KANJINTI® 420mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

4. KLINIČKI PODACI

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke

Lek KANJINTI je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (MBC):

- kao monoterapija za lečenje onih pacijenata koji su primili najmanje dva hemioterapijska režima zbog metastatske bolesti. Prethodna hemioterapija je morala uključiti najmanje jedan antraciklin i jedan taksan, osimkodpacijenata koji nisu bilipogodni za navedeneterapije. Kod pacijenata sa pozitivnim

1 od 31

hormon receptorima indikovan je u slučaju progresije na sprovedenu hormonsku terapiju, osim kod pacijenata koji nisu bili pogodnikandidatiza hormonsku terapiju.

- u kombinaciji sa paklitakselom za lečenje onih pacijenata koji nisu primili hemioterapiju za svoju metastatsku bolest i onih koji nisu pogodni za lečenje antraciklinom.

- u kombinaciji sa docetakselom za lečenje onih pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za svoju metastatsku bolest.

- u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za lečenje žena u menopauzi sa MBCpozitivnim na hormonske receptore, koje ranije nisu bile lečene trastuzumabom.

Karcinom dojke u ranom stadijumu

Lek KANJINTI je indikovan za terapiju odraslih pacijentkinja sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke (EBC):

- nakon hirurške intervencije, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ukoliko je primenjena) (videti odeljak 5.1).

- nakon adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom.

- u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom koja se sastoji od docetaksela i karboplatina.

- u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom, nakon čega sledi primena adjuvantne terapije lekom KANJINTI, za lokalno uznapredovalu (uključujući i inflamatornu) bolest ili tumore sa prečnikom> 2 cm (videti odeljke4.4. i5.1.).

Lek KANJINTI treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim ili ranim karcinomom dojke čiji tumori imaju iliprekomernu ekspresiju HER2 ili amplifikaciju HER2 gena što je utvrđeno preciznimi validiranim testom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Metastatski karcinom želuca

Lek KANJINTI u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom indikovan je za terapiju odraslihpacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želuca ili gastroezofagealnog spoja kojiprethodno nisu dobijali antitumorsku terapiju za svoju metastatsku bolest.

Lek KANJINTI treba koristiti samo kod pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca (MGC) čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 određenu IHC 2+ i potvrđenu SISH ili FISH rezultatom, ili IHC 3+ rezultatom. Treba koristiti precizne i validirane metode ispitivanja (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Testiranje na HER2 je obavezno prezapočinjanja terapije (videti odeljke 4.4 i 5.1). Terapiju lekom KANJINTI trebalo bi da započinje samo lekar koji je iskusan u primeni citotoksične hemioterapije (videti odeljak 4.4) i trebalo bi da je primenjuje isključivo zdravstveni stručnjak.

KANJINTI u intravenskoj formulaciji nijenamenjen za supkutanu primenu i može se primeniti isključivo putem intravenske infuzije.

Radi sprečavanja medicinskih grešaka, važno je proveriti nalepnicu na bočici leka kako bi se osiguralo da je lekkoji se priprema i primenjuje KANJINTI (trastuzumab), a ne trastuzumab emtanzin.

2 od 31

Doziranje

Metastatski karcinom dojke

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena je inicijalna udarna doza od 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, a počinje tri nedelje od udarne doze.

Nedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza leka KANJINTI je 4 mg/kg telesne mase. Preporučena nedeljna doza održavanja leka KANJINTI je 2 mg/kg telesne mase, a počinje se nedelju dana posle prve udarne doze.

Primena u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom

U pivotalnim kliničkim ispitivanjima (H0648g, M77001), paklitaksel ili docetaksel su bili primenjivani dan nakon prve doze trastuzumaba (za doze vidi Sažetak karakteristika leka (SmPC) za paklitaksel ilidocetaksel) i odmah po narednoj dozitrastuzumaba, ako je pacijent prethodnu dozu trastuzumaba podneo dobro.

Primena u kombinaciji sa inhibitorom aromataze

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO16216), trastuzumab i anastrozol su bili primenjivani od 1. dana. Nije bilo ograničenja koja se odnose na redosled primene trastuzumaba i anastrozola (za dozu pročitati Sažetak karakteristika leka zaanastrozol ilidruge inhibitore aromataze).

Karcinom dojke u ranom stadijumu

Tronedeljni i nedeljni režim doziranja

U tronedeljnom režimu preporučena inicijalna udarna doza leka KANJINTI je 8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja leka KANJINTI u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, a počinje tri nedelje od udarne doze.

U nedeljnom režimu (inicijalna udarna doza 4 mg/kg, nakon koje sledi doza od 2 mg/kg svake nedelje) istovremeno sa paklitakselom, nakon hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom.

Za hemioterapijsko kombinovano doziranje videti odeljak5.1.

Metastatski karcinom želuca

Tronedeljni režim doziranja

Preporučena inicijalna udarna doza iznosi8 mg/kg telesne mase. Preporučena doza održavanja u tronedeljnim intervalima je 6 mg/kg telesne mase, a počinje tri nedelje od udarne doze.

Karcinom dojke i karcinom želuca

Trajanje lečenja

Pacijente sa MBCili MGC bi trebalo lečiti lekomKANJINTI do progresije bolesti.

Pacijente sa EBCtrebalo bi lečiti lekom KANJINTI 1 godinu ili do relapsa bolesti, šta god se prvo dogodi; ne preporučuje se produžavanje lečenja EBC duže od jedne godine (videti odeljak5.1).

Smanjenje doze

U kliničkim ispitivanjima doza trastuzumaba nije smanjivana. Pacijenti mogu da nastave sa korišćenjem terapijetokom perioda reverzibilne, hemioterapijom izazvane mijelosupresije, ali ih treba pažljivo pratiti zbog komplikacija neutropenije tokom istog perioda. Pogledajte Sažetak karakteristika leka za paklitaksel i docetaksel ili inhibitore aromataze za informacije o smanjenju doze ili odlaganju.

Ukolikoprocenat ejekcionefrakcija leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥ 10 istisnihjedinica ispod početne vrednosti i takođe na manje od 50%, potrebno je prekinuti lečenje i ponoviti procenu LVEF-a za otprilike 3 nedelje. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se

3 od 31

razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (eng. congestive heart failure, CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije lekomKANJINTI, osim u slučaju kada korist od lečenja za pojedinačnog pacijenta prevazilazi rizike. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ukoliko pacijent propusti dozu leka KANJINTI za nedelju dana ili manje, uobičajenu dozu održavanja

(2 mg/kg za nedeljno doziranje; 6 mg/kg za tronedeljno doziranje) treba dati što pre. Ne čekajtedo sledećeg planiranog ciklusa. Naredne doze održavanja treba primenjivati 7 dana nakon toga ako pacijent prima nedeljni raspored doziranja, odnosno 21 dan nakon toga ako prima tronedeljni raspored doziranja.

Ukoliko pacijent propusti dozu leka KANJINTI za više od nedelju dana ponovo se primenjuje udarna doza leka KANJINTI u trajanju od oko 90 minuta (4 mg/kg za nedeljno doziranje; 8 mg/kg za tronedeljno doziranje) što pre. Naredne doze održavanja leka KANJINTI (2 mg/kg za nedeljno doziranje; 6 mg/kg za tronedeljno doziranje) bi trebalo primenjivati7 dana nakon toga ako pacijent prima nedeljni raspored doziranja, odnosno 21 dannakontoga ako prima tronedeljni raspored doziranja.

Posebne populacije

Nisu obavljane specijalne farmakokinetičke studije na pacijentima starijeg životnog doba ili onima sa oslabljenom funkcijom jetre ili bubrega. U populacionoj farmakokinetičkoj analizi, pokazalo se da godine starosti i oslabljena funkcija bubrega ne utiču na raspoloživost trastuzumaba.

Upotreba kod dece

Ne postoji relevantna primena trastuzumaba upedijatrijskojpopulaciji.

Način primene

Lek KANJINTI je namenjen samo za intravensku primenu. Udarna doza se daje kao intravenska infuzija u trajanju od 90 minuta. Ne sme se koristiti kao brza intravenska ili bolus injekcija. Infuziju leka KANJINTI bi trebalo da primenjuje stručnjak obučen za tretmananafilakse i sva oprema za hitno reagovanje mora biti na raspolaganju. Pacijente treba posmatrati još najmanješest satipo započinjanju prve infuzije i dva sata po započinjanju narednih infuzija da se uoče simptomi kao što je groznica i jeza, ili drugi simptomi povezani sa infuzijom (videti odeljke 4.4 i 4.8). Prekid infuzije ilismanjenje brzine infuzije mogu da pomognu da se ovi simptomi kontrolišu. Infuzija se može produžiti kada sesimptomi povuku.

Ako se udarna doza dobro podnosi, naredne doze se mogu primeniti kao infuzija u trajanju od 30 minuta.

Za uputstva o rekonstituciji intravenske formulacije leka KANJINTI pre primene videti odeljak6.6.

Preosetljivost na trastuzumab, mišje proteine ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Pacijenti sa teškom dispnejom pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti ili ako je potrebna dodatna terapija kiseonikom.

Praćenje

Kako bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, trebalo bi jasno zabeležitizaštićeno ime i broj serije primenjenog leka.

Testiranje na HER2 mora da se obavi u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi adekvatnu validaciju postupka testiranja (videti odeljak5.1).

4 od 31

Trenutno nema dostupnih podataka dobijenih kliničkim ispitivanjima o ponovnom lečenju pacijenata koji su već bili lečeni trastuzumabom u sklopu adjuvantnog lečenja.

Srčana disfunkcija

Opšta zapažanja

Kod pacijenata lečenih lekom KANJINTI postoji povećan rizik od razvoja CHF (klasa II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) iliasimptomatske srčane disfunkcije. Ovi događaji su primećeni kod pacijenata koji su primali trastuzumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, posebno nakon hemioterapije koja sadržiantracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri lečenju pacijenata sapovećanim srčanim rizikom, npr. hipertenzija, zabeležena bolest koronarnih arterija, CHF, LVEF <55%, starija životna dob.

Svi kandidati za terapiju lekom KANJINTI, ali posebno oni koji su prethodno izlagani antraciklinu i ciklofosfamidu (AC) treba da se podvrgnu početnoj kardiološkoj proveri uključujući anamnezu i fizikalni pregled, elektrokardiogram (EKG), ehokardiogram i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (MUGA skener) ili magnetnu rezonancu. Praćenje može pomoći u otkrivanju pacijenata kod kojih se razvijaju srčane tegobe. Kardiološke procene, poput one koja se obavlja u sklopu početne procene, trebalo bi ponavljati svaka

3 meseca tokom lečenja i na svakih 6 meseci nakon završetka lečenja do 24 meseca od poslednje primene leka KANJINTI. Pre donošenja odluke o lečenju lekom KANJINTI treba napraviti pažljivu procenu koristi i rizika.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize svih dostupnih podataka (videtiodeljak5.2), trastuzumab se može zadržati u cirkulaciji i do7 mesecipo prekidu terapije lekom KANJINTI. Kod pacijenata koji primaju antracikline nakonprestanka primene leka KANJINTI postoji povećan rizik od srčanih tegoba. Ako je moguće, lekari treba da izbegavaju terapiju na bazi antraciklina do 7 mesecipo prestanku terapije lekom KANJINTI. Ako se koristeantraciklini, srčana funkcija pacijenta treba da se prati pažljivo.

Kod svih pacijenata kod kojih se na preliminarnom pregledu prepozna eventualno postojanje kardiovaskularnihproblema treba izvršiti formalnu kardiološku procenu. Kod svih pacijenata treba dalje pratiti srčanu funkciju tokom terapije (npr. svakih 12 nedelja). Ovo praćenje može da pomogne da se identifikuju pacijenti kod kojihse razvijaju srčane tegobe. Pacijenti kod kojih se razvije asimptomatska srčana disfunkcija mogu imati koristi od češćih kontrola (npr. svakih 6 – 8nedelja). Ako se kod pacijenta primeti kontinuirano smanjenje funkcije levekomore, ali i dalje asimptomatsko, lekar bi trebalo da razmotri prekid terapije lekom KANJINTI ukoliko se neprimećuje nikakva klinička korist od nje.

Bezbednost nastavka ili ponovne primene trastuzumaba kod pacijenata koji su imali srčane tegobe nije prospektivno ispitana. Akoprocenat LVEF opadne za ≥ 10 istisnih jedinica ispod početne vrednosti I TAKOĐE na manje od 50%, treba obustaviti terapiju i ponoviti procenu LVEF u roku od približno 3 nedelje. Ako se vrednost LVEF nepopravi, ili dodatno opadne, ili se razvije simptomatska CHF, treba svakako razmisliti o obustavljanju leka KANJINTI, osim ako se ne smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća odprocenjenog rizika. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na procenu kod kardiologa i potom pratiti.

Ako tokom terapije lekom KANJINTI dođe do razvoja simptomatske CHF, treba je lečitistandardnim lekovima. Većini pacijenata koji su razvili CHF ili asimptomatsku srčanu disfunkciju u pivotalnim studijama, stanje se poboljšalo nakon primene standardne terapije CHF koja podrazumeva inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitor) ili blokator angiotenzinskihreceptora (ARB) i beta blokator. Većina pacijenata sa simptomima srčanih tegoba i dokazom kliničke koristi od lečenja trastuzumabomnastavila je terapiju bez pojave dodatnih kliničkih srčanih reakcija.

Metastatski karcinom dojke

KANJINTI i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji kod MBC.

5 od 31

Pacijenti sa MBC, koji su prethodno primali antracikline, takođe su u riziku od pojave srčane disfunkcije tokomterapije lekom KANJINTI, iako je rizik niži nego kod istovremene primene leka KANJINTI i antarciklina.

