Fluconazole B. Braun 2mg/mL rastvor za infuziju

Lek Fluconazole B. Braun indikovan je kod sledećih gljivičnih infekcija (videti odeljak 5.1).

Lek Fluconazole B. Braun indikovan je kod odraslih za terapiju:

● Kriptokoknog meningitisa (videti odeljak 4.4). ● Kokcidioidomikoza (videti odeljak 4.4).

● Invazivne kandidijaze.

● Mukozne kandidijaze (uključujući orofaringealnu kandidijazu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu).

● Hronične, oralne, atrofične kandidijaze (zapaljenje kod zubne proteze) ako su površinski higijenski tretmani desni nedovoljni.

Lek Fluconazole B. Braun je indikovan kod odraslih za profilaksu:

● Relapsa kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim rizikom od povratka infekcije.

● Relapsa orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji su pod visokim rizikom od relapsa.

● Profilaksa kandidijalnih infekcija kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji primaju hemioterapiju ili pacijenata koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnihćelija (videti odeljak 5.1)).

Lek Fluconazole B. Braun indikovan je kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, male dece, dece i adolescenata u uzrastu od 0 do 17 godina

Lek Fluconazole B. Braun koristi se za terapiju mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i profilakse kandidijalnih infekcija kod imunokompromitovanih pacijenata. Lek Fluconazole B. Braun može da se koristi kao terapija održavanja

1 od 20

kod prevencije relapse kriptokoknog meningitisa kod dece sa visokim rizikom od povratka infekcije (videti odeljak 4.4).

Terapija može biti započeta i pre nego što rezultati na kulturama i rezultati drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; ipak, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija treba da im se prilagodi.

Treba uzetiu obzir zvanične vodiče za pravilnu upotrebu antimikotika.

Doziranje

Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije.

Terapiju infekcija koje zahtevaju višekratno doziranje treba nastaviti sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neadekvatno trajanje terapije može dovesti do povratka aktivne infekcije.

Odrasli

2 od 20

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Doziranje treba da se prilagodi funkciji bubrega (videti odeljak „Oštećenje funkcije bubrega”).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Fluconazole B. Braun se pretežno izlučuje urinom kao nepromenjena aktivna supstanca. Nikakva prilagođavanja pojedinačne doze nisu neophodna. Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa oštećenom bubrežnom funkcijom koji će primiti više doza flukonazola, početna doza od 50 mg do 400 mg treba da se da prema preporučenim dnevnim dozama za tu indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (prema indikacijama) treba da bude zasnovana na sledećoj tabeli:

Pacijenti na redovnoj dijalizi treba da prime 100% preporučene doze posle svake dijalize; onih dana kada nema dijalize, pacijenti treba da prime smanjene doze prema klirensu kreatinina.

3 od 20

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre dostupni su ograničeni podaci, zato bi flukanazol trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcijejetre (videti odeljke4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Maksimalna doza od 400 mg dnevno ne sme biti prekoračena kod pedijatrijske populacije.

Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije zasniva se na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lek Fluconazole B. Braun se primenjuje kao pojedinačna dnevna doza.

Za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, videti doziranje u odeljku „Oštećenje funkcije bubrega”. Farmakokinetika flukonazola nije ispitana kod dece sa bubrežnom insuficijencijom (za „novorođenčad rođenu u terminu” koja često pokazuju primarnu nezrelost bubrega, videti u tekstu u nastavku).

Odojčad, mala deca i deca (od 28 dana do 11 godina):

Adolescenti (od 12 do 17 godina):

U zavisnosti od telesne mase i pubertetskog razvoja, lekar će proceniti koje doziranje (za odrasle ili za decu) je prikladnije. Klinički podaci ukazuju na to da deca imaju veći klirens flukonazola nego posmatrani odrasli. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod dece da bi se dobila uporediva sistemska izloženost.

Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana): Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol.

Malo je farmakokinetičkih podataka koji idu u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu (videti odeljak5.2).

4 od 20

Način primene Intravenska upotreba.

Flukonazol se može primenjivati oralno ili putem intravenske infuzije, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Kada se prelazi sa intravenskog na oralni put primene ili obrnuto, nije potrebno menjati dnevnu dozu flukonazola.

Intravenska infuzija treba da bude primenjena brzinom koja ne prelazi 10 mL/minuti.

Lek Fluconazole B. Braun rastvoren je u natrijum-hloridu 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju, svakih 200 mg (kontejner od 100 mL) sadrži po 15 mmol Na+ i Cl-. Kako je lek Fluconazole B. Braun rastvoren u natrijum-hloridu, kod pacijenata kod kojih se zahteva redukovan unos tečnosti ili natrijuma, treba razmotriti brzinu administracije tečnosti.

Za uputstvo za rukovanje lekom pre primene, videti odeljak 6.6.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, druge supstance iz grupe azola ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenihu odeljku 6.1.

Istovremena primena terfenadina kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju lek Fluconazole B. Braun u ponovljenim dozama od 400 mg dnevno ili većim, zasnovano na rezultatima studija interakcije pri ponovljenom doziranju. Istovremena primena drugih lekova za koje se zna da produžavaju QT interval i koji se metabolišu preko citohroma P450 (CYP) 3A4, kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin i eritromicin, kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju flukonazol (videti odeljke4.4 i 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol je ispitivan u terapiji tinea capitis kod dece. Pokazano je da nije superioran u odnosu na grizeofulvin i ukupni rezultat pokazao je uspešnost manju od 20%. Zato, lek Fluconazole B. Braun ne treba koristiti u terapiji tinea capitis.

Kriptokokoze

Dokazi o efikasnosti flukonazola u terapiji kriptokokoza na drugim mestima (kao što su pulmonalne i kutane kriptokokoze) su ograničeni, što sprečava davanje preporuke za doziranje.

Duboke endemske mikoze

Dokazi o efikasnosti flukonazola u terapiji drugih oblika endemskih mikoza kao što su parakokcidioidomikoza, limfokutana sporotrihoza i histoplazmoza su ograničeni, što sprečava davanje specifičnih preporuka za doziranje.

Renalni sistem

Lek Fluconazole B. Braun treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija nadbubrežne žlezde

Poznato je da primena ketokonazola dovodi do insuficijencije nadbubrežne žlezde, što takođe može, mada retko, da se odnosi i na flukonazol. Insuficijencija nadbubrežne žlezde koja je povezana sa istovremenom primenomflukonazola iprednizona opisana je u odeljku 4.5, „Uticaj flukonazola na druge lekove”.

Hepatobilijarni sistem

Flukonazol treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.

Flukonazol je bio povezivan sa retkim slučajevima ozbiljne hepatotoksičnosti uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, primarno kod pacijenata sa ozbiljnim osnovnim oboljenjima. Nema jasnih dokaza da je

5 od 20

hepatotoksičnost flukonazola uslovljena ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili starošću pacijenata. Hepatotoksičnost flukonazola je obično reverzibilna po prestanku terapije.

Pacijenti kod kojih se pojave abnormalni rezultati testova funkcije jetre tokom terapije flukonazolom, moraju pažljivo da se prate da bi se prepoznao razvoj ozbiljnijeg oštećenja jetre.

Pacijenta treba informisati o simptomima koji ukazuju na ozbiljan uticaj leka na jetru (značajna je astenija, anoreksija, konstantna mučnina, povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah prekinuti i pacijent treba da konsultuje lekara.

Kardiovaskularni sistem

Neki azoli, uključujući i flukonazol, povezani su sa produžetkom QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol uzrokuje produžetak QT-intervala inhibicijom ispravljačkih struja kalijumovih kanala (Ikr). Produžetak QT-intervala uzrokovan drugim lekovima (poput amjodarona) može se povećati inhibicijom citohroma P450 (CYP) 3A4. Tokom postmarketinškog praćenja, primećeni su veoma retki slučajevi produženja QT intervala i torsades de pointes kod pacijenata koji su na terapiji flukonazolom. Ovi izveštaji su uključivali i ozbiljno bolesne pacijente sa višestrukim ukrštenim faktorima rizika, kao što su strukturno oboljenje srca, poremećaji elektrolita i istovremene terapije koje, takođe, mogu da doprinesu pojavi ovih promena. Pacijenti sa hipokalijemijom i uznapredovalom srčanom insuficijencijom su pod povećanim rizikom od pojave životno ugrožavajućih ventrikularnih aritmija i torsades de pointes.

