Gefitinib Teva 250mg film tableta

Lek Gefitinib Teva je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju aktivirajuće mutacije tirozin-kinaznogdomena receptora za epidermalnifaktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK) (videti odeljak 4.4).

Terapiju lekom Gefitinib Teva treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u lečenju karcinoma.

Doziranje

Preporučena doza leka Gefitinib Teva je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno. Ukoliko pacijent propusti dozu leka, treba da je uzme čim se seti. Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smeju da uzimaju dvostruku dozu (dve doze u isto vreme) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Gefitinib Teva kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Primena leka Gefitinib Teva nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).

Pacijenti sa oštećenjem funkcijejetre:

1 od 17

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B ili C) usled ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja. Koncentracije u plazmi nisu bile povećane kod pacijenata sa povišenim vrednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza u jetri (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega sa klirensom kreatinina

> 20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 20 mL/min pa se kod tih pacijenata savetuje oprez (videti odeljak 5.2).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze prema starosti pacijenata (videti odeljak 5.2).

Spori metabolizatori CYP2D6

Nema posebnih preporuka vezanih za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ovepacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja (videti odeljak 5.2).

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti

Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži može se uspešno pomoći ako se njihova terapija privremeno prekine (do 14 dana), a zatim ponovno uvede primenom doze od 250 mg (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji ni posle ovog privremenog prekida ne podnose terapiju, primenu gefitiniba treba prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju.

Način primene

Tableta se primenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto vreme svakog dana Tableta se može progutati cela sa vodom ili, ako nije moguće primeniti celu tabletu, tablete se mogu primeniti u obliku disperzije u (negaziranoj) vodi. Druge tečnosti se ne smeju koristiti. Tabletu treba ubaciti celu, bez drobljenja ili lomljenja u pola čaše vodeza piće. Čašu treba povremeno protresti dok se tableta potpuno ne rastvori(ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon pripreme (npr. u roku od 60 minuta). Čašu treba isprati sa pola čaše vode, koju takođe treba popiti. Disperzija se može primeniti i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. - Dojenje (videti odeljak 4.6).

Kada se razmatra primena leka Gefitinib Teva za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC, važno je pokušati procenu statusa EGFR mutacije u tumorskom tkivu kod svih pacijenata. Ako se uzorak tumora ne može proceniti, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi (plazme).

Kada se procenjuje status EGFR mutacije u tumorima ili ctDNK, treba koristiti samo robustne, pouzdane i osetljive testove koji su dokazano korisni, kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (videti odeljak 5.1).

Intersticijalna bolest pluća(IBP)

Intersticijalna bolest pluća (engl.interstitial lung disease, ILD), koja može da se javi u akutnom obliku, zabeležena je kod 1,3% pacijenata lečenih gefitinibom, a u nekim slučajevima je imala smrtni ishod (videti odeljak 4.8). Ako se kod pacijenata pogoršaju respiratorni simptomi kao što su dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura, terapiju lekom Gefitinib Teva treba odmah prekinuti i pacijenta treba pregledati. Ako se potvrdi IBP, treba prekinuti terapiju lekom Gefitinib Teva i pacijenata lečiti na odgovarajući način.

2 od 17

U jednoj farmakoepidemiološkoj studijislučajeva sa kontrolama sprovedenoj u Japanu na 3159 pacijenata sa NSCLC lečenih gefitinibom ili hemioterapijom koji su praćeni tokom 12 nedelja, identifikovani su sledeći faktori rizika za razvoj IBP (bez obzira da li su pacijenti primali lek Gefitinib Teva ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte stanje (PS (engl. performans status) ≥2), CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (<6 meseci), već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno doba (≥ 55 godina starosti) i istovremenosrčano oboljenje. Rizik od pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedelje terapije (prilagođeni OR (engl. odds ratio) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među pacijentima koji su razvili IBP sa obe terapije bio je veći kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤50%), već postojeća IBP, starije životno doba (≥ 65 godina starosti) i opsežne pleuralne priraslice (≥50%).

Hepatotoksičnost i oštećenja jetre

Zabeležene su abnormalnosti u testovima funkcije jetre (uključujući povišene vrednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, bilirubina), koje su se povremeno manifestovale kao hepatitis (videti odeljak 4.8). Postoje izolovani izveštaji o insuficijenciji jetre koja je u nekim slučajevima dovela do smrtnog ishoda. Zbog toga se preporučuje periodično kontrola funkcionalnih testova jetre. Gefitinib se mora primenjivati uz oprez u slučaju blagih do umerenih promena funkcije jetre. Ako su promene teške, treba razmotriti prekidterapije ovim lekom.

Pokazalo se da oštećena funkcija jetre zbog ciroze dovodi do povećanja koncentracije gefitiniba u plazmi (videti odeljak 5.2).

Interakcije sa drugim lekovima

Induktori izoenzima CYP3A4 mogu pojačati metabolizam gefitiniba i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi. Stoga istovremena primena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) mogu smanjiti efikasnost terapije pa ih treba izbegavati (videti odeljak4.5).

Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizatori CYP2D6, lečenje snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do porasta nivoa gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba (videti odeljak 4.5).

Kod nekih pacijenata koji su zajedno sa gefitinibom uzimali varfarin zabeleženo je povećanje vrednosti INR (engl. international normalised ratio, INR) i/ili pojava krvarenja (videti odeljak 4.5). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin i gefitinib treba redovno kontrolisati, kako bi se uočile eventualne promene protrombinskog vremena ili vrednosti INR.

Lekovi koji izazivaju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora, mogu smanjiti bioraspoloživost i koncentracije gefitiniba u plazmi i tako umanjiti njegovu efikasnost. Antacidi mogu imati sličan efekat ako se uzimaju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primenu gefitiniba (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Podaci iz kliničkih studija II faze, u kojima su istovremeno primenjivani gefitinib i vinorelbin, ukazuju da gefitinib može da pojača neutropenijsko dejstvo vinorelbina.

Laktoza

Lek Gefitinib Teva sadrži laktozu, monohidrat.

Pacijenti sa retkimnaslednimoboljenjemintolerancijena galaktozu, nedostatkomlaktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristitiovaj lek.

Natrijum

Gefitinib Teva sadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po tableti, tako da se može smatrati da praktično ne sadrži natrijum.

3 od 17

Dodatne mere opreza pri primeni

Pacijentima treba savetovati da odmah potraže pomoć lekara ako se kod njih jave teška ili uporna dijareja, mučnina, povraćanje ili anoreksija jer to može indirektno dovesti do dehidratacije.

Ove simptome treba zbrinjavati u skladu sa kliničkim indikacijama (videti odeljak 4.8).

Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na keratitis, akutni ili pogoršani: inflamacije oka, suzenje, osetljivost na svetlost, zamućeni vid, bol i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.

Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju gefitinibom treba prekinuti, a ako se simptomi ne povuku, ili se vrate nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prestanak uzimanja gefitiniba.

U jednoj kliničkoj studiji faze I/II u kojoj je ispitivana primena gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim gliomommoždanog stabla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim malignim gliomom, prijavljena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) krvarenja u centralnom nervnom sistemu (CNS) od 45 uključenih pacijenata. Zabeležen je još jedan slučaj krvarenja u CNS-u kod deteta sa ependimomom iz ispitivanja u kome je primenjivan samo gefitinib. Nije potvrđen povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primaju gefitinib.

Kod pacijenata koji su uzimali gefitinib prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacijeU većini slučajeva je to bilo udruženo sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primenu drugih lekova kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu gastrointestinalneulceracije, životnu dob, pušenje ili metastaze u crevima na mestima perforacije.

Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450 (predominantno) i putem izoenzima CYP2D6.

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u plazmi

In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat P-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na kliničke posledice ovogin vitro nalaza.

