Gefitinib Teva 250mg film tableta

Lek Gefitinib Teva je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju aktivirajuće mutacije tirozin-kinaznog domena receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factorreceptor tyrosine kinase, EGFR-TK)(videtiodeljak 4.4).

Terapiju lekom Gefitinib Teva treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u lečenju karcinoma.

Doziranje

Preporučena doza leka Gefitinib Teva je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno. Ukoliko pacijent propusti dozu leka, treba da je uzme čim se seti. Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smeju da uzimaju duplu dozu (dve doze odjednom) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijskapopulacija

Bezbednost i efikasnost leka Gefitinib Teva kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Primena leka Gefitinib Teva nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinompluća (NSCLC).

Pacijenti saoštećenjem funkcijejetre:

1 od17

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B ili C) usled ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja. Koncentracije u plazmi nisu bile povećane kod pacijenata sa povećanim vrednostima aspartat transaminaze (AST), alkalnefosfatazeilikoncentracije bilirubina zbog metastaza ujetri(videtiodeljak5.2).

Pacijenti saoštećenjem funkcijebubrega:

Nijepotrebnoprilagođavanjedozekodpacijenata saoštećenjemfunkcijebubrega sa klirensomkreatinina

> 20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 20 mL/min pa se kodovihpacijenata preporučujeoprez (videtiodeljak5.2).

Starijipacijenti

Nijepotrebnoprilagođavanjedozeprema životnom dobupacijenata(videtiodeljak5.2).

SporimetabolizeriCYP2D6

Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja (videti odeljak5.2).

Prilagođavanjedozezbogtoksičnosti

Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži može se uspešno pomoći ako se njihova terapija privremeno prekine (do 14 dana), a zatim ponovno započne primenom doze od 250 mg (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji ni posle ovog privremenog prekida ne podnose terapiju, primenu gefitiniba treba prekinutiirazmotriti drugu terapiju.

Načinprimene

Tableta se primenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto vreme svakog dana. Tableta se može progutati cela sa vodom ili, ako nije moguće primeniti celu tabletu, tablete se mogu primeniti u obliku disperzije u (negaziranoj) vodi. Druge tečnosti se ne smeju koristiti. Tabletu treba ubaciti celu, bez drobljenja ili lomljenja u pola čaše vode za piće. Čašu treba povremeno protresti dok se tableta potpuno ne rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon pripreme (npr. u roku od 60 minuta). Čašu treba isprati sa pola čaše vode, koju takođe treba popiti. Disperzija se može primeniti i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

- Preosetljivostna aktivnusupstancu ilina bilokoju odpomoćnihsupstancinavedenihu odeljku6.1. - Dojenje(videtiodeljak4.6).

Kada se razmatra primena leka Gefitinib Teva za terapiju lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC, važno je pokušati procenu statusa EGFR mutacije u tumorskom tkivu kod svih pacijenata. Ako se uzorak tumora ne može proceniti, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi(plazme).

Kada se procenjuje status EGFR mutacije u tumorima ili ctDNK, treba koristiti samo robustne, pouzdane i osetljive testove koji su dokazano korisni, kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (videtiodeljak5.1).

Intersticijalnabolestpluća(IBP)

Intersticijalna bolest pluća, koja može da se javi u akutnom obliku, zabeležena je kod 1,3% pacijenata koji su primali gefitinib, a u nekim slučajevima je imala smrtni ishod (videti odeljak 4.8). Ako se kod pacijenata pogoršaju respiratorni simptomi kao što su dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura, terapiju lekom Gefitinib Teva treba odmah prekinuti i pacijenta treba pregledati. Ako sepotvrdiIBP, treba prekinutiterapiju lekomGefitinibTeva ipacijenata lečitina odgovarajući način.

2 od17

U jednoj farmakoepidemiološkoj kontrolisanojstudiji slučajeva sprovedenoj u Japanu na 3159 pacijenata sa NSCLC lečenih gefitinibom ili hemioterapijom koji su praćeni tokom 12 nedelja, prepoznati su sledeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su pacijenti primali gefitinib ili hemioterapiju):pušenje, lošeopšte stanje (PS (engl. performans status) ≥2), CT-omdokazanosmanjenje normalnogplućnog tkiva (≤50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (<6 meseci), već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno doba (≥ 55 godina) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik od pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedelje terapije(prilagođeni OR (engl. odds ratio) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji(prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među pacijentima koji su razvili IBP sa obeterapije bio je veći kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤50%), već postojeća IBP, starije životno doba (≥ 65 godina) i opsežnepleuralnepriraslice(≥50%).

Hepatotoksičnostioštećenjajetre

Zabeležena su odstupanja u testovima funkcije jetre (uključujući povećane vrednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, koncentracije bilirubina), koje su se povremeno manifestovale kao hepatitis (videti odeljak 4.8). Postoje izolovani izveštaji o insuficijenciji jetre koja je u nekim slučajevima dovela do smrtnog ishoda. Zbog toga se preporučuje periodično kontrola testova funkcije jetre. Gefitinib se mora koristiti uz oprez u slučaju blagih do umerenih promena funkcije jetre. Ako su promene teške, treba razmotritiprekidterapije ovimlekom.

Pokazalo se da oštećena funkcija jetre zbog ciroze dovodi do povećanja koncentracije gefitiniba u plazmi (videtiodeljak5.2).

Interakcijesadrugimlekovima

Induktori izoenzima CYP3A4 mogu pojačati metabolizam gefitiniba i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome, istovremena primena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbituratiili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) mogu smanjiti efikasnost terapije pa ih treba izbegavati(videtiodeljak4.5).

Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6, terapija snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povećanja koncentracije gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijentetreba pažljivopratitizbog mogućihneželjenihreakcija gefitiniba (videtiodeljak4.5).

Kod nekih pacijenata koji su zajedno sa gefitinibom uzimali varfarin zabeleženo je povećanje vrednosti INR (engl. international normalised ratio, INR) i/ili pojava krvarenja (videti odeljak 4.5). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin i gefitinib treba redovno kontrolisati, kako bi se uočile eventualne promene protrombinskogvremena ili vrednosti INR.

Lekovi koji izazivaju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora, mogu smanjiti bioraspoloživost i koncentracije gefitiniba u plazmi i tako umanjiti njegovu efikasnost. Antacidi mogu imati sličan efekat ako se uzimaju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primenu gefitiniba (videtiodeljke4.5 i5.2).

Podaci iz faze II kliničkih ispitivanja, u kojoj su gefitinib i vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju da gefitinib možepogoršatineutropenijskodejstvovinorelbina.

Dodatnemereoprezapriprimeni

Pacijentima treba savetovati da odmah potraže pomoć lekara ako se kod njih jave teška ili uporna dijareja, mučnina, povraćanjeilianoreksija jer tomožeindirektnodovestidodehidratacije.