Flukonazol treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa predispozicijom aritmijskih stanja. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu preko citohroma P450 (CYP) 3A4 je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Halofantrin

Halofantrin pokazuje produžetak QTc intervala pri preporučenim terapijskim dozama i supstrat je za CYP3A4. Istovremena primena flukonazola i halofantrina se zbog toga ne preporučuje (videti odeljak 4.5).

Dermatološke reakcije

Kod pacijenata se retko razvijala eksfolijativna kožna reakcija, kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza tokom terapije flukonazolom. Pacijenti oboleli od AIDS-a više su skloni razvoju teških kožnih reakcija na mnoge lekove. Ako se osip, za koji se smatra da potiče od flukonazola, razvije kod pacijenata koji su na terapiji zbog površinskih gljivičnih infekcija, dalju terapiju ovim lekom treba prekinuti. Ako se osip razvije kod pacijenata sa invazivnim/sistemskim gljivičnim infekcijama, ti pacijenti treba pažljivo da se prate i ako se pojave bulozne lezije ili eryhtema multiforme, terapiju flukonazolom treba prekinuti.

Preosetljivost

Anafilaksa je prijavljena u retkim slučajevima (videti odeljak 4.3).

Citohrom P450

Flukonazol je snažni inhibitor CYP2C9 i umereni inhibitor CYP3A4. Flukonazol je takođe snažan inhibitor CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente kod kojih se lek Fluconazole B. Braun primenjuje istovremeno sa lekovima sa malom terapijskom širinom, a koji se metabolišu preko CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Terfenadin

Istovremena primena flukonazola u dozama manjim od 400 mg dnevno i terfenadina, treba pažljivo da se prati (videti odeljke4.3 i 4.5).

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži oko 3,54 mg natrijuma po mL rastvora. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

6 od 20

● Cisaprid:

Prijavljeni su kardiološki događaji koji uključuju torsades de pointes kod pacijenata kod kojih su flukonazol i cisaprid istovremeno primenjivani. Kontrolisano ispitivanje je pokazalo da istovremena primena flukonazola u dozi od 200 mg jednom dnevno i cisaprida u dozi od 20 mg četiri puta dnevno, dovodi do značajnog povećanja koncentracija cisaprida u plazmi i produžavanja QTc intervala. Istovremena primena flukonazola i cisaprida je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

● Terfenadin:

Zbog pojave ozbiljnih srčanih aritmija kao posledice produžetka QTc intervala, kod pacijenata koji su primali antimikotike iz grupe azola u kombinaciji sa terfenadinom, sprovedene su studije interakcija. Jedna studija u kojoj je dnevna doza flukonazola bila 200 mg nije pokazala produžetak QTc intervala. Druga studija kod koje su dnevne doze flukonazola bile 400 mg i 800 mg pokazala je da flukonazol uzet u dozama od 400 mg dnevno ili većim, značajno povećava koncentracije terfanadina u plazmi kada se uzimaju istovremeno. Kombinovana upotreba flukonazola, u dozama od 400 mg ili većim, i terfenadina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Istovremenu primenu flukonazola u dozama manjimod 400 mg dnevno sa terfenadinom potrebno je pažljivopratiti.

● Astemizol:

Istovremena primena flukonazola i astemizola može da smanji klirens astemizola. Posledično povećanje koncentracija astemizola u plazmi može dovesti do produžetka QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Istovremena primena flukonazola i astemizola je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

● Pimozid:

Iako in vitro ili in vivo studije nisu izvedene, istovremena primena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. Povećanje koncentracija pimozida u plazmi može dovesti do produžetka QT intervala i retko do pojave torsades de pointes. Istovremena primena flukonazola i pimozida je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

● Hinidin:

Iako in vitro ili in vivo studije nisu izvedene, istovremena primena flukonazola i hinidina može dovesti do inhibicije metabolizma hinidina. Upotreba hinidina povezana je sa produžetkom QT intervala i retko sa pojavom torsades de pointes. Istovremena primena flukonazola i hinidina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

● Eritromicin:

Istovremena primena flukonazola i eritromicina ima potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produžetak QT intervala, torsades de pointes) i posledično iznenadnu srčanu smrt. Istovremena primena flukonazola i eritromicina je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sledećih lekova se ne preporučuje:

● Halofantrin:

Flukonazol može da poveća koncentraciju halofantrina u plazmi usled inhibitornog efekta na CYP3A4. Istovremena upotreba flukonazola i halofantrina ima potencijal da poveća rizik od kardiotoksičnosti (produžetak QT intervala, torsades de pointes) i posledično iznenadno da dovede do srčane smrti. Ova kombinacija treba da se izbegava (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena kod koje je potreban oprez:

● Amjodaron:

Istovremena primena flukonazola sa amjodaronom može povećati produženje QT intervala. Stoga, uz

7 od 20

oprez treba istovremeno primenjivati flukonazol i amjodaron ukoliko je neophodno, posebno ako se primenjuje velika doza flukonazola (800 mg).

Istovremana primena sledećih lekova zahteva oprez i prilagođavanje doze:

Uticaj drugih lekova na flukonazol

Rifampicin

Istovremena primena flukonazola i rifampicina dovela je do smanjenja PIK od 25% i 20% kraćeg poluvremena eliminacije flukonazola. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin, treba razmotriti povećanje doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija su pokazala da kada se flukonazol primenjuje oralno, zajedno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili uz terapiju zračenja celog tela zbog transplantacije koštane srži, ne dolazi do klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.

● Hidrohlorotiazid:

U studijifarmakokinetičke interakcijekod zdravih dobrovoljaca koji su primaliflukonazol, istovremena primena ponovljenih doza hidrohlortiazida, dovela je do povećanja koncentracije flukonazola u plazmi za 40%. Ovakav uticajne zahteva promenu režima doziranja flukonazola kod osoba koje istovremeno koriste diuretike.

Uticaj flukonazola na drugelekove

Flukonazol je snažni inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i umereni inhibitor CYP3A4.. Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored dolenavedenih zabeleženih/dokumentovanih interakcija, postoji rizik od povećanja koncentracije drugih supstanci u plazmi koje se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ukoliko se primene istovremeno sa flukonazolom.

Stoga, ove kombinacije je potrebno primenjivati sa oprezom, a pacijente pažljivo pratiti. Zbog dugog poluvremena eliminacije flukonazola, efekat flukonazola u vidu inhibicije enzima traje 4-5 dana nakon prekida terapije flukonazolom (videti odeljak 4.3).

Alfentanil:

Tokom istovremene primene flukonazola (400 mg) i intravenskog alfentanila (20 mikrogram/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK10 alfentanila povećana je 2 puta, verovatno zbog inhibicije CYP3A4. Može biti potrebno prilagođavanje doze alfentanila.

Amitriptilin, nortriptilin:

Flukonazol pojačava efekat amitriptilina i nortriptilina. Koncentracije 5-nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba izmeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedelje. Ukoliko je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.

Amfotericin B:

Istovremena primena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa dala je sledeće rezultate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije sa C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa Cryptococcus neoformans, i antagonizam ova dva leka kod sistemske infekcije sa Aspergillus fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovim ispitivanjima nije poznat.

Antikoagulansi:

Tokom postmarketinškog praćenja, kao i kod ostalih azola koji deluju kao antimikotici, zabeležene su epizode krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), udružene sa produžetkom protrombinskog vremena kod pacijenata koji primaju flukonazol istovremeno sa varfarinom. Protrombinsko vreme bilo je produženo do 2 puta tokom istovremene primene flukonazola i varfarina, verovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9.

8 od 20

Treba pažljivo pratiti protrombinsko vreme kod pacijenata koji primaju kumarinske ili indandionske antikoagulanse. Prilagođavanje doze antikoagulanasa može biti potrebno.

Benzodiazepini (kratkog dejstva, npr. midazolam, triazolam):

Nakon oralne primene midazolama, flukonazol je doveo do znatnog povećanja koncentracija midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena primena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama oralno, dovela je do povećanja PIK midazolama za 3,7 puta i poluvremena eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primenjen istovremeno sa 0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama za 4,4 puta, a poluvreme eliminacije za 2,3 puta. Potencirani i produženi efekti triazolama zabeleženi su prilikom istovremene terapije flukonazolom. Ako je neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata koji primaju flukonazol, treba razmisliti o smanjenju doze benzodiazepina, a pacijente treba pratitina odgovarajući način.

