Fingolimod Teva 0.5mg kapsula, tvrda

Lek Fingolimod Teva je indikovan kao monoterapija koja modifikuje tok bolesti kod veoma aktivne relapsno-remitentne multiple skleroze kod sledećih grupa odraslih pacijenata i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 i više godina:

ili

• Pacijenti sa veoma aktivnom bolešću uprkos kompletnom i odgovarajućem režimu lečenja najmanje jednom terapijskom opcijom koja modifikuje tok bolesti (za odstupanja i informacije o periodu eliminisanja leka iz orgaizma (engl. washout period) videti odeljke 4.4 i 5.1).
• Pacijenti sa brzim razvojem teške relapsno-remitentne multiple skleroze, koja se definiše pojavom 2 ili više relapsa koji onesposobljavaju pacijenta tokom jedne godine i jednom ili više lezija koje pojačano vezuju gadolinijum kao kontrastno sredstvo prilikom snimanja mozga magnetnom rezonancom (engl. Magnetic resonance imaging, MRI) ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u poređenju sa prethodnim, skorašnjim snimkom magnetnom rezonancom.

Terapiju treba da započne i nadgleda lekar koji ima iskustva u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Kod odraslih preporučena doza leka Fingolimod Teva je jedna kapsula od 0,5 mg koja se

uzima oralno jednom dnevno.

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih) preporučena dnevna doza zavisi od telesne mase:

• pedijatrijski pacijenti telesne mase ≤40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg oralno, jednom dnevno
• pedijatrijski pacijenti telesne mase >40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg oralno, jednom dnevno.

Napomena: fingolimod u dozi od 0,25 mg nije registrovan u Republici Srbiji.

Pedijatrijske pacijente koji započnu terapiju dozom od 0,25 mg i nakon toga dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg treba prevesti na dozu od 0,5 mg.

Pri prevođenju pacijenata sa doze od 0,25 mg dnevno na dozu od 0,5 mg dnevno, preporučuje se da se ponovi isti oblik praćenja tokom primene prve doze od 0,5 mg kao i na početku terapije.

Lek Fingolimod Teva se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Preporučuje se isti način praćenja primene prve doze kao i na početku terapije ako se terapija prekida na:

• 1 ili više dana tokom prve 2 nedelje terapije.
• više od 7 dana tokom treće i četvrte nedelje terapije.
• više od 2 nedelje nakon mesec dana terapije.

Ako prekid terapije traje kraće od navedenog, terapiju treba nastaviti narednom dozom kako je planirano (videti odeljak 4.4).

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Lek Fingolimod Teva treba primenjivati oprezno kod pacijenata starih 65 godina ili više, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Primena leka Fingolimod Teva nije ispitivana kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega u pivotalnim studijama multiple skleroze. Na osnovu studija kliničke farmakologije, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Lek Fingolimod Teva se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Iako nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre, treba biti oprezan kada se terapija započinje kod tih pacijenata (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Fingolimod Teva kod dece mlađe od 10 godina nije još ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Dostupni su veoma ograničeni podaci o primeni kod dece uzrasta 10-12 godina (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu primenu. Kapsule uvek treba progutati cele, bez otvaranja.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Sindrom imunodeficijencije.
• Pacijenti sa povećanim rizikom od razvoja oportunističkih infekcija, uključujući imunokompromitovane pacijente (što uključuje one koji trenutno primaju imunosupresivnu terapiju ili one koji su imunokompromitovani zbog prethodnih terapija).
• Teške aktivne infekcije, aktivne hronične infekcije (hepatitis, tuberkuloza).
• Aktivne maligne bolesti.
• Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klasa C).
• Pacijenti koji su u prethodnih 6 meseci imali infarkt miokarda (IM), nestabilnu anginu pektoris, moždani udar/tranzitorni ishemijski atak (TIA), dekompenzovanu srčanu insuficijenciju (koja zahteva hospitalizaciju) ili srčanu insuficijenciju NYHA (engl. New York Heart Association) klase III/IV (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa teškim srčanim aritmijama koje zahtevaju antiaritmijsku terapiju antiaritmicima klase Ia ili klase III (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti sa atrioventrikularnim (AV) blokom drugog stepena Mobitz tip II ili AV blokom trećeg stepena ili sa sindromom bolesnog sinusa, ako ne nose pejsmejker (videti odeljak 4.4).
• Pacijenti koji imaju početnu vrednost QTc intervala ≥500 milisekundi (videti odeljak 4.4).
• Trudnoća i žene u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljke 4.4 i 4.6)

Bradiaritmija

Započinjanje terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja brzine otkucaja srca, a može biti udruženo i sa usporenim atrioventrikularnim sprovođenjem, što uključuje pojavu izolovanih slučajeva prolaznog kompletnog atrioventrikularnog bloka koji se spontano kompletno koriguje (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Nakon prve doze, smanjenje brzine srčanih otkucaja se javlja u roku od jednog sata i dostiže maksimum u roku od 6 sati. Takvo dejstvo nakon primene doze traje nekoliko dana, iako obično u blažem obliku, i obično se povlači tokom narednih nedelja. Sa nastavkom primene prosečna brzina otkucaja srca se vraća ka početnoj vrednosti u roku od mesec dana. Međutim, kod pojedinih pacijenata brzina otkucaja srca se možda neće vratiti na početnu vrednost do kraja prvog meseca. Poremećaji sprovođenja su tipično bili prolazni i asimptomatski. Obično nisu zahtevali terapiju i povlačili su se tokom prva 24 sata terapije. Ukoliko je potrebno, smanjenje brzine otkucaja srca uzrokovano fingolimodom može se lečiti parenteralnom primenom atropina ili izoprenalina.

Kod svih pacijenata treba uraditi EKG i izmeriti krvni pritisak pre primene prve doze i 6 sati nakon primene prve doze leka Fingolimod Teva. Sve pacijente treba pratiti tokom prvih 6 sati radi uočavanja eventualnih znaka i simptoma bradikardije, uz merenje brzine otkucaja srca i krvnog pritiska svakog sata. Preporučuje se kontinuirano EKG praćenje (u stvarnom vremenu) tokom tog 6-satnog perioda.

Iste mere predostrožnosti kao i za prvu dozu se preporučuju kod pacijenata koji sa doze od 0,25 mg dnevno prelaze na dozu od 0,5 mg dnevno.

Ako se nakon uzimanja doze jave simptomi povezani sa bradiaritmijom, treba započeti odgovarajuće kliničko lečenje i nastaviti praćenje dok se simptomi ne povuku. Ako je pacijentu potrebna farmakološka intervencija tokom praćenja nakon prve doze, treba uvesti praćenje tokom noći u medicinskoj ustanovi, a praćenje nakon prve doze treba ponoviti i nakon druge doze leka Fingolimod Teva.

Ako je brzina otkucaja srca nakon 6 sati najmanja od trenutka primene prve doze (što upućuje na to da se još nije manifestovalo maksimalno farmakodinamsko dejstvo na srce), praćenje treba produžiti za još najmanje 2 sata, odnosno dok se brzina otkucaja srca opet ne poveća. Osim toga, ako je nakon 6 sati brzina otkucaja srca <45 otkucaja u minuti kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 godina i više ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 10 godina do manje od 12 godina, ili ako EKG pokazuje novo javljanje AV bloka drugog ili višeg stepena ili QTc interval ≥500 milisekundi, treba sprovesti produženo praćenje (najmanje preko noći) i nastaviti sa praćenjem sve dok se nalaz ne koriguje. Javljanje AV bloka trećeg stepena u bilo kom momentu takođe treba da bude razlog za produženo praćenje (najmanje preko noći).

Dejstvo na srčani puls i atrioventrikularno sprovođenje može se ponovo javiti nakon ponovnog uvođenja terapije lekom Fingolimod Teva, zavisno od trajanja privremenog prekida i perioda od započinjanja terapije. Nakon privremenog prekida terapije, preporučuje se praćenje nakon prve doze na isti način kao i kod započinjanja terapije (videti odeljak 4.2).

Kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom prijavljeni su veoma retki slučajevi inverzije T-talasa. U slučaju inverzije T-talasa lekar koji je propisao lek treba da proveri da nema udruženih znakova ili simptoma ishemije miokarda. Ako se sumnja na ishemiju miokarda, preporučuje se da se potraži savet kardiologa.

Zbog rizika od ozbiljnih poremećaja ritma ili značajne bradikardije, lek Fingolimod Teva ne treba primenjivati kod pacijenata sa sinoatrijalnim srčanim blokom, simptomatskom bradikardijom, rekurentnom sinkopom ili srčanim zastojem u anamnezi, ili kod pacijenata sa značajnim produženjem QT intervala (QTc>470 milisekundi [odrasle pacijentkinje], QTc

>460 milisekundi [pedijatrijske pacijentkinje] ili >450 milisekundi [odrasli i pedijatrijski pacijenti muškog pola]), hipertenzijom koja nije pod kontrolom ili teškom apnejom u snu (takođe videti odeljak 4.3). Kod takvih pacijenata terapiju lekom Fingolimod Teva treba razmotriti samo ukoliko očekivane koristi nadmašuju potencijalne rizike i ako se pre početka terapije potraži savet kardiologa kako bi se odredilo najadekvatnije praćenje. Za početak terapije preporučuje se produženo praćenje barem preko noći (videti takođe odeljak 4.5).

Primena fingolimoda nije ispitivana kod pacijenata sa aritmijama koje zahtevaju terapiju antiaritmicima klase Ia (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol). Primena antiaritmika klase Ia i klase III je povezana sa slučajevima aritmije torsades de pointes kod pacijenata sa bradikardijom (videti odeljak 4.3).

Iskustvo sa fingolimodom je ograničeno kod pacijenata koji dobijaju istovremenu terapiju beta blokatorima, blokatorima kalcijumovih kanala koji smanjuju brzinu otkucaja srca (kao što su verapamil ili diltiazem) ili drugim lekovima koji mogu da smanje brzinu otkucaja srca (npr. ivabradin, digoksin, inhibitori acetilholinesteraze ili pilokarpin). Budući da je započinjanje terapije fingolimodom takođe udruženo sa usporavanjem brzine otkucaja srca (videti takođe odeljak 4.8, Bradiaritmija), istovremena primena tih lekova tokom započinjanja terapije lekom Fingolimod Teva može da bude udružena sa teškom bradikardijom i srčanim blokom. Zbog mogućeg aditivnog dejstva na brzinu otkucaja srca, terapiju lekom Fingolimod Teva ne treba započinjati kod pacijenata koji se istovremeno leče ovim lekovima (videti

takođe odeljak 4.5). Kod takvih pacijenata terapiju lekom Fingolimod Teva treba razmotriti samo ako očekivane koristi nadmašuju potencijalne rizike. Ako se razmatra terapija lekom Fingolimod Teva, treba potražiti savet kardiologa u vezi prevođenja pacijenta na lekove koji ne smanjuju brzinu otkucaja srca pre započinjanja terapije. Ukoliko se primena leka koji smanjuje brzinu otkucaja srca ne može prekinuti, obavezno treba zatražiti savet kardiologa kako bi se odredilo odgovarajuće praćenje tokom primene prve doze, pri čemu se preporučuje produženo praćenje bar preko noći (videti takođe odeljak 4.5).

QT interval

U jednom detaljnom ispitivanju QT intervala kod primene doza od 1,25 ili 2,5 mg fingolimoda u stanju ravnoteže, kada je negativno hronotropno dejstvo fingolimoda još uvek bilo prisutno, terapija fingolimodom dovela je do produženja QTc intervala, sa gornjom granicom 90%-tnog CI 13,0 milisekunde. Ne postoji povezanost primene fingolimoda i produženja QTc intervala sa odnosom doza-odgovor ili izlaganje-odgovor. Nema konzistentnih indikatora koji bi ukazivali na povećanu incidencu odstupanja od raspona QTc intervala, bilo apsolutnog ili promene u odnosu na početne vrednosti, udruženih sa terapijom fingolimodom.

Klinički značaj ovog nalaza nije poznat. U ispitivanjima multiple skleroze, nisu zabeležena klinički značajna dejstva na produženje QTc-intervala, ali pacijenti sa rizikom od produženja QT intervala nisu bili uključeni u kliničke studije.

Najbolje je izbegavati lekove koji mogu da produže QTc interval kod pacijenata sa značajnim faktorima rizika, na primer hipokalemijom ili kongenitalnim produženjem QT intervala.

Imunosupresivna dejstva

Fingolimod ima imunosupresivno dejstvo koje povećava kod pacijenata rizik od infekcije, uključujući oportunističke infekcije koje mogu imati smrtni ishod i povećava rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, posebno kožnih. Lekari treba pažljivo da prate pacijente, posebno one sa istovremenim stanjima ili poznatim faktorima, kao što je prethodna imunosupresivna terapija. Ako se sumnja na taj rizik, potrebno je da lekar od slučaja do slučaja razmotri prekid terapije (videti takođe odeljak 4.4 „Infekcije" i „Kožne neoplazme" i odeljak 4.8 „Limfomi").

Infekcije

Ključno farmakodinamsko dejstvo fingolimoda je dozno zavisno smanjenje broja perifernih limfocita na 20-30% od početnih vrednosti. Smanjenje je izazvano reverzibilnom sekvestracijom limfocita u limfoidnim tkivima (videti odeljak 5.1).

Pre početka terapije lekom Fingolimod Teva treba imati skorašnji nalaz kompletne krvne slike (KKS) (tj. nalaz dobijen tokom poslednjih 6 meseci ili nakon prekida prethodne terapije). Periodične kontrole KKS se takođe preporučuju tokom terapije, posle 3 meseca i najmanje jednom godišnje nakon toga, kao i ukoliko se jave znaci infekcije. Ako se potvrdi apsolutni broj limfocita <0,2x109/L, terapiju treba prekinuti do oporavka, budući da je i u kliničkim studijama terapija fingolimodom bila prekinuta kod pacijenata sa apsolutnim brojem limfocita <0,2x109/L.

Početak terapije lekom Fingolimod Teva treba odložiti kod pacijenata sa teškom aktivnom infekcijom dok se ona ne sanira.

