Flucovein 2mg/mL rastvor za infuziju

Lek Flucovein je indikovan za lečenje gljivičnih infekcija opisanih u nastavku (videti odeljak 5.1). Lek Flucovein je kod odraslih indikovan za lečenje:

• kriptokoknog meningitisa (videti odeljak 4.4);
• kokcidioidomikoze (videti odeljak 4.4);
• invazivne kandidijaze;
• mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu;
• hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje zbog korišćenja zubne proteze) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne pokazuju efikasnost.

Lek Flucovein je kod odraslih indikovan u profilaksi:

• recidiva kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim rizikom od recidiva;
• recidiva orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju visok rizik od pojave relapsa;
• infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji su na hemioterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1)).

Lek Flucovein je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

• za lečenje mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invanzivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i u profilaksi infekcija kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Flucovein se može koristiti kao terapija održavanja u prevenciji relapsa kriptokoknog meningitisa kod dece pod visokim rizikom od ponovne pojave bolesti (videti odeljak 4.4).

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati. Međutim, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa njima.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za odgovarajuću primenu antigljivičnih lekova.

Doziranje

Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapija infekcija koje zahtevaju lečenje ponavljanim dozama treba da se nastavi sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neodgovarajuće trajanje terapije može dovesti do recidiva aktivne infekcije.

Odrasli

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Doziranje treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (videti ”Oštećenje funkcije bubrega”).

Oštećenje funkcije bubrega

Flukonazol se pretežno izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Nije potrebno prilagođavanje u terapiji pojedinačnom dozom leka. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (uključujući pedijatrijsku populaciju) koji treba da prime ponovljene doze flukonazola, potrebno je primeniti početnu dozu od 50 mg do 400 mg na osnovu preporučene dnevne doze za indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (u skladu sa indikacijom) treba da bude zasnovana na sledećoj tabeli:

Pacijenti na hemodijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon svake hemodijalize. Danima kada nisu na dijalizi, pacijenti treba da prime umanjenu dozu koja je u skladu sa njihovim klirensom kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni podaci kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre su ograničeni, i stoga je flukonazol potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskoj populaciji ne sme se prekoračiti maksimalna doza od 400 mg dnevno.

Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije se zasniva na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lek Flucovein se primenjuje kao pojedinačna dnevna doza.

Za pedijatrijske pacijente sa oštećenom funkcijom bubrega videti doziranje pod ”Oštećenje funkcije bubrega”. Farmakokinetika flukonazola nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji sa insuficijencijom bubrega (za upotrebu kod terminske novorođenčadi, kod koje se često javlja primarna nezrelost bubrega videti niže navedene informacije ).

Odojčad i deca (uzrasta od 28 dana do 11 godina)

Adolescenti (uzrast od 12 do 17 godina)

U zavisnosti od telesne mase i razvoja puberteta, lekar koji propisuje lek treba da proceni koje je doziranje (za odrasle ili decu) najadekvatnije. Klinički podaci ukazuju da deca imaju veći klirens flukonazola od onog zabeleženog kod odraslih. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod dece da bi se dobila uporediva sistemska izloženost.

Terminska novorođenčad (0 do 27 dana)

Izlučivanje flukonazola kod novorođenčadi je sporo. Postoji malo farmakokinetičkih podataka u prilog ovom doziranju kod terminske novorođenčadi (videti odeljak 5.2).

Način primene

Flukonazol se može primenjivati oralno ili putem intravenske infuzije, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način primene, ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze.

Lekar treba da propiše farmaceutski oblik i jačinu koja najviše odgovara pacijentu, u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i doze. Kapsule flukonazola nisu namenjene za primenu kod odojčadi i male dece. Tečne oralne formulacije flukonazola su pogodnije za primenu u ovoj populaciji.

Intravensku infuziju treba primenjivati brzinom koja ne prelazi 10 mL/min. Flukonazol je rastvoren u 0,9% (9 mg/mL) natrijum-hloridu, tako da svakih 200 mg (boca od 100 mL) sadrži po 15 mmol Na+ i 15 mmol Cl-. Pošto rastvor flukonazola sadrži natrijum-hlorid, kod pacijenata kod kojih je ograničen unos natrijuma ili tečnosti, treba voditi računa o brzini primene infuzije.

Za uputstvo o rablaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge azolne derivate ili bilo koju od pomoćnih supstanci (videti u odeljak 6.1.)

Istovremena primena terfenadina kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju flukonazol u ponavljanim dozama od 400 mg dnevno ili višim, što je zasnovano na rezultatima studije interakcija pri ponovljenom doziranju. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4, kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin i eritromicin, kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju flukonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod dece. Pokazano je da nije superioran u odnosu na grizeofulvin a ukupni stepen uspešnosti bio je manji od 20%. Zbog toga, flukonazol ne treba primenjivati u terapiji tinea capitis.

Kriptokokoza

Postoje ograničeni podaci o efikasnosti flukonazola u terapiji kriptokokoze drugih delova tela (npr. pulmonalna i kutana kriptokokoza), što ograničava davanje preporuka o doziranju.

Duboke endemske mikoze

Postoje ograničeni podaci o efikasnosti flukonazola u terapiji ostalih oblika endemskih mikoza kao što su parakokcidioidomikoze, limfokutane sporotrihoze i histoplazmoza, što sprečava davanje preporuka o doziranju.

Renalni sistem

Flukonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija nadbubrežne žlezde

Poznato je da ketokonazol uzrokuje insuficijenciju nadbubrežne žlezde, pa bi se to moglo očekivati i za flukonazol, iako je retko zapaženo. Za insuficijenciju nadbubrežne žlezde povezanu sa istovremenom primenom prednizona, videti odeljak 4.5 (u podnaslovu „Uticaj flukonazola na druge lekove“).

Hepatobilijarni sistem

Flukonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.

Flukonazol se dovodi u vezu sa retkim slučajevima teške hepatotoksičnosti, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, prvenstveno kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima. Nema jasnih dokaza da je hepatotoksičnost flukonazola uslovljena ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili starošću pacijenta. Hepatotoksičnost flukonazola je obično reverzibilnog karaktera po prekidu terapije.

Pacijenti kod kojih dođe do poremećaja funkcionalnih testova jetre tokom terapije flukonazolom, treba pažljivo pratiti da bi se prepoznao razvoj težeg oštećenja funkcije jetre.

Pacijente treba uputiti koji simptomi ukazuju na ozbiljan uticaj leka na funkciju jetre (važni su astenija, anoreksija, dugotrajna mučnina, povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah obustaviti, a pacijent treba da se javi lekaru.