Supstance koje inhibiraju CYP3A4 mogu da smanje klirens gefitiniba. Istovremena primena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentracije gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno, jer su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću leku. Povećanje može biti izraženije kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca dovela je do porasta prosečne vrednosti PIK gefitiniba za 80%. U slučaju istovremene terapije snažnim inhibitorima CYP3A4 pacijentitreba da budu pažljivo praćenizbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba.

Nema podataka o istovremenoj terapiji sa inhibitorima CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu da izazovu približno dvostruko povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi metabolizeri CYP2D6 (videti odeljak 5.2). Ako se započne istovremena terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentracijugefitiniba u plazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi i time umanjiti efikasnost gefitiniba. Treba izbegavati istovremenu primenu lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion, Hypericum perforatum). Prethodna primena rifampicina (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca je smanjila prosečnu PIK gefitiniba za 83% (videti odeljak 4.4).

4 od 17

Supstance koje uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH vrednosti želuca mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmii tako umanje efikasnost gefitiniba. Visoke doze kratkodelujućih antacida mogu imati sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vreme kad i gefitinib. Istovremena primena gefitiniba sa ranitidinom u dozi koja uzrokuje trajno povećanje želudačnepH vrednosti≥5, uzrokovala je kod zdravih dobrovoljaca smanjenje srednje vrednosti PIK gefitiniba za 47% (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može promeniti delovanjem gefitiniba

In vitrostudije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicijeCYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji je gefitinib primenjivan kod pacijenata zajedno sa metoprololom (supstratom za CYP2D6). To je dovelo do 35% povećanja izloženosti metoprololu. Takav porast bi potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa uskim terapijskim indeksom. Kada se razmatra primena supstrata za CYP2D6 zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze supstrata za CYP2D6, posebno za lekove sa uskim terapijskim opsegom.

Gefitinib in vitroinhibira transportni protein BCRP (engl. breast cancer resistance protein),ali klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Druge moguće interakcije

Kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin prijavljeni su porast vrednosti INR i/ili krvarenja (videti odeljak 4.4).

Žene u reproduktivnom dobu

Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom lečenja ne smeju zatrudneti.

Trudnoća

Nema podataka o primeni gefitiniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Lek Gefitinib Teva se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije apsolutno neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mlekokod ljudi. Gefitinib i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Gefitinib je kontraindikovan tokom dojenja, stoga majke dojilje moraju prestati da doje tokom terapije gefitinibom (videti odeljak 4.3).

Tokom terapije gefitinibom zabeležena pojava astenije. Stoga, pacijenti kod kojih se javi ovaj simptom treba da budu oprezni ako upravljaju vozilom ili rukuju mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

U zbirnim podacima iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenta lečenih gefitinibom), najčešće prijavljivane neželjene reakcijena lek, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata, su dijareja i kožne reakcije (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog meseca terapije i generalno su reverzibilne. Približno 8% pacijenata imalo je teške neželjene reakcije (gradusa 3 ili 4 prema opštim kriterijima toksičnosti(engl. common toxicity criteria, CTC)). Približno 3% pacijenata je zbog neželjenih reakcija prekinulo terapiju.

Kod 1,3% pacijenata se javila intersticijalna bolest pluća (IBP), često teška (CTC gradus 3-4). Bilo je i slučajeva sa fatalnimishodom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

5 od 17

Bezbednosni profil prikazan u Tabeli 1 zasniva se na programu kliničkog razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefetinib. U Tabeli 1 neželjene reakcije na lek su gde je to moguće podeljene u kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih događaja u zbirnimpodacima iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (kod 2462 pacijenta koji su primali gefitinib).

Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti:

veoma često(≥ 1/10); često(>1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); retko(≥1/10000 do <1/1000); veoma retko(<1/10000), nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 1. Neželjene reakcije

Neželjene reakcije po klasama sistema organa i učestalostijavljanja

Poremećaji metabolizma i ishrane Veoma često Blaga ili umerena anoreksija (CTC gradus 1 ili 2)

Poremećaji oka Često

Povremeno

Konjunktivitis, blefaritis i suvo oko*, uglavnom blage prirode(CTC gradus 1) Erozija rožnjače, reverzibilna i ponekad udružena sa aberantnimrastom trepavica Keratitis (0,12%)

Vaskularni poremećaji Često Hemoragija, kao što su epistaksa i hematurija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Često

Veoma često

Intersticijalna bolest pluća (1,3%), često teška (CTC gradus 3-4). Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom

Dijareja, uglavnom blaga ili umerena (CTC gradus 1 ili 2).

Povraćanje, uglavnom blago iliumereno (CTC gradus 1 ili 2).

Mučnina, uglavnom blaga (CTC gradus 1).

Stomatitis, predominantno blage prirode (CTC gradus 1)

Često

Povremeno

Dehidratacija kao posledica dijareje, mučnina, povraćanje ili anoreksija.

Suva usta*, predominantno blage prirode (CTC gradus 1)

Pankreatitis; gastrointestinalna perforacija.

Hepatobilijarni poremećaji Veoma često

Često

Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze, uglavnom blago do umereno.

Povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze, uglavnom blago do umereno.

Povećanje vrednosti ukupnog bilirubina, uglavnom blago do umereno.

Povremeno Hepatitis**

6 od 17

Učestalost neželjenih reakcija koje se odnose na odstupanja laboratorijskih vrednosti zasniva se na pacijentima koji su imali promene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC gradusa u odnosu na početne vrednosti.

*Ova neželjena reakcija može biti udružena sa drugim stanjima kod kojih je prisutna suvoća (uglavnom kožnim reakcijama) a koja su zabeleženepri primenigefitiniba.

**Ovo uključuje izolovane izveštajeo insuficijenciji jetre koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

U kliničkoj studiji INTEREST incidenca neželjenih reakcija tipa intersticijalne bolesti pluća iznosila je 1,4% (10) pacijenata u grupi lečenoj gefitinibom u odnosu na 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je primala docetaksel. Jedan slučaj tipa IBP imao je smrtni ishod, a radilo se o pacijentu koji je primao gefitinib.

U kliničkoj studiji ISEL incidenca neželjenih reakcija tipa IBP u ukupnoj populaciji iznosila je približno 1% u obe lečene grupe. Većina prijavljenih neželjenih reakcija tipa IBP javljala se kod pacijenata azijskog etničkog porekla, pri čemu je incidenca IBP kod pacijenata azijskog porekla koji su primali gefitinib iznosila oko 3%, a kod onih koji su primali placebo oko 4%. Jedan slučaj tipa IBP imao je smrtni ishod, a radilo se o pacijentu koji je primao placebo.

U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata) zabeležena je stopa neželjenih dejstava tipa IBP od 5,8% kod pacijenata koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa fatalnim ishodom je bio 38,6%.

U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj kod1217 pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca neželjenih dejstava tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi lečenih gefitinibom, u poređenju sa 1,4% u grupikoja je primala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

7 od 17

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkoj studiji faze I ograničen broj pacijenata lečen je dnevnim dozama do 1000 mg. Zabeležena je povećana učestalost i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa kože. Neželjene reakcije udružene sa predoziranjem treba lečiti simptomatski; posebno se teška dijareja mora lečiti kako je klinički indikovano. U jednoj kliničkoj studiji ograničen broj pacijenata lečen je nedeljnim dozama od 1500 mg do 3500 mg. U toj studiji se izloženost gefitinibu nije povećala sa povećanjem doze, a neželjene reakcije su uglavnom bile blage do umereno teške i konzistentne za poznatom bezbednosnim profilom gefitiniba.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze;

ATC šifra: L01XE02

Mehanizam dejstva i farmakodinamska dejstva

Utvrđeno je da su epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih ćelija i kancerskih ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u kancerskim ćelijama je značajan faktor rasta tumorskećelije, blokade apoptoze, porasta stvaranja angiogenih faktora i omogućavanja procesa metastaziranja.

Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin-kinaze receptora epidermalnog faktora rasta pa je efikasan u lečenju kod pacijenata koji imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom na domenu tirozin

kinaze EGFR-a, nezavisno od linije terapije. Nije pokazano klinički značajno dejstvo kod pacijenata sa tumoromkoji je negativan na mutaciju EGFR.

Najčešća mutacija koja aktivira EGFR (Egzon 19 delecija; L858R) daje robustne rezultate koji podržavaju osetljivost na gefitinib; na primer preživljavanje bez progresije HR (engl. hazard ratio)(95% CI) od 0,489 (0,336; 0,710) za gefitinib u odnosu na dvostruku hemioterapiju [WJTOG3405]. Podaci u vezi odgovora na gefitinib su više rasejani kod pacijenata čiji tumori sadrže ređe mutacije; dostupni podaci ukazuju da su G719X, L861Q i S7681 senzibilizirajuće mutacije, dok samo mutacija T790M ili samo insercije u egzonu 20 predstavljaju mehanizme rezistencije.

Rezistencija

Većina NSCLC-a sa senzibilizirajućimmutacijama EGFR kinaze na kraju razvije rezistenciju na terapiju gefitinibom, pri čemu medijana vremena do progresije bolesti iznosi godinu dana. U oko 60% slučajeva rezistencija je povezana sa sekundarnom T790M mutacijomza koju bi se T790M ciljani inhibitori tirozin-kinaze EGFR-a moglirazmotriti kao opcija sledeće linijeterapije. Drugi potencijalni mehanizmi rezistencije koji su prijavljivani nakon terapije blokatorima signala EGFR uključuju: zaobilaznu signalizaciju kao što je amplifikacijia HER2 i MET gena i PIK3CA mutacija. Takođe, u 5-10% slučajeva zabeležena je fenotipska promena u mikrocelularni karcinom pluća.

Cirkulišuća tumorska DNK (ctDNK)

U studiji IFUM, status mutacije je procenjivan na uzorcima tumora i uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, korišćenjem kompleta test reagensa Therascreen EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen). I uzorak ctDNK i uzorak

8 od 17

tumora bilo je moguće oceniti kod 652 pacijenta od njih 1060 koji su obuhvaćeni skriningom. Stopa objektivnog odgovora (engl. Objective response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni i na mutacije tumora i ctDNK bila je77% (95% CI: 66% do 86%), a kod onih koji su bili pozitivni samo na mutacije tumora 60% (95% CI: 44% do 74%).

Tabela 2 Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNK kod svih ispitivanih pacijenata i kod kojih su se mogla proceniti oba uzorka

Ovi podaci su u skladu sa unapred planiranom eksploratornomanalizom podgrupe japanskih pacijenata iz kliničkog ispitivanja IPASS (Goto 2012).

U tom ispitivanju se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNK iz seruma, a ne iz plazme, a sprovedena je uz pomoć kompleta testnih reagenasa EGFR Mutation Test Kit(DxS) (N= 86). U tom ispitivanju osetljivost je iznosila 43,1%, a specifičnost 100%.

Klinička efikasnost i bezbednost

Prva linija terapije

Randomizovano kliničkoispitivanje faze III prve linije terapije (IPASS) sprovedenoje kod pacijenata u Aziji1 koji su imali uznapredovali NSCLC (stadijum IIIB ili IV) sa histološkim karakteristikama adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su puše pre 15 ili više godina, a pušili su ≤10 kutija godišnje) ili nikada nisu pušili (videti Tabelu 3).

1Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan i Tajland.

Tabela 3 Ishodi efikasnosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji

Populacija N

Ukupno 1217

Pozitivni na mutaciju 261 EGFR

Negativni na 176 mutaciju EGFR

Stope objektivnog odgovora i 95% CI za razliku između tretmanaa

43,0% nasuprot 32,2% [5,3%, 16,1%]

71,2% nasuprot 47,3% [12,0%, 34,9%]

1,1% nasuprot 23,5% [-32,5%; -13,3%]

Primarni parametar praćenja ishoda

Preživljavanje bez progresije (PFS)a,b

HR 0,74 [0,65; 0,85]

5,7 m nasuprot 5,8 m p<0,0001

HR 0,48 [0,36; 0,64]

9,5 m nasuprot 6,3 m p<0,0001

HR 2,85 [2,05; 3,98]

1,5 m nasuprot 5,5 m <0,0001

Ukupno preživljavanjea,b

HR 0,90 [0,79; 1,02] 18,8 m nasuprot 17,4 m p=0,1087

HR 1,00 [0,76; 1,33]

21,6 m nasuprot 21,9 m

HR 1,18 [0,86; 1,63]

11,2 m nasuprot 12,7 m

9 od 17

Mutacija EGFR nepoznata

780 43,3% nasuprot 29,2% [7,3%, 20,6%]

HR 0,68 [0,58 do 0,81]

6,6 m nasuprot 5,8 m p<0,0001

HR 0,82 [0,70 do 0,96]

18.9 m naspram17,2 m

a Prikazane su vrednosti za gefitinibu poređenju sa karboplatinom/paklitakselom.

b "m" su medijane u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za odnos hazarda (HR). N Broj randomizovanih pacijenata.

HR Odnos hazarda (odnos hazarda < 1 ide u korist gefitiniba)

Ishodi kvaliteta života su se razlikovali prema statusu mutacije EGFR. Kod pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod značajno većeg broja pacijenata lečenih gefitinibomzabeleženo jepoboljšanje kvaliteta života i simptoma karcinoma pluća u odnosu na pacijente lečene karboplatinom/paklitakselom (videti Tabelu 4).

Tabela 4 Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u studiji IPASS

Populacija N

Ukupno 1151

Pozitivni na mutaciju 259 EGFR

Stopa poboljšanja kvaliteta života prema FACT-La %

(48,0% nasuprot 40,8%) p=0,0148

(70,2% nasuprot 44,5%) p<0,0001

Stopa poboljšanja simptoma prema LCSa %

(51,5% nasuprot 48,5%) p=0,3037

(75,6% nasuprot 53,9%) p=0,0003

Negativni na mutaciju 169 EGFR

(14,6% nasuprot 36,3%) p=0,0021

(20,2% nasuprot 47,5%) p=0,0002

Indeksirani ishodi studija su podržali FACT-L i LCS rezultate

a Prikazane su vrednosti za gefitinibu poređenju sa karboplatinom/paklitakselom. N Broj pacijenata pogodnih za analizu kvaliteta života

QoL kvalitet života (Qualityof life)

FACT-L Funkcionalna procena terapije karcinoma pluća (Functional assessment of cancer therapy-lung) LCS Podskala za karcinom pluća (Lung cancer subscale)

U studiji IPASS, gefitinib se pokazao superiornijim po pitanju preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora, kvaliteta života i olakšanja simptoma, ali bez značajne razlike u ukupnom preživljavanju u poređenju sa terapijom karboplatinom/paklitakselom kod prethodno nelečenih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, koji imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom tirozin-kinaze EGFR.

Prethodno lečeni pacijenti

Randomizovana klinička studija faze III (INTEREST) sprovedena je kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća koji su prethodno lečeni hemioterapijom baziranom na platini. U ukupnoj populaciji nije zabeležena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez progresije bolesti i stopi objektivnog odgovora (videti Tabelu 5).

