Ig Vena 50mg/mL rastvor za infuziju

Supstituciona terapija kod odraslih, dece i adolescenata (0-18 godina) kod:

1 od 18

Sindroma primarne imunodeficijencije (PID) sa oštećenom produkcijom antitela

Sekundarne imunodeficijencije (SID) kod pacijenata koji boluju od teških oblika ili recidivnih infekcija, kod kojih antibiotska terapija nije efikasna i kod kojih je ili dokazano neuspešno stvaranje specifičnih antitela (PSAF – proven specific antibody failure)* ili je nivo IgG u serumu <4 g/L

* PSAF = neuspeh dostizanja najmanje dvostrukog porasta titra IgG antitela na pneumokokni polisaharid i polipeptidni antigen vakcina

Imunomodulacija kod odraslih, dece i adolescenata (0-18 godina) kod:

Primarne imunske trombocitopenije (ITP) kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja ili pre operacije radi korekcije broja trombocita

Guillain Barrésindroma

Kawasaki bolesti (uz istovremenu upotrebu acetilsalicilne kiseline, videti odeljak 4.2). Hronične inflamatorne demijelinizirajuća poliradikuloneuropatije (CIDP)

Multifokalne motorne neuropatije (MMN)

Supstituciona terapija treba da se započne i sprovodi pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju imunodeficijencija.

Doziranje

Doza i režim doziranja zavise od indikacije.

Dozu je potrebno individualno odrediti za svakog pacijenta u zavisnosti od kliničkog odgovora. Doza zasnovana na telesnoj masi može da zahteva prilagođavanje kod pacijenata sa nedovoljnom ili prekomernom telesnom masom.

Dalje navedenirežimi doziranja su dati kao smernice.

Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije

Režim doziranja treba da postigne koncentraciju IgG (izmeren pre sledeće infuzije) od najmanje 6 g/L ili unutar normalnog referentnog raspona za starosnu populaciju. Potrebno je tri do šest meseci od početka terapije da se uspostavi ravnoteža (stanje dinamičke ravnoteže koncentracije IgG). Preporučena početna doza je 0,4-0,8 g/kg data odjednom, a zatim najmanje 0,2 g/kg svake tri do četiri nedelje.

Doza potrebna da se dostigne najniža koncentracija IgG od 6 g/L kreće se u rasponu 0,2-0,8 g/kg mesečno. Interval doziranja nakon postizanjanja stanja ravnoteže varira od 3 do 4 nedelje.

Najniže koncentracije IgG potrebno je meriti i proceniti u odnosu na incidencu infekcije. Da bi se smanjila učestalost javljanja bakterijskih infekcija, može biti potrebno da se doza poveća i da se teži ka postizanju većih najnižih koncentracija.

Sekundarne imunodeficijencije (definisane u odeljku 4.1)

2 od 18

Preporučena doza je 0,2 –0,4 g/kg svake tri do četiri nedelje.

Najniže koncentracije IgG potrebno je meriti i proceniti u odnosu na incidencu infekcije. Dozu je potrebno prilagoditi prema potrebi kako bi se postigla optimalna zaštita od infekcija, te kod pacijenata sa perzistentnim infekcijama može biti potrebno povećati dozu, a o smanjenju doze može se razmišljati kada pacijent bude bez infekcije.

Primarna imunska trombocitopenija

Postoje dva alternativna režima doziranja:

0,8-1 g/kg prvog dana; ova doza se može ponoviti jednomunutar 3 dana 0,4 g/kg dnevno tokom dva do pet dana

Terapija se može ponoviti ako se javi relaps.

Guillain Barré sindrom

0,4 g/kg dnevno u toku 5 dana (terapija se može ponoviti u slučaju relapsa).

Kawasaki bolest

2,0 g/kg treba primenjivati kao pojedinačnu dozu. Pacijenti treba istovremeno da primaju i acetilsalicilnu kiselinu.

Hronična inflamatorna demijelinizirajuća poliradikuloneuropatija (CIDP)

Početna doza:

Doza održavanja:

2g/kg podeljeno tokom 2-5 uzastopnih dana.

1g/kg tokom 1-2 uzastopna dana svake 3 nedelje.

Efikasnost lečenja treba proceniti nakon svakog ciklusa; ako se terapijski efekat ne primeti nakon 6 meseci, lečenje bi trebalo prekinuti.

Ako je lečenje efikasno, dužinu trajanja lečenja određuje lekar po sopstvenoj proceni, u zavisnosti od odgovora pacijenta na početnu dozu i doze održavanja. Doziranje i razmak između primene može biti potrebno prilagoditi prema individualnom toku bolesti.

Multifokalna motorna neuropatija (MMN)

Početna doza:

Doza održavanja:

2g/kg podeljeno tokom 2-5 uzastopnih dana.

1 g/kg svake 2 do 4 nedelje ili 2 g/kg svakih 4 do 8 nedelja.

Efikasnost lečenja treba proceniti nakon svakog ciklusa; ako se terapijski efekat ne primeti nakon 6 meseci, lečenje se mora prekinuti.

Ako je lečenje efikasno, dužinu trajanja lečenja određuje lekar prema sopstvenoj proceni, u zavisnosti od odgovora pacijenta na početnu dozu i doze održavanja. Doziranje i razmak između primene može biti potrebno prilagoditi prema individualnom toku bolesti.

Preporuke doziranja sažete su u sledećoj tabeli:

3 od 18

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata (0-18 godina) nije različito od doziranja kod odraslih, s tim što su doze date po kilogramu telesne mase za određene indikacije i prilagođene kliničkom odgovoru gore navedenih stanja.

CIDP

Imajući u vidu da je bolest retka i posledično sa ukupno malim brojem pacijenata, dostupna su samo ograničena iskustva o intravenskoj upotrebi imunoglobulina kod dece sa CIDP; tako da su dostupni samo podaci iz literature. Ipak, objavljeni podaci dosledno pokazuju da je lečenje IVIg jednako efektivno kod odraslih i dece, kao što je to slučaj kod primene IVIg za utvrđene indikacije.

Oštećenje funkcije jetre

4 od 18

Nema dokaza o potrebi prilagođavanja doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako je to klinički indikovano, videti odeljak 4.4.

Stariji

Nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako je to klinički indikovano, videti odeljak 4.4.

Način primene

Za intravensku primenu.

Humani normalni imunoglobulin treba da se primeni putem intravenske infuzije inicijalnom brzinom od 0,46 -0,92 mL/kg/h (10 -20 kapi u minutu) tokom 20-30 minuta. Videti odeljak 4.4. U slučaju pojave neželjenih reakcija potrebno je smanjiti brzinu primene ili prekinuti infuziju. Ako je podnošljivost dobra brzina infuzije se može postepeno povećavati do maksimalno1,85 mL/kg/h (40 kapi/minut).

Kod pacijenata sa PID koji podnose brzinu infuzije od 0,92 mL/kg/h, brzina primene može se postepeno povećavati do 2 mL/kg/h, 4 mL/kg/h, do maksimalno 6 mL/kg/h, svakih 20-30 minuta i samo ako pacijent dobro podnosi infuziju.

Generalno, doziranje i brzina infuzije moraju biti individualno određeni prema potrebama pojedinačnog pacijenta. Zavisno od telesne mase, doziranja i pojave neželjenih reakcija, kod pacijenta možda neće biti dostignuta maksimalna brzina infuzije. U slučaju neželjenih reakcija, potrebno je odmah zaustaviti infuziju i treba je ponovo vratiti na brzinu prilagođenu pacijentu.

Videti takođe odeljak 6.6.

Posebne populacije

Kod pedijatrijskih pacijenata (0-18 godina) i starijih pacijenata (>64 godina), inicijalna brzina primene treba da bude 0,46 – 0,92 mL/kg/h (10 – 20 kapi u minutu) tokom 20 – 30 minuta. Ukoliko se dobro podnosi i uz razmatranje pacijentovog kliničkog stanja, brzina infuzije može se postepeno povećavati do maksimalno 1,85 mL/kg/h (40 kapi/minut).

Preosetljivost na aktivnu supstancu (humani imunoglobulini) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci (videti odeljke 4.4 i 6.1).

Pacijenti sa selektivnom imunodeficijencijom IgA koji su razvili antitela na IgA, jer primena leka koji sadrži IgA može uzrokovati anafilaksu.

Sledljivost

U cilju poboljšanja sledljivosti bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka mora biti jasno zabeležen.