Karcinom dojke u ranom stadijumu

Kada se radi o pacijentima sa EBC, kardiološku procenu koja se radi na početku treba ponavljati na svaka

3 meseca tokom terapije i na svakih 6 meseci nakon prekida terapije do 24 meseca od poslednje primeneleka KANJINTI. Kodpacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se dalje praćenje, koje treba sprovoditi jednom godišnje do 5 godina nakon poslednje primene leka KANJINTI, ili duže, ako se primetikontinuiranosmanjenje LVEF.

Pacijenti koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (IM), anginu pektoris koja zahteva lečenje, raniju ili postojeću CHF (NYHA klasa II-IV), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koja zahteva lečenje, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnim lečenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamski značajanperikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih ispitivanja u kojima je ispitivana adjuvantna i neoadjuvantna primena trastuzumaba kod EBC, pa se lečenje takvim pacijentima ne može preporučiti.

Adjuvantna terapija

KANJINTI i antracikline ne treba primenjivati istovremeno u kombinaciji u adjuvantnom lečenju.

Kod pacijenata sa EBC, koji su primali trastuzumab nakon hemioterapije koja je sadržalaantracikline, primećena je povećana incidenca simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja, upoređenju sa primenom režima bez antraciklina sa docetakselom i karboplatinom. Ovi događaji su bili višeizraženi kada je primena trastuzumaba započeta istovremeno sa taksanima, nego kada je primena započeta nakontaksana. Nezavisno od režima primene, najveći broj simptomatskih kardioloških događaja se javljao u prvih

18 meseci. U jednoj od 3 sprovedene pivotalne kliničke studije, sa dostupnom medijanom praćenja od 5,5 godina (BCIRG 006), pacijenti kod kojih je primena trastuzumaba bila započeta u kombinaciji sa taksanima, nakon terapijeantraciklinom imali su kontinuiran porast u kumulativnoj stopi javljanja

simptomatskih kardioloških ilineželjenih događaja vezanih za LVEF, i to do 2,37%, dok su pacijenti iz dve komparativne grupe (antraciklin plus ciklofosfamid i nakon toga primena taksana ili taksan, karboplatin i trastuzumab) imali ove događaje u oko 1% slučajeva.

Faktori rizika za pojavu srčanog događaja utvrđeni u četiri velika ispitivanja adjuvantnog lečenja uključivali su stariju životnu dob (> 50 godina), nisku LVEF (< 55%) na početku lečenja, pre ili nakon započinjanja lečenja paklitakselom, smanjenje LVEF za 10-15 jedinica i prethodnu ili istovremenu primenu antihipertenziva. Kodpacijenata koji su primali trastuzumab nakon završetka adjuvantne hemioterapije, rizik od srčane disfunkcije je bio povezivan sa većom kumulativnom dozom antraciklina primenjenom pre početka lečenja trastuzumabom iindeksom telesne mase (BMI) > 25 kg/m2.

Neoadjuvantna-adjuvantna terapija

Kod pacijenata sa EBC koji su kandidati za neoadjuvantno-adjuvantnu terapiju, KANJINTI u kombinaciji sa antraciklinima se može primeniti samo kod pacijenata koji nisu prethodno primili hemioterapiju, i to samo u režimima sa niskim dozama antraciklina tj. maksimalna kumulativna doza: doksorubicin 180 mg/m2 ili epirubicin 360 mg/m2.

Ako su pacijenti bili lečeni istovremenou punom ciklusu niskodoznim antraciklinima i lekom KANJINTI u sklopu neoadjuvantnog lečenja, posle operacije ne treba primenjivati dodatnu citotoksičnu hemioterapiju. U drugim situacijama odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemioterapijom donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo istovremene primene trastuzumaba u kombinaciji sa niskim dozama antraciklina je trenutno ograničeno na dva ispitivanja (MO16432 i BO22227).

6 od 31

U pivotalnom ispitivanju MO16432, trastuzumab jebio primenjen istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza od 180 mg/m2).

Incidenca simptomatske srčane disfunkcije je iznosila 1,7% u grupi pacijenata koja je primala trastuzumab.

U pivotalnom ispitivanju BO22227, trastuzumab je bio primenjen istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od četiri ciklusa epirubicina (kumulativna doza od 300 mg/m2); nakon medijane praćenja iznad 70 meseci, incidenca srčane insuficijencije/kongestivne srčane insuficijencije iznosila je 0,3% u grupi koja je primala trastuzumab za intravensku primenu.

Kliničko iskustvo je ograničeno kod pacijenata starijih od 65 godina.

Reakcije na infuziju i preosetljivost

Prijavljene su ozbiljne reakcije na infuziju trastuzumaba uključujući dispneju, hipotenziju, zviždanje u plućima, hipertenziju, bronhospazam, supraventrikularnu tahiaritmiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, anafilaksu,respiratorni distres, urtikariju i angioedem (videti odeljak4.8). Rizik od pojave reakcija na primenu leka možese smanjiti premedikacijom. Većina ovih događaja nastaje u prva 2,5 sata po početku prve infuzije. Ako sereakcija na infuziju razvije, infuziju treba prekinuti ili smanjiti brzinu infuzije i pacijenta pratitidok se svi manifestovani simptomi ne povuku (videti odeljak4.2). Ovi simptomi se mogu lečitianalgeticima/antipireticima, poput meperidina ili paracetamola, ili antihistaminicima, poput difenhidramina. Kod većine pacijenata simptomi se povlače i njima se potom ponovo primenjuje infuzija trastuzumaba. Težereakcije uspešno su lečene potpornom terapijom uključujući kiseonik, beta-agoniste, i kortikosteroide. U retkimslučajevima, ove reakcije su praćene kliničkim tokom koji može da se završi fatalnim ishodom. Pacijenti koji u mirovanju imaju dispneju uzrokovanu komplikacijama uznapredovale maligne bolesti i prateće bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od reakcija vezanih za primenu sa smrtnim ishodom. Prema tome, ove pacijentene treba lečiti lekom KANJINTI (videti odeljak4.3).

Zabeleženi su i slučajevi inicijalnog poboljšanja posle koga sledi kliničko pogoršanje i odložena reakcija sa brzim kliničkim pogoršanjem. Fatalni ishodi su se dešavali u roku od nekoliko sati do nedelju dana po primeniinfuzije. U veoma retkim slučajevima, pacijenti su imali simptome reakcije na infuziju ili plućne simptome više od šest satipo započinjanju infuzije trastuzumaba. Pacijente treba upozoriti na mogućnost takve odloženepojave i treba im naložiti da se odmah jave svom lekaru ako do razvoja takvih simptoma dođe.

Plućni događaji

U postmarketinškom praćenju prijavljivani su slučajevi teških plućnih reakcija koji su dovedeni u vezu sa upotrebom trastuzumaba (videti odeljak4.8). Ovi događaji su povremeno imali smrtni ishod. Uz to, zabeleženisu i slučajevi intersticijalne bolesti pluća uključujući i plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni edem pluća i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika koji su povezani sa intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju drugim antineoplastičnim lekovima za koje se zna da su povezane sa tim, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin ili terapija zračenjem. Ovi događaji mogu da nastanu kao reakcija na infuziju ili da imaju odložen početak. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti i pratećih bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od plućnih događaja. Prema tome, ti pacijenti ne smeju da se leče lekom KANJINTI (videti odeljak4.3). Treba obratiti pažnju na slučajeve pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

Nisu sprovedena zvanična ispitivanja interakcija leka. Nisu uočene klinički značajne interakcije između trastuzumaba i paralelno primenjivanihlekova u kliničkim ispitivanjima.

7 od 31

Efekat trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz kliničkih ispitivanja BO15935 i M77004 kod žena sa HER2 pozitivnimMBC su ukazali na to da izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima, 6-α hidroksipaklitaksel (POH) i doksorubicinol (DOL)) nije bila izmenjena u prisustvu trastuzumaba (intravenska udarna doza od 8 mg/kg praćena dozom od 6 mg/kg na svake tri nedelje ili intravenska udarna doza od4 mg/kgpraćena dozom od 2 mg/kg jednom nedeljno). Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicin, D7D). Biološka aktivnost D7D i klinički značaj povećanja nivoa ovog metabolita nisu bili poznati.

Podaci iz studije JP16003, studije trastuzumaba (4mg/kg intravenska udarna doza i 2 mg/kg intravenska jednom nedeljno), idocetaksela (60 mg/m2 intravenski), sprovedene kod žena japanskog porekla sa HER2 pozitivnim MBC ukazuju na to da istovremena primena trastuzumaba nema efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze docetaksela. Studija JP19959 je bila podstudija BO18255 (ToGA), sprovedene kod pacijenata i pacijentkinja japanskog porekla sa uznapredovalim karcinomom želuca radi proučavanja farmakokinetike kapecitabina i cisplatina kada se primenjuju sa ili bez trastuzumaba. Rezultati ove male podstudije su ukazalina to da istovremena primena cisplatina ili istovremena primena cisplatina i trastuzumaba nisu imaleuticaja na izloženost biološki aktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, koncentracije samogkapecitabina u kombinaciji sa trastuzumabom bile su veće, a prosečno poluvreme eliminacije duže. Podacitakođe ukazuju na to da farmakokinetika cisplatina nije bila pod uticajem istovremene primene kapecitabina ili kapecitabina i trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalizovanim neoperativnim HER2 pozitivnim karcinomom su pokazali da trastuzumab nije imaouticaj na farmakokinetiku karboplatina.

Efekat antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih serumskih koncentracija trastuzumaba nakon monoterapije (4 mg/kg udarna doza/2 mg/kg jednom nedeljno intravenski) i praćenih serumskih koncentracija kod žena japanskog porekla

sa HER2 pozitivnim MBC (studija JP16003) nisu pronađeni dokazi o farmakokinetičkom efektu istovremene primene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje farmakokinetičkih rezultata iz dva klinička ispitivanja fazeII (BO15935 i M77004) i jednog kliničkog ispitivanja fazeIII (H0648g) u kojima su pacijenti bili na istovremenoj terapiji trastuzumabom i paklitakselom i dve studije faze II u kojima je trastuzumab primenjivan kao monoterapija (WO16229 i MO16982), kod žena sa HER2 pozitivnim MBC pokazuje da se individualne isrednje najniže koncentracije trastuzumaba u serumu razlikuju unutar i između studija, ali nije utvrđen jasan efekat istovremene primene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.Poređenje podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja M77004, u kojem su žene sa HER2 pozitivnim MBC bile istovremeno lečene trastuzumabom, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz ispitivanja u kojima se trastuzumab primenjivao u monoterapiji (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazalo je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

Farmakokinetički podaci iz ispitivanja H4613g/GO01305 ukazali su da karboplatin nije uticao na farmakokinetiku trastuzumaba.

Istovremena primena anastrozola ne ukazuje na promenu farmakokinetike trastuzumaba.

Žene u reproduktivnom periodu

Ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi savetovati da koriste delotvornu kontracepciju tokom terapije lekomKANJINTI i najmanje 7 meseci nakon završetka lečenja (videti odeljak5.2).

8 od 31

Trudnoća

Reproduktivna ispitivanja su sprovedena na cinomolgus majmunima u dozama koje su bile do 25 puta veće odnedeljne doze održavanja od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba i nisu otkrile dokaze oslabljene fertilnosti, niti oštećenja fetusa. Posmatran je transfer trastuzumaba kroz placentu tokom ranog (20-50 dana gestacije) i poznog (120–150 dana gestacije) razvoja fetusa. Nije poznato da li trastuzumab može da utiče na reproduktivni kapacitet. Budući da ispitivanja koja se rade na životinjama ne mogu uvek da predvide i odgovor kod ljudi, lek KANJINTI treba izbegavati tokom trudnoće, osim ako potencijalna korist za majku nije prevazilazipotencijalne opasnosti za fetus.

U posmarketinškom periodu registrovani su slučajevi poremećaja rasta i/ili funkcije bubrega fetusa povezani sa oligohidramnionom, neki praćeni fatalnom plućnom hipoplazijom fetusa, kod trudnica koje su dobijale trastuzumab. Žene koje zatrudne, treba obavestiti o mogućem oštećenju ploda. Ako se trudnica leči lekom KANJINTI, ili ako pacijentkinja zatrudni tokom lečenja lekom KANJINTI ili u roku od 7 meseci nakon poslednje doze leka KANJINTI, poželjan je nadzor multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na ženkama cinomolgus majmunima u periodu laktacije koje su primale doze 25 puta veće od nedeljne doze održavanja od 2 mg/kg intravenske formulacije trastuzumaba pokazale su da se trastuzumab izlučuje u mleku. Prisustvo trastuzumaba u serumu odojčeta majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim neželjenim dejstvima na rast i razvoj od rođenja do uzrasta od 1 meseca. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u mleku žena. Budući da se humani IgG1 izlučuje u mleko, a potencijalna šteta za odojče nijeutvrđena, žene ne bi trebalo da doje tokom terapije lekom KANJINTI i još 7 meseci po primanju poslednje doze.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o uticaju na plodnost.

Trastuzumab može imati minoran uticaj na psihofizičku sposobnost upravljanja motornim vozilomi rukovanje mašinama (videti odeljak4.8). Pacijentima koji imaju reakcije na infuziju (videti odeljak4.4) trebalo bisavetovati da ne voze i ne upravljaju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnogprofila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama prijavljenim do sada, kod upotrebe trastuzumaba su srčana disfunkcija, reakcije na infuziju, hematotoksičnost (posebno neutropenija), infekcije i neželjene reakcije u vezi sa plućima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U ovom odeljku, korišćene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne možebiti procenjeno na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su navedene od ozbiljnih do blagih.

Podaci predstavljeni u tabeli 1 su neželjene reakcije koje su prijavljene u vezi sa intravenskom primenom trastuzumaba kao monoterapije ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim studijama i u postmarketinškom praćenju.

9 od 31

Svi termini su zasnovani na najvišem procentu koji je viđen u pivotalnim kliničkim studijama. Dodatno u Tabelu 1 su uključeni podaci prijavljeni u postmarketinškom praćenju.

