatitis B virusom, varičela virusom ili HIV-om. Ukoliko niste sigurni, pitajte Vašeg lekara. Lečenje lekom Lenalidomide Alvogen može da izazove ponovnu aktivaciju virusa, kod pacijenata koji su nosioci tog virusa, što će izazvati ponovnu pojavu infekcije. Vaš doktor bi trebalo da proveri da li ste ikada pre imali infekciju izazvanu hepatitis B virusom.
• ako imate probleme sa bubrezima – lekar Vam tada može prilagoditi dozu leka Lenalidomide Alvogen
• ako ste imali srčani udar, ako ste bilo kada imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate povišeni krvni pritisak ili visok nivo holesterola
• ako ste prilikom uzimanja talidomida (drugog leka koji se koristi za lečenje multiplog mijeloma) imali alergijsku reakciju kao što je osip, svrab, oticanje, vrtoglavica ili teškoće pri disanju.
• ako ste u prošlosti imali kombinaciju bilo kojih od sledećih simptoma: osip na licu ili prošireni osip, crvenilo kože, visoku temperaturu, simptome nalik gripu, uvećane limfne čvorove (znakove teške kožne reakcije koja se naziva reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), videti takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, kažite to svom lekaru pre početka lečenja.

Testovi i ispitivanja

Pre i tokom terapije lekom Lenalidomide Alvogen bićete podvrgnuti redovnim analizama krvi jer Lenalidomide Alvogen može da izazove pad broja ćelija krvi koje pomažu u borbi protiv infekcija (bela krvna zrnca) i pomažu zgrušavanje krvi (krvne pločice).

Lekar će od Vas zatražiti da uradite testove krvi:

• pre terapije
• svake nedelje tokom prvih 8 nedelja terapije
• zatim bar jednom mesečno nakon toga.

Vaš lekar može da proveri da li imate veliku ukupnu količinu tumora u telu, uključujući koštanu srž. Ovo može dovesti do stanja u kojem se tumori razgrađuju i prouzrokuju neuobičajene nivoe hemijskih supstanci u krvi, što može dovesti do oštećenja funkcije bubrega (ovo stanje se zove sindrom lize tumora).

Vaš lekar će možda proveriti da li imate promene na koži kao što su crvene mrlje ili osip.

Lekar će Vam možda prilagoditi dozu leka Lenalidomide Alvogen ili obustaviti terapiju u zavisnosti od rezultata testova krvi i Vašeg opšteg stanja. Ako Vam je dijagnoza postavljena nedavno, lekar će možda takođe proceniti lečenje prema Vašoj starosnoj dobi i drugim zdravstvenim stanjima koja već imate.

Doniranje krvi

Ne smete da donirate krv tokom terapije i još 1 nedelju nakon prestanka terapije.

Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Lenalidomide Alvogen kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Stariji pacijenti i pacijenti koji imaju probleme sa bubrezima

Ako imate 75 godina ili ste stariji ili imate umerene do teške probleme sa bubrezima – lekar će Vas pažljivo pregledati pre početka lečenja.

Drugi lekovi i Lenalidomide Alvogen

Obavestite svog lekara ili medicinsku sestru ako uzimate, do nedavno ste uzimali bilo koji drugi lek, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta i biljne lekove. Ovo je potrebno zato što lek Lenalidomide Alvogen može da utiče na delovanje drugih lekova. Takođe, drugi lekovi mogu da utiču na delovanje leka Lenalidomide Alvogen.

Posebno recite svom lekaru ili medicinskoj sestri, ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• neke lekove za sprečavanje trudnoće kao što su oralni kontraceptivi, pošto mogu prestati da deluju
• neke lekove za lečenje srčanih problema - kao što je digoksin
• neke lekove za razređivanje krvi - kao što je varfarin.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce Trudnoća

Za žene koje uzimaju Lenalidomide Alvogen

• Lek Lenalidomide Alvogen ne smete koristiti ako ste trudni, jer se očekuje da će biti štetan za nerođeno dete.
• Ne smete da zatrudnite dok uzimate lek Lenalidomide Alvogen. Iz tog razloga, morate koristiti efikasne metode kontracepcije ako ste žena koja može da rađa (videti ispod deo „Kontracepcija”

).

• Ukoliko zatrudnite tokom terapije lekom Lenalidomide Alvogen, morate prekinuti terapiju i odmah obavestiti svog lekara.