Mere opreza

5 od 18

Određene komplikacije se često mogu izbeći ukoliko se:

utvrdi da pacijenti nisu osetljivi na humani normalni imunoglobulin tako što će se prvo početi sa sporimubrizgavanjem leka (brzina infuzije 0,46 - 0,92 mL/kg/h)

obezbediti da se pacijenti pažljivo prate u slučaju pojave bilo kojih simptoma tokom infuzije. Naročito pacijenti koji prvi put primaju humani normalni imunoglobulin, pacijenti koji su pre koristili humani normalni imunoglobulin (drugog proizvođača) ili kod onih pacijenata kod kojih je protekao dug period od prethodne infuzije, treba da se prate u bolnici za vreme prve infuzije, kao i za vreme prvog sata posle prve infuzije da bi se detektovali potencijalni neželjeni znaci. Svi ostali pacijenti treba da se prate najmanje 20 minuta posle primene infuzije.

Kod svih pacijenata, primena IVIg zahteva:

odgovarajuću hidrataciju pre započinjanja infuzije IVIg praćenje količine izlučenog urina

praćenje koncentracije kreatinina u serumu

izbegavanje istovremene upotrebe diuretika Henleove petlje (videti odeljak 4.5).

U slučaju pojave neželjenih reakcija, mora se ili smanjiti brzina primene infuzije ili u potpunosti prekinuti. Zahtevana terapija zavisi od prirode i ozbiljnosti neželjene reakcije.

Reakcija na infuziju

Određene neželjene reakcije (npr. glavobolja, crvenilo, drhtavica, mijalgija, vizing, tahikardija, bol u donjem delu leđa, mučnina i hipotenzija) mogu biti povezane sa brzinom infuzije. Potrebno je pažljivo slediti upustvo o preporučenoj brzini infuzije navedene u odeljku 4.2. Pacijente je potrebno pažljivo nadgledati i pratiti sve vreme tokom primene infuzije zbog moguće pojave simptoma.

Neželjene reakcije se mogu češće javiti:

kod pacijenata koji humani normalni imunoglobulin primaju po prvi put ili, u retkim slučajevima, kada je jedan humani normalni immunoglobulin zamenjen drugim ili kada postoji duži vremenski period od prethodne infuzije

kod pacijenata sa nelečenom infekcijom ili postojećim hroničnim zapaljenjem.

Preosetljivost

Reakcije preosetljivosti su retke.

Anafilaksa se može razviti kod pacijenata:

koji imaju anti-IgA antitela, ali se njihov nivo ne može utvrditi, jer je prenizak

koji su dobro podneli prethodnu terapiju normalnim humanim imunoglobulinom.

U slučaju šoka mora se primeniti standardni medicinski postupak lečenja.

Tromboembolizam

Postoje klinički dokazi povezanosti između primene IVIg i tromboembolijskih događaja kao što su infarkt miokarda, cerebrovaskularni događaj (uključujući moždani udar), plućna embolija i tromboza dubokih vena, za šta se pretpostavlja da su povezani sa relativnim povećanjem viskoziteta krvi usled velikog priliva imunoglobulina kod pacijenata sa rizikom. Treba biti oprezan pri propisivanju i primeni IVIg kod pacijenata sa prekomernom telesnom masom i kod pacijenata koji već prethodno imaju faktore rizika za

6 od 18

trombotične događaje (starije osobe, hipertenziju, dijabetes mellitus, istoriju vaskularnih bolesti ili trombotične epizode, stečene ili nasleđene tromboembolijske poremećaje, duži period imobilizacije, ozbiljnu hipovolemiju ili bolesti sa povećanim viskozitetom krvi).

Kod pacijenata sa rizikom od tromboembolijskih neželjene reakcije, IVIg treba primenjivati minimalnom brzinom infuzije i u najnižoj primenljivoj dozi.

Akutna insuficijencija bubrega

Prijavljeni su slučajevi akutne bubrežne insuficijencije kod pacijenata koji su primali IVIg terapiju. Kod većine su identifikovani faktori rizika kao što je ranije postojanje bubrežne insuficijencije, dijabetes mellitus, hipovolemija, prekomerna telesna masa, istovremena primena nefrotoksičnih lekova ili starost iznad 65 godina.

Pre infuzije IVIg potrebno je proveriti parametre funkcije bubrega, naročito kod pacijenata za koje se smatra da mogu imati povećan rizik za razvoj akutne bubrežne insuficijencije, te njihovo određivanje ponavljati u odgovarajućim vremenskim razmacima. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od nastanka akutne bubrežne insuficijencije, IVIg treba primeniti minimalnom brzinom infuzije i u najmanjoj mogućoj dozi. U slučaju oštećenja bubrega, treba razmotriti prekid IVIgterapije.

Iako su zabeleženi slučajevi poremećaja funkcije bubrega i akutne bubrežne insuficijencije povezani s primenom brojnih registrovanih IVIg lekova koji sadrže saharozu, glukozu ili maltozu kao pomoćne supstance, oni koji sadrže saharozu kao stabilizator čine disproporcionalno veći deo od ukupnog broja slučajeva. Kod pacijenata sa rizikom treba razmotriti upotrebu IVIg lekova koji ne sadrže saharozu. Lek Ig Vena sadrži maltozu (videti deo Pomoćne supstance ).

Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)

Zabeleženo je javljanje sindroma aseptičnog meningitisa povezanog sa terapijom IVIg. Sindrom obično počinje u roku od nekoliko sati do 2 dana nakon IVIg terapije. Analiza cerebrospinalne tečnosti često je pozitivna na pleocitozu i do nekoliko hiljada ćelija po mm3, uglavnom iz granulocitne serije i pokazuje povećan nivo proteina i do nekoliko stotina mg/dL.

AMS se može javiti češće pri primeni visokh doza (2 g/kg) u IVIgterapiji.

Pacijenti kod kojih su se pojavili takvi znaci i simptomi, moraji se podvrgnuti detaljnom neurološkom pregledu, uključujući analizu cerebrospinalne tečnosti, kako bi se isključili drugi uzroci meningitisa.

Prekid IVIg lečenja rezultirao je remisijom AMS-a nakon nekoliko dana, bez posledica.

Hemolitična anemija

IVIg lekovi mogu da sadrže antitela na krvne grupe koji mogu da deluju kao hemolizini i indukovati in vivo oblaganje crvenih krvnih zrnaca imunoglobulinima, prouzrokujući pozitivnu direktnu antiglobulinsku reakciju (Coombss-ov test) i retko hemolizu. Hemolitična anemija se može razviti posle IVIg terapije usled poboljšane sekvestracije crvenih krvnih zrnaca (RBC). Pacijente koji primaju IVIg treba pratiti kako bi se otkrili klinički znakovi i simptomi hemolize (videti odeljak 4.8).

Neutropenija/Leukopenija

7 od 18

Prolazno smanjenje broja neutrofila i/ili epizode neutropenije, ponekad teške, zabeležene su nakon IVIg lečenja. Ovo se obično dešava nakon nekoliko sati ili dana nakon primene IVIg i spontano prolazi nakon 7 do 14 dana.

Akutno oštećenje pluća povezano sa transfuzjom (TRALI)

Kod pacijenata koji su primali IVIg zabeleženi su slučajevi akutnog ne-kardiogenog edema pluća (akutno oštećenje pluća uzrokovano transfuzijom, eng. transfusion related acute lung injury - TRALI). TRALI karakteriše teška hipoksija, dispneja, tahipneja, cijanoza, povišena telesna temperatura i hipotenzija. Simptomi se tipično razvijaju tokom ili u roku od 6 sati od primene transfuzije, često u roku od 1-2 sata. Stoga se pacijenti koji su primili IVIg moraju nadgledati i infuzija IVIg se mora odmah prekinuti u slučaju pojave plućnih neželjenih reakcija. TRALI može biti životno ugrožavajuće stanje koje zahteva hitno lečenje u jedinici intenzivne nege.

Interferencija sa serološkim ispitivanjima

Posle primene imunoglobulina, privremeno povećanje raznih pasivno prenetih antitela u krvi pacijenata može dovesti do lažno pozitivnih rezultata seroloških testova.

Pasivan prenos antitela na antigene eritrocita, npr. A, B, D, može da interferira sa nekim serološkim testovima za antitela crvenih krvnih zrnaca, na primer direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Coombs-ov test).