Tabela 1 Neželjena dejstva prijavljena prilikom intravenske primene trastuzumaba u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N = 8386) i nakon stavljanja leka upromet

Klasa sistema organa Infekcije i infestacije

Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnogsistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećajinervnog sistema

Neželjene reakcije Infekcije Nazofaringitis Neutropenijska sepsa Cistitis

Herpes zoster Influenca Sinuzitis Infekcije kože Rinitis

Infekcije gornjeg respiratornog trakta Infekcije urinarnog trakta

Crveni vetar Celulitis Faringitis Sepsa

Progresija maligneneoplazme Progresija neoplazme

Febrilna neutropenija Anemija Neutropenija

Smanjenje broja belih krvnih ćelija /leukopenija

Trombocitopenija Hipoprotrombinemija Imunska trombocitopenija Preosetljivost +Anafilaktička reakcija +Anafilaktički šok

Smanjenje /gubitak telesne mase Anoreksija

Sindrom lize tumora Hiperkalemija Nesanica Anksioznost Depresija Poremećaj mišljenja 1Tremor Vrtoglavica Glavobolja Parestezija Disgeuzija

Periferna neuropatija Hipertonija Somnolencija Ataksija

Učestalost Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Često Često Često Često Često Često Često Često Povremeno

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često

Veoma često Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Često

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Veoma često

Veoma često Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Veoma često

Često Često Često

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Često

10 od 31

Klasa sistema organa

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Neželjene reakcije Pareza

Edem mozga Konjunktivitis

Pojačano izlučivanje suza Suvoća oka

Edem papile očnog živca Retinalno krvarenje Gluvoća

1Snižen krvni pritisak 1Povišen krvni pritisak 1Nepravilni otkucaji srca 1Palpitacije

1Srčani flater

Smanjena istisna frakcija*

+Srčana insuficijencija (kongestivna) +1Supraventrikularna tahiaritmija Kardiomiopatija

Perikardni izliv Kardiogeni šok Perikarditis Bradikardija Galopniritam Naleti vrućine +1Hipotenzija Vazodilatacija

+1Zviždanje u grudima +Dispneja

Kašalj Epistaksa Rinoreja +Pneumonija Astma

Poremećaji pluća +Pleuralni izliv Pneumonitis +Plućna fibroza +Respiratornidistres

+Respiratorna insuficijencija +Plućni infiltrati +Akutniplućni edem

+Akutnirespiratorni distres sindrom +Bronhospazam

+Hipoksija

+Smanjena zasićenost kiseonikom Edem grla

Ortopneja Plućni edem

Intersticijalna bolest pluća

Učestalost Retko

Nepoznata učestalost Veoma često

Veoma često Često

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Povremeno

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Povremeno

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Veoma često

Često Često

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Retko

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost

11 od 31

Klasa sistema organa Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega iurinarnog sistema

Trudnoća, puerperijum, i perinatalna stanja

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Neželjene reakcije Dijareja Povraćanje Mučnina

1Oticanje usne Abdominalnibol Dispepsija Konstipacija Stomatitis Hemoroidi

Suva usta Hepatocelularno oštećenje Hepatitis

Osetljivost jetre na dodir Žutica

Insuficijencija jetre Eritem

Osip 1Otečeno lice Alopecija

Poremećaji nokta

Sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije

Akne Suva koža Ekhimoza

Hiperhidroza Makulopapularni osip Pruritus

Onihoklaza Dermatitis Urtikarija Angioedem Artralgija 1Napetost mišića Mijalgija Artritis

Bol u leđima Bol u kostima Mišićni grčevi Bol u vratu

Bol u ekstremitetima Poremećaj funkcije bubrega Membranski glomerulonefritis Glomerulonefropatija Bubrežna insuficijencija Oligohidramnion

Bubrežna hipoplazija Plućna hipoplazija Zapaljenje dojke/mastitis

Učestalost Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Često Retko

Nepoznata učestalost Veoma često

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često

Često Često Često Često Često Često Često Često Povremeno

Nepoznata učestalost Veoma često

Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Često Često Često

Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Nepoznata učestalost Često

12 od 31

Klasa sistema organa

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povrede, trovanje i proceduralne

Neželjene reakcije Astenija

Bol u grudima Jeza

Umor

Simptomi nalik influenci Reakcije povezane sa infuzijom Bol

Pireksija Upala sluznice Periferni edem Malaksalost Edem Kontuzija

Učestalost Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često

komplikacije

+ Označava prijavljene neželjene reakcije koje su bile povezane sa smrtnim ishodom.

1 Označava prijavljene neželjene reakcije uglavnom povezane sa infuzijom. Specifični procenti nisu dostupni. * Primećeno u kombinovanoj terapiji posle antraciklina i u kombinaciji sa taksanima.

Opis određenih neželjenih reakcija

Srčana disfunkcija

Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA klasa II - IV) je česta neželjena reakcija povezana sa primenom trastuzumaba i povezana je sa smrtnimishodom(videti odeljak4.4). Kod pacijenata lečenih trastuzumabom primećeni su znakovi i simptomi srčane disfunkcije, poput dispneje, ortopneje, pojačanog kašlja, plućnog edema, trećeg srčanog zvuka (S3 galop) ili smanjene ejakcione frakcije komore (videti odeljak4.4).

U 3 pivotalne kliničke studije sa adjuvantnom primenom trastuzumaba u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca srčane disfunkcije gradusa 3/4 (posebno simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je bila slična kod pacijenta koji su primali samo hemioterapiju (tj. nisu primali trastuzumab) kao i kod pacijenata koji su primali trastuzumab nakon taksana (0,3–0,4%). Stopa ovih neželjenih događaja je bila najviša kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa taksanom (2,0%). U sklopu neoadjuvantne terapije, iskustvo sa istovremenom primenom trastuzumaba i niskih doza antraciklina jeograničeno (videti odeljak 4.4).

Kada se trastuzumab primenjivao nakon završetka adjuvantne hemioterapije, srčana insuficijencija NYHA klaseIII-IV primećena je kod 0,6% pacijenata iz grupe lečene godinu dana, nakon medijane praćenja od

12 meseci. Ustudiji BO16348, nakon medijane praćenja od 8 godina, incidenca teške CHF (NYHA klasa III i IV) u grupisa jednogodišnjom terapijom trastuzumabom iznosila je 0,8%, dok je stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore iznosila 4,6%.

Reverzibilnost teške CHF (definisana kao niz od najmanje dve uzastopne vrednostiLVEF ≥ 50% nakon događaja) bila je primećena kod 71,4% pacijenata lečenih trastuzumabom. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore ustanovljena je kod 79,5% pacijenata. Približno 17% ishoda povezanih sa srcem nastupilo je nakon završetka lečenja trastuzumabom.

U pivotalnimispitivanjima intravenske formulacije trastuzumaba u lečenju metastatske bolesti, incidenca srčane disfunkcije kretala se između 9% i 12% kod primene u kombinaciji sa paklitakselom, u poređenju sa 1%-4% kod primene samog paklitaksela. U primeni monoterapije, stopa je iznosila 6%-9%. Najviša stopa srčane disfunkcije zabeležena je kod pacijenata koji su primali trastuzumab istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27%), što je značajno više nego kod primene samoantraciklina/ ciklofosfamida (7%–10%). U kasnijem ispitivanju u kom se prospektivno pratila srčana funkcija, incidenca simptomatskeCHF bila je 2,2% kod pacijenata koji su primali trastuzumab i docetaksel, u poređenju sa 0%

13 od 31

kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Kod većine pacijenata (79%) kod kojih se utim ispitivanjima razvila srčana disfunkcija došlo je do poboljšanja nakon što su primili standardnu terapiju za CHF.

Reakcije na primenu infuzije, reakcije slične alergijama i preosetljivost

Procenjeno je da će približno 40% pacijenata koji se trastuzumabom imati neki oblik infuzijske reakcije. Međutim, većina reakcija povezanih sa infuzijom je blagog do umerenog intenziteta (NCI-CTC gradacijski sistem) i obično se javljaju na početku lečenja, tj. u toku prve, druge ili treće infuzije i ređe u narednim infuzijama. Reakcije uključuju jezu, groznicu, dispneju, hipotenziju, zviždanje u grudima, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučninu, povraćanje i glavobolju (videtiodeljak4.4). Stopa pojave reakcija povezanih sa infuzijom, uključujući sve stepene ovih reakcija, razlikovala se od ispitivanja do ispitivanja u zavisnosti od indikacije, metodologije prikupljanja podataka i od toga da li setrastuzumab primenjivao u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao monoterapija.

Ozbiljne anafilaktičke reakcije koje zahtevaju hitnu medicinsku intervenciju uglavnom se javljaju u toku prve ili druge infuzije trastuzumaba (videti odeljak4.4) i bile su povezane sa smrtnim ishodom. U izolovanim slučajevima primećene su anafilaktoidne reakcije.

Hematotoksičnost

Veoma često se javljaju febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija. Učestalost javljanja hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije može biti blago povišen kada se trastuzumab primenjuje sa docetakselom nakon terapijeantraciklinima.

Plućni događaji

Ozbiljne plućne neželjene reakcije povezane sa primenom trastuzumaba, povezane su sa smrtnim ishodom. One podrazumevaju, između ostalog, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, pneumoniju, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratornu insuficijenciju (videti odeljak4.4).

Detalji mera sa minimalizaciju rizika koji su sastavni deloviEUplana za upravljane rizikom, dati su u odeljku “Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” (videti odeljak4.4)

Imunogenost

U sklopu neoadjuvantnog-adjuvantnog lečenja EBC studije(BO22227), nakon medijane praćenja iznad

70 meseci, 10,1% (30/296) pacijenata lečenih trastuzumabom za intravensku primenu razvila su se antitela na trastuzumab. Neutrališuća anti-trastuzumab antitela pronađena su u uzorcima prikupljenim nakon početka ispitivanja kod 2 od 30 pacijenta utrastuzumab grupiza intravensku primenu.

Klinički značaj tih antitela nije poznat. Prisustvao anti-trastuzumab antitela nema uticaj na farmakokinetiku, efikasnost (određenu potpunim patološkim odgovorom [pCR] i preživljavanjembez događaja [EFS]) niti bezbednost određenu na osnovu nastupa reakcija povezanih sa primenomtrastuzumaba za intravensku primenu.

Nema dostupnih podataka o imunogenosti trastuzumaba kod karcinoma želuca.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

14 od 31

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nije bilo iskustava sa predoziranjem u kliničkim ispitivanjima na ljudima. Nisu ispitivane pojedinačne doze trastuzumaba veće od 10 mg/kg; doza održavanja od 10 mg/kg svake 3 nedelje nakon udarne doze od

8 mg/kg ispitivana je u kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa MGC. Doze do ove vrednosti bile su dobro tolerisane.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, monoklonsko antitelo

ATC šifra: L01X C03

KANJINTI je biološki sličan lek.

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo usmereno na receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). Prekomerna ekspresija HER2 zabeležena je kod 20%-30% primarnih karcinoma dojke. Testovi određivanja stepena HER2 pozitivnosti u karcinomu želuca (GC) primenom imunohistohemijskih metoda (IHC) i fluorescentne in situ hibridizacije (FISH) ili hromogene in situ hibridizacije (CISH) pokazale su da postoji široka varijabilnost HER2 pozitivnosti u opsegu od 6,8% do 34,0% za IHC i 7,1% do 42,6% za FISH. Studije pokazuju da pacijenti sa karcinomom dojke čiji tumori pokazuju prekomernu ekspresiju HER2 imaju kraće vreme preživljavanja bez progresije bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori ne pokazuju prekomernu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen ovog receptora (ECD, p105) može preći u krv i meriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam dejstva

Trastuzumab se vezuje sa visokim afinitetom i specifičnošću za subdomen IV, jukstamembranski region vanćelijskog domena HER2.Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira ligand-nezavisnu HER2 signalizaciju isprečava proteolitičko cepanje svog ekstracelularnog domena, što je mehanizam aktivacije HER2 receptora. Pokazano je da trastuzumab i u in vitro testovima i na životinjama inhibira proliferaciju humanih tumorskih ćelija koje prekomerno eksprimiraju HER2. Uz to, trastuzumab je snažan posrednik ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (ADCC). In vitro, pokazano je da trastuzumabom posredovana ADCC pre svega deluje na tumorske ćelije koje prekomerno eksprimiraju HER2 upoređenju sa tumorskim ćelijama koje ne eksprimiraju HER2 prekomerno.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u karcinomu dojke

KANJINTI treba koristiti samo kod pacijenata čiji tumori prekomerno eksprimiraju HER2 ili se odlikuju genskom amplifikacijom HER2, što je potvrđeno validiranim i preciznim testovima. Prekomerna ekspresija HER2 se detektuje korišćenjem imunohistohemijske metode (IHC) određivanja fiksiranih tumorskih blokova (videti odeljak4.4). Genska amplifikacija HER2 treba da se otkriva korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije(FISH) ili hromogenom in situ hibridizacijom (CISH) fiksiranih tumorskih blokova. Pacijenti ispunjavaju uslove za primenu terapije lekom KANJINTIako pokazuju snažnu prekomernu ekspresiju HER2 što se opisuje kaoskor 3+ po IHC ili pozitivni FISH ili CISH rezultat.

15 od 31

Da bi se obezbedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi validaciju procedure testiranja.

Predlaže se sledeći sistem bodovanja za procenu prebojavanja IHC prikazan u tabeli 2:

Tabela 2 Preporučeni sistem klasifikacije za procenu IHC intenziteta bojenja kod karcinoma dojke

Kategorija

Intenzitet bojenja

Nikakvo prebojavanje nije primećeno ili se prebojavanje membrane uočava kod < 10% tumorskih ćelija.

Bledo/jedva primetno prebojavanje membrane uočava se kod > 10% tumorskih ćelija. Obojeni su samo delovi ćelijske membrane.

Procena prekomerne ekspresije HER2 Negativno

Negativno

2+ Slabo do umereno prebojavanje cele membrane uočava se kod >10% Nepouzdano tumorskih ćelija.