Kardiovaskularni sistem

Neki azoli, uključujući i flukonazol, dovedeni su u vezu sa produžetkom QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol izaziva produženje QT intervala inhibicijom ispravljajućih kalijumskih kanala (Ikr). Produženje QT intervala izazvano drugim lekovima (poput amjodarona) može biti pojačano inhibicijom P450(CYP)3A4 izoenzima. Tokom postmarketinškog praćenja zabeleženi su veoma retki slučajevi produženja QT intervala i torsades de pointes kod pacijenata koji su primali flukonazol. Ovi slučajevi uključivali su ozbiljno bolesne pacijente sa višestrukim faktorima rizika, kao što su strukturno oboljenje srca, poremećaj elektrolita i istovremena terapija, koji su mogli doprineti pojavi ovih promena.

Pacijenti sa hipokalijemijom i uznapredovalom srčanom insuficijencijom su pod povećanim rizikom od pojave životno-ugrožavajućih ventrikularnih aritmija i torsades de pointes .

Lek Flucovein treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predispozicijom aritmijskih stanja.

Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP) 3A4 je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Halofantrin

Pokazano je da halofantrin produžava QTc interval u preporučenoj terapijskoj dozi, a supstrat je CYP3A4. Stoga se ne preporučuje istovremena primena flukonazola i halofantrina (videti odeljak 4.5).

Dermatološke reakcije

Pacijenti su retko razvijali eksfolijativne reakcije kože, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza tokom terapije flukonazolom. Pacijenti oboleli od AIDS-a su više skloni razvoju teških kožnih reakcija na mnoge lekove. Ako se osip koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije kod pacijenata sa površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti dalju terapiju ovim lekom. Ako pacijenti sa invazivnom/sistemskom gljivičnom infekcijom razviju osip, treba ih pažljivo pratiti i prekinuti terapiju flukonazolom u slučaju pojave bulozne lezije ili eritema multiforme.

Preosetljivost

U retkim slučajevima prijavljena je anafilaksa (videti odeljak 4.3).

Citohrom P450

Flukonazol je umeren inhibitor enzima CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je takođe snažan inhibitor CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente lečene flukonazolom, koji su istovremeno lečeni lekovima sa malom terapijskom širinom, a koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP 3A4 (videti odeljak 4.5).

Terfenadin

Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno sa terfenadinom (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Natrijum

Ovaj lek sadrži 0,154 mmol natrijuma po mL. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Kontraindikovana je istovremena primena sledećih lekova:

Cisaprid

Postoje izveštaji o kardiološkim događajima, uključujući torsades de pointes kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i cisaprid. Kontrolisano ispitivanje je otkrilo da su istovremeno primenjeni flukonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno i cisaprid u dozi od 20 mg četiri puta dnevno doveli do značajnog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i produženja QTc intervala. Istovremena terapija cisapridom i flukonazolom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Terfenadin

Ispitivanja interakcija sprovedena su zbog pojave ozbiljnih srčanih aritmija koji su posledica produženja QTc intervala kod pacijenata koji su primali antigljivične lekove iz grupe azola zajedno sa terfenadinom. Jedno ispitivanje flukonazola primenjenog u dozi od 200 mg dnevno nije pokazalo produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje sa dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da flukonazol primenjen u dozi od 400 mg dnevno ili više, značajno povećava koncentracije terfenadina u plazmi, kada se primene istovremeno. Kontraindikovana je kombinovana primena flukonazola u dozama od 400 mg i višim sa terfenadinom (videti odeljak 4.3). Istovremenu primenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno sa terfenadinom potrebno je pažljivo pratiti.

Astemizol

Istovremena primena flukonazola i astemizola može smanjiti klirens astemizola. Kao rezultat toga, povećane koncentracije astemizola u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i astemizola (videti odeljak 4.3).

Pimozid

Iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. Povećanje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i pimozida (videti odeljak 4.3).

Hinidin

Iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i hinidina može dovesti do inhibicije metabolizma hinidina. Primena hinidina povezana je sa produženjem QT intervala i retko sa pojavom torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primena flukonazola i hinidina (videti odeljak 4.3).

Eritromicin

Istovremena primena flukonazola i eritromicina potencijalno može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsades de pointes) i posledično dovesti do iznenadne srčane smrti. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i eritromicina (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sledećih lekova se ne preporučuje :

Halofantrin

Flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi usled inhibitornog efekta na CYP3A4. Istovremena primena flukonazola i halofantrina potencijalno može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsades de pointes) i posledično dovesti do iznenadne srčane smrti. Ovu kombinaciju treba izbegavati (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena lekova koja zahteva oprez :

Amjodaron

Istovremena primena flukonazola i amjodarona može intenzivirati produženje QT intervala. Neophodan je oprez prilikom istovremene primene flukonazola i amjodarona, posebno pri primeni flukonazola u visokoj dozi (800 mg).

Istovremena primena sledećih lekova zahteva oprez i prilagođavanje doze:

Uticaj drugih lekova na flukonazol

Rifampicin

Istovremena primena flukonazola i rifampicina dovela je do smanjenja PIK flukonazola za 25% i skratila poluvreme eliminacije flukonazola za 20%. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin potrebno je razmotriti povećanje doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija pokazala su da kada se oralni flukonazol primenjuje istovremeno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili nakon totalnog zračenja tela radi transplantacije koštane srži, ne dolazi do klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.

Hidrohlortiazid

U ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, istovremena primena ponovljenih doza hidrohlorotiazida kod zdravih dobrovoljaca koji primaju flukonazol, dovela je do povećanja koncentracije flukonazola u plazmi za 40%. Ovaj efekat ipak ne bi trebalo da zahteva promenu režima doziranja flukonazola kod pacijenata na istovremenoj terapiji diureticima.

Uticaj flukonazola na druge lekove

Flukonazol je umeren inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i 3A4. Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored dole navedenih zabeleženih/dokumentovanih interakcija, postoji rizik od povećanja koncentracija u plazmi drugih supstanci koje se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ukoliko se primene istovremeno sa flukonazolom. Stoga je ove kombinacije potrebno primenjivati sa oprezom, a pacijente pažljivo pratiti. Zbog dugog poluvremena eliminacije flukonazola, njegov efekat u vidu inhibicije enzima traje 4-5 dana nakon obustave terapije (videti odeljak 4.3).

Alfentanil

Tokom istovremene primene flukonazola (400 mg) i intravenskog alfentanila (20 mikrograma/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK10 alfentanila povećala se 2 puta, verovatno zbog inhibicije CYP3A4. Prilagođavanje doze alfentanila može biti potrebno.

Amitriptilin, nortriptilin

Flukonazol pojačava dejstvo amitriptilina i nortriptilina. Koncentracije 5- nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba izmeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedelje. Ukoliko je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.