Karbamazepin:

Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i zabeleženo je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu od 30%. Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Prilagođavanje doze karbamazepina može biti potrebno u zavisnosti od izmerene koncentracije/efekta leka.

Blokatori kalcijumskih kanala:

Određeni antagonisti kalcijumskih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se putem CYP3A4. Flukonazol potencijalno može dovesti do povećanja sistemske izloženosti antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja.

Celekoksib:

Tokom istovremene terapije flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), Cmax celekoksiba se povećala za 68%, a vrednost PIK za 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti potrebno smanjenje doze celekoksiba za polovinu.

Ciklofosfamid:

Kombinovana terapija ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do povećanja bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija može se primenjivati uz pojačan oprez zbog rizika od povećanja bilirubina i kreatinina u serumu.

Fentanil:

Zabeležen je jedan smrtnislučaj intoksikacije fentanilom usled moguće interakcije između fentanila i flukonazola. Pored toga, pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže eliminaciju fentanila. Povećana koncentracija fentanila može dovesti do depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog potencijalnog rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila može biti potrebno.

Inhibitori HMG-CoA reduktaze:

Rizik od miopatije i rabdomiolize raste kada se flukonazol primenjuje sa inhibitorima HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i simvastatin, ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin. Ukoliko je istovremena terapija neophodna, pacijenta treba pratiti u cilju otkrivanja simptoma miopatije i rabdomiolize i treba pratiti vrednosti kreatin kinaze. Primenu inhibitora HMG-CoA reduktaze treba prekinuti ukoliko je zabeleženo značajno povećanje vrednosti kreatin kinaze ili ukoliko je miopatija/rabdomioliza dijagnostikovana ili se sumnja na nju.

Olaparib:

Umereni inhibitori CYP3A4 poput flukonazola povećavaju koncentracije olapariba u plazmi; istovremena primena se ne preporučuje. Ako se kombinacija ne može izbeći, treba ograničiti dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.

9 od 20

Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):

Ciklosporin:

Flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK ciklosporina. Tokom istovremene primene flukonazola u dozi od 200 mg dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabeleženo je povećanje PIK ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija se može primenjivati uz smanjenje doze ciklosporina u zavisnosti od koncentracije ciklosporina.

Everolimus:

Iako nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol može dovesti do povećanja koncentracija everolimusa u serumu putem inhibicije CYP3A4.

Sirolimus

Flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija se može primenjvati uz prilagođavanje doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta/izmerene koncentracije.

Takrolimus

Flukonazol može povećati koncentracije oralno primenjenog takrolimusa u serumu do 5 puta, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crevima. Kada je takrolimus primenjen intravenski, nisu zabeležene značajne farmakokinetičke promene. Povećane koncentracije takrolimusa povezane su sa slučajevima nefrotoksičnosti. Dozu oralno primenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u zavisnosti od koncentracijetakrolimusa.

Losartan

Flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog metabolita (E-31 74), koji je odgovoran za veći deo antagonizma angiotenzin II-receptora koji se javlja tokom terapije losartanom. Potrebno je stalno praćenje krvnog pritiska kod pacijenata.

Metadon

Flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Prilagođavanje doze metadona može biti potrebno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi:

Cmax i PIK flurbiprofena povećali su se za 23% odnosno 81%, kada je flurbiprofen primenjen istovremeno sa flukonazolom, u poređenju sa samostalno primenjenim flurbiprofenom. Slično tome, Cmax i PIK farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofena] povećani su za 15% odnosno 82% kada je flukonazol primenjen sa ibuprofenom racematom (400 mg) u poređenju sa samostalno primenjenim ibuprofenom racematom.

Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost drugih NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preopručuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih sa NSAIL. Prilagođavanje doze NSAIL može biti potrebno.

Fenitoin

Flukonazol inhibira metabolizam fenitoina u jetri. Istovremena ponovljena primena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski, dovela je do povećanja PIK24 fenitoina za 75% i Cmin za 128%. Prilikom istovremene primene, potrebno je pratiti serumsku koncentraciju fenitoina da bi se izbegla toksičnost fenitoina.

Prednizon

Objavljen je izveštaj o slučaju kod jednog pacijenta sa transplantiranom jetrom, lečenim prednizonom, kod koga se javila akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlezda, kada je prekinuta tromesečna terapija flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid terapije flukonazolom izazvao

10 od 20

pojačanu CYP3A4 aktivnost koja je dovela do povećanja metabolizma prednizona. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata na dugotrajnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, prilikom prekida terapije flukonazolom, zbog pojave insuficijencije kore nadbubrežnih žlezda.

Rifabutin

Flukonazol povećava koncentracije rifabutina u serumu, što dovodi do povećanja PIK rifabutina za do 80%. Postoje izveštaji o uveitisu kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i rifabutin. Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome toksičnosti rifabutina.

Sakvinavir

Flukonazol povećava PIK i Cmax sakvinavira za približno 50% odnosno 55%, zbog inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri od strane CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritonavirom nije ispitivana i može biti izraženija. Prilagođavanje doze sakvinavira može biti potrebno.

Sulfonilurea

Pokazano je da flukonazol produžava poluvreme eliminacije iz seruma istovremeno primenjenih oralnih sulfonilurea (npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod zdravih dobrovoljaca. Često praćenje koncentracije glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze sulfoniluree se preporučuje prilikom istovremene primene.

Teofilin

U jednom placebo kontrolisanom ispitivanju interakcije, davanje 200 mg flukonazola tokom 14 dana dovelo je do smanjenja prosečne brzine eliminacije teofilina iz plazme za 18%. Pacijente koji primaju velike doze teofilina ili koji su inače izloženi visokom riziku od toksičnosti teofilina treba pratiti ako istovremeno primaju i flukonazol da bi se prepoznali znaci toksičnosti teofilina. Ako se znaci toksičnosti razviju, terapiju treba podesiti na odgovarajući način.

Tofacitinib

Izloženost tofacitiniba je povećana kada se tofacitinib primenjuje istovremeno sa lekovima koji dovode do umerene inhibicije CYP3A4 i snažne inhibicije CYP2C19 (npr. flukonazol). Stoga se preporučuje smanjenje doze tofacitiniba na 5 mg jednom dnevno kada se kombinuje sa ovim lekovima.

Vinka alkaloidi

Iako nije ispitivano, flukonazol može povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi (npr.

vinkristin i vinblastin) i dovesti do pojave neurotoksičnosti, koja se verovatno javlja zbog inhibitornog efekta na CYP3A4.

Vitamin A

Na osnovu izveštaja o slučaju jednog pacijenta koji je primao kombinovanu terapiju sa all-trans retinoinskom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumora cerebri, koji je nestao nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može koristiti, ali treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om.

Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 inhibitor):

Istovremena primena oralnog vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim 200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog flukonazola (400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8 zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja Cmax i PIKτ vorikonazola za prosečno 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%) odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Smanjena doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koji bi eliminisali ovaj efekat nisu utvrđeni. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom se preporučuje ukoliko se vorikonazol primenjuje sekvencijalno nakon flukonazola.

11 od 20

Zidovudin

Flukonazol povećava Cmax i PIK zidovudina za 84% odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno 45%. Takođe, poluvreme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128% nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.

Azitromicin

U otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom ispitivanju na 18 zdravih ispitanika, procenjivano je dejstvo pojedinačne oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku pojedinačne oralne doze flukonazola od 800 mg, kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi

Sprovedene su dve farmakokinetičke studije sa kombinovanim oralnim kontraceptivima i paralelnom primenom višestrukih doza flukonazola. Nije bilo relevantnog dejstva na nivoe hormona u studiji gde je korišćeno 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno, PIK etinilestradiola bila povećana za 40%, a levonorgestrela za 24%. Prema tome, malo je verovatno da će upotreba flukonazola u višestrukim dozama imati dejstva na efikasnost kombinovane oralne kontraceptivne terapije.

Ivakaftor:

Istovremena primena sa ivakaftorom, pojačivačem transmembranskog regulatora provodljivosti kod cistične fibroze (engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR), povećala je izloženost ivakaftoru 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Preporučuje se smanjenje doze ivakaftora na 150 mg jednom dnevno kod pacijenata koji istovremeno primaju umerene inhibitore CYP3A poput flukonazola i eritromicina.

Trudnoća

Jedna opservaciona studija je ukazala na mogućnost povećanog rizika od spontanog pobačaja kod žena koje su lečene flukonazolom u prvom trimestru trudnoće.

