Herceptin® 600mg/5mL rastvor za injekciju

Karcinom dojke

Metastatski karcinom dojke

Lek Herceptin je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke:

kao monoterapija za lečenje pacijenata koji su prošli najmanje dva hemioterapijska režima za lečenje metastatske bolesti. Prethodna hemioterapija morala je uključivati barem lečenje antraciklinom i taksanom, osim ako je reč o pacijentima za koje nije prikladno lečenje na taj način. Kod pacijenata sa pozitivnim hormonskim receptorima indikovan je ukoliko hormonska terapija takođe nije bila uspešna, osim ako je reč o pacijentima za koje nije prikladno lečenje na taj način.

u kombinaciji sa paklitakselom za lečenje pacijenata koji nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest i onih za koje nije prikladno lečenje antraciklinom.

u kombinaciji sa docetakselom za lečenje pacijenata koji nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest.

u kombinaciji sa inhibitorom aromataze za lečenje pacijentkinja u postmenopauzi koje boluju od metastatskog karcinoma dojke pozitivnog na hormonske receptore, a koje nisu prethodno lečene trastuzumabom.

1 od 29

Rani karcinom dojke

Lek Herceptin je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke:

posle hirurškog zahvata, hemioterapije (neoadjuvantne ili adjuvantne) i radioterapije (ako je primenjivo) (videti odeljak5.1).

posle adjuvantne hemioterapije sa doksorubicinom i ciklofosfamidom, u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom.

u kombinaciji sa adjuvantnom hemioterapijom sa docetakselom i karboplatinom.

u kombinaciji sa neoadjuvantnom hemioterapijom, praćenom terapijom sa adjuvantnim lekom Herceptin, za lokalno uznapredovalu (uključujući inflamatornu) bolest ili tumore čiji je prečnik > 2 cm (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lek Herceptin treba davati samo onim pacijentima s metastatskim ili ranim karcinomom dojke čiji tumor ima povećanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju utvrđenu tačnom i validiranom metodom (videti odeljke4.4 i 5.1).

Pre početka lečenja lekom Herceptin obavezno je testiranje HER2 (videti odeljke 4.4 i 5.1). Lečenje lekom Herceptin može započeti samo lekar koji ima iskustva u primeni citotoksične hemioterapije (videti odeljak 4.4) i treba da ga primenjuje samo zdravstveni radnik.

Važno je proveriti podatke na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju leka (intravensku ili supkutanu u fiksnoj dozi), koja mu je propisana. S obzirom na to da se radi o rastvoru za injekciju, koji je namenjen za supkutanu primenu, navedeni farmaceutski oblik nije namenjen za intravensku primenu.

Prelazak sa lečenja intravenskom formulacijom leka Herceptin na lečenje supkutanom formulacijom leka Herceptin i obrnuto, u trosedmičnom režimu doziranja, ispitivan je u studiji MO22982 (videti odeljak 4.8).

Radi sprečavanja medicinske greške, važno je proveriti nalepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje lek Herceptin (trastuzumab), a ne neki drugi lek koji sadrži trastuzumab (npr.trastuzumab emtanzinili trastuzumab derukstekan).

Doziranje

Preporučena doza supkutane formulacije leka Herceptin je 600 mg bez obzira na telesnu masu pacijenta. Nije potrebna inicijalna udarna doza. Preporučena doza primenjuje se supkutano u toku 2-5 minuta na svake tri sedmice.

U pivotalnom kliničkom ispitivanju (BO22227) supkutana formulacija leka Herceptin primenjena je u sklopu neoadjuvantnog/adjuvantnog lečenja kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke. Preoperativni hemioterapijski režim sastojao se od docetaksela (75 mg/m²) praćenog sa FEC (5-fluorouracil, epirubicin i ciklofosfamid) u standardnoj dozi.

Za doziranje u kombinaciji sa hemioterapijom videti odeljak 5.1.

Trajanje lečenja

Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke treba da se leče lekom Herceptin do progresije bolesti. Pacijenti sa ranim karcinomom dojke treba da se leče lekom Herceptin godinu dana ili do povratka bolesti, šta god

2 od 29

prvo nastupi. Ne preporučuje se produženje lečenja duže od godinu dana u terapiji raka dojke u ranom stadijumu bolesti.

Smanjenje doze

U toku kliničkih ispitivanja doza leka Herceptin nije bila smanjivana. Lečenje može da se nastavi u toku perioda reverzibilne mijelosupresije izazvane hemioterapijom, ali pacijenti u tom periodu moraju pažljivo da se nadziru radi blagovremenog uočavanja komplikacija neutropenije. Za informacije o smanjenju ili odgađanju doze paklitaksela, docetaksela ili inhibitora aromataze pogledati Sažetak karakteristika leka za ove lekove.

Ukoliko ejekciona frakcija leve komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) padne za ≥10 jedinica ispod početne vrednosti i na manje od 50%, potrebno je prekinuti lečenje i ponoviti procenu LVEF-a za otprilike 3 sedmice. Ako se LVEF ne poboljša ili se još više smanji, ili ako se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija (engl. congestive heart failure CHF), potrebno je ozbiljno razmotriti mogućnost prekida terapije lekom Herceptin, osim u slučaju kada korist od lečenja za pojedinog pacijenta prevazilazi rizike. Sve takve pacijente treba uputiti na kardiološki pregled i pratiti.

Propuštene doze

Ako pacijent propusti dozu supkutane formulacije leka Herceptin, preporučuje se da sledeću dozu od 600 mg (tj. propuštenu dozu) primi što je pre moguće. Interval između primanja dve uzastopne doze supkutane formulacije leka Herceptin ne treba da bude kraći od tri sedmice.

Posebne populacije

Nisu sprovedena posebna farmakokinetička ispitivanja kod starijih pacijenata, niti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Farmakokinetičkom populacionom analizom nije dokazano da starosno doba i oštećenje funkcije bubrega utiču na raspoloživost trastuzumaba.

Pedijatrijska populacija

Ne postoji relevantna upotreba leka Herceptin kod pedijatrijske populacije.

Način primene

Doza od 600 mg treba da se primeni isključivo kao supkutana injekcija u trajanju od 2-5 minuta na svake tri sedmice. Injekciju treba primenjivati naizmenično u levo i desno bedro. Nove injekcije treba primeniti najmanje 2,5 cm od mesta prethodne injekcije i nikada u područja gde je koža crvena, sa modricama, bolna na dodir ili tvrda. U toku lečenja supkutanom formulacijom leka Herceptin, injekcije drugih lekova koji se primenjuju supkutano treba po mogućnosti davati na drugim mestima. Pacijente treba pratiti najmanje 30 minuta nakon prve injekcije i 15 minuta nakon narednih injekcija, kako bi se uočili znakovi ili simptomi reakcija povezanih sa primenom leka (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Za uputstva u vezi sa upotrebom i postupanjem sa supkutanom formulacijom leka Herceptin pogledati odeljak 6.6.

Preosetljivost na trastuzumab, murinske proteine, hijaluronidazu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Teška dispneja u mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti ili ako je potrebna dodatna terapija kiseonikom.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenogleka.

3 od 29

Testiranje HER2 mora da se sprovede u specijalizovanoj laboratoriji koja može da obezbedi odgovarajuću proveru valjanosti (validaciju) postupaka testiranja (videti odeljak 5.1).

Trenutno nema dostupnih podataka dobijenih kliničkim ispitivanjima o ponovnom lečenju lekom Herceptin pacijenata koji su već bili lečeni lekom Herceptin u sklopu adjuvantnog lečenja.

Poremećena funkcija srca

Opšta zapažanja

Kod pacijenata lečenih lekom Herceptin postoji povećan rizik od razvoja kongestivne srčane insuficijencije (eng. congestive heart failure, CHF) (Klasa II-IV prema New York Heart Association [NYHA]) ili asimptomatskog poremećaja funkcije srca. Ovi događaji su primećeni kod pacijenata koji su primali lek Herceptin kao monoterapiju ili u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom, posebno nakon hemioterapije koja sadrži antracikline (doksorubicin ili epirubicin). Navedeni događaji mogu biti umereni do teški i u nekim slučajevima povezani sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). Osim toga, neophodan je oprez pri lečenju pacijenata sa povećanim srčanim rizikom, npr. hipertenzija, zabeležena bolest koronarnih arterija, kongestivna srčana insuficijencija, ejekciona frakcija leve komore <55%, starija životna dob.

Pre lečenja lekom Herceptin, svi pacijenti moraju da prođu osnovni klinički pregled srca koji uključuje uzimanje anamneze, fizički pregled i EKG, ehokardiogram, i/ili radionuklidnu ventrikulografiju (engl. multigated acquisition, MUGA) ili magnetnu rezonancu, a naročito oni pacijenti koji su prethodno primali antracikline i ciklofosfamide (AC). Praćenje može da pomogne prepoznavanju pacijenata kod kojih se razvije poremećaj funkcije srca. Kardiološku procenu, obavljenu u sklopu početnog pregleda, treba ponavljati svaka 3 meseca u toku lečenja i svakih 6 meseci i posle prestanka lečenja dok ne prođe 24 meseca od poslednjeg primanja leka Herceptin.

Pre donošenja odluke o lečenju lekom Herceptin treba napraviti pažljivu procenu koristi i rizika.

Na osnovu populacione farmakokinetičke analize svih dostupnih podataka (videti odeljak 5.2), trastuzumab se može zadržati u cirkulaciji i do 7 meseci posle prekida terapije lekom Herceptin. Pacijenti koji primaju antracikline posle prekidu terapije lekom Herceptin imaju veću verovatnoću da budu izloženi povećanom riziku od pojave poremećene funkcije srca. Ako je moguće, lekari treba da izbegavaju terapiju na bazi antraciklina do 7 meseci po prestanku terapije lekom Herceptin. Ako se koriste antraciklini, funkciju srca pacijenta treba da se prati pažljivo.

Kod pacijenata kod kojih posle početnog pregleda postoje sumnje na kardiovaskularne bolesti treba razmotriti formalnu kardiološku procenu. Kod svih pacijenata treba pratiti srčane funkcije u toku lečenja (npr. svakih 12 sedmica). Praćenje može da pomogne prepoznavanju pacijenata kod kojih se razvije poremećaj funkcije srca. Za pacijente kod kojih se javi asimptomatski poremećaj funkcije srca mogu biti korisne češće kontrole (npr. svakih 6 do 8 sedmica). Ako se kod pacijenta primeti kontinuirano smanjenje funkcije leve komore, ali i dalje asimptomatsko, lekar bi trebalo da razmotri prekid terapije lekom Herceptin ukoliko se ne primećuje nikakva klinička korist od nje.

Bezbednost kontinuirane ili ponovne primene leka Herceptin kod pacijenata kod kojih se razvija poremećaj funkcije srca nije prospektivno ispitana. Ako LVEF padne za ≥10 poena ispod rezultata zabeleženog pre uvođenja terapije (engl. baseline) i opadne ispod 50%, terapiju lekom Herceptin treba obustaviti, a posle otprilike 3 sedmice ponovo izvršiti procenu LVEF. Ako se vrednost LVEF ne popravi ili dodatno opadne, ili se razvije simptomatska kongestivna srčana insuficijencija, treba svakako razmotriti obustavljanje primene leka Herceptin, osim ako se ne smatra da je korist za pojedinačnog pacijenta veća od procenjenog rizika. Sve takve pacijente bi trebalo uputiti na procenu kod kardiologa i potom pratiti.

Ako se u toku lečenja lekom Herceptin pojavi simptomatska srčana insuficijencija, moraju se primeniti standardni lekovi koji se propisuju za kongestivnu srčanu insuficijenciju. Kod najvećeg broja pacijenata kod kojih se razvije kongestivna srčana insuficijencija ili asimptomatski poremećaj funkcije srca u pivotalnim kliničkim ispitivanjima, došlo je do poboljšanja nakon primene standardnog lečenja kongestivne srčane insuficijencije koje čine inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) ili blokator angiotenzin

4 od 29

receptora (ARB) i beta blokator. Većina pacijenata sa simptomima srčanih tegoba i dokazom kliničke koristi od lečenja lekom Herceptin nastavila je terapiju bez pojave dodatnih kliničkih srčanih događaja.

Metastatski karcinom dojke

Lek Herceptin i antraciklini ne treba da se daju istovremeno u kombinaciji u sklopu lečenja metastatskog karcinoma dojke.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke koji su prethodno primili antracikline takođe postoji rizik od razvijanja poremećaja funkcije srca prilikom primene terapije lekom Herceptin, iako je taj rizik manji od rizika kod istovremene upotrebe leka Herceptin i antraciklina.

Rani karcinom dojke

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke, kardiološki pregled, obavljen u sklopu početnog pregleda, treba ponavljati svaka 3 meseca u toku lečenja i svakih 6 meseci i posle prestanka lečenja dok ne prođe 24 meseca od poslednje primene leka Herceptin. Kod pacijenata koji primaju hemioterapiju koja sadrži antracikline, preporučuje se dodatno praćenje koje treba da se obavlja jednom godišnje do isteka 5 godina od poslednje primene leka Herceptin, ili duže ako se primeti kontinuirano smanjenje LVEF.

Pacijenti koji su u anamnezi imali infarkt miokarda (IM), anginu pektoris koja zahteva lečenje, raniju ili postojeću kongestivnu srčanu insuficijenciju (NYHA Klasa II-IV), LVEF < 55%, neku drugu kardiomiopatiju, srčanu aritmiju koja zahteva lečenje, klinički značajnu bolest srčanih zalistaka, loše kontrolisanu hipertenziju (hipertenzija kontrolisana standardnim lečenjem nije predstavljala prepreku) i hemodinamski značajan perikardijalni izliv bili su isključeni iz pivotalnih kliničkih ispitivanja u kojima je ispitivana adjuvantna i neoadjuvantna primena leka Herceptin kod ranog karcinoma dojke, pa se lečenje takvim pacijentima ne može preporučiti.

Adjuvantno lečenje

Lek Herceptin i antracikline ne treba primenjivatiistovremenou adjuvantnomlečenju.