3+ Jako, prebojavanje cele membrane uočava se kod > 10% tumorskih ćelija. Pozitivno

Uopšteno govoreći, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji u odnosu na broj kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2, ili ako ima više od 4 kopije HER2 gena po tumorskojćeliji ako se ne koristi kontrola hromozoma 17.

Uopšteno govoreći, CISH se smatra pozitivnim ako ima više od 5 kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Za detaljna uputstva o tome kako se rade ovi testovi i kako se tumače, molimo da pročitate uputstva za korišćenje validiranih FISH i CISH testova. Primenljive su i zvanične preporuke za HER2 testiranje.

Za svaku drugu metodu koja se može koristiti za procenu ekspresije HER2 proteina ili gena, analize treba raditi samo u laboratorijama koje obezbeđuju najsavremenije, proverene metode. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da se pokaže prekomerna ekspresija HER2 i mora biti u stanju da napravi razliku između umerene (što odgovara 2+) i jake (što odgovara 3+) prekomerne ekspresije HER2.

Detekcija prekomerne ekspresije HER2 ili HER2 genske amplifikacije u karcinomu želuca

Za detekciju prekomerne ekspresije HER2 i HER2 genske amplifikacije treba koristiti samo precizne i validirane testove. IHC se preporučuje kao prvi modalitet testiranja, a u slučajevima gde je takođe potreban status HER2 genske amplifikacije, primenjuje se ili srebrom pojačana in situ hibridizacija (SISH) iliFISH tehnika. SISH tehnologija se preporučuje jer omogućava paralelnu procenu histologije i morfologije tumora. Da bi se obezbedila validacija test procedura i dobijanje tačnih i ponovljivih rezultata, HER2 ispitivanje se mora sprovoditi u laboratoriji sa obučenim osobljem. Kompletno uputstvo o izvođenju testa i interpretaciji rezultata treba uzeti iz uputstva o proizvodu koje se dobija uz HER2 testove.

U studiji ToGA (BO18255), pacijenti čiji tumori su bili ili IHC3+ ili FISH pozitivni definisani su kao HER2 pozitivni i stoga su uključivani u studiju. Rezultati kliničke studije su pokazali da su pozitivni efekti lečenja ograničeni samo na pacijente sa najvišim nivoom prekomerne ekspresije HER2 proteina, definisano kao 3+ skor za IHC, ili 2+ skor za IHC i pozitivan FISH rezultat.

U studiji koja je poredila metode (studija D008548) uočen je visok stepen saglasnosti (> 95%) za SISH i FISH tehniku detekcije HER2 genske ampilifikacije kod pacijenata sa karcinomom želuca.

Prekomernu ekspresiju HER2 treba detektovati korišćenjem imunohistohemijskog testa (IHC)-na osnovu procene fiksiranihtumorskih blokova; HER2 gensku amplifikaciju treba detektovati korišćenjem in situ hibridizacije, koristeći ili SISH ili FISH na fiksiranim tumorskim blokovima.

Preporučeni sistem bodovanja za procenu bojenja uzoraka IHC metodom rezimirani su u tabeli 3:

16 od 31

Tabela 3 Preporučeni sistem klasifikacije za procenu IHC intenziteta bojenja kod karcinoma želuca

Katego rija

Hirurški uzorak –intenzitet obojenosti

Nema reakcije ili ima membranske reakcije u <10% tumorskih ćelija Bleda ⁄ jedva primetna membranska

reakcijau ≥ 10% tumorskih ćelija; ćelije su reaktivne samo u delu njihove membrane

Slaba do umerena kompletna, bazolateralna ili lateralna membranska reakcija u ≥ 10% tumorskih ćelija

Jaka kompletna, bazolateralna ili lateralna membranska reakcija u ≥ 10% tumorskih ćelija

Uzorak biopsije –intenzitet obojenosti

Nema reakcije ili nema membranske reakcije ni u jednoj tumorskoj ćeliji Grupe tumorskih ćelija sa bledom ⁄jedva primetnom membranskom reakcijom,

nezavisno od procenta tumorskih ćelija koje su obojene

Grupe tumorskih ćelija sa slabom do umerenom kompletnom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reakcijom, nezavisno od procenta tumorskih ćelija koje su obojene

Grupe tumorskih ćelija sa jakom kompletnom, bazolateralnom ili lateralnom membranskom reakcijom, nezavisno od procenta tumorskih ćelija koje su obojene

Procena prekomerne ekspresije HER2

Negativna

nepouzdana

Pozitivna

Generalno, SISH ili FISH se smatraju pozitivnim ako je odnos broja HER2 genskih kopija po tumorskoj ćeliji ibroja kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2.

Klinička efikasnost i bezbednost

Metastatski karcinom dojke

Trastuzumab je korišćen u kliničkim ispitivanjima kao monoterapija za pacijente sa MBCkoji imaju tumore kojiprekomerno eksprimiraju HER2 i koji nisu reagovali na jedan ili više hemioterapijskih režima korišćenih za njihovu metastatsku bolest (samo trastuzumab).

Trastuzumab je korišćen i u kombinaciji sa paklitakselom i docetakselom za lečenje pacijenata koji nisu primaliterapiju za njihovu metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali adjuvantnu hemioterapiju na baziantraciklina lečeni su paklitakselom (175 mg/m2 u infuziji preko 3 sata) sa trastuzumabom ili bez njega. Upivotalnim istraživanjima docetaksela (100 mg/m2 u infuziji tokom 1 sat) sa trastuzumabom ili bez njega, 60% pacijenata je prethodno primalo adjuvantnu terapiju na bazi antraciklina. Pacijenti su primali trastuzumab doprogresije bolesti.

Efikasnost trastuzumaba u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije ispitivana. Međutim, trastuzumab plus docetaksel je bio efikasan kod pacijenata bilo da su dobijali prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima ili ne.

Metoda testiranja za prekomernu ekspresiju HER2 koja se u pivotalnim kliničkim ispitivanjima koristila za odabir pacijenata koji se mogu podvrgnuti monoterapiji trastuzumaba ili kombinacijitrastuzumaba i paklitaksela, zasnivala se na imunohistohemijskoj metodi određivanja HER2 u materijalu uzetom iztumora dojke, pomoću monoklonskih antitela CB11 i 4D5 glodara. Ova tkiva su fiksirana u formalinu iliBuinovom fiksativu. Ovi testovi u okviru kliničkih istraživanja obavljani su u centralnoj laboratorijikorišćenjem skale od 0 do 3+. Pacijenti čije prebojavanje je klasifikovano kao 2+ ili 3+ su uključeni u ispitivanje, a oni čije prebojavanje je klasifikovano kao 0 ili 1+ nisu. Više od 70% uključenih bolesnika imalo jeprekomernu ekspresiju od 3+. Ovi podaci govore da su povoljna dejstva bila veća kod onih pacijenata koji su imali više nivoe prekomerne ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja koja je korišćena za utvrđivanje HER2 pozitivnosti u pivotalnim ispitivanjima docetaksela, sa trastuzumabom ili bez njega, bila je imunohistohemija. Manji broj pacijenata testiran je korišćenjem fluorescentne in situ hibridizacije (FISH). U ovom ispitivanju, 87% pacijenata imalo je oboljenje koje je bilo IHC3+ i 95% pacijenata je imalo oboljenje koje je biloIHC3+ i/ili FISH pozitivno.

17 od 31

Nedeljno doziranje kod metastatskog karcinoma dojke

Rezultati efikasnosti ispitivanja monoterapije i kombinovane terapije rezimirani su u tabeli 4:

Tabela 4 Rezultati efikasnost iz studija monoterapije i kombinovane terapije

Parametar Monoterapija Kombinovana terapija

Stopa odgovora (95%CI)

Medijana odgovora (umesecima) (95%CI)

Medijana vremena do progresije bolesti (u mesecima) (95%CI)

Medijana vremena preživljavanja (u mesecima)(95%CI)

Trastuzumab1 N =172

18% (13-25) 9,1

(5,6-10,3)

3,2

(2,6-3,5)

16,4 (12,3-ne)

Trastuzumab plus paklitaksel2 N =68

49% (36-61)

8,3

(7,3-8,8)

7,1

(6,2-12,0)

24,8

(18,6-33,7)

Paklitaksel2 N =77

17% (9-27) 4,6

(3,7-7,4)

3,0

(2,0-4,4)

17,9

(11,2-23,8)

Trastuzumab plus docetaksel3

N =92 61% (50-71)

11,7

(9,3–15,0)

11,7

(9,2-13,5)

31,2

(27,3-40,8)

Docetaksel3 N =94

34% (25-45) 5,7

(4,6-7,6)

6,1

(5,4-7,2)

22,74 (19,1-30,8)

"ne" označava da se ili nije moglo proceniti, ili da nije još dostignuto; CI – interval pouzdanosti. 1. Studija H0649g: podgrupa pacijenataIHC3+

2. Studija H0648g: podgrupa pacijenata IHC3+

3. Studija M77001: kompletna grupa (pacijenti predviđeni za lečenje –intent to treat), 24-oromesečni rezultati

Kombinovana terapija trastuzumabomi anastrozolom

Trastuzumab je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom za prvu liniju terapije MBC kod postmenopauzalnih pacijentkinja sa prekomernom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (tj. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije dvostruko je produženo kodpacijentkinja koje su primale trastuzumab plus anastrozol, u poređenju sa onima koje su primale samo anastrozol (4,8 meseci u poređenju sa 2,4 meseca). Od ostalih parametara, poboljšanja pri primeni kombinovane terapijeuočena su u ukupnoj stopi odgovora na lečenje (16,5% prema 6,7%), stepenkliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vreme do progresije bolesti (4,8 prema 2,4meseca). Što se tiče vremena do odgovora i trajanja odgovora, nije zabeležena nikakva razlika između ovih grupa. Srednje ukupno preživljavanje produženo je za 4,6meseci kod pacijenata u grupi koja je primala kombinovanu terapiju. Ova razlika nije bila statističkiznačajna. Međutim, više od polovine pacijenata u grupi koja je primala samo anastrozol prebačena je na režimkoji je sadržao trastuzumab, nakon progresije bolesti.

Tronedeljni režim doziranja kod metastatskog karcinoma dojke

U tabeli 5 prikazani su rezultati efikasnosti u nekomparativnoj studiji sa monoterapijom i sa kombinovanom terapijom:

18 od 31

Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja u monoterapijii kombinovanoj terapiji

Parametar Monoterapija Kombinovana terapija

Stopa odgovora (95%CI)

Medijana odgovora mesecima)(opseg) Medijana vremena progresije bolesti mesecima)(95%CI)

Trastuzumab1 N =105

24% (15-35)

(u 10,1

(2,8-35,6)

do 3,4

(u (2,8-4,1)

Trastuzumab2 N =72

27% (14-43) 7,9

(2,1-18,8) 7,7

(4,2-8,3)

Trastuzumab plus paklitaksel3 N =32

59% (41-76)

10,5 (1,8-21) 12,2 (6,2-ne)

Trastuzumab plus docetaksel4 N =110

73% (63-81) 13,4

(2,1-55,1) 13,6

(11-16)

Medijana vremena ne preživljavanja (u mesecima) (95%CI)

ne ne 47,3 (32-ne)

"ne" ukazuje da nije moglo biti utvrđeno ili nije još uvek postignuto; CI – interval pouzdanosti. 1. StudijaWO16229: udarna doza 8mg/kg, potom 6mg/kg u tronedeljnom režimu

2. Studija MO16982: udarna doza 6 mg/kg nedeljno × 3 nedelje; potom 6 mg/kg u tronedeljnom režimu 3. Studija BO15935

4. Studija MO16419

Mesta progresije

Učestalost progresije u jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata lečenih kombinacijom trastuzumaba i paklitaksela, upoređenju sa monoterapijom paklitakselom (21,8% prema 45,7%; p=0,004). Više pacijenata lečenih trastuzumabom i paklitakselom imalo je progresiju u centralnom nervnom sistemu od onih koji su primali samo paklitaksel (12,6% prema 6,5%; p=0,377).

Karcinom dojke u ranom stadijumu (adjuvantna terapija)

EBC se definiše kao nemetastatski primarni invazivni karcinom dojke.

U uslovima adjuvantneterapije, trastuzumab je ispitivan u 4 velika multicentrična randomizovana ispitivanja.

- Studija BO16348 je dizajnirana da se uporedi godinu dana u odnosu na dve godine terapije trastuzumabom u intervalima od tri nedelje sa pacijentima kojisu imalaliHER2 pozitivni EBC posle operacije, uvođenja hemioterapije i radioterapije (ako je primenljivo). Osim toga, napravljeno je poređenje dvogodišnjeg naspram jednogodišnjeg lečenja trastuzumabom. Odabranim pacijentima davao se trastuzumab u početnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake tri nedelje ili tokom godinu dana ili tokomdve godine.

- Studije NSABP B-31 i NCCTG N9831 i koje uključuju zajedničku analizu, su dizajnirane da istraže kliničku korist od primene kombinacije trastuzumaba i paklitaksela nakon AC hemioterapije, a pored toga studija NCCTG N9831 je ispitivala dodatak trastuzumaba nakon AC→P hemioterapije kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.

- Studija BCIRG 006 je dizajnirana da ispita primenu kombinacije trastuzumaba i docetaksela nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim EBC, nakon operacije.

EBC u studiji HERA bio je ograničen isključivo na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim ili negativnimaksilranim nodusima ako je prečnika tumor bio najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi studija NSABP B-31 i NCCTG N9831, EBCje bio ograničen isključivona žene sa operabilnimkarcinomom dojke u visokom riziku, definisanim kao HER2 pozitivan sa pozitivnimaksilarnim limfnimčvorovimailiHER2 pozitivan sa negativnimlimfnimčvorovimasa odlikama visokog rizika (veličina tumora >1 cm i ER negativni, ili veličina tumora > 2cm, bez obzira na hormonski status).