Ovesimptometreba zbrinjavatiuskladusa kliničkimindikacijama (videtiodeljak4.8).

Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na keratitis, akutni ili pogoršani: inflamacije oka, suzenje, osetljivost na svetlost, zamućeni vid, bol i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.

Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju gefitinibom treba prekinuti, a ako se simptomi ne povuku, ili se vrate nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prestanak uzimanja

3 od17

gefitiniba.

U jednoj kliničkoj studiji faze I/II u kojoj je ispitivana primena gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim malignimgliomom, prijavljena su4slučaja (1 sa smrtnimishodom) krvarenja u centralnomnervnomsistemu (CNS) od 45 uključenih pacijenata. Zabeležen je još jedan slučaj krvarenja u CNS-u kod deteta sa ependimomom iz ispitivanja u kome je primenjivan samo gefitinib. Nije potvrđen povećan rizik od moždanogkrvarenja kododraslihpacijenata sa NSCLCkojiprimaju gefitinib.

Kod pacijenata koji su uzimali gefitinib prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije U većini slučajeva je to bilo udruženo sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primenu drugih lekova kaoštosu steroidi iliNSAIL, postojeću anamnezu gastrointestinalneulceracije, životnu dob, pušenje ili metastazeu crevima na mestima perforacije.

Pomoćne supstance:

Laktoza

LekGefitinibTeva sadržilaktozu, monohidrat.

Pacijentisa retkimnaslednimoboljenjemintolerancijegalaktoze, potpunim nedostatkomlaktazeiliglukozno-galaktoznom malapsorpcijom nesmeju da uzimaju ovajlek.

Natrijum

Jedna filmtableta sadrži1,783mgnatrijuma.

Lek Gefitinib Teva sadrži manje od1 mmoL (23 mg) natrijuma potableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.

Metabolizamgefitiniba seodvija putemizoenzima CYP3A4citohroma P450(predominantno)iputem izoenzima CYP2D6.

Aktivnesupstancekojemogudapovećajukoncentracijugefitinibauplazmi

In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat P-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na kliničkeposledice ovogin vitro nalaza.

Supstance koje inhibiraju CYP3A4 mogu da smanje klirens gefitiniba. Istovremena primena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentracije gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno, jer su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću leku. Povećanje može biti izraženije kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca dovela je do povećanja prosečne vrednosti PIK gefitiniba za 80%. U slučaju istovremene terapije snažnim inhibitorima CYP3A4 pacijenti treba da budu pažljivo praćenizbogmogućihneželjenihreakcija gefitiniba.

Nema podataka o istovremenoj terapiji sa inhibitorima CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu da izazovu približno dvostruko povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi metabolizeri CYP2D6 (videti odeljak 5.2). Ako se započne istovremena terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivopratitizbog mogućihneželjenihreakcija.

Aktivnesupstancekojemogu dasmanje koncentracijugefitinibauplazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi i time umanjiti efikasnost gefitiniba. Treba izbegavati istovremenu primenu lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion, Hypericum perforatum). Prethodna primena rifampicina (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca je smanjila prosečnu PIK gefitiniba za 83%(videtiodeljak4.4).

SupstancekojeuzrokujuznačajnoneprekidnopovećanjepH vrednostiželuca mogu da smanjekoncentraciju gefitiniba u plazmi i tako umanje efikasnost gefitiniba. Velike doze kratkodelujućih antacida mogu imati sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vreme kad i gefitinib. Istovremena primena gefitiniba

4 od17

sa ranitidinom u dozi koja uzrokuje trajno povećanje želudačne pH vrednosti ≥5, uzrokovala je kod zdravih dobrovoljaca smanjenjesrednjevrednostiPIK gefitiniba za 47%(videtiodeljke4.4 i5.2).

Aktivnesupstance čijasekoncentracijauplazmimožepromenitidelovanjemgefitiniba

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji je gefitinib primenjivan kod pacijenata zajedno sa metoprololom (supstratom za CYP2D6). To je dovelo do 35% povećanja izloženosti metoprololu. Takvopovećanjebi potencijalno moglobiti značajnoza CYP2D6supstratesa uskimterapijskimindeksom. Kada serazmatra primena supstrata zaCYP2D6zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze supstrata za CYP2D6, posebno za lekove sa uskim terapijskimrasponom.

Gefitinibinvitroinhibira transportniproteinBCRP (engl. breastcancerresistanceprotein),aliklinički značajovognalaza nijepoznat.

Drugemogućeinterakcije

Kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin prijavljeno je povećanje vrednosti INR i/ili krvarenje (videtiodeljak4.4).

Ženeureproduktivnomdobu

Ženeureproduktivnomperiodu morajubitiupozoreneda tokomlečenja nesmejuzatrudneti.

Trudnoća

Nema podataka o primeni gefitiniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Lek Gefitinib Teva se ne sme koristiti tokomtrudnoće, osimakotonijeapsolutnoneophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Gefitinib i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Gefitinib je kontraindikovan tokom dojenja, zato dojenje mora biti prekinuto tokomterapijegefitinibom (videtiodeljak4.3).

Tokomterapije gefitinibomzabeležena je pojava astenije. Zato, pacijentikodkojihse javi ovajsimptomtreba da budu oprezniakoupravljaju vozilomilirukuju mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

U zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenta lečenih gefitinibom), najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata, su dijareja i reakcijekože(uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog meseca terapije i generalno su reverzibilne. Približno 8% pacijenata imalo je teške neželjene reakcije(stepena 3 ili4 prema opštimkriterijima toksičnosti(engl. commontoxicity criteria,CTC)). Približno3%pacijenata jezbogneželjenihreakcija prekinuloterapiju.

Kod 1,3% pacijenata se javila intersticijalna bolest pluća (IBP), često teška (CTC stepen3-4). Bilo je i slučajeva sa smrtnimishodom.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

5 od17

Bezbednosni profil prikazan u Tabeli 1 zasniva se na programu kliničkog razvoja gefitiniba i postmarketinškomiskustvu za gefitinib. UTabeli1neželjenereakcijena leksu, gdejetomoguće, podeljeneu kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih događaja u zbirnim podacimakliničkih ispitivanja faze III ISEL, INTERESTiIPASS(kod2462 pacijenta kojisuprimali gefitinib).

Klasifikacija neželjenihdejstava prema stepenuučestalosti:

veoma često(≥ 1/10); često(>1/100do<1/10);povremeno (≥1/1000do<1/100);retko(≥1/10000do <1/1000);veoma retko(<1/10000), nepoznato(ne možeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka).