Amfotericin B

Istovremena primena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa dala je sledeće rezulate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije sa C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa Cryptococcus neoformans, i antagonizam ova dva leka kod sistemske infekcije sa Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovim ispitivanjima nije poznat.

Antikoagulansi

Tokom postmarketinškog praćenja, kao i kod ostalih azola koji deluju antifungalno, zabeležene su epizode krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), udružene sa produžetkom protrombinskog vremena kod pacijenata koji primaju flukonazol istovremeno sa varfarinom. Protrombinsko vreme bilo je produženo do 2 puta tokom istovremene primene flukonazola i varfarina, verovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. Treba pažljivo pratiti protrombinsko vreme kod pacijenata koji primaju kumarinske ili indandionske antikoagulanse istovremeno sa flukonazolom. Prilagođavanje doze antikoagulansa može biti potrebno.

Benzodiazepini (kratkog dejstva), tj. midazolam, triazolam

Nakon oralne primene midazolama, flukonazol je doveo do znatnog povećanja koncentracije midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena oralna primena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do povećanja PIK midazolama za 3,7 puta i poluvremena eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primenjen istovremeno sa 0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama 4,4 puta, a poluvreme eliminacije 2,3 puta. Pojačani i produženi efekti triazolama zabeleženi su prilikom istovremene terapije flukonazolom. Ako je neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata koji primaju flukonazol, treba razmotriti smanjenje doze benzodiazepina, a pacijente treba adekvatno pratiti.

Karbamazepin

Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina, i zabeleženo je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu od 30%. Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Prilagođavanje doze karbamazepina može biti potrebno u zavisnosti od izmerene koncentracije/efekta leka.

Blokatori kalcijumskih kanala

Određeni antagonisti kalcijumovih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se putem CYP3A4. Flukonazol potencijalno može dovesti do povećanja sistemske izloženosti antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja.

Celekoksib

Tokom istovremene terapije flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), Cmax i PIK celekoksiba porasle su, redom, za 68%, odnosno 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti potrebno smanjenje doze celekoksiba za polovinu.

Ciklofosfamid

Kombinovana terapija ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do povišenja bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija može se primenjivati uz pojačan oprez zbog rizika od povećanja nivoa bilirubina i kreatinina u serumu.

Fentanil

Zabeležen je jedan fatalan slučaj intoksikacije fentanilom usled moguće interakcije između fentanila i flukonazola. Pored toga, pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže eliminaciju fentanila. Povećana koncentracija fentanila može dovesti do depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog mogućeg rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila može biti potrebno.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze

Rizik od miopatije i rabdomiolize raste kada se flukonazol primenjuje istovremeno sa inhibitorima HMG- CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i simvastatin, ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin. Ukoliko je istovremena terapija neophodna, pacijenta treba pratiti u cilju otkrivanja simptoma miopatije i rabdomiolize i treba pratiti nivo kreatin kinaze. Primenu inhibitora reduktaze HMG- CoA treba prekinuti ukoliko je zabeleženo značajno povećanje vrednosti kreatin kinaze ili ukoliko je miopatija/rabdomioliza dijagnostikovana ili se sumnja na nju.

Olaparib

Umereni inhibitori izoenzima CYP3A4, poput flukonazola, dovode do povećanja plazma koncentracije olapariba, pa se istovremena primena ne preporučuje. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, ograničiti dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.

Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus)

Ciklosporin

Flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK ciklosporina. Tokom istovremene primene flukonazola u dozi od 200 mg dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabeleženo je povećanje PIK ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija može se primenjivati uz smanjenje doze ciklosporina, u zavisnosti od njegove koncentracije.

Everolimus

Iako nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol može dovesti do povećanja koncentracije everolimusa u serumu putem inhibicije CYP3A4.

Sirolimus

Flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija može se primenjivati uz prilagođavanje doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta/izmerene koncentracije.

Takrolimus

Flukonazol može povećati koncentracije oralno primenjenog takrolimusa u serumu do 5 puta, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crevima. Kada je takrolimus primenjen intravenski, nisu zabeležene značajne farmakokinetičke promene. Povišene koncentracije takrolimusa povezane su sa slučajevima nefrotoksičnosti. Dozu oralno primenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u zavisnosti od njegove koncentracije.

Losartan

Flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog metabolita (E-31 74), koji je odgovoran za veći deo antagonizma angiotenzin II-receptora koji se javlja tokom terapije losartanom. Potrebno je stalno praćenje krvnog pritiska kod pacijenata.

Metadon

Flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Može biti potrebno prilagođavanje doze metadona.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)

Cmax i PIK flurbiprofena povećali su se za 23% odnosno 81%, kada je flurbiprofen primenjen istovremeno sa flukonazolom, u poređenju sa samostalno primenjenim flurbiprofenom. Slično tome, vrednosti Cmax i PIK farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofena] povećane su za 15% odnosno 82% kada je flukonazol primenjen sa ibuprofen racematom (400 mg) u poređenju sa samostalno primenjenim ibuprofen racematom.

Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost drugim NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih sa NSAIL. Prilagođavanje doze NSAIL može biti potrebno.

Fenitoin

Flukonazol inhibira hepatički metabolizam fenitoina. Istovremena ponovljena primena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski dovela je do povećanja PIK24 fenitoina za 75% i Cmin za 128%. Prilikom istovremene primene potrebno je pratiti serumsku koncentraciju fenitoina da bi se izbegla njegova toksičnost.

Prednizon

Objavljen je izveštaj o slučaju kod jednog pacijenta sa transplantacijom jetre, lečenim prednizonom, kod koga se javila akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlezda, kada je prekinuta tromesečna terapija flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid terapije flukonazolom izazvao pojačanu CYP3A4 aktivnost koja je dovela do povećanja metabolizma prednizona. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata na dugoročnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, prilikom prekida terapije flukonazolom, zbog moguće pojave insuficijencije kore nadbubrežnih žlezda.

Rifabutin

Flukonazol povećava koncentraciju rifabutina u serumu, što dovodi do povećanja PIK rifabutina za do 80%. Postoje izveštaji o uveitisu kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i rifabutin. Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome toksičnosti rifabutina.

Sakvinavir

Flukonazol povećava PIK i Cmax sakvinavira za oko 50% i 55% redom, zbog inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri od strane CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritonavirom nije ispitivana i možda je treba podrobnije ispitati. Prilagođavanje doze sakvinavira može biti potrebno.

Sulfoniluree

Pokazano je da flukonazol produžava poluvreme eliminacije iz seruma istovremeno primenjenih oralnih sulfonilurea (npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod zdravih dobrovoljaca. Često praćenje nivoa glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze sufoniluree preporučuje se prilikom istovremene primene.