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke zabeležena je povećana incidenca simptomatskih i asimptomatskih kardioloških događaja kada je lek Herceptin (intravenska formulacija) primenjen posle hemioterapije koja uključuje atracikline u poređenju sa režimom bez antraciklina sa docetakselom i karboplatinom, a bila je još izraženija kada je lek Herceptin (intravenska formulacija) primenjen istovremeno sa taksanom nego kada je primenjen posle taksana. Bez obzira na režim koji se koristio, većina simptomatskih srčanih događanja pokazala se u toku prvih 18 meseci. U jednom od 3 sprovedena pivotalna klinička ispitivanja u kojima je bilo raspoloživa medijana vremena praćenja od 5,5 godina (BCIRG006), zabeleženo je kontinualno povećanje u kumulativnoj stopi simptomatskih srčanih ili LVEF reakcija (do 2,37 %) kod pacijenata koji su primali lek Herceptin istovremeno sa taksanom posle terapije antraciklinom, u odnosu na približno 1% u dve komparativne grupe ispitanika (antraciklin sa ciklofosfamidom posle čega sledi taksan, i taksan, karboplatin i lek Herceptin).

Faktori rizika za srčane događaje identifikovani u četiri velika adjuvantna ispitivanja obuhvatili su stariju životnu dob (> 50 godina), mali LVEF (<55%) na početku lečenja, pre ili posle uvođenja terapije paklitakselom, smanjenje LVEF za 10-15 jedinica, i prethodnu ili istovremenu upotrebu antihipertenziva. Kod pacijenata koji su primali lek Herceptin posle završene adjuvantne hemioterapije, rizik od poremećene funkcije srca bio je povezan sa većom kumulativnom dozom antraciklina primljenom pre početka terapije lekom Herceptin i indeksom telesne mase (ITM) >25 kg/m2.

Neoadjuvantna-adjuvantna terapija

Kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke koji su kandidati za neoadjuvantno-adjuvantno lečenje, lek Herceptin treba da se primenjuje istovremeno sa antraciklinima samo kod pacijenata koji nikada ranije nisu primali hemioterapiju i samo u režimima sa malim dozama antraciklina, odnosno sa maksimalnim kumulativnim dozama doksorubicina od 180 mg/m2 ili epirubicina od 360 mg/m2.

5 od 29

Ako su pacijenti lečeni kombinacijom malih doza antraciklina i leka Herceptin u sklopu neoadjuvantne terapije, nakon operacija ne treba da primaju dodatnu citotoksičnu hemioterapiju. U drugim situacijama, odluka o potrebi za dodatnom citotoksičnom hemioterapijom donosi se na osnovu individualnih faktora.

Iskustvo primene leka Herceptin u kombinaciji sa malim dozama antraciklina je trenutno ograničeno na dva ispitivanja (MO16432 i BO22227).

U pivotalnoj studiji MO16432, lek Herceptin je primenjen istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja se sastojala od tri ciklusa doksorubicina (kumulativna doza od 180 mg/m2). Incidencija simptomatske srčane disfunkcije je bila 1.7% u grupi pacijenata koja je primala lek Herceptin.

U pivotalnoj studiji BO22227, lek Herceptin je bio primenjen istovremeno sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja je obuhvatala četiri ciklusa epirubicina (kumulativna doza 300 mg/m2), nakon medijane praćenja koja iznosi više od 70 meseci učestalost srčane insuficijencije/kongestivne srčane insuficijencije je bila 0,3% u grupi pacijenata koji su primali lek Herceptin u intravenskoj formulaciji i 0,7% u grupi pacijenata koji su primali lek Herceptin u supkutanoj formulaciji. Kod pacijenata sa manjom telesnom masom (<59 kg najmanji kvartil telesne mase) supkutana primena fiksne doze leka Herceptin nije bila povezana sa povećanim rizikom od srčanih događaja ili značajnog sniženja LVEF.

Kliničko iskustvo ograničeno je za pacijente iznad 65 godina starosti.

Reakcije vezane za primenu

Poznato je da se kod upotrebe supkutane formulacije leka Herceptin javljaju reakcije vezane za primenu. Za smanjenje rizika od takvih reakcija može se primeniti premedikacija.

Premda u kliničkim ispitivanjima sa supkutanom formulacijom leka Herceptin nisu zabeležene ozbiljne reakcije vezane za primenu, uključujući dispneju, hipotenziju, zviždanje u grudima, bronhospazam, tahikardiju, smanjenu zasićenost kiseonikom i respiratorni distres, treba biti oprezan pošto su one povezane sa intravenskom formulacijom. Zbog moguće pojave tih reakcija pacijenti treba da se prate 30 minuta posle prve injekcije i 15 minuta nakon svake naredne injekcije. Reakcije povezane sa primenom leka za koje se smatra da su blage težine, mogu se lečiti analgetikom/antipiretikom kao što je meperidin ili paracetamol, ili antihistaminikom kao što je difenhidramin. Ozbiljne reakcije na intravensku primenu leka Herceptin uspešno su lečene suportivnom terapijom kao na primer kiseonikom, beta-agonistima i kortikosteroidima. U retkim slučajevima su te reakcije bile povezane s kliničkim tokom koji je imao smrtni ishod. Pacijenti koji u mirovanju imaju dispneju uzrokovanu komplikacijama uznapredovale maligne bolesti i prateće bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od reakcija vezanih za primenu sa smrtnim ishodom. Prema tome, tepacijente ne treba lečiti lekom Herceptin (videti odeljak 4.3).

Plućni događaji

Preporučuje se oprez pri primeni supkutane formulacije leka Herceptin jer su prijavljivani slučajevi teških plućnih događaja koji su povezani sa primenom intravenske formulacije trastuzumaba u postmarketinškom praćenju (videti odeljak 4.8). Ovi događaji su povremeno imali smrtni ishodi mogu se javiti kao deo reakcije povezane sa primenom infuzije ili su se javljali kasnije. Pored toga, prijavljeni su i slučajevi intersticijalne bolesti pluća uključujući i plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, pneumoniju, pneumonitis, pleuralnu efuziju, respiratorni distres, akutni edema pluća i respiratornu insuficijenciju. Faktori rizika koji su povezani sa intersticijalnom bolešću pluća uključuju prethodnu ili istovremenu terapiju sa drugim antineoplastičnim lekovima za koje se zna da su povezane sa tim, kao što su taksani, gemcitabin, vinorelbin ili terapija zračenjem. Ovi događaji mogu da nastanu kao reakcija na infuziju ili da imaju odložen početak. Pacijenti koji imaju dispneju pri mirovanju zbog komplikacija uznapredovale maligne bolesti i pratećih bolesti mogu biti izloženi povećanom riziku od plućnih događaja. Prema tome, ti pacijenti ne smeju da se leče lekom Herceptin (videti odeljak 4.3). Treba obratiti pažnju na slučajeve pneumonitisa, posebno kod pacijenata koji istovremeno primaju taksane.

6 od 29

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Zvanična ispitivanja interakcija leka Herceptin sa drugim lekovima nisu sprovedena na ljudima. Nisu uočene klinički značajne interakcije između leka Herceptin i istovremeno primenjivanih lekova koji su se koristili u kliničkimispitivanjima.

Efekat trastuzumaba na farmakokinetiku drugih antineoplastika

Farmakokinetički podaci iz studija BO15935 i M77004 kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke ukazali su na to da izloženost paklitakselu i doksorubicinu (i njihovim glavnim metabolitima, 6-alfa hidroksipaklitaksel (POH) i doksorubicinol (DOL)) nije bila izmenjena u prisustvu trastuzumaba (udarna doza od 8 mg/kg ili 4 mg/kg i.v. praćena dozom od 6 mg/kg na svake tri sedmice ili 2 mg/kg i.v. jednom sedmično).

Međutim, trastuzumab može povećati ukupnu izloženost jednom od metabolita doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicin, D7D). Biološka aktivnost D7D i klinički značaj povećanja nivoa ovog metabolita nisu bili jasni.

Podaci iz studije bez kontrolne grupe (JP16003), sprovedene kod Japanki sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke koje su primale lek Herceptin (4 mg/kg i.v. udarna doza i 2 mg/kg i.v. jednom sedmično) i docetaksel (60 mg/m2 IV), ukazali su na to da uporedna primena leka Herceptin nije imala efekat na farmakokinetiku pojedinačne doze docetaksela. Studija JP19959 je bila podstudija BO18255 (ToGA), sprovedene kod japanskih pacijenata i pacijentkinja sa naprednim karcinomom želuca radi proučavanja farmakokinetike kapecitabina i cisplatina kada se primenjuju sa ili bez leka Herceptin. Rezultati ove podstudije ukazuju na to da istovremena primena cisplatina ili istovremena primena cisplatina i leka Herceptin nemaju uticaja na izloženost biološki aktivnim metabolitima (npr. 5-FU) kapecitabina. Međutim, koncentracije samog kapecitabina u kombinaciji sa lekom Herceptin bile su veće, a prosečno poluvreme eliminacije duže. Podaci takođe ukazuju na to da farmakokinetika cisplatina nije pod uticajem istovremene primene kapecitabina ili kapecitabina i leka Herceptin.

Farmakokinetički podaci iz kliničkog ispitivanja H4613g/GO01305 kod pacijenata sa metastatskim ili lokalno uznapredovalim neoperabilnim HER2 pozitivnim karcinomom ukazali su na to da trastuzumab nije imao uticaja na farmakokinetiku karboplatina.

Efekat antineoplastika na farmakokinetiku trastuzumaba

Poređenjem simuliranih koncentracija trastuzumaba u serumu nakon monoterapije lekom Herceptin (4 mg/kg udarna doza/ 2 mg/kg jednom sedmično i.v.) i praćenih koncentracija u serumu kod japanskih žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke (studija JP16003) nisu pronađeni dokazi o FK efektu istovremene primene docetaksela na farmakokinetiku trastuzumaba.

Poređenje FK rezultata iz dve Faze II studija (BO15935 i M77004) i jedne Faze III studije (H0648g) u kojoj su pacijenti bili na istovremenoj terapiji lekom Herceptin i paklitakselom i dve Faze II studija u kojima je lrk lek Herceptin primenjivan kao monoterapija (W016229 i MO16982), kod žena sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, pokazuje da se individualne i srednje minimalne koncentracije trastuzumaba u serumu razlikuju unutar i između studija, ali nema jasnog efekta istovremene primene paklitaksela na farmakokinetiku trastuzumaba. Poređenje podataka o farmakokinetici trastuzumaba iz kliničkog ispitivanja M77004, u kojem su žene sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke bile lečene istovremeno lekom Herceptin, paklitakselom i doksorubicinom, sa podacima o farmakokinetici trastuzumaba iz kliničkih ispitivanja u kojima se lek Herceptin primenjivao kao monoterapija (H0649g) ili u kombinaciji sa antraciklinom plus ciklofosfamidom ili paklitakselom (ispitivanje H0648g), ukazalo je na to da doksorubicin i paklitaksel nemaju uticaja na farmakokinetiku trastuzumaba.

7 od 29

Farmakokinetički podaci iz kliničkog ispitivanja H4613g/GO01305 ukazali su na to da karboplatin ne utiče na farmakokinetiku trastuzumaba.

Istovremena primena anastrozola ne ukazuje na promenu farmakokinetike trastuzumaba.

Žene u reproduktivnom periodu / Kontracepcija

Ženama u reproduktivnom periodu trebalo bi savetovati da koriste delotvornu kontracepciju tokom terapije lekom Herceptin i 7 meseci nakon završetka lečenja (videti odeljak 5.2).

Trudnoća

Klinička ispitivanja uticaja na reprodukciju sprovedena su na Cynomolgus majmunima s dozama leka Herceptin do 25 puta većim od sedmične doze održavanja kod ljudi od 2 mg/kg intravenske formulacije leka Herceptin i nisu otkrila dokaze o štetnom uticaju na plodnost ili opasnosti za plod. Primećen je prolaz trastuzumaba kroz posteljicu za vreme ranog (20-50 dan gestacije) i kasnog (120-150 dan gestacije) razvoja ploda. Nije poznato da li lek Herceptin može da utiče na sposobnost reprodukcije. Budući da rezultati ispitivanja na životinjama ne mogu uvek da se pouzdano prenesu na ljude, primenu leka Herceptin u trudnoći treba izbegavati, osim ukoliko potencijalna korist za majku prevazilazi potencijalni rizik za plod.

U postmarketinškom periodu registrovani su slučajevi poremećaja rasta i/ili funkcije bubrega fetusa, povezani sa oligohidramnionom, neki praćeni plućnom hipoplazijom fetusa sa smrtnim ishodom kod trudnica koje su dobijale lek Herceptin. Žene koje zatrudne, treba obavestiti o mogućem oštećenju ploda. Ako se trudnica leči lekom Herceptin ili ako pacijentkinja zatrudni tokom lečenja lekom Herceptin ili u roku od 7 meseci nakon poslednje doze leka Herceptin, poželjan je nadzor multidisciplinarnog tima.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno na Cynomolgus majmunima, kojima su od 120. do 150. dana graviditeta davane doze leka Herceptin 25 puta veće od nedeljnih doza održavanja kod ljudi od 2 mg/kg primenjenih u vidu intravenske formulacije, pokazalo je da se trastuzumab izlučuje u mleko nakon poroda. Izlaganje trastuzumabu in utero i prisustvo trastuzumaba u serumu novorođenih majmuna nije bilo povezano ni sa kakvim štetnim uticajem na rast i razvoj od rođenja do prvog meseca života. Nije poznato da li se trastuzumab izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Budući da se humani IgG1 izlučuje u majčino mleko kod ljudi, a nije poznat mogući štetni uticaj na odojče, žene ne bi trebalo da doje tokomterapije lekom Herceptin i sedam meseci nakon primanja poslednje doze.

Plodnost

Nema raspoložovih podataka o uticaju na plodnost.

Lek Herceptin ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8). Tokom lečenja lekom Herceptin mogu se javiti vrtoglavica i samnolencija (videti odeljak 4.8). Međutim, pacijente koji imaju reakciju na infuziju (videti odeljak 4.4) treba savetovati da ne upravljaju vozilima i ne rukuju mašinama dok se simptomi ne povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Među najozbiljnijim i/ili najčešćim neželjenim reakcijama zabeleženim kod primene leka Herceptin (intravenske i supkutane formulacije) do danas ubrajaju se poremećena funkcija srca, reakcije vezane za primenu infuzije, hematološka toksičnost (naročito neutropenija), infekcije i neželjene plućne reakcije.

8 od 29

Bezbednosni profil supkutane formulacije leka Herceptin (procenjen kod 298 odnosno 297 pacijenata lečenih intravenskim odnosno supkutanim formulacijama) iz pivotalnog kliničkog ispitivanja ranog karcinoma dojke bio je u potpunosti sličan poznatom bezbednosnom profilu intravenske formulacije.