19 od 31

U kliničkom ispitivanju BCIRG 006 gde je HER2 bio pozitivan, EBC bio je ograničen na pacijente sa pozitivnim limfnimčvorovima ili na pacijente sa negativnim limfnim čvorovima visokog rizika, bez zahvaćenih limfnih nodusa (pN0), i sa najmanje jednim od sledećih faktora: veličina tumora veća od 2 cm, estrogen receptor i progesteron receptor negativni, histološkog i/ili nuklearnog gradusa 2-3, ili uzrasta <35 godina.

Rezultati efikasnosti studije BO16348 nakon medijane praćenja od 12 meseci* i 8 godina**, sažeto su prikazaniu tabeli 6:

Tabela 6 Rezultati efikasnosti iz studije BO16348

Medijana praćenja 12 meseci*

Medijana praćenja 8 godina**

Parametar

Preživljavanje bez bolesti

-Br. pacijentkinja sa događajem -Br. pacijentkinja bez događaja

Opservacija N =1693

219 (12,9%) 1474 (87,1%)

Trastuzumab 1 godina N =1693

127 (7,5%) 1566 (92,5%)

Opservacija N =1697***

570 (33,6%) 1127 (66,4%)

Trastuzumab 1 godina

N =1702***

471 (27,7%) 1231 (72,3%)

p-vrednost u poređenju sa opservacijom

Koeficijent rizika u poređenju sa opservacijom

< 0,0001 0,54

< 0,0001 0,76

Preživljavanje bez recidiva

-Br. pacijentkinja sa događajem -Br. pacijentkinja bez događaja

208 (12,3%) 1485 (87,7%)

113 (6,7%) 1580 (93,3%)

506 (29,8%) 1191 (70,2%)

399 (23,4%) 1303 (76,6%)

p-vrednost u poređenju sa opservacijom

Koeficijent rizika u poređenju sa opservacijom

Preživljavanje bez udaljene bolesti

< 0,0001 0,51

< 0,0001 0,73

-Br. pacijentkinja sa događajem -Br. pacijentkinja bez događaja

184 (10,9%) 1508 (89,1%)

99 (5,8%) 1594 (94,6%)

488 (28,8%) 1209 (71,2%)

399 (23,4%) 1303 (76,6%)

p-vrednost u poređenju sa opservacijom

Koeficijent rizika u poređenju sa opservacijom

Ukupno preživljavanje(smrt)

< 0,0001 0,50

< 0,0001 0,76

-Br. pacijentkinja sa događajem -Br. pacijentkinja bez događaja

40 (2,4%) 1653 (97,6%)

31 (1,8%) 1662 (98,2%)

350 (20,6%) 1347 (79,4%)

278 (16,3%) 1424 (83,7%)

p-vrednost u poređenju sa 0,24 0,0005 opservacijom 0,75 0,76 Koeficijent rizika u poređenju sa

opservacijom

*Jedan od dva primarna cilja, preživljavanje bez bolesti (DFS)tokom 1 godine u poređenju sa opservacijom, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrednost.

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacione grupe na trastuzumab).

***Postoji neslaganje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12 meseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašili su prethodno definisanu statističku graničnu vrednost za poređenje grupe lečene trastuzumabom tokom 1 godine naspram opservacije. Nakon medijane praćenja od 12 meseci, odnos hazarda (HR) za preživljavanje bez bolesti (DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što ukazuje na apsolutnu korist, a u smislu stopedvogodišnjeg preživljavanja bez bolesti 7,6 procentnih poena u korist grupe koja je primala trastuzumab (85,8%prema 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi lečenoj trastuzumabomtokom 1 godine u poređenju sa samo opservacijom (HR = 0,76, 95% CI 0,67;

20 od 31

0,86). To ukazuje na apsolutnu korist u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 6,4 procentnih poena u korist grupe lečene 1 godinu trastuzumabom.

U pomenutoj završnoj analizi, produžavanje lečenja trastuzumabom na dve godine nije pokazalo dodatnu korist u odnosu na jednogodišnje lečenje [koeficijent rizika za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u populaciji kojoj je namenjeno lečenje (ITT) tokom 2 godine naspram 1 godine= 0,99 (95% CI 0,87; 1,13), p-vrednost = 0,90 i koeficijent rizika za ukupno preživljavanje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15);

p-vrednost = 0,78]. Stopa asimptomatske srčane disfunkcije bila je povećana u grupi lečenoj tokom 2 godine (8,1% naspram 4,6% u grupilečenoj tokom 1 godine). Barem jedno neželjeno dejstvo stepena 3 ili 4 pojavilo se kod više pacijenata u grupilečenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom lečenom tokom

1 godine (16,3%).

U studijama NSABP B-31 i NCCTG N9831 i primena trastuzumaba je započeta u kombinaciji sa paklitakselom, nakon AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid su primenjivani istovremeno na sledeći način:

- doksorubicina u vidu intravenskog bolusa u dozi od 60 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa.

- ciklofosfamid intravenski, u dozi od 600 mg/m2 u trajanju preko 30 minuta, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa.

Paklitaksel u kombinaciji sa trastuzumabom je primenjivan na sledeći način:

- paklitaksel intravenski – 80 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake nedelje tokom 12 nedelja.

ili

- paklitaksel intravenski – 175 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake 3 nedelje tokom 4 ciklusa (prvi dan svakog ciklusa).

Rezultati efikasnosti iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti*su date u tabeli 7. Medijana praćenja je iznosila 1,8 godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0 godine za pacijente u AC→PH grupi.

Tabela 7 Sažet prikaz rezultata efikasnosti iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 utrenutku konačne analize preživljavanjabez bolesti*

Parametar

Preživljavanje bez bolesti

Br. pacijenata sa događajem (%)

Udaljeni recidiv

Br. pacijenata sa događajem

Smrt (OS događaji)

Br. pacijenata sa događajem

AC→P (n =1679)

261 (15,5)

193 (11,5)

92 (5,5)

AC→PH (n =1672)

133 (8,0)

96 (5,7)

62 (3,7)

Koeficijent rizika u odnosu na AC→P

(95% CI) p-vrednost

0,48 (0,39, 0,59) p <0,0001

0,47 (0,37, 0,60) p <0,0001

0,67(0,48, 0,92) p =0,014**

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

* Pri medijani praćenja od 1,8godina za pacijente u AC→P grupi i 2,0godine za pacijente u AC→PH grupi

** p-vrednost za događaj za ukupno preživljavanje nije dostigla prethodno određenu statističku graničnuvrednost za poređenje AC→ PH i AC→P

Kod primarnog cilja, preživljavanja bez bolesti, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom dovelo je do smanjenja rizika od ponovne pojave bolesti za 52%. Koeficijent rizika ukazuje na apsolutnu

21 od 31

korist, izraženu kroz stopu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 11,8% (87,2% naspram 75,4%) u korist grupe koja je primala AC→PH (trastuzumab).

Prilikom ažuriranja informacija o bezbednosti nakon medijane praćenja od 3,5–3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti je ponovo potvrdila ovu korist koja je pokazana i pri definitivnojanalizi preživljavanja bez bolesti. I pored prelaska na trastuzumab, u kontrolnoj grupi, dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom ima za rezultat smanjenjerizika od pojave recidiva bolesti za 52%. Dodavanje trastuzumaba hemioterapiji sa paklitakselom takođe ima za rezultat smanjenje rizika od smrtnog ishoda za 37%.

Unapred planirana konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godine u grupi koja je primala AC→PH hemioterapiju). Lečenje AC→PH hemioterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom (koeficijent

rizika = 0,64;95% CI [0,55; 0,74]; log-rang p-vrednost < 0,0001). Procenjena stopa preživljavanja nakon

8 godina iznosila je86,9% u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom i 79,4% u grupi koja je primala AC→P hemioterapiju, štoukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831 sažeto su prikazani u tabeli 8 u nastavku:

Tabela 8 Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831

Parametar

Smrt (OS događaji):

broj pacijenata sa događajem

(%)

AC→P (N =2032)

418 (20,6%)

AC→PH (N =203 1)

289 (14,2%)

p-vrednost u odnosu na AC→P

< 0,0001

Koeficijent rizika u odnosu na AC→P (95% CI)

0,64 (0,55, 0,74)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; OS: ukupno preživljavanje

Analiza preživljavanja bez bolesti je takođe sprovedena prilikom konačne analize ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez bolesti (koeficijent rizika HR =0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao ikonačna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelazu 24,8% pacijenata iz grupe lečene AC→P hemioterapijom u grupu koja je primala trastuzumab. Nakon 8 godina, procenjena stopa preživljavanja bez bolestiiznosila je 77,2% (95% CI 75,4; 79,1) u grupi lečenoj AC→PH hemioterapijom, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom.

U studiji BCIRG 006 trastuzumab je primenjivan u kombinaciji sa docetakselom, nakon AC hemioterapije (AC→DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primenjivan na sledeći način:

- docetaksel intravenski – 100 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju preko 1 sat, na svake 3 nedelje tokom4 ciklusa (drugi dan prvog docetakselciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

ili

- docetaksel intravenski – 75 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju preko 1 sat, svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (drugi dan prvog ciklusa, a zatim prvi dan svakog narednog ciklusa)

nakon čega sledi:

- karboplatin – pri ciljnoj PIK od 6 mg/mL/min kao intravenska infuzija u trajanju preko 30-60 minuta, na svake 3 nedelje tokom ukupno 6 ciklusa.

22 od 31

Trastuzumab je primenjivan jednom nedeljno sa hemioterapijom, a zatim jednom u 3 nedelje tokom ukupno 52 nedelje.

Rezultati efikasnosti iz studije BCIRG 006 su dati u tabelama 9 i 10. Medijana praćenja je iznosila 2,9 godina u AC→D grupi i 3,0 godine u AC→DH i DCarbH grupama.

Tabela 9 Pregled analize efikasnosti BCIRG 006 AC→D u poređenju sa AC→DH

Parametar

Preživljavanje bez bolesti: Br. pacijenata sa događajem

Udaljeni recidiv:

Br. pacijenata sa događajem

Smrt (OS događaji):

Br. pacijenata sa događajem

AC→D (n =1073)

195

144

AC→DH (n =1074)

134

Koeficijent rizika u odnosu na AC→D (95% CI) p-vrednost

0,61 (0,49, 0,77)

p <0,0001

0,59 (0,46, 0,77)

p <0,0001

0,58 (0,40, 0,83)

p =0,0024

AC→D = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; AC→DH = doksorubicin plusciklofosfamid, a nakon toga docetaksel plus trastuzumab; CI=interval pouzdanosti

Tabela 10 Pregled analize efikasnosti BCIRG 006 AC→D u poređenju sa DcarbH

Parametar

Preživljavanje bez bolesti: Br. pacijenata sa događajem

Udaljeni recidiv:

Br. pacijenata sa događajem

Smrt (OS događaji):

Br. pacijenata sa događajem

AC→D (n =1073)

195

144

DCarbH (n =1074)

145

103

Koeficijent rizika u odnosu na AC→D (95% CI) p-vrednost

0,67 (0,54, 0,83) p =0,0003

0,65 (0,50, 0,84) p =0,0008

0,66 (0,47, 0,93) p =0,0182

AC→D = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; DCarbH: docetaksel, karboplatin itrastuzumab; CI=interval pouzdanosti

U studiji BCIRG 006 kod primarnog cilja, preživljavanja bez bolesti, koeficijent rizika ukazuje na apsolutnu korist, izraženu kroz stopu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti od 5,8 procentnih poena (86,7% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe koja je primala AC→DH (trastuzumab) i od 4,6 procentnih poena (85,5% u poređenju sa 80,9%) u korist grupe koja je primala DCarbH (trastuzumab) u poređenju sa AC→D grupom.

U studiji BCIRG 006, kod 213 od 1075 pacijenata u grupi koja je primala DCarbH (TCH), 221 od 1074 pacijenta u grupi koja je primala AC→DH (AC→TH) i 217 od 1073 pacijenta u grupi koja je primala AC→D (AC→T) opšte telesno stanje bolesnika bilo je procenjeno prema skali Karnofsky (KPS – Karnofsky Performance Status) na ≤ 90 (bilo 80 ili 90). U ovoj podgrupi pacijenata nije primećena korist u smislu preživljavanja bez bolesti (koeficijent rizika = 1,16, 95% CI [0,73, 1,83] za DCarbH (TCH) grupu u poređenju sa AC→D (AC→T) grupom; koeficijent rizika = 0,97, 95% CI [0,60, 1,55] za AC→DH (AC→TH) grupu upoređenju sa AC→D).

23 od 31

Dodatno, izvedena je naknadna (post-hoc) eksploratorna analiza podataka iz objedinjene analize NSABP B-31/NCCTGN9831*i BCIRG 006 kliničkih studija, koja je kombinovala preživljavanje bez bolesti isimptomatske kardiološke događaje. Ovi rezultati su dati u tabeli 11:

Tabela 11 Rezultati post-hoc eksploratorne analize podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih ispitivanja NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje

AC→PH

(u poređenju sa AC→P) (NSABP B-31 i NCCTG N9831)*

Primarna analiza efikasnosti

AC→DH

(u poređenju sa AC→D) (BCIRG 006)

DCarbH

(u poređenju sa AC→D) (BCIRG 006)

Koeficijent rizika preživljavanja bez bolesti

(95% CI) p-vrednost

0,48 (0,39, 0,59)

p <0,0001

0,61 (0,49, 0,77)

p <0,0001

0,67 (0,54, 0,83)

p =0,0003

Analiza efikasnosti tokom dugoročnog praćenja**

Koeficijent rizika preživljavanja bez bolesti

(95% CI) p-vrednost

0,61 (0,54, 0,69)

p <0,0001

0,72 (0,61, 0,85)

p <0,0001

0,77 (0,65, 0,90)

p =0,0011

Post-hoc eksploratorna analiza sa preživljavanjem bez bolesti i

simptomatskimkardiološkim događajima Dugotrajno praćenje**

Koeficijent rizika (95% CI)

0,67 (0,60, 0,75)

0,77 (0,66, 0,90)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab CI: interval pouzdanosti

* U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti. Medijana praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi AC→P i 2,0 godina u grupi AC→PH.