Teofilin

U jednom placebo kontrolisanom ispitivanju interakcija, primena 200 mg flukonazola tokom 14 dana dovela je do 18% smanjenja prosečne brzine eliminacije teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju visoke doze teofilina ili koji su inače izloženi visokom riziku od toksičnosti teofilina treba pratiti ako istovremeno uzimaju i flukonazol da bi se prepoznali znaci toksičnosti teofilina. Ako se razviju znaci toksičnosti, terapiju treba prilagoditi na odgovarajući način.

Tofacitinib

Izloženost tofacitinibu je povećana kada se tofacitinib primenjuje istovremeno sa lekovima koji su i umereni inhibitori izoenzima 3A4 i snažni inhibitori izoenzima CYP2C19 (kao što je flukonazol). Stoga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jednom dnevno kada se kombinuje sa ovim lekovima.

Vinka alkaloidi

Iako nije ispitivano, flukonazol može povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristin i vinblastin) i dovesti do neurotoksičnosti, koja se verovatno javlja zbog inhibitornog efekta na CYP3A4.

Vitamin A

Na osnovu izveštaja o slučaju jednog pacijenta koji je primao kombinovanu terapiju sa all-trans- retinoinskom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih dejstava povezanih sa CNS, u obliku pseudotumora cerebri, koji je nestao nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može koristiti, ali treba imati u vidu pojavu neželjenih dejstava povezanih sa CNS.

Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor)

Istovremena primena oralnog vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim 200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog flukonazola (400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8 zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja Cmax i PIKτ vorikonazola za prosečno 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%) odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Smanjena doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat nisu utvrđene. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primenjuje sekvencijalno nakon flukonazola.

Zidovudin

Flukonazol povećava Cmax i PIK zidovudina za 84% odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno 45%. Takođe, poluvreme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128% nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.

Azitromicin

U otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom ispitivanju na 18 zdravih dobrovoljaca procenjivano je dejstvo pojedinačne oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jedne oralne doze flukonazola od 800 mg, kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi

Sprovedene su dve farmakokinetičke studije sa kombinovanim oralnim kontraceptivima i pararelnom primenom višestrukih doza flukonazola. Nije bilo relevantnog dejstva na nivoe hormona u studiji gde je korišćeno 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno, PIK etinil-estradiola bila povećana za 40%, a levonorgestrela za 24%. Prema tome, nije verovatno da će upotreba flukonazola u ovakvim višestrukim dozama imati dejstva na efikasnost kombinovane oralne kontraceptivne terapije.

Ivakaftor

Pilikom istovremene primene sa ivakaftorom, potencijatorom CFTR (regulator transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), izloženost ivakaftoru je povećana 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji umerenim CYP3A inhibitorima, kao što su flukonazol i eritromicin, preporučuje se smanjenje doze ivakaftora na 150 mg jednom dnevno.

Trudnoća

Jedno opservacijsko ispitivanje je ukazalo na povećan rizik od spontanih pobačaja kod žena lečenih flukonazolom tokom prvog trimestra trudnoće.

Postoje izveštaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući brahicefaliju, displaziju uha, gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su majke lečene najmanje tri ili više meseci visokim dozama (400-800 mg dnevno) flukonazola zbog kokcidioidomikoze. Veza između primene flukonazola i ovih događaja nije jasna.

Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Flukonazol u standardnim dozama i kratkoročnim terapijama ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev ukoliko je to nedvosmisleno neophodno.

Flukonazol u velikim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne sme se primenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno životno-ugrožavajućih infekcija.

Dojenje

Flukonazol prelazi u mleko dojilja i dostiže koncentracije slične onima u plazmi (videti odeljak 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon primene pojedinačne doze od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene primene ili nakon primene visoke doze flukonazola. Korist dojenja za razvoj i zdravlje treba razmotriti zajedno sa kliničkom potrebom majke za flukonazolom i svim mogućim neželjenim dejstvima koja se mogu ispoljiti kod odojčeta usled primene flukonazola ili usled kliničkog stanja majke.

Plodnost

Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju flukonazola na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice ili konvulzija (videti odeljak 4.8) dok uzimaju flukonazol i treba ih savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.

Najčešće (>1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja, bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećanje vrednosti alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i alkalne-fosfataze u krvi, kao i osip.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su i prijavljene tokom terapije flukonazolom sa sledećom učestalošću: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retke (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*uključujući reakciju na koži koja se javlja uvek na istoj lokalizaciji pri ponovljenoj primeni leka (engl. fixed drug eruption)

Pedijatrijska populacija

Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji su uporedivi sa onima zabeleženim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Zabeleženi su slučajevi predoziranja flukonazolom. Istovremeno su prijavljene halucinacije i paranoidno ponašanje.

U slučaju predoziranja, treba primeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mere i ispiranje želuca ako je neophodno).

Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina; forsirana diureza bi verovatno ubrzala eliminaciju. Tročasovna hemodijaliza smanjuje koncentraciju u plazmi za oko 50%.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu, derivati triazola

ATC šifra: J02AC01 Mehanizam dejstva

Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegov primarni mehanizam dejstva zasniva se na inhibiciji demetilacije 14-alfa-lanosterola posredovane citohromom P-450, neophodnom koraku u fungalnoj biosintezi ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola u ćelijskoj membrani gljivica i može biti odgovorno za antigljivično delovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Pokazano je da primena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca, niti na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu. Flukonazol u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na koncentracije endogenih steroida ili na odgovor stimulisan ACTH kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa antipirinom ukazuju da pojedinačne ili višestruke doze flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam.

Osetljivost in vitro

In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv većine klinički čestih Candida vrsta (uključujući C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje širok raspon osetljivosti, dok je C. krusei rezistentna na flukonazol.

Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i protiv endemskih plesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

FK/FD (farmakokinetički/farmakodinamski) odnos

U ispitivanjima na životinjama ustanovljena je korelacija između MIK (minimalna inhibitorna koncentracija) vrednosti i efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza izazvanih sa Candida spp. U kliničkim ispitivanjima ustanovljena je skoro 1:1 linearna veza između PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza između PIK ili doze i uspešnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu i, u manjoj meri, veza između kandidemije i terapije. Slično tome, izlečenje je manje verovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa višim MIK vrednostima za flukonazol.

Mehanizmi rezistencije

Candida spp. su razvile više mehanizama rezistencije na antigljivične lekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi gljivica koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju visoke MIK vrednosti za flukonazol, što negativno utiče na in vivo i kliničku efikasnost.

Postoje izveštaji o slučajevima superinfekcije sa Candida vrstama izuzimajući C. albicans, koje često prirodno nisu osetljive na flukonazol (npr. Candida krusei). Takvi slučajevi mogu zahtevati alternativnu antigljivičnu terapiju.