Postoje izveštaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući brahicefaliju, displaziju uha, gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su majke lečene najmanje tri ili više meseci sa velikim dozama (400-800 mg dnevno) flukonazola zbog kokcidioidomikoze. Veza između primene flukonazola i ovih događaja nije jasna.

Ispitivanja na životinjama pokazala sureproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Flukonazol u standardnim dozama i kratkotrajnim terapijama ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev ukoliko je to nedvosmisleno neophodno.

Flukonazol u velikim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno životno-ugrožavajućih infekcija.

Dojenje

Flukonazol prelazi u mleko dojilja i dostiže koncentracije slične onima u plazmi(videti odeljak 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon primene standardne pojedinačne doze od 200 mg flukonazola ili manje. Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene primene ili nakon velike doze flukonazola. Koristi dojenja za razvoj i zdravlje trebaju se uzeti u obzir zajedno s kliničkom potrebom majke za lekom Fluconazole B. Braun i svim mogućimštetnimdejstvima za odojčezbog leka Fluconazole B. Braunilizbogpostojećebolesti majke.

12 od 20

Plodnost

Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja uticaja leka Fluconazole B. Braun na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.

Pacijente treba upozoriti na potencijalnu pojavu vrtoglavice ili konvulzija (videti odeljak 4.8) dok primaju lek Fluconazole B. Braun i treba ih savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.

Najčešće (>1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja, bol u abdomenu, dijareja, mučnina, povraćanje, povećane vrednosti alanin aminotransferaze, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze i alkalnefosfataze u krvi, kao i osip.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su i prijavljene tokom terapije flukonazolomsa sledećom učestalošću: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); retke (≥1/10000 do <1/1000); veoma retke (<1/10000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

13 od 20

*uključujući reakciju na koži koja se javlja uvek na istoj lokalizaciji pri ponovljenoj primeni leka (engl. fixed drug eruption)

Pedijatrijska populacija:

Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji su slični onima zabeleženim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

14 od 20

Zabeleženi su slučajevi predoziranja flukonazolom. Istovremeno su prijavljene halucinacije i paranoidno ponašanje.

U slučaju predoziranja, treba primeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mere i ispiranje želuca ako je to neophodno).

Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina; forsirana diureza bi verovatno ubrzala eliminaciju. Tročasovna hemodijaliza smanjuje koncentracijeu plazmi za oko 50%.

Farmakoterapijska grupa: Antimikotici za sistemsku primenu; derivati triazola ATC šifra: J02AC01

Mehanizam dejstva

Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegov primarni mehanizam dejstva zasniva se na inhibiciji demetilacije 14-alfa-lanosterola posredovane fungalnim citohromom P-450, neophodnom koraku u biosintezi fungalnog ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola u ćelijskoj membrani gljivica i može biti odgovorno za antigljivično delovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Pokazano je da primena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca, niti na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu. Flukonazol u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na nivoe endogenih steroida ili na odgovor stimulisan ACTH (adrenokortikotropni hormon ili kortikotropin) kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa antipirinom ukazuju da pojedinačne ili višestruke doze flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam.

Osetljivost in vitro

In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv većine klinički čestih Candida vrsta (uključujući C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje širok raspon osetljivosti, dok je C. krusei rezistentna na flukonazol.

Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i protiv endemskih plesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

Farmakokinetičko/farmakodinamski odnos

U ispitivanjima na životinjama, ustanovljena je korelacija između vrednosti MIK (minimalna inhibitorna koncentracija) i efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza izazvanih sa Candida spp. U kliničkim ispitivanjima, ustanovljena je skoro 1:1 linearna veza između PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza između PIK ili doze i uspešnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu i, u manjoj meri, veza između kandidemije i terapije. Prema tome, izlečenje je manje verovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa većimvrednostima MIK za flukonazol.

Mehanizmi rezistencije

Candida spp. su razvile više mehanizama rezistencije na antigljivične lekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi gljivica koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju visoke vrednosti MIK za flukonazol, što negativno utiče na in vivo i kliničku efikasnost.

15 od 20

Postoje izveštaji o slučajevima superinfekcije sa Candida vrstama koje nisu C. albicans, koje često inherentno nisu osetljive na flukonazol (npr. Candida krusei). Takvi slučajevi mogu zahtevati alternativnu antigljivičnu terapiju.

Graničnevrednosti (prema EUCAST)

Na osnovu analize farmakokinetičko/farmakodinamskih (PK/PD) podataka, osetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti – podkomitet za ispitivanje antigljivične osetljivosti) je odredio granične vrednosti za flukonazol za Candida vrste (EUCAST Fluconazole rational document (2007) – version 2). One su podeljene u granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIK distribucije za specifične vrste, i granične vrednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste koje su najčešći uzročnici infekcija kod ljudi. Ove granične vrednosti su date u dolenavedenoj tabeli:

S = osetljiv(engl. susceptible), R = rezistentan

A = Granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom određene su uglavnom na osnovu PK/PD podataka i ne zavise od MIK distribucije za specifične vrste. One su za primenu samo za organizme koji nemaju specifične granične vrednosti.

-- = Ispitivanje osetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lek nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu.

IE= Nema dovoljno dokaza da je ova vrsta ciljna grupa za terapiju ovim lekom(engl. insufficient evidence).

Farmakokinetičke osobine flukonazola su slične bez obzira da li se primenjuje intravenskiili oralno.

Resorpcija

Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primene, a postignute koncentracije leka u plazmi (i sistemska biološka raspoloživost) iznose preko 90% od koncentracija koje se postižu nakon intravenske primene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije u plazmi u stanju gladovanja postižu se 0,5 do 1,5 sat po uzimanju doze. Koncentracije leka u plazmi su proporcionalne primenjenoj dozi. Od koncentracija koje se postižu u stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana svakodnevnom primenom jedne doze. Primenomudarne doze (prvog dana) koja je dvostruko veća od uobičajene dnevne doze, omogućava se da koncentracije leka u plazmi dostignu približno 90% ravnotežne koncentracije do drugog dana.

Distribucija

Prividni volumen distribucije približno je jednak ukupnoj količini vode u organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane telesne tečnosti. Koncentracije flukonazola u pljuvačci i u sputumu su slične koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike 80% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.

Velike koncentracije flukonazola u koži, veće nego u serumu, postižu se u stratum corneum-u, epidermsu-dermisu i u ekrinom znoju. Flukonazol se nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom dnevno, koncentracija flukonazola posle 12 dana iznosila je 73 mikrogram/g, a 7 dana po obustavljanju terapije koncentracija je i dalje bila 5,8 mikrogram/g. Pri doziranju 150 mg jednom nedeljno, koncentracija flukonazola u stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4 mikrogram/g, a 7 dana po drugoj dozi bila je i dalje 7,1 mikrogram/g.

16 od 20

Koncentracija flukonazola u noktima posle 4 meseca od uzimanja doze od 150 mg jednom nedeljno, iznosila je 4,05 mikrogram/g u zdravim i 1,8 mikrogram/g u obolelim noktima. Štaviše, merljive koncentracije flukonazola nalaženesu u uzorcima noktiju 6 meseci po prekidu terapije.

Biotransformacija

Flukonazol se metaboliše samo u manjoj meri. Od radioaktivne doze, samo 11% se izluči urinom u promenjenom obliku. Flukonazol je umereni inhibitor izoenzima CYP3A4 i snažni inhibitor izoenzima CYP2C9 (videti odeljak 4.5). Takođe, flukonazol jesnažaninhibitor izoenzima CYP2C19.

Eliminacija

Poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 sati. Glavni put izlučivanja je preko bubrega. U urinu se pojavljuje približno 80% primenjene doze u obliku nepromenjenog leka. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u cirkulaciji.

Dugo poluvreme eliminacije iz plazme daje osnov za terapiju jednom dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze, a jednomdnevno i jednom nedeljno u drugim indikacijama.

Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (brzina glomerularne filtracije, GFR< 20mL/min), poluvreme eliminacije je povećano sa 30 na 98 sati. Posledično, potrebno je smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom i u manjoj meri peritonealnom dijalizom. Nakon tročasovne hemodijalize, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.