Uokvirusvakekategorijeučestalosti, neželjena dejstva suprikazana uopadajućemnizuprema ozbiljnosti.

Tabela1. Neželjenereakcije

Neželjenereakcije po klasamasistemaorganaiučestalostijavljanja

Poremećajimetabolizma i ishrane Veoma često Blaga iliumerena anoreksija (CTCgradus 1 ili2)

Poremećajioka Često

Povremeno

Konjunktivitis, blefaritisisuvooko*, uglavnomblageprirode(CTC stepen1) Erozija rožnjače, reverzibilna iponekad udružena saaberantnimrastomtrepavica Keratitis(0,12%)

Vaskularniporemećaji Često Hemoragija, kao što su epistaksa i hematurija

Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji

Gastrointestinalniporemećaji

Hepatobilijarniporemećaji

Često

Veoma često

Često

Povremeno

Veoma često

Često

Povremeno

Intersticijalna bolestpluća (1,3%),često teška (CTCstepen3-4). Prijavljenisu slučajevisa smrtnimishodom

Dijareja, uglavnom blaga ili umerena (CTC stepen1 ili2) Povraćanje,uglavnomblagoiliumereno (CTCstepen1 ili2)

Mučnina, uglavnom blaga (CTC stepen 1).

Stomatitis, predominantno blage prirode (CTCstepen1)

Dehidratacija kaoposledica dijareje, mučnina,povraćanjeilianoreksija.

Suva usta*, predominantnoblageprirode (CTCstepen1) Pankreatitis;gastrointestinalnaperforacija.

Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze,uglavnomblagodo umereno

Povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze,uglavnomblagodo umereno

Povećanje vrednosti ukupnog bilirubina, uglavnomblagodoumereno. Hepatitis**

6 od17

Poremećajikožeipotkožnogtkiva Veoma često

Često

Retko

Povremeno

Reakcije na koži, uglavnom blage ili umerene (CTC stepen 1 ili 2) pustularni osip na eritematoznoj površini, ponekad sa svrabom i suvom kožom, uključujući fisure kože

Promenena noktima Alopecija

Alergijskereakcije(1,1%), uključujući angioedemiurtikariju

Bulozna stanja uključujućitoksičnu epidermalnunekrolizu,Stevens-Johnson sindromimultiformnieritem. Kožnivaskulitis

Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije

Poremećajbubrega iurinarnog sistema

Opštiporemećajiireakcijena mestuprimene

Često

Retko Veoma često Često

Asimptomatskopovećanjelaboratorijskih vrednostikreatinina ukrvi

Proteinurija Cistitis

Hemoragijskicistitis

Astenija, pretežnoblaga (CTCstepen1) Pireksija

Učestalost neželjenih reakcija koje se odnose na odstupanja laboratorijskih vrednostizasniva se na pacijentima koji su imalipromenerelevantnihlaboratorijskih parametaraza2ilivišeCTCstepenauodnosunapočetnevrednosti.

*Ova neželjena reakcija može biti udružena sa drugim stanjima kod kojih je prisutna suvoća (uglavnom reakcijamakože)akoja suzabeleženapriprimenigefitiniba. **Ovouključujeizolovaneizveštajeoinsuficijenciji jetrekojajeunekimslučajevimaimalasmrtniishod.

Intersticijalnabolestpluća(IBP)

U kliničkojstudijiINTEREST incidenca neželjenih reakcija tipa intersticijalnebolestipluća iznosila je 1,4% (10) pacijenata u grupi lečenoj gefitinibom u odnosu na 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je primala docetaksel. Jedanslučajtipa IBP imaojesmrtniishod, a radiloseopacijentu kojijeprimaogefitinib.

U kliničkoj studiji ISEL incidenca neželjenih reakcija tipa IBP u ukupnoj populaciji iznosila je približno 1% u obe lečene grupe. Većina prijavljenih neželjenih reakcija tipa IBP javljala se kod pacijenata azijskog etničkog porekla, pri čemu je incidenca IBP kod pacijenata azijskog porekla koji su primali gefitinib iznosila približno 3%, a kod onih koji su primali placebo oko 4%. Jedan slučaj tipa IBP imao je smrtni ishod, a radilo se opacijentu kojijeprimaoplacebo.

Ujednojpostmarketinškojstudijiu Japanu (3350 pacijenata) zabeležena je stopa neželjenihdejstava tipa IBPod5,8%kodpacijenata kojisuprimaligefitinib. Procenatdogađaja tipa IBPsasmrtnimishodomje bio38,6%.

U otvorenomkliničkomispitivanju faze III (IPASS) sprovedenom kod 1217 pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca neželjenih dejstava tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi lečenih gefitinibom, u poređenju sa 1,4% u grupikoja jeprimala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcijena ovajlekAgencijiza lekoveimedicinska sredstva Srbije(ALIMS):

7 od17

Agencija za lekoveimedicinska sredstva Srbije

Nacionalnicentarzafarmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax:+381 (0)113951131 website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkom ispitivanju faze I ograničen broj pacijenata lečen je dnevnim dozama do 1000 mg. Zabeležena je povećana učestalost i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa kože. Neželjene reakcije udružene sa predoziranjem treba lečitisimptomatski; posebno se teška dijareja mora lečiti kako je klinički indikovano. U jednom kliničkom ispitivanju ograničen broj pacijenata lečen je nedeljnim dozama od 1500 mg do 3500 mg. U tom ispitivanju se izloženost gefitinibu nije povećala sa povećanjem doze, a neželjene reakcije su uglavnom bile blage do umereno teške i konzistentneza poznatombezbednosnimprofilom gefitiniba.

Farmakoterapijskagrupa: Antineoplastici,inhibitoriprotein-kinaze;

ATCšifra: L01EB01

Mehanizamdejstva ifarmakodinamska dejstva

Utvrđeno je da su epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih ćelija i kancerskih ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u kancerskim ćelijama je značajan faktor rasta tumorske ćelije, blokade apoptoze, porasta stvaranja angiogenih faktora i omogućavanja procesa metastaziranja.

Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin-kinaze receptora epidermalnog faktora rasta pa je efikasanu lečenju kodpacijenata kojiimaju tumor saaktivirajućommutacijomna domenu tirozin

kinaze EGFR-a, nezavisno od linije terapije. Nije pokazano klinički značajno dejstvo kod pacijenata sa tumoromkojije negativanna mutaciju EGFR.

Najčešća mutacija koja aktivira EGFR (Egzon 19 delecija; L858R) daje robustne rezultate koji podržavaju osetljivost na gefitinib; na primer preživljavanje bez progresije HR (engl. hazard ratio) (95% CI) od 0,489 (0,336; 0,710) za gefitinib u odnosu na dvostruku hemioterapiju [WJTOG3405]. Podaci u vezi odgovora na gefitinib su više rasejani kod pacijenata čiji tumori sadrže ređe mutacije; dostupni podaci ukazuju da su G719X, L861Q i S7681 senzibilizirajuće mutacije, dok samo mutacija T790M ili samo insercije u egzonu 20 predstavljaju mehanizme rezistencije.