Tabela 5 Rezultatiefikasnosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom u INTERESTstudiji

Populacija

Ukupno

N Stope objektivnog odgovora i 95%

CI za razliku između tretmanaa

1466 9,1% nasuprot 7,6%

Preživljavanje bez progresije bolestiab

HR 1,04

Primarna mera ishoda ukupnog preživljavanjaab

HR 1,020

10 od 17

Pozitivni na mutaciju EGFR

Negativni na mutaciju EGFR

Azijatic

Neazijati

[-1,5%; 4,5%]

44 42,1% nasuprot. 21,1%

[-8,2%; 46,0%]

253 6,6% nasuprot 9,8% [-10,5%; 4,4%]

323 19,7% nasuprot 8,7%

[3,1%, 19,2%]

1143 6,2% nasuprot 7,3% [-4,3%; 2,0%]

[0,93; 1,18]

2,2 m nasuprot 2,7 m p=0,4658 HR 0,16 [0,05; 0,49]

7,0 m nasuprot 4,1 m p=0,0012 HR 1,24 [0,94; 1,64]

1,7 m nasuprot 2,6 m p=0,1353 HR 0,83 [0,64; 1,08]

2,9 m nasuprot 2,8 m p=0,1746 HR 1,12 [0,98; 1,28]

2,0 m nasuprot 2,7 m p=0,1041

[0,905; 1,150]c 7,6 m nasuprot 8,0 m

p=0,7332 HR 0,83 [0,41; 1,67]

14,2 m nasuprot 16,6 m p=0,6043 HR 1,02 [0,78; 1,33]

6,4 m nasuprot 6,0 m p=0,9131 HR 1,04 [0,80; 1,35]

10,4 m nasuprot 12,2 m p=0,7711 HR 1,01 [0,89; 1,14]

6,9 m nasuprot 6,9 m p=0,9259

a Prikazane su vrednosti za gefitinibu poređenju sa docetakselom.

b "m" su medijane u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 96%-tni interval pouzdanosti za odnos hazarda za ukupno preživljavanje kod sveukupne populacije ili 95% intervale pouzdanosti za odnos hazarda

c Interval pouzdanosti je u celini ispod granice neinferiornosti od 1,154 N Broj randomizovanih pacijenata.

HR Odnos hazarda (odnos hazarda < 1 ide u korist gefitiniba)

Dijagrami 1 i 2 Rezultatiefikasnosti u podgrupama pacijenata koji nisu Azijati u INTEREST studiji (N pacijenata = broj randomizovanih pacijenata)

Odnos hazarda (gefitinib u odnosu na docetaksel) i 95% CI

11 od 17

Odnos hazarda (gefitinib u odnosu na docetaksel) i 95% CI Neprilagođena analiza EFR populacija

Randomizovana klinička studija faze III (ISEL) sprovedena je kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primili 1 ili 2 režima hemioterapije i nisu odgovorili na poslednju hemioterapiju ili je nisu podnosili. Gefitinib uz najbolju potpornu negu poređen je sa placebom uz najbolju potpornu negu. Gefitinib nije produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja su se razlikovali prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (videti Tabelu 6).

Tabela 6 Rezultatiefikasnosti za gefitinib u poređenju sa placebom u ISEL studiji

Populacija

Ukupno

Pozitivni na mutaciju EGFR

Negativni na mutaciju EGFR

Nikad nisu pušili

N Stope objektivnog odgovora i 95%

CI za razliku između tretmanaa

1692 8,0% nasuprot 1,3% [4,7%, 8,8%]

26 37,5% nasuprot 0% [-15,1%; 61,4%]

189 2,6% nasuprot 0% [-5,6%; 7,3%]

375 18,1% nasuprot 0% [12,3%, 24,0%]

Vreme do prestanka odgovora na terapijuab

HR 0,82 [0,73; 0,92]

3,0 m nasuprot 2,6 m p=0,0006

HR 0,79 [0,20; 3,12]

10,8 m nasuprot 3,8 m p=0,7382

HR 1,10 [0,78; 1,56]

2,0 m nasuprot 2,6 m p=0,5771 HR 0,55 [0,42; 0,72]

5,6 m nasuprot 2,8 m p<0,0001

Primarni parametar praćenja ishoda ukupno preživljavanjeabc

HR 0,89 [0,77; 1,02]

5,6 m nasuprot 5,1 m p=0,0871

HR NI

ND nasuprot 4,3 m

HR 1,16 [0,79; 1,72]

3,7 m nasuprot 5,9 m p=0,4449 HR 0,67 [0,49; 0,92]

8,9 m nasuprot 6,1 m p=0,0124

12 od 17

Bilo kada pušili

Azijatid

Neazijati

1317 5,3% nasuprot 1,6% [1,4%, 5,7%]

342 12,4% nasuprot 2,1%

[4,0%, 15,8%]

1350 6,8% nasuprot 1,0% [3,5%, 7,9%]

HR 0,89 [0,78; 1,01]

2,7 m nasuprot 2,6 m p=0,0707

HR 0,69 [0,52; 0,91]

4,4 m nasuprot 2,2 m p=0,0084

HR 0,86 [0,76; 0,98]

2,9 m nasuprot 2,7 m p=0,0197

HR 0,92 [0,79; 1,06]

5,0 m nasuprot 4,9 m p=0,2420

HR 0,66 [0,48; 0,91]

9,5 m nasuprot 5,5 m p=0,0100

HR 0,92 [0,80; 1,07]

5,2 m nasuprot 5,1 m p=0,2942

a Prikazane su vrednosti za gefitinibu poređenju sa placebom.

b "m" su medijane u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za odnos hazarda c Stratifikovani log-rank test za ukupno; u protivnom Coxovmodel proporcionalnih rizika

d Azijatsko poreklo ne obuhvata pacijente indijskog porekla i odnosi se na rasno poreklo grupe pacijenata, a ne nužno na njihovo mesto rođenja

N Broj randomizovanih pacijenata

NI Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je premali broj događaja ND Nije dostignuto

HR Odnos hazarda (odnos hazarda <1 ide u prilog gefitiniba)

Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena na jednoj grupi ispitanika bele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i aktivirajućom senzibilizirajućom EGFR mutacijom, sa ciljem da se potvrdi da je aktivnost gefitiniba slična kod populacije belei žute rase. Prema oceni istraživača stopa objektivnogodgovora (engl. objective response rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) je iznosila 9,7 meseci. Ovi podaci odgovaraju rezultatima dobijenim u IPASS studiji.

Status EGFR mutacije i kliničke karakteristike

U multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bele rase u okviru studija sa gefitinibom*, pokazano je da su kliničke karakteristike da osoba nikada nije pušila, da ima histologiju adenokarcinoma i da je ženskog pola nezavisni predskazatelji pozitivnog statusa EGFR mutacije(videti Tabelu 7). Pacijenti azijskog porekla takođe imaju povećanu učestalost tumora pozitivnih na mutaciju EGFR.

Tabela 7 Sažetak multivarijantne logističke regresione analize u kojoj se identifikuju faktori koji su nezavisno predvideli prisustvo mutacija na EGFR kod 786 pacijenata bele rase*

Faktori koji su P-vrednost Verovatnoća mutacije Pozitivna prediktivna vrednost (9,5%

predvideli prisustvo mutacija na EGFR

na EGFR ukupne populacije je pozitivno na mutaciju EGFR (M+))

Pušački status

Histologija

Pol

<0,0001

<0,0001

0,0397

6,5 puta veća kod osoba koje nikada nisu pušile u odnosu na osobe koje su nekada pušile

4,4 puta veća kod adenokarcinoma u odnosu na neadenokarcinome

1,7 puta veća kod žena nego kod muškaraca

28/70 (40%) osoba koje nikada nisu pušile su M+

47/716 (7%) osoba koje su nekada pušile su M+

63/396 (16%) osoba s histologijom adenokarcinoma su M+

12/390 (3%) osoba s histologijom neadenokarcinoma su M+ 40/235 (17%) žena su M+ 35/551 (6%) muškaraca su M+

*na osnovu podataka iz sledećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE

13 od 17

Resorpcija

Nakon oralne primene, resorpcija gefitiniba je umereno spora pa se maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi po pravilu postižu 3 do 7 sati nakon primene. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 59% kod onkoloških pacijenata. Hrana ne menja značajno izloženost gefitinibu. U jednoj studiji kod zdravih ispitanika kod kojih je vrednost želudačnog pH bio održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je za 47%, verovatnozbog slabije rastvorljivosti gefitiniba u želucu (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Distribucija

Gefitinib ima srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže od 1400 L, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i alfa-1-kiseli glikoprotein.