Farmakokinetika tokomdojenja

U ispitivanju farmakokinetike kod deset dojilja koje su privremeno ili trajno prestale da doje svoju odojčad, procenjivala se koncentracija flukonazola u plazmi i majčinom mleku tokom 48 sati nakon jedne doze flukonazola od 150 mg. Flukonazol je otkriven u majčinom mleku u prosečnoj koncentraciji od otprilike 98% u odnosu na koncentracije u majčinoj plazmi. Srednja vrednost koncentracije u majčinom mleku 5,2 sata nakon uzimanja doze bila je 2,61 mg/L. Dnevna doza flukonazola iz majčinog mleka, procenjena na temelju srednjih vrednosti koncentracija u mleku, iznosi za odojče 0,39 mg/kg/dan (uz pretpostavku da je prosečna konzumacija mleka 150 mL/kg/dan), što je otprilike 40% preporučene doze za novorođenčad (uzrasta < 2 nedelje) ili13% preporučene dozeza odojčeza kandidijazu sluznice.

Farmakokinetika kod dece

Farmakokinetički podaci procenjivani su za 113 pedijatrijskih pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom dozom, 2 ispitivanja sa višestrukom dozom i jedno ispitivanje kod prevremeno rođene dece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se interpretirati zbog promena u predviđenoj formulaciji tokom ispitivanja. Dodatni podaci bili su dostupni izcompassionate use ispitivanja.

Nakon primene doze od 2-8 mg/kg flukonazola kod dece uzrasta od 9 meseci do 15 godina, izmeren je PIK od oko 38 mikrogram·h/mL po doznoj jedinici od 1 mg/kg. Prosečno poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme je variralo između 15 i 18 sati, a volumen distribucije bio je približno oko 880 mL/kg nakon višestrukih doza. Duže poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme od oko 24 sata zabeleženo je nakon pojedinačne doze. Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola iz plazme nakon pojedinačne intravenske primene doze od 3 mg/kg kod dece uzrasta od 11 dana do 11 meseci. Volumen distribucije u ovoj uzrasnoj grupi iznosio je oko 950 mL/kg.

Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na farmakokinetička ispitivanja kod prevremeno rođene dece. Prosečna uzrast u vreme primene prve doze iznosila je 24 sata (raspon od 9 do 36 sati) a prosečna težina na rođenju iznosila je 0,9 kg (raspon od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prevremeno rođenih beba sa prosečnim trajanjem gestacije od oko 28 nedelja. Sedam pacijenata je završilo protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola od 6 mg/kg primenjeno je na svaka 72 sata. Prosečno poluvreme eliminacije iznosilo je 74 sata (raspon od 44 do 185) prvog dana koje se smanjivalo tokom vremena do prosečne vrednosti od 53 sata (raspon od 30 do 131) sedmog dana i 47 sati (raspon od 27 do 68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram· h/mL) iznosila je 271 (raspon od 173 do 385) prvog dana i rasla je do prosečne vrednosti od 490 (raspon od 292 do 734) sedmog dana, a zatim opadala do prosečne vrednosti od 360 (raspon od 167 do 566) trinaestog dana. Volumen distribucije (mL/kg) iznosio je 1183 (raspon od

17 od 20

1070 do 1470) prvog dana i rastao tokom vremena do prosečne vrednosti od 1184 (raspon od 510 do 2130) sedmog dana i 1328 (raspon od 1040 do 1680) trinaestog dana.

Farmakokinetika kod starijih osoba

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je na 22 ispitanika starosti 65 ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg flukonazola. Deset od ovih pacijenata istovremeno je primalo diuretike. Cmax iznosila je 1,54 mikrogram/mL i javila se 1,3 sata nakon doze. Prosečan PIK iznosio je 76,4 ± 20,3 mikrogram·h/mL, a prosečno terminalno poluvreme eliminacije iznosilo je 46,2 sata. Ove vrednosti farmakokinetičkih parametara veće su od analognih vrednosti zabeleženih kod normalnih mladih dobrovoljaca muškog pola. Istovremena primena diuretika nije značajno menjala PIK ili Cmax. Pored toga, klirens kreatinina (74 mL/min), procenat nepromenjenog leka koji je detektovan u urinu (0-24 h, 22%) i procenjena vrednost renalnog klirensa flukonazola (0,124 mL/min/kg) kod starijih osoba, koji su se pokazali manji u odnosu na rezultate kod mladih dobrovoljaca, izgleda da su povezani sa smanjenom funkcijom bubrega koja je karakteristična za ovu grupu.

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima zabeleženi su samo prilikom izloženosti koja se smatra značajno većom od izloženosti kod ljudi, ukazujući na mali značaj za kliničku primenu.

Karcinogenost

Nema dokaza o karcinogenompotencijalu flukonazola kod miševa i pacova koji su tretirani oralno tokom 24 meseca dozama od 2,5, 5 ili 10 mg/kg/dan (približno 2-7 puta većim od preporučenih doza za ljude). Pacovi muškog pola koji su tretirani dozama od 5 i 10 mg/kg/dan imali su povećanu incidenciju hepatocelularnih adenoma.

Mutagenost

Rezultati testova mutagenosti za flukonazol, sa ili bezmetaboličkeaktivacije, su bilinegativnikod4 soja bakterije Salmonella typhimurium, kao i u limfnom sistemu L5178Y miša. Citogenetske studijein vivo (na ćelijama koštane srži miša nakon oralne primene flukonazola) i in vitro (na humanimlimfocitima izloženim dozi flukonazola od 1000 mikrograma/mL) nisu pokazale prisustvo hromozomaskih mutacija.

Reproduktivna toksičnost

Flukonazol nije uticao na plodnost pacova muškog ili ženskog pola koji su tretirani oralno dnevnim dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralnim dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg.

Nije bilo uticaja na fetus u dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećana učestalost fetalnih anatomskih varijanti (veći broj rebara, dilatacija bubrežne karlice) i odložena osifikacija zabeleženi su prilikom primene doza od 25 i 50 mg/kg i većih. Prilikom primene doza u rasponu od 80 mg/kg do 320 mg/kg zabeleženo je povećanje embrioletaliteta kod pacova i anomalije fetusa uključujući talasasta rebra, rascep nepca i poremećaj kranio-facijalne osifikacije.

Neznatno odlaganje početka porođaja zabeleženo je pri oralnoj dozi od 20 mg/kg, a distocija i produženje porođaja zabeleženi kod nekolicine ženki pri intravenskim dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg. Poremećaj porođaja se manifestovao kao neznatan porast broja mrtvorođenih mladunaca i smanjenje neonatalnog preživljavanja pri ovom rasponu doza. Ova dejstva na porođaj su u skladu sa specifičnim dejstvom velikih doza flukonazola na smanjenje nivoa estrogena. Ovakva hormonska promena nije zapažena kod žena lečenih flukonazolom (videti odeljak 5.1).

Natrijum-hlorid Voda za injekcije

18 od 20

Ovaj lek se ne sme mešatisa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

Rok upotrebe neotvorenog leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakonprvog otvaranja: upotrebiti odmah. Videti odeljak6.6.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: za smeše sa rastvorima navedenim u odeljku 6.6, pokazana je fizičko-hemijska stabilnost u toku 72 sata na temperaturi 25 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon razblaživanja. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon otvaranja/razblaživanja leka, videti odeljak6.3.

Fluconazole B. Braun, rastvor za infuziju, 10 x 100 mL, (2 mg/mL): Unutrašnje pakovanje leka jekontejner od polietilena niske gustine (LDPE).

Spoljašnje pakovanje leka je kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 kontejnera sa po 100 mL rastvora i Uputstvo za lek.

Fluconazole B. Braun, rastvor za infuziju, 10 x 200 mL, (2 mg/mL): Unutrašnje pakovanjeleka je kontejner od polietilena niske gustine (LDPE).

Spoljašnje pakovanje leka je kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 kontejnera sa po 200 mL rastvora i Uputstvo za lek.

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu. Nakon upotrebe, odbacite kontejner i neiskorišćeni rastvor. Ne povezujte ponovo delimično upotrebljene kontejnere.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek treba vizuelno ispitati na prisustvo čestica i obezbojenje pre primene. Korisiti samo rastvore bez čestica. Ne koristite ako je kontejner oštećen.

Ne povezujte kontejner jedan na drugi. Takva upotreba može izazvati vazdušnu emboliju usled ostataka vazduha povučenog iz primarnog kontejnera pre nego što se završi primena iz sekundarnog kontejnera.

Rastvor treba primeniti sa sterilnim infuzionim setom i aseptičnom tehnikom. Infuzioni set treba ispuniti rastvorom kako bi se izbegao prodor vazduha u sistem.