Za muškarce koji uzimaju Lenalidomide Alvogen

• Ako Vaša partnerka zatrudni dok Vi uzimate lek Lenalidomide Alvogen, morate odmah obavestiti svog lekara. Preporučuje se da Vaša partnerka zatraži lekarski savet.
• Takođe, morate koristiti efikasne metode kontracepcije (videti ispod deo „Kontracepcija”).

Dojenje

Ne smete dojiti dok uzimate lek Lenalidomide Alvogen jer nije poznato da li se lek Lenalidomide Alvogen izlučuje u majčino mleko.

Kontracepcija

Za žene koje uzimaju Lenalidomide Alvogen

Pre započinjanja lečenja, proverite sa svojim lekarom da li ste u stanju da zatrudnite, čak i ako mislite da to nije verovatno.

Ako ste u stanju da zatrudnite

• radićete test za utvrđivanje trudnoće pod nadzorom lekara (pre svake terapije, svake 4 nedelje tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije), osim u slučaju da je potvrđeno da su jajovodi prekinuti i zatvoreni kako bi se sprečio put jajnoj ćeliji do materice (podvezivanje jajovoda)

OSIM TOGA

• morate koristiti efikasnu metodu kontracepcije 4 nedelje pre terapije, tokom terapije i 4 nedelje nakon završetka terapije. Vaš lekar će Vas posavetovati o odgovarajućoj metodi kontracepcije.

Za muškarce koji uzimaju Lenalidomide Alvogen

Lenalidomid prolazi u ljudsku semenu tečnost. Ukoliko je Vaša partnerka trudna ili u stanju da zatrudni, a ne koristi efikasne metode kontracepcije, morate koristiti kondom tokom terapije i 1 nedelju nakon završetka terapije, čak i ako ste imali vazektomiju.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Nemojte da vozite ili rukujete mašinama ukoliko osećate ošamućenost, umor, pospanost, vrtoglavicu ili imate zamućen vid nakon što uzmete lek Lenalidomide Alvogen.

Lek Lenalidomide Alvogen sadrži laktozu

Lek Lenalidomide Alvogen sadrži laktozu. U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 2,5 mg sadrži boju Allura red AC (E129) koja može izazvati alergijske reakcije.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 5 mg sadrži boju Sunset yellow FCF (E110) koja može izazvati alergijske reakcije.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 10 mg sadrži tartrazin (E102) , Sunset yellow FCF (E110) i boju

Allura red AC (E129) koji mogu izazvati alergijske reakcije.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 15 mg sadrži tartrazin (E102) i boju Allura red AC (E129) koja može izazvati alergijske reakcije.

Lek Lenalidomide Alvogen Vam mora dati lekar sa iskustvom u lečenju multiplog mijeloma.

• Kada se Lenalidomide Alvogen koristi za lečenje multiplog mijeloma kod pacijenata koji su imali transplantaciju koštane srži, uzima se sam.
• Kada se Lenalidomide Alvogen koristi u terapiji multiplog mijeloma kod pacijenata kod kojih ne može da se izvrši transplantacija koštane srži ili su imali druge terapije, uzima se u kombinaciji sa drugim lekovima (videti odeljak 1 „Šta je lek Lenalidomide Alvogen i čemu je namenjen“).

Lek Lenalidomide Alvogen uvek uzimajte tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Ako uzimate lek Lenalidomide Alvogen u kombinaciji sa drugim lekovima, u uputstvima za te lekove potražite dodatne informacije o tome kako se koriste i kako deluju.

Ciklus lečenja

Lenalidomide Alvogen se uzima na određene dane tokom 4 nedelje (28 dana).

• Svako razdoblje od 28 dana naziva se „ciklus lečenja“.
• Zavisno od dana ciklusa uzimaćete jedan ili više lekova. Međutim, nekim danima nećete uzimati nijedan lek.
• Nakon završetka svakog ciklusa od 28 dana, započećete novi „ciklus“ od sledećih 28 dana.

Koliko leka Lenalidomide Alvogen uzeti

Pre nego što započnete lečenje, lekar će Vam reći:

• koliko leka Lenalidomide Alvogen treba da uzmete
• koliko drugih lekova treba da uzmete u kombinaciji sa lekom Lenalidomide Alvogen, ako je potrebno
• na koje dane ciklusa lečenja treba da uzmete svaki od tih lekova.

