Daxanlo 110mg kapsula, tvrda

Primarna prevencija venskih tromboemboličkih događaja (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i jednim ili više faktora rizika kao što su prethodni moždani udar ili prolazni ishemički napad (TIA); starost ≥ 75 godina; zatajenje srca (NYHA klasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Lečenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), kao i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih.

Lečenje venskih tromboembolijskih dogadjaja (VTE-a) i prevencija rekurentnog VTE-a kod pedijatrijskih pacijenata od njihovog rodjenja do manje od 18 godina starosti.

Odgovarajuće oblike doza pogledajte u odeljku 4.2.

Doziranje

Kapsule leka Daxanlo mogu da se koriste kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji imaju 8 godina ili više i u stanju su da progutaju celu kapsulu. Za terapiju dece mlađe od 8 godina postoje drugifarmaceutski oblici i dozeprimereni uzrastu.

Ako se menjaju formulacije, možda će morati da se izmeni i propisana doza. Doze koje su navedene u odgovarajućim tabelama doziranja za formulacije treba prepisivati na osnovu težine i uzrasta deteta.

1 od 44

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Preporučene doze dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji navedene su u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji

*Za pacijente koji imaju umereno oštećenje funkcije bubrega i istovremeno se leče verapamilom pogledajte odeljak Posebne populacije

Kod oba tipa operacije, ako nije postignuta hemostaza, početak terapije treba odložiti. Ako terapija ne počne na dan operacije, onda treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi::

- Bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom da bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

- Bubrežnu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockgroft-Gault.

Propuštena doza

Preporučuje se da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vreme sledećeg dana.

Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

2 od 44

Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekidati bez saveta lekara. Pacijente treba savetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se kod pacijenta jave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Prelazak

Sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučeno je da se sačeka 24 sati nakon poslednje doze pre prelaska sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:

Primenu parenteralnog antikoagulansa treba prekinuti i uvesti dabigatraneteksilat 0–2 sata pre termina kada bi trebalo uzeti sledeću dozu alternativne terapije, ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog lečenja (npr. intravenskim nefrakcionisanim heparinom (UFH)) (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min), preporučuje se sniženje doze (videti tabelu 1 gore i odeljke 4.4 i 5.1).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), npr. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Doziranje treba smanjiti kako je prikazano u tabeli 1 (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i ove lekove treba uzimati u isto vreme.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno primaju i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Kod starijih pacijenata >75 godina, preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 gore i odeljke 4.4 i 5.1).

Telesna masa

Postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa telesnom masom <50 kg ili >110 kg pri primeni preporučenog režima doziranja. Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su imali elektivni hirurški zahvat totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF i jednim ili više faktora rizika (SPAF).

3 od 44

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE)

Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikacijama SPAF, DVT i PE prikazane su u tabeli 2

Tabela 2: Preporučene doze za SPAF, DVT i PE

Za DVT/PE: preporučena primena 220 mg dabigatraneteksilata u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamskim analizama i nije ispitivana u ovom kliničkom okruženju. Pogledajte tekst u nastavku i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

U slučaju netolerancije na dabigatraneteksilat, pacijente treba savetovati da se odmah jave svom nadležnom lekaru radi prelaza na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, koji su povezani sa atrijalnom fibrilacijom ili sa DVT/PE.

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi::

- Bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom da bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

- Bubrežnu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

Dodatni zahtevi za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega i pacijente koji imaju više od 75 godina:

- Bubrežna funkcija se procenjuje tokom lečenja dabigatraneteksilatom najmanje jednom godišnje ili češće, prema potrebi, u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na mogućnost smanjenja ili pogoršanja bubrežne funkcije (npr. hipovolemija, dehidracija i u slučaju istovremene primene

4 od 44

određenih lekova).

Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockgroft-Gault.

Trajanje primene

Trajanje primene dabigatraneteksilata u indikacijama SPAF, DVT i PE prikazane su u tabeli 3

Tabela 3: Trajanje primene za SPAF i DVT/PE

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata se može i dalje uzeti do 6 sati pre predviđene sledeće doze. Ako je preostalo manje od 6 sati do predviđene sledeće doze, propuštenu dozu treba izostaviti.

Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekidati bez saveta lekara. Pacijente treba savetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se kod pacijenta jave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Prelazak

Sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučeno je da se sačeka 12 sati nakon poslednje doze pre prelaska sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:

Primenu parenteralnog antikoagulansa treba prekinuti i uvesti dabigatraneteksilat 0–2 sata pre termina kada bi trebalo uzeti sledeću dozu alternativne terapije, ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog lečenja (npr. intravenskim nefrakcionisanim heparinom (UFH)) (videti odeljak 4.5).

Sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (VKA):

Početno vreme doziranja VKA treba prilagoditi na osnovu CrCL na sledeći način:

- CrCL ≥ 50 mL/min, primenu VKA treba započeti 3 dana pre prekida primene dabigatraneteksilata - CrCL ≥ 30 –< 50 mL/min, primenu VKA treba započeti 2 dana pre prekida primene

dabigatraneteksilata

Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na međunarodni normalizovani odnos (International Normalised Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon najmanje 2 dana nakon prestanka uzimanja dabigatraneteksilata. Do tada, vrednosti INR treba pažljivo tumačiti.

Sa VKA na dabigatraneteksilat:

VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat može da se uvede čim INR bude < 2,0.

5 od 44

Kardioverzija (SPAF)

U slučaju kardioverzije pacijenti ne moraju da prekinu terapiju dabigatraneteksilatom

Kateterska ablacija atrijalne fibrilacije (SPAF)

Nema dostupnihpodataka za terapiju sa 110 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno.

Perkutana koronarna intervencija (PCI) s ugradnjom stenta (SPAF)

Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta mogu da se leče dabigatraneteksilatom u kombinaciji sa antitrombocitima nakon postignute hemostaze (videti odeljak 5.1).

Posebne populacije

Starije osobe

Za prilagođavanje doze u ovoj populaciji pogledajteanpred navedenu tabelu 2.

Pacijenti sa rizikom od krvarenja

Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba pažljivo klinički pratiti (posmatrati znakove krvarenja ili anemije). O prilagođavanju doze odlučuje lekar na osnovu procene potencijalne koristi u odnosu na rizik kod svakog pacijenta (videti tabelu 2 iznad). Test koagulacije (videti odeljak 4.4) može da pomogne u prepoznavanju pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja prouzrokovanim prekomernim izlaganjem dabigatranu. Kada se prekomerna izloženost dabigatranu prepozna kod pacijenta sa visokim rizikom od krvarenja, preporučuje se smanjena doza od 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno. Kada se pojavi klinički značajno krvarenje, terapiju treba prekinuti.

Kod pacijenata sa gastritisom, ezofagitisom iligastroezofagealnim refluksom, može se razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od velikog gastrointestinalnog (GI) krvarenja (videti tabelu 2 iznad i odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškimoštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem bubrega (CrCL 50 –≤ 80 mL/min). Za pacijente sa umerenim oštećenjem bubrega (CrCL 30–50 mL/min) preporučena doza dabigatraneteksilata je takođe 300 mg u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno. Međutim, za pacijente sa visokim rizikom od krvarenja, mora se razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno (videti odeljke 4.4 i 5.2). Preporučuje se pažljivo kliničko praćenje pacijenata sa umanjenom funkcijom bubrega.

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), npr. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

Nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene amjodarona ili hinidina (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

Preporučuje se smanjenje doze za pacijente koji istovremeno primaju verapamil (videti tabelu 2 iznad i odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i verapamil treba uzimati u isto vreme.

6 od 44

Telesna masa

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali preporučuje se pažljivo kliničko praćenje pacijenata sa telesnom masom < 50 kg (videti odeljak 4.4).

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

Lečenje VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Za lečenje VTE kod pedijatrijskih pacijenata, terapiju treba započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u periodu od najmanje 5 dana. Za prevenciju ponavljanja VTE, terapiju treba započeti nakon prethodne terapije.

Kapsule dabigatraneteksilata treba uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, u približno isto vreme svakoga dana. Interval doziranja bi trebalo da bude što približnije na 12 sati.

Preporučena doza kapsula dabigatraneteksilata je zasnovana na težini i uzrastu pacijenta, kako je prikazano u tabeli 4. Dozu treba prilagoditi prema težini i uzrastu kako terapija napreduje.

Za kombinacije težine i uzrasta koje nisu navedene u tabeli doziranja ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Tabela 4: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) prema težini u kilogramima (kg) i uzrastu u godinama pacijenta

Pojedinačne doze za koje je potrebna kombinacija više od jedne kapsule:

300 mg:

260 mg:

220 mg: 185 mg: 150 mg:

dve kapsule od 150 mg ili četiri kapsule od 75 mg

jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

dve kapsule od 110 mg

jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg ili jedna kapsula od 150 mg ili

dve kapsule od 75 mg

7 od 44

Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije

Pre započinjanja terapije treba ustanoviti stopu procenjene glomerularne filtracije (eGFR) pomoću Švarcove formule (metod koji se koristi za procenu kreatinina treba proveriti sa lokalnom laboratorijom).

Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR <50 mL/min/1,73m2 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Pacijente sa eGFR ≥ 50 mL/min/1,73m2 treba lečiti dozama navedenim u tabeli 4.

Tokom terapije treba procenjivati funkciju bubrega u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na moguće slabljenje ili pogoršanje funkcije bubrega (kao što je hipovolemija, dehidracija, istovremena primena određenih lekova itd.).

Trajanje primene

Trajanje terapije se određuje na individualnom nivou na osnovu procene koristi i rizika.

Propuštena doza

Zaboravljena doza dabigatraneteksilata se može i dalje uzeti do 6 sati pre predviđene sledeće doze. Ako je preostalo manje od 6 sati do predviđene sledeće doze, propuštenu dozu treba izostaviti. Nikada se ne sme uzimati dvostruka doza da bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza.

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekidati bez saveta lekara. Pacijente ili njihove negovatelje treba savetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se kod pacijenta jave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

Prelazak

Sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

Preporučeno je da se sačeka 12 sati nakon poslednje doze pre prelaska sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).

Sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:

Primenu parenteralnog antikoagulansa treba prekinuti i uvesti dabigatraneteksilat 0–2 sata pre termina kada bi trebalo uzeti sledeću dozu alternativne terapije, ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog lečenja (npr. intravenskim nefrakcionisanim heparinom (UFH)) (videti odeljak 4.5).

Sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (VKA): Pacijentima treba uvesti VKA 3 dana pre prekida terapije dabigatraneteksilatom.

Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na međunarodni normalizovani odnos (International Normalised Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon najmanje 2 dana nakon prestanka uzimanja dabigatraneteksilata. Do tada, vrednosti INR treba pažljivo tumačiti.

Sa VKA na dabigatraneteksilat:

VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat može da se uvede čim INR bude < 2,0.

Način primene

Ovaj lek je namenjen za oralnu primenu.

Kapsule mogu da se uzimaju sa hranom ili bez nje. Treba progutati celu kapsulu sa čašom vode kako bi se omogućilo da lakše dospe do želuca.

Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).

- Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu koja je navedena u odeljku 6.1. - Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) kod odraslih pacijenata

- eGFR <50 mL/min/1,73m2 kod pedijatrijskih pacijenata

8 od 44

- Aktivno, klinički značajno krvarenje

- Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veće krvarenje. Ovo može da se odnosi na tekuće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, povredu mozga ili kičmene moždine skorijeg datuma, nedavne hirurške zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skoriju intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.

- Istovremena terapija ma kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin, heparini niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.) izuzev u specifičnim okolnostima. To su prelaz sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera, ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5).

- Oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje pacijenta.

- Istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir u fiksnim dozama (videti odeljak 4.5).

- Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Ako se javi neobjašnjivo smanjena vrednost hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska, potražite mesto krvarenja.

Kod odraslih pacijenata u situacijama životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulansnog dejstva dabigatrana, može se koristiti reverzibilni lek idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata.

Dabigatran se ne može uklonitihemodijalizom. Druge moguće opcije za odrasle pacijente su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije (aktiviran ili neaktiviran), koncentrati rekombinantnog faktora VIIa ili trombocita (videti i odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima dabigatraneteksilat je bio povezan sa višim stopama velikih gastrointestinalnih krvarenja. Povećan rizik bio je primećen kod starijih osoba (≥ 75 godina) u režimu doziranja od 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (videti i tabelu 5) uključuju istovremeno lečenje inhibitorima agregacije trombocita, kao što su klopidogrel i acetilsalicilna kiselina (ASK) ili nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U tabeli 5 je dat pregled faktora koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Tabela 5: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja

9 od 44

Podaci za odrasle pacijente telesne mase < 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa inhibitorima P-gp nijeispitivana kod pedijatrijskih pacijenata, ali može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Mere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja

Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja zahtevaju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od procenjenog rizika od krvarenja.

Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika su dostupni ograničeni klinički podaci, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom (videti odeljak 5.1). Ovim pacijentima dabigatraneteksilat

treba davati samo ako je očekivana korist veća od rizika od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 2 gore). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju umanjenu funkciju bubrega (videti odeljak

10 od 44

4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom (videti i odeljak 4.3).

Kada se javi ozbiljno krvarenje, terapija mora da se prekine, mora da se ispita izvor krvarenja i kod odraslih pacijenata se može uzeti u obzir primena specifičnog reverzibilnog leka (idarucizumab). Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se nemože ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (PPI) za prevenciju GI krvarenja. U slučaju lokalnog krvarenja kod pedijatrijskih pacijenata, moraju se poštovati preporuke za inhibitore protonske pumpe.

Laboratorijski parametri koagulacije

Iako ovaj lek ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulansa, analize antikoagulacije povezane sa dabigatranom mogu biti korisne za utvrđivanje izuzetne visokeizloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih faktora rizika. Razblaženo trombinsko vreme (diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme zgrušavanja (ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (activated partial thromboplastintime, aPTT) mogu da pruže korisne podatke, ali rezultate treba oprezno tumačiti zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1). Analiza međunarodnog normalizovanog odnosa (INR) nije pouzdana kod pacijenata koji dobijaju dabigatraneteksilat i zabeleženi su lažno pozitivni porasti INR. Zbog toga ne treba sprovoditi analize INR.

U tabeli 6 su navedene granične vrednosti testa koagulacije pri najnižim vrednostima za odrasle pacijente, koje mogu biti povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1).

Tabela 6: Granične vrednosti testa koagulacije za odrasle pacijente koje mogu biti povezane sa povećanim rizikom od krvarenja

Primena fibrinolitika u lečenju akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitika u lečenju akutnog ishemijskog moždanog udara može se razmotriti u slučaju kada kod pacijenta vrednosti dTT, ECT ili aPTV ne prelaze gornju referentnu granicu normale (GRG) prema referentnom lokalnom opsegu.

Hirurški zahvati i intervencije

11 od 44

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat, a treba da budu podvrgnuti hirurškom zahvatu ili invazivnim procedurama imaju povećan rizik od krvarenja. Zato hirurške intervencije mogu da zahtevaju privremeni prekid terapije dabigatraneteksilatom.

U slučaju kardioverzije pacijenti ne moraju da prekinu terapiju dabigatraneteksilatom. Nema dostupnih podataka za terapiju sa 110 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno kod pacijenata podvrgnutih kateterskoj ablaciji atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.2).

Potreban je oprez kada se terapija privremeno prekine zbog intervencija i obavezan je nadzor koagulacije. Klirens dabigatrana kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega može duže da traje (videti odeljak 5.2). Ovo se mora uzeti u obzir pre svake procedure. U ovim slučajevima može biti korisna analiza koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) za utvrđivanje da li je hemostaza i dalje poremećena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Dabigatraneteksilat treba privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatraneteksilat (idarucizumab) za odrasle pacijente. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se ne može ukloniti hemodijalizom.

Poništavanje terapije dabigatraneteksilatom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovnouvesti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Dabigatraneteksilat treba privremeno prekinuti. Ako je moguće, hirurški zahvat/intervenciju treba odložiti najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako hirurški zahvat ne može da se odloži, rizik od krvarenja može da bude povećan. Ovaj rizik od krvarenja treba proceniti u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivne operacije

Ako je moguće, primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških procedura. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kom može da bude potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primenedabigatraneteksilata 2–4 dana pre operacije.

U tabeli 7 dat je sažetak pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata.

Tabela 7: Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata

Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata sažeto su prikazana u tabeli 8.

Tabela 8: Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata

12 od 44

Spinalna anestezija / epiduralna anestezija / lumbalna punkcija

Postupci kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju uspostavljanje potpune hemostatske funkcije.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije, kao i kod dugotrajne upotrebe epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera potreban je interval od najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Kod ovih pacijenata je potrebno često praćenje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Terapiju dabigatraneteksilatom treba nastaviti / ponovo započeti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije što je pre moguće, pod uslovom da to dozvoljava klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.

Treba oprezno lečiti pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike izloženosti, a naročito pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (videti i tabelu 5) (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti sa visokim rizikom od intraoperativne smrtnosti i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata su ograničeni i zato se ovi pacijenti moraju oprezno lečiti.

Operacija preloma kuka

Nema podataka o korišćenju dabigatraneteksilata kod pacijenata podvrgnutih operaciji zbog preloma kuka. Zbog toga se ne preporučuje terapija.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa povećanim vrednostima enzima jetre > 2 GRG bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Nisu dostupna iskustva sa terapijom u ovoj podgrupi pacijenata i zbog toga se primena dabigatraneteksilata ne preporučuje u ovoj populaciji. Oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koji mogu da utiču na preživljavanje su kontraindikovani (videti odeljak 4.3).

Interakcije sa induktorima P-gp

Očekuje se da će istovremena primena induktora P-gp dovesti do smanjenja koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu i dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela), kod kojih bi lečenje oralnim antikoagulansima sa direktnim dejstvom moglo da bude povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

13 od 44

Infarkt miokarda (MI)

U ispitivanju faze III pod nazivom RE-LY (SPAF, videti odeljak 5.1), ukupna stopa MI bila je 0,82, 0,81 i 0,64 % po godini za 110 mg dabigatraneteksilata dva put dnevno, 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno i varfarin, povećanje relativnog rizika za dabigatran od 29 % i 27 % u poređenju sa varfarinom. Bez obzira na terapiju, najviši apsolutni rizik od MI primećen je u sledećim podgrupama, uz sličan relativni rizik: pacijenti sa prethodnim MI, pacijenti ≥ 65 godina sa ili dijabetesom ili koronarnom arterijskom bolešću, pacijenti sa udelom protoka iz leve komore < 40 % i pacijenti sa umerenom disfunkcijom bubrega. Osim toga, veći rizik od MI primećen je kod pacijenata koji su istovremeno uzimali ASK i klopidogrel ili sam klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisana ispitivanja DVT/PE faze III zabeležena je viša stopa MI kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat nego kod onih koji su primali varfarin: 0,4 % prema 0,2 % u kratkotrajnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8 % prema 0,1 % u dugotrajnom ispitivanju RE-MEDY. U ovom ispitivanju povećanje je bilo statistički značajno (p = 0,022).

U ispitivanju RE-SONATE, koje jeporedilo dabigatraneteksilat sa placebom, stopa MI je iznosila 0,1 % kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2 % kod pacijenata koji su primali placebo.

Pacijenti sa aktivnim karcinomom (DVT/PE, pedijatrijski VTE)

Efikasnost i bezbednost nisu utvrđene za DVT/PE pacijente sa karcinomom u aktivnoj fazi bolesti. Podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa aktivnim karcinomom su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Kod nekih veoma specifičnih pedijatrijskih pacijenata, npr. pacijenti sa bolešću tankog creva gde je možda izmenjena apsorpcija, treba razmotriti primenu antikoagulansa koji se primenjuje parenteralnim putem.

Interakcije transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog transportera P-gp. Očekuje se da će istovremena primena inhibitora P-gp (videti tabelu 9) dovesti do povećanja koncentracija dabigatrana u plazmi.

Ako nije drugačije specifično naznačeno, neophodan je pažljiv klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima P-gp. Može biti potrebno smanjenje doze u kombinaciji sa nekim inhibitorima P-gp (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 9: Interakcije transportnih mehanizama

14 od 44

15 od 44

16 od 44

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustava ili su ona ograničena sa sledećim lekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se primenjuju istovremeno sa dabigatraneteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparin (UFH), niskomolekularni heparini (low molecular weight heparin, LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, zatim antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

Iz podataka prikupljenih u ispitivanju RE-LY faze III (videti odeljak 5.1), primećeno je da istovremena primena drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulansa povećava stopu velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i uz varfarin za oko 2,5 puta, uglavnom u vezi sa situacijama kada se prelazi sa terapije jednim antikoagulansom na drugi (videti odeljak 4.3). Osim toga, istovremena primena antitrombocitnih lekova, ASK ili klopidogrela približno je udvostručila stopu velikih krvarenja i uz dabigatraneteksilat i varfarin (videti odeljak 4.4).

UFH se može primenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.3).

Tabela 10: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Ostale interakcije

Tabela 11: Ostale interakcije

17 od 44

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu putem sistema citohroma P450 i nemaju in vitro dejstva na enzime citohroma P450 kod ljudi. Zbog toga se ne očekuju interakcije dabigatrana i lekova koji se metabolišu ovim sistemom enzima.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija su sprovedene samo na odraslim pacijentima.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju da ostanu u drugom stanju u toku terapije dabigatraneteksilatom.

Trudnoća

Ne raspolaže se adekvatnim podacima o upotrebi dabigatraneteksilata kod trudnica.

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat.

Dabigatraneteksilat se ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ako nesumnjivo nije neophodan.

Dojenje

Ne raspolaže se kliničkim podacima o dejstvima dabigatrana na novorođenčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti tokom terapije dabigatraneteksilatom.

Fertilitet

Nema raspoloživih podataka kod ljudi.

U ispitivanjima na životinjama dejstvo na fertilitet kod ženki primećen je u obliku smanjenja implantacija i porasta predimplantacijskih gubitaka pri dozi od 70 mg/kg (što predstavlja 5 puta veći nivo izloženosti u plazmi nego kod pacijenata). Nisu primećeni druga dejstva na fertilitet ženki. Nije bilo uticaja na fertilitet mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za ženke (5 do 10 puta veći nivo izloženosti nego u plazmi pacijenata), primećeno je smanjenje težine fetusa i njegove embriofetalne vijabilnosti, zajedno sa porastom

18 od 44

fetalnih varijacija kod pacova i kunića. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju zabeležen je porast fetalne smrtnosti pri dozama toksičnim za ženke (doza koja odgovara 4 puta većem nivou izloženosti u plazmi od one koja je zabeležena kod pacijenata).

Lek Daxanlonema uticaj ili je on zanemarljiv, na sposobnost prilikom upravljanja vozilima irukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima sa ukupno približno 64.000 pacijenata, od toga je približno 35.000 pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom.

Neželjene reakcije je imalo ukupno oko 9% pacijenata lečenih zbog elektivnog hirurškog zahvata zamene kuka ili kolena (kratkotrajna terapija do 42 dana), 22% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih radi prevencije moždanog udara i sistemske embolije (dugotrajna terapija do 3 godine), 14% pacijenata lečenih zbog DVT/PE i 15% pacijenata lečenih radi prevencije DVT/PE.

Najčešće zabeleženi događaji su krvarenja koja su se pojavila kod oko 14% pacijenata lečenih kratkotrajnom terapijom zbog elektivnog hirurškog zahvata zamene kuka ili kolena, 16,6% kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih dugotrajnom terapijom radi prevencije moždanog udara i sistemske embolije, kao i 14,4% odraslih pacijenata lečenih zbog DVT/PE. Dalje, krvarenje se pojavilo kod 19,4 % pacijenata u RE-MEDY ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti) i kod 10,5% pacijenata u RE-SONATE ispitivanju prevencije DVT/PE (odrasli pacijenti).

Pošto grupepacijenata lečene u tri indikacije nisu uporedive, a događaji krvarenja su raspoređeni u više klasa sistema organa (SOC), pregledni opis velikih i svih krvarenja, raspoređenih prema indikacijama, naveden je u tabelama 13–17 u nastavku.

Iako se po učestalosti u kliničkim ispitivanjima malo javlja, može doći do velikog ili teškog krvarenja, koje, bez obzira na mesto, može da dovede do onesposobljavajućih ishoda, onih koji su opasni po život ili mogu da budu fatalni.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 12 su prikazane neželjene reakcije zabeležene iz podataka iz ispitivanja i nakon pojave leka na tržištu za indikacije primarne prevencije VTE nakon hirurškog zahvata zamene kuka ili kolena, prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, terapije DVT/PE i prevencije DVT/PE. Razvrstane su prema klasifikaciji po sistemima organa i učestalosti, pomoću sledeće konvencije: veoma često (1/10), često (1/100 do < 1/10), povremeno (1/1000 do < 1/100), retko (1/10.000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10.000), nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Tabela 12: Neželjena dejstva

19 od 44

20 od 44

Opis pojedinih neželjenih reakcija

Pojave krvarenja

Zbog farmakološkog načina delovanja, primena dabigatraneteksilata može da bude povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znakovi, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se u zavisnosti od mesta i stepenu ili obimu krvarenja i/ilianemije. U kliničkim ispitivanjima češće su bila primećena krvarenja sluzokože (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K. Zato, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može da bude povećan kod određenih grupa pacijenata, npr. pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili oni koji istovremeno dobijaju terapiju koja utiče na hemostazu ili terapiju snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu da se manifestuju kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

U terapiji dabigatraneteksilatom zabeležene su poznate komplikacije krvarenja, poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije, zbog hipoperfuzije i nefropatije povezane sa primenom antikoagulansa, kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika Zato se prilikom procene stanja svakog

21 od 44

pacijenta koji prima antikoagulantsku terapiju mora uzeti u obzir mogućnost krvarenja. Za odrasle pacijente, u slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, dostupan je poseban antagonist koji poništava dejstvo dabigatrana, idarucizumab (videti odeljak 4.9).