**Medijana produženog praćenja za Joint Analysiskliničkaispitivanjaje bila 8,3 godine (raspon: 0,1 do 12,1) uAC→PH grupi i 7,9godina (raspon: 0,0 do 12,2) u AC→Pgrupi; Medijana produženog praćenja za BCIRG 006 ispitivanje je bila 10,3 godine u obe AC→D grupe (raspon: 0,0 do 12,6) grupe i DCarbH grupi (raspon: 0,0 do 13,1) i bilo je 10,4 godine (raspon: 0,0 do 12,7) u AC→DH grupi.

Rani karcinom dojke (neoadjuvantno-adjuvantna terapija)

Za sada nema dostupnih rezultata koji porede efikasnost trastuzumaba primenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnom lečenju sa efikasnošću leka primenjenog u neoadjuvantno/adjuvantnom lečenju.

U neoadjuvantno-adjuvantnom lečenju, multicentrična, randomizovana studija MO16432, dizajnirana je da ispita kliničku efikasnost istovremene primene trastuzumaba sa neoadjuvantnom hemioterapijom, koja je uključivala i antracikline i taksane, nakon čega je primenjen adjuvantni trastuzumab, do ukupnog trajanja terapije od1 godine. Studija je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim EBC. Pacijenti sa HER2+ tumorima bili su randomizovani tako da primaju bilo neoadjuvantnu hemioterapiju istovremeno sa neoadjuvantno-adjuvantnim trastuzumabomili samo neoadjuvantnu hemioterapiju.

U studiji MO16432 trastuzumab (8 mg/kg početna doza, nakon čega je primenjivana doza održanja od 6 mg/kgsvake 3 nedelje) je primenjivan istovremeno sa 10ciklusa neoadjuvantne hemioterapije, i to:

- doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 3 ciklusa

nakon čega sledi:

- paklitaksel 175 mg/m2, na svake 3 nedelje, tokom 4 ciklusa

nakon čega sledi:

24 od 31

- CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) prvog i osmog dana, svake 4 nedelje tokom 3 ciklusa

nakon čega sledi, nakon operacije:

- dodatni ciklusi adjuvantnog trastuzumaba (da se kompletira 1godina lečenja)

Rezultati efikasnosti iz studije MO16432 su dati u tabeli 12. Medijana trajanja praćenja u grupi koja je primala trastuzumab, je iznosila 3,8 godina.

Tabela 12 Rezultati efikasnosti MO16432

Parametar

Preživljavanje bez događaja

Br. pacijenata sa događajem

Ukupni patološki kompletan odgovor* (95% CI)

Ukupno preživljavanje

Br. pacijenata sa događajem

Hemioterapija + trastuzumab (n =115)

40% (31,0, 49,6)

Samo hemioterapija (n =116)

20,7% (13,7, 29,2)

Koeficijent rizika (95% CI)

0,65 (0,44, 0,96) p =0,0275 p =0,0014

Koeficijent rizika (95% CI)

0,59 (0,35, 1,02) p =0,0555

*definisan kao odsustvo invazivnog kancera i u dojci i u aksilarnim čvorovima

Apsolutna korist od 13% u korist grupe koja je primala trastuzumab procenjena je u smislu trogodišnje stope preživljavanja bez događaja (65% prema 52%).

Metastatski karcinom želuca

Trastuzumab je ispitivan u randomizovanoj, otvorenoj studiji faze III, ToGA studija (BO18255) u kombinaciji sa hemioterapijom u odnosu na samu hemioterapiju.

Hemioterapija je primenjivana na sledeći način:

- kapecitabin – 1000 mg/m2 oralno dvaput dnevno tokom 14 dana svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od večeri 1. dana do jutra 15. dana, svakog ciklusa)

ili

- 5-fluorouracil intravenski – 800 mg/m2/dan kao kontinuirana intravenska infuzija tokom 5 dana, data svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa (od 1. do 5. dana svakog ciklusa)

Svaka od navedenih terapija primenjivana je sa:

- cisplatinom – 80 mg/m2 svake 3 nedelje tokom 6 ciklusa, prvog dana svakog ciklusa.

Rezultati efikasnosti u studiji BO18225 sumirani su u tabeli 13:

Tabela 13 Rezultatiefikasnosti iz BO18225

Parametar FP FP + H N =290 N =294

Ukupno preživljavanje, srednji broj meseci 11,1 13,8 Preživljavanje bez progresije bolesti, srednji broj meseci 5,5 6,7 Vreme do progresije bolesti, srednji broj meseci 5,6 7,1 Ukupna stopa odgovora, % 34,5% 47,3%

HR (95% CI)

0,74 (0,60-0,91) 0,71 (0,59-0,85) 0,70 (0,58-0,85)

1,70a (1,22, 2,38)

p-vrednost

0,0046 0,0002 0,0003

0,0017

25 od 31

Parametar

Trajanje odgovora, srednji broj meseci

FP + H: Fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab FP: Fluoropirimidin/cisplatin

a Koeficijent verovatnoće

FP FP + H N =290 N =294

4,8 6,9

HR (95% CI)

0,54 (0,40-0,73)

p-vrednost

< 0,0001

U studiju su uključeni pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni za HER2-pozitivan, inoperabilni, lokalno uznapredovali ili rekurentni i/ili metastatski adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnogspoja, koji nije pogodan za kurativnu terapiju. Primarni parametar efikasnosti je bilo ukupno preživljavanje koje je definisanokao vreme od datuma randomizacije do datuma smrti iz bilo kog razloga. U vreme analize ukupno 349randomizovanih pacijenata je umrlo: 182 pacijenta (62,8 %) u kontrolnoj grupi i 167 pacijenata (56,8 %) u terapijskoj grupi. Najveći broj smrtnih slučajeva je bio uzrokovan događajima povezanim sa postojećim karcinomom.

Post-hoc analiza podgrupa pokazala je da su pozitivni efekti terapije ograničeni na ciljane tumore sa višim nivoima HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ili IHC 3+). Srednje vreme ukupnog preživljavanja za grupu sa visokom ekspresijom HER2 bila je 11,8 meseci prema 16 meseci, HR 0,65 (95% CI 0,51-0,83) a srednje vremepreživljavanja bez progresije bolesti bilo je 5,5meseci prema 7,6 meseci, HR 0,64 (95% CI

0,51-0,79), redomza FP grupu u odnosu na FP + H grupu. Za ukupno preživljavanje, HR je bio 0,75 (95% CI 0,51-1,11) uIHC 2+/FISH+ grupi i HR je bio 0,58 (95% CI 0,41-0,81) u IHC 3+/FISH+ grupi.

U eksploratornoj analizi podgrupa u studiji ToGA (BO18255), dodavanjem trastuzumaba na hemioterapiju nijepokazana korist za ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su pri randomizaciji imali ECOG PS 2 [HR 0,96(95% CI 0,51-1,79)], nemerljivu [HR 1,78 (95% CI 0,87-3,66)] i lokalno uznapredovalu bolest [HR 1,20 (95%CI 0,29-4,97)].

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata studija sa trastuzumabom u svim podgrupama pedijatrijskih pacijenata sa karcinomom dojke i želuca (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika trastuzumaba procenjivala se u analizi populacionogfarmakokinetičkog modela, u kojoj su se koristili objedinjeni podaci prikupljeni od1582 ispitanika, uključujući pacijentesa HER2 pozitivnim MBC, EBC, uznapredovalim karcinomom želuca (UKD) ili drugim vrstama tumora kao izdrave dobrovoljce koji su primali intravensku formulaciju trastuzumaba u 18 ispitivanja faze I, II i III. Model sa dva odeljka i paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz centralnog odeljka je korišćen za opisivanjeprofila koncentracije trastuzumaba kroz vreme. Zbog nelinearne eliminacije, ukupan klirens se povećavao sa smanjenjem koncentracije. Stoga se ne može izdvojiti konstantna vrednost poluvremena eliminacije trastuzumaba. t1/2 se smanjuje sa padom koncentracija unutar jednog intervala doziranja (videti tabelu 16). Pacijentisa MBC i EBC imali su slične farmakokinetičke parametre (npr. klirens, (CL) volumen centralnog odeljka (Vc)) i nivoe izloženosti u stanju ravnoteže (Cmin, Cmax i PIK) predviđene za tu populaciju. Linearni klirens iznosio je 0,136 L/dan kodMBC, 0,112L/dan kodEBC i 0,176 Ldan kod UKD. Vrednosti parametara nelinearne eliminacije bile su 8,81mg/dan za maksimalnu brzinu eliminacije (Vmax) i 8,92 μg/mL za Michaelis-Mentenovu konstantu (Km) kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim karcinomom želuca. Volumen centralnog odeljka iznosio je 2,62 L kod pacijenata sa MBCi EBCa 3,63L kod pacijenata sa UKD. U konačnom populacionomfarmakokinetičkom modelu, kao statistički značajne kovarijanse koje utiču na izloženost trastuzumabu su, uz primarnu vrstu tumora, identifikovane i telesna masa i nivoaspartat aminotransferaze i albumina u serumu. Međutim, obim uticaja tih kovarijansi na izloženost trastuzumabu upućuje na to da nije verovatno da bi te kovarijanse klinički značajno uticale na koncentracije trastuzumaba.

26 od 31

Vrednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijana uz 5. do 95. percentila) i vrednosti farmakokinetičkih parametara pri klinički značajnim koncentracijama (Cmax i Cmin) za pacijentesa MBC, EBCi UKD koji se leče odobrenim režimima doziranja jedanput nedeljnoi jedanput svake3 nedelje prikazane su u nastavku, u tabeli 14 (1. ciklus), tabeli 15 (stanje dinamičke ravnoteže) i tabeli16 (farmakokinetički parametri).

Tabela 14 Vrednosti farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju u 1. ciklusu (medijana uz 5. do 95. percentila) uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa MBC, EBC i UKD

Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg jednom u 3nedelje

4 mg/kg + 2 mg/kg jednom nedeljno

Tip primarnog tumora

MBC

EBC

UKD

MBC

EBC

805

390

274

805

390

Cmin (µg/mL)

28,7 (2,9-46,3)

30,9 (18,7-45,5)

23,1 (6,1-50,3)

37,4 (8,7-58,9)

38,9 (25,3-58,8)

Cmax (µg/mL)

182 (134-280)

176 (127-227)

132 (84,2-225)

76,5 (49,4-114)

76,0 (54,7-104)

PIK0-21dani (µg.dan/mL)

1376 (728 -1998)

1390 (1039-1895)

1109 (588-1938)

1073 (597-1584)

1074 (783-1502)

Tabela15 Vrednosti farmakokinetičke izloženosti u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju (medijana uz 5. do 95. percentila) uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata saMBC, EBC i UKD

Režim

8 mg/kg + 6 mg/kg jednom u 3nedelje

4 mg/kg + 2 mg/kg jednom nedeljno

Tip N primarnog

tumora

MBC 805

EBC 390

UKD 274

MBC 805

EBC 390

Cmin,ss* (µg/mL)

44,2 (1,8-85,4)

53,8 (28,7–85,8)

32,9 (6,1-88,9)

63,1 (11,7-107)

72,6 (46-109)

Cmax,ss** (µg/mL)

179 (123-266)

184 (134-247)

131 (72,5-251)

107 (54,2-164)

115 (82,6-160)

PIKss, 0-21dani (µg.dan/mL)

1736 (618-2756)

1927 (1332-2771)

1338 (557-2875)

1710 (581-2715)

1893 (1309-2734)

Vreme do stanja ravnoteže*** (nedelje)

*Cmin,ss -Cmin u ravnotežnom stanju **Cmax,ss =Cmax u ravnotežnom stanju *** vreme do90% ravnotežnog stanja

27 od 31

Tabela 16 Vrednosti farmakokinetičkih parametara u stanju dinamičke ravnoteže predviđene za populaciju uz režime doziranja intravenske formulacije trastuzumaba kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, ranim karcinomom dojke i uznapredovalim karcinomomželuca

Režim

8 mg/kg + 6mg/kg jednom u 3nedelje

4 mg/kg + 2mg/kg jednom nedeljno

Tip primarnog tumora

MBC EBC UKD

MBC

EBC

Raspon ukupnog klirensa N od Cmax,ss do Cmin,ss

(L/dan)

805 0,183-0,302 390 0,158-0,253 274 0,189-0,337 805 0,213-0,259

390 0,184-0,221

Raspon t1/2 od Cmax,ss do Cmin,ss (dan)

15,1-23,3 17,5-26,6 12,6-20,6 17,2-20,4

19,7-23,2

Washout trastuzumaba

Washout period trastuzumaba je procenjivan nakon intravenske primene leka jedanput nedeljno ili jedanput svake 3 nedelje uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modela. Rezultati tih simulacija ukazuju da će najmanje 95% pacijenata postići koncentracije < 1 mikrogram/mL (približno 3% vrednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili washout od približno 97%) do 7. meseca.

OtcepljeniHER2-ECD u cirkulaciji

Eksploratorne analize kovarijansi na osnovu podataka prikupljenih samo u jednoj podgrupi pacijenata pokazali su da su pacijenti sa višim nivoom otcepljivanja HER2-ECD-a imali brži nelinearni klirens (niži Km) (P < 0,001). Postojala je korelacija između otcepljenog antigena i nivoa SGOT-a/AST-a; deo uticaja otcepljenogantigena na klirens možda bi se mogao objasniti nivoima SGOT-a/AST-a.

Primećeni nivoi otcepljenog HER2-ECD-a na početku lečenja pacijenata sa metastatskim karcinomom želuca bili su uporedivisa onima kod pacijenata sa MBC i EBC, a vidljivi uticaj na klirens trastuzumaba nije primećen.