Kako i kada uzeti Lenalidomide Alvogen

• Kapsule progutajte cele, najbolje sa vodom.
• Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ukoliko prašak iz polomljene kapsule leka Lenalidomide Alvogen dođe u kontakt sa kožom, odmah detaljno isperite kožu sapunom i vodom.
• Kapsule se mogu uzeti sa hranom ili bez nje.
• Lenalidomide Alvogen treba uzimati u otprilike isto vreme svakog dana određenog za uzimanje leka.

Uzimanje leka

Vađenje kapsule iz blistera:

• da biste je istisnuli kroz foliju pritisnite je samo na jednom kraju
• nemojte kapsulu pritiskati na sredini jer je tako možete slomiti.

Trajanje terapije lekom Lenalidomide Alvogen

Lenalidomide Alvogen se uzima u terapijskim ciklusima, svaki ciklus traje 28 dana (pogledajte prethodni tekst „Ciklus lečenja”). Treba nastaviti cikluse lečenja sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete.

Ako ste uzeli više leka Lenalidomide Alvogen nego što treba

Ako ste uzeli više leka Lenalidomide Alvogen nego što Vam je propisano, odmah obavestite svog lekara.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Lenalidomide Alvogen

Ako ste zaboravili da uzmete Lenalidomide Alvogen u uobičajeno vreme i

• prošlo je manje od 12 sati: odmah uzmite kapsulu.
• prošlo je vise od 12 sati: nemojte uzeti kapsulu. Uzmite sledeću kapsulu u uobičajeno vreme narednog dana.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ozbiljna neželjena dejstva koja mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek (veoma često)

Lenalidomide Alvogen može da smanji broj belih krvnih zrnaca koja se bore protiv infekcije, a takođe i broj krvnih ćelija koje pomažu zgrušavanje krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenje iz nosa i nastanak modrica. Lenalidomide Alvogen takođe može uzrokovati nastanak krvnih ugrušaka u venama (tromboza).

Iz tog razloga morate odmah obavestiti svog lekara ako osetite:

• groznicu, jezu, bolno grlo, kašalj, rane u ustima ili bilo koje druge simptome infekcije, uključujući onu u krvotoku (tzv. sepsu)
• krvarenje ili nastanak modrica koje nisu uzrokovane povredama
• bol u grudima ili u nogama
• nedostatak vazduha

Ostala neželjena dejstva

Važno je napomenuti da se kod malog broja pacijenata mogu razviti dodatne vrste raka i moguće je da primena leka Lenalidomide Alvogen može povećati taj rizik. Zato će Vaš lekar pažljivo proceniti korist i rizik terapije prilikom propisivanja leka Lenalidomide Alvogen.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Pad broja crvenih krvnih zrnaca što može da izazove anemiju koja dovodi do umora i slabosti
• Zatvor, proliv, mučnina, crvenilo kože, osipi, povraćanje, grčevi u mišićima, bolovi u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, umor, generalizovano oticanje uključujući oticanje ruku i nogu
• Groznica i simptomi nalik gripu uključujući groznicu, bol u mišićima, glavobolju, bol u uhu i jezu
• Utrnulost, osećaj mravinjanja ili osećaj pečenja na koži, bolovi u šakama ili stopalima, vrtoglavica, drhtanje, poremećaj ukusa
• Bol u grudima koji se širi u ruke, vrat, vilicu, leđa ili želudac, osećaj preznojavanja i nedostatka vazduha, mučnina ili povraćanje - to mogu biti simptomi srčanog udara (infarkta miokarda)
• Smanjen apetit
• Niski nivoi kalijuma u krvi
• Bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u grudima ili nedostatak vazduha (što može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, što se zove plućna embolija)
• Sve vrste infekcija
• Infekcija pluća i gornjih disajnih puteva, nedostatak vazduha
• Zamućen vid
• Zamućenje oka (katarakta)
• Problemi sa bubrezima
• Promene nivoa proteina u krvi što može izazvati oticanje arterija (vaskulitis)
• Porast nivoa šećera u krvi (dijabetes)
• Glavobolja
• Suva koža
• Bol u trbuhu
• Promene raspoloženja, teškoće sa spavanjem