Granične vrednosti (prema EUCAST)

Na osnovu analiza farmakokinetičko/farmakodinamskih (FK/FD) podataka, osetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti – podkomitet za ispitivanje antigljivične osetljivosti) je odredio granične vrednosti za flukonazol za Candida vrste (EUCAST Fluconazole rational document (2007) – version 2). One su podeljene u granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na osnovu FK/FD podataka i ne zavise od MIK distribucije za specifične vrste, i granične vrednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste koje se najčešće vezuju za infekciju kod ljudi. Ove granične vrednosti su date u tabeli koja sledi:

S = osetljiv, R = rezistentan

A = Granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom određene su uglavnom na osnovu FK/FD podataka i ne zavise od MIK distribucije za specifične vrste. One su za primenu samo za organizme koji nemaju specifične granične vrednosti.

-- = Ispitivanje osetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lek nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu. IE = Nema dovoljno dokaza da je ova vrsta adekvatna ciljna grupa za terapiju ovim lekom.

Farmakokinetičke osobine flukonazola su slične bez obzira da li se primenjuje intravenski ili oralno.

Resorpcija

Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primene, a postignute koncentracije leka u plazmi (i sistemska biološka raspoloživost) iznose preko 90% od koncentracija koji se postižu nakon intravenske primene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije u plazmi u stanju gladovanja postižu se od 0,5 do 1,5 h po uzimanju doze. Koncentracije leka u plazmi su proporcionalne primenjenoj dozi. Od koncentracija koje se postižu u stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana svakodnevnom primenom jedne doze. Davanjem udarne doze (prvog dana) koja je dvostruko veća od uobičajene dnevne doze omogućava se da koncentracije leka u plazmi dostignu približno 90% ravnotežne koncentracije do drugog dana.

Distribucija

Prividni volumen distribucije približno je jednak ukupnoj količini vode u organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane telesne tečnosti. Koncentracije flukonazola u pljuvačci i sputumu su slične koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose oko 80% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.

Visoke koncentracije flukonazola u koži, veće od serumskih koncentracija, postižu se u stratum corneum-u, epiderimsu, dermisu i u ekrinom znoju. Flukonazol se nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom dnevno, koncentracija flukonazola posle 12 dana iznosila je 73 mikrograma/g, a 7 dana po obustavljanju terapije koncentracija je i dalje bila 5,8 mikrograma/g. Pri doziranju 150 mg jednom nedeljno, koncentracija flukonazola u stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4 mikrograma/g, a 7 dana po drugoj dozi bila je i dalje 7,1 mikrograma/g.

Koncentracija flukonazola u noktima posle 4 meseca uzimanja 150 mg jednom nedeljno iznosila je 4,05 mikrograma/g u zdravim i 1,8 mikrograma/g u obolelim noktima. Štaviše, merljivi nivoi flukonazola utvrđeni su u uzorcima noktiju 6 meseci po prekidu terapije.

Biotransformacija

Flukonazol se metaboliše samo u manjoj meri. Od radioaktivne doze, samo 11% se izluči urinom u promenjenom obliku. Flukonazol je selektivni inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (videti odeljak 4.5). Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 časova. Glavni put izlučivanja je preko bubrega, pri čemu se približno 80% primenjene doze pojavi u urinu u obliku nepromenjenog leka. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u cirkulaciji.

Dugo poluvreme eliminacije iz plazme daje osnovu za terapiju jednom dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze jednom dnevno i jednom nedeljno za ostale indikacije.

Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije, GFR <20 mL/min), poluvreme eliminacije je povećano sa 30 na 98 časova. Posledično, potrebno je smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom, i u manjoj meri peritonealnom dijalizom. Nakon tročasovne hemodijalize, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.

Farmakokinetika u periodu dojenja

U ispitivanju farmakokinetike kod deset dojilja koje su privremeno ili trajno prestale da doje svoju odojčad, procenjivala se koncentracija flukonazola u plazmi i majčinom mleku tokom 48 sati nakon jedne doze flukonazola od 150 mg. Flukonazol je otkriven u majčinom mleku u prosečnoj koncentraciji od otprilike 98% u odnosu na koncentracije u majčinoj plazmi. Srednja vrednost koncentracije u majčinom mleku 5,2 sata nakon uzimanja doze bila je 2,61 mg/L. Dnevna doza flukonazola iz majčinog mleka, procenjena na

osnovu srednjih vrednosti koncentracija u mleku, iznosi za odojče 0,39 mg/kg/dan (uz pretpostavku da je prosečna konzumacija mleka 150 mL/kg/dan), što je otprilike oko 40% preporučene doze kod novorođenčadi (uzrasta <2 nedelje) ili 13% preporučene doze kod odojčadi za kandidijazu sluznice.

Farmakokinetika kod dece

Farmakokinetički podaci procenjivani su za 113 pedijatrijskih pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom dozom, 2 ispitivanja sa višestrukom dozom i ispitivanje kod prevremeno rođene dece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se interpretirati zbog promena u predviđenoj formulaciji tokom ispitivanja. Dodatni podaci bili su dostupni iz tzv. compassionate use ispitivanja.

Nakon primene 2-8 mg/kg flukonazola deci uzrasta od 9 meseci do 15 godina, izmeren je PIK od oko 38 mikrograma•h/mL po doznoj jedinici od 1 mg/kg. Prosečno poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme je variralo između 15 i 18 časova, a volumen distribucije bio je oko 880 mL/kg nakon višestrukih doza. Duže poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme, od oko 24 časa, zabeleženo je nakon primene pojedinačne doze. Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola nakon primene pojedinačne doze od 3 mg/kg intravenski kod dece uzrasta od 11 dana do 11 meseci. Volumen distribucije u ovoj uzrasnoj grupi bio je oko 950 mL/kg.

Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na farmakokinetička ispitivanja kod prevremeno rođene dece. Prosečan uzrast u vreme primene prve doze iznosio je 24 časa (raspon od 9 do 36 časova), a prosečna telesna masa na rođenju iznosila je 0,9 kg (raspon od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prevremeno rođenih beba sa prosečnim trajanjem gestacije od oko 28 nedelja. Sedam pacijenata je završilo protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola od 6 mg/kg primenjeno je na svaka 72 časa. Prosečno poluvreme eliminacije u časovima iznosilo je 74 (raspon od 44-185) prvog dana koje se smanjivalo tokom vremena do prosečne vrednosti od 53 (raspon od 30-131) sedmog dana i 47 (raspon od 27-68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram•h/mL) iznosila je 271 (raspon od 173 do 385) prvog dana i rasla je do prosečne vrednosti od 490 (raspon od 292 do 734) sedmog dana, a zatim opadala do prosečne vrednosti od 360 (raspon od 167 do 566) trinaestog dana. Volumen distribucije (mL/kg) iznosio je 1183 (raspon od 1070 do 1470) prvog dana i rastao tokom vremena do prosečne vrednosti od 1184 (raspon od 510 do 2130) sedmog dana i 1328 (raspon od 1040 do 1680) trinaestog dana.