Prenosivi agensi

Standardne mere za prevenciju infekcija usled upotrebe lekova proizvedenih od humane krvi ili plazme uključuju selekciju donora, ispitivanje prisutnosti specifičnih markera infekcije u pojedinačnim donacijama i sveukupnoj prikupljenoj (engl. pool) plazmi, kao i uvođenje efektivnih proizvodnih koraka za inaktivaciju/uklanjanje virusa. Bez obzira na to, kada se primenjuju lekovi pripremljeni od humane krvi ili plazme, mogućnost prenosa infektivnih agenasa se ne može u potpunosti isključiti. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili novootkrivene viruse i druge patogene.

Mere koje se preduzimaju su efikasne za viruse sa omotačem kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), hepatitis B virus (HBV) i hepatitis C virus (HCV), kao i za viruse bez omotača kao što je hepatitis A virus (HAV).

Mere koje se preduzimaju se smatraju ograničeno efikasnim protiv virusa bez omotača kao što je parvovirus B19.

Klinička iskustva međutim govore o izostanku prenosa virusa hepatitisa A ili parvovirusa B19 imunoglobulinima, a takođe se pretpostavlja da sadržaj antitela značajno doprinosi bezbednosti od prenosa uzročnika virusnih bolesti.

Izrazito se preporučuje da se svaki put kada se lek Ig Vena primeni nekom pacijent, zabeleži naziv i broj serije leka, kako bi se održala veza između pacijenta i date serije leka.

Pedijatrijska populacija

Slučajevi glukozurije su prijavljeni kod pedijatrijskih pacijenata nakon primene leka Ig Vena. Ovi događaji su obično blagi i prolazni, bez kliničkih znakova.

8 od 18

Pomoćne supstance

Maltoza

Ig Vena kao pomoćnu supstancu sadrži 100 mg maltoze po mililitru.

Interferenca maltoze u krvi i testa za određivanja glukoze može da rezultira lažno pozitivnim rezultatima glukoze što posledično može dovesti do neodgovarajuće primene insulina i životno-ugrožavajuće hipoglikemije i smrti. Takođe, slučajevi prave hipoglikemije mogu ostati nelečeni ukoliko je hipoglikemijski status maskiran lažno povišenim rezultatima glukoze. Za više podataka, videti odeljak 4.5. Za akutnu bubrežnu insuficijenciju videti iznad.

U renalnim tubulima, maltoza se hidrolizuje do glukoze koja se reapsorbuje i generalno veoma malo izlučuje putem urina. Reapsorpcija glukoze zavisi od starosnog doba. Prolazno povećanje maltoze u plazmi može prevazići renalni kapacitet reapsorpcije šećera i rezultovati pozitivniom testom glukoze u urinu.

Sadržaj natrijuma

Ig Vena sadrži 3 mmol/L (ili 69 mg/L) natrijuma. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Žive atenuisane virusne vakcine

Primena imunoglobulina može da umanji efikasnost živih atenuisanih virusnih vakcina, kao što su vakcine protiv morbila, rubele, zauški i ovčijih boginja, u periodu najmanje 6 nedelja do 3 meseca. Nakon primene ovog leka mora da prođe period od 3 meseca pre vakcinacije živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju morbila ovo smanjenje efikasnosti može da potraje do 1 godine. Zbog toga, pacijentima koji primaju vakcinu protiv morbila treba prethodno proveriti status antitela.

Diuretici Henleove petlje

Izbegavati istovremenu primenu sa diureticima Henleove petlje.

Test određivanja glukoze u krvi

Pojedini test sistemi za određivanje glukoze u krvi (npr. oni bazirani na glukoza-dehidrogenaza pirolohinolinehinon (GDH-PQQ), ili glukoza-boja-oksidoreduktaza metoda) lažno interpretiraju maltozu (100 mg/mL) koja je sadržana u Ig Vena kao glukozu. Ovo može dovesti do lažno povećanih očitanih vrednosti glukoze tokom infuzije ili u periodu od oko 15 sati posle završetka infuzije, što posledično može dovesti do neodgovarajuće primene insulina, dovodeći do životno-ugrožavajuće ili čak fatalne hipoglikemije. Takođe, slučajevi prave hipoglikemije mogu proći bez odgovarajućeg lečenja pošto su maskirani lažno povećanim očitanim vrednostima glukoze. Shodno tome, kada se primenjuje Ig Vena ili drugi parenteralni proizvodi koji sadrže maltozu, određivanje glukoze u krvi se mora izvoditi glukoza-specifičnim testovima.

9 od 18

Informacije o proizvodu vezane za sistem testiranja glukoze u krvi, uključujući i test-trake, treba pažljivo proučiti kako bi se utvrdilo da li je sistem odgovarajuć za upotrebu kod parenteralnih proizvoda koji sadrže maltozu. U slučaju bilo kakve nedoumice, treba se obratiti proizvođaču test sistema kako bi se utvrdilo da li je sistem odgovarajući za upotrebu kod parenteralnih proizvoda koji sadrže maltozu.

Pedijatrijska populacija

Iako nisu sprovedene specifične studije interakcije kod pedijatrijske populacije, ne treba očekivati razlike između odraslih i dece.

Trudnoća

Bezbednost primene ovog leka u trudnoći nije ustanovljena u kontrolisanim kliničkim studijama i zato ga treba davati uz oprez trudnicama i dojiljama. Pokazano je da IVIg lekovi prolaze kroz placentu, povećano tokom trećeg trimestra. Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje da se ne očekuju štetni efekti na tok trudnoće ili na fetus i novorođenče.

Dojenje

Imunoglobulini se izlučuju u majčino mleko. Ne očekuju se štetni efekti na dojenu novorođenčad/odojčad.

Plodnost

Klinička iskustva sa imunoglobulinima pokazuju da ne treba očekivati štetne efekte na fertilitet.

Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti umanjena zbog pojedinih neželjenih reakcija koje su povezanesa lekomIg Vena. Pacijenti kod kojih se tokom terapije jave neželjene reakcije, pre upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba da sačekaju da se neželjene reakcije povuku.

Sažetak bezbednosnog profila

Kod huumanih normalnih imunoglobulina primećene su sledeće neželjene reakcije (po opadajućoj učestalosti) (videti takođe odeljak 4.4.):

drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, groznica, povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, hipotenzija i umeren bol u donjem delu leđa

reverzibilna hemolitička reakcija; posebno kod pacijenata koji imaju krvnu grupu A, B, i AB (retko) hemolitička anemija koja zahteva transfuziju

(retko) iznenadni pad krvnog pritiska, i u izolovanim slučajevima, anafilaktički šok, čak i kod pacijenata koji nisu pokazivali preosetljivost pri prethodnoj infuziji

(retko) prolazne kožne reakcije (uključujući kožni eritemski lupus - učestalost nepoznata)

(veoma retko) tromboembolijske reakcije kao što su infarkt miokarda, šlog, plućna embolija, duboka venska tromboza

slučajevi reverzibilnog aseptičnog meningitisa

10 od18

slučajevi porasta koncentracije serumskog kreatinina i/ili slučajevi akutne bubrežne insuficijencije slučajevi akutnog oštećenja funkcije pluća uzrokovanog transfuzijom (TRALI)

Bezbednost leka Ig Vena je procenjivana u četiri kliničke studije u kojima je primenjeno 1189 infuzija. CIDP studija uključila je 24 pacijenta sa hroničnom inflamatornom demijelinizacionom polineuropatijom (CIDP) koji su primali lek Ig Vena, sa 840 ukupno primenjenjih infuzija. U PID studiji, 16 pacijenata sa primarnom imunodeficijencijom (PID) bilo je uključeno u studiju, sa ukupno 145 primljenih infuzija. ITP studija uključila je 15 ispitanika sa idiopatskom trombocitopenijskom purpurom (ITP) pri čemu je primenjeno ukupno 80 infuzija. U ID/ITP studijibila su uključena 43 pacijenta sa ili imunodeficijencijom (ID) ili ITP, pri čemu je primenjeno ukupno124 infuzije.

Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

Tabela u nastavku prikazana je u skladu sa MedDRA klasama sistema organa (SOC) i terminologijom.

Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije poreklom iz kliničkih studija, a Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije poreklom iz iskustva nakon stavljanja leka na tržište.

Učestalost je procenjena na osnovu sledećeg kriterijuma: veoma često (1/10), često (1/100 do <1/10), povremeno (1/1000 do <1/100), retko (1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

Učestalost neželjenih reakcija iz kliničkih studija je bazirana na procentu po infuzijama (ukupan broj infuzija: 1189).

Neželjene reakcije poreklom iz iskustva nakon stavljanja leka na tržište navedene su sa nepoznatom učestalošću ispoljavanja, kako je prijavljivanje neželjenih reakcija na lek u prometu dobrovoljno i iz populacije neizvesne veličine, te nije moguće pouzdano proceniti učestalost ovih reakcija.

Izvor baze podataka o bezbednosti (npr. iz kliničkih ispitivanja, postmarketinških studija bezbednosti i/ili spontanog prijavljivanja)

11 od18

Za bezbednost u pogledu prenosivih infektivnih agenasa, videti odeljak 4.4.

Pedijatrijska populacija

Učestalost, vrsta i ozbiljnost neželjenih reakcija kod dece očekuje se da su isti kao kod odraslih. Prolazna glukozurija je uočena nakon primene leka Ig Vena kod pedijatrijskih pacijenata. Ovakav događaj može biti usled prisustva maltoze u sastavu leka Ig Vena, kao i različitog kapaciteta renalnih tubula da reapsorbuju glukozu, kako je ovo mehanizam zavisanod starosnog doba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

12 od18

Predoziranje može dovesti do preopterećenja tečnošću i hiperviskoziteta, naročito kod pacijenata sa rizikom, uključujući starije pacijente ili pacijente sa oštećenom funkcijom srca ili bubrega (videti odeljak 4.4).

Farmakoterapijska grupa: Imunoserumi i imunoglobulini: imunoglobulini, humani normalni, za intravensku upotrebu

ATC šifra: J06BA02

Humani normalni imunoglobulin većinom sadrži imunoglobulin G (IgG) sa širokim spektrom antitela protiv infektivnih agenasa.

Humani normalni imunoglobulin sadrži IgG antitela prisutna u normalnoj populaciji. Obično se dobija iz sveukupno prikupljene („pool”-a) plazme od ne manje od 1000 donacija. Raspodela potklasa imunoglobulina G je približno proporcionalna onoj u nativnoj humanoj plazmi. Odgovarajuće doze ovog leka mogu da povrate abnormalno niske koncentarcije imunoglobulina G do normalnih koncentracija.

Mehanizam dejstva, osim u indikaciji supstitucione terapije, nije u potpunosti razjašnjen.

Klinička efikasnost i bezbednost

Četiri kliničke studije su sprovedene sa lekom Ig Vena: tri studije o efikasnosti i bezbednosti kod pacijenata sa primarnom imunodeficijencijom (PID), idiopatskom trombocitopenijskom purpurom (ITP), i hroničnom inflamatornom demijelinizacionom polineuropatijom (CIDP) i jedna studija o bezbednosti i podnošljivosti leka Ig Vena sa višim brzinama infuzije kod pacijenata sa imunodeficijencijom (ID) ili ITP.

Prospektivna, otvorena studija faze III, kod pacijenata sa sindromom primarne imunodeficijencije (KB028) ispitivala je farmakokinetički profil leka Ig Vena kao primarni parametar praćenja. Sekundarni parametri praćenja bili su terapijska efikasnost u pogledu profilakse epizoda infekcije i bezbednost u pogledu kratkoročne podnošljivosti. Petnaest pacijenata od 16 uključenih, starosti 28-60 godina su procenjivani radi efikasnosti i tretirani su tokom 24 nedelje lekom Ig Vena (ukupno 140 infuzija). Farmakokinetički profil leka Ig Vena pokazao je da je terminalno poluvreme eliminacije u skladu sa podacima prijavljenim u literaturi, odnosno 26,4 dana.

Jedan pacijent razvio je pneumoniju nakon 18 nedelja terapije lekom Ig Vena, ali ovaj pacijent je takođe bolovao od teške pulmonalne infekcije u prethodnih 10 godina. Kod pacijenata uključenih u studiju nisu bile prijavljene ozbiljne infekcije.

Podaci dobijeni u KB028 studiji ukazuju da je lek Ig Vena bezbedan i efikasan za lečenje sindroma primarne imunodeficijencije.

Studija ITP (KB027) bila je prospektivan, otorena studija faze III za procenu efikasnosti i podnošljivosti leka Ig Vena kod odraslih pacijenata sa idiopatskom trombocitopenijskom purpurom. Primarni parametar

13 od18

praćenja u studiji bila je procena povećanja broja trombocita. Sekundarni parametri praćenja bili su redukcija hemoragijskih događaja, trajanje odgovora trombocita i incidenca neželjenih dejstava. Petnaest pacijenata primilo je ukupnu dozu od 2 g/kg pojedinačno, podeljeno u infuzije od 400 mg/kg dnevno tokom 5 uzastopnih dana. Drugi ciklus od 2 g/kg dat je jednom pacijentu u toku prvih 14 dana. Ukupno je primenjeno 80 infuzija.

Svi uključeni pacijenti postigli su broj trombocita ≥ 50x109/L, izuzev jednog pacijeta koji je primio drugi ciklus terapije, ali nije postigao ciljani broj trombocita (stopa odgovora 93,3%, 90% interval pouzdanosti 68,1 to 99,8). Nije bilo prijava neželjenih događaja.

Rezutati prikupljeni u KB027 studiji pružaju dokaze o podnošljivosti i terapijskoj efikasnosti leka Ig Vena kod pacijenata sa ITP.

U fazi III studije KB057 o podnošljivosti i bezbednosti leka Ig Vena pri većim brzinama infuzije bila su uključena 43 odrasla pacijenta. 38 ID i 5 ITP pacijenata primilo je lek Ig Vena u odobrenim dozama u skladu sa navedenim indikacijama.

Tridesetsedam pacijenata sa ID posmatrani su na 3 infuzije i 1 ID pacijent na 2 infuzije. Četiri pacijenta sa ITP primilo je svoju planiranu dozu tokom dve dnevne infuzije, dok je jednom pacijentu primenjivana infuzija tokom 3 dana (ukupno 124 infuzije).

Prilikom infuzije 2, kod 28 pacijenata od ukupno 43, primenjena je maksimalna brzina infuzije od 8 mL/kg/h; kod 13 od 43 pacijenata postignuta je samo maksimalna brzina od 6 mL/kg/sat, jer se njihova infuzija završila pre nego što su mogli da budu prebačeni na sledeću veću brzinu infuzije. Tokom kliničkih ispitivanja, dva pacijenta nisu dostigla brzinu od 8 mL/kg/h, jer su razvili 3 neželjena događaja tokom infuzije na nižim brzinama.

Rezultati prikupljeni u ovoj studiji pokazuju da lek Ig Vena primenjen na većim brzinama infuzije dobro podnose pacijenti sa ID kao i oni sa ITP i da brzina infuzije može da se povećeva do maksimalno 6 mL/kg/h i, kod ograničenog broja pacijenata, do 8 mL/kg/h.

Neželjene reakcije prijavljene su kod manje od 10% pacijenata sa ID i bile su uglavnom vezane za primenu IVIg (na primer pireksija, bol u leđima, mialgija, astenija, pospanost i umor).

Ozbiljne neželjene reakcije nisu bile prijavljene, kao ni reakcije na mestu primene.

Klinička studija sprovedena sa lekom Ig Vena na pacijentima sa hroničnom inflamatornom demijelinizacionom polineuropatijom (CIDP)

Dvostruko slepa kontrolisana studija faze III o podnošljivosti i efikasnosti dugoročnog lečenja visokim dozama intravenskih imunoglobulina u odnosu na visoke doze intravenski primenjenog metilprednizolona (IVMP) u CIDP (KB034) sprovedena je kod 46 odraslih pacijenata, randomizovanih da primaju ili lek Ig Vena (doziranje: 2 g/kg/mesec u 4 uzastopna dana za šest meseci) ili IVMP (doziranje: 2 g/mesec u 4 uzastopna dana tokom 6 meseci).

Deset od 21 pacijenta tretiranih IVMP (47,6%) završilo je studiju nakon 6 meseci u poređenju sa 21/24 pacijenata na Ig Vena (87,5%) (p=0,0085). Kumulativna verovatnoća prekida lečenja je bila značajno viša za IVMP nego za lek Ig Vena nakon 15 dana, 2 meseca i 6 meseci. Od 11 pacijenata koji su prekinuli terapiju IVMP, osam je postupilo tako usled progresivnog pogoršanja nakon početka lečenja (5 pacijenata) ili izostanka poboljšanja nakon dva ciklusa terapije (3 pacijenta), dok je jedan imao neželjene događaje (gastritis) (9,1%), a dva su se dobrovoljno povukla (18,2%). Tri pacijenta prekinula su primenu

14 od18

leka Ig Vena zbog progresivnog pogoršanja nakon započinjanja terapije (dva pacijenta), ili odsustva poboljšanja nakon dva ciklusa terapije (jedan pacijent). Svi pacijenti sa pogoršanjem ili bez poboljšanja nakon IVMP ili IVIg prebačeni su na alternativnu terapiju dok su tri pacijenta koja su prekinula IVMP usled neželjenih događaja ili dobrovoljnog napuštanja nakon IVMP odbila dalju terapiju.