Ozbiljni neželjeni događaji (definisani prema Opštim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje Nacionalnog Instituta za karcinom / National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events [NCI CTCAE stepen ≥3] verzija 3.0) ravnomerno su podeljena između formulacija leka Herceptin (52.3 % prema 53.5% u odnosu intravenske formulacije prema supkutanoj formulaciji).

Neki neželjeni događaji/reakcije zabeleženi su u većoj učestalosti kod supkutane formulacije:

Ozbiljni neželjeni događaji (od kojih je većina identifikovana zbog hospitalizacije ili produžetka postojeće hospitalizacije): 14,1% za intravensku formulaciju prema 21,5% za supkutanu formulaciju. Razlika u stopi ozbiljnih neželjenih događaja između formulacija uglavnom se pokazala zbog infekcija sa ili bez neutropenije (4,4% prema 8,1%) i srčanih smetnji (0,7% prema 1,7%);

Infekcija postoperativne rane (teška i/ili ozbiljna): 1,7% prema 3,0% u odnosu intravenske formulacije prema supkutanoj formulaciji;

Reakcije u vezi sa primenom leka: 37,2% prema 47,8% u odnosu intravenske formulacije prema supkutanoj formulaciji, respektivno tokom trajanja lečenja;

Hipertenzija: 4,7% prema 9,8% u odnosu intravenske formulacije prema supkutanoj formulaciji.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija sa intravenskom formulacijom

U ovom delu, korišćene su sledeće kategorije učestalosti: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake pojedinačne grupe učestalosti, neželjene reakcije navedene su prema opadajućem redosledu ozbiljnosti.

U Tabeli 1 navedena su neželjena dejstva koja su zabeležena u vezi sa primenom intravenskog leka Herceptin samog ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima i posle stavljanja leka u promet.

Sva navedena neželjena dejstva zasnivaju se na najvećem procentu primećenom kod pivotalnih kliničkih ispitivanja. Dodatno, u Tabeli1 navedena su i neželjena dejstva prijavljena nakon stavljanja leka u promet.

Tabela 1: Neželjena dejstva prijavljena prilikom primene intravenske formulacije leka Herceptin u monoterapiji ili u kombinaciji sa hemioterapijom u pivotalnim kliničkim ispitivanjima (N = 8386) i nakon

stavljanja leka u promet Klasa sistema organa Infekcije iinfestacije

Neoplazme-benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Neželjena reakcija Infekcija Nazofaringitis Neutropenijska sepsa Cistitis

Influenca Sinuzitis Infekcija kože Rinitis

Infekcije gornjeg respiratornog trakta Infekcije urinarnog trakta

Faringitis

Progresija maligne neoplazme Progresija neoplazme

Febrilna neutropenija

Anemija

Učestalost Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Često Često Često Često Često Nepoznato Nepoznato

Veoma često

Veoma često

9 od 29

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećajinervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećajiuha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Neutropenija

Smanjen broj belih krvnih ćelija/leukopenija Trombocitopenija

Hipoprotrombinemija Imunska trombocitopenija

Preosetljivost +Anafilaktička reakcija +Anafilaktički šok

Smanjenje /gubitak telesne mase Anoreksija

Sindrom lize tumora Hiperkalijemija Nesanica Anksioznost Depresija

1Tremor Vrtoglavica

Glavobolja Parestezija Disgeuzija

Periferna neuropatija Hipertonija Somnolencija Konjunktivitis

Povećano izlučivanje suza Suve oči

Edem papile očnog živca Retinalno krvarenje Gluvoća

1 Smanjenje krvnog pritiska 1 Povećanje krvnog pritiska 1 Nepravilanradsrca

1 Srčani flater

Smanjena ejekciona frakcija* +Srčana insuficijencija (kongestivna) +1Supraventrikularna tahiaritmija Kardiomiopatija

1 Palpitacije Perikardijalni izliv Kardiogeni šok Galopni ritam Naletivrućine

+1 Hipotenzija Vazodilatacija +Dispneja

Kašalj Epistaksa Rinoreja +Pneumonija Astma Oboljenjepluća +Pleuralni izliv +1Zviždanje

Veoma često Veoma često Veoma često Nepoznato Nepoznato Često

Retko Retko

Veoma često Veoma često Nepoznato Nepoznato Veoma često Često

Često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često

Veoma često Veoma često Često Nepoznato Nepoznato Povremeno Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Povremeno Nepoznato Nepoznato

Veoma često Često

Često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Često

Povremeno

10 od 29

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Pneumonija +Plućna fibroza

+Respiratorni distres +Respiratorna insuficijencija +Plućni infiltrati

+Akutni plućni edem

+Akutni respiratorni distres sindrom +Bronhospazam

+Hipoksija

+Smanjena zasićenost kiseonikom Laringealni edem

Ortopneja Plućni edem

Intersticijalna bolest pluća

Dijareja Povraćanje Mučnina

1 Oticanje usana Bol u stomaku Dispepsija Konstipacija Stomatitis Hemoroidi Suva usta

Hepatocelularno oštećenje

Hepatitis

Osetljivost jetre na dodir Žutica

Eritem

Osip

1 Oticanje lica Alopecija Poremećaji noktiju

Sindrom palmoplantarne eritrodizestezije Akne

Suva koža Ekhimoza Hiperhidroza

Makulopapularni osip Pruritus

Onihoklaza Dermatitis Urtikarija Angioedem Artralgija 1Napetost mišića Mialgija

Artritis

Bol u leđima

Bol u kostima Mišićni grčevi

Bol u vratu

Povremeno Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često

Često Često Retko

Veoma često

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Često Često Često Često Često Povremeno Nepoznato

Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često

Često

Često

11 od 29

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Bol u ekstremitetima Poremećaj funkcije bubrega

Membranozniglomerulonefritis Glomerulonefropatija

Bubrežna insuficijencija Oligohidramnion Bubrežna hipoplazija Plućna hipoplazija Zapaljenje dojke/mastitis

Astenija

Bol u grudima Jeza

Umor

Simptomi slični influenci Reakcije povezane sa infuzijom Bol

Pireksija

Zapaljenje sluzokože Periferni edem Malaksalost

Edem Kontuzija

Često Često

Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Često

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često

+ Označava prijavljene neželjene reakcije koje su bile povezane sa smrtnim ishodom.

1 Označava prijavljene neželjene reakcije uglavnom povezane sa primenom infuzije. Specifični procenti nisu dostupni. * Primećeno u grupi koja je primala lek Herceptin nakon antraciklina, gde je primena leka započeta u kombinaciji sa taksanima.

Opis određenih neželjenih reakcija

Poremećena funkcija srca

Kongestivna srčana insuficijencija (NYHA Klasa II-IV) je česta neželjena reakcija na lek Herceptin. Povezuje se sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata koji su lečeni lekom Herceptin primećeni su znaci i simptomi poremećene funkcije srca kao što su dispneja, ortopneja, povećan kašalj, plućni edem, S3 galop, ili smanjena ventrikularna frakcija komore (videti odeljak 4.4).

U 3 pivotalna ispitivanja ranog karcinoma dojke sa adjuvantnom intravenskom primenom leka Herceptin u kombinaciji sa hemioterapijom, incidencija poremećaja funkcije srca stepena 3/4 (posebno simptomatska kongestivna srčana insuficijencija) je bila slična kod pacijenata koji su primali samo hemioterapiju (tj. nisu primali lek Herceptin) kao i kod pacijenata koji su primali lek Herceptin nakon taksana (0,3-0,4%). Stopa ovih neželjenih događaja je bila viša kod pacijenata kod kojih je primena leka Herceptina započeta zajedno sa taksanima (2,0 %). U neoadjuvantnom lečenju, iskustvo sa istovremenom primenom leka Herceptin i niske doze antraciklina je ograničeno (videti odeljak 4.4).

Kada jelekHerceptin primenjen po okončanju adjuvantne hemioterapije, srčana insuficijencija NYHA Klase III-IV utvrđena je kod 0,6% pacijenata u grani sa jednogodišnjom terapijom lekom Herceptin, nakon medijane praćenja od 12 meseci. U studiji BO16348, nakon medijane praćenja od 8 godina, incidencija teške kongestivne srčane insuficijencije (NYHA Klasa III i IV) u grani sa jednogodišnjom terapijom lekom Herceptin bila je 0,8%, a stopa blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore 4,6 %. Reverzibilnost teške kongestivne srčane insuficijencije (definisana kao niz od najmanje dve uzastopne vrednosti LVEF ≥50% nakon događaja) bila je evidentirana za 71,4 % pacijenata koji su lečeni lekom Herceptin. Reverzibilnost blage simptomatske i asimptomatske disfunkcije leve komore ustanovljena je kod

12 od 29

79,5% pacijenata lečenih lekom Herceptin. Približno 17% događaja koji se odnose na poremećaje funkcije srca javilo se nakon okončanja terapije lekom Herceptin.

U pivotalnim ispitivanjima metastaza sa intravenskom formulacijom leka Herceptin, incidencija poremećene funkcije srca varirala je između 9 % i 12 % kada je bio kombinovan sa paklitakselom u poređenju sa 1 % –4 % kada je paklitaksel bio primenjen samostalno. U monoterapiji, stopa je bila 6 % – 9%. Najveća stopa poremećene funkcije srca primećena je kod pacijenata koji su primali lek Herceptin istovremeno sa antraciklinom/ciklofosfamidom (27 %), znatno veća nego za antraciklin/ciklofosfamid kada se primenjuju samostalno (7 % – 10 %). U sledećem ispitivanju sa prospektivnim praćenjem srčane funkcije, incidencija simptomatske kongestivne srčane insuficijencije bila je 2,2% kod pacijenata koji su primali lek Herceptin i docetaksel, u poređenju sa 0% kod pacijenata koji su primali samo docetaksel. Većina pacijenata (79 %) kod kojih se razvila poremećena funkcija srca u ovim ispitivanjima osetila je poboljšanje posle primanja standardne terapije za kongestivnu srčanu insuficijenciju.

Reakcije vezane za primenu/reakcije preosetljivost

U kliničkim ispitivanjima sa lekom Herceptin primećene su reakcije vezane za primenu/reakcije preosetljivosti kao što su jeza i/ili groznica (povišena telesna temperatura), dispneja, hipotenzija, zviždanje, brohospazam, tahikardija, smanjenja zasićenost kiseonikom, respiratorni distres, osip, mučnina, povraćanje i glavobolja (videti odeljak 4.4). Stopa reakcija svih stepena vezanih za primenu varirala je među studijama u zavisnosti od indikacije, metode prikupljana podataka i da li je trastuzumab primenjen istovremeno sa hemioterapijom ili kao monoterapija.

Anafilaktoidne reakcije primećene su u izolovanim slučajevima.

Hematotoksičnost

Febrilna neutropenija, leukopenija, anemija, trombocitopenija i neutropenija su se javljale veoma često. Učestalost javljanja hipoprotrombinemije nije poznata. Rizik od pojave neutropenije može biti blago povišen kada se trastuzumab primenjuje sa docetakselom nakon terapije antraciklinima.

Plućni događaji

Ozbiljne plućne neželjene reakcije javljaju se pri upotrebi leka Herceptin i povezane su sa smrtnim ishodom. Među njima se nalaze ali se ne ograničavaju na plućne infiltrate, akutni respiratorni distres sindrom, zapaljenje pluća, pneumonitis, pleuralni izliv, respiratorni distres, akutni plućni edem i respiratorna insuficijencija (videti odeljak 4.4).

Opis izabranih neželjenih reakcija kod primene supkutane formulacije

Reakcije vezane za primenu

U pivotalnom ispitivanju, stopa reakcija svih stepena vezanih za primenu bila je 37,2% kod primene intravenske formulacije leka Herceptin i 47,8% kod primene supkutane formulacije leka Herceptin; teške reakcije3 stepena zabeležene su kod 2,0% odnosno 1,7% pacijenata tokom trajanja lečenja; nisu zabeležene teške reakcije 4 ili 5 stepena. Sve teške reakcije vezane za primenu supkutane formulacije leka Herceptin javljale su se prilikom istovremene primene sa hemioterapijom. Najčešća teška reakcija bila je preosetljivost na lek.

Među sistemskim reakcijama su preosetljivost, hipotenzija, tahikardija, kašalj i dispneja. Među lokalnim reakcijama nalaze se eritem, svrab, edem, osip i bol na mestima primene injekcije.

Infekcije

13 od 29

Stopa teških infekcija (NCI CTCAE stepen ≥3) bila je 5,0 % prema 7,1 %, u odnosu između grupe ispitanika koji su primali intravensku formulaciju leka Herceptin i grupe ispitanika koji su primali supkutanu formulaciju leka Herceptin.

Stopa ozbiljnih infekcija (od kojih je većina identifikovana zbog hospitalizacije ili produžetka postojeće hospitalizacije) bila je 4,4% u grupi ispitanika koji su primali intravensku formulaciju leka Herceptin i 8,1% u grupi ispitanika koji su primali supkutanu formulaciju leka Herceptin. Razlika između formulacija uglavnom je primećena u toku faze adjuvantne terapije (monoterapija) i prevashodno je bila posledica infekcija rane, ali i raznih drugih infekcija kao što su infekcije respiratornog trakta, akutni pijelonefritis i sepsa. One su nestale u proseku za 13 dana u grupi ispitanika koji su primali intravensku terapiju lekom Herceptin i u proseku za 17 dana u grupi ispitanika koji su primali supkutanu terapiju lekom Herceptin.

Hipertenzivni događaji

U pivotalnom kliničkom ispitivanju BO22227 više nego dvostruko pacijenata prijavilo je sve stepene hipertenzije kod primene supkutane formulacije leka Herceptin (4,7 % prema 9,8 % kod primene intravenske odnosno supkutane formulacije), sa većom srazmerom pacijenata sa teškim reakcijama (NCI CTCAE stepen ≥3) <1 % prema 2,0 % za intravensku odnosno supkutanu formulaciju. Svi pacijenti, osim jednog, koji su prijavili tešku hipertenziju imali su hipertenziju u anamnezi pre nego što su ušli u kliničko ispitivanje. Neke od teških reakcija javile su se na dan primanja injekcije.