Farmakokinetika kod starijih osoba

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je na 22 ispitanika starosti 65 ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg flukonazola. Deset pacijenata iz ove grupe istovremeno je primalo diuretike. Vrednost Cmax iznosila je 1,54 mikrograma/mL i javila se 1,3 časova nakon doze. Prosečan PIK iznosio je 76,4 ± 20,3 mikrograma•h/mL, a prosečno terminalno poluvreme eliminacije iznosilo je 46,2 časa. Ove vrednosti farmakokinetičkih parametara više su od analognih vrednosti zabeleženih kod normalnih mladih dobrovoljaca muškog pola. Istovremena primena diuretika nije značajno menjala PIK ili Cmax. Dodatno, klirens kreatinina (74 mL/min), procenat nepromenjenog leka koji je utvrđen u urinu (0-24 h, 22%) i procenjena vrednost renalnog klirensa flukonazola (0,124 mL/min/kg) kod starijih osoba, bili su generalno niži od istih vrednosti kod kod mlađih dobrovoljaca. Prema tome, izgleda da je promena raspoloživosti flukonazola kod starijih povezana sa smanjenom funkcijom bubrega koja je karakteristična za ovu grupu.

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima zabeleženi su samo prilikom izloženosti koja se smatra značajno većom od izloženosti kod ljudi, ukazujući na mali značaj za kliničku primenu.

Karcinogenost

Nije bilo dokaza o karcinogenom potencijalu flukonazola kod miševa i pacova koji su tretirani oralno tokom 24 meseca dozama od 2,5 ili 5 ili 10 mg/kg/dan (približno 2-7 puta većim od preporučenih doza za ljude). Pacovi muškog pola koji su tretirani dozama od 5 i 10 mg/kg/dan imali su povećanu incidencu hepatocelularnih adenoma.

Mutagenost

Rezultati testova mutagenosti za flukonazol, sa ili bez metaboličke aktivacije, bili su negativni kod 4 soja bakterije Salmonella typhimurium, kao i u limfnom sistemu L5178Y miša. Citogenetske studije in vivo (na

ćelijama koštane srži miša nakon oralne primene flukonazola) i in vitro (na humanim limfocitima izloženim dozi flukonazola od 1000 mikrograma/mL) nisu pokazale znakove hromozomskih mutacija.

Reproduktivna toksičnost

Flukonazol nije uticao na plodnost pacova muškog ili ženskog pola koji su tretirani oralno dnevnim dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralnim dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg.

Nije bilo uticaja na fetus u dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećana učestalost fetalnih anatomskih varijanti (veći broj rebara, dilatacija bubrežne karlice) i odložena osifikacija zabeleženi su prilikom primene doza od 25 i 50 mg/kg i viših. Prilikom primene doza u rasponu od 80 mg/kg do 320 mg/kg zabeleženo je povećanje embrioletaliteta i poremećaji fetusa uključujući talasasta rebra, rascep nepca i poremećaj kranio-facijalne osifikacije.

Neznatno odlaganje porođaja zabeleženo je pri dozi od 20 mg/kg oralno, a distocija i produženje porođaja zabeleženi su kod nekolicine ženki pri dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg intravenski. Smetnje pri porođaju su se manifestovale kao neznatan porast broja mrtvorođenih mladunaca i smanjenje neonatalnog preživljavanja pri ovom doznom rasponu. Ovakva dejstva na porođaj su u skladu sa osobinom flukonazola da u visokim dozama dovodi do smanjenja koncentracije estrogena, što je specifično za ovu vrstu. Ovakva hormonska promena nije zapažena kod žena lečenih flukonazolom (videti odeljak 5.1).

natrijum-hlorid,

hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH), voda za injekcije

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 3 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i/ili razblaživanja leka: upotrebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaživanja:

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba iskoristiti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebali da budu duži od 24 h na temperaturi od 2-8°C, osim ukoliko je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja leka i/ili razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.

Unutrašnje pakovanje je bezbojna, providna plastična boca od polipropilena, zatvorena bezbojnim, providnim unutrašnjim zatvaračem od polipropilena, gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i ,,flip-off“ poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bezbojna, providna plastična boca od 100 mL i Uputstvo za lek.

Sledeći rastvori su kompatibilni sa flukonazol rastvorom za infuziju:

• rastvor glukoze;
• Ringerov rastvor;
• Hartmanov rastvor;
• rastvor kalijum-hlorida u glukozi;
• rastvor natrijum-bikarbonata 4,2% i 5%;
• fiziološki rastvor (0,9% rastvor natrijum-hlorida).

Flukonazol se može primeniti putem sistema za infuziju sa jednim od gore navedenih rastvora. Iako nisu zabeležene specifične inkompatibilnosti, ne preporučuje se mešanje sa bilo kojim drugim lekom pre primene infuzije.

Rastvor za infuziju je samo za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka treba odbaciti.

Razblaživanje treba sprovesti pod aseptičnim uslovima. Pre primene treba vizuelno proveriti eventualno prisustvo vidljivih čestica i promenu boje rastvora. Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez vidljivih onečišćenja.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Flucovein sadrži aktivnu supstancu flukonazol. Ona pripada grupi lekova koji se nazivaju antimikotici (lekovi za terapiju ili sprečavanje nastanka (profilaksu) infekcija izazvanih određenim gljivicama).

Lek Flucovein se kod odraslih koristi za lečenje:

• kriptokoknog meningitisa (zapaljenje moždanih ovojnica izazvana gljivicom Cryptococcus neoformans);
• kokcidioidomikoze (infekcija pluća i disajnih puteva izazvana gljivicom Coccidioides immitis);
• invazivne kandidijaze (infekcije koje izazivaju različite vrste gljivica iz roda Candida);
• kandidijaze sluznice uključujući orofaringealnu kandidijazu (infekcija koja zahvata unutrašnjost usta i grla), ezofagealnu kandidijazu (infekcija jednjaka), kandiduriju (prisustvo Candida u mokraći) i hroničnu (dugotrajnu) kandidijazu koja se javlja na prelazu kože u sluzokožu na telesnim otvorima;
• hronične oralne atrofične kandidijaze (rane izazvane zubnom protezom) ukoliko higijena usne duplje ili lokalna terapija ne daju rezultate.