Lek Fluconazole B. Braun, 2 mg/mL treba da se primeni intravenskom infuzijom, brzinom koja nije veća od 10 mL/min.

19 od 20

Lek Fluconazole B. Braun, 2 mg/mL je kompatibilan sa sledećim rastvorima: a) 20% (200 mg/mL) glukoza rastvor za infuziju

b) Ringerov rastvor za infuziju c) Hartmanov rastvor

d) 20 mEq/L kalijum-hlorid u 5% (50 mg/mL) rastvoru glukoze e) Natrijum-bikarbonat 8,4% (84 mg/mL) rastvor za infuziju

f) Natrijum-hlorid 0,9% (9 mg/mL) rastvor za infuziju g) Sterofundin ISO rastvor za infuziju

Flukonazol može da se primeni kroz postojeću liniju sa gorenavedenim rastvorima. Iako specifične inkompatibilije nisu zabeležene, mešanje sa drugim lekovima pre primene se ne preporučuje.

Lek Fluconazole B. Braun spada u grupu antigljivičnih lekova. Aktivna supstanca je flukonazol.

Lek Fluconazole B. Braunse koristi za lečenje infekcija prouzrokovanih gljivicama i takođe se može koristiti za sprečavanje infekcije kandidom. Najčešći uzročnik gljivičnih infekcija je kvasnica koja se naziva Candida.

Odrasli

Lekar Vam može propisati ovaj lek za lečenje sledećih gljivičnih infekcija:  kriptokoknog meningitisa – gljivične infekcije mozga

 kokcidioidomikoze – oboljenja pluća i bronhija

 invazivne kandidijaze (infekcije koje izaziva Candida)

 kandidijaze sluznice uključujući orofaringealnu kandidijazu (infekcije koja zahvata unutrašnjost usta i grla), ezofagealnu kandidijazu (zahvata jednjak), kandiduriju (prisustvo Candida-e u mokraći) i hroničnu kandidijazu koja se javlja na prelazu kože u sluzokožu na telesnim otvorima

 hronične oralne atrofične kandidijaze (rane izazvane zubnom protezom) ukoliko higijena usne duplje i lokalna terapija ne daju rezultate.

Takođe, lekar Vam može propisati lek Fluconazole B. Braun za sprečavanje (profilaksu):

 ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim rizikom od ponavljanja

 ponovne pojave orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji imaju visok rizik od ponovne pojave bolesti

 infekcije koje izaziva Candida kod pacijenata sa produženom neutropenijom (smanjenim brojem jedne vrste belih krvnih zrnaca, kao što su pacijenti sa malignim oboljenjima krvi koji su na hemioterapiji ili pacijenata koji su imali transplantaciju matičnih ćelija).

Deca i adolescenti (uzrasta od 0 do 17 godina)

Lekar Vam može propisati ovaj lek za lečenje sledećih gljivičnih infekcija:

 kandidijaze sluznice usta i grla, invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i sprečavanje ponovne pojave infekcija koje izaziva Candida, ukoliko je imunski sistem oslabljen i ne funkcioniše kako treba

 kao terapija održavanja u sprečavanju ponovne pojave kriptokoknog meningitisa kod dece sa visokim rizikom od ponovne pojave infekcije.

Terapija se može započeti pre nego što rezultati kulture i drugih laboratorijskih ispitavanja budu poznati, ali, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija treba da se uskladi sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir zvanične vodiče o odgovarajućoj upotrebi antigljivičnih lekova.2. Šta treba da znate pre nego što primite lek Fluconazole B. Braun

Lek Fluconazole B. Braun ne smete primati:

 Ako ste alergični (preosetljivi) na flukonazol ili druge antigljivične lekove ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6). Ovi simptomi uključuju: svrab, crvenilo kože ili otežano disanje.

 Ako uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminske lekove protiv alergija)  Ako uzimate cisaprid (koristi se za lečenje želudačnih tegoba)

 Ako uzimate pimozid (koristi se za lečenje mentalnih bolesti)  Ako uzimate hinidin (koristi se za lečenje srčanih aritimija)

 Ako uzimate eritromicin (antibiotik za lečenje infekcije)

2 od 14

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom pre nego što primite lek Fluconazole B. Braun:  ako imate problema sa jetrom ili bubrezima

 ako imate oboljenje srca, uključujući probleme sa srčanim ritmom

 ako imate izmenjene koncentracije kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma u krviako se razviju teške reakcije na koži (svrab, crvenilo kože ili otežano disanje)ako se razviju znaci insuficijencije nadbubrežne žlezde gde nadbubrežne žlezde ne stvaraju dovoljnu količinu određenih steroidnih hormona, kao što je kortizol (znakovi uključuju hronični ili dugotrajni zamor, mišićnu slabost, gubitak apetita, smanjenje telesne mase, bol u stomaku).

Lek Fluconazole B. Braun ne treba primenjivati u terapiji površinskog gljivičnog oboljenja kose (tinea capitis) kod dece.

Lek Fluconazole B. Braun se ne može preporučiti za lečenje kriptokokoze na drugim mestima (npr. plućna i kožna kriptokokoza), kao ni u terapiji drugih formi endemskih mikoza.

Drugi lekovi i Fluconazole B. Braun

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara odmah ukoliko uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminici za lečenje alergija), cisaprid (za lečenje želudačnih tegoba), pimozid (za lečenje mentalnih bolesti) ili hinidin (za lečenje srčanih aritmija) ili eritromicin (antibiotik za lečenje infekcije) pošto se navedeni lekovi ne smeju uzimati istovremeno sa lekom Fluconazole B. Braun (videti odeljak Lek Fluconazole B. Braunne smete primati:).

Neki lekovi menjaju dejstvo leka Fluconazole B. Braun. Recite Vašem lekaru, ako uzimate neki od dolenavedenih lekova:

 rifampicin ili rifabutin (antibiotici za lečenje infekcija)  alfentanil, fentanil (anestetici)

 amitriptilin, nortriptilin (za lečenje depresije)

 amfotericin B, vorikonazol (antigljivični lekovi)

 lekovi za razređivanje krvi koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka (varfarin ili slični lekovi)

 benzodiazepini (midazolam, triazolam ili slični lekovi) koji se koriste u terapiji nesanice i uznemirenosti (anksioznosti)

 karbamazepin, fenitoin (koriste se za lečenje epilepsije)

 nifedipin, isradipin, amlodipin, felodipin, verapamil i losartan (za lečenje hipertenzije - visokog krvnog pritiska)

 olaparib (koristi se za lečenje raka jajnika)

 ciklosporin, everolimus, sirolimus ili takrolimus (za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa)

 ciklofosfamid, vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin ili slični lekovi) (koji se koriste za lečenje raka)  halofantrin (koristi se za lečenje malarije)

 statini (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin ili slični lekovi) koji se koriste za snižavanje velikih koncentracija holesterola

 metadon (protiv bolova)

 celekoksib, flurbiprofen, naproksen, ibuprofen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak (nesteroidni antiinflamatorni lekovi - NSAIL)

 oralni kontraceptivi  prednizon (steroid)

 zidovudin (takođe nazvan i AZT); sakvinavir (koriste se za lečenje HIV-a)

 lekovi za terapiju šećerne bolesti kao što su hlorpropamid, glibenklamid, glipizid ili tolbutamid  teofilin (koristi se za kontrolu astme)

3 od 14

 tofacitinib (koristi se za lečenje reumatoidnog artritisa)  vitamin A (dodatak ishrani)

 ivakaftor (za lečenje cistične fibroze)

 amjodaron (za lečenje nepravilnosti rada srca „aritmija”)  hidrohlortiazid (diuretik).

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se svom lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što primite ovaj lek.

Lek Fluconazole B. Braun ne treba da primate ako ste trudni ili dojite, osim ako Vam lekar nije rekao suprotno.

Dojenje se može nastaviti ako je primenjena standardna pojedinačna doza od 200 mg flukonazola ili manje. Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene primene ili nakon primene velike doze flukonazola.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba imati na umu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili konvulzije.

Lek Fluconazole B. Braun sadrži natrijum

Lek Fluconazole B. Braun sadrži 0,15 mmol (3,54 mg) natrijuma po mL. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Ovaj lek će Vam dati lekar ili medicinska sestra putem infuzije u venu. Lek Fluconazole B. Braun je dostupan u obliku rastvora i nije potrebno dodatno razblaživanje. Detaljnije informacije namenjene medicinskom osoblju navedene su na kraju ovog uputstva.