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

U tabeli 11 se navodi broj (%) pacijenata koji su imali krvarenja tokom terapije za indikaciju primarne prevencije VTE nakon hirurškog zahvata zamene kuka ili kolena u 2 pivotalne kliničke studije, u zavisnosti od doze leka.

Tabela 13: Broj (%) pacijenata koji su imali neželjenu reakciju krvarenja

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF i jednim ili više faktora rizika

U tabeli 14 su navedeni događaji krvarenja raščlanjeni na velika ili bilo koja krvarenja u pivotalnom ispitivanju prevencije tromboemboličkog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 14: Događaji krvarenja u ispitivanju prevencije tromboembolitičkog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Pacijenti randomizovani na terapiju dabigatraneteksilatom od 110 mg dva puta dnevno ili 150 mg dva puta dnevno imali su značajno manji rizik od krvarenja opasnih po život i intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa varfarinom [p < 0,05]. Obe jačine doze dabigatraneteksilata imale su statistički značajno nižu ukupnu stopu krvarenja. Pacijenti randomizovani na terapiju dabigatraneteksilatom od 110 mg dva puta dnevno imali su značajno manji rizik od velikih krvarenja u poređenju sa varfarinom (odnos rizika 0,81 [p = 0,0027]). Pacijenti randomizovani na terapiju dabigatraneteksilatom od 150 mg dva puta dnevno imali su značajno veći rizik od velikih gastrointestinalnih krvarenja u poređenju sa varfarinom (odnos rizika 1,48 [p = 0,0005]). Ovo dejstvo je prvenstveno primećeno kod pacijenata ≥ 75 godina.

Klinička korist dabigatrana kod prevencije moždanog udara i sistemske embolije, kao i smanjeni rizik od ICH u poređenju sa varfarinom, uočeni su u svim podgrupama, na primer, kod pacijenata sa oštećenjem bubrega, starijih pacijenata, onih koji su istovremeno uzimali lekove kao što su antitrombociti ili P-gp inhibitori. Iako neke podgrupe pacijenata imaju povećani rizik od velikih krvarenja kada se leče antikoagulansima, rizik od prekomernog krvarenja za dabigatran odnosi se na GI krvarenje koje se obično primeti u roku od 3 do 6 meseci od uvođenja terapije dabigatraneteksilatom.

22 od 44

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (terapija DVT/PE)

U tabeli 15 su navedeni događaji krvarenja u objedinjenim pivotalnim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, u kojima je ispitivana terapija DVT i PE. U objedinjenim ispitivanjima primarni ishodi za procenu bezbednosti, veliko krvarenje, veliko ili klinički značajno krvarenje i bilo koje krvarenje, bili su značajno manji nego sa varfarinom na nominalnom alfa nivou od 5 %.

Tabela 15: Događaji krvarenja u ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II za terapiju DVT i PE

Događaji krvarenja za obe terapije računaju se od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina nakon prekida parenteralne terapije (isključivo period oralne terapije). To uključuje sve događaje krvarenja koji su se pojavili tokom terapije dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili tokom terapije varfarinom osim onih koji su se javili u periodu preklapanja terapije varfarinom i parenteralne terapije.

U tabeli 16 su navedeni događaji krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-MEDY, u kom je ispitivana prevencija DVT i PE. Neki događaji krvarenja (major bleeding events, MBE / clinically relevant bleeding events, CRBE; bilo koje krvarenje) bili su značajno manji na nominalnom alfa nivou od 5% kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat u poređenju sa pacijentima koji su dobijali varfarin.

Tabela 16: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-MEDY za prevenciju DVT i PE

23 od 44

*Odnos rizika nije mogao da se proceni zato što nije bilo događaja ni u jednoj kohorti/terapiji

U tabeli 17 su navedeni događaji krvarenja u pivotalnom ispitivanju RE-SONATE, u kom je ispitivana prevencija DVT i PE. Stopa kombinacije MBE/CRBE i stopa svakog krvarenja bila je značajno niža na nominalnomalfa nivou od 5% kod pacijenata koji su primali placebo u odnosu na pacijente koji su dobijali dabigatraneteksilat.

Tabela 17: Događaji krvarenja u ispitivanju RE-SONATE za prevenciju DVT i PE

*Odnos rizika nije mogao da se proceni zato što nije bilo događaja ni u jednoj terapiji

Agranulocitoza i neutropenija

Veoma retko su zabeležene agranulocitoza i neutropenija u primeni nakon odobravanja dabigatraneteksilata. Pošto su neželjene reakcije prijavljene tokom praćenja nakon pojave leka na tržištu na populaciji čija veličina nije pouzdana, ne može se pouzdano odrediti njihova učestalost. Prijavljena stopa je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentnog VTE kod

pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primali formulaciju dabigatraneteksilata prikladnu za njihov uzrast u dozama koje su bile prilagođene uzrastu i telesnoj težini. Uopšteno, očekuje se da će bezbednosni profil kod dece biti isti kao kod odraslih.

Neželjene reakcije su se javile kod ukupno 26% pedijatrijskih pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentnog VTE.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 18 prikazane su neželjene reakcije identifikovane u studijama sa terapijom VTE i prevencijom rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Razvrstane su prema klasifikaciji po sistemima organa i učestalosti, pomoću sledeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10.000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10.000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

24 od 44

Tabela 18: Neželjena dejstva

25 od 44

Pojave krvarenja

U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenta (2,1%) imalo događaj velikog krvarenja, 5 pacijenta (1,5 %) je imalo klinički značajan događaj krvarenja koji nije bio veliki, a 75 pacijenata (22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost krvarenja ukupno je bila viša u grupi najstarijeg uzrasta (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u grupama mlađeg uzrasta (od rođenja do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2%). Veliko ili ozbiljno krvarenje, bez obzira na mesto, može da dovede do onesposobljavajućih ishoda, onih koji su opasni po život ili mogu da budu fatalni.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Doze dabigatraneteksilata koje su veće odpreporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.

U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT merenja omogućavaju predviđanje vremena kada će postići određeni nivoi dabigatrana (videti odeljak 5.1). Ovo važi i u slučajevima kada se uvedu dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom na to da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da se dijalizuje. Kliničko iskustvo koje pokazuje korist ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima je ograničeno (videti odeljak 5.2).

Zbrinjavanje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se ispita. U zavisnosti od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije, npr. hiruršku hemostazu ili nadoknadu volumena krvi, prema odluci nadležnog lekara.

Za odrasle pacijente u situacijama u kojima je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatraneteksilata, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonistički deluje na farmakodinamska dejstva dabigatraneteksilata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod

26 od 44

pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih lekova u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkimuslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Analize koagulacije mogu da postanu nepouzdane nakon primene predloženih koncentrata faktora koagulacije. Rezultati ovih analiza se moraju oprezno tumačiti. Treba razmisliti o mogućnosti davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg lekara.

U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većeg krvarenja treba konsultovati stručnjaka za koagulaciju.

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori trombina ATC šifra: B01AE07

Mehanizam dejstva

Dabigatraneteksilat je prolek, mali molekul koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralnog unošenja, dabigatraneteksilat se brzo apsorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je snažan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni je aktivni sastojak u plazmi.

S obzirom na to da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.

Farmakodinamski efekti

Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralnog unosa na raznim životinjskim modelima tromboze.

Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog dejstva na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (TT), ECT i aPTT.

Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog trombinskog vremena (dTT) obezbeđuje procenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, treba razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.

ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.

Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Međutim, aPTT test ima ograničenu senzitivnost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog dejstva, naročito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada visoke vrednosti aPTT treba tumačiti sa oprezom, visoke aPTT vrednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.

U principu, može se pretpostaviti da ova merenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju koncentraciju dabigatrana i da mogu da pomognu pri proceni rizika od krvarenja, npr. u slučaju da prelaze 90. percentil početnih vrednosti dabigatrana ili početnih vrednosti aPTT testa (za aPTT prag videti tabelu 4 u odeljku 4.4),

27 od 44

smatra se da je rizik za nastanak krvarenja povećan.

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Geometrijska srednja vrednost najviše koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (posle 3. dana), merena 2 sata nakon primene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 nanograma/mL, sa rasponom 35,2 – 162 nanograma/mL (opseg od 25. do 75. percentila). Geometrijska sredina najniže koncentracije dabigatrana merene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon poslednje doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u proseku oko 22 nanograma/mL, sa rasponom 13,0 – 35,7 nanograma/mL (opseg od 25. do 75. percentila).

U ispitivanju sprovedenom isključivo kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30–50 mL/min) koji su lečeni dabigatraneteksilatom od 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrednost najniže koncentracije dabigatrana merena na kraju doznog intervala bila je u proseku 47,5 nanograma/mL, sa rasponom 29,6 – 72,2 nanograma/mL (opseg od 25. do 75. percentila).

Kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno:

- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 nanograma/mL, mereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20–28 sati nakon prethodne doze) (videti odeljak 4.4 i 4.9),

- 90. percentil aPTT pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20–28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja povećanje od 1,3 puta u odnosu na gornju referentnu granicu.

ECT nije meren kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka lečenih sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF i jednim ili više faktora rizika (SPAF).

Geometrijska srednja vrednost najviše koncentracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže, merena oko 2 sata nakon primene 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno, bila je 175 nanograma/mL, sa rasponom 117-275 nanograma/mL (opseg od 25. do 75. percentila). Geometrijska srednja vrednost najniže koncentracije dabigatrana, merena pri minimalnim vrednostima ujutro, na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze od 150 mg dabigatrana), iznosila je u proseku 91,0 nanograma/mL, sa rasponom 61,0 –143 nanograma/mL (opseg od 25. do 75. percentila).

Kod pacijenata sa NVAF lečenih radi prevencije moždanog udara i sistemske embolije sa 150 mg dabigastraneteksilata dva puta dnevno:

- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je oko 200 nanograma/mL, mereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (10-16 sati nakon prethodne doze),

- ECT pri najnižoj vrednosti (10–16 sati nakon prethodne doze), povišen za oko 3 puta od gornje granice normale, odnosi se na primećeni 90. percentil produžetka ECT od 103 sekunde,

- Raspon aPTV koji je više od 2 puta veći od gornje granice normale (produžetak aPTV od oko 80 sekundi), pri najnižim vrednostima (10–16 sati nakon prethodne doze) odražava 90. percentil opservacija.

Terapija DVT i PE i prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih (DVT/PE)

Kod pacijenata lečenih zbog DVT i PE sa 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno, geometrijska srednja vrednost najniže koncentracije dabigatrana, merena u roku od 10–16 sati nakon primene doze, na kraju doznog intervala (tj. 12 sati nakon večernje doze od 150 mg dabigatrana), iznosila je 59,7 nanograma/mL, sa rasponom od 38,6–94,5 nanograma/mL (opseg od 25. do 75. percentila). Za lečenje DVT i PE dabigatraneteksilatom od 150 mg dva puta dnevno:

- 90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je oko 146 nanograma/mL, mereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (10–16 sati nakon prethodne doze),

- ECT pri najnižoj vrednosti (10–16 sati nakon prethodne doze), povišen za oko 2,3 puta u odnosu na

28 od 44

početne vrednosti, odnosi se na primećeni 90. percentil produžetka ECT od 74 sekunde,

- 90. percentil aPTT pri najnižoj koncentraciji u plazmi (10-16 sati nakon prethodne doze) iznosio je 62 sekundu, što predstavlja povećanje od 1,8 puta u odnosu na početne vrednosti.

Nisu dostupni farmakokinetički podaci za pacijente koji uzimaju 150 mg dabigatraneteksilata dva put dnevno zbog prevencije rekurentne DVT i PE.

Klinička efikasnost i bezbednost

Etničko poreklo

Nisu primećene klinički značajne međuetničke razlike u grupama pacijenata bele rase, Afroamerikanaca, Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza.

Klinička ispitivanja profilakse VTE nakon hirurških zahvata zamene velikih zglobova

U 2 velika,randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja za potvrđivanje doze sprovedena na paralelnim grupama, pacijenti koji su bili podvrgnuti velikom elektivnom ortopedskom zahvatu (jedna grupa za hiruršku intervenciju zamene kolena i druga za hiruršku intervenciju zamene kuka), primili su dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg u roku od 1–4 sata nakon zahvata, nakon čega je sledila primena u dozi od 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, uz osiguranu hemostazu ili enoksaparin u dozi od 40 mg dnevno pre hirurškog zahvata i svakodnevno nakon toga.