Lek Flucovein se kod odraslih koristi za sprečavanje (profilaksu):

• ponovne pojave kriptokoknog meningitisa (zapaljenje moždanih ovojnica) kod pacijenata sa visokim rizikom;
• ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod HIV pozitivnih pacijenata sa visokim rizikom;
• infekcija koje izaziva Candida kod pacijenata sa produženom neutropenijom (smanjenim brojem jedne vrste belih krvnih zrnaca, koje se može javiti kod pacijenata sa malignim oboljenjima krvi koji su na hemioterapiji ili pacijenata koji su imali transplantaciju matičnih ćelija).

Lek Flucovein se kod donešene novorođenčadi (dece rođene u terminu), odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina koristi:

• za lečenje kandidijaze sluznice usta, grla i jednjaka, invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i sprečavanje ponovne pojave infekcija koje izaziva Candida, kod pacijenata čija je funkcija imunskog sistema oslabljena (tzv. imunokompromitovani pacijenti);
• kao terapija održavanja u sprečavanju ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod dece sa visokim rizikom.

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati. Međutim, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa njima.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za odgovarajuću primenu antigljivičnih lekova.

• ako ste alergični (preosetljivi) na flukonazol ili druge antigljivične lekove ili ako ste alergični na bilo koji drugi sastojak leka Flucovein (videti odeljak 6). Ovi simptomi uključuju svrab, crvenilo kože ili otežano disanje
• ako uzimate astemizol ili terfenadin (antihistaminske lekove protiv alergija)
• ako uzimate cisaprid (koristi se za lečenje želudačnih tegoba)
• ako uzimate pimozid (koristi se za lečenje mentalnih bolesti)
• ako uzimate hinidin (koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma)
• ako uzimate eritromicin (antibiotik koji se koristi za lečenje infekcije).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Flucovein, ukoliko:

• imate problema sa jetrom ili bubrezima;
• imate srčano oboljenje, uključujući probleme sa srčanim ritmom;
• imate poremećaj nivoa kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma u krvi;
• se razviju teške kožne reakcije (svrab, crvenilo kože ili otežano disanje);
• se razviju znaci insuficijencije nadbubrežnih žlezda - stanje u kojem nadbubrežne žlezde ne luče odgovarajuću količinu hormona, kakav je kortizol (hroničan ili dugotrajan umor, mišićna slabost, gubitak apetita, smanjenje telesne mase, bol u stomaku).

Drugi lekovi i lek Flucovein

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara odmah ukoliko uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminici za lečenje alergija), cisaprid (za lečenje želudačnih tegoba), pimozid (za lečenje mentalnih bolesti) ili hinidin (za lečenje srčane aritmije) ili eritromicin (antibiotik za lečenje infekcije) pošto se navedeni lekovi ne smeju uzimati istovremeno sa lekom Flucovein (videti odeljak "Lek Flucovein ne smete koristiti").

Neki lekovi stupaju u interakciju sa lekom Flucovein. Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od niže navedenih lekova:

• rifampicin ili rifabutin (antibiotici za lečenje infekcija)
• alfentanil, fentanil (anestetici)
• amitriptilin, nortriptilin (za lečenje depresije)
• amfotericin B, vorikonazol (antigljivični lekovi)
• lekovi za razređivanje krvi koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka (varfarin ili slični lekovi)
• benzodiazepini (midazolam, triazolam ili slični lekovi) koji se koriste u terapiji nesanice i anksioznosti (uznemirenosti)
• karbamazepin, fenitoin (koriste se za lečenje epilepsije)
• nifedipin, isradipin, amlodipin, felodipin i losartan (za lečenje visokog krvnog pritiska)
• olaparib (koristi se za lečenje raka jajnika)
• ciklosporin, everolimus, sirolimus ili takrolimus (za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa)
• ciklofosfamid, vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin ili slični lekovi), koji se koriste za lečenje karcinoma (raka)
• halofantrin (koristi se za lečenje malarije)
• statini (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin ili slični lekovi) koji se koristi za snižavanje visokog holesterola
• metadon (protiv bolova)
• celekoksib, flurbiprofen, naproksen, ibuprofen, lornoksikam, metoksikam, diklofenak (nesteroidni antiinflamatorni lekovi – NSAIL)
• oralni kontraceptivi
• prednizon (steroid)
• zidovudin (takođe poznat kao AZT); sakvinavir (koriste se za lečenje HIV-a)
• lekovi za terapiju šećerne bolesti kao što su hlorpropamid, glibenklamid, glipizid ili tolbutamid
• teofilin (koristi se za kontrolu astme)
• tofacitinib (koristi se za lečenje reumatoidnog artritisa)
• vitamin A (dodatak ishrani)
• ivakaftor (koristi se za lečenje cistične fibroze)
• amiodaron (koristi se za lečenje poremećaja srčanog ritma – aritimija)
• hidrohlorotiazid (diuretik koji se koristi za izbacivanje tečnosti iz organizma).

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i lekove koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste trudni, pokušavate da zatrudnite ili ukoliko dojite. Ne treba da koristite lek Flucovein tokom trudnoće i dojenja osim ako Vam lekar ne savetuje drugačije.

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Možete nastaviti da dojite nakon unosa pojedinačne doze leka Flucovein od 150 mg.

Ne treba da nastavite sa dojenjem ukoliko uzimate ponovljenu dozu leka Flucovein.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama treba imati na umu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili konvulzije (napadi).

Lek Flucovein sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži 0,154 mmol natrijuma po mL. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Lek Flucovein će Vam dati Vaš lekar ili medicinska sestra u vidu spore intravenske infuzije (preko vene).

Preporučene doze leka Flucovein za lečenje različitih infekcija date su u tabeli koja sledi. Proverite sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom ukoliko niste sigurni zašto Vam je propisan lek Flucovein.

Primena kod adolescenata (uzrasta od 12 do 17 godina)

Pridržavajte se doze propisane od strane Vašeg lekara (lekar Vam može propisati doziranje koje se primenjuje kod odraslih ili doziranje koje se primenjuju kod dece).

Primena kod dece uzrasta od 28 dana do 11 godina

Maksimalna dnevna doza kod dece je 400 mg.

Doziranje se određuje na osnovu telesne mase deteta u kilogramima.

Primena kod dece uzrasta 0 do 4 nedelje

Deca uzrasta od 3 do 4 nedelje - ista doza kao što je navedeno u gornjoj tabeli, ali primenjena jednom u dva dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg telesne mase na svakih 48 sati.

Deca mlađa od 2 nedelje - ista doza kao što je navedeno u gornjoj tabeli, ali primenjena jednom u tri dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg telesne mase na svaka 72 sata.

Upotreba kod starijih pacijenata

Primenjuje se uobičajena doza za odrasle, osim ukoliko pacijent ima poremećaj funkcije bubrega.