Rezistencija

Većina NSCLC-a sa senzibilizirajućim mutacijama EGFR kinaze na kraju razvije rezistenciju na terapiju gefitinibom, pri čemu medijana vremena do progresije bolesti iznosi godinu dana. U oko 60% slučajeva rezistencija je povezana sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se T790M ciljani inhibitori tirozin-kinazeEGFR-amoglirazmotritikaoopcija sledećelinijeterapije.Drugipotencijalnimehanizmirezistencije koji su prijavljivani nakon terapije blokatorima signala EGFR uključuju: zaobilaznu signalizaciju kao što je amplifikacijia HER2 i MET gena i PIK3CA mutaciju. Takođe, u 5-10% slučajeva zabeležena je fenotipska promena u mikrocelularnikarcinompluća.

CirkulišućatumorskaDNK(ctDNK)

U ispitivanju IFUM, status mutacije je procenjivan na uzorcima tumora i uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, korišćenjemkompleta test reagensa Therascreen EGFRRGQPCRKit (Qiagen). IuzorakctDNK i

8 od17

uzoraktumora bilo je moguće oceniti kod 652 pacijenta od njih 1060 koji su obuhvaćeni skriningom. Stopa objektivnogodgovora (engl. Objectiveresponserate, ORR)kodpacijenata kojisubilipozitivniina mutacije tumora i ctDNK bila je 77% (95% CI: 66% do 86%), a kod onih koji su bili pozitivni samo na mutacije tumora 60%(95%CI:44% do74%).

Tabela2Sažetakpočetnogstatusamutacije uuzorcimatumoraictDNK kodsvih ispitivanih pacijenataikodkojihsuse mogla procenitioba uzorka

Mera

Osetljivost

Specifičnost

Definicija

Procenat M+ tumora kod kojih je ctDNKbioM+

Procenat M- tumora kod kojih je ctDNKbioM-

IFUModgovor IFUM % (CI) N

65,7(55,8;74,7) 105

99,8(99,0;100,0) 547

Ovi podaci su u skladu sa unapred planiranom eksploratornom analizom podgrupe japanskih pacijenata iz kliničkogispitivanja IPASS(Goto2012).

U tom ispitivanju se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNK iz seruma, a ne iz plazme, a sprovedena je uz pomoć kompleta test reagenasa EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N= 86). U tom ispitivanju osetljivost je iznosila 43,1%,a specifičnost 100%.

Klinička efikasnostibezbednost

Prva linija terapije

Randomizovano kliničko ispitivanje faze III prve linije terapije (IPASS) sprovedeno je kod pacijenata u Aziji1 koji su imali uznapredovali NSCLC (stadijum IIIB ili IV) sa histološkim karakteristikama adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su puše pre 15 ili više godina, a pušili su ≤10 kutija godišnje) ilinikada nisu pušili(videtiTabelu 3).

1Kina, HongKong, Indonezija, Japan, Malezija,Filipini,Singapur,TajvaniTajland.

Tabela3. Ishodiefikasnostizagefitinibupoređenjusakarboplatinom/paklitakselomuIPASS studiji

Populacija N

Ukupno 1217

Pozitivnina mutaciju 261 EGFR

Negativnina 176 mutacijuEGFR

Stopeobjektivnog odgovorai95% CIza

razlikuizmeđu

terapijaa

43,0%naspram 32,2% [5,3%, 16,1%]

71,2%naspram47,3% [12,0%, 34,9%]

1,1%naspram23,5% [-32,5%; -13,3%]

Primarniparametar praćenjaishoda

Preživljavanjebez progresije(PFS)a,b

HR 0,74 [0,65; 0,85]

5,7 mnaspram5,8m p<0,0001

HR 0,48 [0,36; 0,64]

9,5 mnaspram6,3m p<0,0001

HR 2,85 [2,05; 3,98]

1,5 mnaspram5,5m <0,0001

Ukupno

preživljavanjea,b

HR0,90[0,79;1,02] 18,8mnaspram17,4m p=0,1087

HR 1,00 [0,76; 1,33]

21,6m naspram21,9m

HR 1,18 [0,86; 1,63]

11,2m naspram12,7m

9 od17

Mutacija EGFR nepoznata

780 43,3%naspram29,2% [7,3%, 20,6%]

HR 0,68 [0,58do0,81]

6,6 mnaspram5,8 m p<0,0001

HR 0,82 [0,70do0,96]

18,9mnaspram17,2 m

a Prikazanesuvrednosti zagefitinibupoređenjusakarboplatinom/paklitakselom.

b „m“su medijane u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za hazardratio(HR). N-Broj randomizovanihpacijenata.

HR -Hazard Ratio(hazardratio<1ideukorist gefitiniba)

Ishodi kvaliteta života su se razlikovali prema statusu mutacije EGFR. Kod pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod značajno većeg broja pacijenata lečenih gefitinibom zabeleženo je poboljšanje kvaliteta života i simptoma karcinoma pluća u odnosu na pacijente lečene karboplatinom/paklitakselom (videti Tabelu 4).

Tabela 4. Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u studiji IPASS

Populacija N

Ukupno 1151

Pozitivninamutaciju 259 EGFR

Negativninamutaciju 169 EGFR

Stopapoboljšanjakvaliteta životaprema FACT-La %

(48,0%naspram40,8%) p=0,0148

(70,2%naspram44,5%) p<0,0001

(14,6%naspram36,3%) p=0,0021

Stopapoboljšanjasimptoma prema LCSa %

(51,5%naspram48,5%) p=0,3037

(75,6%naspram53,9%) p=0,0003

(20,2%naspram47,5%) p=0,0002

Indeksiraniishodi istraživanjasupodržali FACT-Li LCSrezultate

a Prikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom. N -Brojpacijenatapogodnihzaanalizukvalitetaživota

QoL-kvalitetživota (Qualityoflife)

FACT-L-Funkcionalnaprocenaterapijekarcinomapluća (engl. Functionalassessmentofcancertherapy-lung) LCS -Podskalazakarcinompluća(engl. Lungcancersubscale)

U studiji IPASS, gefitinib se pokazao superiornijim po pitanju preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora, kvaliteta života i olakšanja simptoma, ali bez značajne razlike u ukupnom preživljavanju u poređenju sa terapijom karboplatinom/paklitakselom kod prethodno nelečenih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, koji imaju tumor sa aktivirajućommutacijomtirozin-kinaze EGFR.