Rezultati vezani za sekundarne paramtre praćenja ishoda sumirani su u Tabeli u nastavku (statistički značajne razlike prikazane su u podebljanim fontom).

*ITT: tokom celokupne studije (12 meseci); PP: faza praćenja (6 meseci)

Pedijatrijska populacija

Publikovani podaci studija efikasnosti i bezbednosti nisu ukazali na velike razlike između odraslih i dece koji pate od istih poremećaja.

15 od18

Humani normalni imunoglobulin je trenutno i kompletno bioraspoloživ u cirkulaciji primaoca nakon intravenske primene. Raspodela je relativno brza između plazme i ekstravaskularne tečnosti, nakon oko 3-5 dana se postiže ekvilibrijum između intra- i ekstravaskularnog odeljka.

Humani normalni imunoglobulin ima poluvreme eliminacije od oko 26 dana. Poluvreme eliminacije može da varira od pacijenta do pacijenta, naročito kod primarne imunodeficijencije.

IgG i IgG-kompleksi se razgrađuju u ćelijama retikuloendotelnog sistema.

Pedijatrijska populacija

Publikovani podaci farmakokinetičkih studija nisu ukazali na velike razlike između odraslih i dece koji pate od istih poremećaja.

Nema podataka o farmakokinetičkim osobinama kod pedijatrijskih pacijenata sa CIPD.

Imunoglobulini su prirodni konstituenti ljudskog tela. Štaviše, kako primena imunoglobulina u studijama na životinjama može dovesti do stvaranja antitela, pretklinički podaci su ograničeni. Ipak, ograničen broj studija na životinjama nije pokazao poseban rizik po ljude, bazirano na studijama akutne i subakutne toksičnosti.

Maltoza.

Voda za injekcije.

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, niti sa bilo kojim drugim IVIg proizvodima.

3 godine.

Nakon otvaranja, sadržaj pakovanja treba odmah upotrebiti.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C –8 °C). Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Pre upotrebe i tokom roka trajanja, bočice od 50 mL, 100 mL i 200 mL mogu se čuvati na sobnoj temperaturi, koja ne prelazi 25 °C, tokom maksimalno 6 uzastopnih meseci.

16 od18

Nakon ovog perioda, lek mora biti odložen. U bilo kom slučaju, lek ne može ponovo biti vraćen u frižider ako je čuvan na sobnoj temperaturi.

Datum početka čuvanja na sobnoj temperaturi treba označiti na spoljašnjem pakovanju.

Ne zamrzavati.

Ig Vena 20 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 20 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume

Ig Vena 50 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 50 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume + držač

Ig Vena 100 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 100 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume + držač

Ig Vena 200 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 200 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume + držač

Proizvod treba da bude zagrejan na sobnu ili temperaturu tela pre upotrebe. Rastvor mora da bude bistar ili blago opalescentan, bezbojan do bledožut. Ne koristiti rastvore koji su zamućeni ili sadrže talog.

Pre upotrebe rastvor treba pregledati vizuelno da bi se uočilo eventualno prisustvo čestica ili promene boje.

Uputstvo za upotrebu držača:

1. Početni status bočice sa nalepnicom 2. Okrenite bočicu naopako

3. Formirajte držač tako da ga uhvatite i odvojite od nalepnice 4. Obesite bočicu o stalak za infuziju

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa vežećim propisima.

Ig Vena je rastvor normalnog humanog imunoglobulina za intravensku upotrebu. Imunoglobulini su humana antitela, koja su i inače prisutna u krvi.

Ig Vena se upotrebljava za:

Lečenje odraslih, dece i adolescenata (0-18 godina) koji nemaju dovoljnu količinu antitela (terapija nadoknade) u sledećim slučajevima:

• kod pacijenata sa urođenim nedostatkom antitela (sindrom primarne imunodeficijencije)
• kod pacijenta sa stečenim nedostatkom stvaranja antitela (sekundarna imunodeficijencija) koji pate od ozbiljnih ili povratnih infekcija usled različitih zdravstvenih stanja (npr. onkoloških ili autoimunskih bolesti ili usled posledičnog lečenja tih bolesti), kod kojih se lečenje antibioticima pokazalo kao neefikasno i koji bilo da nisu imali dovoljno pozitivan porast IgG titra antitela posle vakcinacije (pneumokokni polisaharidni i polipeptidni antigen vakcine) ili su imali vrednost IgG u krvi <4 g/l.

Lečenje odraslih, dece i adolescenata (0-18 godina) sa određenim zapaljenskim poremećajima (imunomodulacija) u sledećim slučajevima:

• kod pacijenata koji nemaju dovoljno krvnih pločica - trombocita (primarna imunska trombocitopenija - ITP) i koji su pod velikim rizikom od krvarenja ili očekuju operaciju u bliskoj budućnosti, kako bi se popravio broj trombocita
• kod pacijenata sa Guillain Barré sindromom. To je akutno oboljenje koje je udruženo sa zapaljenjem perifernih nerava što prouzrokuje ozbiljnu slabost mišića uglavnom u nogama i gornjim udovima
• kod pacijenata sa Kawasaki bolešću (zajedno sa acetilsalicilnom kiselinom). Kawasaki bolest je akutna bolest primarno male dece koju karakteriše zapaljenje krvnih sudova po celom telu.
• kod pacijenata sa hroničnom inflamatornom demijelinizacionom polineuropatijom (CIDP). Ovo hronično oboljenje je redak poremećaj perifernih nerava udružen sa postepenim povećanjem slabosti mišića nogu i u manjoj meri ruku.
• kod pacijenata sa multifokalnom motornom neuropatijom (MMN). Ovo je retko stanje koje pogađa motorne nerve i koje karakteriše spora progresivna asimetrična slabost ekstremiteta, bez gubitka osećaja.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na humane imunoglobuline ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).
• ukoliko imate antitela protiv imunoglobulina A u Vašoj krvi, jer primena proizvoda koji sadrže IgA može dovesti do teške alergijske reakcije.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre primene leka Ig Vena.

Vaš lekar ili medicinsko osoblje će Vas pažljivo pratiti dok primate infuziju Ig Vena da bi se sprečila pojava reakcije kod Vas.

Pojedine neželjene reakcije se češće mogu pojaviti:

• u slučaju da se infuzija previše brzo daje;
• ukoliko imate nekontrolisane znake neizlečenih infekcija (npr. groznicu) ili znake hroničnog zapaljenja;
• ukoliko primate humani normalni imunoglobulin prvi put;
• u retkim slučajevima kada je promenjen lek koji sadrži humani normalni imunoglobulina, ili kada je prošlo dosta vremena od prethodne infuzije.

U pojedinim slučajevima, imunoglobulini mogu da povećaju rizik od pojave infarkta srca, moždanog udara, plućne embolije ili duboke venske tromboze, iz razloga što dovode do povećanja viskoziteta krvi.

Stoga će Vaš lekar obratiti posebnu pažnju u sledećim slučajevima:

• ukoliko ste gojazni,
• ukoliko ste stariji,
• ukoliko bolujete od šećerne bolesti (dijabetesa),
• ukoliko bolujete od povišenog krvnog pritiska (hipertenzija),
• ukoliko Vam je dosta smanjen volumen krvi (hipovolemija),
• ukoliko imate ili ste imali probleme sa krvnim sudovima (vaskularna oboljenja),
• ukoliko bolujete od povećane sklonosti stvaranja krvnih ugrušaka (nasledni ili stečeni trombotički poremećaji),
• ukoliko ste imali trombotičke epizode,
• ukoliko bolujete od bolesti koja uzrokuje da je Vaša krv gušća (viskoznija),
• ukoliko ste duže vreme bili nepokretni (vezani za postelju),
• ukoliko imate ili ste imali problema sa bubrezima ili ukoliko uzimate lekove koji mogu da oštete Vaše bubrege (nefrotoksični lekovi), pošto su prijavljeni slučajevi akutne bubrežne insuficijencije (slabosti). U slučaju oboljenja bubrega, Vaš lekar će razmotriti prekid lečenja.