Flukonazol se može primenjivati oralno ili putem intravenske infuzije, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način primene, ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze.

Lekar treba da propiše farmaceutski oblik i jačinu koja najviše odgovara pacijentu, u zavisnosti od uzrasta, telesne mase i doze. Kapsule flukonazola nisu namenjene za primenu kod odojčadi i male dece. Tečne oralne formulacije flukonazola su pogodnije za primenu u ovoj populaciji.

Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega

Vaš lekar će prilagoditi dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega.

Ako ste primili više leka Flucovein nego što treba

Ukoliko smatrate da Vam je primenjeno više leka nego što je trebalo, recite to odmah svom lekaru ili medicinskoj sestri. Simptomi mogućeg predoziranja mogu biti halucinacije (kada vidite, čujete, osećate stvari koje nisu prisutne) i paranoidno ponašanje (kada umišljate stvari koje nisu realne).

Ako ste zaboravili da primite lek Flucovein

Pošto ćete ovaj lek primati pod strogim medicinskim nadzorom, malo je verovatno da će neka doza biti izostavljena. Ipak, recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko smatrate da je doza propuštena.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kod malog broja pacijenata mogu se javiti alergijske reakcije, iako su ozbiljne alergijske reakcije retke. Ukoliko primetite bilo koji od navedenih simptoma, odmah se javite Vašem lekaru:

• iznenadno šištanje u grudima, teškoće pri disanju ili stezanje u grudima;
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana;
• svrab po celom telu, crvenilo kože ili pojava crvenih tačkica koje svrbe;
• kožni osip;
• teške kožne reakcije kao što je osip sa pojavom plikova (može se pojaviti u ustima i na jeziku).

Lek Flucovein može uticati na jetru. Znaci koji ukazuju na probleme sa jetrom su:

• zamor;
• gubitak apetita;
• povraćanje;
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica).

Ukoliko se dogodi bilo šta od gore navedenog, prekinite terapiju lekom Flucovein odmah se obratite Vašem lekaru.

Druga neželjena dejstva

Ukoliko neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• nelagodnost u želucu, proliv, mučnina, povraćanje
• povećanje vrednosti parametara funkcije jetre u laboratorijskim analizama krvi
• osip

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1 – 10 na 1000 pacijenata):

• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca koji dovodi do bledila kože i može izazvati slabost ili nedostatak daha
• smanjen apetit
• nesanica, pospanost
• napadi, vrtoglavica, nesvestica, osećaj golicanja, bockanja ili utrnulosti, promene čula ukusa
• konstipacija (otežano pražnjenje creva), otežano varenje, gasovi, suvoća usta
• bol u mišićima
• oštećenje jetre i žuta prebojenost kože i beonajča (žutica)
• pojava bubuljica, plikova (koprivnjače), svraba, pojačanog znojenja
• umor, osećaj pacijenta da se ne oseća dobro, visoka telesna temperature.

Retka neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 10 000 pacijenata):

• smanjen broj belih krvnih zrnaca koja učestvuju u borbi protiv infekcija i smanjen broj krvnih pločica koje pomažu u zaustavljanju krvarenja
• crvena ili ružičasta prebojenost kože koja može biti posledica smanjenog broja krvnih pločica (trombocita), druge promene krvnih ćelija
• promene hemijskih parametara u krvi (visoka vrednost holesterola, masti)
• drhtavica
• smanjene vrednosti kalijuma u krvi
• promene na elektrokardiogramu (EKG), promene brzine otkucaja srca ili srčanog ritma
• insuficijencija (slabost) jetre
• alergijske reakcije (ponekad teške), uključujući široko rasprostranjeni osip sa plikovima i ljuštenjem kože, ozbiljne kožne reakcije, oticanje usana ili lica
• gubitak kose

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

• Reakcija preosetljivosti sa osipom po koži, groznicom, otečenim žlezdama, porastom broja jedne vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija) i zapaljenjem unutrašnjih organa (jetre, pluća, srca, bubrega i debelog creva) (Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Flucovein posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon “Važi do”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja i/ili razblaživanja leka: upotrebiti odmah.

Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba iskoristiti odmah nakon pripreme. Ukoliko se ne iskoristi odmah, vreme i uslovi čuvanja pre korišćenja su odgovornost korisnika i ne bi trebali da budu duži od 24 h na temperaturi od 2-8°C, osim ukoliko je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Rastvor treba upotrebiti samo ukoliko je bistar i bez vidljivih onečišćenja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je flukonazol.

Jedna boca sa 100 mL rastvora za infuziju sadrži 200 mg flukonazola. 1 mL rastvora za infuziju sadrži 2 mg flukonazola.

Pomoćne supstance su: natrijum-hlorid, hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH), voda za injekcije.

Kako izgleda lek Flucovein i sadržaj pakovanja

Bistar, bezbojan rastvor bez vidljivih onečišćenja. pH: 4.5-6,5; Osmolalnost: 240-330 mOsm/kg

Unutrašnje pakovanje je bezbojna, providna plastična boca od polipropilena, zatvorena bezbojnim, providnim unutrašnjim zatvaračem od polipropilena, gumenim čepom, aluminijumskom kapicom i ,,flip-off“ poklopcem.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi bezbojna, providna plastična boca od 100 mL i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole: FARMALOGIST D.O.O. BEOGRAD, Mirijevski bulevar 3, Beograd

Proizvođač: COOPER S.A., 64 Aristovoulou str., Atina, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

515-01-02498-19-001 od 23.12.2020

SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Flucovein je indikovan za lečenje gljivičnih infekcija opisanih u nastavku (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka).

Lek Flucovein je kod odraslih indikovan za lečenje:

• kriptokoknog meningitisa (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka);
• kokcidioidomikoze (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka);
• invazivne kandidijaze;
• mukozne kandidijaze, uključujući orofaringealnu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu;
• hronične oralne atrofične kandidijaze (zapaljenje zbog korišćenja zubne proteze) ukoliko oralna higijena ili lokalna terapija ne pokazuju efikasnost.

Lek Flucovein je kod odraslih indikovan u profilaksi:

• recidiva kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim rizikom od recidiva;
• recidiva orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju visok rizik od pojave relapsa;
• infekcija kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji su na hemioterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1 Sažetka karakteristika leka)).

Lek Flucovein je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

• za lečenje mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invanzivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i u profilaksi infekcija kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Flucovein se može koristiti kao terapija održavanja u prevenciji relapsa kriptokoknog meningitisa kod dece pod visokim rizikom od ponovne pojave bolesti (videti odeljak 4.4 Sažetka karakteristika leka).

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kultura i drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati. Međutim, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa njima.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za odgovarajuću primenu antigljivičnih lekova.