Prethodnolečenipacijenti

Randomizovana klinička studija faze III (INTEREST) sprovedena je kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća koji su prethodno lečeni hemioterapijom baziranom na platini. U ukupnoj populaciji nije zabeležena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez progresije bolesti i stopiobjektivnogodgovora (videtiTabelu 5).

Tabela5. RezultatiefikasnostizagefitinibupoređenjusadocetakselomuINTERESTstudiji

Populacija N Stopeobjektivnog odgovora i 95%

CI za razliku izmeđuterapijaa

Preživljavanjebez Primarni parametar progresijebolestiab praćenja ishoda

ukupnog preživljavanjaab

Ukupno 1466 9,1% naspram7,6% HR 1,04 HR 1,020

10 od17

Pozitivnina mutacijuEGFR

Negativnina mutacijuEGFR

Azijatic

Neazijati

[-1,5%; 4,5%]

44 42,1%naspram

21,1%

[-8,2%; 46,0%]

253 6,6%naspram9,8% [-10,5%; 4,4%]

323 19,7%naspram 8,7%

[3,1%, 19,2%]

1143 6,2%naspram7,3% [-4,3%; 2,0%]

[0,93; 1,18]

2,2 m naspram2,7 m p=0,4658 HR 0,16

[0,05; 0,49]

7,0 mnaspram4,1m

p=0,0012 HR 1,24

[0,94; 1,64]

1,7 mnaspram2,6m

p=0,1353 HR 0,83 [0,64; 1,08]

2,9 mnaspram2,8m p=0,1746 HR 1,12 [0,98; 1,28]

2,0 mnaspram2,7m

p=0,1041

[0,905; 1,150]c 7,6mnaspram8,0m p=0,7332 HR 0,83

[0,41; 1,67] 14,2mnaspram16,6

mp=0,6043 HR 1,02

[0,78; 1,33]

6,4 mnaspram6,0m

p=0,9131 HR 1,04 [0,80; 1,35]

10,4mnaspram12,2 mp=0,7711 HR 1,01 [0,89; 1,14]

6,9 mnaspram6,9m

p=0,9259

a Prikazanesuvrednostizagefitinibupoređenjusadocetakselom.

b „m"su medijaneu mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 96%-tni interval pouzdanosti zahazard ratio za ukupnopreživljavanjekod sveukupnepopulacijeili95%intervalepouzdanosti zahazard ratio

c Interval pouzdanosti je u celini ispod granice neinferiornosti od 1,154 N -Broj randomizovanihpacijenata.

HR -Hazard ratio(Hazard ratio<1ideukorist gefitiniba)

Dijagrami 1 i 2 Rezultati efikasnosti u podgrupama pacijenata koji nisu Azijati u INTEREST studiji (N pacijenata= broj randomizovanihpacijenata)

Hazard ratio(gefitinib u odnosu na docetaksel) i95% CI

11 od17

Hazard ratio (gefitinib u odnosu na docetaksel) i 95% CI Neprilagođena analiza EFRpopulacija

Randomizovana klinička studija faze III (ISEL) sprovedena je kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primili 1 ili 2 režima hemioterapije i nisu odgovorili na poslednju hemioterapiju ili je nisu podnosili. Gefitinib uz najbolju potpornu negu poređen je sa placebom uz najbolju potpornu negu. Gefitinib nije produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja su se razlikovali prema pušačkom statusuietničkojpripadnosti(videtiTabelu 6).

Tabela6 RezultatiefikasnostizagefitinibupoređenjusaplacebomuISELstudiji

Populacija

Ukupno

Pozitivnina mutacijuEGFR

Negativnina mutacijuEGFR

Nikadnisupušili

N Stopeobjektivnog odgovorai95%

CI za razliku izmeđutretmanaa

1692 8,0%naspram1,3% [4,7%, 8,8%]

26 37,5% naspram0% [-15,1%; 61,4%]

189 2,6%naspram0% [-5,6%; 7,3%]

375 18,1% naspram0% [12,3%, 24,0%]

Vremedoprestanka odgovorana terapijuab

HR 0,82 [0,73; 0,92]

3,0 mnaspram2,6m p=0,0006 HR 0,79 [0,20; 3,12]

10,8m naspram3,8m p=0,7382 HR 1,10 [0,78; 1,56]

2,0 mnaspram2,6m p=0,5771 HR 0,55 [0,42; 0,72]

5,6 mnaspram2,8m p<0,0001

Primarni parametar praćenja ishoda

ukupno preživljavanjeabc HR 0,89 [0,77; 1,02]

5,6 mnaspram5,1 mp=0,0871

HR NI

ND naspram4,3 m

HR 1,16 [0,79; 1,72]

3,7 mnaspram5,9 mp=0,4449 HR 0,67 [0,49; 0,92]

8,9 mnaspram6,1 mp=0,0124

12 od17

Bilokada pušili

Azijatid

Neazijati

1317 5,3%naspram1,6% [1,4%, 5,7%]

342 12,4%naspram 2,1%

[4,0%, 15,8%]

1350 6,8%naspram1,0% [3,5%, 7,9%]

HR 0,89 [0,78; 1,01]

2,7 m naspram2,6 m p=0,0707 HR 0,69 [0,52; 0,91]

4,4 mnaspram2,2m p=0,0084 HR 0,86 [0,76; 0,98]

2,9 mnaspram2,7m

p=0,0197

HR 0,92 [0,79; 1,06]

5,0 m naspram4,9 mp=0,2420 HR 0,66 [0,48; 0,91]

9,5 mnaspram5,5 mp=0,0100 HR 0,92 [0,80; 1,07]

5,2 mnaspram5,1

mp=0,2942

a Prikazanesuvrednosti za gefitinibupoređenjusaplacebom.

b „m"sumedijaneumesecima.Brojeviuuglastimzagradamapredstavljaju95%-tniinterval pouzdanosti za HR c Stratifikovanilog-ranktest zaukupno;uprotivnom Coxovmodel proporcionalnihrizika

d Azijatskoporeklone obuhvatapacijenteindijskogporeklai odnosi senarasnoporeklo grupe pacijenata, anenužnonanjihovomestorođenja

N -Broj randomizovanihpacijenata

NI-Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je premali broj događaja ND -Nijedostignuto

HR -Hazard ratio(hazard ratio<1ideuprilog gefitiniba)

Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena na jednoj grupi ispitanika bele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i aktivirajućom senzibilizirajućom EGFR mutacijom, sa ciljem da se potvrdi da je aktivnost gefitiniba slična kod pripadnika bele rase i azijata. Prema oceni istraživača, stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena doprogresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) je iznosila 9,7 meseci. Ovi podaci odgovarajurezultatima dobijenimu IPASS studiji.