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• Infekcija sinusa oko nosa
• Krvarenje iz desni, želuca ili creva
• Povećanje bola, veličine tumora, crvenila oko tumora
• Povećan krvni pritisak ili pad krvnog pritiska, spori, brzi ili nepravilni otkucaji srca
• Tamna prebojenost kože
• Kožne erupcije, pucanje kože, perutanje ili ljuštenje kože
• Koprivnjača, svrab, pojačano znojenje, dehidratacija
• Bolno zapaljenje usta, suva usta, otežano gutanje
• Gorušica
• Stvaranje mnogo veće ili mnogo manje količine urina nego što je uobičajeno (što može biti simptom oštećene funkcije bubrega), pojava krvi u urinu
• Nedostatak vazduha, naročito u ležećem položaju (što može biti simptom srčane slabosti)
• Otežano postizanje erekcije
• Moždani udar (šlog), nesvestica
• Mišićna slabost
• Oticanje zglobova
• Promene nivoa hormona štitaste žlezde u krvi, niski nivoi kalcijuma, fosfata ili magnezijuma u krvi
• Depresija
• Gluvoća
• Abnormalni rezultati testova funkcije jetre
• Poremećaj ravnoteže, otežano kretanje
• Zujanje u ušima (tinitus)
• Višak gvožđa u organizmu
• Žeđ
• Zbunjenost
• Zubobolja
• Gubitak telesne težine

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• Krvarenje u lobanji
• Problemi u cirkulaciji
• Gubitak vida
• Gubitak seksualne želje (libida)
• Izlučivanje velikih količina urina sa bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fankonijev sindrom)
• Bol u trbuhu, nadutost ili proliv, što mogu biti simptomi zapaljenja debelog creva (zvanog kolitis ili cekitis)
• Mokrenje mnogo veće ili mnogo manje količine urina nego što je uobičajeno, što može biti simptom vrste oštećenja bubrega (zvane nekroza bubrežnih tubula)
• Promena boje kože, osetljivost na sunčevu svetlost
• Određene vrste tumora kože
• Koprivnjača, osipi, oticanje očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrab, što mogu biti simptomi alergijske reakcije.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• Ozbiljne alergijske reakcije koje mogu početi kao osip u jednom području, ali se šire na druga područja sa obimnim gubitkom kože po celom telu (Stevens-Johnson-ov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza).
• Sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje se mogu javiti tokom terapije raka, a nekada i bez terapije. Ove komplikacije su izazvane raspadnim produktima izumirućih ćelija raka i mogu da uključuju sledeće: promene u hemijskom sastavu krvi; visok nivo kalijuma, fosfora, mokraćne kiseline i nizak nivo kalcijuma što posledično vodi do promena u funkcionisanju bubrega, promena u otkucajima srca, do epileptičkih napada i nekada smrti.

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• Iznenadan ili blag bol koji se pogoršava u gornjem delu trbuha i/ili leđa, koji se nastavlja nekoliko dana, a može biti praćen mučninom, povraćanjem, groznicom i ubrzanim pulsom. Ovo mogu biti simptomi zapaljenja pankreasa.
• Zviždanje u grudima, nedostatak vazduha ili suvi kašalj, što mogu biti simptomi izazvani upalom tkiva pluća.
• Žuta prebojenost kože, sluzokože ili očiju (žutica), bleda boja stolice, tamna obojen urin, svrab kože, osip, bol ili oticanje trbuha – ovo mogu biti simptomi oštećenja funkcije jetre (poremećaja rada jetre).
• Primećeni su retki slučajevi razgradnje mišića (bol u mišićima, mišićna slabost ili oticanje) što može da dovede do problema sa bubrezima (rabdomioliza), a neki od njih su se javili kada se lenalidomid primenjivao sa statinom (vrsta lekova za snižavanje holesterola u krvi).
• Stanje koje zahvata kožu, a uzrokovano je upalom malih krvnih sudova i praćeno bolom u zglobovima i temperaturom (leukocitoklastični vaskulitis).
• Oštećenje zida želuca ili creva. Ovo može dovesti do veoma ozbiljne infekcije. Kažite svom lekaru ako imate jak bol u trbuhu, groznicu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promene u radu creva.
• Virusne infekcije, uključujući infekciju herpes zoster virusom (virusno oboljenje koje izaziva bolan osip kože sa plikovima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitis B virusom (koja može izazvati žutu prebojenost kože i očiju, urin tamno braon boje, bol trbuha sa desne strane, povišenu telesnu temperaturu, osećaj mučnine i povraćanje).
• Široko rasprostranjen osip, visoka telesna temperatura, povišeni enzimi jetre, poremećaji u rezultatima krvnih analiza (eozinofilija), uvećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih telesnih organa (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS), poznata i kao sindrom preosetljivosti na lek). Prestanite da primenjujete lenalidomid ako dođe do pojave navedenih simptoma i obratite se lekaru ili odmah zatražite medicinsku pomoć. Videti takođe odeljak 2.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Čuvati lek van domašaja i vidokruga dece.