Dejstva fingolimoda na imunski sistem mogu da povećaju rizik od infekcija, uključujući oportunističke infekcije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji imaju simptome infekcije tokom terapije treba preduzeti efikasne dijagnostičke i terapijske mere. Pri proceni pacijenata kod kojih se sumnja na infekciju koja bi mogla biti ozbiljna, treba razmotriti upućivanje

pacijenta lekaru koji ima iskustva u lečenju infekcija. Pacijente treba uputiti da za vreme terapije, odmah prijave simptome infekcije svom lekaru.

Treba razmotriti obustavu terapije lekom Fingolimod Teva ako se kod pacijenta razvije ozbiljna infekcija i pre ponovnog uvođenja terapije treba uzeti u obzir odnos koristi i rizika.

Nakon prekida terapije, eliminacija fingolimoda može trajati i do dva meseca i tokom ovog perioda treba nastaviti predostrožnost prema infekcijama. Pacijente treba uputiti da obaveste o pojavi simptoma infekcije do dva meseca nakon prekida terapije.

Infekcije herpes virusima

Ozbiljni, životno ugrožavajući, ponekad i sa smrtnim ishodom slučajevi encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa izazvani virusima Herpes simplex i Varicella zoster su se javljali pri primeni fingolimoda nezavisno od perioda lečenja. U slučaju pojave herpes encefalitisa, meningitisa ili meningoencefalitisa, primenu fingolimoda treba prekinuti i primeniti terapiju adekvatnu za datu infekciju.

Pre terapije lekom Fingolimod Teva kod pacijenata treba proceniti imunitet na varičelu (ovčije boginje). Preporučuje se da pacijenti za koje od strane zdravstvenog radnika nije potvrđeno u anamnezi da su preležali ovčije boginje ili za koje u kartonu o vakcinaciji nije dokumentovano da su primili sve vakcine protiv Varicella zoster virusa (VZV) pre nego što započnu terapiju lekom Fingolimod Teva budu podvrgnuti ispitivanju na prisustvo antitela protiv Varicella zoster virusa (VZV). Za pacijente sa negativnim nalazom na antitela, preporučije se kompletna vakcinacija vakcinom protiv Varicella zoster pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Teva. (videti odeljak 4.8). Započinjanje terapije fingolimodom treba odložiti za mesec dana kako bi se omogućilo potpuno dejstvo vakcinacije.

Kriptokokni meningitis

Slučajevi kriptokoknog meningitisa (gljivične infekcije), ponekad sa smrtnim ishodom, zabeleženi su tokom postmarketinškog perioda nakon približno 2-3 godine terapije, mada precizna veza sa dužinom trajanja terapije nije poznata (videti odeljak 4.8). Pacijente sa simptomima i znacima koji odgovaraju kriptokoknom meningitisu (npr. glavobolja praćena mentalnim promenama kao što su konfuzija, halucinacije i/ili promene ličnosti) treba odmah podvrgnuta dijagnostičkoj proceni. Ako se dijagnostikuje kriptokokni meningitis, primenu fingolimoda treba prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju. Potrebno je sprovesti multidisciplinarne konsultacije (tj. sa specijalistom za infektivne bolesti) ukoliko je potrebno ponovno započinjanje terapije fingolimodom.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabeležena je tokom terapije fingolimodom tokom postmarketinškog perioda (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija koju uzrokuje virus John Cunningham (JCV) i koja može biti sa smrtnim ishodom ili imati za posledicu težak invaliditet. Slučajevi PML-a javljali su se nakon približno 2-3 godine monoterapije bez prethodnog izlaganja natalizumabu. Iako se procenjeni rizik povećava sa kumulativnim izlaganjem tokom vremena, tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata. Dodatni slučajevi PML-a su se javljali kod pacijenata koji su prethodno lečeni natalizumabom, lekom za koji se već zna da je povezan sa PML. PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Ako se sprovodi testiranje na JCV, treba imati u vidu da uticaj limfopenije na tačnost testiranja na anti-JCV antitela nije ispitivan kod pacijenata lečenih fingolimodom. Takođe treba napomenuti da negativan test na anti-JCV antitela ne isključuje mogućnost naknadne infekcije JCV-om. Pre početka terapije fingolimodom treba imati početni snimak magnetne rezonance (obično napravljen tokom prethodna 3 meseca) kao referentni. Nalazi MR-a mogu biti očigledni pre kliničkih znakova ili simptoma. Tokom rutinskog MR snimanja (u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama) lekari treba da obrate pažnju na lezije koje ukazuju na PML. Može se smatrati da je MR snimak deo

povećanog opreza kod pacijenata za koje se smatra da su izloženi povećanom riziku od PML. Slučajevi asimptomatske PML bazirani na nalazima MR i pozitivan nalaz JCV DNA u cerebrospinalnoj tečnosti su registrovani kod pacijenata lečenih fingolomodom. Ako postoji sumnja na PML, odmah treba obaviti snimanje magnetnom rezonancom u dijagnostičke svrhe, a terapiju fingolimodom treba prekinuti dok se ne isključi PML.

Infekcije humanim papiloma virusom

Tokom postmarketinškog perioda za vreme terapije fingolimodom, prijavljene su infekcije humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV-om. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV pre započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke za vakcinaciju. Preporučuje se skrining na karcinom, uključujući PAPA test, u skladu sa standardima nege.

Makularni edem

Makularni edem sa ili bez simptoma poremećaja vida bio je prijavljen kod 0,5% pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg, a javljao se uglavnom u prva 3-4 meseca terapije (videti odeljak 4.8). Stoga se preporučuje da se obavi oftalmološki pregled 3-4 meseca nakon početka terapije. Ako pacijenti prijave poremećaj vida u bilo kom trenutku dok primaju terapiju, treba uraditi pregled fundusa, uključujući makulu.

Kod pacijenata sa uveitisom u anamnezi i pacijenata sa dijabetes melitusom postoji povećan rizik od makularnog edema (videti odeljak 4.8). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata obolelih od multiple skleroze sa istovremeno prisutnim dijabetes melitusom. Preporučuje se da pacijenti sa multiplom sklerozom i istovremeno prisutnim dijabetes melitusom ili uveitisom u anamnezi obave oftalmološki pregled pre početka terapije kao i da obavljaju redovne kontrolne preglede za vreme dok primaju terapiju.

Nastavak terapije fingolimodom kod pacijenata sa makularnim edemom nije procenjivan. Preporučuje se prekid terapije lekom Fingolimod Teva ako se kod pacijenata razvije makularni edem. Pri donošenju odluke o tome da li nakon povlačenja makularnog edema treba ponovno započeti terapiju lekom Fingolimod Teva ili ne, treba uzeti u obzir potencijalne koristi i rizike za svakog pacijenata pojedinačno.

Oštećenje funkcije jetre

Povećane vrednosti enzima jetre, posebno alanin aminotransaminaze (ALT) ali i gama glutamil transferaze (GGT) i aspartat transaminaze (AST), zabeleženi su kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih lekom fingolimod. Registrovani su neki slučajevi akutne insuficijencije jetre koji su zahtevali transplantaciju jetre i klinički značajnog oštećenja jetre. Znaci oštećenja funkcije jetre, uključujući značajno povećanje koncentracije enzima jetre u serumu i povećane vrednosti ukupnog bilirubina, javljali su se već deset dana posle prve doze a bili su, takođe, registrovani i posle produžene primene. U kliničkim studijama je zabeleženo trostruko ili veće povećanje vrednosti ALT u odnosu na gornju granicu normalnih vrednosti (GGN) kod 8,0% odraslih pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg, u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali placebo. Petostruko povećanje vrednosti u odnosu na GGN javilo se kod 1,8% pacijenata lečenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata koji su primali placebo. U kliničkim studijama, terapija fingolimodom je prekinuta ako je povećanje bilo više nego pet puta veće od GGN. Pri ponovnoj primeni leka kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog povećanja vrednosti transaminaza jetre, što ukazuje na povezanost sa fingolimodom. U kliničkim studijama do povećanja transaminaza dolazilo je u bilo kom momentu tokom terapije, mada se većina javila tokom prvih 12 meseci. Koncentracije transaminaza u serumu vratile su se na normalne vrednosti u roku od približno 2 meseca nakon prestanka primene fingolimoda.

Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata sa prethodno prisutnim teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase C) i ne treba ga koristiti kod tih pacijenata (videti odeljak 4.3).

Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda, početak terapije treba odložiti kod pacijenata sa aktivnim virusnim hepatitisom dok ne dođe do povlačenja bolesti.

Pre početka terapije lekom Fingolimod Teva potreban je skorašnji (tj. ne stariji od 6 meseci) nalaz vrednosti transaminaza i bilirubina. U odsustvu kliničkih simptoma, transaminaze jetre i bilirubin u serumu treba kontrolisati u 1, 3, 6, 9. i 12. mesecu terapije i potom periodično do dva meseca nakon prekida terapije lekom Fingolimod Teva. U odsustvu kliničkih simptoma, ako se vrednosti transaminaza jetre povećaju na vrednost više od 3 puta, ali manje od 5 puta veću od GGN, bez povećanja vrednosti bilirubina u serumu, potrebno je češće praćenje, koje će uključivati merenje bilirubina i alkalne fosfataze (ALP) u serumu kako bi se odredilo da li se dešavaju dalja povećanja sa namerom da se utvrdi da li postoji druga etiologija hepatičke disfunkcije. Pošto se ponovo potvrdi da je vrednost transaminaza jetre najmanje 5 puta veća od GGN ili najmanje 3 puta veća i udružena sa povećanjem vrednosti bilirubina u serumu, terapiju lekom Fingolimod Teva treba prekinuti. Praćenje funkcije jetre traba da bude nastavljeno. Ako se vrednosti u serumu vrate na normalne (uključujući i ako je otkriven drugi uzrok hepatičke disfunkcije), terapija lekom Fingolimod Teva se može ponovo nastaviti tek pošto se pažljivo proceni odnos koristi i rizika za pacijenta.

Kod pacijenata kod kojih se razviju simptomi koji ukazuju na disfunkciju jetre, poput neobjašnjive mučnine, povraćanja, bolova u stomaku, umora, anoreksije ili žutice i/ili tamne boje urina, treba proveriti enzime jetre i prekinuti terapiju ako se potvrdi značajno oštećenje funkcije jetre. Nastavak terapije zavisiće od toga da li je utvrđen neki drugi uzrok oštećenja jetre ili ne.

Iako nema podataka na osnovu kojih bi se utvrdilo da su pacijenti sa prethodno prisutnom bolešću jetre izloženi većem riziku od povećanih vrednosti testiranja funkcije jetre tokom primene leka Fingolimod Teva, potreban je oprez pri upotrebi leka Fingolimod Teva kod pacijenata sa značajnom bolešću jetre u anamnezi.

Uticaj na krvni pritisak

Pacijenti sa hipertenzijom koja nije bila regulisana lekovima bili su isključeni iz premarketinških kliničkih studija, pa je kod pacijenata sa neregulisanom hipertenzijom indikovan poseban oprez ukoliko se leče lekom fingolimod.

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze (MS), pacijenti lečeni dozom od 0,5 mg fingolimoda imali su prosečno povećanje sistolnog pritisaka od približno 3 mmHg, a dijastolnog od približno 1 mmHg, što je prvi put uočeno otprilike mesec dana nakon početka terapije, i nastavilo se tokom dalje terapije. U dvogodišnjoj placebom kontrolisanoj studiji, hipertenzija je bila prijavljena kao neželjeni događaj kod 6,5% pacijenata lečenih dozom od 0,5 mg fingolimoda i kod 3,3% pacijenata koji su primali placebo. Stoga je potrebno redovno pratiti krvni pritisak za vreme terapije fingolimodom.

Respiratorna dejstva

Manje dozno zavisno smanjenje vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta za ugljen-monoksid (DLCO) zabeleženo tokom terapije fingolimodom, se javilo posle mesec dana i nakon toga ostalo stabilno. Lek Fingolimod Teva treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa teškom respiratornom bolešću, plućnom fibrozom i hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (videti odeljak 4.8).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Retki slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) zabeleženi su pri primeni doze od 0,5 mg fingolimoda u

kliničkim studijama kao i tokom postmarketinškog perioda (videti odeljak 4.8). Zabeleženi simptomi uključuju iznenadno javljanje teške glavobolje, mučninu, povraćanje, promenu mentalnog stanja, poremećaj vida i konvulzije (epileptičke napade). Simptomi PRES-a su obično reverzibilni ali mogu se razviti u ishemijski moždani udar ili moždano krvarenje. Zakasnela dijagnoza i terapija mogu da dovedu do trajnih neuroloških posledica. Ako se sumnja na PRES, terapiju lekom Fingolimod Teva treba prekinuti.

Prethodna terapija imunosupresivima ili imunomodulatorima

Nisu sprovedene studije za procenu efikasnosti i bezbednosti primene fingolimoda kada se pacijenti prevode sa terapije teriflunomidom, dimetilfumaratom ili alemtuzumabom na terapiju fingolimodom. Kada se pacijenti prevode sa neke druge terapije koja modifikuje tok bolesti na fingolimod, treba razmotriti poluvreme eliminacije i način delovanja te druge terapije da bi se izbeglo aditivno imunsko dejstvo i istovremeno sveo na minimum rizik od ponovne aktivacije bolesti. Preporučuje se da se uradi analiza kompletne krvne slike (KKS) pre početka terapije lekom Fingolimod Teva kako bi se proverilo da su se imunska dejstva prethodne terapije (tj. citopenija) povukla.

Lečenje lekom Fingolimod Teva se generalno može započeti odmah nakon prekida primene interferona ili glatiramer acetata.

Za dimetilfumarat period eliminacije leka iz organizma (engl. wash-out period) mora biti dovoljan za oporavak KKS pre nego što se započne lečenje lekom Fingolimod Teva.

Zbog dugog poluvremena eliminacije natalizumaba, eliminacija obično traje do 2-3 meseca nakon prekida primene. Teriflunomid se takođe sporo eliminiše iz plazme. Bez postupka ubrzane eliminacije, klirens teriflunomida iz plazme može trajati od nekoliko meseci do 2 godine. Preporučuje se postupak ubrzane eliminacije kako je definisano u Sažetku karakteristika leka teriflunomid, u suprotnom period eliminacije leka iz organizma ne sme biti kraći od 3,5 meseca. Treba biti oprezan u vezi sa potencijalnim istovremenim imunskim dejstvom kada se pacijenti prevode sa terapije natalizumabom ili teriflunomidom na lek Fingolimod Teva.