StatusEGFRmutacijeikliničkekarakteristike

U multivarijantnoj analizi 786 pacijenata beleraseu okviru studija sa gefitinibom*, pokazano je da su kliničke karakteristike da osoba nikada nije pušila, da ima histologiju adenokarcinoma i da je ženskog pola nezavisni predskazatelji pozitivnog statusa EGFR mutacije (videti Tabelu 7). Pacijenti azijskog porekla takođeimaju povećanu učestalost tumora pozitivnihna mutaciju EGFR.

Tabela 7. Sažetak multivarijantne logističke regresione analize u kojoj se identifikuju faktori koji su nezavisno predvideliprisustvo mutacija naEGFR kod786 pacijenatabele rase*

Faktorikojisu P-vrednost Verovatnoćamutacije Pozitivnaprediktivnavrednost(9,5%

predvideli prisustvo mutacija naEGFR

naEGFR ukupne populacijejepozitivno na mutacijuEGFR (M+))

Pušačkistatus

Histologija

Pol

<0,0001

<0,0001

0,0397

6,5putaveća kodosoba koje nikada nisu pušile u odnosu na osobe koje su nekada pušile

4,4 puta veća kod adenokarcinomau odnosu na neadenokarcinome 1,7puta veća kodžena negokod muškaraca

28/70(40%)osoba kojenikada nisu pušilesu M+

47/716 (7%) osoba koje su nekada pušile su M+

63/396 (16%) osoba s histologijom adenokarcinoma suM+

12/390 (3%) osoba s histologijom neadenokarcinoma su M+ 40/235(17%) žena su M+ 35/551(6%)muškaraca suM+

*naosnovu podatakaizsledećihstudija:INTEREST, ISEL, INTACT1&2, IDEAL1&2, INVITE

13 od17

Resorpcija

Nakon oralne primene, resorpcija gefitiniba je umereno spora pa se maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi po pravilu postižu 3 do 7 sati nakon primene. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 59% kod onkoloških pacijenata. Hrana ne menja značajno izloženost gefitinibu. U jednoj studiji kod zdravih ispitanika kod kojih je vrednost želudačnog pH bio održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je za 47%, verovatnozbogslabijerastvorljivostigefitiniba uželucu (videtiodeljke4.4 i4.5).

Distribucija

Gefitinib ima srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže od 1400 L, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i alfa-1-kiseliglikoprotein.

Podacidobijeniin vitro ukazujuda jegefitinibsupstratmembranskogtransportnogproteina Pgp.

Biotransformacija

Podaci dobijeni in vitro ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citohroma P450 uključeni u oksidativnimetabolizamgefitiniba.

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničeni potencijal za inhibiciju CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje efekte indukcije enzima u studijama na životinjama, kao ni značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kog drugogenzima citohroma P450.

Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. U potpunosti je identifikovano 5 metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni identifikovani metabolit je O-desmetil gefitinib, koji deluje 14 puta slabije od gefitiniba a koji inhibira ćelijski rast stimulisan sa EGFR i nema inhibitorni uticaj na rast tumorskih ćelija kodmiševa. Zatosesmatra da nijeverovatnoda ondoprinosikliničkojaktivnostigefitiniba.

Formiranje O-desmetil gefitiniba se odvija putem CYP2D6, kako je pokazano in vitro. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitivana je u kliničkoj studiji na zdravim ispitanicima kod kojih je urađena genotipizacija radi određivanja statusa CYP2D6. Kod sporih metabolizera nije bilo stvaranja merljivih nivoa O-desmetil gefitiniba. Nivoi izloženosti gefitinibu postignuti i kod brzih i kod sporih metabolizera bili su široki sa preklapanjima, ali je srednja izloženost gefitinibu bila dvostruko veća u grupi sporih metabolizera. Veće prosečne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca sa neaktivnim CYP2D6 mogu bitikliničkiznačajne, jer su neželjena dejstva povezana sa dozomiizloženošću.

Eliminacija

Gefitinibseuglavnomizlučujeuobliku metabolita putemstolice, a eliminacija gefitiniba injegovih metabolita putembubrega iznosi manje od4% primenjene doze.

Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 mL/min, a srednje poluvreme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa kancerom. Primena gefitiniba jednom dnevno rezultira kumulacijom od 2 do 8 puta, a izloženost u stanju ravnoteže se postiže posle 7 do 10 doza. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi se obično održavaju u okviru 2 do3 puta većegraspona tokom24-satnogdoznogintervala.

Posebnepopulacije

Populaciona farmakokinetička analiza kod obolelih od kancera, nije utvrdila povezanost između predviđene najmanje koncentracije u stanju ravnoteže i godina starosti pacijenata, telesne mase, pola, etničkog poreklailiklirensa kreatinina (preko20 mL/min).

Oštećenjefunkcije jetre

U jednoj otvorenoj kliničkoj studiji faze I u kojoj je ispitivana primena pojedinačne doze gefitiniba od 250 mg kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji), zabeležena je povećana izloženost u svim grupama u odnosu na zdrave ispitanike u kontrolnoj

14 od17

grupi. Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem jetre zabeleženo je povećanje izloženosti gefitinibu za prosečno 3,1 puta. Nijedan pacijent nije imao kancer, svi su imali cirozu, a neki hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može da bude od kliničkog značaja, s obzirom na to da su neželjeni događaji povezani sa dozom i izloženošću gefitinibu.

Gefitinib je procenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 41 pacijenata sa solidnim tumorima i očuvanomfunkcijom jetre, ili umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri(klasifikacija prema CommonToxicityCriteria(CTC)skaliza AST, alkalnufosfatazu ibilirubin). Pokazano je da nakon primene dnevne doze od250 mg gefitiniba, vreme do postizanja stanja ravnoteže, ukupni klirens iz plazme (Cmaxss) i izloženost u stanju ravnoteže (PIK24ss) su bili slični za grupe sa očuvanomi umereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci o 4 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza u jetri ukazuju da je kod ovih pacijenata izloženost u stanju ravnoteže slična kao kod pacijenata sa očuvanomfunkcijomjetre.

Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali koje su zabeležene kod životinja pri nivoima izloženostisličnimkliničkim, isa mogućimznačajemza kliničkuprimenu, bilesusledeće:

- Atrofija epitela rožnjačeiprovidnostrožnjače - Bubrežna papilarna nekroza

- Hepatocelularnanekrozaieozinofilna sinusoidalna infiltracija makrofagima.

Podaci iz pretkliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima potencijal za inhibiciju procesa repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. QT-intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu povezanost između produženja QT iprimene gefitiniba.

Zabeleženojesmanjenjeplodnostiženkipacova pridoziod20 mg/kg/dan.