Imunogenost

U sklopu neoadjuvantne-adjuvantne terapije ranog karcinoma dojke, studija BO22227, nakon medijane praćenja od više od 70 meseci kod 10,1% (30/296) pacijenata lečenih intravenskom formulacijom leka Herceptin i 15,9% (47/295) pacijenata koji su lečeni supkutanom formulacijom razvila su se antitela na trastuzumab. Neutrališuća anti-trastuzumab antitela su nađena u naknadnim uzorcima kod 2 od 30 pacijenata u grupi koja je primala intravensku formulaciju leka Herceptin i kod 3 od 47 pacijenata u grupi koja je primala supkutanu formulaciju leka Herceptin. Kod 21% pacijenata koji su bili na terapiji supkutanom formulacijom leka Herceptin su se razvila antitela na ekscipijens hijaluronidazu (rHuPH20).

Klinički značaj ovih antitela nije poznat. Prisustvo anti-trastuzumab antitela nije imalo uticaja na farmakokinetiku, efikasnost (determisanu stopom kompletnih patoloških odgovora (engl. pathological complete response, pCR) i i preživljavanja bez pojave događaja, (engl. event free survival, EFS)) i bezbednost determinisanu učestalošću reakcija poveznih sa primenom (engl. administration related reactions, ARR) intravenske i supkutane formulacije leka Herceptin.

Podaci o merama za smanjenje rizika koji su u saglasnosti sa Planom upravljanja rizikom EU prikazani su u odeljku 4.4.

Prelazak sa lečenja intravenskom formulacijom leka Herceptin na supkutanu formulaciju leka Herceptin i obrnuto

U studiji MO22982 ispitivan je prelazak sa intravenske formulacije leka Herceptin na supkutanu formulaciju leka Herceptin i obrnuto, a primarni cilj studije bio je da se proceni da li pacijenti daju prednost intravenskom ili supkutanom putu primene trastuzumaba. U ovom ispitivanju, procenjivane su dve kohorte (jedna koja je koristila supkutanu formulaciju u bočicama i druga koja je koristila supkutanu formulaciju u sistemu za primenu). Radi se o cross-over ispitivanju u kojem je 448 pacijenata bilo randomizovano u jednu od dve grupe sa različitim redosledom u načinu primene, u režimu doziranja koji je trajao 3 sedmice (i.v. [ciklusi 1-4]→ s.c. [ciklusi 5-8], ili s.c. [ciklusi 1-4]→ i.v. [ciklusi 5-8]). Pacijenti ili prethodno nisu bili lečeni intravenskom formulacijom leka Herceptin (20,3%) ili su već bili izloženi intravenskoj formulaciji leka Herceptin (79,7%). Kod redosleda i.v. → s.c. (objedinjene kohorte koje su primale supkutanu. formulaciju u bočici i u sistemu za primenu), stopa neželjenih dejstava (svih stepena) pre prelaska (ciklusi 1-4) i posle prelaska (ciklusi 5-8), iznosila je 53,8% prema 56,4% ; kod redosleda s.c. → i.v. (objedinjene kohorte koje su primale supkutanu formulaciju u bočici i u sistemu za primenu), stopa neželjenih dejstava (svih stepena) pre i posle prelaska iznosila je 65,4% prema 48,7%.

14 od 29

Stope ozbiljnih neželjenih dejstava, neželjenih dejstava stepena 3 i prekida lečenja zbog neželjenih dejstava zabeležene pre prelaska (ciklusi 1-4) bile su bile male (<5%) i slične onima zabeleženim nakon prelaska (ciklusi 5-8). Nije prijavljeno nijedno neželjeno dejstvo stepena 4 ili 5.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Pojedinačne doze do 960 mg supkutane formulacije leka Herceptin primenjivane su, a da nije bilo zabeleženih neželjenih reakcija.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; monoklonska antitela

ATC šifra: L01FD01

Supkutana formulacija leka Herceptin sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu (rHuPH20), enzim za povećanje disperzije i apsorpcije istovremeno primenjenih lekova kada se primenjuju supkutano.

Trastuzumab je rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo usmereno na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2). Pojačana ekspresija HER2 primećena je kod 20% do 30% primarnih karcinoma dojke. Ispitivanja su pokazala da pacijenti s karcinomom dojke čiji tumori pokazuju pojačanu ekspresiju HER2 imaju kraće vreme preživljavanja bez bolesti u poređenju sa pacijentima čiji tumori nemaju pojačanu ekspresiju HER2. Ekstraćelijski domen receptora (ECD, p105) može preći u krvotok i meriti se u uzorcima seruma.

Mehanizam delovanja

Trastuzumab se vezuje sa velikim afinitetom i specifičnošću za subdomen IV, jukstamembranski region ekstraćelijskog domena HER2. Vezivanje trastuzumaba za HER2 inhibira ligand-nezavisnu HER2 signalizaciju i sprečava proteolitičko cepanje ekstraćelijskog domena, što predstavlja mehanizam aktivacije HER2. Shodno tome, pokazalo se da trastuzumab, u in vitro testovima i kod životinja, inhibira proliferaciju ljudskih tumorskih ćelija koje imaju pojačanu ekspresiju HER2. Uz to, trastuzumab je snažan posrednik ćelijske citotoksičnosti zavisne od antitela (engl. antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity, ADCC). In vitro, pokazano je da se trastuzumabom posredovana ADCC odvija pre svega na ćelijama raka koje imaju pojačanu ekspresiju HER2 u poređenju sa ćelijama raka koje nemaju pojačanu ekspresiju HER2.

15 od 29

Utvrđivanje pojačane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2

Utvrđivanje pojačane ekspresije HER2 ili genske amplifikacije HER2 kod karcinoma dojke

Lek Herceptin treba koristiti samo kod pacijenata čiji tumori imaju pojačanu ekspresiju HER2 ili HER2 gensku amplifikaciju utvrđenu tačnom i validiranom metodom. Pojačana ekspresija HER2 utvrđuje se imunohistohemijskom (engl. immunohistochemistry, IHC) metodom fiksiranih tumorskih blokova (videti odeljak 4.4). Genska amplifikacija HER2 utvrđuje se fluorescentnom in situ hibridizacijom (FISH) ili hromogenom in situ hibridizacijom (engl. chromogenic in situ hybridisation, CISH) fiksiranih tumorskih blokova. Lečenje lekom Herceptin preporučuje se onim pacijentima koji imaju izrazitu ekspresiju HER2 što se opisuje kao skor 3+ po IHC ili pozitivan FISH ili CISH rezultat.

Da bi se obezbedili tačni i ponovljivi rezultati, testiranje se mora obaviti u specijalizovanoj laboratoriji u kojoj se može osigurati validacija postupaka testiranja.

Preporučen sistem bodovanja za procenu prebojavanja po IHC metodi prikazan je u Tabeli 2:

Tabela 2: Preporučeni sistem za procenu prebojavanja po IHC metodi

Kategorija

0

1+

Intenzitet bojenja

Nema vidljive obojenosti ili se obojenost membrane primećuje u <10 % tumorskih ćelija.

Bleda/jedva uočljiva obojenost membrane otkrivena je u >10 % tumorskih ćelija. Obojeni su samo delovi ćelijske membrane.

Procena pojačane ekspresije HER2

Negativna

Negativna

2+ Slaba do umerena obojenost cele membrane otkrivena Nepouzdana je u >10 % tumorskih ćelija

3+ Jaka obojenost cele membrane otkrivena Pozitivna je u >10 % tumorskih ćelija

Uopšteno govoreći, FISH se smatra pozitivnim ako je odnos broja kopija HER2 gena po tumorskoj ćeliji prema broju kopija hromozoma 17 veći ili jednak 2 ili ako postoje više od četiri kopije HER2 gena po tumorskoj ćeliji ako se ne koristi kontrola hromozomom 17.

Uopšteno govoreći, CISH se smatra pozitivnim ako postoji više od pet kopija HER2 gena po jedru u više od 50% tumorskih ćelija.

Detaljna uputstva o izvođenju testa i tumačenju rezultata analize potražite u pakovanjima validiranih FISH i CISH testova. Mogu se takođe koristiti i zvanične preporuke za testiranje HER2.

U pogledu ostalih metoda koje se mogu koristiti za procenu HER2 proteina i gena, analize treba sprovoditi isključivo u laboratorijama koje raspolažu odgovarajućim, savremenim validiranim metodama. Takve metode moraju biti nedvosmisleno precizne i dovoljno tačne da bi pokazale pojačanu ekspresiju HER2 i moraju biti u stanju da naprave razliku između umereno (što odgovara 2+) i izrazito (što odgovara 3+) pojačane ekspresije HER2.

Klinička efikasnost i bezbednost

Metastatski karcinom dojke

Intravenska formulacija

Lek Herceptin se u kliničkim ispitivanjima primenjivao kao monoterapija u lečenju pacijenata smetastatskim karcinomom dojke, koji imaju pojačanu ekspresiju HER2 i koji nisu odgovorili na jedan ili više hemioterapijskih režima za metastatsku bolest (samo lekHerceptin).

Lek Herceptin je takođe korišćen u kombinaciji sa paklitakselom ili docetakselom za lečenje pacijenata koji

16 od 29

nisu primali hemioterapiju za metastatsku bolest. Pacijenti koji su prethodno primali antraciklinsku adjuvantnu hemioterapiju lečeni su paklitakselom (175 mg/m² infuzijom u trajanju od 3 sata) u kombinaciji s lekom Herceptin ili bez njega. U pivotalnom ispitivanju docetaksela (100 mg/m2 infuzijom u trajanju od 1 sata) u kombinaciji s lekom Herceptin ili bez njega, 60 % pacijenata je prethodno primalo antraciklinsku adjuvantnu hemioterapiju. Pacijenti su primali lek Herceptin sve do progresije bolesti.

Efikasnost leka Herceptin u kombinaciji sa paklitakselom kod pacijenata koji nisu primili prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima nije ispitivana. Međutim, kombinacija leka Herceptin sa docetakselom je bila efikasna kod pacijenata bilo da su dobijali prethodnu adjuvantnu terapiju antraciklinima ili ne.

Metoda testiranja pojačane ekspresije HER2, koja se u pivotalnim kliničkim ispitivanjima u svrhu odabira pacijenata pogodnih za monoterapiju lekom Herceptin ili lečenje kombinacijom leka Herceptin i paklitaksela, zasnivala se na imunohistohemijskom prebojavanju HER2 u fiksiranom materijalu uzetom iz tumora dojke, pomoću mišjih monoklonskih antitela CB11 i 4D5. Ta su tkiva bila fiksirana u formalinu ili Bouin-ovom fiksativu. Navedeni testovi u kliničkom ispitivanju obavljali su se u centralnoj laboratoriji uz korišćenje kategorija od 0 do 3+. Pacijenti koji su imali intenzitet bojenja 2+ ili 3+ uključeni su u ispitivanje, a oni s 0 ili 1+ nisu. Više od 70 % uključenih pacijenata imalo je pojačanu ekspresiju od 3+. Podaci upućuju na to da je povoljan učinak bio izrazitiji kod pacijenata s većim stepenom pojačane ekspresije HER2 (3+).

Glavna metoda testiranja pojačane ekspresije HER2, koja se koristila u pivotalnomispitivanju docetaksela, u kombinaciji s lekom Herceptin ili bez njega, bila je imunohistohemija. Kod manjeg broja pacijenata korišćena je metoda fluorescentne in-situ hibridizacije (FISH). U tom ispitivanju, 87 % pacijenata bilo je IHC3+, a 95 % njih je bilo IHC3+ i/ili FISH pozitivno.

Sedmično doziranje kod metastatskog karcinoma dojke

U tabeli 3 su prikazani rezultati efikasnosti iz ispitivanja u kojima se lek Herceptin primenjivao kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji:

Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja primene leka Herceptin u monoterapiji i u kombinovanoj terapiji Parametar Monoterapija Kombinovana terapija

Stopa odgovora (95%CI)

Medijana trajanja odgovora (meseci) (opseg)

Medijana TTP (meseci) (95%CI)

Medijana preživljavanja (months) (95%CI)

Herceptin1

N=172 18 % (13-25)

9,1 (5,6-10,3)

3,2 (2,6-3,5)

16,4

(12,3-ne)

Herceptin sa paklitakselom2

N=68 49 % (36- 61)

8,3 (7,3-8,8)

7,1 (6,2-12,0)

24,8

(18,6-33,7)

Paklitaksel2

N=77 17 % (9-27)

4,6 (3,7-7,4)

3,0 (2,0-4,4)

17,9

(11,2-23,8)

Herceptin sa docetakselom3

N=92 61 % (50-71)

11,7 (9,3–15,0)

11,7 (9,2-13,5)

31,2

(27,3-40,8)

Docetaksel3

N=94 34 % (25-45)

5,7 (4,6-7,6)

6,1 (5,4-7,2)

22,74

(19,1-30,8)

TTP (engl. time to progresion) = vreme do progresije; "ne" označava da nije bilo moguće proceniti (engl. not be estimated)ili da još nije dostignuto; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti

1. Ispitivanje H0649g: IHC3+ podgrupa pacijenata 2. Ispitivanje H0648g: IHC3+ podgrupa pacijenata

3. Ispitivanje M77001: analiza svih uključenih pacijenata (pacijenti predviđeni za lečenje, engl. intent-to-treat, ITT), rezultati za 24 meseca

Kombinovano lečenje lekom Herceptin i anastrozolom

17 od 29

Lek Herceptin je ispitivan u kombinaciji sa anastrozolom u prvoj liniji lečenja pacijentkinja u postmenopauzi s metastatskim karcinomom dojke sa pojačanom ekspresijom HER2, pozitivnih na hormonske receptore (tj. estrogenske receptore (ER) i/ili progesteronske receptore (PR)). Preživljavanje bez progresije bolesti udvostručeno je u grupi koja je primala lek Herceptin u kombinaciji sa anastrozolom u odnosu na grupu koja je primala samo anastrozol (4,8 meseci prema 2,4 meseca). Od ostalih parametara, poboljšanja pri primeni kombinovane terapije uočena su u ukupnoj stopi odgovora na lečenje (16,5% prema 6,7%), stopi kliničke koristi (42,7% prema 27,9%), vremenu do progresije bolesti (4,8 meseci prema 2,4 meseca). Između ispitivanih grupa nije uočena razlika u vremenu potrebnom za postizanje odgovora i trajanju odgovora. Medijana ukupnog preživljavanja produžena je za 4,6 meseci kod pacijenata koji su primali kombinovanu terapiju. Razlika nije statistički značajna, međutim više od polovine pacijenata koji su dobijali samo anastrozol, posle progresije bolesti prebačeno je na režim koji je sadržao lekHerceptin.