U ispitivanju pod nazivom RE-MODEL (zamena kolena) terapija je trajala 6–10 dana, a u ispitivanju pod nazivom RE-NOVATE (zamena kuka) 28–35 dana. Ukupno je bilo lečeno 2076 pacijenata (za koleno) i 3494 (za kuk).

Objedinjeni svi VTE (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bez obzira na to da li su bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) i smrtnost od bilo kojeg uzroka činili su primarni ishod u oba ispitivanja. Objedinjeni teški VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT, bez obzira na to da li su bili simptomatski ili asimptomatski, otkrivene rutinskom venografijom) i smrtnost povezana sa VTE činili su sekundarni ishod koji je smatran klinički značajnijim. Rezultati oba ispitivanja pokazali su da antitrombotičko dejstvo dabigatraneteksilata u dozama od 220 mg i 150 mg statistički nisu inferiorni u odnosu na dejstvo enoksaparina na ukupni VTE i smrtnost od svih uzroka. Procena u jednoj tački incidence teškog VTE i smrtnosti povezane sa VTE uz dozu od 150 mg bila je neznatno lošija nego sa enoksaparinom (tabela 19). Bolji rezultati su zabeleženi za dozu od 220 mg pri kojoj je procena u jednoj tački teškog VTE bila neznatno bolja nego sa enoksaparinom (tabela 19).

Klinička ispitivanja su sprovedena na populaciji pacijenata srednjih godina, > 65 godina.

Nije bilo razlike u podacima o efikasnosti i bezbednosti između muškaraca i žena u kliničkim ispitivanjima faze 3.

U ispitivanoj populaciji pacijenata u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 lečenih pacijenata), 51% je imalo prateću hipertenziju, 9% prateći dijabetes, 9% prateću koronarnu arterijsku bolest i 20% je imalo u istoriji bolesti vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na dejstva dabigatrana u prevenciji VTE ili stope krvarenja.

Podaci za teške VTE i smrtnost povezanu sa VTE bili su u skladu sa podacima za primarni ishod efikasnosti i prikazani su u tabeli 19.

Podaci za ukupne VTE i sve uzroke smrtnosti (primarni ishod) prikazani su u tabeli 20.

Podaci za procenjene ishode velikih krvarenja prikazani su u tabeli 21 u nastavku.

Tabela 19: Analiza teških VTE i smrtnosti povezane sa VTE tokom perioda lečenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE kod ortopedskih hirurških zahvata

29 od 44

Tabela 20: Analiza ukupnih VTE-a i svih uzroka smrtnosti tokom perioda lečenja u ispitivanjima RE-NOVATE i RE-MODEL kod ortopedskih hirurških zahvata

Tabela 21: Pojave velikih krvarenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE prema načinu lečenja

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF i jednim ili više faktora rizika

Klinički dokaz efikasnosti dabigatraneteksilata dolazi iz ispitivanja randomizovane procene dugotrajne antikoagulantne terapije (Randomised Evaluation of Long–term anticoagulant therapy, RE-LY) –

30 od 44

multicentričnog, međunarodnog, randomizovanog ispitivanja na paralelnim grupama, sa dve dvostruko slepe doze dabigatraneteksilata (110 mg i 150 mg dva puta dnevno) u poređenju sa otvorenim ispitivanjem varfarina kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom i umerenim do visokim rizikom od moždanog udara i sistemske embolije. Primarni cilj ovog ispitivanja bio je da se odredi je li dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin po pitanju smanjenja pojave moždanog udara i sistemske embolije kao kompozitnog ishoda. Analizirana je i statistička superiornost.

U ispitivanju RE-LY ukupno je randomizovano 18.113 pacijenata prosečne starosti 71,5 godina, sa srednjom vrednošću CHADS2 skora od 2,1. U populaciji pacijenata je bilo 64% muškaraca, 70% pacijenata bele rase i 16% pacijenata azijskog porekla.

Kod pacijenata randomizovanih na varfarin, aritmetička sredina procenta vremena u terapijskom rasponu (TTR) (INR 2-3) iznosila je 64,4 % (medijana TTR je bila 67%).

Ispitivanje RE-LY pokazalo je da je dabigatraneteksilat, u dozi od 110 mg dvaput dnevno, neinferioran u odnosu na varfarin kod prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod ispitanika sa atrijalnom fibrilacijom i da je rizik od ICH, ukupnog krvarenja i velikog krvarenja niži. Doza od 150 mg dva puta dnevno značajno smanjuje rizik od ishemijskog i hemoragijskog moždanog udara, vaskularne smrti, ICH i ukupnog krvarenja u poređenju sa varfarinom. Stope velikog krvarenja sa ovom dozom bile su slične varfarinu.

Stope infarkta miokarda bile su neznatno povišene sa 110 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno u poređenju sa varfarinom (odnos rizika 1,29; p = 0,0929 i odnos rizika 1,27; p = 0,1240). Sa poboljšanjem praćenja INR, primećena korist dabigatraneteksilata u poređenju sa varfarinom se smanjuje.

U tabelama 22–24 navode se najvažniji rezultati za ukupnu populaciju:

Tabela 22: Analiza prve pojave moždanog udara ili sistemske embolije (primarni ishod) tokom ispitivanja RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 23: Analiza prve pojave ishemijskih ili hemoragijskih moždanih udara tokom ispitivanja RE-LY

31 od 44

% se odnosi na godišnju stopu događaja

Tabela 24: Analiza svih uzroka i kardiovaskularnog preživljavanja tokom ispitivanja RE-LY

% se odnosi na godišnju stopu događaja

U tabelama 25–26 su dati rezultati primarnih ishoda efikasnosti i bezbednosti u relevantnim podpopulacijama:

Za primarni ishoda kod moždanog udara ili sistemske embolije nisu identifikovane podgrupe (npr. starost,

32 od 44

težina, pol, funkcija bubrega, etnička pripadnost, itd.) sa različitim odnosom rizika u poređenju sa varfarinom.

Tabela 25: Odnos rizika i 95% CI za moždani udar / sistemsku emboliju po podgrupama

Za primarni bezbednosni ishod, veliko krvarenje, postojala je interakcija dejstva terapije i starosti. Relativni rizik od krvarenja sa dabigatranom u poređenju sa varfarinom se povećao sa starošću. Relativni rizik bio je najviši kod pacijenata sa ≥ 75 godina. Istovremena primena antitrombotika, ASK ili klopidogrela približno udvostručuje stope događaja velikih krvarenja i sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom. Nije bilo značajnih interakcija dejstva terapije sa podgrupama bubrežne funkcije i CHADS2 skora.

Tabela 26: Odnos rizika i 95% CI za velika krvarenja po podgrupama

RELY-ABLE (dugotrajni, multicentrični produžetak terapije dabigatranom kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su završili ispitivanje RE-LY)

Produžetak ispitivanja RE-LY (RELY-ABLE) pružio je dodatne bezbednosne informacije za kohortu pacijenata koja je nastavila da prima istu dozu dabigatraneteksilata kao u ispitivanju RE-LY. Pacijenti su ispunjavali uslove za ispitivanje RELY-ABLE ako nisu trajno prekinuli primenu ispitivanog leka u trenutku poslednje posete u okviru ispitivanja RE-LY. Uključeni pacijenti su nastavili da primaju istu dvostruko slepu dozu dabigatraneteksilata koja im je slučajnim uzorkom dodeljena u ispitivanju RE-LY, tokom najviše 43 meseca praćenja nakon ispitivanja RE-LY (ukupno srednje praćenje za RE-LY + RELY-ABLE bilo je 4,5 godina). Bilo je uključeno 5897 pacijenata, što je bilo 49% pacijenata koji su prvobitno bili slučajnim uzorkom odabrani da primaju dabigatraneteksilata u ispitivanju RE-LY i 86% pacijenata koji su ispunjavali uslove za ispitivanje RELY-ABLE.

Tokom dodatne 2,5 godine terapije u ispitivanju RELY-ABLE, uz maksimalnu izloženost preko 6 godina (ukupna izloženost u RE-LY + RELY-ABLE), dugoročan sigurnosni profil dabigatraneteksilata potvrđen je

33 od 44

za obe ispitivane doze, 110 mg dva puta dnevno i 150 mg dva puta dnevno. Nije bilo novih bezbednosnih nalaza.

Stope ishoda, uključujući veliko krvarenje i druge događaje krvarenja, odgovarale su onima koje su zabeležene u ispitivanju RE-LY.

Podaci iz neintervencijskih ispitivanja

U neintervencijskom ispitivanju (GLORIA-AF) prospektivno su prikupljeni podaci (u drugoj fazi ispitivanja) o bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata u realnoj primeni kod novodijagnostikovanih pacijenata sa NVAF. Ispitivanje je uključilo 4859 pacijenata na dabigatraneteksilatu (55% njih bilo je lečeno dozom od 150 mg dva puta dnevno, 43% njih bilo je lečeno dozom od 110 mg dva puta dnevno, 2% njih bilo je lečeno dozom od 75 mg dva puta dnevno). Pacijenti su bili praćeni 2 godine. Srednja vrednost CHADS2 i HAS-BLED skorova bila je 1,9 odnosno 1,2. Srednja vrednost vremena praćenja tokom terapije bila je 18,3 meseca. Veliko krvarenje javilo se u 0,97 na 100 pacijent-godina. Životno opasno krvarenje bilo je zabeleženo kod 0,46 na 100 pacijent-godina, intrakranijalno krvarenje kod 0,17 na 100 pacijent-godina i gastrointestinalno krvarenje kod 0,60 na 100 pacijent-godina. Moždani udar se javio kod 0,65 na 100 pacijent-godina.

Osim toga, u neintervencijskom ispitivanju [Graham DJ et al., Circulation. 2015;131:157-164] sa više od 134.000 starijih pacijenata sa NVAF u Sjedinjenim Američkim Državama (koje je dodalo vreme praćenja terapije za više od 37.500 pacijent-godina) dabigatraneteksilat (84% pacijenata lečenih dozom od 150 mg dva put dnevno, 16% pacijenata lečenih dozom od 75 mg dva puta dnevno) bio jepovezan sa smanjenim rizikom od ishemijskog moždanog udara (odnos rizika 0,80, interval pouzdanosti [CI] od 95% 0,67–0,96), intrakranijalnog krvarenja (odnos rizika 0,34, CI 0,26–0,46) i smrtnosti (odnos rizika 0,86, CI 0,77–0,96) i bio je povezan sa povećanim rizikom od gastrointestinalnog krvarenja (odnos rizika 1,28, CI 1,14-1,44) u poređenju sa varfarinom. Nisu primećene razlike za velika krvarenja (odnos rizika 0,97, CI 0,88–1,07).

Ovi nalazi iz realne primene odgovaraju profilu bezbednosti i efikasnosti dabigatraneteksilata ustanovljenom za ovu indikaciju u ispitivanju RE-LY.

Pacijenti koji su bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (PCI) sa ugradnjom stenta

Prospektivno, randomizovano, otvoreno ispitivanje (faze IIIb) sa maskiranim ishodom (PROBE) za procenu dvostruke terapije dabigatraneteksilatom (110 mg ili 150 mg dva puta dnevno) uz klopidogrel ili tikagrelor (antagonisti receptora P2Y12) naspram trostruke terapije varfarinom (prilagođenom INR-u 2,0-3,0) plus klopidogrel ili tikagrelor i ASK, bilo je sprovedeno na 2725 pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta (RE-DUAL PCI). Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala dvostruku terapiju sa dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta dnevno, grupu koja je primala dvostruku terapiju sa dabigatraneteksilatom 150 mg dva puta dnevno ili grupu koja je primala trostruku terapiju sa varfarinom. Stariji pacijenti van Sjedinjenih Američkih Država (starosti ≥ 80 godina za sve države, ≥ 70 godina za Japan) slučajnim uzorkom su bili raspoređeni u grupu koja je primala dvostruku terapiju sa dabigatraneteksilatom 110 mg ili grupu koja je primala trostruku terapiju sa varfarinom. Primarniishod je bio kombinovan i uključivao je velika krvarenja prema definiciji ISTH ili klinički značajan događaj krvarenja koje nije veliko.