Objavljene studije su pokazale da genetski modifikovani miševi, kojima nedostaje ekspresija EGFR, pokazuju razvojne poremećaje povezane sa nezrelošću epitela u nizu organa, uključujući kožu, gastrointestinalni trakt i pluća. Kad je gefitinib primenjivan kod pacova tokom organogeneze, nije bilo uticaja na razvoj embriona i fetusa pri najvećim dozama (30 mg/kg/dan). Međutim, kod kunića je došlo do smanjenja masefetusa pridozama od20 mg/kg/danivećim. Koddrugihvrstanisuzabeležene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kada je ženkama pacova lek davan tokom celokupnog trajanja gestacije i porođaja, došlojedosmanjenogpreživljavanja mladunaca pridoziod20 mg/kg/dan.

Nakon oralne primene C-14 obeleženog gefitiniba kod ženki pacova tokom laktacije 14 dana po okotu, koncentracijeradioaktivnostiu mleku bilesu 11-19puta većenegou krvi.

Gefitinibnijepokazaogenotoksičnipotencijal.

Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je malo, ali statistički značajno, povećanje incidence hepatocelularnih adenoma kod pacova oba pola, i hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova kod ženki pacova samo pri najvećojdozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni adenomi zabeleženi su i u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod miševa, u kojoj je ustanovljena malo povećana incidenca ovog nalaza kod mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvećoj dozi i kod mužjaka i kod ženki. Efekti su dostigli statističku značajnost kod ženki miševa, ali ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta i kod miševa i kod pacova nijebilogranica kliničkeizloženosti. Kliničkiznačajovihnalaza nijepoznat.

Rezultati jedne in vitro studije fototoksičnosti pokazali su da je moguće da gefitinib ima fototoksični potencijal.

15 od17

Jezgrotablete: Laktoza, monohidrat;

Celuloza,mikrokristalna; Kroskarmeloza-natrijum; Natrijum-laurilsulfat;

Povidon; Magnezijum-stearat.

Film(obloga) tablete: Opadry II Brown 85F165081 Polivinilalkohol;

Makrogol 3350; Talk;

Gvožđe(III)-oksid, žuti; Gvožđe(III)-oksid, crveni; Titan-dioksid.

Nijeprimenjivo.

27meseci.

Ovajlek nezahteva posebneuslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 x 1 filmtabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta, 3x(10 x 1)) i Uputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećimpropisima.

Lek Gefitinib Teva sadrži aktivnu supstancu gefitinib koja blokira protein koji se naziva „receptor za epidermalni faktor rasta“ (, engl. epidermal growth factor receptor, EGFR). Ovaj protein učestvuje u rastu i širenju ćelija raka.

LekGefitinib Teva se koristiza lečenje odraslih osoba sa nesitnoćelijskim karcinomom (rakom) pluća. Toje bolest kodkojeseu tkivu pluća stvaraju zloćudne ćelije (ćelijeraka).

LekGefitinib Teva nesmete uzimati:

-ukoliko ste alergični (preosetljivi) na gefitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene uodeljku 6);

- ukolikodojite.

Upozorenjaimereopreza

Razgovarajtesa svojimlekaromilifarmaceutomprenegoštouzmetelekGefitinibTeva

- ako ste ikad imali bilo kakve druge probleme sa plućima. Neki problemi sa plućima mogu da se pogoršaju tokomterapijelekomGefitinib Teva;

- akosteikada imaliproblema sa jetrom.

Decaiadolescenti

LekGefitinibTeva nijenamenjena za primenu koddeceiadolescenata mlađihod18 godina.

Drugilekovii lek GefitinibTeva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavnosteuzimali, ili ćete možda uzimatibilo koje drugelekove.

Posebno, naglasiteVašemlekaruilifarmaceutuakouzimatenekiodsledećihlekova: - Fenitoinili karbamazepin(za lečenjeepilepsije).

- Rifampicin(za lečenjetuberkuloze).

- Itrakonazol(za lečenjegljivičnihinfekcija).

- Barbiturate(vrsta lekova kojisekoristeza problemesaspavanjem).

- Biljne preparatekoji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), kojise koristeza lečenje depresije ianksioznosti).

- Inhibitore protonske pumpe, antagoniste H2-receptora i antacide (za lečenje čira, poremećaja varenja, gorušiceismanjene kiselineu želucu).

Ovilekovimoguuticatina dejstvoleka GefitinibTeva.

- Varfarin (takozvani oralni antikoagulans, za sprečavanje stvaranja ugrušaka krvi). Ako uzimate lek kojisadržituaktivnu supstancu, lekar će moratičešće da obavlja analize Vašekrvi.

Akoseneštoodnavedenogodnosina Vas, ilinistesigurni, obratiteseVašemlekaruilifarmaceutuprenego štopočneteda uzimatelekGefitinib Teva.

Trudnoća, dojenjeiplodnost

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni, planirate trudnoću ili ukoliko dojite, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet prenegoštouzmete ovajlek.

2 od 6

Preporučuje se da izbegavate trudnoću tokom terapije lekom Gefitinib Teva s obzirom na to da lek Gefitinib Teva može da naškodi Vašojbebi.

NesmeteuzimatilekGefitinibTeva akodojiteradibezbednosti Vašeg deteta.

Upravljanjevozilimairukovanje mašinama

Tokom lečenja lekom Gefitinib Teva možeteosećati slabost. U tom slučaju nemojte voziti niti koristiti alate ili mašine.

LekGefitinibTevasadržilaktozu

Ukoliko Vam je Vaš lekar rekao da ne podnosite pojedine šećere, obratite se svom lekaru pre nego što uzmete ovaj lek.

LekGefitinibTevasadržinatrijum

LekGefitinibTeva sadržimanjeod1 mmoL(23 mg) natrijuma podozi, tj. suštinskije„beznatrijuma“.

UvekuzimajteovajlektačnoonakokakoVamjetoobjasnioVašlekar ilifarmaceut. Ukolikonistesigurni proveritesa Vašimlekaromilifarmaceutom.

- Preporučena doza jejedna tableta od250 mgna dan.

- Tabletuuzimajteupribližnoisto vremesvakoga dana. - Tabletu možeteuzetisa ilibez hrane.

- Ne uzimajte antacide (za smanjenje kiseline u želucu) 2 sata pre, niti 1 sat posle uzimanja leka GefitinibTeva.

Ukoliko imate problema sa gutanjem tablete, možete je rastvoriti u pola čaše negazirane vode za piće. Nemojte koristiti nijednu drugu tečnost. Nemojte drobititabletu. Vodu mešajte sve dok se tableta potpuno ne rastvori. To može potrajati i do 20 minuta. Tečnost odmah popijte. Kako biste bili sigurni da ste popili sav lek, isperitezidovečaše sa pola čaševodepa itopopijte.