Primena kod metastatskog karcinoma dojke u trajanu od 3 sedmice

U tabeli 4 su objedinjeni rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja u kojima se lek Herceptin primenjivao kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji:

Tabela 4: Rezultati efikasnosti iz nekomparativnih ispitivanja primene leka Herceptin u monoterapiji i u kombinovanoj terapiji

Parametar Monoterapija Kombinovana terapija

Stopa odgovora (95%CI)

Medijana trajanja odgovora (meseci) (opseg)

Medijana TTP (meseci) (95%CI)

Medijana preživljavanja (meseci) (95%CI)

Herceptin1

N=105 24 % (15-35)

10,1 (2,8-35,6)

3,4 (2,8-4,1)

ne

Herceptin2

N=72 27 % (14-43)

7,9 (2,1-18,8)

7,7 (4,2-8,3)

ne

Herceptin sa paklitakselom3 N=32

59 % (41-76)

10,5 (1,8-21)

12,2 (6,2-ne)

ne

Herceptin sa docetakselom4 N=110

73 % (63-81)

13,4 (2,1-55,1)

13,6 (11-16)

47,3

(32-ne)

TTP (engl. time to progresion) = vreme do progresije; "ne" označava da nije bilo moguće proceniti ili da još nije dostignuto; CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti

1. Ispitivanje WO16229: početna doza 8mg/kg, zatim doza 6mg/kg prema rasporedu u trajanju od 3 sedmice

2. Ispitivanje MO16982: početna doza 6mg/kg sedmično u toku 3 sedmice; zatim doza 6mg/kg prema rasporedu u trajanju od 3 sedmice

3. Ispitivanje BO15935 4. Ispitivanje MO16419

Mesta progresije bolesti

Učestalost progresije bolesti na jetri bila je značajno smanjena kod pacijenata lečenih kombinacijom leka Herceptin i paklitaksela, u poređenju sa lečenjem samo paklitakselom (21,8 % prema 45,7%; p=0,004). Progresiju u centralnom nervnom sistemu imalo je više pacijenata lečenih lekom Herceptin i paklitakselom nego onih lečenih samo paklitakselom (12,6 % prema 6,5 %; p=0,377).

Rani karcinom dojke (adjuvantna terapija)

Intravenska formulacija

Rani karcinom dojke definiše se kao primarni, invazivni karcinom dojke bez metastaza.

U adjuvantnoj primeni, lek Herceptin je ispitivan u 4 velika multicentrična, randomizovana ispitivanja:

- Ispitivanje BO16348 je osmišljeno da uporedi jednogodišnje i dvogodišnje lečenje lekom Herceptin u intervalima od tri sedmice sa opservacijom pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke

18 od 29

posle operacije, standardne hemioterapije i radioterapije (ako je primenjivo). Pored navedenog, izvršeno je poređenje terapije lekom Herceptin u trajanju od 2 godine u odnosu na terapiju u trajanju od 1 godine. Odabranim pacijentima davao se lek Herceptin u početnoj udarnoj dozi od 8 mg/kg, a zatim u dozi od 6 mg/kg svake tri sedmice ili tokom godinu dana ili tokom dve godine.

- Ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, koja su obuhvaćena zajedničkom analizom, osmišljena su da ispitaju kliničku korisnost kombinovanja terapije lekom Herceptin sa paklitakselom posle AC hemioterapije, a ispitivanje NCCTG N9831 dodatno je proučavalo sekvencijalno dodavanje leka Herceptin AC→P hemioterapiji kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke posle operacije.

- Ispitivanje BCIRG 006 je osmišljeno da ispita kombinovanje lečenja lekom Herceptin sa docetakselom nakon AC hemioterapije ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom kod pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke posle operacije.

Rani karcinom dojke u kliničkom ispitivanju BO16348 bio je ograničen na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojke, sa pozitivnim ili negativnim aksilarnim limfnim čvorovima kod tumora prečnika najmanje 1 cm.

U zajedničkoj analizi kliničkih ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG N9831, rani karcinom dojke bio je ograničen na žene sa operabilnim karcinomom dojke visokog rizika, definisanim kao HER2 pozitivan sa pozitivnim aksilarnim limfnim čvorovima ili HER2 pozitivan i sa negativnim aksilarnim limfnim čvorovima sa karakteristikama visokog rizika (veličina tumora > 1 cm i negativni estrogenski receptor ili veličina tumora > 2 cm, bez obzira na hormonalni status).

U ispitivanju BCIRG 006 HER2 pozitivan rani karcinom dojke bio je ograničen na pacijente sa pozitivnim limfnim čvorovima ili na pacijente sa negativnim limfnim čvorovima visokog rizika, bez zahvaćenosti limfnih čvorova (pN0) i sa barem jednim od sledećih faktora: tumor veći od 2 cm, negativni estrogenski i progesteronskireceptori, histološki i/ili nuklearni stepen 2-3, ili starosna dob < 35 godina.

Rezultati efikasnosti studije BO16348 nakon medijane praćenja od 12 meseci* i 8 godina**, objedinjeni su uTabeli5:

Tabela 5: Rezultatiefikasnostiiz studijeBO16348

Medijana praćenja

12 meseci*

Medijana praćenja 8 godina**

Parametar

Preživljavanje bez bolesti

- Broj pacijenataa sa događajem - Broj pacijenata bez događaja

Opservacija N=1693

219 (12,9 %) 1474 (87,1 %)

Herceptin 1 godina N = 1693

127 (7,5%) 1566 (92,5 %)

Opservacija N= 1697***

570 (33, 6 %) 1127 (66,4 %)

Herceptin 1 godina

N = 1702***

471 (27,7 %) 1231 (72,3 %)

p-vrednost prema opservaciji Odnos rizika prema opservaciji

< 0,0001 0,54

< 0.0001 0,76

Preživljavanje bez recidiva

- Broj pacijenata sa događajem - Br. pacijenata bez događaja

208 (12,3 %) 1485 (87,7 %)

113 (6,7 %) 1580 (93,3 %)

506 (29,8 %) 1191 (70,2 %)

399 (23,4 %) 1303 (76,6 %)

p-vrednost prema opservaciji Odnos rizika prema opservaciji

< 0,0001 0,51

< 0,0001 0,73

Preživljavanje bez pojave udaljenih metastaza

- Broj pacijenata sa događajem

- Broj pacijenata bez događaja

184 (10,9 %)

1508 (89,1 %)

99 (5,8 %)

1594 (94,6 %)

488 (28,8 %)

1209 (71,2 %)

399 (23,4 %)

1303 (76,6 %)

19 od 29

P-vrednost prema opservaciji Odnos rizika prema opservaciji

< 0,0001 0,50

< 0.0001 0,76

Ukupno preživljavanje (smrt) - Broj pacijenata sa događajem - Broj pacijenata bez događaja

40 (2,4 %) 1653 (97,6 %)

31 (1,8 %) 1662 (98,2 %)

350 (20,6 %) 1347 (79,4 %)

278 (16,3 %) 1424 (83,7 %)

p-vrednost prema opservaciji 0,24 0,0005 Odnos rizika prema opservaciji 0,75 0,76

*Jedan od dva primarna parametra praćenja, preživljavanje bez bolesti tokom jedne godine prema opservaciji, dostigao je prethodno definisanu statističku graničnu vrednost.

**Završna analiza (uključujući prelaz 52% pacijenata iz opservacione grupe na lek Herceptin)

***Postoji neslaganje u ukupnoj veličini uzorka zbog malog broja pacijenata koji su randomizovani nakon završnog datuma za analizu medijane praćenja od 12meseci.

Rezultati efikasnosti iz privremene analize efikasnosti nadmašilisu prethodno definisanu statističku graničnu vrednost za poređenje grupe lečene lekomHerceptintokomjedne godineprema opservaciji. Nakon medijane praćenja od12 meseci, odnos rizika (engl. hazard ratio, HR) za preživljavanjebez bolesti (engl. disease-free survival, DFS) iznosio je 0,54 (95% CI 0,44; 0,67), što ukazuje na apsolutnu korist, u smislu stope dvogodišnjegpreživljavanja bez bolesti, sa razlikom od 7,6% procentnihpoena u korist grupekoja jeprimala lekHerceptin(85,8% prema 78,2%).

Završna analiza sprovedena nakon medijane praćenja od 8 godina ukazala je na smanjenje rizika od 24% u grupi lečenoj lekom Herceptin tokom 1 godine u poređenju sa samo opservacijom (HR=0,76, 95% CI 0,67; 0,86). To ukazuje na apsolutnu korist u smislu 8-godišnjeg preživljavanja bez bolesti sa razlikom od 6,4 procentnih bodova u korist grupe lečene 1 godinu lekom Herceptin.

U pomenutoj završnoj analizi, produžavanje lečenja lekom Herceptin na dve godine nije pokazalo dodatnu korist u odnosu na jednogodišnje lečenje [odnos rizika za preživljavanje bez bolesti (DFS HR) u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT) tokom 2 godine prema 1 godini = 0,99 (95% CI: 0,87; 1,13), p-vrednost = 0,90 i odnos rizika za ukupno preživljavanje (OS HR) = 0,98 (0,83; 1,15); p-vrednost = 0,78]. Stopa asimptomatskog poremećaja funkcije srca bila je povećana u grupi lečenoj tokom 2 godine (8,1% prema 4,6% u grupi lečenoj tokom 1 godine). Barem jedan neželjeni događaj stepena 3 ili 4 pojavio se kod više pacijenata u grupi lečenoj tokom 2 godine (20,4%) u poređenju sa grupom lečenom tokom 1 godine (16,3%).

U ispitivanjima NSABP B-31 i NCCTG N9831, lek Herceptin je primenjivan u kombinaciji sa paklitakselom, posle AC hemioterapije.

Doksorubicin i ciklofosfamid primenjivani su istovremeno na sledeći način:

doksorubicin u vidu intravenskog bolusa - 60mg/m2, svake 3 sedmice u 4 ciklusa

ciklofosfamid intravenski - 600 mg/m2 u trajanju od 30 minuta, svake 3 sedmice u 4 ciklusa

Paklitaksel, u kombinaciji sa lekom Herceptin, primenjivan je na sledeći način:

paklitaksel intravenski - 80 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake sedmice, ukupno 12 sedmica ili

paklitaksel intravenski - 175 mg/m2 kao kontinuirana intravenska infuzija, svake 3 sedmice u 4 ciklusa (prvog dana svakog ciklusa).

20 od 29

Rezultati efikasnosti iz zajedničkih analiza ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti (DFS)* sažeto su prikazani u Tabeli 6. Medijana praćenja bila je 1.8 godina za pacijente u grupi AC→P i 2.0 godine za pacijente u grupi AC→PH.

Tabela 6: Sažetak rezultata efikasnosti iz zajedničkih analiza ispitivanja NSABP B-31 i NCCTG 9831 u trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti (DFS)*

Parametar

Preživljavanje bez bolesti: Broj pacijenata sa događajem

(%)

Pojava udaljenih metastaza: Broj pacijenata sa događajem

Smrt (OS događaji):

Br. pacijenata sa događajem

AC→P (n=1679)

261 (15,5)

193 (11,5)

92 (5,5)

AC→PH (n=1672)

133 (8,0)

96 (5,7)

62 (3,7)

Odnos rizika prema AC→P

(95 % CI) p-vrednost

0,48 (0,39; 0.59) p<0,0001

0.47 (0,37; 0,60) p<0,0001

0,67 (0,48; 0,92) p=0,014

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

* Pri medijani praćenja od 1,8 godina za pacijente u grupi koja je primala AC→P i 2,0 godine za pacijente u grupi koja je primala AC→PH

** p-vrednost za ukupno preživljavanje (OS) nije nadmašila prethodno definisanu statističku graničnu vrednost za poređenje AC→PH premaAC→P

Za primarni parametar praćenja, preživljavanje bez bolesti, dodavanje leka Herceptin hemioterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od povratka bolesti za 52%. Odnos rizika ukazuje na apsolutnu korist, u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti, s razlikom od 11,8 procentnih poena (87,2 % prema 75,4%) u korist grupe lečene AC→PH (Herceptin) terapijom.

U vreme provere bezbednosti nakon medijane praćenja od 3,5 do 3,8 godina, analiza preživljavanja bez bolesti ponovo potvrđuje magnitudu koristi pokazanu u konačnoj analizi preživljavanja bezbolesti. Uprkos prelasku na lek Herceptin u kontrolnoj grupi, dodavanje leka Herceptin hemioterapiji paklitakselom rezultiralo je smanjenjem rizika od povratka bolesti za 52%. Dodavanje leka Herceptin hemioterapiji paklitakselom takođe je rezultiralo smanjenjem rizika od smrti za 37%.

Unapred planirana završna analiza ukupnog preživljavanja (OS) iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 sprovedena je nakon 707 smrtnih slučajeva (medijana praćenja od 8,3 godina u grani koja je primala AC→PH). Lečenje AC→PH hemioterapijom dovelo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog preživljavanja (OS) u poređenju sa lečenjem AC→P hemioterapijom (stratifikovani odnos rizika = 0,64; 95% CI [0,55; 0,74]; log-rank p-vrednost < 0,0001). Procenjena stopa preživljavanja nakon 8 godina iznosila je 86,9% u grupi koja je primala AC→PH i 79,4% u grupi koja je primala AC→P, što ukazuje na apsolutnu korist od 7,4% (95% CI 4,9%; 10,0%).

Konačni rezultati ukupnog preživljavanja (OS) iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831 objedinjenisu u Tabeli 7.

Tabela 7. Konačna analiza ukupnog preživljavanja iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831

21 od 29

Parametar

Smrt (OS događaj):

Broj pacijenata sa događajem (%)

AC→P (N=2032)

418 (20,6%)

AC→PH (N=2031)

289 (14,2%)

p-vrednost prema AC→P

< 0,0001

odnos rizika prema AC→P (95% CI)

0,64 (0,55; 0,74)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab

Analiza preživljavanja bez bolesti (DFS) je takođe sprovedena prilikom završne analize ukupnog preživljavanja (OS) iz zajedničke analize studija NSABP B-31 i NCCTG N9831. Ažurirani rezultati analize preživljavanja bez bolesti (DFS) (stratifikovani odnos rizika = 0,61; 95% CI [0,54; 0,69]) pokazuju sličnu korist za preživljavanje bez bolesti kao i konačna primarna analiza preživljavanja bez bolesti, uprkos prelasku 24,8% pacijenata iz grupe koja je primala AC→P u grupu koja je primala lek Herceptin. Nakon 8 godina, procenjena stopa preživljavanja bez bolesti iznosila je 77,2% (95% CI: 75,4; 79,1) u grupi koja je primala AC→PH, što ukazuje na apsolutnu korist od 11,8% u poređenju sa grupom koja je primala AC→P.