Alemtuzumab ima duboka i produžena imunosupresivna dejstva. Budući da je stvarno trajanje tih dejstava nepoznato, ne preporučuje se da se terapija lekom Fingolimod Teva započinje posle alemtuzumaba, osim ukoliko koristi od takve terapije jasno nadmašuju rizike za pojedinačnog pacijenata.

Odluku o primeni produžene istovremene terapije kortikosteroidima treba doneti nakon pažljivog razmatranja.

Istovremena primena sa snažnim induktorima CYP450

Kombinaciju fingolimoda i snažnih induktora CYP450 treba oprezno primenjivati. Istovremena primena sa kantarionom se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Neoplazme

Kožne neoplazme

Kod pacijenata koji primaju fingolimod prijavljeni su slučajevi bazocelularnog karcinoma (engl. basal cell carcinoma, BCC) i drugih kožnih neoplazmi, uključujući maligni melanom, karcinom skvamoznih ćelija, Kaposi-jev sarkom i karcinom Merkel-ovih ćelija (videti odeljak 4.8). Potrebno je pažljivo pratiti pojavu kožnih lezija, pa se preporučuje da se pregled kože obavlja na početku terapije, a zatim na svakih 6 do 12 meseci prema kliničkoj oceni. Ako se otkriju sumnjive lezije, pacijenata treba uputiti dermatologu.

Budući da postoji potencijalni rizik od malignih izraslina na koži, pacijente lečene fingolimodom treba upozoriti da se ne izlažu sunčevoj svetlosti bez zaštite. Ovi pacijenti ne treba da se podvrgavaju istovremenoj fototerapiji UV-B zračenjem ili PUVA- fotohemioterapiji.

Limfomi

U kliničkim studijma i postmarketinškom praćenju su registrovani slučajevi limfoma (videti odeljak 4.8). Prijavljeni slučajevi su bili heterogene prirode, uglavnom non-Hodgkin-ov limfom, uključujući limfome B-ćelija i T-ćelija. Registrovani su slučajevi kutanog limfoma T- ćelija (mycosis fungoides). Takođe je registrovan slučaj Epstein-Barr virus (EBV) pozitivnog limfoma B-ćelija sa smrtnim ishodom. Ukoliko se sumnja na limfom, terapiju treba prekinuti.

Žene u reproduktivnom periodu

Zbog postojanja rizika za fetus, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju. Pre započinjanja terapije, žene u reproduktivnom peridu moraju biti informisane o riziku za fetus, moraju imati negativan test na trudnoću i moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije i 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljke 4.3 i 4.6 i edukativni materijal namenjen lekarima i pacijentima/roditeljima/starateljima).

Tumefaktivne lezije

U postmarketinškom praćenju su registrovani retki slučajevi tumefaktivnih lezija povezanih sa relapsom MS. U slučaju teških relapsa, potrebno je uraditi snimanje MR kako bi se isključile tumefaktivne lezije.

Lekar bi trebalo da razmotri prekid terapije za svaki pojedinačni slučaj na osnovu procene individualne koristi i rizika.

Reaktivacija bolesti (rebound) nakon prekida terapije fingolimodom

Tokom postmarketinškog perioda retko su beležena teška pogoršanja bolesti kod nekih pacijenata koji su prestali da uzimaju fingolimod. Ovo je generalno zapažano unutar 12 nedelja nakon prekida terapije fingolimodom, ali je takođe prijavljivano i do 24 nedelje nakon prekida terapije. Potreban je oprez pri prekidanju terapije. Ako se prekid smatra neophodnim, trebalo bi uzeti u obzir mogućnost ponovnog javljanja bolesti izuzetno velike aktivnosti i kod pacijenata bi trebalo pratiti relevantne znake i simptome i započeti odgovarajuću terapiju ako je potrebno (videti u nastavku „Prekid terapije“).

Prekid terapije

Ukoliko se donese odluka da se terapija fingolimodom prekine, treba da prođe period od šest nedelja bez terapije, na osnovu poluvremena eliminacije, da bi se fingolimod eliminisao iz cirkulacije (videti odeljak 5.2). Broj limfocita se kod većine pacijenata progresivno vraća u normalan opseg u roku od 1 do 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljak 5.1), iako potpuni oporavak kod nekih pacijenata može da traje znatno duže. Početak terapije nekim drugim lekom tokom ovog perioda će dovesti do istovremenog izlaganja fingolimodu. Primena imunosupresiva ubrzo nakon prekida terapije lekom Fingolimod Teva može dovesti do aditivnog dejstva na imunski sistem i zato je potreban oprez.

Kada se prekida terapija fingolimodom takođe treba biti oprezan i zbog rizika od povratnog dejstva (u prethodnom tekstu videti „Reaktivacija bolesti (rebound) nakon prekida terapije fingolimodom). Ukoliko se smatra da je prekid terapije lekom Fingolimod Teva neophodan, tokom tog perioda kod pacijenata treba pratiti relevantne znake mogućeg povratnog dejstva.

Uticaj na serološke testove

Budući da fingolimod smanjuje broj limfocita u krvi redistribucijom u sekundarne limfoidne organe, broj limfocita u perifernoj krvi se ne može koristiti za procenu stanja podgrupa limfocita kod pacijenata lečenih lekom Fingolimod Teva. Za laboratorijske analize koje

uključuju korišćenje cirkulišućih mononuklearnih ćelija potrebna je veća količina krvi zbog smanjenja broja cirkulišućih limfocita.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil je kod pedijatrijskih pacijenata sličan kao i kod odraslih i stoga se upozorenja i mere opreza za odrasle takođe odnose i na pedijatrijske pacijente.

Kad se lek Fingolimod Teva propisuje pedijatrijskim pacijentima posebno treba napomenuti sledeće:

• Treba se pridržavati mera predostrožnosti pri primeni prve doze (videti odeljak

„Bradiaritmija" u prethodnom tekstu). Iste mere predostrožnosti kao za prvu dozu se preporučuju i kod prevođenja pacijenata sa doze od 0,25 mg dnevno na dozu od 0,5 mg dnevno.

• U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 prijavljeni su slučajevi konvulzija (epileptičnih napada), anksioznosti, depresivnog raspoloženja i depresije sa većom incidencom kod pacijenata lečenih fingolimodom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni interferonom beta-1a. Treba biti oprezan kod ove podgrupe populacije (videti

„Pedijatrijska populacija" u odeljku 4.8).

• Zabeležena su blaga izolovana povećanja koncentracije bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata na terapiji fingolimodom.
• Preporučuje se da pedijatrijski pacijenti obave sve imunizacije u skladu sa važećim smernicama za imunizaciju pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Teva (videti

„Infekcije" u prehodnom tekstu).

• Dostupni su veoma ograničeni podaci kod dece uzrasta između 10 i 12 godina, telesne mase manje od 40 kg ili stadijuma razvoja po Tanner-u <2 (videti odeljke 4.8 i 5.1). Potreban je oprez kod ovih podgrupa zbog veoma ograničenih podataka iz kliničkih studija.
• Podaci o bezbednosti dugoročne primene kod pedijatrijskih pacijenata nisu dostupni.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Terapija antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima

Terapiju antineoplasticima, imunomodulatorima ili imunosupresivima ne treba primenjivati istovremeno zbog rizika od aditivnog dejstva na imunski sistem (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Treba biti oprezan i kod prevođenja pacijenata sa dugodelujućih lekova sa imunskim dejstvom kao što su natalizumab, teriflunomid ili mitoksantron (videti odeljak 4.4). U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze istovremena terapija relapsa kratkotrajnom primenom kortikosteroida nije bila povezana sa povećanom stopom infekcija.

Vakcinacija

Tokom terapije i do dva meseca nakon terapije lekom Fingolimod Teva vakcinacija bi mogla da bude manje efikasna. Primena živih atenuiranih vakcina može da predstavlja rizik za razvoj infekcije pa je zbog toga treba izbegavati (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Lekovi koji izazivaju bradikardiju

Fingolimod je ispitivan u kombinaciji sa atenololom i diltiazemom. Kada je fingolimod primenjivan sa atenololom u ispitivanju interakcija kod zdravih dobrovoljaca, došlo je do dodatnog smanjenja broja otkucaja srca za 15% na početku terapije fingolimodom, a to dejstvo nije bio zabeleženo sa diltiazemom. Terapiju lekom Fingolimod Teva ne treba započinjati kod pacijenata koji primaju beta blokatore ili druge lekove koji mogu da smanje

brzinu otkucaja srca, kao što su antiaritmici klase Ia i III, blokatori kalcijumovih kanala (poput verapamila ili diltiazema), ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin, zbog mogućih aditivnih dejstava na brzinu otkucaja srca (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ako se kod takvih pacijenata razmatra terapija lekom Fingolimod Teva, treba potražiti savet kardiologa u vezi sa prevođenjem na terapiju lekovima koji ne smanjuju brzinu otkucaja srca ili u vezi sa odgovarajućim praćenjem na početku terapije, pri čemu se preporučuje makar praćenje preko noći, ukoliko primena leka koji smanjuje brzinu otkucaja srca ne može da se prekine.

Farmakokinetičke interakcije – uticaj drugih lekova na fingolimod

Fingolimod se metaboliše uglavnom putem CYP4F2. Drugi enzimi poput CYP3A4 takođe mogu da doprinesu njegovom metabolizmu, posebno u slučaju snažne indukcije CYP3A4. Ne očekuje se da potentni inhibitori transportnih proteina utiču na bioraspoloživost fingolimoda. Istovremena primena fingolimoda sa ketokonazolom dovela je do povećanja izloženosti (preko vrednosti PIK) fingolimodu i fingolimod-fosfatu za 1,7 puta inhibicijom CYP4F2. Treba biti oprezan sa supstancama koje mogu da inhibiraju CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, neki makrolidi poput klaritromicina ili telitromicina).

Istovremena primena karbamazepina u dozi od 600 mg dva puta dnevno u stanju ravnoteže i pojedinačne doze fingolimoda u dozi od 2 mg smanjila je vrednost PIK fingolimoda i njegovog metabolita za otprilike 40%. Drugi snažni induktori enzima CYP3A4, na primer rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz i kantarion mogu da smanje PIK fingolimoda i njegovog metabolita barem i istom obimu. Budući da bi to potencijalno moglo da naruši efikasnost, treba biti oprezan pri njihovoj istovremenoj primeni. Istovremena primena sa kantarionom se, međutim, ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Farmakokinetičke interakcije – uticaj fingolimoda na druge lekove

Stupanje fingolimoda u interakcije sa lekovima koji se uglavnom metabolišu putem enzima CYP450 ili sa supstratima glavnih transportnih proteina je malo verovatno.

Istovremena primena fingolimoda sa ciklosporinom nije uzrokovala bilo kakvu promenu u izloženosti ciklosporinu ili fingolimodu. Stoga se ne očekuje da fingolimod promeni famakokinetiku lekova koji su supstrati CYP3A4.

Istovremena primena fingolimoda sa oralnim kontraceptivima (etinilestradiolom i levonorgestrelom) nije dovela do bilo kakve promene u izloženosti oralnom kontraceptivu. Nisu sprovedene studije interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, međutim, ne očekuje se da bi fingolimod mogao da utiče na izloženost tim lekovima.

Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod žena

Fingolimod je kontraindikovan kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste efikasnu kontracepciju (videti odeljak 4.3). Zbog toga, pre početka terapije kod žena u reproduktivnom periodu rezultat testa na trudnoću treba da bude negativan i treba obezbediti savetovanje vezano za mogućnost ozbiljnog rizika za fetus. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije i 2 meseca nakon prekida terapije lekom Fingolimod Teva, jer je nakon prekida terapije potrebno oko 2 meseca da se fingolimod eliminiše iz organizma (videti odeljak 4.4).

Posebne mere predostrožnosti su takođe uključene u edukativni materijal namenjen lekarima i pacijentima/roditeljima/starateljima. Ove mere treba sprovesti pre propisivanja fingolimoda i tokom terapije kod žena.

Kada se terapija fingolimodom obustavlja zbog planiranja trudnoće, treba uzeti u obzir mogućnost da dođe do ponovnog aktiviranja bolesti (videti odelak 4.4).

Trudnoća

Na osnovu iskustva sa primenom kod ljudi, postmarketinški podaci ukazuju da je primena fingolimoda tokom trudnoće povezana sa dvostruko većim rizikom od većih kongenitalnih malformacija u poređenju sa učestalošću registrovanom u opštoj populaciji (2-3%; EUROCAT).

Najčešće su registrovane sledeće veće malformacije:

• Kongenitalna srčana oboljenja kao što su atrijalni i ventrikularni defekti septuma,

Fallot tetralogija;

• Poremećaj funkcije bubrega;
• Muskuloskeletni poremećaji.

Nema podataka o uticaju fingolimoda na tok porođaja i sam porođaj.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost, uključujući gubitak fetusa i oštećenja organa, posebno perzistentan truncus arteriosus i ventrikularni septalni defekt (videti odeljak 5.3). Takođe, poznato je da receptor na koji fingolimod deluje (receptor za sfingozin 1- fosfat) učestvuje u formiranju vaskularnih struktura tokom embriogeneze.

Posledično, fingolimod je kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3). Primenu fingolimoda treba prekinuti 2 meseca pre planirane trudnoće (videti odeljak 4.4). Ukoliko žena ostane u drugom stanju dok prima fingolimod, terapija se mora prekinuti. Potrebno je dati savet o riziku od štetnih dejstava povezanih sa terapijom na fetus i sprovesti ultrasonografsko ispitivanje.

Dojenje

Fingolimod se izlučuje u mleko životinja koje su primale ovaj lek tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Zbog mogućih ozbiljnih neželjenih reakcija na fingolimod kod odojčadi, žene koje primaju lek Fingolimod Teva ne treba da doje.

Plodnost

Podaci iz pretkliničkih studija ne ukazuju na to da bi fingolimod mogao da bude povezan sa povećanim rizikom od smanjene plodnosti (videti odeljak 5.3).