Ne koristite lek Lenalidomide Alvogen posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji, blisteru i foliji,

nakon oznake „Važi do”.

Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Lenalidomide Alvogen, 2,5 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula, tvrda sadrži 2,5 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mirkokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde: Boja Brilliant blue FCF (E133), Eritrozin (E127), boja Allura red AC (E129), Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171), Želatin.

Mastilo za štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) i Kalijum-hidroksid (E525).

Lenalidomide Alvogen, 5 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula, tvrda sadrži 5 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mirkokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde: Boja Brilliant blue FCF (E133), Boja Sunset yellow FCF (E110), Gvožđe(III)- oksid, crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Titan-dioksid (E171), Želatin.

Mastilo za štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) i Kalijum-hidroksid (E525).

Lenalidomide Alvogen, 10 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 10 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mirkokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde: Boja Brilliant blue FCF (E133), Boja Sunset yellow FCF (E110), Titan-dioksid (E171), Želatin.

Mastilo za štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) i Kalijum-hidroksid (E525).

Lenalidomide Alvogen, 15 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 15 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mirkokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde: Boja Brilliant blue FCF (E133), Boja Allura red AC (E129), Tartrazin (E102), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172), Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172), Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172), Titan- dioksid (E171),Želatin.

Mastilo za štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) i Kalijum-hidroksid (E525).

Lenalidomide Alvogen, 25 mg, kapsule, tvrde:

Aktivna supstanca je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 25 mg lenalidomida. Pomoćne supstance su:

Sadržaj kapsule, tvrde: laktoza (videti odeljak 2), celuloza, mirkokristalna, kroskarmeloza-natrijum i magnezijum-stearat.

Sastav kapsule, tvrde: Titan-dioksid (E171) i želatin.

Mastilo za štampu: Šelak (E904), Propilenglikol (E1520), Amonijak, rastvor koncentrovani (E527), Gvožđe(III)-oksid, crni (E172) i Kalijum-hidroksid (E525).

Kako izgleda lek Lenalidomide Alvogen i sadržaj pakovanja

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 2,5 mg

Kapsule veličine 4, tamnoplave neprovidne kape sa odštamapnom oznakom “LP“ crne boje i svetlonarandžastog neprovidnog tela sa odštamapnom oznakom “637“crne boje, napunjene belim praškom.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 5 mg

Kapsule veličine 2, zelene neprovidne kape sa odštamapnom oznakom “LP“ crne boje i svetlosmeđeg neprovidnog tela sa odštampanom oznakom “638“ crne boje, napunjene belim praškom.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 10 mg

Kapsule veličine 0, žute neprovidne kape sa odštampanom oznakom “LP“ crne boje i sivog neprovidnog tela sa odštampanom oznakom “639“ crne boje, napunjene belim praškom.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 15 mg

Kapsule veličine 2, smeđe neprovidne kape sa odštamapanom oznakom “LP“ crne boje i sivog neprovidnog tela sa odštampanom oznakom “640“ crne boje, napunjene belim praškom.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 25 mg

Kapsule veličine 0, bele neprovidne kape sa odštampanom oznakom “LP“ crne boje i belog neprovidnog tela sa odštampanom oznakom “642“ crne boje, napunjene belim praškom.

Unutrašnje pakovanje leka je PVC/ACLAR/aluminijumski blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 2,5 mg/5 mg

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister (7 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 10 mg/15 mg/25 mg

Spoljnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera (ukupno 21 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole Alvogen Pharma d.o.o.

Proizvođač

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Poala PLA 3000, Malta

Pharmacare Premium Ltd

HHF003 Hal Far Industrial Estate, Hal Far, Birzebbugia BBG 3000, Malta

S.C Labormed – Pharma SA

44B Theodor Pallady Blvd

3rd District, 032266 Bucharest, Rumunija

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz Rp, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini Rp.

Broj i datum dozvole:

Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 2,5 mg: 515-01-04803-17-001 od 13.03.2019. godine Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 5 mg: 515-01-04804-17-001 od 13.03.2019. godine Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 10 mg: 515-01-04805-17-001 od 13.03.2019. godine Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 15 mg: 515-01-04806-17-001 od 13.03.2019. godine Lenalidomide Alvogen, kapsula, tvrda, 25 mg: 515-01-04807-17-001 od 13.03.2019. godine

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA