KANJINTI® 420mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke

Lek KANJINTI je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (engl. metastatic breast cancer, MBC):

- kao monoterapija kodpacijenata koji su primili najmanje dva hemioterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna hemioterapija je morala uključiti najmanje jedan antraciklin i jedan taksan, osim kod pacijenata koji nisu bili pogodni za navedene terapije. Kod pacijenata sa

1 od 34

pozitivnim hormon receptorima indikovan je u slučaju progresije na sprovedenu hormonsku terapiju, osim kod pacijenata koji nisu bili pogodni kandidati za hormonsku terapiju.

- u kombinaciji sa paklitakselom za lečenje onih pacijenata koji nisu primili hemioterapiju za svoju metastatsku bolest i onih koji nisu pogodni za lečenje antraciklinom.

- u kombinaciji sa docetakselom za lečenje onih pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za svoju metastatsku bolest.

- u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za lečenje žena u menopauzi sa MBC pozitivnim na hormonske receptore, koje ranije nisu bile lečene trastuzumabom.

Karcinom dojke u ranom stadijumu

Lek KANJINTI je indikovan za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke (engl. early breast cancer - EBC):

- nakon hirurške intervencije, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primenjena) (videti odeljak5.1).

- nakon adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom.

- u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom koja se sastoji od docetaksela i karboplatina.

- u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom, nakon čega sledi primena adjuvantne terapije lekom KANJINTI, za lokalno uznapredovalu (uključujući i inflamatornu) bolest ili tumore sa prečnikom> 2 cm (videti odeljke4.4. i 5.1.).

Lek KANJINTI treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim ili ranim karcinomom dojke čiji tumori imaju ili prekomernu ekspresiju HER2 ili amplifikaciju HER2 gena što je utvrđeno preciznom i validiranom metodom(videti odeljke4.4 i 5.1).

Metastatski karcinom želuca

Lek KANJINTI u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indikovan je za terapiju odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja koji prethodno nisu dobijali antikancersku terapiju za svoju metastatsku bolest.

Lek KANJINTI se primenjujesamo kod pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca (engl. metastatic gastric cancer -MGC) čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 određenu IHC 2+ i potvrđenu SISH ili FISH rezultatom, ili IHC 3+ rezultatom. Treba koristiti precizne i validirane metode ispitivanja (videti odeljke4.4 i 5.1).

Testiranje na HER2 je obavezno pre započinjanja terapije (videti odeljke4.4 i 5.1). Terapiju lekom KANJINTI trebalo bi da započinje samo lekar koji je iskusan u primeni citotoksične hemioterapije (videti odeljak4.4) i lek trebalo bi da primenjuje samozdravstveni stručnjak.

Lek KANJINTI u intravenskoj formulaciji nije namenjen za supkutanu primenu i mora se primeniti isključivo putem intravenske infuzije.

2 od 34

Radi sprečavanja medicinskih grešaka, važno je proveriti etiketu na bočici leka kako bi se osiguralo da je lek koji se priprema i primenjuje KANJINTI (trastuzumab), a ne neki drugi lek koji sadržitrastuzumab (npr. trastuzumab emtanzinili trastuzumab derukstekan).

Doziranje

Metastatski karcinom dojke

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena je inicijalna udarna doza od 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, a njena primena počinje tri nedelje nakonudarne doze.

Nedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza leka KANJINTI je 4 mg/kg telesne mase. Preporučena nedeljna doza održavanja leka KANJINTI je 2 mg/kg telesne mase, a njena primena počinje nedelju dana nakonudarne doze.

Primena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim kliničkim studijama (H0648g, M77001), paklitaksel ili docetaksel jeprimenjivan dan nakon prve doze trastuzumaba (za doze videti Sažetak karakteristika leka (SmPC) za paklitaksel ili docetaksel) i odmah po narednoj dozi trastuzumaba, ako je pacijent prethodnu dozu trastuzumaba podneo dobro.

Primena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnoj kliničkojstudiji (BO16216), trastuzumab i anastrozol su bili primenjivani od prvogdana. Nije bilo ograničenja koja se odnose na redosled primenetrastuzumaba i anastrozola (za dozu pročitati Sažetak karakteristika leka za anastrozol ili druge inhibitore aromataze).

Karcinom dojke u ranom stadijumu

Tronedeljni i nedeljni režim doziranja

U tronedeljnom režimu preporučena inicijalna udarna doza leka KANJINTI je 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja leka KANJINTI u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, a njena primena počinje tri nedelje nakonudarne doze.

U nedeljnom režimu (inicijalna udarna doza 4 mg/kg, nakon koje sledi doza od 2 mg/kg svake nedelje) istovremeno sa paklitakselom, nakon hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

Videti odeljak 5.1 za doziranje kombinovane hemioterapije.

Metastatski karcinom želuca

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza iznosi 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, a njena primena počinje tri nedelje nakonudarne doze.

Karcinom dojke i karcinom želuca

Trajanje terapije

Kod pacijenata sa metastatskim kancerom dojkeili metastatskim kancerom želuca terapija lekom KANJINTI traje do progresije bolesti.

Kod pacijenata sa ranim kancerom dojketerapija lekom KANJINTI traje jednu godinu ili do ponovnog javljanja bolesti, šta god se prvo dogodi; ne preporučuje se produžavanje lečenja ranog kancera dojke duže od jedne godine (videti odeljak5.1).

3 od 34

Smanjenje doze

U kliničkim studijama doza trastuzumaba nije smanjivana. Pacijenti mogu da nastave sa korišćenjem terapije tokom perioda reverzibilne, hemioterapijom izazvane mijelosupresije, ali ih treba pažljivo pratiti zbog komplikacija neutropenije tokom istog perioda. PogledatiSažetak karakteristika leka za paklitaksel i docetaksel ili inhibitore aromataze za informacije o smanjenju doze ili odlaganju.

Ukoliko procenat ejekcione frakcije leve komore (eng. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥ 10 poena ispod početne vrednosti i takođe na manje od 50%, potrebno je prekinuti lečenje i ponoviti procenu LVEF-a za otprilike 3 nedelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (eng. congestive heart failure, CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije lekom KANJINTI, osim u slučaju kada korist od terapijeza pojedinačnog pacijenta prevazilazi rizike. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ukoliko je pacijent propustiodozu leka KANJINTI za nedelju dana ili manje, potrebno je da što pre primi uobičajenu dozu održavanja (2 mg/kg za nedeljno doziranje; 6 mg/kg za tronedeljno doziranje). Ne čekajte do sledećeg planiranog ciklusa. Naredne doze održavanja treba primeniti7 dana nakon toga ako pacijent primenjuje lek u okviru nedeljnogrežima doziranja, odnosno 21 dan nakon toga akopacijent primenjuje lek u okviru tronedeljnogrežima doziranja.

Ukoliko pacijent propusti dozu leka KANJINTI za više od nedelju dana, ponovo se primenjuje udarna doza leka KANJINTI u trajanju od oko 90 minuta (4 mg/kg za nedeljno doziranje; 8 mg/kg za tronedeljno doziranje) što je pre moguće. Naredne doze održavanja leka KANJINTI (2 mg/kg za nedeljno doziranje; 6 mg/kg za tronedeljno doziranje) treba primeniti7 dana nakon toga ako pacijent primenjujelek u okviru nedeljnogrežima doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako pacijent primenjuje lek u okviru tronedeljnog režima doziranja.

Posebne populacije

Nisu sprovedene zasebnefarmakokinetičke studije kod starijih ili osoba sa oštećenomfunkcijom jetre ili bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, nije zapaženo da godine starosti i oštećenjefunkcije bubrega utiču na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna primena trastuzumaba u pedijatrijskoj populaciji.

Način primene

Lek KANJINTI je namenjen samo za intravensku primenu. Udarna doza se daje kao intravenska infuzija u trajanju od 90 minuta. Nesme seprimenjivatikao brza intravenska ili bolus injekcija. Infuziju leka KANJINTI primenjuje zdravstveni radnikobučen za lečenjeanafilakse i sva oprema za hitno reagovanje mora biti na raspolaganju. Pacijente treba posmatrati još najmanje šest sati po započinjanju prve infuzije i dva sata po započinjanju narednih infuzija da se uoče simptomi kao što je groznica i jeza, ili drugi simptomi povezani sa infuzijom (videti odeljke4.4 i 4.8). Prekid infuzije ili smanjenje brzine infuzije mogu da pomognu da se ovi simptomi kontrolišu. Infuzija se može produžiti kada se simptomi povuku.

Ako se udarna doza dobro podnosi, naredne doze se mogu primeniti kao infuzija u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o rekonstituciji intravenske formulacije leka KANJINTI pre primene videti odeljak6.6.

4 od 34

Preosetljivost na trastuzumab, mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa teškom dispnejom pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti ili ako je potrebna dodatna terapija kiseonikom.

Sledljivost

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti nazivi broj serije primenjenog leka.

Testiranje na HER2 mora da se obavi u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi adekvatnu validaciju postupka testiranja (videti odeljak5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka dobijenih kliničkim studijama o ponovnom lečenju pacijenata koji su već bili lečeni trastuzumabom u sklopu adjuvantnog lečenja.

Poremećena funkcija srca

Opšta zapažanja

Kod pacijenata lečenih lekom KANJINTI postoji povećan rizik od razvoja CHF (klasa II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatskog poremećaja funkcijesrca. Ovi događaji su primećeni kod pacijenata koji su primali trastuzumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, posebno nakon hemioterapije koja sadrži antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri lečenju pacijenata sa povećanim srčanim rizikom, npr. hipertenzija, zabeležena bolest koronarnih arterija, CHF, LVEF < 55%, starija životna dob.

Svi kandidati za terapiju lekom KANJINTI, ali posebno oni koji su prethodno izlagani antraciklinu i ciklofosfamidu (AC) treba da se podvrgnu početnoj kardiološkoj proveri uključujući anamnezu i fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA skener) ili magnetnu rezonancu. Praćenje može pomoći u otkrivanju pacijenata kod kojih se razvijaju srčane tegobe. Kardiološke procene, poput one koja se obavlja u sklopu početne procene, trebalo bi ponavljati svaka 3 meseca tokom lečenja i na svakih 6 meseci nakon završetka lečenja do 24 meseca od poslednje primene leka KANJINTI. Pre donošenja odluke o lečenju lekom KANJINTI treba napraviti pažljivu procenu koristi i rizika.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize svih dostupnih podataka (videti odeljak5.2), trastuzumab se može zadržati u cirkulaciji i do 7 meseci po prekidu terapije lekom KANJINTI. Kod pacijenata koji primaju antracikline nakon prestanka primene leka KANJINTI postoji povećan rizik od srčanih tegoba. Ako je moguće, lekari treba da izbegavaju terapiju na bazi antraciklina do 7 meseci nakon prestanka terapije lekom KANJINTI. Ako se koriste antraciklini, treba pažljivopratitifunkciju srca pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih se na preliminarnom pregledu prepozna eventualno postojanje kardiovaskularnih problema treba izvršiti formalnu kardiološku procenu. Kod svih pacijenata treba dalje pratiti funkciju srca tokom terapije (npr. svakih 12 nedelja). Ovo praćenje može da pomogne da se identifikuju pacijenti kod kojih serazvija poremećaj funkcije srca. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatski poremećaj funkcije srca mogu imati koristi od češćih kontrola (npr. svakih 6 – 8nedelja). Ako se kod pacijenta primeti

5 od 34

kontinuirano smanjenje funkcije leve komore, ali i dalje asimptomatsko, lekar bi trebalo da razmotri prekid terapije lekom KANJINTI ukoliko se ne primećuje nikakva klinička korist od nje.

Bezbednost nastavka ili ponovne primene trastuzumaba kod pacijenata koji su imali poremećaj funkcije srca nije prospektivno ispitana. Ako procenat LVEF opadne za ≥ 10 istisnih jedinica ispod početne vrednosti I TAKOĐE na manje od 50%, treba obustaviti terapiju i ponoviti procenu LVEF u roku od približno 3 nedelje. Ako se vrednost LVEF ne popravi, ili dodatno opadne, ili se razvije simptomatska CHF, treba svakako razmisliti o obustavljanju leka KANJINTI, osim ako se ne smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća od procenjenog rizika. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na procenu kod kardiologa i potom pratiti.

Ako tokom terapije lekom KANJINTI dođe do razvoja simptomatske CHF, treba primenitistandardnu terapiju za lečenje CHF. Većini pacijenata kod kojihserazvijeCHF ili asimptomatska srčana disfunkcija u pivotalnim studijama, stanje se poboljšalo nakon primene standardne terapije CHF koja podrazumeva inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) ili blokator angiotenzinskih receptora (ARB) i beta blokator. Većina pacijenata sa simptomima srčanih tegoba i dokazom kliničke koristi od lečenja trastuzumabom nastavila je terapiju bez pojave dodatnih kliničkih srčanih reakcija.

Metastatski karcinom dojke

Lek KANJINTI i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji kod MBC.

Pacijenti sa MBC, koji su prethodno primali antracikline, takođe su u riziku od pojave poremećaja funkcije srca tokom terapije lekom KANJINTI, iako je rizik manjinego kod istovremene primene leka KANJINTI i antraciklina.

Karcinom dojke u ranom stadijumu

Kada se radi o pacijentima sa EBC, kardiološku procenu koja se radi na početku treba ponavljati na svaka 3 meseca tokom terapije i na svakih 6 meseci nakon prekida terapije do 24 meseca od poslednje primene leka KANJINTI. Kod pacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se dalje praćenje, koje treba sprovoditi jednom godišnje do 5 godina nakon poslednje primene leka KANJINTI, ili duže, ako se primeti kontinuirano smanjenje LVEF.

Pacijenti koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (IM), anginu pektoris koja zahteva lečenje, raniju ili postojeću CHF (NYHA klasa II-IV), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koja zahteva lečenje, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnim lečenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamski značajan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih studija u kojima je ispitivana adjuvantna i neoadjuvantna primena trastuzumaba kod EBC, pa se lečenje takvim pacijentima ne može preporučiti.

Adjuvantna terapija

Lek KANJINTI i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji u adjuvantnom lečenju.

Kod pacijenata sa EBC, koji su primali trastuzumab nakon hemioterapije koja je sadržala antracikline, primećena je povećana incidenca simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja, u poređenju sa primenom režima bez antraciklina sa docetakselom i karboplatinom. Ovi događaji su bili više izraženi kada je primena trastuzumaba započeta istovremeno sa taksanima, nego kada je primena započeta nakon taksana. Nezavisno od režima primene, najveći broj simptomatskih kardioloških događaja se javljao u prvih 18 meseci. U jednoj od 3 sprovedene pivotalne kliničke studije, sa dostupnom medijanom praćenja od 5,5 godina (BCIRG 006), pacijenti kod kojih je primena trastuzumaba bila započeta u kombinaciji sa taksanima, nakon terapije antraciklinom imali su kontinuiranopovećanje kumulativnestopejavljanja

6 od 34

simptomatskih kardioloških ili neželjenih događaja vezanih za LVEF, i to do2,37%, dok su pacijenti iz dve komparativne grupe (antraciklin plus ciklofosfamid i nakon toga primena taksana ili taksan, karboplatin i trastuzumab) imali ove događaje u oko 1% slučajeva.

Faktori rizika za pojavu srčanog događaja utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog lečenja uključivali su stariju životnu dob (> 50 godina), malu LVEF (< 55%) na početku lečenja, pre ili nakon započinjanja lečenja paklitakselom, smanjenje LVEF za 10-15jedinica i prethodnu ili istovremenu primenu antihipertenziva. Kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon završetka adjuvantne hemioterapije, rizik od srčane disfunkcije je bio povezivan sa većom kumulativnom dozom antraciklina primenjenom pre početka lečenja trastuzumabom i indeksom telesne mase (BMI) > 25 kg/m2.

Neoadjuvantna-adjuvantna terapija

Kod pacijenata sa EBC koji su kandidati za neoadjuvantno-adjuvantnu terapiju, lek KANJINTI u kombinaciji sa antraciklinima se može primeniti samo kod pacijenata koji nisu prethodno primili hemioterapiju, i to samo u režimima sa malim dozama antraciklina tj. maksimalna kumulativna doza: doksorubicin 180 mg/m2 ili epirubicin 360 mg/m2.

Ako su pacijenti bili lečeni istovremeno u punom ciklusu malim dozama antraciklina i lekom KANJINTI u sklopu neoadjuvantnog lečenja, posle operacije ne treba primenjivati dodatnu citotoksičnu hemioterapiju. U drugim situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemioterapijom donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo istovremene primene trastuzumaba u kombinaciji sa malim dozama antraciklina je trenutno ograničeno na dve studije (MO16432 i BO22227).

U pivotalnoj studiji MO16432, trastuzumab je bio primenjen istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza od 180 mg/m2).

Incidenca simptomatske srčane disfunkcije je iznosila 1,7% u grupi pacijenata koja je primala trastuzumab.

Upivotalnoj studiji BO22227, trastuzumab je bio primenjen istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od četiri ciklusa epirubicina (kumulativna doza od 300 mg/m2); nakon medijane praćenja iznad 70 meseci, incidenca srčane insuficijencije/kongestivne srčane insuficijencije iznosila je 0,3% u grupi koja je primala trastuzumab za intravensku primenu.

Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina.

Reakcije na infuziju i preosetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju trastuzumaba uključujući dispneju, hipotenziju, zviždanje u plućima, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, anafilaksu, respiratorni distres, urtikariju i angioedem (videti odeljak4.8). Rizik od pojave ovih događaja može se smanjiti premedikacijom. Većina ovih događaja nastaje u prva 2,5sata po početku prve infuzije. Ako se reakcija na infuziju razvije, infuziju treba prekinuti ili smanjiti brzinu infuzije ipacijenta pratiti dok se svi manifestovani simptomi ne povuku (videti odeljak4.2). Ovi simptomi se mogu lečiti analgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina. Kod većine pacijenata simptomi se povlače i njima se potom ponovo primenjuje infuzija trastuzumaba. Teže reakcije uspešno su lečene potpornom terapijom uključujući kiseonik, beta-agoniste, i kortikosteroide. U retkim slučajevima, ove reakcije su praćene kliničkim tokom koji može da se završi smrtnimishodom. Pacijenti koji u mirovanju imaju dispneju uzrokovanu komplikacijama uznapredovale

7 od 34

maligne bolesti i prateće bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od reakcija vezanih za primenu sa smrtnim ishodom. Prema tome, ove pacijente ne treba lečiti lekom KANJINTI (videti odeljak4.3).

Zabeleženi su i slučajevi inicijalnog poboljšanja posle koga sledi kliničko pogoršanje i odložena reakcija sa brzim kliničkim pogoršanjem. Smrtni ishodi su se javljaliu roku od nekoliko sati do nedelju dana po primeni infuzije. U veoma retkim slučajevima, pacijenti su imali simptome reakcije na infuziju ili plućne simptome više od šest sati po započinjanju infuzije trastuzumaba. Pacijente treba upozoriti na mogućnost takve odložene pojave i treba im naložiti da se odmah jave svom lekaru ako do razvoja takvih simptoma dođe.

Plućni događaji

U postmarketinškom praćenju prijavljivani su slučajevi teških plućnih reakcija koji su povezanisa upotrebom trastuzumaba (videti odeljak4.8). Ovi događaji su povremeno imali smrtni ishod. Uz to, zabeleženi su i slučajevi intersticijalne bolesti pluća uključujući i plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni edem pluća i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika koji su povezani sa intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju drugim antineoplastičnim lekovima za koje se zna da su povezane sa tim, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin ili terapija zračenjem. Ovi događaji mogu da nastanu kao reakcija na infuziju ili da imaju odložen početak. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti i pratećih bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od plućnih događaja. Prema tome, ti pacijenti ne smeju da se leče lekom KANJINTI (videti odeljak4.3). Treba obratiti pažnju na slučajeve pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosnosuštinski je „bez natrijuma“.

Nisu sprovedena zvanična ispitivanja interakcija leka. Nisu uočene klinički značajne interakcije između trastuzumaba i istovremenoprimenjivanih lekova u kliničkim studijama.

Efekat trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz kliničkih ispitivanja BO15935 i M77004 kod žena sa HER2 pozitivnim MBC su ukazali na to da izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima,

6-alfa hidroksipaklitaksel (POH) i doksorubicinol (DOL)) nije bila izmenjena u prisustvu trastuzumaba (intravenska udarna doza od 8 mg/kg praćena dozom od 6 mg/kg na svake tri nedelje ili intravenska udarna doza od4 mg/kg praćena dozom od 2 mg/kg jednom nedeljno). Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicin, D7D). Biološka aktivnost D7D i klinički značaj povećanja količineovog metabolita nisu bili poznati.

Podaci iz studije JP16003, sprovedene kod jedne grupe pacijentkinja japanskog porekla sa HER2 pozitivnim MBC koje su primaletrastuzumab (4 mg/kg intravenska udarna doza i 2 mg/kg intravenska jednom nedeljno), i docetaksel (60 mg/m2 intravenski), ukazuju na to da istovremena primena trastuzumaba nema efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze docetaksela. Studija JP19959 je bila podstudija BO18255 (ToGA), sprovedene kod pacijenata i pacijentkinja japanskog porekla sa uznapredovalim karcinomom želuca radi proučavanja farmakokinetike kapecitabina i cisplatina kada se primenjuju sa trastuzumabom ili bez njega. Rezultati ove male podstudije su ukazali na to da istovremena primena cisplatina ili istovremena primena cisplatina i trastuzumaba nisu imale uticaja na izloženost biološki aktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, koncentracije samog kapecitabina u

8 od 34

kombinaciji sa trastuzumabom bile su veće, a prosečno poluvreme eliminacije duže. Podaci takođe ukazuju na to da farmakokinetika cisplatina nije bila pod uticajem istovremene primene kapecitabina ili kapecitabina i trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalizovanim neoperativnim HER2 pozitivnim karcinomom su pokazali da trastuzumab nije imao uticaj na farmakokinetiku karboplatina.

Efekat antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon monoterapije trastuzumabom

(4 mg/kg udarna doza/2 mg/kg jednom nedeljno intravenski) i praćenih koncentracija u serumu kod žena japanskog porekla sa HER2 pozitivnim MBC (studija JP16003) nisu pronađeni dokazi o farmakokinetičkom efektu istovremene primene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje farmakokinetičkih rezultata iz dva klinička ispitivanja fazeII (BO15935 i M77004) i jednog kliničkog ispitivanja fazeIII (H0648g) u kojima su pacijenti bili na istovremenoj terapiji trastuzumabom i paklitakselom i dve studije faze II u kojima je trastuzumab primenjivan kao monoterapija (WO16229 i MO16982), kod žena sa HER2 pozitivnim MBC pokazuje da se individualne i srednje minimalne koncentracije trastuzumaba u serumu razlikuju unutar i između studija, ali nije utvrđen jasan efekat istovremene primene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenje podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja M77004, u kojem su žene sa HER2 pozitivnim MBC bile istovremeno lečene trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja u kojima se trastuzumab primenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazalo je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 ukazali su da karboplatin nije uticao na farmakokinetiku trastuzumaba.

Izgleda da istovremena primena anastrozola ne utičena farmakokinetiku trastuzumaba.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija

Ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi savetovati da koriste delotvornu kontracepciju tokom terapije lekom KANJINTI i najmanje 7 meseci nakon završetka lečenja (videti odeljak5.2).

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na cinomolgus majmunima u dozama koje su bile do 25 puta veće od nedeljne doze održavanja od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba i nisu otkrile dokaze oslabljene plodnosti, niti oštećenja fetusa. Uočen je prolazaktrastuzumaba kroz placentu tokom ranog (20-50 dana gestacije) i poznog (120-150 dana gestacije) razvoja fetusa. Nije poznato da li trastuzumab

može da utiče na reproduktivni kapacitet. Budući da ispitivanja koja se rade na životinjama ne mogu uvek da predvide i odgovor kod ljudi, lek KANJINTI treba izbegavati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku ne prevazilazi potencijalnirizikza fetus.

U posmarketinškom periodu registrovani su slučajevi poremećaja rasta i/ili funkcije bubrega fetusa povezani sa oligohidramnionom, neki praćeni plućnom hipoplazijom fetusa sa smrtnim ishodom, kod trudnica koje su dobijale trastuzumab. Žene koje zatrudne, treba obavestiti o mogućem oštećenju ploda.

9 od 34

Ako se trudnica leči lekom KANJINTI, ili ako pacijentkinja zatrudni tokom lečenja lekom KANJINTI ili u roku od 7 meseci nakon poslednje doze leka KANJINTI, poželjan je nadzor multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na ženkama cinomolgus majmuna koje su primale doze 25 puta veće od nedeljne doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba u periodu od 120. do

150. dana trudnoćepokazaloje da se trastuzumab izlučuje u mleku postpartum. Izlaganje trastuzumabu in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu odojčeta majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim neželjenim dejstvima na rast i razvoj od rođenja do uzrasta od 1 meseca. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u mleku žena. Budući da se humani IgG1 izlučuje u mleko, a potencijalna šteta za dete koje se doji nije utvrđena, žene ne bi trebalo da doje tokom terapije lekom KANJINTI i još 7 meseci po primanju poslednje doze.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju na plodnost.

Trastuzumab ima neznatanuticaj na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama (videti odeljak4.8). Tokom terapije lekom KANJINTI mogu se javiti vrtoglavica i somnolencija (videti odeljak4.8). Pacijentima koji imaju reakcije na infuziju (videti odeljak4.4) trebalo bi savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim kod upotrebe trastuzumaba do sada su poremećajfunkcije srca, reakcije na infuziju, hematotoksičnost (posebno neutropenija), infekcije i neželjene reakcije u vezi sa plućima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U ovom odeljku, korišćene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100

do< 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do< 1/100), retko (≥ 1/10000 do< 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može biti procenjeno na osnovu raspoloživihpodataka). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene po opadajućoj ozbiljnosti.

Podaci predstavljeni u tabeli1 su neželjene reakcije koje su prijavljene u vezi sa intravenskom primenom trastuzumaba kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim studijama i u postmarketinškom praćenju.

Svi termini su zasnovani na najvećem procentu koji je viđen u pivotalnim kliničkim studijama. Dodatno u tabelu 1 su uključeni podaci prijavljeni u postmarketinškom praćenju.

10 od 34

Tabela1: Neželjena dejstva prijavljena prilikom intravenske primene trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim studijama (N = 8386) i nakon stavljanja leka u promet

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Neželjene reakcije Infekcije Nazofaringitis Neutropenijska sepsa Cistitis

Influenca Sinuzitis Infekcije kože Rinitis

Infekcije gornjeg respiratornog trakta

Infekcije urinarnog trakta

Faringitis

Progresija maligne neoplazme Progresija neoplazme

Febrilna neutropenija Anemija Neutropenija

Smanjenje broja belih krvnih ćelija /leukopenija

Trombocitopenija Hipoprotrombinemija Imunska trombocitopenija Preosetljivost +Anafilaktička reakcija +Anafilaktički šok

Smanjenje /gubitak telesne mase Anoreksija

Sindrom lize tumora Hiperkalemija Nesanica Anksioznost

Depresija 1Tremor Vrtoglavica Glavobolja Parestezija Disgeuzija

Periferna neuropatija Hipertonija

Somnolencija Konjunktivitis

Pojačano izlučivanje suza Suvo oko

Edem papile očnog živca Retinalno krvarenje

Učestalost Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Često Često Često

Često Često

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često

Veoma često Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Često

Retko Retko

Veoma često Veoma često

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Veoma često

Često Često

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često

Veoma često Veoma često Često

Nepoznata učestalost

Nepoznata učestalost

11 od 34

Klasa sistema organa Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Neželjene reakcije Gluvoća

1Snižen krvni pritisak 1Povišen krvni pritisak 1Nepravilni otkucaji srca 1Srčani flater

Smanjena istisna frakcija* +Srčana insuficijencija (kongestivna) +1Supraventrikularna tahiaritmija Kardiomiopatija

1Palpitacije Perikardni izliv

Kardiogeni šok Galopni ritam Naleti vrućine +1Hipotenzija Vazodilatacija

+Dispneja Kašalj Epistaksa Rinoreja +Pneumonija Astma

Poremećaji pluća +Pleuralni izliv +1Zviždanje u grudima Pneumonitis

+Plućna fibroza +Respiratorni distres +Respiratorna insuficijencija +Plućni infiltrati

+Akutni plućni edem

+Akutni respiratorni distres sindrom +Bronhospazam

+Hipoksija

+Smanjena zasićenost kiseonikom Edem grla

Ortopneja Plućni edem

Intersticijalna bolest pluća

Učestalost Povremeno Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Povremeno

Nepoznata učestalost

Nepoznata učestalost Veoma često

Često Često

Veoma često

Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Povremeno Povremeno

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost

12 od 34

Klasa sistema organa Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Trudnoća, puerperijum, i perinatalna stanja

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Neželjene reakcije Dijareja Povraćanje Mučnina

1Oticanje usne Abdominalni bol Dispepsija Konstipacija Stomatitis Hemoroidi

Suva usta Hepatocelularno oštećenje Hepatitis

Osetljivost jetre na dodir Žutica

Eritem Osip

1Otečeno lice Alopecija Poremećaji nokta

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Akne Suva koža Ekhimoza

Hiperhidroza Makulopapularni osip Pruritus

Onihoklaza Dermatitis Urtikarija Angioedem Artralgija 1Napetost mišića Mijalgija Artritis

Bol u leđima Bol u kostima Mišićni grčevi Bol u vratu

Bol u ekstremitetima Poremećaj funkcije bubrega Membranski glomerulonefritis Glomerulonefropatija Bubrežna insuficijencija Oligohidramnion

Bubrežna hipoplazija Plućna hipoplazija Zapaljenje dojke/mastitis

Učestalost Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Često Retko

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često

Često Često Često Često Često Često Često Često Povremeno

Nepoznata učestalost Veoma često

Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Često Često Često

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Često

13 od 34

Klasa sistema organa

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Neželjene reakcije Astenija

Bol u grudima Jeza

Umor

Simptomi nalik influenci Reakcije povezane sa infuzijom Bol

Pireksija

Zapaljenje sluzokože Periferni edem Malaksalost

Edem

Učestalost Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često

Povrede, trovanje i proceduralne Kontuzija Često komplikacije

+ Označava prijavljene neželjene reakcije koje su bile povezane sa smrtnim ishodom.

1 Označava prijavljene neželjene reakcije uglavnom povezane sa infuzijom. Specifični procenti nisu dostupni. * Primećeno u kombinovanoj terapiji posle antraciklina i u kombinaciji sa taksanima.

Opis određenih neželjenih reakcija

Srčana disfunkcija

Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klasa II- IV) je česta neželjena reakcija povezana sa primenom trastuzumaba i povezana je sa smrtnim ishodom (videti odeljak4.4). Kod pacijenata lečenih trastuzumabom primećeni su znakovi i simptomi poremećene funkcijesrca, poput dispneje, ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog zvuka (S3 galop) ili smanjene ejakcione frakcije komore (videti odeljak4.4).

U 3 pivotalne kliničke studije sa adjuvantnom primenom trastuzumaba u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca poremećene funkcije srca gradusa 3/4 (posebno simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je bila slična kod pacijenta koji su primali samo hemioterapiju (tj. nisu primali trastuzumab) kao i kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon taksana (0,3%–0,4%). Stopa ovih neželjenih događaja je bila najvieća kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa taksanom (2,0%). U sklopu neoadjuvantne terapije, iskustvo sa istovremenom primenom trastuzumaba i malih doza antraciklina jeograničeno (videti odeljak4.4).

Kada se trastuzumab primenjivao nakon završetka adjuvantne hemioterapije, srčana insuficijencija NYHA klase III-IV primećena je kod 0,6% pacijenata iz grupe lečene godinu dana, nakon medijane praćenja od 12 meseci. U studiji BO16348, nakon medijane praćenja od 8 godina, incidenca teške CHF (NYHA klasa III i IV) u grupi sa jednogodišnjom terapijom trastuzumabom iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teške CHF (definisana kao niz od najmanje dve uzastopne vrednosti LVEF ≥ 50% nakon događaja) bila je primećena kod 71,4% pacijenata lečenih trastuzumabom. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore ustanovljena je kod 79,5% pacijenata. Približno 17% događaja povezanih sa poremećajem funkcije srca nastupilo je nakon završetka lečenja trastuzumabom.

U pivotalnim studijama intravenske formulacije trastuzumaba u lečenju metastatske bolesti, incidenca poremećene funkcijesrca kretala se između 9% i 12% kod primene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1%-4% kod primene samog paklitaksela. U primeni monoterapije, stopa je iznosila 6%-9%. Najveća stopa poremećaja funkcijesrca zabeležena je kod pacijenata kojisu primali trastuzumab

14 od 34

istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je značajno više nego kod primene samo antraciklina/ ciklofosfamida (7%–10%). U kasnijoj studiji u kojoj se prospektivno pratila funkcija srca, incidenca simptomatske CHF bila je 2,2% kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata (79%) kod kojih se u tim studijama razvio poremećajfunkcije srca došlo je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za CHF.

Reakcije na primenu infuzije, reakcije slične alergijama i preosetljivost

Procenjeno je da će približno 40% pacijenata koji su na terapijitrastuzumabom imati neki oblik infuzijske reakcije. Međutim, većina reakcija povezanih sa infuzijom je blagog do umerenog intenziteta (NCI-CTC gradacijski sistem) i obično se javljaju na početku lečenja, tj. u toku prve, druge ili treće infuzije i ređe u narednim infuzijama. Reakcije uključuju jezu, groznicu, dispneju, hipotenziju, zviždanje u grudima, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučninu, povraćanje i glavobolju (videti odeljak4.4). Stopa pojave reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući sve stepene ovih reakcija, razlikovala se od ispitivanja do ispitivanja u zavisnosti od indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li se trastuzumab primenjivao u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao monoterapija.

Ozbiljne anafilaktičke reakcije koje zahtevaju hitnu medicinsku intervenciju uglavnom se javljaju u toku prve ili druge infuzije trastuzumaba (videti odeljak4.4) i bile su povezane sa smrtnim ishodom. U izolovanim slučajevima primećene su anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Veoma često se javljaju febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija. Učestalost javljanja hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije može biti blago povišen kada se trastuzumab primenjuje sa docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućni događaji

Pojava ozbiljnihplućnihneželjenihreakcija je povezana sa primenom trastuzumaba,i povezana je sa smrtnim ishodom. One podrazumevaju, između ostalog, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (videti odeljak4.4).

Detalji mera sa minimalizaciju rizika koji su sastavni delovi EU plana za upravljanje rizikom, dati su u odeljku (videti odeljak4.4) „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka”.

Imunogenost

U sklopu ispitivanja neoadjuvantnog-adjuvantnog lečenja EBC (BO22227), nakon medijane praćenja veće od70 meseci, 10,1% (30/296) kod pacijenata lečenih trastuzumabom za intravensku primenu razvila su se antitela na trastuzumab. Neutrališuća anti-trastuzumab antitela pronađena su u uzorcima prikupljenim nakon početka ispitivanja kod 2 od 30 pacijenta u trastuzumab grupi za intravensku primenu.

Klinički značaj tih antitela nije poznat. Prisustvoanti-trastuzumab antitela nema uticaj na farmakokinetiku, efikasnost (određenu potpunim patološkim odgovorom [engl. pathological complete response, pCR] i preživljavanjem bez događaja [eng. event-free survival, EFS]) niti bezbednost određenu na osnovu pojavereakcija povezanih sa primenom trastuzumaba za intravensku primenu.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti trastuzumaba kod karcinoma želuca.

15 od 34

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nije bilo iskustava sa predoziranjem u kliničkim studijama na ljudima. Nisu ispitivane pojedinačne doze trastuzumaba veće od 10 mg/kg; doza održavanja od 10 mg/kg svake 3 nedelje nakon udarne doze od

8 mg/kg ispitivana je u kliničkoj studiji kod pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca. Doze do ove vrednosti bile su dobro tolerisane.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, Monoklonska antitela i konjugati antitela i leka ATC šifra: L01FD01

KANJINTI je biološki sličan lek.

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo usmereno na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Prekomerna ekspresija HER2 zabeležena je kod 20%-30% primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja stepena ekspresije HER2 u karcinomu želuca (engl. gastric cancer, GC) primenom imunohistohemijskih metoda (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situhibridizacije (CISH) pokazala su veliku varijabilnost ekspresije HER2 u opsegu od 6,8% do 34,0% za IHC i 7,1% do 42,6% za FISH. Studije pokazuju da pacijenti sa karcinomom dojke čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 imaju kraće vreme preživljavanja bez progresije bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju prekomernu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD, p105) može preći u krv i meriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se vezuje sa visokim afinitetom i specifičnošću za subdomen IV, jukstamembranski region vanćelijskog domena HER2. Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira ligand-nezavisnu HER2 signalizaciju i sprečava proteolitičko cepanje svog ekstracelularnog domena, što je mehanizam aktivacije HER2 receptora. Pokazano je da trastuzumab i u invitro testovima i na životinjama inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija koje prekomerno eksprimiraju HER2. Uz to, trastuzumab je snažan posrednik ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (engl. antbody-depended cell-mediated cytotoxicity, ADCC). In vitro, pokazano je da trastuzumabom posredovana ADCC pre svega deluje na tumorske ćelije koje prekomerno eksprimiraju HER2 u poređenju sa tumorskim ćelijama koje ne eksprimiraju HER2 prekomerno.

16 od 34

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u karcinomu dojke

Lek KANJINTI treba koristiti samo kod pacijenata čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2 ili se odlikuju genskom amplifikacijom HER2, što je potvrđeno validiranim i preciznim testovima. Prekomerna ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijske metode (IHC) određivanja fiksiranih tumorskih blokova (videti odeljak4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih tumorskih blokova. Pacijenti ispunjavaju uslove za primenu terapije lekom KANJINTI ako pokazuju snažnu prekomernu ekspresiju HER2 što se opisuje kao skor 3+ po IHC ili pozitivni FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi validaciju procedure testiranja.

Predlaže se sledeći sistem bodovanja za procenu prebojavanja IHC prikazan u tabeli2:

Tabela2: Preporučeni sistem klasifikacije za procenu IHC intenziteta bojenja kod karcinoma dojke

Katego Intenzitet bojenja rija

0 Nikakvo prebojavanje nije primećeno ili se prebojavanje membrane uočava kod < 10% tumorskih ćelija.

1+ Bledo/jedva primetno prebojavanje membrane uočava se kod >10% tumorskih ćelija. Obojeni su samo delovi ćelijske membrane.

2+ Slabo do umereno prebojavanje cele membrane uočava se kod >10% tumorskih ćelija.

3+ Jako, prebojavanje cele membrane uočava se kod > 10% tumorskih ćelija.

Procena prekomerne ekspresije HER2 Negativno

Negativno

Nepouzdano

Pozitivno

Uopšteno govoreći, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozoma 17 veći ili jednak2, ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se ne koristi kontrola hromozoma 17.

Uopšteno govoreći, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače, molimo da pročitate uputstva za korišćenje validiranih FISH i CISH testova. Primenljive su i zvanične preporuke za HER2 testiranje.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize treba raditi samo u laboratorijama koje obezbeđuju najsavremenije, proverene metode. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomerna ekspresija HER2 i mora biti u stanju da napravi razliku između umerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomerne ekspresije HER2.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u karcinomu želuca

Za detekciju prekomerne ekspresije HER2 i HER2 genske amplifikacije treba koristiti samo precizne i validirane testove. IHC se preporučuje kao prvi modalitet testiranja, a u slučajevima gde je takođe potreban status HER2 genske amplifikacije, primenjuje se ili srebrom pojačana in situhibridizacija (SISH) ili FISH tehnika. SISH tehnologija se međutim preporučuje jer omogućava paralelnu procenu histologije i morfologije tumora. Da bi se obezbedila validacija test procedura i dobijanje tačnih i ponovljivih rezultata, HER2 ispitivanje se mora sprovoditi u laboratoriji sa obučenim osobljem. Kompletno uputstvo o

17 od 34

izvođenju testa i interpretaciji rezultata treba uzeti iz uputstva o proizvodu koje se dobija uz HER2 testove.

U studiji ToGA (BO18255), pacijenti čiji tumori su bili ili IHC3+ ili FISH pozitivni definisani su kao HER2 pozitivni i stoga su uključivani u studiju. Rezultati kliničke studije su pokazali da su pozitivni efekti lečenja ograničeni samo na pacijente sa najvećim nivoom prekomerne ekspresije HER2 proteina, definisano kao 3+ skor za IHC, ili 2+ skor za IHC i pozitivan FISH rezultat.

U studiji koja je poredila metode (studija D008548) uočen je visok stepen saglasnosti (> 95%) za SISH i FISH tehniku detekcije HER2 genske ampilifikacije kod pacijenata sa karcinomom želuca.

Prekomernu ekspresiju HER2 treba detektovati korišćenjem imunohistohemijskog testa (IHC)-na osnovu procene fiksiranih tumorskih blokova; HER2 gensku amplifikaciju treba detektovati korišćenjem in situ hibridizacije, koristeći ili SISH ili FISH na fiksiranim tumorskim blokovima.

Preporučeni sistem bodovanja za procenu bojenja uzoraka IHC metodom rezimirani su u tabeli3:

Tabela3: Preporučeni sistem klasifikacije za procenu IHC intenziteta bojenja kod karcinoma želuca

Katego rija

0

1+

2+

3+

Hirurški uzorak –intenzitet obojenosti

Nema reakcije ili ima membranske reakcije u<10% tumorskih ćelija Bleda ⁄ jedva primetna membranska reakcija u≥ 10% tumorskih ćelija; ćelije su reaktivne samo u delu njihove membrane

Slaba do umerena kompletna, bazolateralna ili lateralna membranska reakcija u≥ 10% tumorskih ćelija

Jaka kompletna, bazolateralna ili lateralna membranska reakcija

u ≥10% tumorskih ćelija

Uzorak biopsije –intenzitet obojenosti

Nema reakcije ili nema membranske reakcije ni u jednoj tumorskoj ćeliji Grupe tumorskih ćelija sa bledom ⁄jedva primetnom membranskom reakcijom, nezavisno od procenta tumorskih ćelija koje su obojene

Grupe tumorskih ćelija sa slabom do umerenom kompletnom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reakcijom, nezavisno od procenta tumorskih ćelija koje su obojene

Grupe tumorskih ćelija sa jakom kompletnom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reakcijom, nezavisno od procenta tumorskih ćelija koje su obojene

Procena prekomerne ekspresije HER2

Negativna

Negativna

Nepouzdana

Pozitivna

Generalno, SISH ili FISH se smatraju pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji i broja kopija hromozoma 17 veći ili jednak2.

Klinička efikasnost i bezbednost

Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab je korišćen u kliničkim studijama kao monoterapija za pacijente sa MBC koji imaju tumore koji prekomerno eksprimiraju HER2 i koji nisu reagovali na jedan ili više hemioterapijskih režima korišćenih za njihovu metastatsku bolest (samo trastuzumab).

Trastuzumab je korišćen i u kombinaciji sa paklitakselom i docetakselom za lečenje pacijenata koji nisu primali terapiju za njihovu metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali adjuvantnu hemioterapiju na bazi antraciklina lečeni su paklitakselom (175 mg/m2 u infuziji preko 3 sata) sa trastuzumabom ili bez njega. U pivotalnoj studiji docetaksela (100 mg/m2 u infuziji tokom 1 sat) sa

18 od 34

trastuzumabom ili bez njega, 60% pacijenata je prethodno primalo adjuvantnu hemioterapiju na bazi antraciklina. Pacijenti su primali trastuzumab do progresije bolesti.

Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije ispitivana. Međutim, trastuzumab plus docetaksel je bio efikasan kod pacijenata bilo da su dobijali prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima ili ne.

Metoda testiranja za prekomernu ekspresiju HER2 koja se u pivotalnim kliničkim studijama koristila za odabir pacijenata koji se mogu podvrgnuti monoterapiji trastuzumaba i kombinaciji trastuzumaba i paklitaksela, zasnivala se na imunohistohemijskoj metodi određivanja HER2 u materijalu uzetom iz tumora dojke, pomoću mišjih monoklonskih antitela CB11 i 4D5. Ova tkiva su fiksirana u formalinu ili Buinov-om fiksativu. Ovi testovi u okviru kliničkih studija obavljani su u centralnoj laboratoriji korišćenjem skale od 0 do 3+. Pacijenti čije prebojavanje je klasifikovano kao2+ ili 3+ su uključeni u ispitivanje, a oni čije prebojavanje je klasifikovano kao 0 ili 1+ nisu. Više od 70% uključenih bolesnika imalo je prekomernu ekspresiju od3+. Ovi podaci govore da su povoljna dejstva bila veća kod onih pacijenata koji su imali veće nivoe prekomerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja koja je korišćena za utvrđivanje HER2 pozitivnosti u pivotalnim studijama docetaksela, sa trastuzumabom ili bez njega, bila je imunohistohemija. Manji broj pacijenata testiran je korišćenjem fluorescentne in situhibridizacije (FISH). U ovoj studiji, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC3+ i 95% pacijenata je imalo oboljenje koje je bilo IHC3+ i/ili FISH pozitivno.

Nedeljno doziranje kod metastatskog karcinoma dojke

Rezultatiefikasnosti ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije rezimirani su u tabeli4:

Tabela4: Rezultati efikasnost iz studija monoterapije i kombinovane terapije

Parametar Monoterapija Kombinovana terapija

Stopa odgovora (95% CI) Medijana trajanja odgovora (u mesecima)

(95% CI)

Medijana vremena do progresije bolesti (u mesecima) (95% CI) Medijana vremena preživljavanja (u mesecima) (95% CI)

Trastuzumab1 N =172

18% (13-25) 9,1

(5,6-10,3)

3,2 (2,6-3,5)

16,4 (12,3-ne)

Trastuzumab plus paklitaksel2 N =68 49% (36-61)

8,3 (7,3-8,8)

7,1 (6,2-12,0)

24,8 (18,6-33,7)

Paklitaksel2 N =77

17% (9-27) 4,6

(3,7-7,4)

3,0 (2,0-4,4)

17,9 (11,2-23,8)

Trastuzumab plus docetaksel3 N =92 61% (50-71)

11,7 (9,3-15,0)

11,7 (9,2-13,5)

31,2 (27,3-40,8)

Docetaksel3 N =94

34% (25-45) 5,7

(4,6-7,6)

6,1 (5,4-7,2)

22,74 (19,1-30,8)

"ne" označava da se ili nije moglo proceniti, ili da nije još dostignuto(engl. not estimated); CI –interval pouzdanosti (engl. confidence interval).

1. Studija H0649g: podgrupa pacijenata IHC3+ 2. Studija H0648g: podgrupa pacijenata IHC3+

3. Studija M77001: kompletna grupa (pacijenti predviđeni za lečenje – engl. intent to treat), 24-oromesečni rezultati

Kombinovana terapija trastuzumabom i anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju terapije MBC kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (tj. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije dvostruko je produženo kod pacijentkinja koje su primale trastuzumab plus anastrozol, u poređenju sa

19 od 34

onima koje su primale samo anastrozol (4,8 meseci u poređenju sa 2,4meseca). Od ostalih parametara, poboljšanja pri primeni kombinovane terapije uočena su u ukupnoj stopi odgovora na lečenje (16,5% prema 6,7%), stepen kliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vreme do progresije bolesti (4,8 prema

2,4 meseca). Što se tiče vremena do odgovora i trajanja odgovora, nije zabeležena nikakva razlika između ovih grupa. Medijana ukupnogpreživljavanja produžena je za 4,6meseci kod pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statistički značajna. Međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režim koji je sadržao trastuzumab, nakon progresije bolesti.

Tronedeljni režim doziranja kod metastatskog karcinoma dojke

U tabeli5 prikazani su rezultati efikasnosti u nekomparativnoj studiji sa monoterapijom i sa kombinovanom terapijom:

Tabela5: Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja u monoterapiji i kombinovanoj terapiji

Parametar Monoterapija Kombinovana terapija

Stopa odgovora (95% CI)

Medijana trajanja odgovora (u mesecima) (opseg) Medijana vremena do progresije bolesti (u mesecima) (95% CI) Medijana vremena preživljavanja (u mesecima) (95% CI)

Trastuzumab1 N =105

24% (15-35) 10,1

(2,8-35,6) 3,4

(2,8-4,1)

ne

Trastuzumab2 N =72

27% (14-43) 7,9

(2,1-18,8) 7,7

(4,2-8,3)

ne

Trastuzumab plus paklitaksel3 N =32 59% (41-76)

10,5 (1,8-21) 12,2 (6,2-ne)

ne

Trastuzumab plus docetaksel4 N =110 73% (63-81)

13,4 (2,1-55,1)

13,6 (11-16)

47,3 (32-ne)

"ne" ukazuje da nije moglo biti utvrđeno ili nije još uvek postignuto; CI –interval pouzdanosti. 1. StudijaWO16229: udarna doza 8mg/kg, potom 6mg/kg u tronedeljnom režimu

2. Studija MO16982: udarna doza 6mg/kg nedeljno×3nedelje; potom 6mg/kg u tronedeljnom režimu 3. Studija BO15935

4. Studija MO16419

Mesta progresije

Učestalost progresije u jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata lečenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, u poređenju sa monoterapijom paklitakselom (21,8% prema 45,7%; p =0,004). Više pacijenata lečenih trastuzumabom i paklitakselom imalo je progresiju u centralnom nervnom sistemu od onih koji su primali samo paklitaksel (12,6% prema 6,5%; p =0,377).

Karcinom dojke u ranom stadijumu (adjuvantna terapija)

Karcinom dojkeu ranom stadijumu se definiše kao nemetastatski primarni invazivni karcinom dojke.

U uslovima adjuvantne terapije, trastuzumab je ispitivan u 4 velike multicentrične randomizovane studije. - Studija BO16348 je osmišljena da se uporedi godinu dana u odnosu na dve godine terapije

trastuzumabom u intervalima od tri nedelje sa pacijentima koji su imali HER2 pozitivni EBC posle operacije, uvođenja hemioterapije i radioterapije (ako je primenljivo). Osim toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg lečenja trastuzumabom naspram jednogodišnjeg lečenja trastuzumabom. Odabranim pacijentima davao se trastuzumab u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od

6 mg/kg svake tri nedelje ili tokom godinu dana ili tokom dve godine.

20 od 34

- Studije NSABP B-31 i NCCTG N9831 koje uključuju zajedničku analizu, su dizajnirane da istraže kliničku korist od primene kombinacije trastuzumaba i paklitaksela nakon AC hemioterapije, a pored toga studija NCCTG N9831 je ispitivala dodatak trastuzumaba nakon AC→P hemioterapije kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.

- Studija BCIRG 006 je dizajnirana da ispita primenu kombinacije trastuzumaba i docetaksela nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.

Rani karcinom dojke u studiji HERA bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim ili negativnim aksilarnim nodusima ako je prečnik tumora bio najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi studija NSABP B-31 i NCCTG N9831, EBC je bio ograničen isključivo na žene sa operabilnim karcinomom dojke u visokom riziku, definisanim kao HER2 pozitivan sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan sa negativnim limfnim čvorovima sa odlikama visokog rizika (veličina tumora >1cm i ER negativni, ili veličina tumora >2 cm, bez obzira na hormonski status).

U kliničkom ispitivanju BCIRG 006 gde je HER2 bio pozitivan, EBC bio je ograničen na pacijente sa pozitivnim limfnim čvorovima ili na pacijente sa negativnim limfnim čvorovima visokog rizika, bez zahvaćenih limfnih nodusa (pN0), i sa najmanje jednim od sledećih faktora: veličina tumora veća od 2 cm, estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološkog i/ili nuklearnog gradusa 2-3, ili

uzrasta <35 godina.

Rezultati efikasnosti studije BO16348 nakon medijane praćenja od 12 meseci* i 8 godina**, sažeto su prikazani u tabeli6:

Tabela6: Rezultati efikasnosti iz studije BO16348

Medijana praćenja 12 meseci*

Medijana praćenja 8 godina**

Parametar

Preživljavanje bez bolesti (engl. disease-free survival, DFS)

Opservacija N =1693

Trastuzumab 1 godina N =1693

Opservacija N =1697***

Trastuzumab 1 godina

N =1702***

- Br. pacijentkinja sa događajem

- Br. pacijentkinja bez događaja

219 (12,9%)

1474 (87,1%)

127 (7,5%)

1566 (92,5%)

570 (33,6%)

1127 (66,4%)

471 (27,7%)

1231 (72,3%)

p-vrednost u poređenju sa opservacijom

Hazard ratio (HR- odnos rizika) u poređenju sa opservacijom Preživljavanje bez recidiva

< 0,0001

0,54

< 0,0001

0,76

- Br. pacijentkinja sa događajem

- Br. pacijentkinja bez događaja

208 (12,3%)

1485 (87,7%)

113 (6,7%)

1580 (93,3%)

506 (29,8%)

1191 (70,2%)

399 (23,4%)

1303 (76,6%)

p-vrednost u poređenju sa opservacijom

Hazard ratio u poređenju sa opservacijom

< 0,0001

0,51

< 0,0001

0,73

21 od 34

Medijana praćenja 12 meseci*

Medijana praćenja 8 godina**

Parametar

Preživljavanje bez udaljene bolesti

Opservacija N =1693

Trastuzumab 1 godina N =1693

Opservacija N =1697***

Trastuzumab 1 godina

N =1702***

- Br. pacijentkinja sa događajem

- Br. pacijentkinja bez događaja

184 (10,9%)

1508 (89,1%)

99 (5,8%)

1594 (94,6%)

488 (28,8%)

1209 (71,2%)

399 (23,4%)

1303 (76,6%)

p-vrednost u poređenju sa opservacijom

Hazard ratio u poređenju sa opservacijom

Ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) (smrt)

< 0,0001

0,50

< 0,0001

0,76

- Br. pacijentkinja sa događajem

- Br. pacijentkinja bez događaja

40 (2,4%)

1653 (97,6%)

31 (1,8%)

1662 (98,2%)

350 (20,6%)

1347 (79,4%)

278 (16,3%)

1424 (83,7%)

p-vrednost u poređenju sa 0,24 0,0005 opservacijom

Hazard ratio u poređenju sa 0,75 0,76 opservacijom

* Jedan od dva primarna parametra praćenja, preživljavanje bez bolesti (DFS) tokom 1godine u poređenju sa opservacijom, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrednost.

** Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacione grupe na trastuzumab).

*** Postoji neslaganje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12meseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu vrednost za poređenje grupe lečene trastuzumabom tokom 1 godine naspram opservacije. Nakon medijane praćenja od 12 meseci, HR za DFS iznosio je 0,54 (95% CI: 0,44; 0,67), što ukazuje na apsolutnu korist, a u smislu stope dvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti 7,6 procentnih poena u korist grupe koja je primala trastuzumab (85,8% prema 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi lečenoj trastuzumabom tokom 1 godine u poređenju sa samo opservacijom (HR = 0,76, 95% CI: 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu korist u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 6,4 procentnih poena u korist grupe lečene 1 godinu trastuzumabom.

U pomenutoj završnoj analizi, produžavanje lečenja trastuzumabom na dve godine nije pokazalo dodatnu korist u odnosu na jednogodišnje lečenje [hazard ratio za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u populaciji kojoj je namenjeno lečenje (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine= 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrednost = 0,90 i HRza ukupno preživljavanje (OS HR) =0,98 (0,83; 1,15); p-vrednost = 0,78]. Stopa asimptomatske srčane disfunkcije bila je povećana u grupi lečenoj tokom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u grupi lečenoj tokom 1 godine). Barem jedan neželjeni događaj stepena 3 ili 4 pojavio se kod više pacijenata u grupi lečenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom lečenom tokom 1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B-31 i NCCTG N9831 i primena trastuzumaba je započeta u kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemioterapije.

22 od 34

Doksorubicin i ciklofosfamid su primenjivani istovremeno na sledeći način:

- doksorubicin u vidu intravenskog bolusa u dozi od 60 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa.

- ciklofosfamid intravenski, u dozi od 600 mg/m2 u trajanju preko 30 minuta, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa.

Paklitaksel u kombinaciji sa trastuzumabom je primenjivan na sledeći način:

- paklitaksel intravenski – 80 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake nedelje tokom 12 nedelja.

ili

- paklitaksel intravenski – 175 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (prvi dan svakog ciklusa).

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti* su dati u tabeli7. Medijana praćenja je iznosila 1,8godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godine za pacijente u AC→PH grupi.

Tabela7: Objedinjen prikaz rezultata efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti*

Parametar

Preživljavanje bez bolesti

Br. pacijenata sa događajem (%)

Udaljeni recidiv

Br. pacijenata sa događajem

Smrt (OS događaji)

Br. pacijenata sa događajem

AC→P (n =1679)

261 (15,5)

193 (11,5)

92 (5,5)

AC→PH (n =1672)

133 (8,0)

96 (5,7)

62 (3,7)

Hazard ratiou odnosu na AC→P (95% CI) p-vrednost

0,48 (0,39;0,59) p <0,0001

0,47 (0,37;0,60) p <0,0001

0,67 (0,48;0,92)

p =0,014**

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

* Pri medijani praćenja od 1,8godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godine za pacijente u AC→PH grupi

** p-vrednost za događaj za ukupno preživljavanje nije dostigla prethodno određenu statističku graničnu vrednost za poređenje AC→PH i AC→P

Kod primarnog parametra praćenja, preživljavanja bez bolesti, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Hazard ratio ukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz stopu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 11,8% (87,2% naspram 75,4%) u korist grupe koja je primala AC→PH (trastuzumab).

Prilikom ažuriranja informacija o bezbednosti nakon medijane praćenja od 3,5–3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti je ponovo potvrdila ovu korist koja je pokazana i pri definitivnoj analizi preživljavanja bez bolesti. I pored prelaska na trastuzumab, u kontrolnoj grupi, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom ima za rezultat smanjenje rizika od pojave recidiva bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom takođe ima za rezultat smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 37%.

23 od 34

Unapred planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je primala AC→PH hemioterapiju). Lečenje AC→PH hemioterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom (hazard ratio =0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rang p-vrednost < 0,0001). Procenjena stopa preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI: 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u tabeli8 u nastavku:

Tabela8: Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831

Parametar

Smrt (OS događaji):

broj pacijenata sa događajem

(%)

AC→P (N =2032)

418 (20,6%)

AC→PH (N =2031)

289 (14,2%)

p-vrednost u odnosu na AC→P

< 0,0001

Hazard ratio u odnosu na AC→P (95% CI)

0,64

(0,55; 0,74)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez bolesti (HR = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelazu 24,8% pacijenata iz grupe lečene AC→P hemioterapijom u grupu koja je primala trastuzumab. Nakon 8 godina, procenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI 75,4; 79,1) u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom.

U studiji BCIRG 006 trastuzumab je primenjivan u kombinaciji sa docetakselom, nakon AC hemioterapije (AC→DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primenjivan na sledeći način:

- docetaksel intravenski – 100 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju preko 1 sat, na svake

3 nedelje tokom 4 ciklusa (drugi dan prvog docetaksel ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

ili

- docetaksel intravenski – 75 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju preko 1 sat, svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

nakon čega sledi:

- karboplatin – pri ciljnoj PIK od 6 mg/mL/min kao intravenska infuzija u trajanju preko 30-60 minuta, na svake 3 nedelje tokom ukupno6 ciklusa.

Trastuzumab je primenjivan jednom nedeljno sa hemioterapijom, a zatim jednom u 3 nedelje tokom ukupno 52 nedelje.

24 od 34

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 su dati u tabelama 9 i10. Medijana praćenja je iznosila 2,9 godina u AC→D grupi i 3,0godine u AC→DH i DCarbH grupama.

Tabela9: Pregled analize efikasnosti BCIRG 006 AC→D u poređenju sa AC→DH

Parametar

Preživljavanje bez bolesti: Br. pacijenata sa događajem

Udaljeni recidiv:

Br. pacijenata sa događajem

Smrt (OS događaji):

Br. pacijenata sa događajem

AC→D (n =1073)

195

144

80

AC→DH (n =1074)

134

95

49

Hazard ratiou odnosu na AC→D (95% CI) p-vrednost

0,61 (0,49;0,77) p <0,0001

0,59 (0,46;0,77) p <0,0001

0,58 (0,40;0,83)

p =0,0024

AC→D =doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; AC→DH= doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel plus trastuzumab; CI=interval pouzdanosti

Tabela10: Pregled analize efikasnosti BCIRG 006 AC→D u poređenju sa DcarbH

Parametar

Preživljavanje bez bolesti: Br. pacijenata sa događajem

Udaljeni recidiv:

Br. pacijenata sa događajem

Smrt (OS događaji):

Br. pacijenata sa događajem

AC→D (n =1073)

195

144

80

DCarbH (n =1074)

145

103

56

Hazard ratiou odnosu na AC→D (95% CI) p-vrednost

0,67 (0,54, 0,83) p =0,0003

0,65 (0,50, 0,84) p =0,0008

0,66 (0,47, 0,93)

p =0,0182

AC→D =doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; DCarbH: docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI =interval pouzdanosti

U studiji BCIRG 006 kod primarnog cilja, preživljavanja bez bolesti, hazard ratioukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz stopu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 5,8 procentnih poena (86,7% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe koja je primala AC→DH (trastuzumab) i od 4,6 procentnih poena (85,5% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe koja je primala DCarbH (trastuzumab) u poređenju sa AC→D grupom.

U studiji BCIRG 006, kod 213 od 1075 pacijenata u grupi koja je primala DCarbH (TCH), 221 od 1074 pacijenta u grupi koja je primala AC→DH (AC→TH) i 217 od 1073 pacijenta u grupi koja je

primala AC→D (AC→T) opšte telesno stanje bolesnika bilo je procenjeno prema skali Karnofsky (KPS –Karnofsky Performance Status) na ≤90 (bilo 80 ili 90). U ovoj podgrupi pacijenata nije primećena korist u smislu preživljavanja bez bolesti (hazard ratio =1,16, 95% CI [0,73, 1,83] za DCarbH (TCH) grupu u

25 od 34

poređenju sa AC→D (AC→T) grupom; Hazard ratio=0,97, 95% CI [0,60; 1,55] za AC→DH (AC→TH) grupu u poređenju sa AC→D).

Dodatno, izvedena je naknadna (post-hoc) eksploratorna analiza podataka iz objedinjene analize NSABP B-31/NCCTGN9831* i BCIRG 006 kliničkih studija, koja je kombinovala preživljavanje bez bolesti i simptomatske kardiološke događaje. Ovi rezultati su dati u tabeli11:

Tabela11: Rezultati post-hoc eksploratorne analize podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG 006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje

Primarna analiza efikasnosti

Odnosi rizikapreživljavanja bez bolesti (95% CI)

p-vrednost

Analiza efikasnosti tokom dugoročnog praćenja**

Odnosirizika preživljavanja bez bolesti

(95% CI) p-vrednost

Post-hoc eksploratorna analiza sa preživljavanjem bez bolesti i simptomatskim kardiološkim događajima

Dugotrajno praćenje**

Odnosi rizika

(95% CI)

AC→PH

(u poređenju sa AC→P) (NSABP B-31 i

NCCTG N9831)*

0,48 (0,39; 0,59)

p <0,0001

0,61 (0,54; 0,69)

p <0,0001

0,67

(0,60; 0,75)

AC→DH

(u poređenju sa AC→D) (BCIRG 006)

0,61 (0,49; 0,77)

p <0,0001

0,72 (0,61; 0,85)

p <0,0001

0,77

(0,66; 0,90)

DCarbH

(u poređenju sa AC→D) (BCIRG 006)

0,67 (0,54; 0,83)

p =0,0003

0,77 (0,65; 0,90)

p =0,0011

0,77

(0,66; 0,90)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab CI: interval pouzdanosti

* U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi AC→P i 2,0godina u grupi AC→PH.

** Medijana produženog praćenja za Joint Analysis klinička ispitivanja je bila 8,3 godine (raspon: 0,1 do 12,1) u AC→PH grupi i 7,9godina (raspon: 0,0 do 12,2) u AC→P grupi; Medijana produženog praćenja za BCIRG 006 ispitivanje je bila 10,3godine u obe AC→D grupe (raspon: 0,0 do 12,6) grupe i DCarbH grupi (raspon: 0,0 do 13,1) i bilo je 10,4 godine (raspon: 0,0 do 12,7) u AC→DH grupi.

Karcinom dojke u ranom stadijumu(neoadjuvantno-adjuvantna terapija)

Za sada nema dostupnih rezultata koji porede efikasnost trastuzumaba primenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnom lečenju sa efikasnošću leka primenjenog u neoadjuvantno/adjuvantnom lečenju.

U neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju, multicentrična, randomizovana studija MO16432, dizajnirana je da ispita kliničku efikasnost istovremene primene trastuzumaba sa neoadjuvantnom hemioterapijom, koja je uključivala i antracikline i taksane, nakon čega je primenjen adjuvantni trastuzumab, do ukupnog trajanja terapije od 1 godine. Studija je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijumIII) ili inflamatornim EBC. Pacijenti sa HER2+ tumorima bili su randomizovani tako da primaju bilo neoadjuvantnu hemioterapiju istovremeno sa

neoadjuvantno-adjuvantnim trastuzumabom ili samo neoadjuvantnu hemioterapiju.

26 od 34

U studiji MO16432 trastuzumab (8 mg/kg udarna doza, nakon čega je primenjivana doza održavanja od 6 mg/kg svake 3 nedelje) je primenjivan istovremeno sa 10ciklusa neoadjuvantne hemioterapije, i to:

- doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 3 ciklusa

nakon čega sledi:

- paklitaksel 175 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa

nakon čega sledi:

- CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) prvog i osmog dana, svake 4 nedelje tokom 3 ciklusa

nakon čega sledi, nakon operacije:

- dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (da se kompletira 1godina lečenja)

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su objedinjeni u tabeli12. Medijana trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab, je iznosila 3,8godina.

Tabela12: Rezultati efikasnosti MO16432

Parametar

Preživljavanje bez događaja

Br. pacijenata sa događajem

Ukupni patološki kompletan odgovor* (95% CI)

Ukupno preživljavanje

Br. pacijenata sa događajem

Hemioterapija + trastuzumab (n =115)

46

40% (31,0; 49,6)

22

Samo hemioterapija (n =116)

59

20,7% (13,7; 29,2)

33

Hazard ratio (95% CI)

0,65 (0,44, 0,96) p=0,0275

p =0,0014

Hazard ratio (95% CI)

0,59 (0,35, 1,02) p=0,0555

* definisan kao odsustvo invazivnog kancera i u dojci i u aksilarnim čvorovima

Apsolutna korist od 13% u korist grupe koja je primala trastuzumab procenjena je u smislu trogodišnje stope preživljavanja bez događaja (65% prema 52%).

Metastatski karcinom želuca

Trastuzumab je ispitivan u randomizovanoj, otvorenoj studiji fazeIII, ToGA studija (BO18255) u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na samu hemioterapiju.

Hemioterapija je primenjivana na sledeći način:

- kapecitabin – 1000 mg/m2 oralno dvaput dnevno tokom 14 dana svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15.dana, svakog ciklusa)

ili

- 5-fluorouracil intravenski – 800 mg/m2/dan kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 5 dana, data svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Svaka od navedenih terapija primenjivana je sa:

- cisplatinom – 80 mg/m2 svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa, prvog dana svakog ciklusa.

27 od 34

Rezultati efikasnosti u studiji BO18225 objedinjenisu u tabeli13:

Tabela13: Rezultati efikasnosti iz BO18225

Parametar FP

N =290

Ukupno preživljavanje, medijana 11,1 broja meseca

Preživljavanje bez progresije bolesti, 5,5 medijanabroja meseca

Vreme do progresije bolesti, 5,6 medijana broja meseca

Ukupna stopa odgovora, % 34,5% Trajanje odgovora, medijanabroja 4,8 meseca

FP + H HR (95% CI) N =294

13,8 0,74 (0,60-0,91)

6,7 0,71 (0,59-0,85)

7,1 0,70 (0,58-0,85)

47,3% 1,70a (1,22; 2,38)

6,9 0,54 (0,40-0,73)

p-vrednost

0,0046

0,0002

0,0003

0,0017

< 0,0001

FP + H: Fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab FP: Fluoropirimidin/cisplatin

a Odnos verovatnoće

U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni za HER2-pozitivan, inoperabilni, lokalno uznapredovali ili rekurentni i/ili metastatski adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnog spoja, koji nije pogodan za kurativnu terapiju. Primarni parametar praćenja je bilo ukupno preživljavanje koje je definisano kao vreme od datuma randomizacije do datuma smrti iz bilo kog razloga. U vreme analize ukupno 349 randomizovanih pacijenata je umrlo: 182 pacijenta (62,8 %) u kontrolnoj grupi i

167 pacijenata (56,8 %) u terapijskoj grupi. Najveći broj smrtnih slučajeva je bio uzrokovan događajima povezanim sa postojećim karcinomom.

Post-hoc analiza podgrupa pokazala je da su pozitivni efekti terapije ograničeni na ciljane tumore sa višim nivoima HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Medijana vremena ukupnog preživljavanja za grupu sa visokom ekspresijom HER2 bila je 11,8 meseci prema 16 meseci, HR 0,65 (95% CI: 0,51-0,83) a medijana vremena preživljavanja bez progresije bolesti bila je 5,5 meseci prema 7,6 meseci, HR 0,64 (95% CI: 0,51-0,79), redom za FP grupu u odnosu na FP + H grupu. Za ukupno preživljavanje, HR je bio 0,75 (95% CI: 0,51-1,11) u IHC 2+/FISH+ grupi i HR je bio 0,58 (95% CI: 0,41-0,81) u IHC 3+/FISH+ grupi.

U eksploratornoj analizi podgrupa u studiji ToGA (BO18255), dodavanjem trastuzumaba na hemioterapiju nije pokazana korist za ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su pri randomizaciji imali ECOG PS 2 [HR 0,96 (95% CI: 0,51-1,79)], nemerljivu [HR 1,78 (95% CI: 0,87-3,66)] i lokalno uznapredovalu bolest [HR 1,20 (95% CI: 0,29-4,97)].

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obavezepodnošenjerezultata ispitivanja trastuzumaba u svim podgrupama pedijatrijskepopuilacijesa karcinomom dojke i želuca (videti odeljak4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika trastuzumaba je procenjivana u analizi populacionog farmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci prikupljeni od 1582 ispitanika, uključujući pacijente sa HER2 pozitivnim MBC, EBC, uznapredovalim karcinomom želuca (engl. advanced gastric cancer, AGC) ili drugim vrstama tumora kao i zdrave dobrovoljce koji su primali intravensku formulaciju trastuzumaba u

28 od 34

18 studija fazeI, II i III. Dvoprostorni model i paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz centralnog odeljka je korišćen za opisivanje profila koncentracije trastuzumaba kroz vreme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan klirens se povećavao sa smanjenjem koncentracije. Zbog toga se ne može izdvojiti konstantna vrednost poluvremena eliminacije trastuzumaba. t1/2 se smanjuje sa smanjenjem koncentracija unutar jednog intervala doziranja (videti tabelu 16). Pacijenti sa MBC i EBC imali su slične farmakokinetičke parametre (npr. klirens, (CL) volumen centralnog prostora (Vc)) i nivoe izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže (Cmin, Cmax i PIK) predviđene za tu populaciju. Linearni klirens iznosio je 0,136 L/dan kod MBC, 0,112L/dan kod EBC i 0,176Ldan kod AGC. Vrednosti parametara nelinearne eliminacije bile su 8,81 mg/dan za maksimalnu brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 mikrograma/mL za Michaelis-Mentenovu konstantu (Km) kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim karcinomom želuca. Volumen centralnog prostora iznosio je 2,62 L kod pacijenata sa MBC i EBC a 3,63 L kod pacijenata sa AGC. U konačnom populacionom farmakokinetičkom modelu, kao statistički značajne kovarijanse koje utiču na izloženost trastuzumabu su, uz primarnu vrstu tumora, identifikovane itelesna masa i vrednost aspartat aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, obim uticaja tih kovarijansi na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije verovatno da bi te kovarijanse klinički značajno uticale na koncentracije trastuzumaba.

Vrednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijana uz 5. do 95. percentila) i vrednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za pacijente sa MBC, EBC i AGC koji se leče odobrenim režimima doziranja jedanput nedeljno i jedanput svake

3 nedelje prikazane su u nastavku, u tabeli14 (1. ciklus), tabeli15 (stanje dinamičke ravnoteže) i tabeli16 (farmakokinetički parametri).

Tabela14: Vrednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju u 1. ciklusu (medijana uz 5. do 95. percentila) uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa MBC, EBC i AGC

Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg jednom u 3nedelje

4 mg/kg + 2 mg/kg jednom nedeljno

Tip primarnog tumora

MBC

EBC

AGC

MBC

EBC

N

805

390

274

805

390

Cmin (µg/mL)

28,7 (2,9-46,3)

30,9 (18,7-45,5)

23,1 (6,1-50,3)

37,4 (8,7-58,9)

38,9 (25,3-58,8)

Cmax (µg/mL)

182 (134-280)

176 (127-227)

132 (84,2-225)

76,5 (49,4-114)

76,0 (54,7-104)

PIK0-21dani (µg.dan/mL)

1376 (728 -1998)

1390 (1039-1895)

1109 (588-1938)

1073 (597-1584)

1074 (783-1502)

Tabela15: Vrednosti farmakokinetičke izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju (medijana uz 5. do 95.percentila) uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa MBC, EBC i AGC

Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg jednom u 3nedelje

Tip N primarnog

tumora

MBC 805

EBC 390

Cmin,ss* (µg/mL)

44,2 (1,8-85,4)

53,8 (28,7-85,8)

Cmax,ss** (µg/mL)

179 (123-266)

184 (134-247)

PIKss, 0-21dani (µg.dan/mL)

1736 (618-2756)

1927 (1332-2771)

Vreme do stanja ravnoteže*** (nedelje)

12

15

29 od 34

4 mg/kg + 2 mg/kg jednom nedeljno

AGC 274

MBC 805

EBC 390

32,9 (6,1-88,9)

63,1 (11,7-107)

72,6 (46-109)

131 (72,5-251)

107 (54,2-164)

115 (82,6-160)

1338 (557-2875)

1710 (581-2715)

1893 (1309-2734)

9

12

14

* Cmin,ss- Cmin u stanjuravnoteže ** Cmax,ss = Cmax u stanjuravnoteže *** vreme do 90% stanjaravnoteže

Tabela16: Vrednosti farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim karcinomom želuca

Režim

8 mg/kg + 6mg/kg jednom u 3nedelje

4 mg/kg + 2mg/kg jednom nedeljno

Tip primarnog tumora

MBC EBC AGC MBC

EBC

Raspon ukupnog klirensa N od Cmax,ss do Cmin,ss

(L/dan)

805 0,183-0,302 390 0,158-0,253 274 0,189-0,337 805 0,213-0,259

390 0,184-0,221

Raspon t1/2 od Cmax,ss do Cmin,ss (dan)

15,1-23,3 17,5-26,6 12,6-20,6 17,2-20,4

19,7-23,2

Period potpune eliminacije (washout period) trastuzumaba

Washout period trastuzumaba je procenjivan nakon intravenske primene leka jedanput nedeljno ili jedanput svake 3 nedelje uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija ukazuju da će najmanje 95% pacijenata postići koncentracije< 1 mikrogram/mL (približno 3% vrednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili washout od približno 97%) do 7. meseca.

OtpušteniHER2-ECD u cirkulaciji

Eksploratorne analize kovarijansi na osnovu podataka prikupljenih samo u jednoj podgrupi pacijenata pokazali su da su pacijenti sa većim vrednostima otpuštanja HER2-ECD-a imali brži nelinearni klirens (manji Km) (P < 0,001). Postojala je korelacija između otpuštenogantigena i nivoa SGOT-a/AST-a; deo uticaja otpuštenogantigena na klirens možda bi se mogao objasnitinivoima SGOT-a/AST-a.

Uočene vrednostiotpuštenogHER2-ECD-a na početku lečenja pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca bilesu uporedivesa onima kod pacijenata sa MBC i EBC, a vidljivi uticaj na klirens trastuzumaba nije primećen.

Nema dokaza o akutnoj toksičnosti ili dozno-zavisnoj toksičnosti nakon primene ponovljenih doza u ispitivanjima u trajanju do 6 meseci, ili reproduktivnoj toksičnosti u teratologiji, plodnosti žena ili poznoj gestacijskoj toksičnosti, odnosno ispitivanja o prolazu kroz placentu. Trastuzumab nije genotoksičan. Ispitivanja trehaloze, glavnog ekscipijensa u formulaciji nije otkrilo nikakvu toksičnost.

Nisu obavljena nikakva dugoročna ispitivanja na životinjama da bi se utvrdio karcinogeni potencijal trastuzumaba ili da bi se odredilo njegovo dejstvo na plodnost mužjaka.

30 od 34

Histidin

Histidin-hidrohlorid monohidrat Trehaloza, dihidrat Polisorbat20

Ovaj medicinski proizvod se ne sme mešati ili razblaživati sa drugim medicinskim proizvodima, osim onima navedenim u odeljku 6.6.

Lek KANJINTI ne sme da se razblažuje sa rastvorima glukoze jer može da izazove agregaciju proteina.

Neotvorena bočica

3 godine.

Rekonstitucija i razblaživanje u aseptičnim uslovima

Nakon rekonstituisanja sterilnom vodom za injekcije, u asptičnim uslovima, hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog rastvora dokazana je tokom 48 sati na temperaturi od 2°C do8°C.

Nakon razblaživanja u aseptičnim uslovima u kesama od polivinilhlorida, polietilena ili polipropilena koje sadrže rastvor 9 mg/mL (0,9%) natrijum-hlorida za injekciju, hemijska i fizička stabilnost leka KANJINTI dokazana je do 30 dana na temperaturi od 2°C do8°C i zatim 24 sata na temperaturama do 30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor i KANJINTI rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe postaju odgovornost korisnika i obično ne bi trebali da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do8°C, osim ako su rekonstitucija i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do8°C). Rekonstituisani rastvor ne sme se zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljke6.3 i 6.6.

KANJINTI, 150mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od 20 mL (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom i sa aluminijumskim prstenom sa flip-off zatvaračem koja sadrži 150 mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

31 od 34

KANJINTI, 420mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od 50 mL (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom i sa aluminijumskim prstenom sa flip-off zatvaračem koja sadrži 420 mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Tokom postupaka rekonstitucije i razblaživanja potrebno je primeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Moraju se preduzeti mere da bi se osigurala sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lek ne sadrži antimikrobne konzervanse ni bakteriostatska sredstva, mora se poštovati aseptična tehnika.

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje

Kod pripreme infuzije moraju se osigurati aseptični uslovi rukovanja.

Pripremu mora sprovesti kvalifikovano osoblje u aseptičnim uslovima i u skladu s pravilima dobre prakse, naročito onima koja se odnose na aseptičnu pripremu lekova za parenteralnu primenu.

Priprema se mora sprovesti u komori s laminarnim protokom ili mikrobiološkom zaštitnom kabinetu uz standardne mere opreza za sigurno rukovanje lekovima za intravensku primenu.

Pripremljeni rastvor za intravensku infuziju mora se čuvati na odgovarajući način, kako bi se osiguralo održavanje aseptičnih uslova.

Treba pažljivo rukovati lekom KANJINTI tokom rekonstituisanja. Ako dođedo razvoja prekomerne pene tokom rekonstitucije, ili ako se mućka rekonstituisani rastvor, može doći do poteškoća sa izvlačenjem odgovarajuće količine leka KANJINTI iz bočice.

Rekonstituisani rastvor se ne sme zamrzavati.

KANJINTI, 150mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica od 150 mg leka KANJINTI se rekonstituiše sa 7,2mL sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača.

Ovako se dobije 7,4 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem od približno 21 mg/mL trastuzumaba, i pH vrednošću od oko6,1. Višak zapremine od 4 % osigurava da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

KANJINTI, 420mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica od 420 mg leka KANJINTI se rekonstituiše sa 20 mL sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača.

Ovako se dobije 21 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem od približno 21 mg/mL trastuzumaba, i pH vrednošću od oko6,1. Višak zapremine od 5% osigurava da se naznačena doza od 420 mg može izvući iz svake bočice.

32 od 34

KANJINTI bočica 150mg bočica 420mg bočica

Zapremina sterilne vode za injekciju + 7,2mL

+ 20mL

Dobijena koncentracija = 21mg/mL

= 21mg/mL

Uputstvo za aseptično rekonstituisanje:

1) Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati odgovarajuću zapreminu (navedenu iznad) sterilne vode za injekcije u bočicu sa liofilizovanim lekom KANJINTI, usmeravajući mlaz na liofilizovani kolač.

2) Pažljivo kružnim pokretima pomozite da dođe do rekonstitucije. NE SME SE MUĆKATI!

Nije neobično da se pojavi blaga pena po rekonstituisanju. Ostavite bočicu da odstoji bez pomeranja oko 5 minuta. Rekonstituisani lek KANJINTI izgleda kao bezbojni do bledožuti providni rastvor i ne sme da ima vidljivih čestica.

Uputstvo za aseptično razblaživanje rekonstituisanog rastvora:

Određivanje potrebne zapremine rastvora:

na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne nedeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Volumen(mL) = Telesna masa(kg) × doza(4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za terapiju održavanja) 21 (mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

na osnovu udarne doze od 8 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne 3 nedeljne doze od 6 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Volumen(mL) = Telesna masa(kg) × doza(8 mg/kg za udarnu ili 6 mg/kg za terapiju održavanja) 21 (mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuća količina rastvora treba da se izvuče iz bočice pomoću sterilne igle i šprica i doda u kesu za infuziju koja sadrži 250mL rastvora natrijum-hlorida 9mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju. Ne smeju se koristiti rastvori koji sadrže glukozu (videti odeljak6.2). Kesu treba pažljivo okrenuti, da se rastvor izmeša, ali da se izbegne stvaranje pene.

Parenteralne rastvore treba vizuelno pregledati pre upotrebe da bi se utvrdilo eventualno prisustvo čestica ili obojenost.

Nisu uočene inkopatibilnosti između leka KANJINTI i polivinilhloridnih, polietilenskih ili polipropilenskih kesa.

Lek KANJINTI je namenjen samo za jednokratnu primenu jer ne sadrži konzervanse. Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

KANJINTI sadrži aktivnu supstancu trastuzumab, monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela se vezuju za specifične proteine ili antigene. Trastuzumab se selektivno vezuje za antigen koji se naziva receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). HER2 se nalazi u velikom količinama na površini nekih ćelija karcinoma, gde stimuliše njihov rast. Kada se trastuzumab veže za HER2, on zaustavlja rast takvih ćelija i uzrokuje njihovu smrt.

Vaš lekar može propisati lek KANJINTI za lečenje karcinoma dojke ili želuca:

• Ukoliko bolujete od ranog karcinoma dojke, sa visokim nivoima proteina HER2.
• Ukoliko bolujete od metastatskog karcinoma dojke (karcinom dojke koji se proširio van prvobitnog tumora), sa visokim nivoima HER2. KANJINTI može biti propisan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, paklitakselom ili docetakselom kao prva linija lečenja za metastatski karcinom dojke ili sam, ako su se drugi tretmani pokazali neuspešnim. Takođe se koristi u kombinaciji sa lekovima koji se nazivaju inhibitori aromataze, kod pacijenata sa visokim nivoima HER2 i

hormon-receptor pozitivnim zavisnim metastatskim karcinomom dojke (karcinom dojke koji je osetljiv na ženske polne hormone).

• Ukoliko imate metastatski karcinom želuca sa visokim nivoima HER2, kada se daje u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom.

Kako bi se poboljšalo praćenje ovog leka, vaš lekar ili farmaceut će upisati u vaš karton zaštićeno ime i broj serije primenjenog leka. Vi biste takođe mogli da zabeležite ove podatke u slučaju da Vam ih neko zatraži u budućnosti.

Lek KANJINTI ne smete primati:

• ako ste alergični na trastuzumab, mišije proteine ili bilo koji drugi sastojak leka (naveden u odeljku 6).
• ako imate teške probleme sa disanjem u mirovanju koji su posledica toga što bolujete od karcinoma ili ako Vam je potrebna terapija kiseonikom.

Upozorenja i mere opreza

Vaš lekar će veoma pažljivo nadzirati Vašu terapiju.

Kontrole srca

Lečenje samo lekom KANJINTI ili u kombinaciji sa taksanom može uticati na srce, posebno ako ste nekada već uzimali antracikline (taksani i antraciklini su druge dve vrste lekova koji se koriste za lečenje karcinoma). Ovi efekti mogu biti umereni ili ozbiljni i mogu da dovedu do smrtnog ishoda. Stoga će se srčana funkcija kontrolisati pre, tokom (svaka tri meseca) i nakon (najviše dve do pet godina) lečenja lekom KANJINTI. Ako se pojave bilo koji znakovi srčane slabosti (srce nedovoljno pumpa krv), možda ćete češće morati da kontrolišete funkciju srca (svakih šest do osam nedelja), možda ćete dobiti terapiju za srčanu slabost ili ćete možda morati da prekinete lečenje lekom KANJINTI.

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek KANJINTI ukoliko:

• ste imali srčanu insuficijenciju (srčanu slabost), koronarnu bolest (oboljenje srčanih krvnih sudova), oboljenje srčanih zalistaka (šum na srcu), povišen krvni pritisak, ako ste uzimali ili trenutno uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska.
• ste ikada primali ili trenutno primate lek koji se zove doksorubicin ili epirubicin (lekovi koji se koriste za lečenje karcinoma). Ovi lekovi (ili neki drugi antraciklini) mogu oštetiti srčani mišić i povećati rizik od srčanih problema pri primeni leka KANJINTI.
• imate otežano disanje, posebno ukoliko trenutno primate taksan. KANJINTI može izazvati disajne tegobe, posebno pri prvoj primeni, što može imati teže posledice ukoliko već imate otežano disanje.

Veoma retko, pacijenti koji su već imali teže probleme sa disanjem su umrli kada im je bila data infuzija leka trastuzumab.

• ste već primali terapiju protiv karcinoma.

Ako primate KANJINTI sa bilo kojim drugim lekom za lečenje karcinoma, poput paklitaksela, docetaksela, ili inhibitora aromataze, kapecitabina, 5-fluorouracila, ili cisplatina, treba da pročitate uputstva i za ove lekove.

Deca i adolescenti

KANJINTI se ne preporučuje osobama mlađima od 18 godina.

Drugi lekovi i KANJINTI

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, ako ste do nedavno uzimali ili ćete možda uzimati neki drugi lek.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se KANJINTI ukloni iz organizma. Molimo da svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri saopštite da ste uzimali KANJINTI ako počinjete sa upotrebom nekog novog leka u roku od 7 meseci po okončanju terapije.

Trudnoća i dojenje

• Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate da imati dete, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što primite ovaj lek.
• Trebalo bi da koristite efikasna sredstva kontracepcije za vreme lečenja lekom KANJINTI i još najmanje 7 meseci nakon što je lečenje završeno.
• Lekar će Vam objasniti rizike i koristi od primene leka KANJINTI tokom trudnoće. U retkim slučajevima, smanjenje količine (amnionske) tečnosti koja okružuje fetus u razvoju unutar materice prijavljeno je kod trudnica koje su dobijale trastuzumab. Ovo stanje može biti štetno za Vašu bebu dok je ona u materici i praćeno je poremećajem u razvoju pluća koji može dovesti do smrti fetusa.

Ne smete dojiti svoje dete dok ste na terapiji lekom KANJINTI i još 7 meseci pošto primite poslednju dozu leka KANJINTI, jer KANJINTI preko Vašeg mleka može doći do Vašeg deteta.

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

KANJINTI može uticati na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Ako tokom lečenja imate simptome kao što je drhtavica i groznica, ne bi trebalo da upravljate vozilima i mašinama dok se ti simptomi ne povuku.

Pre započinjanja terapije lekar će odrediti nivo HER2 u Vašem tumoru. Lekom KANJINTI će biti lečeni samo pacijenti sa visokim nivoom HER2. KANJINTI bi trebalo da primenjuje samo lekar ili medicinska sestra. Lekar će Vam propisati dozu i način primene koji je odgovarajući za Vas. Potrebna doza leka KANJINTI zavisi od Vaše telesne mase.

Važno je proveriti podatke na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajući oblik leka koji mu je propisan. KANJINTI u intravenskoj formulaciji nije namenjen za subkutanu primenu i sme da se primeni isključivo intravenskom infuzijom.

KANJINTI u intravenskoj formulaciji se primenjuje u vidu intravenske infuzije (“kap po kap“) direktno u venu. Prva doza infuzije se primenjuje u trajanju od 90 minuta a tokom primene leka zdravstveno osoblje će vas nadzirati u slučaju da se jave neželjena dejstva. Ako se početna doza dobro podnose, naredne doze se mogu davati u trajanju od 30 minuta (videti odeljak 2. “Upozorenja i mere opreza”). Broj infuzija koje ćete primiti zavisiće od načina na koji reagujete na lečenje, o čemu ćete razgovarati sa svojim lekarom.

Radi sprečavanja medicinskih grešaka, važno je proveriti nalepnicu na bočici leka kako bi se osiguralo da je lek koji se priprema i primenjuje KANJINTI (trastuzumab), a ne trastuzumab emtanzin.

KANJINTI se primenjuje jednom u 3 nedelje kod ranog karcinoma dojke, metastatskog karcinoma dojke i metastatskog karcinoma želuca. KANJINTI se može primenjivati i jednom nedeljno kod metastatskog karcinoma dojke.

Ako imate metastatski ili rani karcinom dojke

Lek KANJINTI će Vam biti primenjen u tronedeljnim ili jednonedeljnim ciklusima.

• Preporučena početna doza u tronedeljnom ciklusu iznosi 8 mg/kg telesne mase. Doza će se posle smanjiti na dozu održavanja od 6 mg/kg telesne mase svake tri nedelje, a počinje se primenjivati tri nedelje nakon prve doze.
• Preporučena početna doza u jednonedeljnom ciklusu iznosi 4 mg/kg telesne mase. Doza će se posle smanjiti na dozu održavanja od 2 mg/kg telesne mase svake nedelje, a počinje se primenjivati nedelju dana nakon prve doze.

Ako imate metastatski karcinom želuca

Preporučena početna doza iznosi 8 mg/kg telesne mase. Doza će se posle smanjiti na dozu održavanja od 6 mg/kg telesne mase koja se primenjuje u tronedeljnim intervalima, a počinje se primenjivati tri nedelje nakon početne doze.

Ako ste zaboravili da primite lek KANJINTI

Važno je da odete na sve zakazane preglede kako biste primili KANJINTI. Ako propustite pregled, pitajte svog lekara kada da zakažete pregled za svoju sledeću dozu.

Ako naglo prestanete da primate lek KANJINTI

Nemojte prestati sa primenom ovog leka ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim lekarom. Svaku dozu treba primeniti u odgovarajuće vreme svake nedelje ili svake tri nedelje (u zavisnosti od Vašeg rasporeda doziranja). Na taj način se omogućava najbolje delovanje leka.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se KANJINTI ukloni iz Vašeg organizma. Stoga će Vaš lekar možda odlučiti da nastavi sa kontrolisanjem Vaše srčane funkcije čak i nakon završetka lečenja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi drugi lekovi, i KANJINTI može da izazove neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i zahtevati hospitalizaciju.

Tokom primene infuzije leka KANJINTI, mogu se razviti simptomi kao što su drhtavica, povišena temperatura i drugi simptomi slični gripu. Oni se javljaju vrlo često (mogu se javiti kod više od 1 na

10 osoba). U druge reakcije na infuziju spadaju: osećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana mišićna tenzija ipodrhtavanje mišića, glavobolja, vrtoglavica, disajne tegobe, zviždanje u grudima, povišen ili snižen krvni pritisak, poremećaji srčanog ritma (palpitacije srca, nepravilan ili ubrzan rad srca), oticanje lica i usana, ospa i umor. Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni i neki pacijenti su preminuli (videti odeljak 2. “Upozorenja i mere opreza”).

Ovi događaji se uglavnom dešavaju tokom prve intravenske infuzije (“kap po kap“ u venu) i tokom prvih nekoliko sati nakon početka infuzije. Najčešće su privremenog karaktera. Bićete praćeni od strane zdravstvenog radnika tokom trajanja infuzije i najmanje šest sati nakon početka prve infuzije ili dva sata nakon početka drugih infuzija. Ako budete razvili reakciju, zdravstveni radnici će usporiti ili prekinuti infuziju i možda će Vam dati terapiju za zaustavljanje neželjenih efekata. Infuzija može da se nastavi nakon što se simptomi povuku.

Povremeno, simptomi nastaju nakon više od šest sati posle početka prve infuzije. Ukoliko se ovo Vama dogodi, odmah kontaktirajte Vašeg lekara. Ponekad, simptomi se mogu poboljšati, a kasnije se ponovo pogoršati.

Ozbiljna neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva mogu se javiti bilo kada tokom lečenja trastuzumabom, a ne samo u vezi sa infuzijom. Obavestite odmah vašeg lekra ili medicinsku sestru, ako primetite neke od sledećih neželjenih dejstava:

• Tokom lečenja, a ponekad i nakon završetka lečenja može doći do nekada i ozbiljnih srčanih tegoba. One obuhvataju slabljenje srčanog mišića koje može dovesti do srčane slabosti, zapaljenje srčane ovojnice i poremećaje srčanog ritma. To može dovesti simptoma kao što su otežano disanje (uključujući i otežano disanje tokom noći), kaašlj, zadržavanje tečnosti (pojava otoka) u nogama i rukama, lupanje srca (ubrzan ili nepravilan srčani rad) (videti odeljak 2. ispod "Kontrole srca").

Lekar će redovno kontrolisati stanje Vašeg srca tokom lečenja, ali treba ga odmah obavestiti ukoliko primetite neki od navedenih simptoma.

• Sindrom lize tumora (grupa metaboličkih komplikacija koje nastaju nakon lečenja karcinoma koje karakteriše visok nivo kalijuma i fosfata u krvi i nizak nivo kalcijuma u krvi). Simptomi mogu da uključuju probleme sa bubrezima (slabost, nedoostatak daha, umor i zbunjenost), probleme sa srcem (treperenje srca sa bržim ili sporijim otkucajima srca), knvulzivni napadi, povraćanje ili proliv i štucanje, trnjenje u rukama i nogama.

Ukoliko primetite neki od navedenih simptoma po završetku lečenja lekom KANJINTI, treba da posetite svog lekara i da ga obavestite da ste bili lečeni lekom KANJINTI.

Veoma česte neželjene reakcije (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije
• proliv
• zatvor (nemogućnost pražnjenja creva)
• gorušica (dispepsija)
• umor
• ospa na koži
• bol u grudima
• bolu u trbuhu
• bol u zglobovima
• nizak broj crvenih krvnih ćelija i belih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije), ponekad praćen groznicom
• bol u mišićima
• konjunktivitis (zapaljenje konjunktive)
• suzenje očiju
• krvarenje iz nosa
• curenje iz nosa
• gubitak kose
• tremor
• navale vrućine
• vrtoglavica
• poremećaji noktiju
• gubitak telesne mase
• gubitak apetita
• nesanica (insomnija)
• izmenjen osećaj ukusa
• smanjenje broja trombocita
• pojava modrica
• utrnulost ili žmarci u prstima ruku i nogu
• crvenilo, oticanje i upale u ustima i/ili grlu
• bol, oticanje, crvenilo ili peckanje u šakama i/ili stopalima
• otežano disanje
• glavobolja
• kašalj
• povraćanje
• mučnina

Česte neželjene reakcije (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijske reakcije
• infekcija grla
• infekcije mokraćne bešike i infekcije kože
• osip po koži (Herpes zoster)
• zapaljenje dojke
• zapaljenje jetre
• poremećaji funkcije bubrega
• prekomerni mišićni tonus ili tenzija (hipertonija)
• bol u rukama i/ili nogama
• osip praćen svrabom
• pospanost (somnolencija)
• hemoroidi
• svrab
• suva usta i koža
• suvoća oka
• znojenje
• osećaj slabosti i nemoći
• anksioznost (uznemirenost)
• depresija
• poremećaj mišljenja
• astma
• infekcije pluća
• poremećaji funkcije pluća
• bol u leđima
• bol u vratu
• bol u kostima
• akne (bubuljice)
• grčevi u nogama

Povremene neželjene reakcije (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• gluvoća
• zrnast osip
• infekcija krvi

Retke neželjene reakcije (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• mišićna slabost
• žutica
• zapaljenje ili fibroza pluća

Ostale neželjene reakcije (učestalost ne može biti procenjena na osnovu raspoloživih podataka):

• abnormalno ili poremećeno zgrušavanje krvi
• anafilaktičke reakcije
• visoka vrednost kalijuma u krvi
• otok mozga
• otok ili krvarenje u zadnjem delu oka
• šok
• otok srčane maramice
• usporen rad srca
• poremećaj srčanog ritma
• respiratorni distres
• respiratorna slabost
• akutno nakupljanje tečnosti u plućima
• akutno suženje disajnih puteva
• neprirodno niska vrednot kiseonika u krvi
• teškoće sa disanjem u ležećem položaju
• oštećenje funkcije/slabost jetre
• otok lica, usana i grla
• slabost bubrega
• neprirodno nizak nivo plodove vode koja okružuje plod u materici
• nemogućnost razvojapluća ploda u materici
• poremećaj razvoja bubrega ploda u materici

Neki od ovih neželjenih reakcija koje osetite mogu biti izazvani postojećim karcinomom dojke. Ako primate KANJINTI u kombinaciji sa hemioterapijom, neka od ovih dejstava mogu biti izazvana i hemioterapijom.

Ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek se ne sme koristiti posle isteka roka upotrebe označenog na spoljnom pakovanju i na bočici posle Važi do. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od svetlosti.

Rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah nakon razblaživanja. Nemojte koristiti lek KANJINTI ukoliko pre primene primetite čestice ili promenu boje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je trastuzumab. Svaka bočica sadrži:

• 150 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 7,2 mL vode za injekcije, ili
• 420 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 20 mL vode za injekcije.

Nakon rekonstitucije, rastvor sadrži otprilike 21 mg/mL trastuzumaba.

Pomoćne supstance su: histidin; histidin-hidrohlorid, monohidrat; trehaloza, dihidrat; polisorbat 20.

Kako izgleda lek KANJINTI i sadržaj pakovanja

Prašak je u obliku liofiliziranog kolača bele do bledožute boje. . KANJINTI 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašmje pakovanje je staklena bočica od 20 mL (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom i sa aluminijumskim prstenom sa flip-off zatvaračem sadrži 150 mg trastuzumaba. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

KANJINTI 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašmje pakovanje je staklena bočica od 50 mL (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom i sa aluminijumskim prstenom sa flip-off zatvaračem sadrži 420 mg trastuzumaba.Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

AMICUS SRB D.O.O.

Milorada Jovanovića 9 Beograd, Srbija

Proizvođač:

AMGEN EUROPE B.V.

Minervum 7061 Breda, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Novembar, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

KANJINTI 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:515-01-00359-19-001 od 13.11.2019. KANJINTI 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju:515-01-00361-19-001 od 13.11.2019.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Uvek čuvati lek u zatvorenom originalnom pakovanju na temperaturi od 2°C do 8°C u frižideru. Lek KANJINTI u bočici, rekonstituisan sterilnom vodom za injekcije (ne nalazi se u pakovanju) je stabilan 48 sati na temperaturi od 2°C do 8°C nakon rekonstitucije i ne sme se zamrzavati.

Rekonstituisani rastvor se ne sme zamrzavati.

KANJINTI 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Potrebno je primeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Jedna bočica od 150 mg leka KANJINTI se rekonstituiše sa 7,2 mL sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača.

Ovako se dobije 7,4 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem od približno 21 mg/mL trastuzumaba. Višak zapremine od 4 % osigurava da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

KANJINTI 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Potrebno je primeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Jedna bočica od 420 mg leka KANJINTI se rekonstituiše sa 20 mL sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača.

Ovako se dobije 21 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem od približno 21 mg/mL trastuzumaba. Višak zapremine od 5% osigurava da se naznačena doza od 420 mg može izvući iz svake bočice.

Uputstvo za rekonstituisanje:

Treba pažljivo rukovati lekom KANJINTI tokom rekonstituisanja. Ako dođe do razvoja prekomerne pene tokom rekonstitucije, ili ako se mućka rekonstituisani rastvor, može doći do poteškoća sa izvlačenjem odgovarajuće količine leka KANJINTI iz bočice.

• Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati odgovarajuću zapreminu (navedenu iznad) sterilne vode za injekcije u bočicu sa liofilizovanim lekom KANJINTI, usmeravajući mlaz na liofilizovani kolač.
• Pažljivo kružnim pokretima pomozite da dođe do rekonstitucije. NE SME SE MUĆKATI!

Nije neobično da se pojavi blaga pena po rekonstituisanju. Ostavite bočicu da odstoji bez pomeranja oko 5 minuta. Rekonstituisani lek KANJINTI izgleda kao bezbojni do bledožuti providni rastvor i ne sme da ima vidljivih čestica.

Određivanje potrebne zapremine rastvora:

• na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne nedeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Volumen (mL) = Telesna masa (kg) × doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za terapiju održavanja)