Lek Fingolimod Teva ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, povremeno mogu da se jave vrtoglavica ili pospanost kada se započinje terapija. Pri započinjanju terapije lekom Fingolimod Teva preporučuje se da se pacijenti prate tokom perioda od 6 sati (videti odeljak 4.4, Bradiaritmija).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije (učestalost ≥ 10%) pri primeni doze od 0,5 mg bile su glavobolja (24,5%), povećane vrednosti enzima jetre (15,2%), dijareja (12,6%), kašalj (12,3%), influenca (11,4%), sinusitis (10,9%) i bol u leđima (10,0%).

Tabelarna lista neželjenih reakcija

U nastavku su prikazane neželjene reakcije prijavljene u kliničkim ispitivanjima i dobijene iz post-marketiškog iskustva kroz spontano prijavljvanje slučajeva ili literaturnih podataka.

Učestalosti su definisane na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj ozbiljnosti.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Infekcije

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze ukupna stopa infekcija (65,1%) pri dozi od 0,5 mg bila je slična kao i u grupi koja je primala placebo. Međutim, infekcije donjeg respiratornog trakta, prvenstveno bronhitis i u manjoj meri infekcija herpesom i pneumonija, bile su češće kod pacijenata lečenih fingolimodom.

Neki slučajevi diseminovane infekcije herpesom, uključujući i smrtne slučajeve, zabeleženi su čak i pri primeni doze od 0,5 mg.

Tokom postmarketinškog perioda prijavljeni su slučajevi infekcija oportunističkim patogenima kao što su virusi (npr. Varicella-zoster virus [VZV], John Cunningham virus [JVC] koji uzrokuje progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, Herpes simplex virus [HSV]), gljivice (npr. kriptokoke, uključujući kriptokokni meningitis) ili bakterije (npr. atipična mikobakterija), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).

Tokom postmarketinškog perioda prijavljene su HPV (humani papiloma virus) infekcije, uključujući papilom, displaziju, bradavice i karcinom povezan sa HPV tokom terapije fingolimodom. Zbog imunosupresivnih svojstava fingolimoda treba razmotriti vakcinaciju protiv HPV pre započinjanja terapije fingolimodom uzimajući u obzir preporuke koje se odnose na vakcinaciju. Preporučuje se skrining na karcinom, uključujući PAPA test, prema standardu medicinske nege.

Makularni edem

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze makularni edem se javljao kod 0,5% pacijenata lečenih preporučenom dozom od 0,5 mg i kod 1,1% pacijenata lečenih većom dozom od 1,25 mg. Većina slučajeva se javila u periodu prva 3-4 meseca terapije. Neki pacijenti su imali zamućen vid ili smanjenu oštrinu vida, ali drugi slučajevi su bili asimptomatski i dijagnostikovani pri rutinskom oftalmološkom pregledu. Makularni edem se generalno

poboljšao ili spontano povukao nakon prekida terapije. Rizik od recidiva posle ponovnog izlaganje leku nije procenjivan.

Incidenca makularnog edema je povećana kod pacijenata obolelih od multiple skleroze sa uveitisom u anamnezi (17% kod onih koji su ranije imali uveitis, u odnosu na 0,6% kod onih koji nisu ranije imali uveitis). Fingolimod nije ispitivan kod pacijenata obolelih od multiple skleroze sa istovremeno prisutnim dijabetes melitusom, bolešću koja je udružena sa povećanim rizikom od makularnog edema (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa transplantiranim bubregom, u koje su bili uključeni pacijenti oboleli od dijabetes melitusa, terapija fingolimodom u dozama od 2,5 mg i 5 mg dovela je do dvostrukog povećanja incidence makularnog edema.

Bradiaritmija

Početak terapije fingolimodom dovodi do prolaznog smanjenja brzine otkucaja srca, a može biti udružen i sa odlaganjem atrioventrikularnog sprovođenja. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, maksimalno smanjenje brzine otkucaja srca bilo je zabeleženo u toku 6 sati od početka terapije, uz smanjivanje srednje vrednosti brzine otkucaja srca od 12 do 13 otkucaja u minuti pri primeni fingolimoda u dozi od 0,5 mg. Brzina otkucaja srca ispod 40 otkucaja u minuti kod odraslih i ispod 50 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata bila je retko uočena kod pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg. Prosečna brzina otkucaja srca se vraćala ka početnoj vrednosti tokom mesec dana hronične terapije. Bradikardija je generalno bila asimptomatska, ali neki pacijenti su osetili blage do umerene simptome, uključujući hipotenziju, vrtoglavicu, umor i/ili palpitacije, koji su se povukli tokom prva 24 sata od početka terapije (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, atrioventrikularni blok prvog stepena (produženi PR interval na elektrokardiogramu) bio je zabeležen nakon početka terapije kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U kliničkim studijama sprovedenim kod odraslih javio se kod 4,7% pacijenata koji su primali fingolimod 0,5 mg, kod 2,8% pacijenata koji su primali intramuskularni interferon beta-1a i kod 1,6% pacijenata koji su primali placebo. Atrioventrikularni blok drugog stepena zabeležen je kod manje od 0,2% odraslih pacijenata koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg. U postmarketinškom periodu, tokom 6-satnog perioda praćenja nakon prve doze fingolimoda, zabeleženi su izolovani slučajevi prolaznog kompletnog AV bloka koji se spontano povukao. Pacijenti su se spontano oporavili. Poremećaji u sprovođenju zabeleženi kako u kliničkim studijama tako i tokom postmarketinškog perioda obično su bili prolazni, asimptomatski i povukli su se tokom prva

24 sata od početka terapije. Iako kod većine pacijenata nije bila potrebna medicinska intervencija, jedan pacijent koji je uzimao fingolimod od 0,5 mg je primio izoprenalin zbog asimptomatskog atrioventrikularnog bloka drugog stepena tipa Mobitz I.

Tokom postmarketinškog perioda, u roku od 24 sata od prve doze javili su se izolovani kasni događaji, koji su uključivali prolaznu asistoliju i neobjašnjenu smrt. Ti slučajevi su nejasni zbog istovremeno primenjenih lekova i/ili već postojeće bolesti. Povezanost tih događaja sa fingolimodom nije utvrđena.

Krvni pritisak

U kliničkim ispitivanjia multiple skleroze, primena fingolimoda u dozi od 0,5 mg bila je povezana sa prosečnim povećanjem sistolnog pritiska od približno 3 mmHg i dijastolnog pritiska od približno 1 mmHg, koje se javilo približno mesec dana nakon početka terapije. To povećanje je perzistiralo i u nastavku terapije. Hipertenzija je bila prijavljena kod 6,5% pacijenata koji su primali fingolimod od 0,5 mg i kod 3,3% pacijenata koji su primali placebo. Tokom postmarketinškog perioda, za vreme prvog meseca od početka terapije i prvog dana terapije, bilo je prijavljenih slučajeva hipertenzije koji mogu zahtevati primenu antihipertenziva ili prekid primene fingolimoda (videti takođe odeljak 4.4, Uticaj na krvni pritisak).

Funkcija jetre

Povećanje vrednosti enzima jetre zabeleženo je kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata obolelih od multiple skleroze lečenih fingolimodom. U kliničkim studijama se kod 8,0% odnosno 1,8% odraslih pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg javilo asimptomatsko povećanje vrednosti ALT u serumu od ≥3 x GGN (gornja granica normalne vrednosti), odnosno ≥5 x GGN. Nakon ponovne primene kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog povećanja vrednosti transaminaza jetre, što ukazuje na povezanost sa lekom. U kliničkim studijama, do povećanja transaminaza dolazilo je u bilo kom momentu tokom terapije, iako se većina javila tokom prvih 12 meseci terapije. Vrednosti ALT vratile su se na normalne u roku od približno 2 meseca nakon prekida terapije fingolimodom. Kod malog broja pacijenata (N=10 na dozi od 1,25 mg i N=2 na dozi od 0,5 mg) kod kojih je došlo do povećanja ALT ≥5 x GGN i koji su nastavili terapiju fingolimodom, vrednosti ALT vratile su se na normalne u roku od približno 5 meseci (videti takođe odeljak 4.4, Funkcija jetre).

Poremećaji nervnog sistema

U kliničkim studijama, kod pacijenata lečenih fingolimodom u većim dozama (1,25 ili 5,0 mg), javili su se retki događaji koji uključuju nervni sistem, uključujući ishemijske i hemoragijske moždane udare i atipične neurološke poremećaje kao što su događaji slični akutnom diseminovanom encefalomijelitisu (ADEM).

Tokom primene fingolimoda, u kliničkim studijama i tokom postmarketinškog perioda, zabeleženi su slučajevi konvulzija, uključujući status epilepticus.

Vaskularni poremećaji

Kod pacijenata lečenih fingolimodom u većim dozama (1,25 mg), javili su se retki slučajevi periferne arterijske okluzivne bolesti.

Respiratorni sistem

Manja, dozno zavisna smanjenja vrednosti forsiranog ekspiratornog volumena (FEV1) i difuzionog kapaciteta pluća za ugljen monoksid (DLCO) zabeležena su pri primeni fingolimoda u prvom mesecu terapije, nakon čega su ostala stabilna. U 24. mesecu, smanjenje procenta predviđenog FEV1 u odnosu na početne vrednosti iznosilo je 2,7% za fingolimod u dozi od 0,5 mg i 1,2% za placebo, a nakon prekida terapije više nije bilo te razlike. Za DLCO, smanjenje u 24. mesecu iznosilo je 3,3% za fingolimod u dozi od 0,5 mg i 2,7% za placebo.

Limfomi

Bilo je slučajeva limfoma različitih vrsta, u kliničkim studijama kao i tokom postmarketinškog perioda, uključujući i slučaj limfoma B-ćelija pozitivnog na Epstein-Barr virus (EBV) sa smrtnim ishodom. Incidenca slučajeva non-Hodgkin limfoma (B-ćelija i T- ćelija) bila je veća u kliničkim studijama od očekivane incidence u opštoj populaciji. Neki slučajevi limfoma T-ćelija takođe su zabeleženi i tokom postmarketinškog perioda, uključujući slučajeve T-ćelijskog limfoma kože (fungoidna mikoza) (videti, takođe, odeljak 4.4, Neoplazme).

Hemofagocitni sindrom

Veoma retki slučajevi hemofagocitnog sindroma (HFS) sa smrtnim ishodom zabeleženi su kod pacijenata lečenih fingolimodom kod kojih je bila prisutna infekcija. HFS je retko stanje koje je opisano u vezi sa infekcijama, imunosupresijom i raznim autoimunskim bolestima.

Pedijatrijska populacija

U kontrolisanoj pedijatrijskoj studiji D2311 (videti odeljak 5.1) bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 10 do manje od 18 godina) koji su primali 0,25 mg ili 0,5 mg fingolimoda dnevno sveukupno je bio sličan profilu kod odraslih pacijenata. Ipak u studiji

je zabeleženo više neuroloških i psihijatrijskih poremećaja. Kod ove podgrupe treba biti oprezan zbog veoma ograničenih podataka dostupnih iz kliničke studije.

U pedijatrijskoj studiji slučajevi konvulzija su prijavljeni kod 5,6% pacijenata lečenih fingolimodom i kod 0,9% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.

Poznato je da se depresija i anksioznost javljaju učestalije kod populacije sa multiplom sklerozom. Depresija i anksioznost takođe su prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata lečenih fingolimodom.

Zabeležena su blaga izolovana povećanja bilirubina kod pedijatrijskih pacijenata koji dobijaju fingolimod.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Pojedinačne doze do 80 puta veće od preporučene doze (0,5 mg) zdravi odrasli dobrovoljci su dobro podnosili. Pri primeni doze od 40 mg, 5 od 6 ispitanika je prijavilo blago stezanje ili osećaj nelagodnosti u grudima, što je bilo klinički u skladu sa reaktivnošću malih disajnih puteva.

Fingolimod može izazvati bradikardiju nakon započinjanja lečenja. Usporavanje brzine otkucaja srca obično započinje u roku od jednog sata od prve doze, i najintenzivnije je u toku 6 sati. Negativno hronotropno dejstvo fingolimoda traje i nakon 6 sati i progresivno se ublažava tokom narednih dana terapije (videti odeljak 4.4 za pojedinosti). Bilo je izveštaja o usporenom atrioventrikularnom sprovođenju, sa izolovanim slučajevima prolaznog potpunog AV bloka koji se spontano povukao (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Ako prekomerna doza predstavlja prvo izlaganje fingolimodu, važno je pratiti pacijente kontinuiranim („u realnom vremenu") EKG-om i merenjima brzine otkucaja srca i krvnog pritiska svakog sata, najmanje tokom prvih 6 sati (videti odeljak 4.4).

Osim toga, ako je nakon 6 sati brzina otkucaja srca <45 otkucaja u min kod odraslih, <55 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta 12 i više godina ili <60 otkucaja u minuti kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 10 godina do manje od 12 godina ili ako EKG 6 sati nakon prve doze pokazuje AV blok drugog ili višeg stepena, ili ako pokazuje QTc interval ≥500 msec, praćenje treba produžiti barem preko noći i do povlačenja simptoma. Pojava AV bloka trećeg stepena u bilo kom trenutku takođe je povod za produženo praćenje, uključujući i praćenje preko noći.

Fingolimod se ne može eliminisati iz organizma ni dijalizom ni plazmaferezom.

Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva, selektivni imunosupresivi

ATC šifra: L04AA27

Mehanizam dejstva

Fingolimod je modulator sfingozin 1-fosfat receptora. Fingolimod se metaboliše pomoću sfingozin kinaze u aktivni metabolit fingolimod-fosfat. Fingolimod-fosfat se pri malim nanomolarnim koncentracijama vezuje za sfingozin 1-fosfat (engl. sphingosine 1-phosphate, S1P) receptor 1 lociran na limfocitima i lako prelazi krvno-moždanu barijeru da bi se vezao za S1P receptor 1 lociran u nervnim ćelijama u centralnom nervnom sistemu (CNS). Delujući kao funkcionalni antagonist receptora S1P na limfocitima, fingolimod-fosfat blokira sposobnost limfocita da napuste limfne čvorove i tako dovodi do redistribucije, a ne do deplecije limfocita. Studije sprovedene na životinjama pokazale su da ova redistribucija smanjuje infiltraciju patogenih limfocita, uključujući proinflamatorne Th17 ćelije u CNS, gdje bi one bile uključene u razvoj inflamacije nerava i oštećenje nervnog tkiva. Studije sprovedene na životinjama i in vitro eksperimenti ukazuju da fingolimod takođe može da deluje i putem interakcije sa S1P receptorima na nervnim ćelijama

Farmakodinamska dejstva

U roku od 4 do 6 sati posle primene prve doze fingolimoda od 0,5 mg, broj limfocita se smanjuje na približno 75% od početne vrednosti u perifernoj krvi. U nastavku svakodnevnog doziranja, broj limfocita nastavlja da se smanjuje tokom perioda od dve nedelje, dostižući minimalni broj od približno 500 ćelija po mikrolitru ili približno 30% od početne vrednosti. Osamnaest posto pacijenata je bar jednom dostiglo minimalan broj od manje od 200 ćelija po mikrolitru. Mali broj limfocita se održava hroničnim dnevnim doziranjem. Većina T i B limfocita redovno se kreće kroz limfoidne organe i fingolimod uglavnom utiče na te ćelije. Približno 15-20% T limfocita ima fenotip efektorskih memorijskih ćelija, koje su važne za periferni imunski nadzor. Budući da ta podgrupa limfocita obično ne dolazi u limfoidne organe, fingolimod na njih ne utiče. Povećanje broja perifernih limfocita postaje evidentno u roku od nekoliko dana nakon prestanka terapije fingolimodom i normalne vrednosti se obično dostižu u roku od jednog do dva meseca. Hronično doziranje fingolimoda dovodi do blagog smanjenja broja neutrofila na približno 80% od početne vrednosti. Fingolimod ne utiče na monocite.

Fingolimod izaziva prolazno smanjenje brzine otkucaja srca i usporavanje atrioventrikularnog sprovođenja na početku terapije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Maksimalno smanjenje brzine otkucaja srca vidi se u roku od 6 sati nakon uzimanja doze, pri čemu se 70% negativnog hronotropnog dejstva postiže prvog dana. S nastavkom primene brzina otkucaja srca se vraća na početnu vrednost u roku od mesec dana. Smanjenje brzine otkucaja srca uzrokovano fingolimodom se može lečiti parenteralnim dozama atropina ili izoprenalina. Pokazalo se i da inhalirani salmeterol ima umereno pozitivno hronotropno dejstvo. Na početku terapije fingolimodom dolazi do povećanja broja prevremenih atrijalnih kontrakcija, ali nema povećane stope atrijalne fibrilacije/flatera, ventrikularnih aritmija ili ektopije. Terapija fingolimodom nije povezana sa smanjenjem minutnog volumena srca. Terapija fingolimodom ne utiče na autonomne odgovore srca, uključujući diurnalne varijacije brzine otkucaja srca i odgovor na fizičku aktivnost.

S1P4 može delimično da doprinese ovom dejstvu, ali nije glavni receptor odgovoran za limfoidnu depleciju. Mehanizam delovanja bradikardije i vazokonstrikcije je takođe ispitivan in vitro na zamorcima i izolovanoj aorti i koronarnoj arteriji kunića. Zaključeno je da bi bradikardija mogla biti posredovana prvenstveno aktivacijom obrnutih rektifikatora kalijumovog kanala (engl. inward-rectifying potassium channel) ili obrnutim rektifikatorom K+ kanala aktiviranog G-proteinom (engl. G-protein activated inwardly rectifying K+

channel) (IKACh / GIRK) pa se čini da je vazokonstrikcija posredovana Rho kinazom i mehanizmom koji zavisi od kalcijuma.

Terapija fingolimodom jednom ili višekratnim dozama od 0,5 mg i 1,25 mg tokom dve nedelje nije povezana sa detektabilnim povećanjem rezistentnosti disajnih puteva što je mereno kao FEV1 i brzinom forsiranog ekspiratornog protoka (FEF) 25-75. Međutim, jednokratne doze fingolimoda ≥5 mg (10 puta veće od preporučene doze) povezane su sa dozno zavisnim povećanjem otpora u disajnim putevima. Terapija fingolimodom višekratnim dozama od 0,5 mg, 1,25 mg ili 5 mg nije udružena sa poremećenom oksigenacijom ili desaturacijom kiseonikom pri fizičkoj aktivnosti ili povećanjem reaktivnosti disajnih puteva na metaholin. Ispitanici koji primaju terapiju fingolimodom imaju normalan bronhodilatacioni odgovor na inhalirane beta-agoniste.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost fingolimoda je dokazana u dve studije u kojima su procenjivane doze fingolimoda od 0,5 mg i 1,25 mg pimenjivane jednom dnevno kod odraslih pacijenata sa relapsno- remitentnom multiplom sklerozom (RRMS). U obe studije su uključeni odrasli pacijenti koji su doživeli ≥2 relapsa u prethodne 2 godine ili ≥1 relapsa tokom prethodne godine. Skor na proširenoj skali onesposobljenosti (engl. Expanded Disability Status Score, EDSS) iznosio je između 0 i 5,5. Treća studija koja je bila fokusirana na istu populaciju odraslih pacijenata završena je nakon registracije fingolimoda.

Studija D2301 (FREEDOMS) bila je dvogodišnja randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija III faze sprovedena kod 1272 pacijenta (n=425 na dozi od 0,5 mg, 429 na dozi od 1,25 mg, 418 na placebu). Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su: starost 37 godina, trajanje bolesti 6,7 godina i EDSS 2,0. Rezultati ishoda su prikazani na Tabeli 1. Nije bilo značajnih razlika između doze od 0,5 mg i doze od 1,25 mg koje su se ticale bilo kog parametra praćenja.

Tabela 1 Studija D2301 (FREEDOMS): glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 24-mesečnu osnovnu studiju FREEDOMS mogli su da se uključe u produžetak studije sa maskiranom dozom (D2301E1) i da primaju fingolimod. Uključeno je ukupno 920 pacijenata (n=331 koji su nastavili da primaju dozu od 0,5 mg, 289 koji su nastavili da primaju dozu od 1,25 mg, 155 koji su prevedeni sa placeba na dozu od 0,5 mg i 145 koji su prevedeni sa placeba na dozu od 1,25 mg). Posle 12 meseci (36. mesec), 856 pacijenata (93%) bilo je još uvek uključeno. Između 24. i 36. meseca anualizovana stopa relapsa (engl. annualised relapse rate, ARR) za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i nastavili da primaju dozu od 0,5 mg bila je 0,17 (0,21 u osnovnoj studiji). ARR za pacijente koji su prevedeni sa placeba na 0,5 mg fingolimoda bila je 0,22 (0,42 u osnovnoj studiji).

Uporedivi rezultati su prikazani u repliciranoj dvogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji faze III sa fingolimodom sprovedenoj kod 1083 pacijenta (n=358 na dozi od 0,5 mg, 370 na dozi od 1,25 mg, 355 na placebu) sa RRMS (D2309; FREEDOMS 2). Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su: starost 41 godina, trajanje bolesti 8,9 godina i EDSS 2,5.

Tabela 2 Studija D2309 (FREEDOMS 2): Glavni rezultati

Studija D2302 (TRANSFORMS) bila je jednogodišnja, randomizovana, dvostruko slepa studija faze III, sa dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom (interferon beta-1a), sprovedena na 1280 pacijenata (n=429 na dozi od 0,5 mg, 420 na dozi od 1,25 mg, 431 na interferonu beta-1a, intramuskularnom injekcijom u dozi od 30 mikrograma jednom nedeljno). Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su: starost 36 godina, trajanje bolesti 5,9 godina i EDSS 2,0. Rezultati su prikazani u Tabeli 3. Nije bilo značajnih razlika između doze od 0,5 mg i doze od 1,25 mg po pitanju parametara praćenja studije.

Tabela 3 Studija D2302 (TRANSFORMS): glavni rezultati

Pacijenti koji su završili 12-mesečnu osnovnu studiju TRANSFORMS mogli su da se uključe u produžetak studije sa maskiranom dozom (D2302E1) i da primaju fingolimod. Ukupno je uključeno 1030 pacijenata, međutim, 3 od tih pacijenata nije primalo terapiju (n=356 koji su nastavili da primaju dozu od 0,5 mg, 330 koji su nastavili da primaju dozu od 1,25 mg, 167 koji su prevedeni sa interferona beta-1a na dozu od 0,5 mg i 174 koji su prevedeni sa interferona beta-1a na dozu od 1,25 mg). Posle 12 meseci (24. mesec), 882 pacijenta (86%) još uvek je bilo uključeno. Između 12. i 24. meseca, ARR za pacijente koji su primali 0,5 mg fingolimoda u osnovnoj studiji i koji su ostali na dozi od 0,5 mg bila je 0,20 (0,19 u osnovnoj studiji). ARR za pacijente koji su prevedeni sa interferona beta-1a na 0,5 mg fingolimoda bila je 0,33 (0,48 u osnovnoj studiji).

Objedinjeni rezultati studija D2301 i D2302 pokazali su konzistentno i statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa u poređenju sa komparatorom kod podgrupa koje su definisane prema polu, starosti, prethodnoj terapiji za multiplu sklerozu, aktivnosti bolesti ili nivoima onesposobljenosti na početku.

Dalje analize podataka iz kliničkih studija pokazuju konzistentan uticaj terapije kod izrazito aktivnih podgrupa pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom.

Pedijatrijska populacija

Efikasnost i bezbednost doze fingolimoda od 0,25 mg ili 0,5 mg koja je primenjivana jednom dnevno (doza izabrana na osnovu telesne mase i merenja izloženosti) utvrđena je kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom uzrasta 10 do <18 godina.

Studija D2311 (PARADIGMS) bila je dvostruko slepa studija sa dvostrukim placebom i aktivnom kontrolom i fleksibilnim trajanjem do 24 meseca, sa 215 pacijenata uzrasta 10 do

<18 godina (n=107 koji su primali fingolimod, 108 koji su primali interferon beta-1a intramuskularnom injekcijom u dozi od 30 mikrograma jednom nedeljno).

Medijane vrednosti za početne karakteristike bile su: uzrast 16 godina, medijana trajanja bolesti 1,5 godina i EDSS skor 1,5. Većina pacijenata je imala Tanner stadijum 2 ili viši (94,4%) i imali su >40 kg (95,3%). Sveukupno, 180 (84%) pacijenata završilo je osnovnu fazu sa ispitivanim lekom (n=99 [92,5%] sa fingolimodom, 81 [75%] sa interferonom beta- 1a). Rezultati ishoda prikazani su u Tabeli 4.

Tabela 4 Studija D2311 (PARADIGMS): glavni rezultati

Farmakokinetički podaci dobijeni su kod zdravih odraslih dobrovoljaca, odraslih pacijenata sa transplantiranim bubregom i odraslih pacijenata sa multiplom sklerozom.

Farmakološki aktivan metabolit odgovoran za efikasnost je fingolimod-fosfat. Resorpcija

Resorpcija fingolimoda je spora (tmax 12-16 sati) i ekstenzivna (≥85%). Prividna apsolutna ukupna bioraspoloživost iznosi 93% (95% interval pouzdanosti: 79-111%). Koncentracije u krvi u stanju ravnoteže dostižu se u roku od 1 ili 2 meseca pri primeni jednom dnevno, a koncentracija u stanju ravnoteže približno je 10 puta veća nego posle inicijalne doze.

Unos hrane ne menja Cmax ili izloženost (vrednost PIK) fingolimodu. Cmax fingolimod-fosfata bila je blago smanjena za 34%, ali vrednost PIK je bila nepromenjena. Stoga se fingolimod može uzimati bez obzira na obroke (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Fingolimod se u velikoj meri distribuira u crvena krvna zrnca, sa frakcijom u krvnim ćelijama od 86%. Preuzimanje fingolimod-fosfata u krvne ćelije je manje zastupljeno, iznosi <17%. Fingolimod i fingolimod-fosfat se u velikoj meri vezuju za proteine (>99%).

Fingolimod se obimno distribuira u telesna tkiva, sa volumenom distribucije od približno 1200±260 litara. Jedna studija sprovedena kod četiri zdrava ispitanika koji su primili jednokratnu intravensku dozu radioaktivno obeleženog analoga fingolimoda pokazala je da fingolimod prodire u mozak. U studiji sprovedenoj kod 13 pacijenata muškog pola obolelih

od multiple skleroze koji su primali fingolimod u dozi od 0,5 mg/dan, srednja količina fingolimoda (i fingolimod-fosfata) u ejakulatu u stanju ravnoteže, bila je otprilike 10000 puta manja od oralno primenjene doze (0,5 mg).

Biotransformacija

Fingolimod se kod ljudi transformiše reverzibilnom stereoselektivnom fosforilacijom u farmakološki aktivni (S)-enantiomer fingolimod-fosfata. Fingolimod se eliminiše oksidativnom biotransformacijom katalizovanom uglavnom putem CYP4F2 i moguće drugim izoenzimima, a zatim degradacijom sličnom onoj kod masnih kiselina u neaktivne metabolite. Takođe je uočeno formiranje farmakološki neaktivnih nepolarnih ceramidnih analoga fingolimoda. Glavni enzim uključen u metabolizam fingolimoda je delimično identifikovan i može biti ili CYP4F2 ili CYP3A4.

Nakon jednokratne oralne primene [14C] fingolimoda, glavne komponente u krvi povezane sa fingolimodom, što je procenjeno na osnovu njihove vrednosti PIK do 34 dana nakon primene doze ukupnih radioaktivno obeleženih komponenti, su sam fingolimod (23%), fingolimod- fosfat (10%) i neaktivni metaboliti (M3 metabolit karboksilne kiseline (8%), M29 ceramidni metabolit (9%) i M30 ceramidni metabolit (7%)).

Eliminacija

Klirens fingolimoda iz krvi iznosi 6,3±2,3 L/sat, a prosečno prividno poluvreme eliminacije (t1/2) je 6-9 dana. Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata u krvi se smanjuju paralelno u terminalnoj fazi, što dovodi do sličnog poluvremena eliminacije za obe komponente.