Incidenca primarnog ishoda bila je 15,4% (151 pacijent) u grupi koja je primala dvostruku terapiju sa dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 26,9% (264 pacijenta) u grupi koja je primala trostruku terapiju sa varfarinom (HR 0,52; 95 % CI 0,42; 0,63; P < 0,0001 za neinferiornost i P < 0,0001 za superiornost) i 20,2% (154 pacijenta) u grupi koja je primala dvostruku terapiju sa dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 25,7% (196 pacijenata) u odgovarajućoj grupi koja je primala trostruku terapiju varfarinom (HR 0,72; 95 % CI 0,58; 0,88; P < 0,0001 za neinferiornost i P = 0,002 za superiornost). U deskriptivnoj analizi, događaji velikog krvarenja prema TIMI skoru (tromboliza u infarktu miokarda) bili su ređi u obe grupe koje su primale dvostruku terapiju sa dabigatraneteksilatom u odnosu na grupu koja je primala trostruku terapiju sa varfarinom: 14 događaja (1,4%) u grupi koja je primala dvostruku terapiju sa dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 37 događaja (3,8%) u grupi koja je primala trostruku terapiju sa varfarinom (HR 0,37; 95% CI 0,20; 0,68; P = 0,002) i 16 događaja (2,1%) u grupi koja je primala

34 od 44

dvostruku terapiju sa dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 30 događaja (3,9%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trostruku terapiju sa varfarinom HR 0,51; 95% CI 0,28; 0,93; P = 0,03). Obe grupe koje su primale dvostruku terapiju sa dabigatraneteksilatom imale su niže stope intrakranijalnog krvarenja od odgovarajuće grupe koja je primala trostruku terapiju sa varfarinom: 3 događaja (0,3%) u grupi koja je primala dvostruku terapiju sa dabigatraneteksilatom 110 mg u poređenju sa 10 događaja (1,0%) u grupi koja je primala trostruku terapiju varfarinom (HR 0,30; 95% CI 0,08; 1,07; P = 0,06) i 1 događaj (0,1%) u grupi koja je primala dvostruku terapiju dabigatraneteksilatom 150 mg u poređenju sa 8 događaja (1,0%) u odgovarajućoj grupi koja je primala trostruku terapiju varfarinom (HR 0,12; 95% CI 0,02; 0,98; P = 0,047). Incidenca kompozitnog ishoda efikasnosti sastavljenog od smrti, tromboembolitičkih događaja (infarkt miokarda, moždani udar ili sistemska embolija) ili neplanirane revaskularizacije u dve grupe koje su primale dvostruku terapiju sa dabigatraneteksilatom bila je neinferiorna u odnosu na grupu koja je primala trostruku terapiju sa varfarinom (13,7% naspram 13,4%; HR 1,04; 95% CI: 0,84; 1,29; P = 0,0047 za neinferiornost). Nije bilo statističkih razlika u pojedinačnim komponentama ishoda efikasnosti između dve grupe koje su primale dvostruku terapiju dabigatraneteksilatom i grupe koja je primala trostruku terapiju uključujući terapiju varfarinom.

Ovo je ispitivanje pokazalo da je dvostruka terapija sa dabigatraneteksilatom i antagonistom receptora P2Y12 značajno snizila rizik od krvarenja naspram trostruke terapije sa varfarinom uz neinferiornost za kompozitni ishod u tromboembolijskim događajima kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su bili podvrgnuti zahvatu PCI sa ugradnjom stenta.

Terapija DVT i PE kod odraslih (DVT/PE terapija)

Efikasnost i bezbednost su ispitivane u RE-COVER i RE-COVER II, dva multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, replicirana ispitivanjima paralelnih grupa. Ova ispitivanja su poredila dabigatraneteksilat (150 mg dvaput dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) kod pacijenata sa akutnom DVT i/ili PE. Primarni cilj ovih ispitivanja bio je utvrđivanje da li je dabigatraneteksilat neinferioran u odnosu na varfarin u smanjenju pojave kompozitnog primarnog ishoda koji se sastojao od rekurentne simptomatske DVT i/ili PE i povezanih smrti u periodu terapije koja je trajala 6 meseci.

U objedinjenim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II, ukupno je randomizovano 5153 pacijenta, a 5107 je primalo terapiju.

Trajanje terapije fiksnom dozom dabigatrana bilo je 174,0 dana bez praćenja koagulacije. Kod pacijenata randomizovanih na varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bila je 60,6%.

Ispitivanja su pokazala da terapija dabigatraneteksilatom od 150 mg dva puta dnevno nije bila inferiorna u odnosu na terapiju varfarinom (granica neinferiornosti za RE-COVER i RE-COVER II: 3,6 za razliku rizika i 2,75 za odnos rizika).

Tabela 27: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je kompozit DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u objedinjenim ispitivanjima RE-COVER i RE-COVER II

35 od 44

Prevencija rekurentne DVT i PE kod odraslih(DVT/PE prevencija)

Dva randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja paralelnih grupa sprovedena su na pacijentima koji su prethodno bili lečeni antikoagulacionom terapijom. RE-MEDY, varfarinom kontrolisano ispitivanje, uključivalo je pacijente koji su se već lečili 3 do 12 meseci i imali su potrebu za daljim antikoagulacionim lečenjem, a RE-SONATE, placebom kontrolisano ispitivanje, uključivalo je pacijente koji su se već lečili 6 do 18 meseci inhibitorima vitamina K.

Cilj ispitivanja RE-MEDY bio je poređenje bezbednosti i efikasnosti oralnog dabigatraneteksilata (150 mg dva puta dnevno) sa varfarinom (ciljni INR 2,0-3,0) u dugotrajnom lečenju i prevenciji rekurentne, simptomatske DVT i/ili PE. Ukupno je bilo randomizovano 2866 pacijenata, a 2856 pacijenata je primalo terapiju Trajanje terapije dabigatraneteksilatom je bilo u opsegu od 6 do 36 meseci (medijana 534,0 dana). Kod pacijenata randomizovanih na varfarin, medijana vremena u terapijskom rasponu (INR 2,0 do 3,0) bila je 64,9%.

RE-MEDY je pokazao da terapija dabigatraneteksilatom od 150 mg dva puta dnevno nije bila inferiorna u odnosu na varfarin (granica neinferiornosti: 2,85 za odnos rizika i 2,8 za razliku rizika).

Tabela 28: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je kompozit DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u ispitivanju RE-MEDY

36 od 44

Cilj ispitivanja RE-SONATE bio je procena superiornosti dabigatraneteksilata u odnosu na placebo u prevenciji rekurentne simptomatske DVT i/ili PE kod pacijenata koji su već završili 6 do 18 meseci terapije antagonistima vitamina K. Ciljana terapija bila je primena 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno u trajanju od 6 meseci bez potrebe za praćenjem.

RE-SONATE je pokazao da je dabigatraneteksilat bio superioran u odnosu na placebo u prevenciji rekurentnih simptomatskih događaja DVT/PE uključujući neobjašnjene smrti, uz smanjenje rizika sa 5,6% na 0,4% (smanjenje relativnog rizika 92% na osnovu odnosa rizika) tokom perioda terapije (p < 0,0001). Sve sekundarne analize kao i analize osetljivosti primarnog ishoda i svih sekundarnih ishoda pokazale su superiornost dabigatraneteksilata u odnosu na placebo.

Ispitivanje je uključivalo opservacioni periodpraćenja u trajanju od 12 meseci nakon završetka terapije. Nakon prekida primene ispitivanog leka dejstvo se zadržao do kraja perioda praćenja, što ukazuje da se zadržalo dejstvo dabigatraneteksilata iz početne terapije. Nije bio primećeno povratno dejstvo. Na kraju praćenja stopa VTE događaja kod pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom bila je 6,9% naspram 10,7% u grupi koja je dobijala placebo (odnos rizika 0,61 (95% CI 0,42; 0,88), p = 0,0082).

Tabela 29: Analiza primarnih i sekundarnih ishoda efikasnosti (VTE je kompozit DVT i/ili PE) do kraja perioda nakon terapije u ispitivanju RE-SONATE

37 od 44

Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima

U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitivani su na ukupno 252 pacijenta koji su bili nedavno podvrgnuti hirurškom zahvatu ugradnje mehaničkog zaliska (tj. u sklopu aktualne hospitalizacije) kao i kod pacijenata koji su prošlipostupak ugradnje mehaničkog srčanog zaliska pre više od tri meseca. Primećeno je više slučajeva tromboembolitičkih događaja (uglavnom moždani udari i simptomatska/asimptomatska tromboza veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranom postoperativnom periodu veliko krvarenje manifestovalo se uglavnom u obliku hemoragijskih perikardijalnih efuzija, naročito kod pacijenata koji su počeli sa primenom dabigatraneteksilata u ranoj fazi (tj. 3. dan) nakon hirurškog zahvata ugradnje veštačkog srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Klinička ispitivanja profilakse VTE nakon hirurških zahvata zamene velikih zglobova

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF i jednim ili više faktora rizika

Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata istraživanja sa referentnim lekovima koji sadrže dabigatraneteksilat u svim podgrupama pedijatrijske populacije za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su bili podvrgnuti elektivnom hirurškom zahvatu potpune zamene kuka ili kolena i indikaciju prevencije moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF (za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata videti odeljak 4.2).

Lečenje VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata

Ispitivanje DIVERSITY bilo je sprovedeno kako bi se pokazala efikasnost i bezbednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnim lečenjem VTE kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Ispitivanje je bilo osmišljeno kao otvoreno, randomizovano ispitivanje neinferiornosti paralelnih grupa. Uključeni pacijenti bili su randomizovani prema šemi 2:1 u jednu od grupa sa formulacijom prikladnom za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) dabigatraneteksilata (doze prilagođene uzrastu i telesnoj težini) ili u grupu standardnog lečenja koje je obuhvatalo niskomolekularni heparin (LMWH) ili antagoniste vitamina K (VKA) ili fondaparinuks (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod je bilo složen i sastojao se od potpunog nestanka tromba, izostanka rekurentnog VTE i izostanka smrtnosti povezane sa VTE kod pacijenata. Kriteriji za isključivanje uključivali su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.

Randomizovano je ukupno je 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata standardnom terapijom (1 randomizovani pacijent nije primao terapiju). Zatim, 168 pacijenata je bilo uzrasta od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta od 2 do manje od 12 godina, a 35 pacijenata je bilo

38 od 44

mlađe od 2 godine.

Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 38 pacijenata (42,2%) u grupi sa standardnom terapijom, ispunilo je kriterijume složenog primarnog ishoda (potpuni nestanak tromba, izostanak rekurentnog VTE i izostanak smrtnosti povezane sa VTE). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju.Takođe, zabeleženi su dosledni rezultati u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u dejstvu terapije za podgrupe prema uzrastu, polu, regionu i prisustvu određenih faktora rizika. Za 3 različita uzrasna sloja, udeli pacijenata koji su ispunjavali primarni ishod efikasnosti bili su u grupi sa dabigatraneteksilatom i u grupi sa standardnom terapijom, tim redosledom, sledeći: 13/22 (59,1%) i 7/13 (53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) za pacijenta uzrasta od 12 do < 18 godina.

Pojava velikih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 2 pacijenta (2,2%) u grupi sa standardnom terapijom. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do pojave prvog događaja velikog krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 22 pacijenta (24,4%) u grupi sa standardnom terapijom imalo je pojavu nekog događaja krvarenja, većina je bila kategorizovana kao manje krvarenje. Kombinovani ishod pojave događaja velikog krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (tokom lečenja) bio je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi sa dabigatraneteksilatom i 3 (3,3%) pacijenta u grupi sa standardnim lečenjem.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III sa jednom grupom prospektivne kohorte (1160.108) sprovedeno je radi procene bezbednosti primene dabigatraneteksilata u prevenciji rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata odrođenja do manje od 18 godina. Pacijenti kojima je bila potrebna dodatna antikoagulacija zbog prisustva kliničkog faktora rizika nakon završetka početnog lečenja za potvrđeni VTE (u trajanju od najmanje 3 meseca) ili nakon završetka ispitivanja DIVERSITY, mogli su da se uključe u ovo ispitivanje. Pacijenti koji su ispunili uslove primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi prilagođenoj njihovom uzrastu i telesnoj težini sve dok nisu nestali klinički faktori rizika ili u trajanju do najviše 12 meseci. Primarni ishodi ispitivanja uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje velikog i manjeg krvarenja i smrtnost (ukupnu i povezanu s trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i12. mesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slepa komisija za ocenjivanje ishoda.

Ukupno je 214 pacijenata ušlo u ispitivanje; od toga 162 pacijenta u uzrasnom sloju 1 (u uzrastu od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u uzrasnom sloju 2 (u uzrastu od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnom sloju 3 (u uzrastu od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije 3 pacijenta (1,4%) je imalo potvrđenu pojavu rekurentnog VTE tokom prvih 12 meseci nakon uvođenja terapije. Potvrđena pojava krvarenja tokom perioda terapije bila je prijavljena je za 48 pacijenata (22,5%) u roku od prvih 12 meseci. Većina događaja bili su manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) javila se potvrđena pojava događaja velikog krvarenja tokom prvih 12 meseci. Za 3 pacijenta (1,4%) prijavljena je potvrđena pojava klinički značajnog krvarenja koje nije veliko tokom prvih 12 meseci. Tokom lečenja nije bilo smrtnih slučajeva. U periodu lečenja kod 3 pacijenta (1,4%) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS tokom prvih 12 meseci.