.

Možda ste alergični (preosetljivi) na imunoglobuline (antitela), a da to ne znate.

Ovo se može desiti čak iako ste prethodno primali humane normalne imunoglobuline i dobro ih podnosili. To se može desiti naročito ukoliko nemate imunoglobuline tipa IgA (IgA- deficijencija sa postojanjem anti-IgA antitela). U ovim retkim slučajevima, može se javiti alergijska reakcija (preosetljivost) kao što je nagli pad krvnog pritiska ili šok.

U slučaju neželjenih reakcija, Vaš lekar može da odluči ili da smanji brzinu protoka infuzije ili da potpuno zaustavi davanje infuzije. Vaš lekar će odlućiti o daljem lečenju u zavisnosti od prirode i ozbiljnosti neželjenih dejstava.

U slučaju šoka, treba se primeniti standardno medicinsko lečenje šoka. Molimo Vas obavestite Vašeg lekara ako se bilo koje od navedenih stanja odnosi na Vas, kako bi Vaš lekar obratio posebnu pažnju u propisivanju i primeni leka Ig Vena.

Bezbednost od prenosa uzročnika virusnih bolesti

Kada se lekovi dobijaju iz humane krvi ili plazme preduzimaju se određene mere kako bi se sprečio prenos infekcija na pacijenta. Ove mere uključuju pažljiv odabir donora krvi i plazme, kako bi se uverili da su osobe rizične za prenos infekcija isključene, kao i ispitivanje svake donacije i sveukupne prikupljene plazme („pool”) na prisustvo virusa. Proizvođači ovakvih lekova takođe preduzimaju korake tokom obrade krvi ili plazme koji mogu inaktivirati ili ukloniti patogene. Uprkos ovim merama, kada se primenjuju lekovi pripremljeni iz humane krvi ili plazme, ne može se u potpunosti isključiti mogućnost prenosa infekcije. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili novootkrivene viruse ili na druge vrste infekcija.

Preduzete mere se smatraju efektivnim za viruse sa omotačem kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), hepatitis B virus (HBV), hepatitis C virus (HCV), i za viruse bez omotača kao što je hepatitis A virus (HAV).

Preduzete mere se smatraju ograničeno efektivnim protiv virusa bez omotača kao što je parvovirus B19. Imunoglobulini nisu povezani sa prenosom hepatitis A virusa ili parvovirusa B19, što može biti posledica toga da antitela protiv ovih infekcija, koja se nalaze u ovome leku ujedno imaju i zaštitnu ulogu.

Strogo se preporučuje da se pri svakoj primeni leka Ig Vena, zabeleži ime pacijenta i broj serije leka kako bi se osigurala evidencija o primenjenim serijama leka.

Deca i adolescenti

Prolazna i blaga glukozurija (prisustvo glukoze u urinu) bez kliničkih znakova uočena je nakon primene leka Ig Vena kod pedijatrijskih pacijenata. Ovaj događaj može biti vezan za prisustvo maltoze u sastavu leka Ig Vena jer se u renalnim tubulima maltoza hidrolizuje do glukoze koja se reapsorbuje i generalno veoma malo izlučuje putem urina. Reapsorpcija glukoze zavisi od starosnog doba. Prolazno povećanje maltoze u plazmi može prevazići renalni kapacitet reapsorpcije šećera i rezultovati pozitivnim testom glukoze u urinu.

Drugi lekovi i Ig Vena

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Humani normalni imunoglobulini za intravensku primenu (IVIg) ne smeju se mešati sa drugim medicinskim proizvodima, niti sa bilo kojim drugim IVIg.

Žive atenuisane (oslabljene) virusne vakcine

Primena imunoglobulina može da umanji efikasnost živih atenuiranih virusnih vakcina kao što su vakcine protiv malih boginja, rubele, zauški i varičela u periodu od 6 nedelja do 3 meseca. Nakon primene ovog leka potrebno je da prođe period od 3 meseca pre vakcinacije živim atenuisanim vakcinama. U slučaju vakcinacije protiv malih boginja smanjenje efikasnosti vakcine može trajati do godinu dana. Iz tog razloga će Vam lekar u slučaju vakcinacije protiv malih boginja proveriti status antitela.

Diuretici Henlijeve petlje (grupa lekova koja povećava izlučivanje urina) Izbegavati istovremenu primenu sa diureticima Henleove petlje.

Uticaj na analaze krvi

Ig Vena može da stupi u interakciju sa pojedinim testovima krvi usled prolaznog povećanja različitih pasivno unetih antitela u Vašoj krvi nakon injektovanja imunoglobulina. Ovaj porast antitela može dovesti do pogrešnog tumačenja rezultata serološki testova. Pasivno prenošenje antitela na antigene eritrocita kao što su A, B, D (koji određuju krvnu grupu), može da utiče na izvesne serološke testove za određivanje antitela na crvene krvne ćelije kao što su direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Coombs-ov test).

Test određivanja glukoze u krvi

Pojedini test sistemi za određivanje glukoze u krvi (npr. oni bazirani na glukoza-dehidrogenaza pirolohinolinehinon (GDH-PQQ), ili glukoza-boja-oksidoreduktaza metoda) lažno interpretiraju maltozu (100 mg/mL), koja je sadržana u leku Ig Vena, kao glukozu. Ovo može dovesti do lažno povećanih očitanih vrednosti glukoze tokom infuzije ili u periodu od oko 15 sati posle završetka infuzije, što posledično može dovesti do neodgovarajuće primene insulina, dovodeći do životno-ugrožavajuće ili čak fatalne hipoglikemije. Takođe, slučajevi prave hipoglikemije mogu proći bez odgovarajućeg lečenja pošto su maskirani lažno povećanim očitanim vrednostima glukoze. Shodno tome, kada se primenjuje Ig Vena ili drugi parenteralni proizvodi koji sadrže maltozu, određivanje glukoze u krvi se mora izvoditi glukoza-specifičnim testovima. Informacije o proizvodu vezane za sistem testiranja glukoze u krvi, uključujući i test-trake, treba pažljivo proučiti kako bi se utvrdilo da li je sistem odgovarajuć za upotrebu kod parenteralnih proizvoda koji sadrže maltozu. U slučaju bilo kakve nedoumice, treba se obratiti proizvođaču test sistema kako bi se utvrdilo da li je sistem odgovarajući za upotrebu kod parenteralnih proizvoda koji sadrže maltozu.

Deca i adolescenti

Iako nisu sprovedene specifične studije interakcije kod dece, ne treba očekivati razlike između odraslih i dece.

Trudnoća, dojenje i plodnost

• Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Vaš lekar će odlučiti da li Ig Vena može da se primeni u periodu trudnoće i dojenja.
• Nisu sprovedene kliničke studije sa Ig Vena na trudnicama. Pokazano je da intravenski imunoglobulini prolaze placentu, povećano tokom trećeg trimestra. Međutim, lekovi koji sadrže antitela su primenjivani

kod trudnica dugi niz godina, i pokazano je da ne treba očekivati bilo kakve štetne efekte na trudnoću, na plod ili novorođenče.

• Ukoliko dojite bebu i primate lek Ig Vena , antitela iz leka se mogu izlučiti u mleko. Na taj način i Vaša beba može biti zaštićena od određenih infekcija.
• Klinička iskustva sa imunoglobulinima pokazuju da ne treba očekivati štetan efekat na plodnost.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti umanjena zbog pojedinih neželjenih dejstava koja su povezana sa lekom Ig Vena. Pacijenti kod kojih se tokom terapije jave neželjene reakcije, pre upravljanja vozilom ili rukovanja mašinama treba da sačekaju da se neželjene reakcije povuku.

Lek Ig Vena sadrži maltozu i natrijum

1 mL rastvora sadrži 100 mg maltoze.

Ovaj lek sadrži 3 mmol/L (ili 69 mg/L) natrijuma. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Lek Ig Vena se može primeniti jedino u bolnici od strane lekara ili drugih zdravstvenih radnika.

Doza i šema doziranja zavise od indikacije. Vaš lekar će odrediti dozu i terapiju koja je odgovarajuća za Vas.

Na početku infuzije primaćete lek Ig Vena manjom brzinom protoka infuzije. Ukoliko je budete dobro podnosili, Vaš lekar može postepeno povećati brzinu infuzije.