Nakon oralne primene, približno 81% doze polako se izlučuje u urinu u obliku neaktivnih metabolita. Fingolimod i fingolimod-fosfat se ne izlučuju nepromenjeni u urinu već su glavne komponente u fecesu, svaki u količini manjoj od 2,5% doze. Nakon 34 dana, izluči se 89% primenjene doze.

Linearnost

Koncentracije fingolimoda i fingolimod-fosfata povećavaju se proporcionalno sa visinom doze nakon višestrukih doza od 0,5 mg ili 1,25 mg primenjenih jednom dnevno.

Karakteristike kod posebnih grupa pacijenata

Pol, etničko poreklo i oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika fingolimoda i fingolimod-fosfata se ne razlikuju kod muškaraca i žena, kod pacijenata različitog etničkog porekla ili kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A, B, i C) nije primećena bilo kakva promena u Cmax fingolimoda, ali vrednost PIK fingolimoda bila je povećana za 12%, 44%, odnosno 103%. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C), Cmax fingolimod-fosfata bila je smanjena za 22%, a vrednost PIK nije bila znatno promenjena. Farmakokinetika fingolimod-fosfata nije bila procenjivana kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Prividno poluvreme eliminacije fingolimoda je nepromenjeno kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre, ali je produženo za oko 50% kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Fingolimod ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (videti odeljak 4.3). Fingolimod treba uvoditi oprezno kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Kliničko iskustvo i farmakokinetičke informacije kod pacijenata starijih od 65 su ograničeni. Fingolimod treba koristiti oprezno kod pacijenata starosti 65 ili više godina (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih) koncentracije fingolimod-fosfata povećavaju se srazmerno za dozom između 0,25 mg i 0,5 mg.

Koncentracija fingolimod-fosfata u stanju ravnoteže je otprilike 25% niža kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 10 godina i starijih) nakon primene fingolimoda u dozi od 0,25 mg ili 0,5 mg dnevno u odnosu na koncentraciju kod odraslih pacijenata lečenih fingolimodom u dozi od 0,5 mg jednom dnevno.

Nema dostupnih podataka kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.

Pretklinički bezbednosni profil fingolimoda procenjivan je na miševima, pacovima, psima i majmunima. Glavni ciljni organi bili su limfoidni sistem (limfopenija i limfoidna atrofija), pluća (povećana masa, hipertrofija glatkih mišića na bronhoalveolarnom spoju) i srce (negativno hronotropno dejstvo, povećanje krvnog pritiska, perivaskularne promene i degeneracija miokarda) kod nekoliko životinjskih vrsta; krvni sudovi (vaskulopatija) su bili zahvaćeni kod pacova samo pri dozama od 0,15 mg/kg i većim u jednoj dvogodišnjoj studiji, što predstavlja približno četvorostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Nisu zabeleženi dokazi o karcinogenosti u dvogodišnjem biološkom testiranju pacova, pri oralnoj primeni doze fingolimoda do maksimalne podnošljive doze od 2,5 mg/kg, što predstavlja približno pedesetostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dozi od 0,5 mg. Međutim, u dvogodišnjoj studiji na miševima, povećana incidenca malignog limfoma bila je uočena pri dozama od 0,25 mg/kg i većim, što predstavlja približno šestostruko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Fingolimod nije bio mutagen kao ni klastogen u studijama na životinjama.

Fingolimod nije imao uticaj na broj ili pokretljivost spermatozoida niti na plodnost kod mužjaka i ženki pacova do najveće ispitivane doze (10 mg/kg), što predstavlja približno 150- struko veću vrednost u odnosu na sistemsku izloženost (PIK) kod ljudi pri dnevnoj dozi od 0,5 mg.

Fingolimod je bio teratogen kod pacova u dozama od 0,1 mg/kg ili većim. Izloženost leku u toj dozi kod pacova bila je slična onoj kod pacijenata na terapijskoj dozi (0,5 mg). Najčešće fetalne visceralne malformacije uključivale su perzistentan truncus arteriosus i defekt ventrikularnog septuma. Teratogeni potencijal kod kunića nije mogao u potpunosti da se proceni, međutim, povećani mortalitet embriona i fetusa bio je zabeležen pri dozama od 1,5 mg/kg i većim, a smanjenje broja vijabilnih fetusa, kao i poremećaj rasta fetusa bili su zabeleženi pri dozama od 5 mg/kg. Izloženost leku u tim dozama je kod kunića bila slična kao i kod pacijenata.

Kod pacova, preživljavanje mladunaca F1 generacije bilo je smanjeno u ranom postpartalnom periodu, pri dozama koje nisu uzrokovale maternalnu toksičnost. Međutim, terapija fingolimodom nije uticala na telesnu masu, razvoj, ponašanje i plodnost F1 generacije.

Fingolimod se kod životinja koje su ga primale tokom laktacije izlučivao u mleko u koncentracijama koje su za 2 do 3 puta veće od onih koje se mogu naći u plazmi. Fingolimod i njegovi metaboliti prelazili su placentalnu barijeru kod skotnih kunića.

Ispitivanje juvenilnih životinja

Rezultati iz dve studije toksičnosti kod juvenilnih pacova pokazali su neznatan uticaj na neurobihevioralni odgovor, zakasnelo polno sazrevanje i smanjen imunski odgovor na ponovljene stimulacije KLH-om (engl. Keyhole Limpet Haemocyanin), što se nije smatralo štetnim. Sveukupno gledano, dejstva fingolimoda kod juvenilnih životinja bila su uporediva sa dejstvima kod odraslih pacova pri sličnim nivoima doza, sa izuzecima koji se odnose na promene u mineralnoj gustini kostiju i neurobihejvioralno oštećenje (smanjen odgovor pri testu odgovora na iznenadni zvuk (engl. auditory startle response) uočenim pri dozi od 1,5 mg/kg i većoj kod juvenilnih životinja i odsustvo hipertrofije glatkih mišića u plućima juvenilnih pacova.

Sadržaj kapsule:

Skrob, preželatinizovani (kukuruzni) Natrijum-laurilsulfat

Sastav želatinskih kapsula (telo/kapa):

Sastav tela kapsule:

titan-dioksid (E171) želatin

Sastav kape kapsule:

titan-dioksid (E171)

gvožđe (III)-oksid, žuti (E172) želatin

Sastav mastila za štampu:

šelak (E904) propilenglikol

amonijak, koncentrovani gvožđe-oksid, crni (E172) kalijum-hidroksid

Nije primenljivo.

2 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister ili OPA/Al/PVC//papir/PET/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula tvrdih) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Aktivna supstanca leka Fingolimod Teva je fingolimod.

Lek Fingolimod Teva se koristi kod odraslih i kod dece i adolescenata (uzrasta 10 godina i starijih) za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze, (MS), odnosno kod pacijenata:

• kod kojih nije postignut odgovor na terapiju nekim lekom za lečenje multiple skleroze, ili
• kod kojih se teška multipla skleroza brzo razvija.

Lek Fingolimod Teva ne leči multiplu sklerozu, ali pomaže da se smanji broj relapsa i da se uspori napredovanje fizičke onesposobljenosti koju uzrokuje MS.

Šta je multipla skleroza

MS je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Kod MS, zapaljenje uništava zaštitni omotač oko nerava u centralnom nervnom sistemu (koji se naziva mijelin) i sprečava normalno funkcionisanje nerava. Ovo se naziva demijelinizacija.

Relapsno-remitentnu multiplu sklerozu karakterišu ponovna javljanja (relapsi) simptoma vezanih za nervni sistem koji odražavaju zapaljenje unutar CNS-a. Simptomi mogu da se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju otežano hodanje, utrnulost, probleme sa vidom ili poremećaj ravnoteže. Simptomi relapsa mogu potpuno da se povuku kada se relaps završi, ali neki poremećaji mogu da se zadrže.

Kako deluje lek Fingolimod Teva

Lek Fingolimod Teva pomaže u zaštiti centralnog nervnog sistema od napada imunskog sistema, tako što smanjuje sposobnost nekih belih krvnih ćelija (limfocita) da se slobodno kreću u organizmu, sprečavajući ih da stignu do mozga i kičmene moždine. Ovim se ograničava oštećenje nerava

uzrokovano multiplom sklerozom. Lek Fingolimod Teva takođe smanjuje neke imunske reakcije Vašeg tela.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na fingolimod ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6.);
• ukoliko imate oslabljeni imunski odgovor (zbog sindroma imunodeficijencije, bolesti ili lekova koji smanjuju aktivnost imunskog sistema);
• ukoliko imate tešku aktivnu infekciju ili aktivnu hroničnu infekciju kao što su hepatitis (zapaljenje jetre) ili tuberkuloza;
• ukoliko imate aktivni kancer (rak);
• ukoliko imate teške probleme sa jetrom;
• ukoliko ste tokom proteklih šest meseci imali srčani udar, anginu pektoris, moždani udar ili simptome koji upozoravaju na moždani udar ili određene tipove srčane insuficijencije;
• ukoliko imate određene tipove nepravilnih ili neuobičajenih otkucaja srca (aritmija), uključujući one kod kojih elektrokardiogram (EKG) pokazuje produžen QT interval pre početka terapije lekom Fingolimod Teva;
• ukoliko uzimate ili ste nedavno uzimali lek za nepravilne otkucaje srca kao što su hinidin, dizopiramid, amjodaron ili sotalol;
• ukoliko ste trudnica ili žena u reproduktivnom periodu i ne primenjujete efikasnu kontracepciju.

Ako se bilo šta od navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, recite to Vašem lekaru pre nego što uzmete lek Fingolimod Teva.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što uzmete lek Fingolimod Teva:

• ako imate ozbiljne probleme sa disanjem tokom spavanja (teška apneja tokom spavanja);
• ako Vam je rečeno da imate izmenjen (neuobičajen) elektrokardiogram;
• ako imate simptome usporenih otkucaja srca (npr. vrtoglavica, mučnina, palpitacije);
• ako uzimate ili ste nedavno uzimali lekove koji smanjuju brzinu otkucaja srca (kao što su beta blokatori, verapamil, diltiazem ili ivabradin, digoksin, antiholinesteraze ili pilokarpin);
• ako ste u prošlosti iznenada izgubili svest ili imali nesvesticu (sinkopa);
• ako planirate da se vakcinišete;
• ako nikada niste imali ovčije boginje;
• Ako imate ili ste imali smetnje sa vidom ili druge znake otoka u centralnom vidnom području (makuli) u zadnjem delu oka (stanje koje se naziva makularni edem, videti u nastavku), zapaljenje ili infekciju oka (uveitis), ili ako imate šećernu bolest (koja može da izazove probleme sa očima);
• ako imate probleme sa jetrom.
• Ako imate visok krvni pritisak koji se ne može regulisati lekovima.
• Ako imate teške probleme s plućima ili pušački kašalj.

Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas ili niste sigurni, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete lek Fingolimod Teva.

Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca

Na početku lečenja ili nakon uzimanja prve doze od 0,5 mg kad prelazite sa doze od 0,25 mg dnevno, lek Fingolimod Teva izaziva usporavanje brzine rada srca. Kao rezultat toga možete da osetite vrtoglavicu ili umor, ili početi svesno da osećate otkucaje srca ili Vaš krvni pritisak može pasti. Ako su ova dejstva izražena obratite se svom lekaru jer će Vam možda odmah biti potrebna terapija. Lek Fingolimod Teva takođe može da izazove i nepravilne otkucaje srca, posebno nakon prve doze. Nepravilni otkucaji srca obično se vraćaju na normalne vrednosti za manje od jednog dana. Usporena brzina otkucaja srca obično se vraća na normalne vrednosti u roku od mesec dana. U tom periodu se obično ne očekuju klinički značajni efekti promene srčanog rada.

Vaš lekar će tražiti od Vas da ostanete u ordinaciji ili na klinici barem 6 sati, sa merenjem pulsa i krvnog pritiska na svakih sat vremena, nakon što uzmete Vašu prvu dozu leka Fingolimod Teva ili pri prelasku sa dnevne doze od 025 mg na 0,5 mg, kako bi mogle da se preduzmu odgovarajuće mere u slučaju neželjenih dejstava koja se javljaju na početku terapije. Potrebno je da se uradi elektrokardiogram pre uzimanja prve doze leka Fingolimod Teva kao i posle perioda praćenja od 6 sati. Vaš lekar može pratiti Vaš elektrokardiogram neprekidno tokom tog perioda. Ako posle šestočasovnog perioda praćenja imate veoma usporen puls ili puls koji se usporava, ili ako dođe do nepravilnosti na EKG nalazu , možda će biti potrebno praćenje tokom dužeg vremenskog perioda (još najmanje 2 sata a moguće i preko noći), dok se poremećaji ne povuku. Isto se može odnositi i na nastavak terapije lekom Fingolimod Teva posle privremenog prekida lečenja, zavisno od toga kolika je bila pauza i koliko dugo ste uzimali lek Fingolimod Teva pre pauze.

Terapija lekom Fingolimod Teva možda neće biti adekvatna za Vas ukoliko imate ili kod Vas postoji rizik od nepravilnog ili neuobičajenog srčanog ritma, ako Vam je EKG nalaz nepravilan ili ako imate oboljenje srca ili srčanu slabost.

Ako ste ranije imali iznenadan gubitak svesti ili usporen puls, lek Fingolimod Teva možda nije odgovarajući lek za Vas. Bićete pregledani od strane kardiologa (lekar specijalista za srce) i biće Vam objašnjeno kako da započnete terapiju lekom Fingolimod Teva, uključujući praćenje preko noći.

Ako uzimate lekove koji mogu izazvati usporavanje pulsa, lek Fingolimod Teva možda nije odgovarajući lek za Vas. Moraće da Vas pregleda kardiolog, koji će proveriti da li možete preći na alternativnu terapiju koja ne dovodi do smanjenja pulsa, kako bi se omogućila terapija lekom Fingolimod Teva. Ako prelazak na drugu terapiju nije moguć, kardiolog će Vas savetovati kako da započnete terapiju lekom Fingolimod Teva, uključujući praćenje preko noći.

Ako nikada niste imali varičelu (ovčije boginje)

Ako nikada niste imali ovčije boginje,Vaš lekar će da proveri Vaš imunitet protiv virusa koji ih izaziva (virus varičela zoster). Ako niste zaštićeni od ovog virusa, možda će biti potrebno da se vakcinišete pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Teva. Ako je tako, Vaš lekar će terapiju lekom Fingolimod Teva da odloži za mesec dana, kada se završi kompletan proces vakcinacije.

Infekcije

Fingolimod smanjuje broj belih krvnih ćelija (posebno broj limfocita). Bele krvne ćelije se bore protiv infekcija. Dok uzimate lek Fingolimod Teva (i još dva meseca pošto prestanete da ga uzimate), možete lakše da dobijete neku infekciju. Svaka infekcija koju već imate može da se pogorša. Infekcije mogu da budu ozbiljne i opasne po život. Ako mislite da imate neku infekciju, imate povišenu telesnu temperaturu, osećate se kao da imate grip, imate herpes na koži ili imate glavobolju praćenu ukočenošću vrata, osetljivošću na svetlost i mučninom, osip i/ili zbunjenost ili epileptične napade (konvulzije) (ovo mogu biti simptomi meningitisa i/ili encefalitisa izazvanih gljivičnom ili virusnom infekcijom), odmah se obratite svom lekaru jer ovo može biti ozbiljno i životno ugrožavajuće.

Ako mislite da Vam se multipla skleroza (MS) pogoršava (npr. slabost ili promene vida) ili ako primetite bilo kakve nove simptome, što je pre moguće se obratite Vašem lekaru, zato što bi to mogli da budu simptomi retkog poremećaja mozga uzrokovanog infekcijom koji se zove progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno oboljenje koje može da dovede do teške onesposobljenosti ili smrti. Vaš lekar će razmotriti potrebu za snimanjem magnetnom rezonancom (MRI) kako bi procenio ovo stanje i odlučio da li je potrebno da prekinete da uzimate lek Fingolimod Teva.

Infekcija humanim papiloma virusom (HPV), uključujući papilom, displaziju, bradavice i kancer koji je u vezi sa HPV prijavljena je kod pacijenata koji su lečeni fingolimodom. Vaš lekar će razmotriti da li treba da se vakcinišete protiv HPV pre nego što započnete terapiju. Ukoliko ste ženskog pola, Vaš lekar će takođe preporučiti skrining za HPV.

Edem makule

Pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Teva, ako imate ili ste imali poremećaj vida ili druge znake otoka u centralnom vidnom polju (makula) u zadnjem delu Vašeg oka, zapaljenje ili infekciju oka (uveitis) ili šećernu bolest, Vaš lekar će Vas možda uputiti na pregled očiju.

Vaš lekar će možda želeti da Vas uputi na očni pregled 3-4 meseca pošto započnete terapiju lekom Fingolimod Teva.

Makula je malo polje na mrežnjači u zadnjem delu oka koje omogućava da jasno i oštro vidite oblike, boje i detalje. Lek Fingolimod Teva može da izazove otok makule, stanje koje se naziva edem makule. Do ovog otoka obično dolazi u prva 4 meseca terapije lekom Fingolimod Teva.

Verovatnoća da će se kod Vas razviti edem makule je veća ako već imate šećerni bolest ili ako ste imali zapaljenje oka koje se naziva uveitis. U takvim slučajevima Vaš lekar će Vas uputiti na redovne kontrole kod očnog lekara kako bi se otkrio edem makule.

Ako ste imali edem makule, porazgovarajte sa Vašim lekarom pre nego što počnete ponovo da uzimate lek Fingolimod Teva.

Edem makule može da izazove neke od istih simptoma vezanih za vid kao i napad multiple skleroze (optički neuritis). Na samom početku, možda uopšte nećete imati ovakvih simptoma. Svakako recite Vašem lekaru ako se pojave bilo kakve promene u vezi sa vidom. Vaš lekar će Vas možda uputiti da uradite pregled očiju, posebno ako:

• centar Vašeg vidnog polja postane zamućen ili se pojave senke,
• se pojavi slepa mrlja u centru vidnog polja,
• imate problema da vidite boje ili fine detalje.

Testovi za proveru funkcije jetre

Ako imate teških problema sa jetrom ne treba da uzimate lek Fingolimod Teva. Lek Fingolimod Teva može da utiče na funkciju jetre. Verovatno nećete primetiti bilo kakve simptome, ali ako primetite da Vam koža ili beonjače dobijaju žutu boju, ili ako vam je urin neuobičajeno tamne boje (braon boje), bol u stomaku sa desne strane, umor, manji apetit od uobičajenog ili imate neobjašnjivu mučninu ili povraćanje, odmah o tome obavestite Vašeg lekara.

Ako Vam se bilo koji od ovih simptoma pojavi pošto počnete da uzimate lek Fingolimod Teva, odmah obavestite Vašeg lekara.

Pre, tokom i nakon terapije Vaš lekar će tražiti da se rade laboratorijske analize krvi radi praćenja funkcije Vaše jetre. Ako rezultati ovih testova ukažu na problem sa jetrom, možda ćete morati privremeno da prekinete terapiju lekom Fingolimod Teva.

Visok krvni pritisak

Budući da lek Fingolimod Teva izaziva blago povećanje krvnog pritiska,Vaš lekar će možda zatražiti redovnu kontrolu krvnog pritiska.

Problemi sa plućima

Lek Fingolimod Teva ima blag uticaj na funkciju pluća. Kod pacijenata sa teškim plućnim problemima ili sa pušačkim kašljem postoji veća mogućnost za pojavu neželjenih dejstava.

Krvna slika

Željeno dejstvo terapije lekom Fingolimod Teva je da se smanji broj belih krvnih ćelija u krvi. Ovaj broj se obično vraća na normalne vrednosti u roku od 2 meseca posle prekida terapije. Ako je potrebno da Vam se rade analize krvi, recite lekaru da uzimate lek Fingolimod Teva. Ako to ne uradite, lekar neće pravilno tumačiti dobijene rezultate, a za neke vrste analiza krvi lekar će možda morati da Vam uzme više krvi nego što je uobičajeno.

Pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Teva, Vaš lekar će proveriti da li imate dovoljno belih krvnih ćelija u krvi i to će možda želeti redovno da kontroliše. Ako nemate dovoljno belih krvnih ćelija, možda ćete morati privremeno da prekinete terapiju lekom Fingolimod Teva.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

Stanje koji se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) je retko prijavljivano kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih fingolimodom. Simptomi mogu uključivati iznenadno javljanje teške glavobolje, zbunjenost, epileptične napade i poremećaje vida. Ukoliko Vam se javi bilo koji od ovih simptoma tokom terapije lekom Fingolimod Teva, obratite se Vašem lekaru s obzirom da oni mogu da budu ozbiljni.

Rak

Kod pacijenata sa multiplom sklerozom koji se leče fingolimodom prijavljen je rak kože. Odmah porazgovarajte sa Vašim lekarom ukoliko primetite bilo kakve čvoriće na koži (npr. sjajne perlaste čvoriće), fleke ili otvorene rane koje ne zarastaju nedeljama (to mogu biti znaci karcinoma bazalnih ćelija). Simptomi raka kože mogu da uključuju neuobičajen rast ili promene na tkivu kože (npr. neuobičajene mladeže) koji tokom vremena menjaju boju, oblik ili veličinu. Pre nego što počnete sa primenom leka Fingolimod Teva, treba obaviti pregled kože kako bi se proverilo da li imate bilo kakvih čvorića na koži. Lekar će Vam takođe redovno pregledati kožu tokom terapije lekom Fingolimod Teva. Ako se jave promene na koži, lekar Vas može uputiti dermatologu koji nakon konsultacija može odlučiti da je važno da idete na redovne kontrole.

Vrsta raka limfnog sistema (limfom) je prijavljena kod pacijenata sa multiplom sklerozom lečenih fingolimodom.

Izlaganje suncu i zaštita od sunca

Fingolimod slabi Vaš imunski sistem. To povećava rizik od nastajanja raka, naročito raka kože. Treba da ograničite svoje izlaganje suncu i UV zracima tako što ćete:

• nositi odgovarajuću zaštitnu odeću.
• redovno nanositi kremu za zaštitnu od sunca sa visokim zaštitnom faktorom od UV zračenja.

Neuobičajena oštećenja mozga povezana sa relapsom multiple skleroze

Registrovani su retki slučajevi neuobičajenih velikih oštećenja mozga povezanih sa relapsom MS kod pacijenata lečenih fingolimodom. U slučaju teških relapsa, Vaš lekar će razmotriti snimanje magnetnom rezonancom kako bi procenio Vaše stanje i odlučio da li je potrebno da prekinete sa uzimanjem leka Fingolimod Teva.

Prevođenje sa drugih terapija na lek Fingolimod Teva

Vaš lekar može da Vas prevede direktno sa beta interferona, glatiramer acetata ili dimetilfumarata na lek Fingolimod Teva ukoliko nema znakova postojanja poremećaja izazvanih Vašim prethodnim lečenjem. Vaš lekar će možda morati da uradi laboratorijsku analizu krvi da bi isključio postojanje takvih poremećaja. Nakon prestanka uzimanja natalizumaba, možda ćete morati da sačekate 2 – 3 meseca pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Teva. Za prelazak sa teriflunomida, Vaš lekar Vam može savetovati da sačekate određeno vreme ili da prođete proceduru ubrzane eliminacije. Ako ste lečeni alemtuzumabom, potrebna je potpuna procena i dogovor sa Vašim lekarom radi donošenja odluke da li je lek Fingolimod Teva odgovarajući za Vas.

Žene u reproduktivnom periodu

Ukoliko se lek Fingolimod Teva uzima u toku trudnoće, može da ošteti nerođenu bebu. Pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Teva, Vaš lekar će Vam objasniti rizike za Vas i zatražiti da uradite test na trudnoću kako bi bio siguran da niste trudni. Vaš lekar će Vam dati edukativni materijal koji objašnjava zašto ne treba da budete trudni za vreme dok uzimate lek Fingilimod Teva. Takođe, objašnjava šta bi trebalo da radite da izbegnete trudnoću za vreme dok uzimate lek Fingolimod Teva. Morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom terapije i 2 meseca nakon prekida terapije (videti odeljak „Trudnoća i dojenje“).

Pogoršanje multiple skleroze nakon prekida terapije lekom Fingolimod Teva

Nemojte prestati sa uzimanjem leka Fingolimod Teva ili menjati dozu ukoliko prvo ne razgovarate sa Vašim lekarom.

Odmah se obratite Vašem lekaru ako mislite da se Vaše stanje pogoršava nakon što ste prestali sa uzimanjem leka Fingolimod Teva. Ovo može biti ozbiljno (vidite „Ako naglo prestanete da uzimate lek Fingolimod Teva“ u odeljku 3 i takođe odeljak 4 „Moguća neželjena dejstva“).

Stariji pacijenti

Iskustvo sa upotrebom leka fingolimod kod starijih pacijenata (iznad 65 godina) je ograničeno. Ako imate bilo kakvih nedoumica, posavetujte se sa Vašim lekarom.

Deca i adolescenti

Lek Fingolimod nije namenjen za upotrebu kod dece mlađe od 10 godina, jer nije ispitivan na pacijentima sa multiplom sklerozom iz ove starosne grupe.

Gore navedena upozorenja i mere opreza se takođe odnose na decu i adolescente. Sledeće informacije su posebno važne za decu i adolescente i njihove staratelje:

• Pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Teva, Vaš lekar će proveriti Vaš vakcinalni status. Ako niste primili određene vakcine, možda će biti potrebno da ih primite pre nego što počnete da uzimate lek Fingolimod Teva.
• Kada prvi put uzmete lek Fingolimod Teva ili kada prelazite sa dnevne doze od 0,25 mg na dnevnu dozu od 0,5 mg, Vaš lekar će pratiti vašu brzinu otkucaja srca (videti „Usporen rad srca (bradikardija) i nepravilni otkucaji srca" u prethodnom tekstu).
• Ako ste imali konvulzije ili epileptične napade pre ili tokom uzimanja leka Fingolimod Teva, obavestite o tome svog lekara.
• Ako bolujete od depresije ili anksioznosti ili ako postanete depresivni ili anksiozni dok uzimate lek Fingolimod Teva, obavestite o tome svog lekara. Možda će vam biti potrebno pažljivo praćenje.

Drugi lekovi i lek Fingolimod Teva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Recite Vašem lekaru ako uzimate bilo koji od sledećih lekova:

• Lekove koji smanjuju ili menjaju aktivnost imunskog sistema, uključujući i druge lekove koji se koriste za lečenje multiple skleroze, kao što su beta interferon, glatiramer acetat, natalizumab, mitoksantron, teriflunomid, dimetil fumarat ili alemtuzumab. Lek Fingolimod Teva se ne sme koristiti zajedno sa tim lekovima jer to može da pojača dejstvo na imunski sistem (videti odeljak“Lek Fingolimod Teva ne smete uzimati“).
• Kortikosteroide, zbog mogućeg dodatnog uticaja na imunski sistem.
• Vakcine. Ukoliko je potrebno da primite vakcinu, prvo potražite savet od Vašeg lekara. Tokom terapije lekom Fingolimod Teva i do dva meseca posle prestanka terapije, ne smete da primate određene vrste vakcina (žive oslabljene vakcine) jer one mogu da pokrenu infekciju, koju inače treba da spreče. Druge vakcine mogu da budu manje efikasne nego inače ako se daju tokom ovog perioda.
• Lekove koji usporavaju brzinu otkucaja srca (npr. beta blokatori, kao što je atenolol). Korišćenje leka Fingolimod Teva zajedno sa ovim lekovima moglo bi da pojača uticaj na otkucaje srca u prvim danima uzimanja leka Fingolimod Teva.
• Lekove za terapiju nepravilnih otkucaja srca, kao što su hinidin, dizopiramid, amiodaron ili sotalol. Ako uzimate ove lekove, ne smete uzimati lek Fingolimod Teva jer on može da pojača uticaj na nepravilne otkucaje srca. (videti odeljak „Lek Fingolimod Teva ne smete uzimati“).
• Druge lekove:
• inhibitore proteaze, antiinfektivne lekove kao što su ketokonazol, azolni lekovi za terapiju gljivičnih infekcija, klaritromicin ili telitromicin.
• karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz ili kantarion (potencijalni rizik od smanjene efikasnosti leka Fingolimod Teva).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Nemojte koristiti lek Fingolimod Teva tokom trudnoće, ako pokušavate da zatrudnite ili ako ste žena koja bi mogla da zatrudni i ne koristite efikasnu kontracepciju. Ukoliko se lek Fingolimod Teva uzima u toku trudnoće, postoji rizik od štrtnog efekta na nerođenu bebu. Učestalost kongenitalnih malformacija zapaženih kod beba izloženih fingolimodu tokom trudnoće je oko 2 puta veća od učestalosti u opštoj populaciji (gde je učestalost kongenitalnih malformacija oko 2-3%)).