Nakon oralne primene dabigatraneteksilat se brzo i potpuno pretvara u dabigatran, aktivan oblik u plazmi. Razdvajanje predleka dabigatraneteksilata, putem hidrolize katalizovane esterazom, u aktivni dabigatran je dominantna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primene dabigatraneteksilata je oko 6,5%.

Nakon oralne primene dabigatraneteksilata kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriše naglo povećanje koncentracija u plazmi sa koncentracijom Cmax koja se postiže u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primene.

Apsorpcija

Ispitivanje postoperativne apsorpcije dabigatraneteksilata, 1–3 sata nakon zahvata, pokazalo je relativno sporu apsorpciju u poređenju sa apsorpcijom kod zdravih dobrovoljaca, sa uravnoteženim profilom koncentracija-vreme, bez visokih maksimalnih koncentracija u plazmi. Maksimalne koncetracije u plazmi

39 od 44

postižu se 6 sati nakon primene u postoperativnom periodu usled doprinosa faktora kao što su dejstva anestezije, GI pareze i samog zahvata, nezavisno od formulacije oralnog leka. U daljem ispitivanju se pokazalo da je usporena i odložena apsorpcija obično prisutna samo na dan zahvata. Narednih dana apsorpcija dabigatrana je brza, sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primene leka.

Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže vreme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.

Vrednosti Cmax i PIK su bile proporcionalne dozi.

Oralna bioraspoloživost može da se poveća za 75 % nakon pojedinačne doze i 37% u stabilnom stanju u poređenju sa referentnom formulacijom u kapsuli kada se granule uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloznog (HPMC) omotača kapsule. Zato integritet HPMC kapsula uvek mora da se sačuva u kliničkoj upotrebi kako bi se izbeglo neželjeno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Primećen je nizak stepen (34–35%) vezivanja dabigatrana za proteine ljudske plazme, nezavisan od koncentracije. Volumen distribucije dabigatrana od 60–70 l prevazilazi volumen ukupne telesne tečnosti i ukazuje na umerenu distribuciju dabigatrana u tkiva.

Biotransformacija

Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitivani su nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno označenog dabigatrana kod zdravih muških ispitanika. Nakon intravenske doze radioaktivnost vezana za dabigatran eliminisana je primarno urinom (85%). Fecesom je izlučeno 6% primenjene doze. Tokom 168 sati nakon doziranja ukupno je izlučeno 88–94% radioaktivnosti primenjene doze.

Dabigatran podleže konjugaciji kojom nastaju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, svaki učestvuje sa manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su da se otkriju samo visoko osetljivim analitičkim metodama. Dabigatran se primarno eliminiše u nepromenjenom obliku u urinu, brzinom od oko 100 mL/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.

Eliminacija

Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalno smanjenje sa srednjim krajnjim poluživotom od 11 sati kod zdravih starijih ispitanika. Nakon višestrukih doza zabeležen je krajnji poluživot od oko 12–14 sati. Poluživot nije zavisio od doze. Poluživot se produžava ako je bubrežna funkcija oštećena, kako je prikazano u tabeli 30.

Posebne populacije

Insuficijencija bubrega

U ispitivanjima faze I izloženost (PIK) dabigatranu nakon oralne primene dabigatrana je bila oko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenom insuficijencijom bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min) nego kod osoba bez insuficijencije bubrega.

Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa ozbiljnom insuficijencijom bubrega (CrCL 10-30 mL/min), izloženost (PIK) dabigatranu bila je oko 6 puta veća, a poluživot je bio oko 2 puta duži nego u populaciji bez insuficijencije bubrega (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).

Tabela 30: Poluživot dabigatrana kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega

40 od 44

Osim toga, izloženost dabigatranu (pri minimalnoj i maksimalnoj koncentraciji) bila je procenjivana u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom, farmakokinetičkom ispitivanju sa pacijentima sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i ozbiljnim oštećenjem bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15–30 mL/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dva puta dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti minimalne koncentracije od 155 nanograma/mL (gCV od 76,9%), izmerene neposredno pre uzimanja sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma/mL (gCV od 70,6%) izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.

Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitivan je kod 7 odraslih pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (ESRD) bez atrijalne fibrilacije. Dijaliza je vršena sa brzinom protoka dijalizata od 700 mL/min, u trajanju od četiri sata, dok je brzina protoka krvi bila 200 mL/min ili 350-390 mL/min. To je dovelo do uklanjanja 50% odnosno 60% koncentracije dabigatrana, tim redosledom. Količina supstance koja se ukloni dijalizom proporcionalna je brzini protoka krvi do brzine protoka od 300 mL/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjila sa sniženjem koncentracija u plazmi, a ova procedura nije uticala na odnos farmakokinetika/farmakodinamika (PK/PD).

Medijana za CrCL u ispitivanju RE-LY bila je 68,4 mL/min. Gotovo polovina (45,8%) pacijenata u ispitivanju RE-LY imala je CrCL > 50 – < 80 mL/min. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL između 30 i -50 mL/min) imali su prosečno 2,29 puta i 1,81 put veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre i posle doziranja u poređenju sa pacijentima bez oštećenja funkcije bubrega (CrCL ≥80 mL/min).

Medijana CrCL u ispitivanju RE-COVER bila je 100,4 mL/min. Ukupno 21,7% pacijenata imalo je blago oštećenje funkcije bubrega (CrCL >50 –<80 mL/min) i 4,5% pacijenata imalo je umereno oštećenje funkcije bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min). Pacijenti sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega imali su, u stanju ravnoteže, prosečno 1,8 puta odnosno 3,6 puta veće koncentracije dabigatrana u plazmi pre doziranja, u poređenju sa pacijentima sa CrCL > 80 mL/min. Slične vrednosti za CrCL dobijene su i u ispitivanju RE-COVER II.

Medijana CrCL u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE bila je 99,0 mL/min i 99,7 mL/min, tim redosledom. Ukupno 22,9% i 22,5% pacijenata imalo je CrCL >50 –<80 mL/min, a 4,1% i 4,8% je imalo je CrCL između 30 i 50 mL/min u ispitivanjima RE-MEDY i RE-SONATE.

Stariji pacijenti

Posebna farmakokinetička ispitivanja faze I sa starijim ispitanicima pokazala su porast od 40 do 60% vrednosti PIK i više od 25% vrednosti Cmax u poređenju sa mlađim ispitanicima.

Uticaj starosne dobi na izloženost dabigatranu potvrđen je u ispitivanju RE-LY, sa oko 31% većim minimalnim koncentracijama kod pacijenata ≥ 75 godina i za oko 22% manjim minimalnim vrednostima kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima starosti između 65 i 75 godina (videti odeljke 4.2 i 4.4)

Oštećenje funkcije jetre

Nisu primećene promene izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Telesna težina

Minimalne koncentracije dabigatrana bile su oko 20% niže kod odraslih pacijenata sa telesnom težinom > 100 kg u poređenju sa pacijentima težine 50–100 kg. Većina (80,8%) ispitanika bila je u kategoriji ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno vidljivih razlika u koncentraciji dabigatrana (videti odeljke 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo

41 od 44

sa odraslim pacijentima < 50 kg je ograničeno.

Pol

Izloženost aktivnoj supstanci u ispitivanjima primarne prevencije VTE kod ženskih pacijenata bila je oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se prilagođavanje doze. Kada su u pitanju pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom, žene su imale u proseku 30% veće minimalne koncentracije i koncentracije nakon doziranja. Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 4.2).

Etničko poreklo

Nisu primećene klinički značajne međuetničke razlike u grupama pacijenata bele rase, Afroamerikanaca, Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza kada je u pitanju farmakokinetika i farmakodinamika dabigatrana.

Pedijatrijska populacija

Oralna primena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu dovela je do izloženosti unutar opsega koji je zabeležen kod odraslih ispitanika sa DVT/PE. Na osnovu analize objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja DIVERSITY i 1160.108, zabeležene geometrijske srednje vrednosti minimalne izloženosti bile su 53,9 nanograma/mL, 63,0 nanograma/mL odnosno 99,1 nanograma/mL u grupama pedijatrijskih pacijenata sa VTE od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina i 12 do < 18 godina, tim redosledom.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzima citohroma P450. To je potvrđeno in vivo ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima kod kojih nisu uočene interakcije dabigatrana i sledećih aktivnih supstanci: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transporterom P-gp) i diklofenaka (CYP2C9).

Neklinički podaci dobijeni na osnovnu konvencionalnih studija o farmakološkoj bezbednosti, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti ne ukazuju na posebnu opasnost za ljude.

Dejstva primjećena u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza bila su prouzrokovana preteranim farmakodinamskim dejstvom dabigatrana.

Dejstvo na fertilitet kod ženki primećen je u obliku smanjenja implantacija i porasta predimplantacijskih gubitaka pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći nivo izloženosti nego u plazmi pacijenata). Pri dozama koje su bile toksične za ženke (5 do 10 puta veći nivo izloženosti nego u plazmi pacijenata), primećeno je smanjenje težine fetusa i njegove vijabilnosti, zajedno sa porastom fetalnih varijacija kod pacova i kunića. U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju zabeležen je porast fetalne smrtnosti pri dozama toksičnim za ženke (doza koja odgovara 4 puta većem nivou izloženosti u plazmi od one koja je zabeležena kod pacijenata).

U ispitivanju juvenilne toksičnosti sprovedenom na Han Wistar pacovima, smrtnost je bila povezana sa događajima krvarenja pri izloženostima koje su bile slične onima kod kojih je bilo zabeleženo krvarenje na odraslim životinjama. I kod odraslih i kod juvenilnih pacova smatra se da je smrtnost bila povezana sa preteranom farmakološkom aktivnošću dabigatrana u kombinaciji sa delovanjem mehaničkih sila tokom doziranja i rukovanja. Podaci iz ispitivanja juvenilne toksičnosti nisu ukazali ni na povećanu osetljivost juvenilnih životinja na toksičnost niti na pojavu neke specifične toksičnosti.

U ispitivanjima doživotne toksičnosti na pacovima i miševima nije bilo dokaza tumorogenog potencijala dabigatrana pri maksimalnim dozama do 200 mg/kg.

Dabigatran, aktivni udeo dabigatraneteksilat mesilata, zadržava se u životnoj okolini.

Sadržaj kapsule: Vinska kiselina Hipromeloza Talk

Hidroksipropilceluloza

Telo i kapa kapsule: Titan-dioksid (E171) Indigo karmin (E132) Karaginan

Kalijum-hlorid Hipromeloza

Crno mastilo za štampu: Šelak

Gvožđe(III)-oksid, crni (C.I. 77499, E172) Kalijum-hidroksid

Nije primenjivo.

2 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

Čuvati lek u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Unutrašnje pakovanje je blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Alu/PVC+DES//Alu): 10 kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži šest blistera deljiva na pojedinačne doze

(6 x (10x 1)) –ukupno 60 kapsula, tvrdih, Kartica sa upozorenjima za pacijenta i Uputstvo za lek.

Nema posebnih zahteva.

Lek Daxanlosadrži aktivnu supstancu dabigatraneteksilat i pripada grupi lekova koji se zovu antikoagulansi. Deluje tako što blokira supstancu u telu koja je uključena u formiranje krvnog ugruška.

Lek Daxanlose kod odraslih koristi za:

- sprečavanje formiranja krvnihugrušaka u venama nakon hirurškog zahvata zamene kolena ili kuka. - sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka u mozgu (moždanog udara) ili drugim krvnim sudovima u

organizmu ako imate jedan oblik nepravilnog srčanog ritma koji se naziva nevalvularna atrijalna fibrilacija i najmanje još jedan dodatni faktor rizika.

- lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća i za sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća

Lek Daxanlose kod dece koristi za:

- terapiju krvnih ugrušaka i sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka.