U ispitivanju BCIRG 006, lek Herceptin je primenjivan u kombinaciji sa docetakselom, posle AC hemioterapije (AC→DH) ili u kombinaciji sa docetakselom i karboplatinom (DCarbH).

Docetaksel je primenjivan na sledeći način:

docetaksel intravenski - 100 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sat, svake 3 sedmice u 4 ciklusa (drugog dana prvog ciklusa docetaksela, a zatim prvog dana svakog sledećeg ciklusa)

ili

docetaksel intravenski - 75 mg/m2 kao intravenska infuzija u trajanju od 1 sat, svake 3 sedmice u 6 ciklusa (drugog dana prvog ciklusa, a zatim prvog dana svakog sledećeg ciklusa)

posle čega je sledio:

karboplatin – pri ciljnoj PIK (površina ispod krive) = 6 mg/mL/min primenjen kao intravenska infuzija u trajanju od 30-60 minuta s ponavljanjem svake 3 sedmice u ukupno 6 ciklusa

Lek Herceptin je primenjivan sedmično sa hemioterapijom, a onda svake tri sedmice, ukupno 52 sedmice.

Rezultati efikasnosti iz ispitivanja BCIRG 006 sažeto su prikazani u Tabelama 8 i 9. Medijana praćenja bila je 2,9 godina za pacijente u grupi AC→D i 3,0 godine za pacijente u grupama AC→DH i DCarbH.

Tabela 8: Pregled analize efikasnosti za ispitivanje BCIRG006 AC→D prema AC→DH

Parametar

Preživljavanje bez bolesti: Broj pacijenata sa događajem

(%)

Pojava udaljenih metastaza: Broj pacijenata sa događajem

Smrt (OS događaji):

Broj pacijenata sa događajem

AC→D (n=1073)

195

144

80

AC→DH (n=1074)

134

95

49

Odnos rizika prema AC→D

(95 % CI) p-vrednost

0,61 (0,49; 0,77) p<0,0001

0,59 (0,46; 0,77) p<0,0001

0,58 (0,40;0,83)

p=0,0024

AC→D = doksorubicin plus ciklofosfamid, a nakon toga docetaksel; AC→DH = doksorubicin sa ciklofosfamidom, a nakon toga docetaksel plus trastuzumab; CI = interval poverenja

22 od 29

Tabela 9: Pregled analize efikasnosti za ispitivanje BCIRG006; AC→D prema DcarbH

Parametar

Preživljavanje bez znakova bolesti:

Broj pacijenata sa događajem

Pojava udaljenih metastaza: Broj pacijenata sa događajem

Smrt (OS događaj):

Broj pacijenata sa događajem

AC→D (n=1073)

195

144

80

DCarbH (n=1074)

145

103

56

Odnos rizika prema AC→D (95 % CI)

0,67 (0,54; 0,83) p=0,0003

0,65 (0,50; 0,84) p=0,0008

0,66 (0,47; 0,93)

p=0,0182

AC→D = doksorubicin sa ciklofosfamidom, posle čega sledi docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatin i trastuzumab; CI = interval pouzdanosti

Za primarni parametar praćenja u ispitivanju BCIRG 006, preživljavanje bez bolesti, odnos rizika ukazuje na apsolutnu korist, u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez bolesti, sa razlikom od 5,8 procentnih poena (86,7 % prema 80,9 %) u korist grupe ispitanika lečenih AC→DH (Herceptin) terapijom i 4.6 procentnih poena (85,5 % prema 80,9 %) u korist grupe lečene DCarbH (Herceptin) terapijom u poređenju sa AC→D terapijom.

U ispitivanju BCIRG 006, kod 213 od 1075 pacijenata u grupi koja je primala DCarbH (TCH), 221/1074 pacijenta u grupi koja je primala ACDH (ACTH), i 217/1073 pacijenata u grupi koja je primala AC→D (ACT) opšte telesno stanje pacijenata bilo je procenjeno prema skali Karnosfsky (engl. Karnofsky Performance Status, KPS) na ≤90 (ili 80 ili 90). U ovoj podgrupi pacijenata nije primećena korist u smislu preživljavanja bez bolesti(odnos rizika = 1,16; 95 % CI [0,73; 1,83] za DCarbH (TCH) grupa prema ACD (ACT); odnos rizika 0,97; 95% CI [0,60;1,55] za ACDH (ACTH) grupu prema ACD).

Dodatno je urađena post-hoc eksplorativna analiza podataka iz zajedničke analize kliničkih studija NSABP B-31/NCCTG N9831 i BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane događaje. Rezultati su sažeto prikazani u Tabeli 10:

Tabela 10: Rezultati post-hoc eksplorativne analize podataka dobijenih iz zajedničke analize kliničkih studija NSABP B-31/NCCTG N9831* i BCIRG006, koja uključuje preživljavanje bez bolesti i simptomatske srčane

događaje

ACPH (prema ACP)

(NSABP B-31 i NCCTG N9831)*

ACDH (prema ACD) (BCIRG 006)

DCarbH (prema ACD)

(BCIRG 006)

Primarna analiza efikasnosti Odnosi rizika za preživljavanja bez bolesti

(95% CI) p-vrednost

Analiza dugoročnog praćenja efikasnosti**

Odnosirizika preživljavanja bez bolesti

(95% CI) p-vrednost

0,48 (0,39; 0,59)

p<0,0001

0,61 (0,54; 0,69)

p<0,0001

0,61 (0,49; 0,77)

p< 0,0001

0,72 (0,61; 0,85)

p<0,0001

0,67 (0,54; 0,83)

p=0,0003

0,77 (0,65; 0,90)

p=0,0011

23 od 29

Post-hoc eksplorativna analiza sa preživljavanjem bez bolesti i simptomatskim srčanim događajima

Dugoročno praćenje** Odnosirizika

(95% CI)

0,67 (0,60; 0,75)

0,77 (0,66; 0,90)

0,77 (0,66; 0,90)

A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab CI = interval pouzdanosti

* U trenutku konačne analize preživljavanja bez bolesti (DFS). Medijana praćenja iznosila je 1,8 godina u grupi koja je primala AC→P i 2,0 godine u grupi koja je primala AC→PH

**Medijana dugoročnog praćenja za zajedničku analizu kliničkih studija je iznosila8,3 godine (opseg od 0,1 do 12,1) u grupikoja je primala AC→PH i 7,9 godina (opseg od 0,0 do 12,2) u grupi koja je primala AC→P; Medijana dugoročnog praćenja za studiju BCIRG 006 iznosila je10,3 godine i u grupi koja je primala AC→D (opseg od 0,0 do 12,6) i u grupi koja je primala DCarbH (opseg od 0,0 do 13,1), dok je za grupu koja je primala AC→DH onabila10,4 godine (opseg od 0,0 do 12,7).

Rani karcinom dojke – (neoadjuvantna-adjuvantna terapija)

Intravenska formulacija

Do sada, nema dostupnih rezultata kojima se porede efikasnost leka Herceptin primenjenog sa hemioterapijom u adjuvantnom lečenju i efikasnost koja se postiže u neoadjuvantnom/adjuvantnom lečenju.

U neoadjuvantnom-adjuvantnom lečenju, multicentrična, randomizovana studija MO16432, osmišljena je da ispita kliničku efikasnost istovremene primene leka Herceptin sa neoadjuvantnom hemioterapijom koja uključuje antraciklin i taksan, posle čega sledi adjuvantno davanje leka Herceptin do ukupnog trajanja terapije od 1 godine. Studija je uključivala pacijente sa novodijagnostikovanim lokalno uznapredovalim (stadijum III) ili inflamatornim ranim karcinomom dojke. Pacijenti sa HER2 pozitivnim tumorima bili su randomizovani za primanje neoadjuvantne hemioterapije istovremeno sa neoadjuvantnom-adjuvantnom terapijom lekom Herceptin ili samo neoadjuvantne hemioterapije.

U studiji MO16432, lek Herceptin (udarna doza 8 mg/kg, posle čega sledi doza održavanja 6 mg/kg svake 3 sedmice) bio je primenjen istovremeno sa 10 ciklusa neoadjuvantne hemioterapije na sledeći način:

doksorubicin 60 mg/m2 i paklitaksel 150 mg/m2, primenjen svake 3 sedmice u 3 ciklusa, posle čega je sledio

paklitaksel 175 mg/m2 primenjen svake 3 sedmice u 4 ciklusa, posle čega su sledili

CMF (ciklofosfamid, metotreksat i 5-fluorouracil) prvog i osmog dana na svake 4 sedmice u 3 ciklusa

posle čega su sledili, posle operacije

dodatni ciklusi adjuvantne terapije lekom Herceptin (do zaključivanja godine dana lečenja)

Razultati efikasnosti iz studije MO16432 objedinjeni su u Tabeli 11. Medijana praćenja u grupi lečenoj lekom Herceptin bila je 3,8 godina.

Tabela 11: Rezultati efikasnosti iz studijeMO16432

24 od 29

Parametar

Preživljavanje bez bolesti

Broj pacijenata sa događajem

Hemioterapija + Herceptin (n=115)

46

Samo hemioterapija (n=116)

59

Odnos rizika (95 % CI)

0,65 (0,44; 0,96) p=0,0275

Ukupan patološki kompletan 40 % 20,7 % p=0,0014

odgovor* (95 % CI) Ukupno preživljavanje

Broj pacijenata sa događajem

(31,0; 49,6)

22

(13,7; 29,2)

33

Odnos rizika (95 % CI)

0,59 (0,35; 1,02) p=0,0555

* definisan kao odsustvo bilo kakvog invazivnog karcinoma u dojci i aksilarnim čvorovima

Procenjena je apsolutna korist od 13 procentnih poena u korist grupe lečene lekom Herceptin u smislu trogodišnjeg preživljavanja bez događaja (65 % prema 52 %).

Supkutana formulacija

Studija BO22227 osmišljena je tako da dokaže da lečenje supkutanom formulacijom leka Herceptin nije inferiorno u odnosu na intravensku formulaciju leka Herceptin na osnovu dva primarna parametra praćenja -za farmakokinetiku i efikasnost (Ctrough pre primene 8. ciklusa odnosno stopa pCR nakon definitivne hirurške intervencije). Ukupno 595 pacijenata sa HER2 pozitivnim, operabilnim ili lokalno uznapredovalim karcinomom dojke, uključujući inflamatorni karcinom dojke, primilo je osam ciklusa intravenske formulacije leka Herceptin ili supkutane formulacije leka Herceptin istovremeno sa hemioterapijom (4 ciklusa docetaksela, 75 mg/m2 intravenskom infuzijom, posle čega je sledilo 4 ciklusa FEC ([5-Fluorouracil, 500 mg/m2; epirubicin, 75 mg/m2; ciklofosfamid, 500 mg/m2 svaki u vidu intravenusnog bolusa ili infuzije]), posle čega je sledila operacija, i kontinuirana terapija sa intravenskom formulacijom leka Herceptin ili supkutanom formulacijom leka Herceptin pošto su prvobitno bili randomizovani za 10 dodatnih ciklusa u ukupnom trajanju od jedne godine lečenja.

Analiza primarnog parametra efikasnosti, patološki kompletnog odgovora (pCR), definisanog kao odsustvo invazivnih neoplastičnih ćelija u dojci, rezultirala je stopom od 40,7% (95% CI: 34,7; 46,9) u grupi koja je primala lek Herceptin intravenski i stopom od 45,4% (95% CI: 39,2%; 51,7%) u grupi koja je primala lek Herceptin supkutano, što predstavlja razliku od 4,7 procentnih poena u korist grupe koja je primala lek Herceptin supkutano. Donja granica jednostranog intervala pouzdanosti od 97,5% za razliku u stopama pCR bila je -4,0, što je potvrdilo neinferiornost supkutane formulacije leka Herceptin u odnosu na primaran parametar praćenja efikasnosti.

Tabela 12:Sažetak kompletnih patoloških odgovora (pCR)

pCR (odsustvo invazivnih neoplastičnih ćelija u dojci) Pacijenti bez odgovora

Tačno 95% CI za stopu pCR*

Herceptin i.v. (N=263)

107 (40,7%) 156 (59,3%) (34,7; 46,9)

Herceptin s.c. (N=260)

118 (45,4%) 142 (54,6%) (39,2; 51,7)

Razlika u pCR (s.c. minus i.v. grupa) 4,70 Donja granica jednostranog 97,5% CI za -4,0 razliku u pCR**

* Interval poverenja za binomni test na jednom uzorku primenom Pearson-Clopper-ove metode **Korekcija kontinuiteta Anderson i Hauck (1986) je korišćena u ovom proračunu.

Analize podataka, dobijenih tokom dugoročnog praćenja sa medijanom trajanja dužom od 40 meseci, podržavaju neinferiornu efikasnost supkutane formulacije leka Herceptin u odnosu na intravensku formulaciju sa uporedivim rezultatima za preživljavanje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) i OS (trogodišnje stope EFS bile su 73% u grupi pacijenata koji su lečeni intravenskom formulacijom leka

25 od 29

Herceptin i 76% grupi pacijenata koji su lečeni supkutanom formulacijom leka Herceptin, a trogodišnje stope OS od 90% u grupi pacijenata koji su lečeni intravenskom formulacijom leka Herceptin i 92% u grupi pacijenata koji su lečeni supkutanom formulacijom leka Herceptin).

Za neinferiornost primarnog parametra praćenja za farmakokinetiku, vrednost Ctrough trastuzumaba u stanju ravnoteže na kraju 7. ciklusa, videti odeljak 5.2. Farmakokinetičke podaci.

Za uporedni bezbednosni profil videti odeljak 4.8.