Akoste uzeliviše lekaGefitinibTeva negoštotreba

Akosteuzelivišetableta negošto jetrebalo, odmahseobratitelekaruilifarmaceutu.

Akoste zaboravilidauzmete lekGefitinibTeva

Šta treba da uradite ako zaboravite da uzmete tabletu, zavisi od toga koliko je vremena preostalo do Vaše sledeće doze.

- Ako je do sledeće doze ostalo 12 sati ili više: uzmite propuštenu tabletu čim se setite. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

- Akoje do sledeće doze ostalo manje od 12 sati:nemojte uzimati prethodno propuštenu tabletu. Zatim uzmite sledećutabletu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu (dvetableteuisto vreme), da bistenadoknadilipropuštenudozu.

Akoimate dodatnihpitanja oprimeniovogleka, obratitesesvomlekaru ilifarmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata kojiuzimaju ovajlek.

3 od 6

Odmahobavestite svog lekara ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava – može Vam bitipotrebna hitna medicinska pomoć:

- Alergijsku reakciju (često), posebno ako simptomi uključuju otok lica, usana, jezika ili grla, otežano gutanje, koprivnjaču iotežanodisanje.

- Ozbiljan nedostatak vazduha ili nedostatak vazduha koji se iznenada pogoršava, uz moguć kašalj ili povišenu telesnu temperaturu. To može značiti da imate zapaljenje pluća koja se zove „intersticijalna bolest pluća“. Ona može nastupiti kod približno 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lekGefitinib Teva i možebitiopasna poživot.

- Teške kožne reakcije (retko) koje zahvataju velike površine tela. Znakovi mogu uključivati crvenilo, bol, čireve, plikove i ljuštenje kože. Usne, nos, oči i genitalije takođe mogu biti zahvaćeni.

- Dehidrataciju (često) izazvanu dugotrajnim ili teškim prolivom, povraćanje, mučnina ili gubitak apetita.

- Probleme sa očima (povremeno), kao što su bol, crvenilo, suzenje očiju, osjetljivost na svetlost, promenevida iliurastanjetrepavica. Ovo možeznačitida imateulkusna površinioka (rožnjači).

ObratiteseVašemlekaruštopreako zapazite neko odsledećih neželjenihdejstava:

Veomačestaneželjenadejstva (mogu da sejavekodvišeod1na 10pacijenata kojiuzimajulek): - proliv;

- povraćanje; - mučnina;

- reakcijekožekaoštojeosipu oblikuakni, kojiponekadsvrbi, a koža jesuva i/ili ispucala; - gubitakapetita;

- slabost;

- crvena ilibolna usta;

- povećanje vrednosti enzima jetre koji sezove alanin aminotransferaza, uočava se analizom krvi; ako su vrednostiprevelike, Vaš lekar Vammožerećida prestanetesa primenomleka Gefitinib Teva.

Čestaneželjenadejstva(mogu da sejavekodnajviše1na 10pacijenata kojiuzimajulek): - suva usta;

- suvoća, crveniloilisvrabočiju; - crveniibolnikapci;

- problemisa noktima; - opadanjekose;

- povišena telesna temperatura;

- krvarenje(kaoštoje krvarenjeiz nosa iliprisustvokrviu mokraći); - proteiniumokraći(rezultat pregleda mokraće);

- povećanje vrednostibilirubina i drugog enzima jetrekojisezoveaspartataminotransferaza uočeno u rezultatima analizekrvi; ako su vrednosti suviše povećane, Vaš lekar Vam može reći da prekinete sa primenom leka Gefitinib Teva;

- povećanjevrednostikreatinina u rezultatima analize krvi(ukazuje na funkcijububrega); - cistitis(osećajpečenja prilikom mokrenja iučestala, hitna potreba za mokrenjem).

Povremenaneželjenadejstva (mogu da sejavekodnajviše1 na 100pacijenata kojiuzimajulek):

- zapaljenje pankreasa. Znaci uključuju veoma snažanbolu gornjem delu stomaka i tešku mučninu ipovraćanje;

- zapaljenje jetre. Simptomi mogu obuhvatati opšte loše stanje sa ili bez prisutne žutice (žuta prebojenost kože i očiju). Ovo neželjeno dejstvo se može javiti povremeno; ipak kod nekih pacijenata jedošlo dosmrtnogishoda;

- gastrointestinalnaperforacija;

- reakcija kože na dlanovima i tabanima uključujući peckanje, utrnulost, bol, otok ili crvenilo (poznato kao sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije ili sindrom šake i stopala).

Retkaneželjenadejstva(moguda sejavekodnajviše1na 1000pacijenata kojiuzimajulek):

4 od 6

- zapaljenje krvnih sudova u koži. Ovo može imati izgled modrica ili osipa na koži u vidu mrlja kojeneblede;

- hemoragijski cistitis (osećaj pečenja prilikom mokrenja i česta, hitna potreba za mokrenjem sa prisustvomkrviu mokraći).

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjenereakcije možeteda prijaviteAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Čuvatilekvanvidokruga idomašaja dece.

NesmetekoristitilekGefitinibTeva nakonisteka roka upotrebekojijenavedenna kutijiiblisteru nakon oznake„Važido:”. Datumisteka roka upotrebeseodnosina poslednjidannavedenog meseca.

Ovajlek nezahteva posebneuslovečuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnimotpadom. Ove merećepomoćiu zaštitiživotnesredine.

ŠtasadržilekGefitinib Teva

-Aktivna supstanca jegefitinib.

Jedna filmtableta sadrži250mggefitiniba. -Pomoćnesupstancesu:

Jezgro film tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; natrijum-laurilsulfat; povidonimagnezijum-stearat

Film(obloga) tablete:OpadryIIBrown85F165081:polivinilalkohol, makrogol3350; talk, gvožđe(III)-oksid, žuti; gvožđe(III)-oksid, crveni; titan-dioksid.

Kako izgledalekGefitinibTevaisadržaj pakovanja

Lek Gefitinib Teva film tablete su svetlosmeđe do smeđe, okrugle, standardno konveksne tablete, sa utisnutomoznakom„250“ na jednojstraniibez oznake na drugojstrani.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 x 1 filmtabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta, 3x(10 x 1)) iUputstvoza lek.

5 od 6

Nosilac dozvole:

ACTAVISD.O.O.BEOGRAD ĐorđaStanojevića 12, Beograd

Ovouputstvojeposlednjiputodobreno

Jul, 2025.

Režimizdavanjaleka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapijekodkuće, štomora bitinaznačenoioverenona poleđinirecepta.

Broj idatumdozvole:

002290046 2024 od 16.07.2025.

6 od 6