Primena kod dece i adolescenata

Doziranje kod dece i adolescenata (0-18 godina) se ne razlikuje od doziranja kod odraslih pošto je doziranje za svaku indikaciju dato prema telesnoj masi i prilagođeno kliničkom ishodu gore pomenutih stanja.

Ako ste primili više leka Ig Vena nego što treba

Ukoliko ste primili više leka Ig Vena nego što je trebalo, može da se desi da se nađe previše proteina u tečnosti odnosno Vaša krv može da postane previše gusta (hiperviskozna). Ovo se posebno može dogoditi kod pacijenata sa povećanim rizikom, posebno kod starijih pacijenata ili pacijenata sa oštećenjem srca ili bubrega.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Sledeća neželjena dejstva se obično mogu javiti nakon terapije imunoglobulinama:

• drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, groznica, povraćanje, mučnina, alergijske reakcije, artralgija (bol u zglobovima), snižen krvni pritisak i umeren bol u leđima se prijavljuju povremeno
• izolovani slučajevi privremenog smanjenja broja crvenih krvnih zrnaca - eritrocita (reverzibilna hemolitička anemija / hemoliza)
• iznenadni pad krvnog pritiska prijavljivan je retko i, u pojedinim slučajevima, može da se javi reakcija preosetljivosti (anafilaktički šok), čak i kod pacijenta koji nije pokazao bilo kakvu preosetljivost prilikom prethodne primene
• veoma retko prijavljeni su tromboembolijski događaji (stvaranje krvnih ugrušaka) koji mogu dovesti do srčanog udara, moždanog udara, začepljenja plućnih vena (plućna embolija) i duboke venske tromboze.
• slučajevi prolaznog neinfektivnog meningitisa (reverzibilni aseptični meningitis);
• primećeno je povećanje vrednosti kreatinina u krvi i/ili iznenadna slabost (insuficijencija) bubrega
• slučajevi transfuzijske akutnog oštećenja pluća posle transfuzije krvi (TRALI).

Neželjena dejstva koja su prijavljena po primeni leka Ig VENA u kliničkim ispitivanjima i tokom upotrebe leka na tržištu, navedena su u nastavku po opadajućoj učestalosti ispoljavanja:

Česta (mogu da se jave najviše kod 1 od 10 pacijenata)

• bol u leđima
• mučnina
• opšta slabost, umor, groznica
• bol u mišićima
• glavobolja, pospanost

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• neinfektivni meningitis
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca
• alergijske reakcije i po život opasni alergijski šok
• stanje konfuzije (zbunjenost)
• moždani udar, vrtoglavica, nekontrolisano drhtanje, utrnulost ili perutanje kože ili ekstremiteta
• srčani udar, plava ili ljubičasta prebojenost kože, ubrzan rad srca, usporen rad srca, nepravilni otkucaji srca
• krvni ugrušci u glavnim venama i krvnim sudovima, nizak krvni pritisak, visok krvni pritisak, bledilo
• krvni ugrušak u glavnoj plućnoj arteriji, nakupljanje tečnosti u plućima, otežano disanje s zviždanjem ili kašljanjem
• povraćanje, dijareja, bolovi u trbuhu
• brzo oticanje kože, koprivnjača, crvenilo i upala na koži, osip na koži, svrab, ekcem, prekomerno znojenje
• bolovi u zglobovima i mišićima, bolovi u leđima, bolovi u vratu, ukočenost mišića
• iznenadna slabost (insuficijencija) bubrega
• zapaljenje vena na mestu ubrizgavanja, drhtavica, bol ili nelagodnost u grudima, oticanje lica, opšti osećaj lošeg stanja
• povećana vrednost kreatinina u krvi

Dodatna neželjena dejstva kod dece i adolescenata

Za učestalost, tip i ozbiljnost neželjenih dejstava kod dece se pretpostavlja da je ista kao i kod odraslih. Prolazna i blaga glukozurija ( prisustvo glukoze u urinu) bez kliničkog značaja je uočena nakon primene ovog leka kod dece.

Za više informacija o bezbednosti od prenosa uzročnika virusnih bolesti pogledati odeljak 2. „Šta treba da znate pre nego što primite lek Ig Vena.“

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, ili farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ig Vena posle isteka roka upotrebe naznačenog na bočici i spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe odnosi se na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C do 8 °C). Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju. Ne zamrzavati.

Pre upotrebe i tokom roka trajanja, bočice od 50 mL, 100 mL i 200 mL mogu se čuvati na sobnoj temperaturi, koja ne prelazi 25 °C, tokom maksimalno 6 uzastopnih meseci.

Nakon ovog perioda, lek mora biti odložen. U bilo kom slučaju, lek ne može ponovo biti vraćen u frižider ako je čuvan na sobnoj temperaturi.

Datum početka čuvanja na sobnoj temperaturi treba označiti na spoljašnjem pakovanju. Nakon otvaranja, sadržaj pakovanja treba odmah upotrebiti.

Ne koristiti lek ako primetite da je rastvor zamućen, sadrži talog ili je promenio boju.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je humani normalni imunoglobulin za intravensku upotrebu.

Jedan mililitar rastvora sadrži: 50 mg humanog normalnog imunoglobulina za intravensku upotrebu, od kojih IgG čini najmanje 95%.

Jedna bočica od 20 mL sadrži: 1 g humanog normalnog imunoglobulina Jedna bočica od 50 mL sadrži: 2,5 g humanog normalnog imunoglobulina Jedna bočica od 100 mL sadrži: 5 g humanog normalnog imunoglobulina Jedna bočica od 200 mL sadrži: 10 g humanog normalnog imunoglobulina

Raspodela IgG po potklasama (približne vrednosti):

Maksimalan sadržaj IgA je 50 mikrograma/mL. Lek je proizveden iz humane plazme donora.

Pomoćne supstance su maltoza i voda za injekcije.

Kako izgleda lek Ig Vena i sadržaj pakovanja

Ig Vena je rastvor za infuziju, bistar do slabo opalescentan, bezbojan do bledožut.

Ig Vena 20 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 20 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume

Ig Vena 50 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 50 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume + držač

Ig Vena 100 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 100 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume + držač

Ig Vena 200 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 200 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume + držač

Proizvođač:

KEDRION S.P.A.

Via Provinciale (loc. Bolognana), Gallicano (LU), Italija

Nosilac dozvole za stavljanje leka u promet:

MAGNA PHARMACIA DOO BEOGRAD, Beograd-Novi Beograd Milutina Milankovica 7b

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar 2022.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Ig Vena 50 mg/mL rastvor za infuziju 1 x 20 mL: 515-01-00964-22-001 od 21.12.2022.

Ig Vena 50 mg/mL rastvor za infuziju 1 x 50 mL: 515-01-00965-22-001 od 21.12.2022.

Ig Vena 50 mg/mL rastvor za infuziju 1 x 100 mL: 515-01-00966-22-001 od 21.12.2022.

Ig Vena 50 mg/mL rastvor za infuziju 1 x 200 mL: 515-01-00967-22-001 od 21.12.2022.

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Supstituciona terapija kod odraslih, dece i adolescenata (0-18 godina) kod:

• Sindroma primarne imunodeficijencije (PID) sa oštećenom produkcijom antitela
• Sekundarne imunodeficijencije (SID) kod pacijenata koji boluju od teških oblika ili recidivnih infekcija, kod kojih antibiotska terapija nije efikasna i kod kojih je ili dokazano neuspešno stvaranje specifičnih antitela (PSAF – proven specific antibody failure)* ili je nivo IgG u serumu <4 g/L

* PSAF = neuspeh dostizanja najmanje dvostrukog porasta titra IgG antitela na pneumokokni polisaharid i polipeptidni antigen vakcina

Imunomodulacija kod odraslih, dece i adolescenata (0-18 godina) kod:

• Primarne imunske trombocitopenije (ITP) kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja ili pre operacije radi korekcije broja trombocita
• Guillain Barré sindroma
• Kawasaki bolesti (uz istovremenu upotrebu acetilsalicilne kiseline, videti odeljak Doziranje i način primene).
• Hronične inflamatorne demijelinizirajuća poliradikuloneuropatije (CIDP)
• Multifokalne motorne neuropatije (MMN)

Doziranje i način primene

Supstituciona terapija treba da se započne i sprovodi pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju imunodeficijencija.

Doziranje

Doza i režim doziranja zavise od indikacije.

Dozu je potrebno individualno odrediti za svakog pacijenta u zavisnosti od kliničkog odgovora. Doza zasnovana na telesnoj masi može da zahteva prilagođavanje kod pacijenata sa nedovoljnom ili prekomernom telesnom masom.