Završna analiza nakon medijane praćenja duže od 70 meseci je pokazala sličan EFS i OS kod pacijenata koji su bili na terapiji intravenskom formulacijom leka Herceptin i onih koji su bili na terapiji supkutanom formulacijom leka Herceptin. Kod obe grupe pacijenata šestogodišnja stopa EFS je bila 65% (ITT populacija: HR=0,98[95% CI: 0,74;1,29]) a stopa OS 84% (ITT populacija: HR=0,94 [95% CI: 0,61;1,45]).

Studija MO28048 sprovedena u cilju procene bezbednosti i podnošljivosti supkutane formulacije leka Herceptin kao adjuvantne terapije HER2 pozitivnih pacijenata sa ranim karcinomom dojke koji su bili uključeni ili u kohortu pacijenata lečenih supkutanom formulacijom leka Herceptin u bočici (N=1868 pacijenata, uključujući 20 pacijenata koji su primali neoadjuvantnu terapiju) ili u kohortu lečenu supkutanom formulacijom leka Herceptin u sistemu za primenu (N=710 pacijenata, uključujući 21 pacijenta koji su primali neoadjuvantnu terapiju) nije rezultovala novim bezbednosnim signalima. Rezultati su bili u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom za intravensku formulaciju leka Herceptin, kao i supkutanu formulaciju leka Herceptin. Osim toga, adjuvantno lečenje ranog karcinoma dojke fiksnom dozom supkutane formulacije leka Herceptin pacijenata sa manjom telesnom masom nije bilo povezano s povećanim bezbednosnim rizikom, neželjenim događajima i ozbiljnim neželjenim događajima, u poređenju sa pacijentima sa većom telesnom masom. Konačni rezultati studije BO22227 nakon medijane praćenja duže od 70 meseci su bili u skladu sa već poznatim bezbednosnim profilom intravenske i supkutane formulacije leka Herceptin i nisu primećeni novi bezbednosni signali.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja leka Herceptin u svim podgrupama pedijatrijske populacije za karcinom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije oupotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Farmakokinetika trastuzumaba primenjenog supkutano u dozi od 600 mg svake tri sedmice upoređena je sa intravenskom primenom (8 mg/kg udarna doza, 6 mg/kg doza održavanja svake tri sedmice) u fazi III kliničkog ispitivanja BO22227. Farmakokinetički rezultati za jedan od dva primarna parametra praćenja, minimalnu koncentraciju (Ctrough ) pre primene doze u 8. ciklusu, pokazali su da doza leka Herceptin primenjena supkutano nije inferiorna u odnosu na dozu leka Herceptin primenjenu intravenski u skladu sa telesnom masom.

Srednja vrednost minimalne koncentracije u toku faze neoadjuvantnog lečenja, pre primene doze u 8. ciklusu, bila je veća u grupi ispitanika koja je primala lek Herceptin supkutano (78,7 mikrogram/mL) nego u grupi koja je primala lek Herceptin intravenski (57,8 mikrogram/mL). U toku adjuvantne faze lečenja, pre primene doze u 13. ciklusu, srednje vrednosti minimalne koncentracije bile su 90,4 mikrogram/mL odnosno 62,1 mikrogram/mL. Na osnovu podataka primećenih u kliničkoj studiji BO22227, stanje ravnoteže sa intravenskom formulacijom postignuto je u 8 ciklusu. Kod primene supkutane formulacije leka Herceptin, koncentracije su približno postigle stanje ravnoteže nakon primene doze u 7. ciklusu (pre primene doze u 8. ciklusu), uz malo povećanje koncentracije (<15%) do 13 ciklusa. Srednja vrednost minimalne koncentracije pre supkutane primene doze u 18. ciklusu bila je 90,7 mikrogram/mL i slična je onoj iz 13. ciklusa, što govori o tome da nema daljeg povećanja posle 13. ciklusa.

Medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije (Tmax) posle supkutane primene bila je približno 3 dana, sa velikim interindividualnim razlikama (opseg od 1 do 14 dana). Srednja vrednost maksimalne koncentracije (Cmax) očekivano je manja u grupi koja je primala supkutanu formulaciju leka Herceptin (149

26 od 29

mikrograma/mL) nego u grupi koja je primala intravensku formulaciju leka (vrednost na kraju infuzije: 221 mikrogram/mL).

Srednja vrednost PIK0-21 dan posle doze u 7. ciklusu bila je približno 10% veća sa supkutanom formulacijom leka Herceptin u poređenju sa intravenskom formulacijom, sa srednjim vrednostima PIK od 2268 mikrogram/mL•dan odnosno 2056 mikrogram/mL•dan. Srednja vrednost PIK0-21 dan posle doze u 12. ciklusu bila je približno 20% veća sa supkutanom formulacijom leka Herceptin nego sa intravenskom primenom, sa srednjim vrednostima PIK od 2610 mikrogram/mL•dan odnosno 2179 mikrogram/mL•dan. Zbog značajnog uticaja telesne mase na klirens trastuzumaba i upotrebe fiksne doze za supkutanu primenu, razlika u izloženosti između supkutane i intravenske primene zavisila je od telesne mase: kod pacijenata sa telesnom masom < 51 kg, srednja vrednost PIK trastuzumaba u stanju ravnoteže bila je oko 80% veća posle supkutane nego posle intravenske primene dok je u grupi sa najvećom telesnom masom (> 90 kg) vrednost PIK bila 20% manja posle supkutane nego posle intravenske terapije.

Populacioni farmakokinetički model sa paralelnom linearnom i nelinearnom eliminacijom iz centralnog prostora izrađen je na osnovu objedinjenih farmakokinetičkih podataka za supkutanu i intravensku formulaciju leka Herceptin iz kliničkog ispitivanja faze III (BO22227) kako bi se opisale farmakokinetičke koncentracije zabeležene nakon primene intravenske formulacije leka Herceptin i supkutane formulacije leka Herceptin kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke. Procenjena bioraspoloživost trastuzumaba primenjenog putem supkutane formulacije iznosila je 77,1%, dok je procenjena konstanta brzine resorpcije prvog reda iznosila 0,4 dana-1. Linearni klirens iznosio je 0,111 L/dan, a volumen centralnog prostora (Vc) 2,91 L. Vrednost Michaelis-Menten-ovog parametra iznosile su 11,9 mg/dan za Vmax i 33,9 mikrogram/mL za Km. Telesna masa i nivo alanin aminotransferaze u serumu (SGPT/ALT) imale su statistički značajan uticaj na farmakokinetiku, ali simulacije su pokazale da prilagođavanje doze kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke nije potrebno. Vrednosti parametara farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijana na 5. do 95. percentilu) uz režim doziranja supkutane formulacije leka Herceptin kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke prikazane su u nastavku, u Tabeli 13.

Tabela 13. Vrednosti parametara farmakokinetičke izloženosti predviđene za populaciju (medijana na 5. do 95. percentilu) uz režim doziranja supkutane formulacije leka Herceptin kod pacijenata sa ranim

karcinomom dojke

Vrsta primarnog tumora i režim

Rani karcinom dojke 600 mg Herceptin s.c. jednom na svake tri sedmice

Ciklus N

1. ciklus 297

7. ciklus

(stanje 297 ravnoteže)

Cmin (mikrogram/mL)

28,2 (14,8 - 40,9)

75,0

(35,1 - 123)

Cmax (mikrogram/mL)

79,3 (56,1 - 109)

149

(86,1 - 214)

PIK0-21dan (mikrogram.dan/mL)

1065 (718 - 1504)

2337

(1258 - 3478)

Gubitak dejstva trastuzumaba

Period gubitka dejstva trastuzumaba (trastuzumab washout period) procenjivano je nakon supkutane primene leka uz pomoć populacionog farmakokinetičkog modela. Rezultati ovih simulacija ukazuju na to da će najmanje 95% pacijenata postići koncentracije <1 mikrograma/mL (približno 3% vrednosti Cmin,ss predviđene za populaciju ili gubitak dejstva leka od približno 97%) do 7. meseca.

Intravenska formulacija leka Herceptin

Nije bilo dokaza akutne toksičnosti ili toksičnosti povezane s višestrukim davanjem u ispitivanjima koja su trajala do 6 meseci, kao ni dokaza reproduktivne toksičnosti u teratogenim ispitivanjima, ispitivanjima ženske plodnosti ili kasne gestacijske toksičnosti/prolaza kroz placentu. Lek Herceptin nije genotoksičan. Ispitivanja trehaloze, glavne pomoćne supstance u sastavu leka, nisu otkrila toksični efekat.

27 od 29

Nisu sprovođena dugoročna ispitivanja na životinjama kako bi se ustanovio karcinogeni potencijal leka Herceptin ili kako bi se odredili njegovi efekti na plodnost muškaraca.

Supkutana formulacija leka Herceptin

Sprovedeno je ispitivanje jednokratne doze na kunićima i ispitivanje toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od 13 sedmica na Cynomolgus majmunima. Ispitivanje na kunićima sprovedeno je s ciljem da se ispitaju aspekti lokalne podnošljivosti. Ispitivanje koje je trajalo 13 sedmica sprovedeno je s ciljem da se potvrdi da promena puta primene i upotreba nove pomoćne supstance rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) nisu imali uticaja na bezbednosni profil leka Herceptin. Supkutana formulacija leka Herceptin se lokalno i sistemski dobro podnosi.

Hijaluronidaza se nalazi u većini tkiva u ljudskom telu. Pretklinički podaci za rekombinantnu humanu hijaluronidazu ne pokazuju nikakav poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza uključujući parametre praćenja bezbednosne farmakologije. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti sa rHuPH20 zabeležila su embrio-fetalnu toksičnost kod miševa pri visokoj sistemskoj izloženosti, ali nisu pokazala teratogeni potencijal.

Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20); L-histidin;

L-histidin hidrohlorid, monohidrat; Alfa, alfa-trehaloza, dihidrat;

L-metionin; Polisorbat 20; Voda za injekcije.

Supkutana formulacija leka Herceptin je rastvor spreman za upotrebu koji ne treba da se meša ili rastvara sa drugim proizvodima.

Nije primećena inkompatibilnost između supkutane formulacije leka Herceptin i polipropilenskih ili polikarbonskih materijala za špiceve kao ni igala za prebacivanje i injiciranje od nerđajućeg čelika i polietilenskih „Luer cone“ čepova.

21 mesec.

Kada se jednom prebaci iz bočice u špric, lek je fizički i hemijski stabilan 28 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i 6 sati (ukupno vreme u bočici i špricu) na sobnoj temperaturi (max. 30°C) na prigušenoj dnevnoj svetlosti.

Pošto lek Herceptin ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse, s mikrobiološke tačke gledišta, lek bi trebalo da se upotrebi odmah.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do8C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Kada se supkutana formulacija leka Herceptin jednom izvadi iz frižidera mora da se primeni u roku od 6 sati i ne sme da se čuva na temperaturi iznad 30°C.

28 od 29

Za uslove čuvanja nakon otvaranja leka, videti odeljke 6.3 i 6.6.

Unutrašnje pakovanje je prozirna bočica od 6 mL (staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem presvučenim filmom od fluorisane smole koja sadrži5 mL rastvora (600 mg trastuzumaba).

Spoljnje pakovanje jesloživa kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Pre primene, lek Herceptin treba prekontrolisati na prisustvo suspendovanih čestica ili promenu boje.

Lek Herceptin, rastvor za injekciju je namenjen za jednokratnu upotrebu.

Pošto lek Herceptin ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse, sa mikrobiološke tačke gledišta, lek bi trebalo da se upotrebi odmah. Ako se ne upotrebi odmah, priprema treba da se obavi u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Posle prebacivanja rastvora u špric, preporučuje se da se igla za prebacivanje zameni poklopcem za špric da bi se izbeglo sušenje rastvora u igli i da se ne bi ugrozio kvalitet leka. Na špric se mora staviti hipodermalna igla neposredno pre primene leka i volumen podesiti na 5 mL.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Herceptinsadržiaktivnu supstancu trastuzumab, štoje humanizovano monoklonskoantitelo. Monoklonska antitela se vezuju za specifične proteine ili antigene. Trastuzumab se selektivno vezuje za antigen koji se naziva receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2). HER2 se nalazi u velikim količinama na površini nekih ćelija karcinoma (raka), gde stimuliše njihov rast. Kada se lek Herceptin veže za HER2, onzaustavlja rasttakvihćelija iuzrokuje njihovu smrt.

Vaš lekar može da Vam propiše lekHerceptin za lečenje raka dojke ukoliko:

imaterakdojke u ranom stadijumu bolesti sa velikim koncentracijama proteina koji se zove HER2,

imate metastatski rak dojke (rak dojke koji se proširio van prvobitnog tumora) sa visokim nivoima HER2. Lek Herceptin može biti propisan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim lekovima, paklitakselom ili docetakselom u prvoj liniji lečenja metastatskog raka dojke ili može biti propisan sam (kao monoterapija), ako su se drugi oblici lečenja pokazali kao neuspešni. Takođe se primenjuje u kombinaciji sa lekovima koji se zovu inhibitori aromataze, u lečenju pacijenata sa velikim koncentracijama HER2 i hormon-zavisnim metastatskim rakom dojke (rak dojke koji je osetljiv na ženskepolnehormone).

LekHerceptinne smete primati ukoliko:

ste alergični na trastuzumab (aktivnu supstancu leka Herceptin), murinske (mišje) proteine ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovogleka (navedene u odeljku 6).

imate ozbiljnih poteškoća s disanjem u mirovanju zbog raka ili ako Vam je potrebno lečenje kiseonikom.

Upozorenja i mere opreza

Lekar će pažljivonadzirati Vašu terapiju.

Kontrole srca

Lečenje samo lekom Herceptin ili sa taksanom može uticati na srce, naročito ako ste nekada uzimali antracikline (taksani i antraciklini su druge dve vrste lekova za lečenje raka). Efekti mogu biti umereni do teški i mogu izazvati smrt. Zato će rad Vašeg srca biti proveren pre, za vreme (svaka tri meseca) i posle terapije lekom Herceptin (najviše dve do pet godina). Ako se kod Vas pojavi bilo koji znak srčane slabosti (npr. srce nedovoljno pumpa krv), rad Vašeg srca može da se proverava češće (na svakih 6 do 8 sedmica), možete da primite terapiju za lečenje srčane slabosti ili ćete možda morati da prekinete terapiju lekom Herceptin.