Preporučene doze ovog leka za lečenje različitih infekcija date su u sledećoj tabeli. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili medicinskom sestrom.

Odrasli

4 od 14

Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina

Pridržavajte se doze koju Vam je propisao lekar (lekar Vam može propisati doze koje se primenjuju kod odraslih ili doze koje se primenjuju kod dece).

Deca uzrasta do 11 godina

Maksimalna doza kod dece je 400 mg dnevno.

Doziranje se određuje u odnosu na telesnu masu deteta u kilogramima.

Upotreba kod dece uzrasta od 0 do 4 nedelje

Upotreba kod dece uzrasta od 3 do 4 nedelje:

 Ista doza kao što je navedeno gore, ali primenjena jednom u dva dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg telesne mase na svakih 48 sati.

Upotreba kod dece mlađe od 2 nedelje:

 Ista doza kao što je navedeno gore, ali primenjena jednom u tri dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg po kg telesne mase na svaka 72 sata.

Upotreba kod starijih pacijenata

Primenjuje se uobičajena doza za odrasle, osim ukoliko pacijent ima poremećaj funkcije bubrega.

Upotreba kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega

Vaš lekar će prilagoditi dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega.

Ako ste primili više leka Fluconazole B. Braun nego što treba

Ukoliko se brinete da ste primili veću dozu leka Fluconazole B. Braun nego što treba, odmah recite Vašem lekaru ili medicinskoj sestri. Simptomi mogućeg predoziranja mogu biti halucinacije i paranoidno ponašanje (kada čujete, osećate i umišljate stvari koje realno ne postoje).

Ako ste zaboravili da primite lek Fluconazole B. Braun

Pošto ćete ovaj lek dobijati pod strogim medicinskim nadzorom, malo je verovatno da će neka doza biti izostavljena. Recite Vašem lekaru ili farmaceutu ukoliko mislite da je doza zaboravljena.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se Vašem lekaru, farmaceutu ili medicinskoj sestri.

5 od 14

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji primaju ovaj lek.

Kod malog broja pacijenata mogu se razviti alergijske reakcije, iako su ozbiljne alergijske reakcije retke. Ukoliko se kod Vas javi bilo koji od navedenih simptoma, odmah se javite Vašem lekaru:

 iznenadno zviždanje prilikom disanja, teškoće pri disanju ili stezanje u grudima  oticanje očnih kapaka, lica ili usana

 svrab po celom telu, crvenilo kože ili pojava crvenih tačkica koje svrbe  kožni osip

 teške kožne reakcije kao što je osip sa pojavom plikova (može se pojaviti u ustima i na jeziku).

Lek Fluconazole B. Braunmože uticati na jetru. Znaci koji ukazuju na probleme sa jetrom su:  zamor

 gubitak apetita  povraćanje

 žuta prebojenost kože i beonjača (žutica).

Ukoliko se dogodi bilo šta od navedenog, prekinite terapiju lekom Fluconazole B. Braun i odmah obavestite Vašeg lekara.

Ostala neželjena dejstva:

Ukoliko neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno ili ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):  glavobolja

 bol u stomaku, proliv, mučnina, povraćanje

 povećanje vrednosti parametara funkcije jetre u laboratorijskim analizama krvi (povećanje vrednosti enzima jetre alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze)

 povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi  osip

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

 smanjen broj crvenih krvnih zrnaca koji dovodi do bledila kože i može izazvati slabost ili nedostatak daha (anemija)

 smanjen apetit

 nesanica, pospanost

 konvulzije, vrtoglavica, osećaj golicanja, bockanja ili utrnulosti, promene čula ukusa, osećaj okretanja ili nestabilnosti (vertigo)

 zatvor, otežano varenje, gasovi, suvoća usta  bol u mišićima

 otežano oticanje žuči (holestaza), povećanje koncentracije bilirubina i žuta prebojenost kože i beonjača (žutica)

 koprivnjača, svrab, pojačano znojenje, reakcije na koži koje se javljaju na istom mestu pri ponovljenoj primeni leka

 zamor, opšti osećaj pacijenta da se ne oseća dobro, groznica

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

 smanjen broj jedne vrste belih krvnih zrnaca koji se nazivaju granulociti (agranulocitoza), smanjen broj belih krvnih zrnaca koji se nazivaju leukociti (leukopenija), smanjen broj belih krvnih zrnaca koji se nazivaju neutrofili (neutropenija), a ova stanja dovode do povećanog rizika od infekcije; smanjen broj krvnih pločica, trombocita, koje pomažu u sprečavanju krvarenja (trombocitopenija)

6 od 14

 promene hemijskih parametara u krvi (visok nivo holesterola, masti)  nevoljno drhtanje (tremor)

 smanjene koncentracije kalijuma u krvi

 promene na elektrokardiogramu (EKG), promena brzine otkucaja srca ili srčanog ritma  slabost (insuficijencija) jetre, zapaljenje jetre i drugi poremećaji jetre

 alergijske reakcije (ponekad teške), uključujući široko rasprostranjeni osip sa plikovima i ljuštenjem kože, ozbiljne kožne reakcije (toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, akutna generalizovana egzantemozna pustuloza, eksfolijativni dermatitis), otok lica ili angioedem (praćen otokom lica, usana ili vrata)

 gubitak kose

Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

 reakcija preosetljivosti koja uključuje kožni osip, groznicu, otečene žlezde, povećanje broja jedne vrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija) i zapaljenje unutrašnjih organa (jetre, pluća, srca, bubrega i intestinuma) što mogu biti znaci reakcije na lek ili osip sa eozinofilijom i sistemskim simptomima – DRESS sindrom.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete primati lek Fluconazole B. Braun posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na posljednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne zamrzavati.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah.

Rok upotrebe nakon razblaživanja: Pokazana je fizičko-hemijska stabilnost u toku 72 sata na temperaturi do 25 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon razblaživanja. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Koristite samo ako je rastvor bistar i ne sadrži vidljive čestice. Ne koristite ako je kontejner oštećen.

Ovaj lek je za jednokratnu upotrebu. Jednom otvoren, neiskorišćen rastvor treba odmah odbaciti.

7 od 14

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Fluconazole B. Braun

 Aktivna supstanca je flukonazol.

Jedan mililitar rastvora za infuziju sadrži 2 mg flukonazola.

Jedan kontejner sa 100 mL rastvora za infuziju sadrži 200 mg flukonazola. Jedan kontejner sa 200 mL rastvora za infuziju sadrži 400 mg flukonazola.

 Pomoćne supstance su: natrijum-hlorid, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Fluconazole B. Braun i sadržaj pakovanja

Lek Fluconazole B. Braun je bistar, proziran rastvor, bez čestica. pH: 4.0 – 8.0

Fluconazole B. Braun, rastvor za infuziju, 10 x 100 mL, (2 mg/mL): Unutrašnje pakovanje leka je kontejner od polietilena niske gustine (LDPE).

Spoljašnje pakovanje leka je kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 kontejnera sa po 100 mL rastvora i Uputstvo za lek.

Fluconazole B. Braun, rastvor za infuziju, 10 x 200 mL, (2 mg/mL): Unutrašnje pakovanje leka je kontejner od polietilena niske gustine (LDPE).

Spoljašnje pakovanje leka je kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 kontejnera sa po 200 mL rastvora i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

B.BRAUN ADRIA RSRB D.O.O. BEOGRAD Đorđa Stanojevića 14, Beograd

Proizvođač:

B.BRAUN MEDICAL SA

Carretera de Terrassa, 121, Rubí, Barcelona, Španija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Jul, 2019.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.

Broj i datum dozvole:

Fluconazole B. Braun, rastvor za infuziju, 10 x 100 mL, (2 mg/mL): 515-01-00235-19-001 od 11.07.2019. Fluconazole B. Braun, rastvor za infuziju, 10 x 200 mL, (2 mg/mL): 515-01-00236-19-001 od 11.07.2019.

8 od 14

-----------------------------------------------------------------------------------------------------SLEDEĆE INFORMACIJE NAMENJENE SU ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM STRUČNJACIMA:

Terapijske indikacije

Lek Fluconazole B. Braun indikovan je kod sledećih gljivičnih infekcija (videti odeljak 5.1 u Sažetku karakteristika leka).