Lek Daxanlo ne smete uzimati:

- ako ste alergični na dabigatraneteksilat ili na bilo koji drugi sastojak ovog leka (nabrojani u tački 6) - ako imate značajno smanjenu funkciju bubrega

- ako imate krvarenje

- ako imate oboljenje koje može da poveća rizik od ozbiljnog krvarenja (npr. čir na želucu, povredu ili krvarenje u mozgu, nedavni hirurški zahvat na mozgu ili očima)

- ako imate povećanu sklonost ka krvarenju. Ona može da bude urođena ili nepoznatog uzroka ili zbog primene drugih lekova

- ako uzimate lekove koji sprečavaju zgrušavanje krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, apiksaban ili heparin), osim kada se radi o promeni terapije antikoagulansom, ako imate postavljenu vensku ili arterijsku liniju i preko nje primate heparin kako bi se održala njena prohodnost ili dok se uspostavljaju pravilni otkucaji srca postupkom koji se zove kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije

- ako imate teško oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koja može da dovede do smrti

- ako uzimate ketokonazol ili itrakonazol za oralnu primenu, lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih infekcija

- ako uzimate ciklosporin za oralnu primenu, lek koji sprečava odbacivanje organa nakon transplantacije - ako uzimate dronedaron, lek koji se koristi za lečenje nepravilnih otkucaja srca

- ako uzimate kombinaciju lekova glekaprevir i pibrentasvir, antivirusni lekovi koji se koriste u lečenju hepatitisa C

- ako Vam je ugrađen veštački srčani zalistak, zbog čega Vam je trajno potrebno razređivanje krvi.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Daxanlo. Možda ćete morati da razgovarate sa Vašim lekarom i tokom trajanja terapije ovim lekom ako osetite simptome ili ako treba da se podvrgnete operaciji.

Recite lekaru ako imate ili ako ste ranije imali bilo koje stanje ili bolest, naročito one koje su navedene na sledećem spisku:

- ako imate povećan rizik od krvarenja, kao npr: - ako ste nedavno imali krvarenje

- ako ste imali hirurško otklanjanje tkiva (biopsiju) u prošlom mesecu

- ako ste imali ozbiljnu povredu (npr. prelom kosti, povredu glave ili povredu koja zahteva hirurški zahvat)

- ako imate zapaljenje jednjaka ili želuca

- ako imate probleme sa vraćanjem želudačnog sadržaja u jednjak

- ako primate lekove koji mogu da povećaju rizik od krvarenja. Pogledajte odeljak „Drugi lekovi i lek Daxanlo“ u nastavku teksta.

2 od 12

- ako koristite lekove protiv zapaljenja, kao što su diklofenak, ibuprofen, piroksikam - ako imate infekciju srca (bakterijski endokarditis)

- ako znate da Vam je funkcija bubrega umanjena, ili ako patite od dehidratacije (u simptome spadaju osećaj žeđi i izlučivanje manje količine tamno prebojenog (koncentrovanog/penušavog urina)

- ako ste stariji od 75 godina

- ako spadate u grupu odraslihpacijenata i imate telesnu masu 50 kg ili manje - samo za primenu kod dece: ako dete ima infekciju oko mozga ili na mozgu.

- ako ste imali srčani udar ili Vam je dijagnostikovano stanje koje povećava rizik da ga dobijete

- ako imate bolest jetre koja je povezana sa promenama u testovima krvi. Primena ovog leka se u ovom slučaju ne preporučuje.

Kada uzimate lek Daxanlo, posebno vodite računa - ako morate da imate hirurški zahvat:

U ovom slučaju, primena leka Daxanlose mora privremeno prekinuti zbog povećanog rizika od krvarenja tokom ili neposredno nakon operacije. Veoma je važno da se lek Daxanlouzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je lekar rekao

- ako operacija uključuje uvođenje katetera ili davanje injekcije u kičmeni stub (npr. zbog epiduralne ili spinalne anestezije ili smanjenja bolova):

- veoma je važno da se lek Daxanlouzme pre i nakon operacije tačno u vreme kada Vam je lekar rekao.

- odmah obavestite svog lekara ako osetite utrnulost ili slabost u nogama ili tegobe sa crevima ili mokraćnom bešikom nakon prestanka anestezije, jer to zahteva hitno zbrinjavanje

- ako padnete ili se povredite tokom terapije, naročito ako udarite glavu. Zatražite hitnu medicinsku pomoć. Možda će biti potreban pregled lekara, jer može biti povećan rizik od krvarenja.

- ako znate da imate oboljenje koje se zove antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunskog sistema koji izaziva povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka), recite to svom lekaru, a on će odlučiti da li će terapija morati da se promeni.

Drugi lekovi i lek Daxanlo

Obavestite lekara ili farmaceuta ako uzimate ili ste donedavno uzimali neki drugi lek. Posebno morate obavestiti lekara pre uzimanja leka Daxanlo ako uzimate neki od lekova sa sledećeg spiska:

- Lekove protiv zgrušavanja krvi (npr. varfarin, fenprokumon, acenokumarol, heparin, klopidogrel, prasugrel, tikagrelor, rivaroksaban, acetilsalicilna kiselina).

- Lekove protiv gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol), osim ukoliko se oni isključivo primenjuju na koži.

- Lekove za terapiju poremećaja srčanog ritma (npr. amjodaron, dronedaron, hinidin, verapamil). Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, lekar će Vam reći da uzimate smanjenu dozu leka Daxanlou zavisnosti od stanja zbog kojeg se on propisuje. Videti odeljak 3.

- Lekove za sprečavanje odbacivanja organa nakon transplantacije (npr. takrolimus, ciklosporin). - Kombinovani lek sa glekaprevirom i pibrentasvirom (antivirusni lekovi koji se koriste u lečenju

hepatitisa C).

- Lekove protiv zapaljenja i lekove za otklanjanje bolova (npr. acetilsalicilna kiselina, ibuprofen, diklofenak).

- Kantarion, biljni lek protiv depresije.

- Lekove za lečenje depresije koji se zovu selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina ili inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina.

- Rifampicin ili klaritromicin (dva antibiotika).

- Antivirusne lekove za terapiju AIDS-a (npr. ritonavir).

- Određene lekove za terapiju epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin).

Trudnoća i dojenje

Dejstva leka Daxanlo na trudnoću ili još nerođeno dete nisu poznata. Ne bi trebalo da uzimate ovaj lek ako ste trudni, osim ukoliko Vam lekar nije savetovao da je to bezbedno. Ako ste u reproduktivnom periodu (možete da rađate), treba da izbegavate trudnoću tokom terapije lekom Daxanlo.

Ne bi trebalo da dojite ako uzimate lek Daxanlo.

3 od 12

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Daxanlonema potvrđen uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.

Lek Daxanlo mogu da koriste odrasli i deca koja imaju 8 godina ili više i u stanju su da progutaju celu kapsulu.

Za terapiju dece mlađe od 8 godina postoje drugi farmaceutski oblici i način doziranja koji su primereni uzrastu.

Strogo se pridržavajte uputstava lekara ili farmaceuta o uzimanju ovog leka. Ako imate bilo kakve nedoumice, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Lek Daxanlo se uzima u skladu sa preporukama za sledeća stanja:

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka nakon hirurškog zahvata zamene kolena ili kuka

Preporučena doza je 220 mg jednom dnevno (u obliku 2 kapsule od 110 mg).

Ako Vam je funkcija bubrega smanjena (za više od 50%)ili ako imate 75 godina ili više, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (u obliku 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže amjodaron, hinidin ili verapamil, preporučena doza je 150 mg jednom dnevno (u obliku 2 kapsule od 75 mg).

Ukoliko uzimate lekove koji sadrže verapamil i imate smanjenu funkciju bubrega (za više od 50%), trebalo bi da budete lečeni smanjenom dozom leka Daxanlood 75 mg zato što kod Vas rizik od krvarenja može da bude povećan.

Kod oba tipa operacije, terapija ne treba da se započne ukoliko postoji krvarenje na mestu operacije. Ukoliko terapija može da seuvede tek jedan dan nakon operacije, onda je treba započeti sa 2 kapsule jednom dnevno.

Posle operacije zamene kolena

Terapija lekom Daxanlotreba da počne u roku od 1–4 sata posle završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga se uzimaju 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 10 dana.

Posle operacije zamene kuka

Terapija lekom Daxanlotreba da počne u roku od 1–4 sata posle završetka operacije uzimanjem jedne kapsule. Nakon toga se uzimaju 2 kapsule jednom dnevno, ukupno 28–35 dana.

Sprečavanje začepljenja krvnih sudova mozga ili tela formiranjem krvnih ugrušaka koji nastaju nakon abnormalnihotkucaja srca i lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća, uključujući sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća

Preporučena doza je 300 mg u obliku jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno.

Ako imate 80 godina ili više, preporučena doza leka Daxanloje 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno.

Ako uzimate lekove koji sadrže verapamil, trebalo bi da budete lečeni smanjenom dozom leka Daxanlood 220 mg u obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno, zato što kod Vas rizik od krvarenja može da bude povećan.

4 od 12

Ako kod Vas postoji potencijalno veći rizik od krvarenja, lekar će možda odlučiti da Vam propiše dozu od 220 mg leka Daxanlou obliku jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno.

Možete da nastavite sa uzimanjem ovog leka ako je potrebno uspostaviti pravilne otkucaje srca postupkom koji se zove kardioverzija. Pridržavajte se lekarskih uputstava o uzimanju leka Daxanlo.

Ako je postupkom perkutane koronarne intervencije (sa ugradnjom stenta) zbog održavanja prohodnosti krvnog suda, u njega ugrađeno medicinsko sredstvo (stent), možete dobijati terapiju lekom Daxanlonakon što lekar utvrdida je postignuta normalna kontrola zgrušavanja krvi. Pridržavajte se lekarskih uputstava o uzimanju leka Daxanlo.

Terapija krvnih ugrušaka i prevencija ponovne pojave krvnih ugrušaka kod dece

Lek Daxanlo treba uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, u približno isto vreme svakoga dana. Interval doziranja bi trebalo da bude što približnije na 12 sati.

Preporučena doza zavisi od težine i uzrasta. Lekar će Vam odrediti tačnu dozu. Lekar može da prilagođava dozu tokom terapije. Nastavite da uzimate sve druge lekove, osim ako Vam lekar ne kaže da prestanete da uzimate neki od njih.

U Tabeli 1 su prikazane pojedinačne i ukupne dnevne doze leka Daxanlou miligramima (mg). Ove doze zavise od težine pacijenta u kilogramima (kg) i njegovog uzrasta u godinama:

Tabela 1: Tabela doziranja za kapsule Daxanlo

Pojedinačne doze za koje je potrebna kombinacija više od jedne kapsule:

300 mg:

260 mg:

220 mg: 185 mg:

dve kapsule od 150 mg ili četiri kapsule od 75 mg

jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg

dve kapsule od 110 mg

jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg ili

5 od 12

150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili dve kapsule od 75 mg

Kako se uzima lek Daxanlo

Lek Daxanlo može da se uzima sa hranom ili bez nje. Treba progutati celu kapsulu sa čašom vode kako bi se osiguralo da lakše dospe do želuca. Nemojte da lomite, žvaćete kapsulu i praznite pelete iz nje, jer to može da poveća rizik od krvarenja.

Uputstva za otvaranje blistera

Na sledećem piktogramu je prikazano kako se kapsule leka Daxanlo vade iz blistera.

Da biste kapsulu izvadili iz blistera:

1. Držite blister na krajevima i odvojte jednu ćeliju od ostatka blistera tako što ćete je lagano saviti i otcepiti po perforaciji koja se nalazi oko nje.

2. Povucite nagore ivicu folije i vucite dok se potpuno ne odvoji, 3. Nagnite blister i izvadite kapsulu u ruku.

4. Progutajte celu kapsulu sa čašom vode.

- Nemojte da gurate kapsule kroz foliju blistera.

- Nemojte da otvarate foliju blistera dok Vam kapsula ne zatreba.

Promena terapije protiv zgrušavanja krvi

Ako niste dobili posebna uputstva od lekara, nemojte menjati svoju antikoagulantnu terapiju.

Ako uzmete više leka Daxanlo nego što bi trebalo

Uzimanje prevelike količine leka Daxanlopovećava rizik od krvarenja. Odmah se obratite lekaru ako ste uzeli previše kapsula leka Daxanlo. Dostupna je mogućnost specifične terapije.

Ako ste zaboravilida uzmete lek Daxanlo

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka nakon hirurškog zahvata zamene kolena ili kuka

Nastavite da uzimate preostale dnevne doze leka Daxanlou isto vreme sledećeg dana. Nemojte uzimati dvostruku dozu ako ste propustili da uzmete prethodnu.

Primena kod odraslih: Sprečavanje začepljenja krvnih sudova mozga ili tela formiranjem krvnih ugrušaka koji nastaju nakon abnormalnihotkucaja srca i lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća, uključujući sprečavanjeponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća

Primena kod dece: Terapija krvnih ugrušaka i prevencija ponovne pojave krvnih ugrušaka Zaboravljena doza se može i dalje uzeti do 6 sati pre predviđene sledeće doze.

Propuštenu dozu treba propustitiako je vreme preostalo do sledeće predviđene doze manje od 6 sati. Nemojte uzimati dvostruku dozu ako ste propustili da uzmete prethodnu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Daxanlo

Uzimajte lek Daxanlotačno onako kako Vam je propisano. Ne prekidajte sa primenom ovog leka ukoliko niste razgovaralisa Vašimlekarom, jer rizik od nastanka krvnog ugruška može biti veći ako suviše rano prestanete da uzimate lek. Obratite se lekaru ako Vam se pojave smetnje sa varenjem posle uzimanja leka

6 od 12

Daxanlo.