Dalje navedeni režimi doziranja su dati kao smernice.

Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije

Režim doziranja treba da postigne koncentraciju IgG (izmeren pre sledeće infuzije) od najmanje 6 g/L ili unutar normalnog referentnog raspona za starosnu populaciju. Potrebno je tri do šest meseci od početka terapije da se uspostavi ravnoteža (stanje dinamičke ravnoteže koncentracije IgG). Preporučena početna doza je 0,4-0,8 g/kg data odjednom, a zatim najmanje 0,2 g/kg svake tri do četiri nedelje.

Doza potrebna da se dostigne najniža koncentracija IgG od 6 g/L kreće se u rasponu 0,2-0,8 g/kg mesečno. Interval doziranja nakon postizanjanja stanja ravnoteže varira od 3 do 4 nedelje.

Najniže koncentracije IgG potrebno je meriti i proceniti u odnosu na incidencu infekcije. Da bi se smanjila učestalost javljanja bakterijskih infekcija, može biti potrebno da se doza poveća i da se teži ka postizanju većih najnižih koncentracija.

Sekundarne imunodeficijencije (definisane u odeljku Terapijske indikacje) Preporučena doza je 0,2 – 0,4 g/kg svake tri do četiri nedelje.

Najniže koncentracije IgG potrebno je meriti i proceniti u odnosu na incidencu infekcije. Dozu je potrebno prilagoditi prema potrebi kako bi se postigla optimalna zaštita od infekcija, te kod pacijenata sa perzistentnim infekcijama može biti potrebno povećati dozu, a o smanjenju doze može se razmišljati kada pacijent bude bez infekcije.

Primarna imunska trombocitopenija

Postoje dva alternativna režima doziranja:

• 0,8-1 g/kg prvog dana; ova doza se može ponoviti jednom unutar 3 dana
• 0,4 g/kg dnevno tokom dva do pet dana Terapija se može ponoviti ako se javi relaps.

Guillain Barré sindrom

• 0,4 g/kg dnevno u toku 5 dana (terapija se može ponoviti u slučaju relapsa).

Kawasaki bolest

• 2,0 g/kg treba primenjivati kao pojedinačnu dozu. Pacijenti treba istovremeno da primaju i acetilsalicilnu kiselinu.

Hronična inflamatorna demijelinizirajuća poliradikuloneuropatija (CIDP)

Početna doza: 2g/kg podeljeno tokom 2-5 uzastopnih dana. Doza održavanja: 1g/kg tokom 1-2 uzastopna dana svake 3 nedelje.

Efikasnost lečenja treba proceniti nakon svakog ciklusa; ako se terapijski efekat ne primeti nakon 6 meseci, lečenje bi trebalo prekinuti.

Ako je lečenje efikasno, dužinu trajanja lečenja određuje lekar po sopstvenoj proceni, u zavisnosti od odgovora pacijenta na početnu dozu i doze održavanja. Doziranje i razmak između primene može biti potrebno prilagoditi prema individualnom toku bolesti.

Multifokalna motorna neuropatija (MMN)

Početna doza: 2g/kg podeljeno tokom 2-5 uzastopnih dana.

Doza održavanja: 1 g/kg svake 2 do 4 nedelje ili 2 g/kg svakih 4 do 8 nedelja.

Efikasnost lečenja treba proceniti nakon svakog ciklusa; ako se terapijski efekat ne primeti nakon 6 meseci, lečenje se mora prekinuti.

Ako je lečenje efikasno, dužinu trajanja lečenja određuje lekar prema sopstvenoj proceni, u zavisnosti od odgovora pacijenta na početnu dozu i doze održavanja. Doziranje i razmak između primene može biti potrebno prilagoditi prema individualnom toku bolesti.

Preporuke doziranja sažete su u sledećoj tabeli:

Pedijatrijska populacija

Doziranje kod dece i adolescenata (0-18 godina) nije različito od doziranja kod odraslih, s tim što su doze date po kilogramu telesne mase za određene indikacije i prilagođene kliničkom odgovoru gore navedenih stanja.

CIDP

Imajući u vidu da je bolest retka i posledično sa ukupno malim brojem pacijenata, dostupna su samo ograničena iskustva o intravenskoj upotrebi imunoglobulina kod dece sa CIDP; tako da su dostupni samo podaci iz literature. Ipak, objavljeni podaci dosledno pokazuju da je lečenje IVIg jednako efektivno kod odraslih i dece, kao što je to slučaj kod primene IVIg za utvrđene indikacije.

Oštećenje funkcije jetre

Nema dokaza o potrebi prilagođavanja doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako je to klinički indikovano, videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka.

Stariji

Nije potrebno prilagođavati dozu, osim ako je to klinički indikovano, videti odeljak 4.4. Sažetka karakteristika leak

Način primene

Za intravensku primenu.

Humani normalni imunoglobulin treba da se primeni putem intravenske infuzije inicijalnom brzinom od 0,46

-0,92 mL/kg/h (10 -20 kapi u minutu) tokom 20-30 minuta. Videti odeljak 4.4. U slučaju pojave neželjenih reakcija potrebno je smanjiti brzinu primene ili prekinuti infuziju. Ako je podnošljivost dobra brzina infuzije se može postepeno povećavati do maksimalno 1,85 mL/kg/h (40 kapi/minut).

Kod pacijenata sa PID koji podnose brzinu infuzije od 0,92 mL/kg/h, brzina primene može se postepeno povećavati do 2 mL/kg/h, 4 mL/kg/h, do maksimalno 6 mL/kg/h, svakih 20-30 minuta i samo ako pacijent dobro podnosi infuziju.

Generalno, doziranje i brzina infuzije moraju biti individualno određeni prema potrebama pojedinačnog pacijenta. Zavisno od telesne mase, doziranja i pojave neželjenih reakcija, kod pacijenta možda neće biti dostignuta maksimalna brzina infuzije. U slučaju neželjenih reakcija, potrebno je odmah zaustaviti infuziju i treba je ponovo vratiti na brzinu prilagođenu pacijentu.

Videti takođe odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Posebne populacije

Kod pedijatrijskih pacijenata (0-18 godina) i starijih pacijenata (>64 godina), inicijalna brzina primene treba da bude 0,46 – 0,92 mL/kg/h (10 – 20 kapi u minutu) tokom 20 – 30 minuta. Ukoliko se dobro podnosi i uz razmatranje pacijentovog kliničkog stanja, brzina infuzije može se postepeno povećavati do maksimalno 1,85 mL/kg/h (40 kapi/minut).

Lista pomoćnih supstanci

Maltoza.

Voda za injekcije.

Inkompatibilnost

U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, niti sa bilo kojim drugim IVIg proizvodima.

Rok upotrebe

3 godine.

Nakon otvaranja, sadržaj pakovanja treba odmah upotrebiti.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 °C – 8 °C). Čuvati bočicu u spoljašnjem pakovanju. Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka, videti odeljak 6.3.

Pre upotrebe i tokom roka trajanja, bočice od 50 mL, 100 mL i 200 mL mogu se čuvati na sobnoj temperaturi, koja ne prelazi 25 °C, tokom maksimalno 6 uzastopnih meseci.

Nakon ovog perioda, lek mora biti odložen. U bilo kom slučaju, lek ne može ponovo biti vraćen u frižider ako je čuvan na sobnoj temperaturi.

Datum početka čuvanja na sobnoj temperaturi treba označiti na spoljašnjem pakovanju. Ne zamrzavati.

Priroda i sadržaj pakovanja

Ig Vena 20 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 20 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume

Ig Vena 50 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 50 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume + držač

Ig Vena 100 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 100 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume + držač

Ig Vena 200 mL: 1 staklena bočica od neutralnog stakla (tip I) od 200 mL, sa gumenim zapušačem od halobutil gume + držač

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Proizvod treba da bude zagrejan na sobnu ili temperaturu tela pre upotrebe. Rastvor mora da bude bistar ili blago opalescentan, bezbojan do bledožut. Ne koristiti rastvore koji su zamućeni ili sadrže talog.

Pre upotrebe rastvor treba pregledati vizuelno da bi se uočilo eventualno prisustvo čestica ili promene boje.

Uputstvo za upotrebu držača:

• Početni status bočice sa nalepnicom
• Okrenite bočicu naopako
• Formirajte držač tako da ga uhvatite i odvojite od nalepnice
• Obesite bočicu o stalak za infuziju

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa vežećim propisima.