Podaci dobijeniin vitro ukazuju da je gefitinib supstrat membranskog transportnog proteina Pgp.

Biotransformacija

Podaci dobijeni in vitro ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citohroma P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničeni potencijal za inhibiciju CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje efekte indukcije enzima u studijama na životinjama, kao ni značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kog drugog enzima citohroma P450.

Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. U potpunosti je identifikovano5 metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni identifikovani metabolit je O-desmetil gefitinib, kojideluje14 puta slabije od gefitiniba a koji inhibira ćelijski rast stimulisan sa EGFR i nema inhibitorni uticaj na rast tumorskih ćelija kod miševa. Stoga se smatra da nije verovatno da on doprinosi kliničkoj aktivnosti gefitiniba.

Formiranje O-desmetil gefitiniba se odvija putem CYP2D6, kako je pokazano in vitro. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitivana je u kliničkoj studiji na zdravim ispitanicima kod kojih je urađena genotipizacija radi određivanja statusa CYP2D6. Kod sporih metabolizera nije bilo stvaranja merljivih nivoa O-desmetil gefitiniba. Nivoi izloženosti gefitinibu postignuti i kod brzih i kod sporih metabolizera bili su široki sa preklapanjima, ali je srednja izloženost gefitinibu bila dvostruko veća u grupi sporih metabolizera. Veće prosečne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca sa neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne, jer su neželjena dejstva povezana sa dozom i izloženošću.

Eliminacija

Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem stolice, a eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita putem bubrega iznosi manje od 4% primenjene doze.

Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno500 mL/min, a srednje poluvreme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa kancerom. Primena gefitiniba jednom dnevno rezultira kumulacijom od2 do 8 puta, a izloženost u stanju ravnotežese postiže posle 7 do 10 doza. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi se obično održavaju u okviru 2 do 3 puta većeg opsega tokom 24-satnogdoznog intervala.

Posebne populacije

U populacionim analizama podataka kod obolelih od kancera, nije utvrđena povezanost između predviđene najniže koncentracijeu stanju ravnoteže i pacijentovih godina starosti, telesne mase, pola, etničkog porekla ili klirensa kreatinina (preko 20 mL/min).

Oštećenje funkcije jetre

U jednoj otvorenoj kliničkoj studiji faze I u kojoj je ispitivana primena pojedinačne doze gefitiniba od 250 mg kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji), zabeležena je povećana izloženost u svim grupama u odnosu na zdrave ispitanike u kontrolnoj

14 od 17

grupi. Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem jetre zabeleženo je povećanje izloženosti gefitinibu za prosečno 3,1 puta. Nijedan pacijent nije imao kancer, svi su imali cirozu, a neki hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može da bude od kliničkog značaja, s obziromna to da su neželjeni događaji povezanisa dozom i izloženošću gefitinibu.

Gefitinib je procenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod41 pacijenata sa solidnim tumorima i normalnom funkcijom jetre, ili umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri (klasifikacija prema Common Toxicity Criteria(CTC) skali za AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin). Pokazano je da nakon primene dnevne doze od 250 mg gefitiniba, vreme do postizanja stanja ravnoteže, ukupni klirens iz plazme (Cmaxss) i izloženost u stanju ravnoteže (PIK24ss) su bili slični za grupe sa normalnom i umereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci o4 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza ujetri ukazuju da je kod ovih pacijenata izloženost u stanju ravnotežeslična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.

Neželjene reakcije koje nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali koje su zabeležene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim, i sa mogućim značajem za kliničku primenu, bile su sledeće:

- Atrofija epitela rožnjače i providnost rožnjače - Bubrežna papilarna nekroza

- Hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna infiltracija makrofagima.

Podaci iz predkliničkih (in vitro) studija ukazuju da gefitinib ima potencijal za inhibiciju procesa repolarizacije srčanog akcionog potencijala (npr. QT-intervala). Kliničko iskustvo nije pokazalo uzročnu povezanost između produženja QT i primene gefitiniba.

Zabeleženo je smanjenje plodnosti ženki pacova pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Objavljene studije su pokazale da genetski modifikovani miševi, kojima nedostaje ekspresija EGFR, pokazuju razvojne poremećaje povezane sa nezrelošću epitela u nizu organa, uključujući kožu, gastrointestinalni trakt i pluća. Kad je gefitinib primenjivan kod pacova tokom organogeneze, nije bilo uticaja na razvoj embriona i fetusa pri najvišim dozama (30 mg/kg/dan). Međutim, kod kunića je došlo do smanjenja masefetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i višim. Kod drugih vrsta nisu zabeležene malformacije izazvane ovim jedinjenjem. Kada je ženkama pacova lek davan tokom celokupnog trajanja gestacije i porođaja, došlo je do smanjenog preživljavanja mladunaca pri dozi od 20 mg/kg/dan.

Nakon oralne primene C-14 obeleženog gefitiniba kod ženki pacova tokom laktacije 14 dana po okotu, koncentracije radioaktivnosti u mleku bile su 11-19 puta više nego u krvi.

Gefitinib nije pokazao genotoksični potencijal.

Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova pokazala je malo, ali statistički značajno, povećanje incidence hepatocelularnih adenoma kod pacova oba pola, i hemangiosarkoma mezenterijalnih limfnih čvorova kod ženki pacova samo pri najvišoj dozi (10 mg/kg/dan). Hepatocelularni adenomi zabeleženi su i u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod miševa, u kojoj je ustanovljena malo povećana incidenca ovog nalaza kod mužjaka pri srednjoj dozi, a pri najvišoj dozi i kod mužjaka i kod ženki. Efekti su dostigli statističku značajnost kod ženki miševa, ali ne i kod mužjaka. Pri nivoima bez efekta i kod miševa i kod pacova nije bilo granica kliničke izloženosti. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat.

Rezultati jedne in vitro studije fototoksičnosti pokazali su da je moguće da gefitinib ima fototoksični potencijal.

15 od 17

Jezgro tablete Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Natrijum-laurilsulfat Povidon

Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete

Opadry II Brown 85F165081 15 mg Polivinil alkohol

Makrogol 3350 Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti Gvožđe(III)-oksid, crveni Titan-dioksid

Nije primenjivo.

27 meseci.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanjeje OPA/Alu/PVC-Aluminijum blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blister sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvoza lek.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 x 1 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera deljiva na pojedinačne doze i Uputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Gefitinib Teva sadrži aktivnu supstancu gefitinib koja blokira protein koji se naziva „receptor za epidermalni faktor rasta“ (EGFR, engl. epidermal growth factor receptor). Ovaj protein učestvuje u rastu i širenju ćelija raka.

Lek Gefitinib Teva se koristi za lečenje odraslih osoba sa nesitnoćelijskim karcinomom (rakom) pluća. To je bolest kod koje se u tkivu pluća stvaraju zloćudne ćelije (ćelije raka).

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na gefitinib ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ukoliko dojite.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Gefitinib Teva

• ako ste ikad imali bilo kakve druge probleme sa plućima. Neki problemi sa plućima mogu da se pogoršaju tokom terapije lekom Gefitinib Teva.
• ako ste ikada imali problema sa jetrom.