Lek Fluconazole B. Braun indikovan je kod odraslih za terapiju:

● Kriptokoknog meningitisa (videti odeljak 4.4 u Sažetku karakteristika leka). ● Kokcidioidomikoza (videti odeljak 4.4 u Sažetku karakteristika leka).

● Invazivne kandidijaze.

● Mukozne kandidijaze (uključujući orofaringealnu kandidijazu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu).

● Hronične, oralne, atrofične kandidijaze (zapaljenje kod zubne proteze) ako su površinski higijenski tretmani desni nedovoljni.

Lek Fluconazole B. Braun je indikovan kod odraslih za profilaksu:

● Relapsa kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim rizikom od povratka infekcije.

● Relapsa orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata zaraženih HIV-om koji su pod visokim rizikom od relapsa.

● Profilaksa kandidijalnih infekcija kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetima koji primaju hemioterapiju ili pacijenata koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1 u Sažetku karakteristika leka)).

Lek Fluconazole B. Braun indikovan je kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, male dece, dece i adolescenata u uzrastu od 0 do 17 godina

Lek Fluconazole B. Braun koristi se za terapiju mukozne kandidijaze (orofaringealne, ezofagealne), invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i profilakse kandidijalnih infekcija kod imunokompromitovanih pacijenata. Lek Fluconazole B. Braun može da se koristi kao terapija održavanja kod prevencije relapse kriptokoknog meningitisa kod dece sa visokim rizikom od povratka infekcije (videti odeljak 4.4 u Sažetku karakteristika leka).

Terapija može biti započeta i pre nego što rezultati na kulturama i rezultati drugih laboratorijskih ispitivanja budu poznati; ipak, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija treba da im se prilagodi.

Treba uzeti u obzir zvanične vodiče za pravilnu upotrebu antimikotika.

Doziranje i način primene

Doziranje

Doziranje se zasniva na prirodi i težini gljivične infekcije.

Terapiju infekcija koje zahtevaju višekratno doziranje treba nastaviti sve dok klinički parametri ili laboratorijski testovi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neadekvatno trajanje terapije može dovesti do povratka aktivne infekcije.

Odrasli

9 od 14

10 od 14

Posebne populacije

Stariji pacijenti

Doziranje treba da se prilagodi funkciji bubrega (videti odeljak „Oštećenje funkcije bubrega”).

Oštećenje funkcije bubrega

Lek Fluconazole B. Braun se pretežno izlučuje urinom kao nepromenjena aktivna supstanca. Nikakva prilagođavanja pojedinačne doze nisu neophodna. Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa oštećenom bubrežnom funkcijom koji će primiti više doza flukonazola, početna doza od 50 mg do 400 mg treba da se da prema preporučenim dnevnim dozama za tu indikaciju. Nakon ove početne udarne doze, dnevna doza (prema indikacijama) treba da bude zasnovana na sledećoj tabeli:

Pacijenti na redovnoj dijalizi treba da prime 100% preporučene doze posle svake dijalize; onih dana kada nema dijalize, pacijenti treba da prime smanjene doze prema klirensu kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre dostupni su ograničeni podaci, zato bi flukanazol trebalo primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 4.8 u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija

Maksimalna doza od 400 mg dnevno ne sme biti prekoračena kod pedijatrijske populacije.

Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje terapije zasniva se na kliničkom i mikološkom odgovoru. Lek Fluconazole B. Braun se primenjuje kao pojedinačna dnevna doza.

Za pedijatrijske pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega, videti doziranje u odeljku „Oštećenje funkcije bubrega”. Farmakokinetika flukonazola nije ispitana kod dece sa bubrežnom insuficijencijom (za „novorođenčad rođenu u terminu” koja često pokazuju primarnu nezrelost bubrega, videti u tekstu u nastavku).

Odojčad, mala deca i deca (od 28 dana do 11 godina):

11 od 14

Adolescenti (od 12 do 17 godina):

U zavisnosti od telesne mase i pubertetskog razvoja, lekar će proceniti koje doziranje (za odrasle ili za decu) je prikladnije. Klinički podaci ukazuju na to da deca imaju veći klirens flukonazola nego posmatrani odrasli. Doza od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod dece da bi se dobila uporediva sistemska izloženost.

Novorođenčad rođena u terminu (0 do 27 dana): Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol.

Malo je farmakokinetičkih podataka koji idu u prilog ovom doziranju kod novorođenčadi rođene u terminu (videti odeljak 5.2 u Sažetku karakteristika leka).

Način primene Intravenska upotreba.

Flukonazol se može primenjivati oralno ili putem intravenske infuzije, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Kada se prelazi sa intravenskog na oralni put primene ili obrnuto, nije potrebno menjati dnevnu dozu flukonazola.

Intravenska infuzija treba da bude primenjena brzinom koja ne prelazi 10 mL/minuti.

Lek Fluconazole B. Braun rastvoren je u natrijum-hloridu 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju, svakih 200 mg (kontejner od 100 mL) sadrži po 15 mmol Na+ i Cl-. Kako je lek Fluconazole B. Braun rastvoren u natrijum-hloridu, kod pacijenata kod kojih se zahteva redukovan unos tečnosti ili natrijuma, treba razmotriti brzinu administracije tečnosti.

Za uputstvo za rukovanje lekom pre primene, videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Lista pomoćnih supstanci

Natrijum-hlorid Voda za injekcije

Inkompatibilnost

12 od 14

Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom).

Rok upotrebe

Rok upotrebe neotvorenog leka: 2 godine.

Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrebiti odmah. Videti odeljak Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom). Rok upotrebe nakon razblaživanja: za smeše sa rastvorima navedenim u odeljku Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom), pokazana je fizičko-hemijska stabilnost u toku 72 sata na temperaturi 25 °C.

Sa mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primeniti nakon razblaživanja. Ukoliko se ne upotrebi odmah, vreme i uslovi čuvanja predstavljaju odgovornost korisnika i ne treba da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C, osim ako je razblaživanje izvršeno u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 °C. Ne zamrzavati.

Za uslove čuvanja nakon otvaranja/razblaživanja leka, videti odeljak Rok upotrebe.

Priroda i sadržaj pakovanja

Fluconazole B. Braun, rastvor za infuziju, 10 x 100 mL, (2 mg/mL): Unutrašnje pakovanje leka je kontejner od polietilena niske gustine (LDPE).

Spoljašnje pakovanje leka je kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 kontejnera sa po 100 mL rastvora i Uputstvo za lek.

Fluconazole B. Braun, rastvor za infuziju, 10 x 200 mL, (2 mg/mL): Unutrašnje pakovanje leka je kontejner od polietilena niske gustine (LDPE).

Spoljašnje pakovanje leka je kartonska kutija u kojoj se nalazi 10 kontejnera sa po 200 mL rastvora i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu. Nakon upotrebe, odbacite kontejner i neiskorišćeni rastvor. Ne povezujte ponovo delimično upotrebljene kontejnere.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek treba vizuelno ispitati na prisustvo čestica i obezbojenje pre primene. Korisiti samo rastvore bez čestica. Ne koristite ako je kontejner oštećen.

Ne povezujte kontejner jedan na drugi. Takva upotreba može izazvati vazdušnu emboliju usled ostataka vazduha povučenog iz primarnog kontejnera pre nego što se završi primena iz sekundarnog kontejnera.

Rastvor treba primeniti sa sterilnim infuzionim setom i aseptičnom tehnikom. Infuzioni set treba ispuniti rastvorom kako bi se izbegao prodor vazduha u sistem.

13 od 14

Lek Fluconazole B. Braun, 2 mg/mL treba da se primeni intravenskom infuzijom, brzinom koja nije veća od 10 mL/min.

Lek Fluconazole B. Braun, 2 mg/mL je kompatibilan sa sledećim rastvorima: a) 20% (200 mg/mL) glukoza rastvor za infuziju

b) Ringerov rastvor za infuziju c) Hartmanov rastvor

d) 20 mEq/L kalijum-hlorid u 5% (50 mg/mL) rastvoru glukoze e) Natrijum-bikarbonat 8,4% (84 mg/mL) rastvor za infuziju

f) Natrijum-hlorid 0,9% (9 mg/mL) rastvor za infuziju g) Sterofundin ISO rastvor za infuziju

Flukonazol može da se primeni kroz postojeću liniju sa gorenavedenim rastvorima. Iako specifične inkompatibilije nisu zabeležene, mešanje sa drugim lekovima pre primene se ne preporučuje.

14 od 14