Nema dokaza o akutnoj toksičnosti ili dozno-zavisnoj toksičnosti nakon primene ponovljenih doza u ispitivanjima u trajanju do 6 meseci, ili reproduktivnoj toksičnosti u teratologiji, fertilnosti žena ili poznoj gestacijskoj toksičnosti, odnosno ispitivanja o prolazu kroz placentu. Trastuzumab nije genotoksičan. Ispitivanja trehaloze, glavnog ekscipijensa u formulaciji nije otkrilo nikakvu toksičnost.

Nisu obavljena nikakva dugoročna ispitivanja na životinjama da bi se utvrdio karcinogeni potencijal trastuzumaba ilida bi se odredilonjegovo dejstvo na fertilitet mužjaka.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Histidin

Histidin-hidrohlorid monohidrat Trehaloza, dihidrat Polisorbat20

Ovaj medicinski proizvod se ne sme mešati ili razblaživati sa drugim medicinskim proizvodima, osim onima pomenutim u odeljku 6.6.

28 od 31

KANJINTI ne sme da se razblažujesa rastvorima glukoze jer može da izazove agregaciju proteina.

3 godine.

Rok upotrebe nakon rekonstitucije:

Nakon rekonstituisanja sterilnom vodom za injekcije, pripremljeni rastvor je fizički i hemijski stabilan 48 sati na temperaturi 2°C- 8°C. Neiskorišćenu količinu rekonstituisanog rastvora treba odbaciti.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Rastvori leka KANJINTI za intravensku infuziju u kesama od polivinilhlorida, polietilena ili polipropilena koji sadrže rastvor 9 mg/mL (0,9%) natrijum-hlorida za injekciju su fizički i hemijski stabilni 24 sata na temperaturama do30°C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor i KANJINTI rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah. Čuvanje leka nakon rekonstitucije i razblaživanja nije predviđeno, osim ukoliko rekonstitucija i razblaživanje obavljaju u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja preupotrebe postaju odgovornost korisnika.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do8°C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od svetlosti.

Za uslove čuvanja leka nakon rekonstitucije i razblaživanja, videti odeljke6.3 i 6.6.

KANJINTI 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašmje pakovanje je staklena bočica od 20 mL (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom i sa aluminijumskim prstenom sa flip-off zatvaračem sadrži 150 mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

KANJINTI 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašmje pakovanje je staklena bočica od 50 mL (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom i sa aluminijumskim prstenom sa flip-off zatvaračem sadrži 420 mg trastuzumaba.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Treba pažljivo rukovati lekom KANJINTI tokom rekonstituisanja. Ako dođe do razvoja prekomerne pene tokom rekonstitucije, ili ako se mućka rekonstituisani rastvor, može doći do poteškoća sa izvlačenjem odgovarajuće količine leka KANJINTI iz bočice.

Rekonstituisani rastvor se ne sme zamrzavati.

29 od 31

KANJINTI 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Potrebno je primeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Jedna bočica od 150 mg leka KANJINTI se rekonstituiše sa 7,2 mL sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača.

Ovako se dobije 7,4 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem od približno 21 mg/mL trastuzumaba, i pH vrednošću od oko 6,1. Višak zapremine od 4 % osigurava da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

KANJINTI 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Potrebno je primeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Jedna bočica od 420 mg leka KANJINTI se rekonstituiše sa 20 mL sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača.

Ovako se dobije 21 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem od približno 21 mg/mL trastuzumaba, i pH vrednošću od oko 6,1. Višak zapremine od 5% osigurava da se naznačena doza od 420 mg može izvući iz svake bočice.

KANJINTI bočica 150mg bočica 420mg bočica

Zapremina sterilnevode za injekciju

+ 7,2mL = + 20mL =

Dobijena koncentracija

21mg/mL 21mg/mL

Uputstvo za rekonstituisanje:

1) Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati odgovarajuću zapreminu (navedenu iznad) sterilne vode za injekcije u bočicu sa liofilizovanim lekom KANJINTI, usmeravajući mlaz na liofilizovani kolač.

2) Pažljivo kružnim pokretima pomozite da dođe do rekonstitucije. NE SME SE MUĆKATI!

Nije neobično da se pojavi blaga pena po rekonstituisanju. Ostavite bočicu da odstoji bez pomeranja oko 5 minuta. Rekonstituisani lek KANJINTI izgleda kao bezbojni do bledožuti providni rastvor i ne sme da ima vidljivihčestica.

Određivanje potrebne zapremine rastvora:

na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne nedeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Volumen (mL) = Telesna masa (kg) × doza(4 mg/kg za udarnu ili2 mg/kg za terapiju održavanja) 21 (mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

na osnovu udarne doze od 8 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne 3 nedeljne doze od 6 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Volumen (mL)= Telesna masa (kg) × doza (8 mg/kg za udarnu ili6 mg/kg za terapiju održavanja) 21 (mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuća količina rastvora treba da se izvuče iz bočice i doda u kesu za infuziju koja sadrži 250 mL rastvora natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju. Ne smeju se koristiti rastvori koji sadrže glukozu (videti odeljak6.2). Kesu treba pažljivo okrenuti, da se rastvor izmeša, ali da se izbegne stvaranje pene. Kada se infuzija jednom pripremi, treba je odmah primeniti. Ako se razblaži u aseptičnim uslovima, može se čuvati 24 sata (ne sme se čuvati na temperaturi iznad30°C).

30 od 31

Parenteralne rastvore treba vizuelno pregledati pre upotrebe da bi se utvrdilo eventualno prisustvo čestica ili obojenost.

Nisu uočene inkopatibilnosti između leka KANJINTI i polivinilhloridnih, polietilenskih ili polipropilenskih kesa.

KANJINTI je namenjen samo za jednokratnu primenu jer ne sadrži konzervanse. Neiskorišćeni lek ili otpadni materijal treba odložiti u skladu sa lokalnim propisima.

Lek KANJINTI sadrži aktivnu supstancu trastuzumab, monoklonsko antitelo. Monoklonska antitela se vezuju za specifične proteine ili antigene. Trastuzumab se selektivno vezuje za antigen koji se naziva receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). HER2 se u velikim količinama nalazi na površini nekih ćelija karcinoma (raka), gde stimuliše njihov rast. Kada se trastuzumab veže za HER2, on zaustavlja rast takvih ćelija i uzrokuje njihovu smrt.

Vaš lekar može propisati lek KANJINTI za lečenje karcinoma dojke ili želuca:

ukoliko imate karcinom dojkeu ranom stadijumu, sa velikom zastupljenošću proteina HER2;

ukoliko imate metastatskikarcinom dojke (karcinom dojke koji se proširio van prvobitnog tumora), sa velikom zastupljenošću HER2. Lek KANJINTI može biti propisan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, paklitakselom ili docetakselom kao prva linija lečenja za metastatski karcinom dojke ili sam, ako su se drugi oblici lečenja pokazali neuspešnim. Takođe se koristi u kombinacijisa lekovima koji se nazivaju inhibitori aromataze, kod pacijenata sa velikom zastupljenošću HER2 i hormon-receptor pozitivnim zavisnim metastatskim karcinomom dojke (karcinom dojke koji je osetljiv na ženske polne hormone);

ukoliko imate metastatski karcinom želuca sa visokim nivoima HER2, kada se daje u kombinaciji sa kapecitabinom ili 5-fluorouracilom i cisplatinom.

Lek KANJINTI ne smete primati:

ukoliko ste alergični na trastuzumab, mišijeproteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

ako imate teške probleme sa disanjem u mirovanju koji su posledica toga što bolujete od karcinoma ili ako Vam je potrebna terapija kiseonikom.

Upozorenja i mere opreza

Vaš lekar će veoma pažljivo nadzirati Vašu terapiju.

Kontrole srca

Lečenje samo lekom KANJINTI ili u kombinaciji sa taksanom može uticati na srce, posebno ako ste nekada već uzimali antracikline (taksani i antraciklini su druge dve vrste lekova koji se koriste za lečenje karcinoma). Ovi efekti mogu biti umereni ili ozbiljni i mogu da dovedu do smrtnog ishoda. Zbog toga će se funkcija srca biti kontrolisana pre, tokom (svaka trimeseca) i nakon (najviše dve do pet godina) lečenja lekom KANJINTI. Ako se pojave bilo koji znakovi srčane slabosti (srce nedovoljno pumpa krv), možda ćete češće morati da kontrolišete funkciju srca (svakih šest do osam nedelja), možda ćete dobiti terapiju za srčanu slabost ili ćete možda morati da prekinete lečenje lekom KANJINTI.

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek KANJINTI ukoliko:

ste imali srčanu insuficijenciju (srčanu slabost), koronarnu arterijsku bolest (oboljenje srčanih krvnih sudova), oboljenje srčanih zalistaka (šum na srcu), povišen krvni pritisak, ako ste uzimali ili trenutno uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska;

2 od 11

ste ikada primali ili trenutno primate lek koji se zove doksorubicin ili epirubicin (lekovi koji se koriste za lečenje karcinoma). Ovi lekovi (ili neki drugi antraciklini) mogu oštetiti srčani mišić i povećatirizik od srčanih problema pri primeni leka KANJINTI;

imate otežano disanje, posebno ukoliko trenutno primate taksan. Lek KANJINTI može izazvati otežano disanje, posebno pri prvoj primeni, što može imati teže posledice ukoliko već imate otežano disanje. Veoma retko, pacijenti koji su već imali teže probleme sa disanjem su preminuli kada im je bila data infuzija leka trastuzumab;

ste već primali terapiju protiv karcinoma.

Ako primate lek KANJINTI sa bilo kojim drugim lekom za lečenje karcinoma, poput paklitaksela, docetaksela, ili inhibitora aromataze, kapecitabina, 5-fluorouracila, ili cisplatina, treba da pročitate uputstva i za ove lekove.

Deca i adolescenti

Lek KANJINTI se ne preporučuje osobama mlađima od 18 godina.

Drugi lekovi i lek KANJINTI

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje drugelekove.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se lek KANJINTI ukloni iz organizma. Potrebno je da svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri saopštite da ste primali lek KANJINTI ako počinjete sa upotrebom nekog novog leka u roku od 7 meseci po okončanju terapije.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što primite ovaj lek.

Trebalo bi da koristite efikasna sredstva kontracepcije za vreme lečenja lekom KANJINTI i još najmanje 7 meseci nakon što je lečenje završeno.

Lekar će Vam objasniti rizike i koristi od primene leka KANJINTI tokom trudnoće. U retkim slučajevima, smanjenje količine (amnionske) tečnosti koja okružuje fetus u razvoju unutar materice prijavljeno je kod trudnica koje su primale trastuzumab. Ovo stanje može biti štetno za Vašu bebu dok je ona u materici i praćeno je poremećajem u razvoju pluća koji može dovesti do smrti fetusa.

Ne smete dojiti svoje dete dok ste na terapiji lekom KANJINTI i još 7 meseci pošto primite poslednju dozu leka KANJINTI, jer lek KANJINTI preko Vašeg mleka može doći do Vašeg deteta.

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek KANJINTI može uticati na Vašu sposobnost za upravljanje vozilima i rukovanje mašinama. Ako tokom lečenja imate simptome kao što su vrtoglavica, pospanost, drhtavica i groznica (povišena telesna temperatura), ne bi trebalo da upravljate vozilima i mašinama dok se ti simptomi ne povuku.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, odnosnosuštinski je bez natrijuma.

3 od 11

Pre započinjanja terapije lekar će odrediti zastupljenost HER2u Vašem tumoru. Lekom KANJINTI će biti lečeni samo pacijenti sa velikom zastupljenošću HER2. Lek KANJINTI bi trebalo da primenjuje samo lekar ili medicinska sestra. Lekar će Vam propisati dozu i režim primene koji je odgovarajući za Vas. Potrebna doza leka KANJINTI zavisi od Vaše telesne mase.

Važno je proveriti podatke na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajući oblik leka koji mu je propisan. LekKANJINTI u intravenskoj formulaciji nije namenjen za supkutanu primenu i sme da seprimeni isključivo intravenskom infuzijom.

Lek KANJINTI u intravenskoj formulaciji se primenjuje u vidu intravenske infuzije (“kap po kap“) direktno u venu. Prva doza infuzije se primenjuje u trajanju od 90 minuta a tokom primene leka zdravstveno osobljeće Vas nadzirati u slučaju da se jave neželjena dejstva. Ako se početna doza dobro podnosi, naredne doze se mogu primenjivati u trajanju od 30 minuta (videti odeljak2. “Upozorenja i mere opreza”). Broj infuzija koje ćete primiti zavisiće od načina na koji reagujete na lečenje, o čemu ćete razgovarati sa svojim lekarom.

Radi sprečavanja medicinskih grešaka, važno je proveriti etiketu na bočici leka kako bi se osiguralo da je lek koji se priprema i primenjuje KANJINTI (trastuzumab), a ne neki drugi lek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzinili trastuzumab derukstekan).

Lek KANJINTI se primenjuje jednom u 3 nedelje kod ranog karcinoma dojke, metastatskog karcinoma dojke i metastatskog karcinoma želuca. Lek KANJINTI se može primenjivati i jednom nedeljno kod metastatskog karcinoma dojke.

Ako naglo prestanete da primate lek KANJINTI

Nemojte prestati sa primenom ovog leka ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim lekarom. Svaku dozu treba primeniti u odgovarajuće vreme svake nedelje ili svake tri nedelje (u zavisnosti od Vašeg rasporeda doziranja). Na taj način se omogućava najbolje delovanje leka.

Može biti potrebno i do 7 meseci da selekKANJINTI ukloni iz Vašeg organizma. Stoga će Vaš lekar možda odlučiti da nastavi sa kontrolisanjemfunkcije Vašegsrca čak i nakon završetka lečenja.

Ako imate dodatnihpitanja oprimeniovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, i lek KANJINTI može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek. Neka od ovih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i zahtevati hospitalizaciju.