Deca i adolescenti

Lek Gefitinib Teva nije namenjena za primenu kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Drugi lekovi i Gefitinib Teva

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali, ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Posebno, naglasite Vašem lekaru ili farmaceutu ako uzimate neki od sledećih lekova:

• fenitoin ili karbamazepin (za lečenje epilepsije).
• rifampicin (za lečenje tuberkuloze).
• itrakonazol (za lečenje gljivičnih infekcija).
• barbiturate (vrsta lekova koji se koriste za probleme sa spavanjem).
• biljne preparate koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum), koji se koriste za lečenje depresije i anksioznosti).
• inhibitore protonske pumpe, antagoniste H2-receptora i antacide (za lečenje čira, poremećaja varenja, gorušice i smanjene kiseline u želucu).

Ovi lekovi mogu uticati na dejstvo leka Gefitinib Teva.

• varfarin (takozvani oralni antikoagulans, za sprečavanje stvaranja ugrušaka krvi). Ako uzimate lek koji sadrži tu aktivnu supstancu, lekar će morati češće da obavlja analize vaše krvi.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, ili niste sigurni, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu pre nego što počnete da uzimate lek Gefitinib Teva .

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni, planirate trudnoću ili ukoliko dojite, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Preporučuje se da izbegavate trudnoću tokom terapije lekom Gefitinib Teva obzirom da lek Gefitinib Teva može da naškodi Vašoj bebi.

Ne smete uzimati lek Gefitinib Teva ako dojite radi bezbednosti Vašeg deteta.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ako tokom uzimanja ovog leka osećate slabost, budite oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašina.

Lek Gefitinib Teva sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Gefitinib Teva sadrži natrijum

Lek Gefitinib Teva sadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Preporučena doza je jedna tableta od 250 mg na dan.
• Tabletu uzimajte u približno isto vreme svakoga dana.
• Tabletu možete uzeti sa ili bez hrane.
• Ne uzimajte antacide (za smanjenje kiseline u želucu) 2 sata pre, niti 1 sat posle uzimanja leka Gefitinib Teva.

Ukoliko imate problema sa gutanjem tablete, možete je rastvoriti u pola čaše negazirane vode za piće. Nemojte koristiti nijednu drugu tečnost. Tabletu nemojte lomiti i drobiti. Vodu mešajte sve dok se tableta potpuno ne rastvori. To može potrajati i do 20 minuta. Tečnost odmah popijte. Kako biste bili sigurni da ste popili sav lek, isperite zidove čaše sa pola čaše vode pa i to popijte.

Ako ste uzeli više leka Gefitinib Teva nego što treba

Ako ste uzeli više tableta nego što je trebalo, odmah se obratite lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Gefitinib Teva

Šta treba da uradite ako zaboravite da uzmete tabletu, zavisi od toga koliko je vremena preostalo do Vaše sledeće doze.

• Ako je do sledeće doze ostalo 12 sati ili više: uzmite propuštenu tabletu čim se setite. Zatim uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.
• Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati: preskočite propuštenu tabletu. Zatim uzmite sledeću tabletu u uobičajeno vreme.

Nemojte uzimati dvostruku dozu (dve tablete u isto vreme), kako biste nadoknadili propuštenu dozu. Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Odmah obavestite svog lekara ukoliko primetite bilo koje od sledećih neželjenih dejstava – može Vam biti potrebna hitna medicinska pomoć:

• Alergijska reakcija (često), posebno ako simptomi uključuju otok lica, usana, jezika ili grla, otežano gutanje, koprivnjaču, osip i otežano disanje.
• Ozbiljan nedostatak vazduha ili nedostatak vazduha koji se iznenada pogoršava, uz moguć kašalj ili povišenu telesnu temperaturu. To može značiti da imate zapaljenje pluća koja se zove "intersticijalna bolest pluća". Ona može nastupiti kod približno 1 od 100 pacijenata koji uzimaju lek Gefitinib Teva i može biti opasna po život.
• Teške kožne reakcije (retko) koje zahvataju velike površine tela. Znakovi mogu uključivati crvenilo, bol, čireve, plikove i ljuštenje kože. Usne, nos, oči i genitalije takođe mogu biti zahvaćeni.
• Dehidratacija (često) izazvana dugotrajnim ili teškim prolivom, povraćanje, mučnina ili gubitak apetita.
• Problemi sa očima (povremeno), kao što su bol, crvenilo, suzenje očiju, osjetljivost na svetlost, promene vida ili urastanje trepavica. Ovo može značiti da imate ulkus na površini oka (rožnjači).

Obratite se Vašem lekaru što pre ako zapazite neko od sledećih neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• proliv
• povraćanje
• mučnina
• kožne reakcije kao što je osip u obliku akni, koji ponekad svrbi, a koža je suva i/ili ispucala
• gubitak apetita
• slabost
• crvena ili bolna usta
• porast vrednosti enzima jetre koji se zove alanin aminotransferaza, uočava se analizom krvi; ako su vrednosti previsoke, Vaš lekar Vam može reći da prestanete sa primenom leka Gefitinib Teva.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• suva usta
• suvoća, crvenilo ili svrab očiju
• crveni i bolni kapci
• problemi sa noktima
• opadanje kose
• povišena telesna temperatura
• krvarenje (kao što je krvarenje iz nosa ili prisustvo krvi u mokraći)
• proteini u mokraći (rezultat pregleda mokraće)
• porast vrednosti bilirubina i drugog enzima jetre koji se zove aspartat aminotransferaza uočeno u rezultatima analize krvi; ako su vrednosti previše visoke, Vaš lekar Vam može reći da prekinete sa primenom leka Gefitinib Teva
• porast vrednosti kreatinina u rezultatima analize krvi (ukazuje na funkciju bubrega)
• cistitis (osećaj pečenja prilikom mokrenja i učestala, hitna potreba za mokrenjem).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje pankreasa. Znaci uključuju veoma snažan bol u gornjem delu stomaka i tešku mučninu i povraćanje
• zapaljenje jetre. Simptomi mogu obuhvatati opšte loše stanje sa ili bez prisutne žutice (žuta prebojenost kože i očiju). Ovo neželjeno dejstvo se može javiti povremeno; ipak kod nekih pacijenata je došlo do smrtnog ishoda
• gastrointestinalna perforacija.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• zapaljenje krvnih sudova u koži. Ona može imati izgled modrica ili osipa na koži u vidu mrlja koje ne blede.
• hemoragijski cistitis (osjećaj pečenja prilikom mokrenja i česta, hitna potreba za mokrenjem sa prisustvom krvi u mokraći).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gefitinib Teva nakon isteka roka upotrebe koji je naveden na kutiji i blisteru nakon oznake „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je gefitinib. Jedna film tableta sadrži 250 mg gefitiniba.
• Pomoćne supstance su:

Jezgro film tablete: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; natrijum- laurilsulfat; povidon i magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete: Opadry II Brown 85F165081 15 mg: polivinil alkohol, makrogol 3350; talk, gvožđe(III)-oksid, žuti; gvožđe(III)-oksid, crveni; titan-dioksid.

Kako izgleda lek Gefitinib Teva i sadržaj pakovanja

Lek Gefitinib Teva film tablete su svetlosmeđe do smeđe, okrugle, standardno konveksne tablete, sa utisnutom oznakom "250" na jednoj strani i bez oznake na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Aluminijum blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blistera sa 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 x 1 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera deljiva na pojedinačne doze i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

ACTAVIS D.O.O. BEOGRAD

Đorđa Stanojevića 12,Beograd

Proizvođač:

TEVA UK LIMITED, East Sussex, Brampton Road, Hampden Park, Eastbourne, Velika Britanija TEVA PHARMA S.L.U., Zaragoza, C/C, nC 4,Poligono Industrial Malpica, Španija

MERCKLE GMBH, Blaubeuren, Ludwig-Merckle-Strasse 3, Nemačka PLIVA HRVATSKA D.O.O., Zagreb, Prilaz baruna Filipovića 25, Hrvatska

Napomena: U štampanom Uputstvu za lek mora jasno biti naveden proizvođač konkretne serije leka (tj. da se navede samo proizvođač date serije leka, a ostali da se izostave).