Razgovarajte sa Vašim lekarom, farmaceutom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Herceptin ukoliko:

ste imali srčanu insuficijenciju (srčanu slabost), koronarnu bolest (oboljenje srčanih krvnih sudova), oboljenje srčanih zalistaka (šum na srcu), visok krvni pritisak, ako ste uzimali ili trenutno uzimate lekove za lečenje visokog krvnog pritiska;

ste nekada uzimali ili sada uzimate lek koji se zove doksorubicin ili epirubicin (lek koji se koristi za lečenje raka). Pri primeni sa lekom Herceptin, ovi lekovi (ili bilo koji drugi antraciklini) mogu da oštete srčani mišić i povećaju rizik od srčanih problema;

imate otežano disanje, naročito ako trenutno uzimate taksan. Lek Herceptin može da izazove poteškoće sa disanjem, naročito prilikom prve primene. Problemi mogu biti još ozbiljniji ako već imate poteškoće sa disanjem. Veoma retko pacijenti koji su već imali teže probleme sa disanjem su preminuli kada imjebila data infuzija leka Herceptin;

2 od 8

ste nekada primali bilo koju drugu terapiju za lečenje raka.

Ako primate lek Herceptin u kombinaciji sa bilo kojim drugim lekom za lečenje raka kao što je paklitaksel, docetaksel, inhibitor aromataze, karboplatin ili cisplatin, pročitajte uputstva za pacijenta i za ove lekove.

Deca i adolescenti

Lek Herceptin se ne preporučuje osobama mlađim od 18 godina.

Drugilekovi i lek Herceptin

Obavestite svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimatibilo koje drugelekove.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se lek Herceptin ukloni iz organizma. Neophodno je da svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri saopštite da ste uzimali lek Herceptin ako počinjete sa upotrebom nekog novogleka uroku od7 mesecipozavršetku terapije lekom Herceptin.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri za savet pre nego što primite ovaj lek.

Treba da koristite efikasna sredstva kontracepcije za vreme lečenja lekom Herceptin i još najmanje 7 meseci nakon što je lečenje završeno.

Lekar će Vam objasniti rizike i koristi od primene leka Herceptin tokom trudnoće. U retkim slučajevima, smanjenje količine (amnionske) tečnosti koja okružuje fetus u razvoju unutar amnionske kese uočeno je kod trudnica koje su dobijale lek Herceptin. Ovo stanje može biti štetno za Vašu bebu dok je ona u materici i praćeno je poremećajem u razvoju pluća koji može dovesti do smrti fetusa.

Dojenje

Ne smete dojiti svoje dete dok ste na terapiji lekom Herceptin i još sedam meseci pošto primite poslednju dozu leka Herceptin, jer lek HerceptinprekoVašeg mleka možedoći doVašegdeteta.

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Herceptin može da ima uticaj na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ako tokom lečenja imate simptome kao što su vrtoglavica, pospanost, drhtavica ili groznica, ne bi trebalo da upravljate vozilima i rukujete mašinama dok se ti simptomi ne povuku.

Lek Herceptin sadrži natrijum

Lek Herceptin sadrži manje od 1mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Pre početka terapije, Vaš lekar će odrediti zastupljenost HER2 u Vašem tumoru. Lekom Herceptin će biti lečeni samo pacijenti sa velikom zastupljenošću HER2. Herceptin bi trebalo da primenjuje samo lekar ili medicinska sestra.

Postoje dva različita oblika (formulacije) leka Herceptin:

jedan se daje putem infuzije u venu (intravenskom infuzijom)

drugise daje putem injekcije pod kožu (supkutanom injekcijom).

3 od 8

Važno je proveriti podatke na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajući oblik leka koji mu je propisan. Formulacija leka Herceptin u fiksnoj dozi za supkutanu primenu nije namenjena za intravensku primenu i treba jeprimeniti isključivo supkutanom injekcijom.

Vaš lekar može da razmotri mogućnost prelaska sa lečenja intravenskom formulacijom leka Herceptin na lečenje supkutanom formulacijom leka Herceptin (i obrnuto) ukoliko bude smatrao da je to prikladno za Vas.

Radi sprečavanja medicinske greške, važno je proveriti nalepnice na bočicama kako biste bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje lek Herceptin (trastuzumab), a ne neki drugi lek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzinili trastuzumab derukstekan).

Preporučena doza je 600 mg. Lek Herceptin se primenjuje kao supkutana (potkožna) injekcija u trajanju od 2 do 5 minuta na svake tri sedmice.

Injekcija treba da se daje naizmenično u levo i desno bedro. Nove injekcije treba da se daju najmanje 2,5 cm od starog mesta i nikada u oblasti gde je koža crvena, pomodrela, meka ili čvrsta.

Ako se u toku terapije lekom Herceptin koriste drugi lekovi koji se primenjuju potkožno, injekcije treba davatina drugim mestima.

Lek Herceptin ne treba da se meša ili rastvara sa drugim proizvodima.

Ako naglo prestanete da primate lek Herceptin

Nemojte prestati sa primenom ovog leka ako o tome prethodno niste razgovarali sa svojim lekarom. Svaku dozu treba primeniti u odgovarajuće vreme svake tri nedelje.

To pomaže da lek deluje što je bolje moguće.

Može biti potrebno i do 7 meseci da se lek Herceptin ukloni iz Vašeg tela. Stoga će Vaš lekar možda odlučiti da nastavi sa kontrolisanjem funkcije Vašegsrca čak i nakon završetka lečenja.

Ako imate bilo kakva pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskojsestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Neka od tih neželjenih dejstava mogu biti ozbiljna i zahtevati hospitalizaciju.

Tokom primene leka Herceptin, mogu se razviti neželjene reakcije kao što su drhtavica, povišena telesna temperatura i drugi simptomi slični gripu. Oni se javljaju veoma često (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata). Ostali simptomi: osećaj mučnine, povraćanje, bol, povećana mišićna tenzija, podrhtavanje mišića, glavobolja, vrtoglavica, otežano disanje, povišen ili snižen krvni pritisak, poremećaji srčanog ritma (osećaj lupanja srca, nepravilan rad srca), oticanje lica i usana, osip i umor. Neki od ovih simptoma mogu bitiozbiljni, i neki pacijenti su preminuli (videti odeljak2. “Upozorenja i mere opreza”).

Vaš lekar ili medicinska sestra će Vas pratiti zbog moguće pojave neželjenih dejstava tokom primene leka i 30 minuta nakon prve primene, kao i 15 minuta nakon svake sledećeprimene .

Ozbiljna neželjena dejstva

Druga neželjena dejstva mogu se javiti bilo kada tokom lečenja lekom Herceptin. Odmah se obratite lekaru ili medicinskoj sestri ako primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava:

Ponekad se tokom lečenja, a povremeno i nakon prestanka lečenja mogu javiti srčane tegobe, koje mogu biti ozbiljne. One uključuju slabljenje srčanog mišića, što može uzrokovati slabost srca, zapaljenje srčane kese (perikarditis) i poremećaje srčanog ritma. To može dovesti do simptoma kao

4 od 8

što su otežano disanje (uključujući otežano disanje tokom noći), kašalj, zadržavanje tečnosti (pojava otoka) u nogama ili rukama i osećaj lupanja srca (lepršanje srca ili nepravilni otkucaji srca) (vidite deo„Kontrole srca“ u odeljku 2.).

Lekar će redovno pratiti stanje Vašeg srca tokom i nakon lečenja, ali treba ga odmah obavestiti ukoliko primetite neki od prethodno pomenutih simptoma.

Sindrom lize tumora (skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije za rak, a karakterišu se velikim koncentracijama kalijuma i fosfata u krvi, a malim koncentracijama kalcijuma u krvi). Simptomi mogu uključivati bubrežne tegobe (slabost, nedostatak vazduha, umor i zbunjenost), srčane tegobe (lepršanje srca ili ubrzan ili usporen rad srca), napade, povraćanje ili proliv, kao i trnjenje u ustima, šakama ili stopalima.

Lekar će redovno kontrolisati stanje Vašeg srca tokom i nakon lečenja, ali treba ga odmah obavestiti ukoliko primetite neki od gorepomenutihsimptoma.

Sindrom lize tumora (skup metaboličkih komplikacija koje se javljaju nakon terapije za rak, a karakterišu se visokim nivoima kalijuma i fosfata u krvi, a niskim nivoom kalcijuma u krvi). Simptomi mogu uključivati bubrežne tegobe (slabost, otežano disanje, umor i zbunjenost), srčane tegobe (lepršanje srca ili ubrzani ili usporeni otkucaji srca), napade, povraćanje ili proliv, kao i trnjenje u ustima, šakama ili stopalima.

Ukoliko se neki od prethodno navedenih simptoma jave nakon završetka lečenja lekom Herceptin, obratitese svom lekaru i obavestite ga o tome da ste prethodno bili lečeni lekom Herceptin.

Postoje dve različite formulacije leka Herceptin:

jedna se primenjuje kao intravenska infuzija u trajanju od 30 do 90 minuta,

druga se primenjuje kao potkožna (supkutana) injekcija u trajanju od 2 do 5 minuta.

U kliničkom ispitivanju koje je poredilo ove dve formulacije, infekcije i srčane reakcije koje vode ka hospitalizaciji bile su češće kod primene supkutane formulacije ovog leka. Takođe je bilo više lokalnih reakcija na mestu primene injekcije i više slučajeva povećanja krvnog pritiska. Ostala neželjena dejstva su bila slična.

Veoma česta neželjena dejstva leka Herceptin (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji primaju lek):

infekcije proliv

otežano pražnjenje creva gorušica (dispepsija)

umor

osip na koži

bol u grudima bol u trbuhu

bol u zglobovima

mali broj crvenih i belih krvnih zrnaca (koji pomažu u borbi protiv infekcije), ponekad praćen povišenom telesnom temperaturom

bol u mišićima konjunktivitis suzenje očiju

krvarenje iz nosa curenje iz nosa

gubitak kose

5 od 8

tremor

naletivrućine vrtoglavica

poremećaji noktiju

gubitak telesne mase gubitak apetita

nesanica (insomnija) izmenjen osećaj ukusa

smanjenje broja trombocita pojava modrica

utrnutost ili žmarci u prstima ruku i nogu, koji se ponekad mogu proširiti na ostatak ekstremiteta crvenilo, oticanje i zapaljenja u Vašim ustima ili grlu

bol, oticanje, crvenilo ili peckanje šaka ili stopala gubitak daha

glavobolja kašalj

povraćanje mučnina

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji primajulek): alergijskereakcije

infekcija grla

infekcije mokraćnebešikeiinfekcijekože zapaljenje dojke

zapaljenje jetre

oboljenja bubrega

prekomerni mišićni tonus ili tenzija (hipertonija) bol u rukama i/ili nogama

osip praćen svrabom

pospanost (somnolencija) hemoroidi

svrab

suva usta i koža suveoći

znojenje

osećajslabostii nemoći

anksioznost (uznemirenost) depresija

astma

infekcija pluća

poremećajipluća bolu leđima

bol u vratu

bol u kostima akne

grčevi u nogama

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji primajulek): gluvoća

zrnast osip

zviždanje u grudima

zapaljenje ili fibroza pluća

6 od 8

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji primajulek): žutica

anafilaktičke reakcije

Ostala neželjena dejstva koja se javljaju kod upotrebe leka Herceptin čija učestalost ne može biti procenjena na osnovu raspoloživih podataka:

izmenjeno iliporemećeno zgrušavanje krvi velika koncentracija kalijuma

otok ili krvarenje u zadnjem delu oka šok

izmenjensrčani ritam respiratorni distres

respiratorna slabost

akutnonakupljanjetečnostiu plućima akutnosuženje disajnihputeva

neuobičajeno mala vrednost kiseonika u krvi teškoće sa disanjem u ležećem položaju

oštećenje jetre

otok lica, usana i grla

gubitak funkcije bubrega

neuobičajeno mala količina plodove vode koja okružuje plod u materici nemogućnost razvoja pluća bebe u materici

neuobičajenrazvoj bubrega bebe u materici

Neka od ovih neželjenih dejstava koje osetite mogu biti izazvana karcinomom dojke. Ako primate lek Herceptin u kombinacijisa hemioterapijom, neka od ovihdejstava mogu bitiizazvana ihemioterapijom.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možete da prijavite Agencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekovei medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Herceptin posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datumisteka roka upotrebeseodnosi na poslednji dannavedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2C do 8C).

Bočicu čuvati u spoljašnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti. Ne zamrzavati.

7 od 8

Kada se supkutana formulacija leka Herceptin jednom izvadi iz frižidera mora da se primeni u roku od 6 sati i ne sme da se čuva na temperaturi iznad 30°C.

Kada se jednom prebaci iz bočice u špric, lek je fizički i hemijski stabilan 28 dana na temperaturi od 2°C do 8°C i 6 sati (ukupno vreme u bočici i špricu) na sobnoj temperaturi (max. 30°C) na prigušenoj dnevnoj svetlosti.

Pošto lek Herceptin ne sadrži nikakve antimikrobne konzervanse, s mikrobiološke tačke gledišta, lek bi trebalo da se upotrebi odmah.

Nemojte koristitiovajlekakoprimetiteprisustvosuspendovanihčestica ilipromenu bojepreprimene.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

ŠtasadržilekHerceptin

Aktivna supstanca je trastuzumab. Jedna bočica u 5 mL rastvora za injekciju sadrži 600 mg trastuzumaba.

Ostali sastojci su rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20); L-histidin; L-histidin hidrohlorid, monohidrat;alfa, alfa-trehaloza, dihidrat; L-metionin; polisorbat 20; voda za injekcije.

Kako izgledalekHerceptinisadržaj pakovanja

Lek Herceptin, rastvor za injekciju je bezbojandožućkast, bistar doopalescentanrastvor.

Unutrašnje pakovanje je prozirna bočica od 6 mL (staklo tipa I) sa butil gumenim zatvaračem presvučenim filmom od fluorisane smole koja sadrži5 mL rastvora (600 mg trastuzumaba).

Spoljnje pakovanje jesloživa kartonska kutija koja sadrži jednu bočicu i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole iproizvođač

Nosilac dozvole:

ROCHE DOO BEOGRAD Vladimira Popovića 8a Beograd– Novi Beograd

Proizvođač:

F. HOFFMANN –LA ROCHE AG Wurmisweg, Kaiseraugst Švajcarska

Ovo uputstvo je poslednjiput odobreno

Mart, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj idatumdozvole:

001542977 2024 od 11.03.2025.

8 od 8