Ako imate bilo kakva dodatna pitanja o korišćenju ovog leka, obratite se lekaru ili farmaceutu.

Kao svi lekovi, i ovaj lek može da izazove neželjena dejstva, mada se ona ne moraju javiti kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Lek Daxanloutiče na zgrušavanje krvi i većina neželjenih dejstava je povezana sa pojavama kao što su nastajanje modrica ili krvarenje.

Mogu da se jave i velika ili ozbiljna krvarenja, i ona predstavljaju najozbiljnija neželjena dejstva, koja nezavisno od lokalizacije mogu da budu onesposobljavajuća, opasna po život ili čak da dovedu do smrtnog ishoda. U nekim slučajevima ova krvarenja ne moraju da budu uočljiva.

Recite odmah lekaru ukoliko imate bilo kakvo krvarenje koje ne prestaje spontano ili ako primetite znake obilnog krvarenja (izuzetnu slabost, umor, bledilo, vrtoglavicu, glavobolju ili neobjašnjivo oticanje). Lekar može da odluči da Vas drži pod pažljivim nadzorom ili da promeni lek.

Odmah obavestite lekara ako osetite ozbiljnu alergijsku reakciju koja prouzrokuje probleme pridisanju ili vrtoglavicu.

Moguća neželjena dejstva su navedena u nastavku, grupisana prema učestalosti pojavljivanja

Sprečavanje formiranja krvnih ugrušaka nakon hirurškog zahvata zamene kolena ili kuka:

Često (mogu da se jave do 1 od 10 pacijenata):

- Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim zrncima) - Neuobičajeni rezultati laboratorijskih analiza funkcije jetre.

Povremeno (mogu da se jave do 1 od 100 pacijenata):

- Krvarenje može da se javi iz nosa, u želucu ili crevima, iz penisa/vagine ili mokraćnih puteva (uključujući krv u mokraći koja boji mokraću ružičasto ili crveno), iz hemoroida, u završnom delu debelog creva, potkožno, u zglobu, tokom ili nakon povrede ili posle operacije

- Pojava hematoma ili modrice nastale nakon operacije - Krv otkrivena u stolici laboratorijskim testom

- Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca u krvi - Smanjenje udela krvnih zrnaca

- Alergijska reakcija - Povraćanje

- Učestale retke ili tečne stolice - Mučnina

- Sekrecija iz rane (tečnost koja curi iz hirurške rane) - Porast vrednosti enzima jetreu krvi

- Žuta prebojenost kože ili beonjača izazvana problemima sa jetrom ili krvlju.

Retko (mogu da se jave kod 1 do 1000 pacijenta): - Krvarenje

- Krvarenje se može javiti u mozgu iz hirurškog reza ili na mestu primene injekcije ili na mestuuvođenja katetera u venu

- Krvavi iscedak na mestu ulaska katetera u venu - Iskašljavanje krvi ili ispljuvak obojen krvlju

- Smanjenjebroja trombocita u krvi

- Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca u krvi nakon operacije

- Ozbiljna alergijska reakcija koja prouzrokuje probleme sa disanjem ili vrtoglavicu - Ozbiljna alergijska reakcija koja prouzrokuje oticanje lica ili grla

7 od 12

- Osip na koži koji se odlikuje tamnocrvenim izbočinama koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijo - Iznenadna promena boje i izgleda kože

- Svrab

- Čir na želucu ili crevu (uključujući čir na jednjaku) - Zapaljenje jednjaka ili želuca

- Refluks želudačnog sadržaja u jednjak - Bol u stomaku ili želucu

- Loša probava

- Otežano gutanje - Vlaženje rane

- Vlaženje rane nakon operacije.

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka): - Otežano disanje ili zviždanje u grudima

- Smanjenje broja ili potpuni nedostatak belih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcija) - Opadanje kose.

Sprečavanje začepljenja krvnih sudova mozga ili tela formiranjem krvnih ugrušaka koji nastaju nakon abnormalnihotkucaja srca:

Često (mogu da se jave do 1 od 10 pacijenata):

- Može doći do krvarenja iz nosa, u želucu ili crevima, mozgu, iz penisa/vagine ili urinarnog trakta (uključujući krv u urinu koja boji urin u ružičasto ili crveno) ili ispod kože

- Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca u krvi - Bol u stomaku ili želucu

- Loša probava

- Učestale retke ili tečne stolice - Mučnina.

Povremeno (mogu da se jave do 1 od 100 pacijenata): - Krvarenje

- Može doći do krvarenja iz hemoroida, rektuma ili mozga - Stvaranje hematoma

- Iskašljavanje krvi ili ispljuvak obojen krvlju

-

- Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim zrncima) - Alergijska reakcija

- Iznenadna promena boje i izgleda kože - Svrab

- Čir na želucu ili crevu (uključujući čir na jednjaku) - Zapaljenje jednjaka ili želuca

- Refluks želudačnog sadržaja u jednjak - Povraćanje

- Otežano gutanje

- Neuobičajeni rezultati laboratorijskih analiza funkcije jetre.

Retko (mogu da se jave kod 1 do 1000 pacijenta):

- Krvarenje se može javiti u zglobu, iz hirurškog reza, iz povrede ili na mestu primene injekcije ili na mestu uvođenja katetera u venu

- Ozbiljna alergijska reakcija koja prouzrokuje probleme sa disanjem ilivrtoglavicu - Ozbiljna alergijska reakcija koja prouzrokuje oticanje lica ili grla

- Osip na koži koji se odlikuje tamnocrvenim izbočinama koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijo - Smanjenje udela krvnih zrnaca

- Porast vrednosti enzima jetreu krvi

- Žuta prebojenost kože ili beonjača izazvana problemima sa jetrom ili krvlju.

Nepoznato(ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka):

8 od 12

- Otežano disanje ili zviždanje u grudima

- Smanjenje broja ili potpuni nedostatak belih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcija) - Opadanje kose.

U kliničkom ispitivanju stopa srčanih udara sa dabigatraneteksilatom bila je brojčano viša nego sa varfarinom. Ukupno pojavljivanje je bilo malo.

Lečenje krvnih ugrušaka u venama nogu i pluća, uključujući sprečavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama nogu i/ili pluća:

Često (mogu da se jave do 1 od 10 pacijenata):

- Može doći do krvarenja iz nosa, u želucu ili crevima, mozgu, iz rektuma, iz penisa/vagine ili urinarnog trakta (uključujući krv u urinu koja boji urin u ružičasto ili crveno) ili ispod kože

- Loša probava.

Povremeno (mogu da se jave do 1 od 100 pacijenata): - Krvarenje

- Može se javiti krvarenje u zglobu ili iz povrede - Može doći do krvarenja iz hemoroida

- Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca u krvi - Stvaranje hematoma

- Iskašljavanje krvi ili ispljuvak obojen krvlju - Alergijska reakcija

- Iznenadna promena boje i izgleda kože - Svrab

- Čir na želucu ili crevu (uključujući čir na jednjaku) - Zapaljenje jednjaka ili želuca

- Refluks želudačnog sadržaja u jednjak - Mučnina

- Povraćanje

- Bol u stomaku ili želucu

- Učestale retke ili tečne stolice

- Neuobičajeni rezultati laboratorijskih analiza funkcije jetre - Porastvrednostienzima jetre.

Retko (mogu da se jave kod 1 do 1000 pacijenta):

- Krvarenje se može javiti iz hirurškog reza ili na mestu primene injekcije ili na mestu uvođenja katetera u venu ili iz mozga

- Smanjenjebroja trombocita u krvi

- Ozbiljna alergijska reakcija koja prouzrokuje probleme sa disanjem ili vrtoglavicu - Ozbiljna alergijska reakcija koja prouzrokuje oticanje lica ili grla

- Osip na koži koji se odlikuje tamnocrvenim izbočinama koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom - Otežano gutanje.

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka): - Otežano disanje ili zviždanje u grudima

- Smanjenje količine hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim zrncima) - Smanjenje udela krvnih zrnaca

- Smanjenje broja ili čak potpuni nedostatak belih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcija) - Žuta prebojenost kože ili beonjača izazvana problemima sa jetrom ili krvi

- Opadanje kose.

U programu ispitivanja stopa srčanih udara sa dabigatraneteksilatom bila je brojčano viša nego sa varfarinom. Ukupno pojavljivanje je bilo malo. Nije bilo uočeno odstupanje u stopi srčanih udara kod pacijenata lečenih dabigatranom u odnosu na pacijente koji su dobijali placebo.

Terapija krvnih ugrušaka i prevencija ponovne pojave krvnih ugrušaka kod dece:

9 od 12

Često (mogu da se jave do 1 od 10 pacijenata):

- Smanjenjebroja crvenih krvnih zrnaca u krvi - Smanjenjebroja trombocita u krvi

- Osip na koži koji se odlikuje tamnocrvenim izbočinama koje svrbe, izazvan alergijskom reakcijom - Iznenadna promena boje i izgleda kože

- Stvaranje hematoma - Krvarenje iz nosa

- Refluks želudačnog sadržaja u jednjak - Povraćanje

- Mučnina

- Učestale retke ili tečne stolice - Loša probava

- Opadanje kose

- Porastvrednostienzima jetreu krvi.

Povremeno (mogu da se jave do 1 od 100 pacijenata):

- Smanjenje broja belih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcija)

- Može doći do krvarenja u želucu, crevima, mozgu, iz rektuma, penisa/vagine ili urinarnog trakta (uključujući krv u urinu koja boji urin u ružičasto ili crveno) ili ispod kože

- Smanjenje vrednosti hemoglobina u krvi (supstanca koja se nalazi u crvenim krvnim zrncima) - Smanjenje udela krvnih zrnaca

- Svrab

- Iskašljavanje krvi ili ispljuvak obojen krvlju - Bol u stomaku ili želucu

- Zapaljenje jednjaka ili želuca - Alergijska reakcija

- Otežano gutanje

- Žuta prebojenost kože ili beonjača izazvana problemima sa jetrom ili krvlju.

Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka):

- Nedostatak belih krvnih zrnaca (koja pomažu u borbi protiv infekcija)

- Ozbiljna alergijska reakcija koja prouzrokuje probleme sa disanjem ili vrtoglavicu - Ozbiljna alergijska reakcija koja prouzrokuje oticanje lica ili grla

- Otežano disanje ili zviždanje u grudima - Krvarenje

- Krvarenje se može javiti u zglobu ili iz povrede, iz hirurškog reza ili na mestu primene injekcije ili na mestu uvođenja katetera u venu

- Može doći do krvarenja iz hemoroida

- Čir na želucu ili crevu (uključujući čir na jednjaku)

- Neuobičajeni rezultati laboratorijskih analiza funkcije jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

10 od 12

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Daxanloposle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju (kutiji) i blisteru nakon „Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvatileku originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Pitatjte svog farmaceuta na koji način možete baciti lek koji više ne upotrebljavate. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Daxanlo

- Aktivna supstanca je dabigatraneteksilat. Svaka kapsula, tvrda, sadrži 110 mg dabigatranekteksilata ( u formi dabigatraneteksilat mesilata).

- Ostale pomoćne supstance u sadržaju kapsule su sledeće: vinska kiselina, hipromeloza, hidroksipropilceluloza i talk.

- Ostale pomoćne supstance u ovojnici kapsule su sledeće: titan dioksid (E171), indigo karmin (E132), karagenan, kalijum-hloridihipromeloza.

- Crno mastilo za štampu sadrži šelak; gvožđe-oksid, crni (E172); kalijum-hidroksid.

Kako izgleda lek Daxanlo i sadržaj pakovanja

Kapsule, tvrde: Kapa kapsule je plave boje, telo kapsule je plave boje sa utisnutom crnom oznakom po dužini „110“.Sadržaj kapsule je pelet žućkasto-bele do svetlo žute boje. Veličina kapsule: 1, dužine oko 19 mm.

Unutrašnje pakovanje: Blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Alu/PVC+DES//Alu): 10 kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži šest blistera deljiva na pojedinačne doze

(6 x (10x 1)) –ukupno 60 kapsula, tvrdih, Kartica sa upozorenjima za pacijenta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

KRKA-FARMA D.O.O. BEOGRAD, Jurija Gagarina 26/V/II, Beograd

Proizvođač:

KRKA, D.D., NOVO MESTO, Šmarješka cesta 6, Novo mesto, Slovenija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2024.

11 od 12

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

000461709 2023 od 14.05.2024.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 002318616 2024 59010 003 000 515 052 04 001 od 07.08.2024.

Napomena: Ovo Uputstvo za lek je korigovano u skladu sa Rešenjem o ispravci broj: 003131861 2024 59010 003 000 515 052 04 001 od 08.11.2024.

12 od 12