Najčešće prijavljene malformacije uključuju srčane, bubrežne i koštano-mišićne malformacije.

Zbog toga , ako ste žena u reproduktivnom periodu:

• Pre započinjanja terapije lekom Fingolimod Teva, Vaš lekar će Vam objasniti rizike za nerođenu bebu i zatražiti da uradite test na trudnoću kako bi utvrdio da niste trudni.

i

• Morate koristiti efikasnu kontracepciju tokom uzimanja leka Fingolimod Teva i 2 meseca nakon prekida terapije da biste sprečili da zatrudnite. Posavetujte se sa Vašim lekarom o pouzdanim metodama kontracepcije.

Vaš lekar će Vam dati edukativni materijal iz koga ćete dobiti objašnjenje zašto ne treba da zatrudnite za vreme dok uzimate lek Fingilimod Teva.

Ako zatrudnite dok uzimate lek Fingolimod Teva odmah o tome obavestite Vašeg lekara. Vaš lekar će odlučiti da prekine terapiju (vidite „Ako prestanete da uzimate lek Fingolimod Teva“ u odeljku 3, i takođe odeljak 4, „Moguća neželjena dejstva“). Sprovešće se specijalističko prenatalno praćenje.

Dojenje

Dok uzimate lek Fingolimod Teva ne treba da dojite. Lek Fingolimod Teva može proći u majčino mleko i postoji rizik od ozbiljnih neželjenih dejstava za odojče.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Vaš lekar će Vam reći da li Vam Vaša bolest dopušta da bezbedno upravljate vozilima, uključujući bicikl, i rukujete mašinama. Ne očekuje se da lek Fingolimod Teva ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, pri započinjanju terapije morate ostati u lekarskoj ordinaciji ili na klinici još 6 sati posle uzimanja prve doze leka Fingolimod Teva. Vaša sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama može biti smanjena tokom i potencijalno posle ovog vremenskog perioda.

Lek Fingolimod Teva sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kapsuli, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Lečenje lekom Fingolimod Teva će nadgledati lekar sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom.

Preporučena doza je:

Odrasli:

Doza je jedna kapsula od 0,5 mg na dan.

Deca i adolescenti (uzrasta 10 godina i starija): Doza zavisi od telesne mase:

• Deca i adolescenti sa telesnom masom jednakom ili manjom od 40 kg: jedna kapsula od 0,25 mg na dan.
• Deca i adolescenti sa telesnom mosom iznad 40 kg: jedna kapsula od 0,5 mg na dan. Napomena: Fingolimod u dozi od 0,25 mg nije registrovan u Republici Srbiji.

Decu i adolescente koji započinju terapiju jednom kapsulom od 0,25 mg na dan i kasnije dostignu stabilnu telesnu masu iznad 40 kg, lekar će uputiti da pređu na lečenje jednom kapsulom od 0,5 mg na dan. U ovom slučaju se preporučuje da se ponovi period praćenja kao posle prve doze.

Nemojte prekoračivati preporučenu dozu. Lek Fingolimod Teva je za oralnu upotrebu.

Lek Fingolimod Teva uzimajte jednom dnevno sa čašom vode. Kapsule Fingolimod Teva uvek treba progutati cele, bez otvaranja. Lek Fingolimod Teva se može uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Uzimanje leka Fingolimod Teva u isto vreme svakoga dana će Vam pomoći da se setite kada treba da uzmete lek.

Ako imate pitanja o tome koliko dugo treba uzimati lek Fingolimod Teva, razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Ako ste uzeli više leka Fingolimod Teva nego što treba

Ako ste uzeli previše leka Fingolimod Teva, odmah se obratite Vašem lekaru.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Fingolimod Teva

Ako ste uzimali lek Fingolimod Teva manje od mesec dana i ako ste zaboravili da uzmete jednu dozu ceo dan, javite se svom lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da sprovede praćenje Vašeg stanja u vreme kada uzimate sledeću dozu.

Ako uzimate lek Fingolimod Teva najmanje mesec dana i zaboravili ste da uzmete lek duže od dve nedelje, javite se svom lekaru pre nego što uzmete sledeću dozu. Vaš lekar može odlučiti da sprovede praćenje Vašeg stanja u vreme kada uzimate sledeću dozu. Međutim, ako ste zaboravili da uzmete terapiju kraće od dve nedelje, možete uzeti narednu dozu kako je planirano.

Nikada nemojte uzimati dvostruku dozu da biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Fingolimod Teva

Nemojte prestajati da uzimate lek Fingolimod Teva, niti menjati dozu pre nego što se o tome posavetujete sa Vašim lekarom.

Aktivna supstanca fingolimod će se zadržati u Vašem organizmu do 2 meseca nakon što prestanete da uzimate lek Fingolimod Teva. Broj vaših belih krvnih ćelija (broj limfocita) može takođe da ostane mali tokom ovog perioda, a neželjena dejstva koja su opisana u ovom uputstvu još uvek mogu da se jave.

Nakon što prestanete da uzimate lek Fingolimod Teva možda ćete morati da sačekate 6-8 nedelja pre nego što budete mogli da počnete da uzimate novi lek za lečenje multiple skleroze.

Ako treba ponovo da započnete terapiju lekom Fingolimod Teva a prošlo je više od 2 nedelje od prekida lečenja ovim lekom, može ponovo da se javi uticaj na brzinu otkucaja srca koji se obično javlja kada se lek uzima prvi put i biće neophodan lekarski nadzor u ordinaciji ili na klinici prilikom ponovnog početka lečenja. Ne smete ponovo započinjati primenu leka Fingolimod Teva ako lek niste uzimali duže od dve nedelje, bez prethodnog savetovanja sa Vašim lekarom.

Vaš lekar će odlučiti da li i na koji način treba da budete praćeni nakon prekida primene leka Fingolimod Teva.

Odmah obavestite Vašeg lekara ako mislite da se multipla skleroza pogoršava nakon što ste prestali sa primenom leka Fingolimod Teva. Ovo može biti ozbiljno.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, i ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Neka dejstva mogu biti ili bi mogla postati ozbiljna

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• kašalj sa iskašljavanjem sluzi, osećaj nelagodnosti u grudnom košu, povišena telesna temperatura (znaci oboljenja pluća);
• infekcija herpes virusom (herpes zoster) sa simptomima kao što su plikovi, peckanje, svrab ili bol kože, obično na gornjem delu tela ili na licu. Ostali simptomi mogu da budu povišena telesna temperatura i slabost u ranim stadijumima infekcije posle čega sledi utrnulost, svrab ili pojava crvenih mrlja praćena jakim bolom;
• usporeni otkucaji srca (bradikardija), nepravilan srčani ritam;
• jedna vrsta raka kože koji se zove karcinom bazalnih ćelija koji se često javlja u obliku perlastog čvorića, iako može biti i drugačijih oblika;
• poznato je da se depresija i anksioznost češće javljaju kod pacijenata sa multiplom sklerozom a takođe su zabeleženi i kod pedijatrijskih pacijenata koji se leče fingolimodom;
• gubitak telesne mase.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pluća sa simptomima kao što su povišena telesna temperatura, kašalj, otežano disanje;
• edem makule (otok centralnog vidnog polja mrežnjače na zadnjem delu oka) sa simptomima kao što su pojava senki ili slepih tačaka u centru vidnog polja, zamagljeni vid, problemi sa raspoznavanjem boja ili detalja;
• smanjenje broja trombocita što povećava rizik od krvarenja ili stvaranja modrica;
• maligni melanom (vrsta raka kože koji se obično razvija iz neuobičajenog mladeža). Mogući znaci melanoma uključuju mladeže koji menjaju veličinu, oblik, uzdignutost ili boju tokom vremena ili novi mladeži. Ti mladeži mogu da svrbe, krvare ili može da dođe do njihove ulceracije (gnojenja);
• konvulzije, epileptični napadi (češće se javljaju kod dece i adolescenata nego kod odraslih).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• stanje koje se naziva sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES). Simptomi mogu da uključuju iznenadno javljanje teške glavobolje, konfuziju (zbunjenost), epileptične napade i/ili poremećaje vida;
• Limfom (vrsta raka koji zahvata limfni sistem);
• Karcinom skvamoznih ćelija: vrsta raka kože koja se može javiti kao čvrst crveni čvor, ranica sa krastom ili nova ranica na postojećem ožiljku.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• izmenjen EKG - nalaz (inverzija T-talasa);
• tumor koji je u vezi sa infekcijom humanim herpes virusom 8 (Kapošijev sarkom)

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• alergijske reakcije uključujući simptome kao što su osip ili koprivnjača praćena svrabom, oticanje usana, jezika ili lica, koji će se verovatnije javiti na dan kad počnete lečenje lekom Fingolimod Teva;
• znaci bolesti jetre (uključujući oslabljenu funkciju jetre) kao što su žuta prebojenost Vaše kože ili beonjača (žutica), mučnina i povraćanje, bol u stomaku sa desne strane, tamna mokraća (braon boje), osećaj gladi smanjen u odnosu na uobičajeni), umor i izmenjene vrednosti funkcionalnih testova jetre. U veoma malom broju slučajeva, oslabljena funkcija jetre može voditi do transplantacije jetre;
• rizik od retke infekcije mozga koji se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). Simptomi PML mogu da budu slični simptomima relapsa multiple skleroze. Mogu se javiti i simptomi kojih možda nećete biti svesni, kao što su promene raspoloženja ili ponašanja, gubitak pamćenja, teškoće u govoru i komunikaciji, koje će Vaš lekar morati dodatno da ispita da bi isključio PML. Zbog toga, ako mislite da Vam se multipla skleroza pogoršava ili ako Vi ili Vaši bližnji primetite bilo kakve nove ili neuobičajene simptome, veoma je važno da što pre porazgovarate sa Vašim lekarom;
• kriptokokne infekcije (vrsta gljivične infekcije), uključujući kriptokokni meningitis sa simptomima kao što su glavobolja praćena ukočenim vratom, osetljivošću na svetlost, mučninom i/ili konfuzijom (zbunjenost);
• karcinom Merkel-ovih ćelija (vrsta raka kože). Mogući znaci karcinoma Merkel-ovih ćelija uključuju bezbolnu kvržicu boje mesa ili plavkasto-crvene boje, često na licu, glavi ili vratu. Karcinom Merkel-ovih ćelija takođe se može javiti kao čvrsti bezbolni čvor ili masa. Dugotrajna izloženost suncu i slab imunski sistem mogu uticati na rizik od razvoja karcinoma Merkel-ovih ćelija;
• po prestanku terapije lekom Fingolimod Teva, simptomi multiple skleroze se mogu ponovo javiti i mogu biti intenzivniji nego što su bili pre i za vreme terapije;
• autoimunski oblik anemije (smanjeni broj crvenih krvnih ćelija) gde su crvene krvne ćelije uništene (autoimunska hemolitička anemija).

Ako se kod Vas javi bilo šta od navedenog, odmah obavestite Vašeg lekara. Ostala neželjena dejstva

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcija virusom gripa sa simptomima kao što su umor, jeza, bol u grlu, bol u zglobovima ili mišićima, povišena telesna temperatura;
• osećaj pritiska ili bola u obrazima i čelu (sinuzitis);
• glavobolja;
• proliv;
• bol u leđima;
• rezultati analiza krvi koji pokazuju povećanje vrednosti enzima jetre;
• kašalj.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• tinea, gljivična infekcija kože (tinea versicolor);
• vrtoglavica;
• teška glavobolja, često praćena mučninom, povraćanjem i osetljivošću na svetlost (migrena);
• male vrednosti belih krvnih ćelija (limfocita, leukocita);
• slabost;
• crveni osip koji svrbi i pecka (ekcem);
• svrab;
• povećana koncentracija masnoća u krvi (triglicerida);
• gubitak kose;
• nedostatak vazduha;
• depresija;
• zamućen vid (pogledajte takođe odjeljak o makularnom edemu pod naslovom „Neka neželjena dejstva mogu biti ili bi mogla da postanu ozbiljna");
• hipertenzija (lek Fingolimod Teva može izazvati blago povećanje krvnog pritiska);
• bol u mišićima;
• bol u zglobovima.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• male vrednosti određenih belih krvnih ćelija (neutrofila);
• depresivno raspoloženje;
• mučnina.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• karcinom limfnog sistema (limfom).

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• periferni otok.

Ako bilo koje od ovih neželjenih dejstava postane ozbiljno, recite to Vašem lekaru.

Prijavljivanje neželjenih dejstava

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Lek Fingolimod Teva ne smete koristiti posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon oznake "Važi do". Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je fingolimod.

Jedna kapsula sadrži 0,5 mg fingolimoda (u obliku fingolimod-hidrohlorida).

• Pomoćne supstance:

Sadržaj kapsule: skrob preželatinizovani (kukuruzni), natrijum-laurilsulfat.

Sastav želatinskih kapsula (telo/kapa):

Sastav tela kapsule: titan-dioksid (E171) i želatin.

Sastav kape kapsule: gvožđe (III)-oksid, žuti (E172), titan-dioksid (E171), želatin.

Sastav mastila za štampu: šelak (E904); propilen-glikol, amonijak, koncentrovani; gvožđe oksid, crni (E172); kalijum hidroksid.

Kako izgleda lek Fingolimod Teva i sadržaj pakovanja

Tvrde, želatinske kapsule br.4, punjene belim do skoro belim praškom, sa malim aglomeratima, sa utisnutom oznakom “TEVA 7820” na belom telu kapsule i sa utisnutom oznakom “TEVA 7820” na žutoj kapi kapsule.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Al/PVC//Al blister ili OPA/Al/PVC//papir/PET/Al blister koji sadrži 7 kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 4 blistera sa po 7 kapsula tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD, Ðorđa Stanojevića 12, Beograd

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Novembar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00288-20-002 od 09.11.2021.