Tokom primene infuzije leka KANJINTI, mogu se razviti simptomi kao što su drhtavica, povišena temperatura i drugi simptomi slični gripu. Oni se javljaju veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata). U druge reakcije na infuziju spadaju: osećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana mišićna tenzija i podrhtavanje mišića, glavobolja, vrtoglavica, otežano disanje, povišen ili snižen krvni pritisak, poremećaji srčanog ritma (palpitacije srca, nepravilan ili ubrzan rad srca), oticanje lica i usana, osip i umor. Neki od ovih simptoma mogu biti ozbiljni i neki pacijenti su preminuli (videti

odeljak2. “Upozorenja i mere opreza”).

4 od 11

Ovi događaji se uglavnom javljaju tokom prve intravenske infuzije (“kap po kap“ u venu) i tokom prvih nekoliko sati nakon početka infuzije. Najčešće su privremenog karaktera. Bićete praćeni od strane zdravstvenog radnika tokom trajanja infuzije i najmanje šest sati nakon početka prve infuzije ili dva sata nakon početka drugih infuzija. Akose kod Vas bude razvila reakcija, zdravstveni radnici će usporiti ili prekinuti infuziju i možda će Vam dati terapiju za zaustavljanje neželjenih efekata. Infuzija može da se nastavi nakon što se simptomi povuku.

Povremeno, simptomi nastaju nakon više od šest sati posle početka prve infuzije. Ukoliko se ovo Vama dogodi, odmah kontaktirajte Vašeg lekara. Ponekad, simptomi se mogu poboljšati, a kasnije se ponovo pogoršati.

Ozbiljna neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva mogu se javiti bilo kada tokom lečenja trastuzumabom, a ne samo u vezi sa primenom infuzije. Obavestite odmah vašeg lekara ili medicinsku sestru, ako primetite neke od sledećih neželjenih dejstava:

Tokom lečenja, a ponekad i nakon završetka lečenja može doći do srčanih tegoba koje nekada mogu biti ozbiljne. One obuhvataju slabljenje srčanog mišića koje može dovesti do srčane slabosti, zapaljenje srčane ovojnice i poremećaje srčanog ritma. To može dovesti do simptoma kao što su otežano disanje (uključujući i otežano disanje tokom noći), kašalj, zadržavanje tečnosti (pojava otoka) u nogama i rukama, osećaj lupanja srca (treperenje srca ili nepravilan radsrca) (videti odeljak2. pod „Kontrole srca”).

Lekar će redovno kontrolisati stanje Vašeg srca tokom lečenja, ali treba ga odmah obavestiti ukoliko primetite neki od navedenih simptoma.

Sindrom lize tumora (grupa metaboličkih komplikacija koje nastaju nakon lečenja karcinoma koje karakteriše velika vrednost kalijuma i fosfata u krvi i mala vrednost kalcijuma u krvi). Simptomi mogu da uključuju probleme sa bubrezima (slabost, nedostatak vazduha, umor i zbunjenost), probleme sa srcem (treperenje srca ilibržeili sporije otkucajesrca), konvulzivni napadi, povraćanje ili proliv i trnjenje u ustima, rukama i nogama.

Ukoliko primetite neki od navedenih simptoma po završetku lečenja lekom KANJINTI, treba da se obratite svomlekaru i da ga obavestite da ste bili lečeni lekom KANJINTI.

Ostala neželjena dejstva

Veoma česte neželjene reakcije(mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): infekcije

proliv

otežanopražnjenje creva gorušica (dispepsija)

umor

osip na koži

bol u grudima bolu u trbuhu

bol u zglobovima

mali broj crvenih krvnih ćelija i belih krvnih ćelija (koje pomažu u borbi protiv infekcije), ponekad praćen groznicom(povišenom telesnom temperaturom)

bol u mišićima

5 od 11

konjunktivitis (zapaljenje konjunktive) suzenje očiju

krvarenje iz nosa curenje iz nosa

gubitak kose tremor

naleti vrućine vrtoglavica

poremećaji noktiju

gubitak telesne mase gubitak apetita

nesanica (insomnija) izmenjen osećaj ukusa

smanjenje broja trombocita pojava modrica

utrnulost ili peckanjeu prstima ruku i nogu, koji povremeno mogu da se prošire na ostatak ekstremiteta

crvenilo, oticanje i upale u ustima i/ili grlu

bol, oticanje, crvenilo ili peckanje u šakama i/ili stopalima otežano disanje

glavobolja kašalj

povraćanje mučnina

Česte neželjene reakcije (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): alergijske reakcije suva usta i koža

infekcija grla suveoči infekcije mokraćne bešike i infekcije kože znojenje

zapaljenje dojke osećaj slabosti i nemoći

zapaljenje jetre anksioznost (uznemirenost) poremećaji funkcije bubrega depresija

prekomerni mišićni tonus ili tenzija astma (hipertonija) infekcije pluća

bol u rukama i/ili nogama poremećaji funkcije pluća osip praćen svrabom bol u leđima

pospanost (somnolencija) bol u vratu

hemoroidi bol u kostima

svrab akne (bubuljice) grčevi u nogama

Povremene neželjene reakcije (mogu se javiti kod najviše 1 na 100pacijenata koji uzimaju lek): gluvoća

zrnast osip

zviždanje u grudima

zapaljenje ili fibroza pluća

Retke neželjene reakcije (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000pacijenata koji uzimaju lek): žutica

6 od 11

anafilaktičke reakcije

Neželjene reakcije nepoznate učestalosti(učestalost ne može biti procenjena na osnovu raspoloživih podataka):

izmenjeno ili poremećeno zgrušavanje krvi velika vrednost kalijuma u krvi

otok ili krvarenje u zadnjem delu oka šok

poremećaj srčanog ritma respiratorni distres

respiratorna slabost

akutno nakupljanje tečnosti u plućima akutno suženje disajnih puteva

neuobičajeno mala vrednost kiseonika u krvi teškoće sa disanjem u ležećem položaju

oštećenje funkcije jetre otok lica, usana i grla slabost bubrega

neuobičajeno mala količina plodove vode koja okružuje plod u materici nemogućnost razvoja pluća ploda u materici

poremećaj razvoja bubrega ploda u materici

Neke od ovih neželjenih reakcija koje osetite mogu biti izazvanepostojećim karcinomom dojke. Ako primate lek KANJINTI u kombinaciji sa hemioterapijom, neka od ovih dejstava mogu biti izazvana i hemioterapijom.

Ako primetitebilo koje neželjeno dejstvo, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lek KANJINTI čuvaju zdravstveni radnici u bolnici ili na klinici.

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristitilek KANJINTI posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljnom pakovanju i na bočici nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

7 od 11

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do8°C). Rekonstituisani rastvor ne sme se zamrzavati. Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od svetlosti.

Rastvor za infuziju treba upotrebiti odmah nakon razblaživanja. Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe postaju odgovornost korisnika i obično ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do8°C. Nemojte koristiti lek KANJINTI ukoliko pre primene primetite čestice ili promenu boje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek KANJINTI

Aktivna supstanca je trastuzumab.

KANJINTI, 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sadrži 150 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 7,2 mL vode za injekcije

KANJINTI, 150 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sadrži 420 mg trastuzumaba koji treba rastvoriti u 20 mL vode za injekcije.

Nakon rekonstitucije, rastvor sadrži otprilike 21 mg/mL trastuzumaba.

Pomoćne supstance su: histidin; histidin-hidrohlorid, monohidrat; trehaloza, dihidrat; polisorbat20.

Kako izgledalek KANJINTI i sadržaj pakovanja

Prašak je u obliku liofiliziranog kolača bele do bledožute boje.

KANJINTI, 150mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od 20 mL (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom i sa aluminijumskim prstenom sa flip-off zatvaračem koja sadrži 150 mg trastuzumaba. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

KANJINTI 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od 50 mL (bezbojno staklo tipa I) sa butil gumenim čepom obloženim fluoropolimernim filmom i sa aluminijumskim prstenom sa flip-off zatvaračem koja sadrži 420 mg trastuzumaba. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

8 od 11

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: AMICUS SRB D.O.O. Milorada Jovanovića 9 Beograd

Proizvođač:

AMGEN EUROPE B.V. Minervum 7061

Breda, Holandija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno:

Maj, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

KANJINTI, 150mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju: 002390361 2024od 07.05.2025. KANJINTI, 420mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju: 002390466 2024od 07.05.2025.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA

Uvek čuvati lek u zatvorenom originalnom pakovanju na temperaturi od 2°C do8°C u frižideru.

Tokom postupaka rekonstitucije i razblaživanja potrebno je primeniti odgovarajuću aseptičnu tehniku. Moraju se preduzeti mere da bi se osigurala sterilnost pripremljenih rastvora. Budući da lek ne sadrži antimikrobne konzervanse ni bakteriostatska sredstva, mora se poštovati aseptična tehnika.

Sadržaj leka KANJINTI u bočici, rekonstituisan sterilnom vodom za injekcije (ne nalazi se u pakovanju) je hemijski i fizički stabilan 48 sati na temperaturi od 2°C do8°C nakon rekonstitucije i ne sme se zamrzavati.

Nakon razblaživanja u aseptičnim uslovima u kesi od polivinilhlorida, polietilena ili polipropilena koja sadrži rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju, hemijska i fizička stabilnost leka KANJINTI dokazana je do 30 dana na temperaturi od 2°C do8°C i zatim 24 sata na temperaturama do30°C.

S mikrobiološke tačke gledišta, rekonstituisani rastvor i infuzioni rastvor leka KANJINTI, potrebno je odmah primeniti. Ako se lek ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre upotrebe postaju odgovornost korisnika i obično ne bi trebali biti duži od 24 sata na temperaturi od 2°C do8°C, osim ako su rekonstitucija i razblaživanje sprovedeni u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

9 od 11

Aseptična priprema, rukovanje i čuvanje

Kod pripreme infuzije moraju se osigurati aseptični uslovi rukovanja.

Pripremu mora sprovesti kvalifikovano osoblje u aseptičnim uslovima i u skladu s pravilima dobre prakse, naročito onima koja se odnose na aseptičnu pripremu lekova za parenteralnu primenu.

Priprema se mora sprovesti u komori s laminarnim protokom ili mikrobiološkom zaštitnom kabinetu uz standardne mere opreza za sigurno rukovanje lekovima za intravensku primenu.

Pripremljeni rastvor za intravensku infuziju mora se čuvati na odgovarajući način, kako bi se osiguralo održavanje aseptičnih uslova.

KANJINTI 150 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica od 150 mg leka KANJINTI se rekonstituiše sa 7,2mL sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača. Ovako se dobije 7,4 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem od približno 21 mg/mL trastuzumaba. Višak zapremine od 4% osigurava da se naznačena doza od 150 mg može izvući iz svake bočice.

KANJINTI 420 mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica od 420 mg leka KANJINTI se rekonstituiše sa 20 mL sterilne vode za injekcije (ne nalazi se u pakovanju). Treba izbegavati upotrebu drugih rastvarača. Ovako se dobije 21 mL rastvora za jednokratnu upotrebu, sa sadržajem od približno 21 mg/mL trastuzumaba. Višak zapremine od 5% osigurava da se naznačena doza od 420 mg može izvući iz svake bočice.

KANJINTI bočica

150 mg bočica 420 mg bočica

Zapremina sterilne vode za injekciju

+ 7,2 mL + 20 mL

Dobijena koncentracija

= 21 mg/mL = 21 mg/mL

Uputstvo za aseptično rekonstituisanje

2) Pažljivo kružnim pokretima pomozite da dođe do rekonstitucije. NE SME SE MUĆKATI!

Uputstvo za aseptično razblaživanje rekonstituisanog rastvora

Određivanje potrebne zapremine rastvora:

na osnovu udarne doze od 4 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne nedeljne doze od 2 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Volumen(mL) = Telesna masa(kg) × doza (4 mg/kg za udarnu ili 2 mg/kg za terapiju održavanja) 21 (mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

10 od 11

na osnovu udarne doze od 8 mg trastuzumaba/kg telesne mase, ili naredne 3-nedeljne doze od 6 mg trastuzumaba/kg telesne mase:

Volumen(mL) = Telesna masa(kg) × doza (8 mg/kg za udarnu ili 6 mg/kg za terapiju održavanja) 21 (mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)

Odgovarajuća količina rastvora treba da se izvuče iz bočice pomoću sterilne igle i šprica i da se doda u kesu za infuziju od polivinilhlorida, polietilena ili polipropilena, koja sadrži 250 mL rastvora

natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) rastvora za injekciju. Ne smeju se koristiti rastvori koji sadrže glukozu. Kesu treba pažljivo okrenuti, da se rastvor izmeša, ali da se izbegne stvaranje pene. Parenteralne rastvore treba vizuelno pregledati pre upotrebe da bi se utvrdilo eventualno prisustvo čestica ili obojenost.

11 od 11

KANJINTI® 420mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

Bezbednosne informacije

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

KANJINTI® 420mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju

Osnovne informacije

Sažetak karakteristika leka

Uputstvo za pacijente

Pakovanja

prašak za koncentrat za rastvor za infuziju; 420mg; bočica staklena, 1x420mg

Bezbednosne informacije

Spisak izdatih bezbednosnih informacija za KANJINTI®

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Neželjena dejstva

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

5.2. Farmakokinetički podaci

5.3. Bezbednost leka

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomоćnih supstanci

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok upotrebe

6.4. Mere opreza pri čuvanju

6.5. Sadržaj pakovanja

6.6. Odlaganje materijala nakon primene leka

Dokumenta

1. Šta je lek KANJINTI® i čemu je namenjen

2. Šta je treba da znate pre nego što primite lek KANJINTI®

3. Kako se primenjuje lek KANJINTI®

4. Moguća neželjena dejstva

5. Kako čuvati lek KANJINTI®

6. Sadržaj pakovanja i ostale informacije

Dokumenta