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno, lek se može izdavati i uz recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

515-01-00277-18-003 od 16.01.2020. Gefitinib Teva, film tableta, 250 mg, 3 x (10 x 1)) film tableta

515-01-00278-18-003 od 16.01.2020. Gefitinib Teva, film tableta, 250 mg, 3 x 10 film tableta

Sledeće informacije su namenjene isključivo zdravstvenim radnicima:

Terapijske indikacije

Lek Gefitinib Teva je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju aktivirajuće mutacije tirozin-kinaznog domena receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK) (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Gefitinib Teva treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u lečenju karcinoma.

Doziranje

Preporučena doza leka Gefitinib Teva je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno. Ukoliko pacijent propusti dozu leka, treba da je uzme čim se seti. Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smeju da uzimaju dvostruku dozu (dve doze u isto vreme) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Gefitinib Teva kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Primena leka Gefitinib Teva nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:

Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B ili C) usled ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja. Koncentracije u plazmi nisu bile povećane kod pacijenata sa povišenim vrednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza u jetri (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega sa klirensom kreatinina

> 20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 20 mL/min pa se kod tih pacijenata savetuje oprez (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze prema starosti pacijenata (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Spori metabolizatori CYP2D6

Nema posebnih preporuka vezanih za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Prilagođavanje doze zbog toksičnosti

Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži može se uspešno pomoći ako se njihova terapija privremeno prekine (do 14 dana), a zatim ponovno uvede primenom doze od 250 mg (videti odeljak Neželjena dejstva u Sažetku karakteristika leka). Kod pacijenata koji ni posle ovog privremenog prekida ne podnose terapiju, primenu gefitiniba treba prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju.

Način primene

Tableta se primenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto vreme svakog dana Tableta se može progutati cela sa vodom ili, ako nije moguće primeniti celu tabletu, tablete se mogu primeniti u obliku disperzije u (negaziranoj) vodi. Druge tečnosti se ne smeju koristiti. Tabletu treba ubaciti celu, bez drobljenja ili lomljenja u pola čaše vode za piće. Čašu treba povremeno protresti dok se tableta potpuno ne rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon pripreme (npr. u roku od 60 minuta). Čašu treba isprati sa pola čaše vode, koju takođe treba popiti. Disperzija se može primeniti i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.

Kontraindikacije

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku Lista pomoćnih supstanci.
• Dojenje (videti odeljak Plodnost, trudnoća i dojenje u Sažetku karakteristika leka.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Kada se razmatra primena leka Gefitinib Teva za lečenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC, važno je pokušati procenu statusa EGFR mutacije u tumorskom tkivu kod svih pacijenata. Ako se uzorak tumora ne može proceniti, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi (plazme).

Kada se procenjuje status EGFR mutacije u tumorima ili ctDNK, treba koristiti samo robustne, pouzdane i osetljive testove koji su dokazano korisni, kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (videti odeljak Farmakodinamski podaci u Sažetku karakteristika leka).

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

Intersticijalna bolest pluća (engl.interstitial lung disease, ILD), koja može da se javi u akutnom obliku, zabeležena je kod 1,3% pacijenata lečenih gefitinibom, a u nekim slučajevima je imala smrtni ishod (videti odeljak Neželjena dejstva u Sažetku karakteristika leka). Ako se kod pacijenata pogoršaju respiratorni simptomi kao što su dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura, terapiju lekom Gefitinib Teva treba odmah prekinuti i pacijenta treba pregledati. Ako se potvrdi IBP, treba prekinuti terapiju lekom Gefitinib Teva i pacijenata lečiti na odgovarajući način.

U jednoj farmakoepidemiološkoj studiji slučajeva sa kontrolama sprovedenoj u Japanu na 3159 pacijenata sa NSCLC lečenih gefitinibom ili hemioterapijom koji su praćeni tokom 12 nedelja, identifikovani su sledeći faktori rizika za razvoj IBP (bez obzira da li su pacijenti primali lek Gefitinib Teva ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte stanje (PS (engl. performans status) ≥2), CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (<6 meseci), već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno doba (≥ 55 godina starosti) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik od pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedelje terapije (prilagođeni OR (engl. odds ratio) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među pacijentima koji su razvili IBP sa obe terapije bio je veći kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤50%), već postojeća IBP, starije životno doba (≥ 65 godina starosti) i opsežne pleuralne priraslice (≥50%).

Hepatotoksičnost i oštećenja jetre

Zabeležene su abnormalnosti u testovima funkcije jetre (uključujući povišene vrednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, bilirubina), koje su se povremeno manifestovale kao hepatitis (videti odeljak 4.8). Postoje izolovani izveštaji o insuficijenciji jetre koja je u nekim slučajevima dovela do smrtnog ishoda. Zbog toga se preporučuje periodično kontrola funkcionalnih testova jetre. Gefitinib se mora primenjivati uz oprez u slučaju blagih do umerenih promena funkcije jetre. Ako su promene teške, treba razmotriti prekid terapije ovim lekom.

Pokazalo se da oštećena funkcija jetre zbog ciroze dovodi do povećanja koncentracije gefitiniba u plazmi (videti odeljak Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Interakcije sa drugim lekovima

Induktori izoenzima CYP3A4 mogu pojačati metabolizam gefitiniba i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi. Stoga istovremena primena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) mogu smanjiti efikasnost terapije pa ih treba izbegavati (videti odeljak Intrerakcije sa drugim lekovima i druge vrste intertakcija u Sažetku karakteristika leka).

Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizatori CYP2D6, lečenje snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do porasta nivoa gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba (videti odeljak Intrerakcije sa drugim lekovima i druge vrste intertakcija u Sažetku karakteristika leka).

Kod nekih pacijenata koji su zajedno sa gefitinibom uzimali varfarin zabeleženo je povećanje vrednosti INR (engl. international normalised ratio, INR) i/ili pojava krvarenja (videti odeljak Intrerakcije sa drugim lekovima i druge vrste intertakcija u Sažetku karakteristika leka). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin i gefitinib treba redovno kontrolisati, kako bi se uočile eventualne promene protrombinskog vremena ili vrednosti INR.

Lekovi koji izazivaju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora, mogu smanjiti bioraspoloživost i koncentracije gefitiniba u plazmi i tako umanjiti njegovu efikasnost. Antacidi mogu imati sličan efekat ako se uzimaju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primenu gefitiniba (videti odeljke Intrerakcije sa drugim lekovima i druge vrste intertakcija i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Podaci iz kliničkih studija II faze, u kojima su istovremeno primenjivani gefitinib i vinorelbin, ukazuju da gefitinib može da pojača neutropenijsko dejstvo vinorelbina.

Laktoza

Lek Gefitinib Teva sadrži laktozu, monohidrat.

Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Natrijum

Gefitinib Teva sadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po tableti, tako da se može smatrati da praktično ne sadrži natrijum.

Dodatne mere opreza pri primeni

Pacijentima treba savetovati da odmah potraže pomoć lekara ako se kod njih jave teška ili uporna dijareja, mučnina, povraćanje ili anoreksija jer to može indirektno dovesti do dehidratacije.

Ove simptome treba zbrinjavati u skladu sa kliničkim indikacijama (videti odeljak Neželjena dejstva u Sažetku karakteristika leka).

Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na keratitis, akutni ili pogoršani: inflamacije oka, suzenje, osetljivost na svetlost, zamućeni vid, bol i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.

Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju gefitinibom treba prekinuti, a ako se simptomi ne povuku, ili se vrate nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prestanak uzimanja gefitiniba.

U jednoj kliničkoj studiji faze I/II u kojoj je ispitivana primena gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim malignim gliomom, prijavljena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) krvarenja u centralnom nervnom sistemu (CNS) od 45 uključenih pacijenata. Zabeležen je još jedan slučaj krvarenja u CNS-u kod deteta sa ependimomom iz ispitivanja u kome je primenjivan samo gefitinib. Nije potvrđen povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primaju gefitinib.

Kod pacijenata koji su uzimali gefitinib prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije U većini slučajeva je to bilo udruženo sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primenu drugih lekova kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu gastrointestinalne ulceracije, životnu dob, pušenje ili metastaze u crevima na mestima perforacije.

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450 (predominantno) i putem izoenzima CYP2D6.

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u plazmi

In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat P-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na kliničke posledice ovog in vitro nalaza.

Supstance koje inhibiraju CYP3A4 mogu da smanje klirens gefitiniba. Istovremena primena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentracije gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno, jer su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću leku. Povećanje može biti izraženije kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca dovela je do porasta prosečne vrednosti PIK gefitiniba za 80%. U slučaju istovremene terapije snažnim inhibitorima CYP3A4 pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba.

Nema podataka o istovremenoj terapiji sa inhibitorima CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu da izazovu približno dvostruko povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi metabolizeri CYP2D6 (videti odeljak 5.2). Ako se započne istovremena terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi

Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi i time umanjiti efikasnost gefitiniba. Treba izbegavati istovremenu primenu lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion, Hypericum perforatum). Prethodna primena rifampicina (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca je smanjila prosečnu PIK gefitiniba za 83% (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Supstance koje uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH vrednosti želuca mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako umanje efikasnost gefitiniba. Visoke doze kratkodelujućih antacida mogu imati sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vreme kad i gefitinib. Istovremena primena gefitiniba sa ranitidinom u dozi koja uzrokuje trajno povećanje želudačne pH vrednosti ≥5, uzrokovala je kod zdravih dobrovoljaca smanjenje srednje vrednosti PIK gefitiniba za 47% (videti odeljke Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka i Farmakokinetički podaci u Sažetku karakteristika leka).

Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može promeniti delovanjem gefitiniba

In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji je gefitinib primenjivan kod pacijenata zajedno sa metoprololom (supstratom za CYP2D6). To je dovelo do 35% povećanja izloženosti metoprololu. Takav porast bi potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa uskim terapijskim indeksom. Kada se razmatra primena supstrata za CYP2D6 zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze supstrata za CYP2D6, posebno za lekove sa uskim terapijskim opsegom.

Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast cancer resistance protein), ali klinički značaj ovog nalaza nije poznat.

Druge moguće interakcije

Kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin prijavljeni su porast vrednosti INR i/ili krvarenja (videti odeljak Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka u Sažetku karakteristika leka).

Plodnost, trudnoća i dojenje

Žene u reproduktivnom dobu

Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom lečenja ne smeju zatrudneti.

Trudnoća

Nema podataka o primeni gefitiniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak Pretklinički podaci o bezbednosti leka u Sažetku karakteristika leka). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Lek Gefitinib Teva se ne sme primenjivati tokom trudnoće, osim ako to nije apsolutno neophodno.

Dojenje

Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Gefitinib i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Gefitinib je kontraindikovan tokom dojenja, stoga majke dojilje moraju prestati da doje tokom terapije gefitinibom (videti odeljak Kontraindikacije u Sažetku karakteristika leka).

Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Tokom terapije gefitinibom zabeležena pojava astenije. Stoga, pacijenti kod kojih se javi ovaj simptom treba da budu oprezni ako upravljaju vozilom ili rukuju mašinama.

Neželjena dejstva

Sažetak bezbednosnog profila

U zbirnim podacima iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenta lečenih gefitinibom), najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata, su dijareja i kožne reakcije (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog meseca terapije i generalno su reverzibilne. Približno 8% pacijenata imalo je teške neželjene reakcije (gradusa 3 ili 4 prema opštim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)).

Približno 3% pacijenata je zbog neželjenih reakcija prekinulo terapiju.

Kod 1,3% pacijenata se javila intersticijalna bolest pluća (IBP), često teška (CTC gradus 3-4). Bilo je i slučajeva sa fatalnim ishodom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednosni profil prikazan u Tabeli 1 zasniva se na programu kliničkog razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefetinib. U Tabeli 1 neželjene reakcije na lek su gde je to moguće podeljene u kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih događaja u zbirnim podacima iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (kod 2462 pacijenta koji su primali gefitinib).

Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti:

veoma često (≥ 1/10); često (>1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 1. Neželjene reakcije

Učestalost neželjenih reakcija koje se odnose na odstupanja laboratorijskih vrednosti zasniva se na pacijentima koji su imali promene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC gradusa u odnosu na početne vrednosti.

*Ova neželjena reakcija može biti udružena sa drugim stanjima kod kojih je prisutna suvoća (uglavnom kožnim reakcijama) a koja su zabeležene pri primeni gefitiniba.

**Ovo uključuje izolovane izveštaje o insuficijenciji jetre koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod.

Intersticijalna bolest pluća (IBP)

U kliničkoj studiji INTEREST incidenca neželjenih reakcija tipa intersticijalne bolesti pluća iznosila je 1,4%

(10) pacijenata u grupi lečenoj gefitinibom u odnosu na 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je primala docetaksel. Jedan slučaj tipa IBP imao je smrtni ishod, a radilo se o pacijentu koji je primao gefitinib.

U kliničkoj studiji ISEL incidenca neželjenih reakcija tipa IBP u ukupnoj populaciji iznosila je približno 1% u obe lečene grupe. Većina prijavljenih neželjenih reakcija tipa IBP javljala se kod pacijenata azijskog etničkog porekla, pri čemu je incidenca IBP kod pacijenata azijskog porekla koji su primali gefitinib iznosila oko 3%, a kod onih koji su primali placebo oko 4%. Jedan slučaj tipa IBP imao je smrtni ishod, a radilo se o pacijentu koji je primao placebo.

U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata) zabeležena je stopa neželjenih dejstava tipa IBP od 5,8% kod pacijenata koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa fatalnim ishodom je bio 38,6%.

U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) sprovedenoj kod 1217 pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca neželjenih dejstava tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi lečenih gefitinibom, u poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Predoziranje

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkoj studiji faze I ograničen broj pacijenata lečen je dnevnim dozama do 1000 mg. Zabeležena je povećana učestalost i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa kože. Neželjene reakcije udružene sa predoziranjem treba lečiti simptomatski; posebno se teška dijareja mora lečiti kako je klinički indikovano. U jednoj kliničkoj studiji ograničen broj pacijenata lečen je nedeljnim dozama od 1500 mg do 3500 mg. U toj studiji se izloženost gefitinibu nije povećala sa povećanjem doze, a neželjene reakcije su uglavnom bile blage do umereno teške i konzistentne za poznatom bezbednosnim profilom gefitiniba.

Lista pomoćnih supstanci

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Natrijum-laurilsulfat Povidon

Magnezijum-stearat

Film (obloga) tablete

Opadry II Brown 85F165081 15 mg

Polivinil alkohol Makrogol 3350 Talk

Gvožđe(III)-oksid, žuti Gvožđe(III)-oksid, crveni Titan-dioksid

Inkompatibilnost Nije primenjivo. Rok upotrebe

27 meseci.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Aluminijum blister sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze tri blister sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 x 1 film tabletu.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera deljiva na pojedinačne doze i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.