Fluconal® 150mg kapsula, tvrda

Lek Fluconal je indikovan kod sledećih gljivičnih infekcija (videti odeljak 5.1): Lek Fluconal je indikovan kod odraslih za lečenje:

• Kriptokoknog meningitisa (videti odeljak 4.4)
• Kokcidioidomikoze (videti odeljak 4.4)
• Invazivne kandidijaze
• Mukozne kandidijaze uključujući orofaringealnu, ezofagealnu kandidijazu, kandiduriju i hroničnu mukokutanu kandidijazu.
• Hronične oralne atrofične kandidijaze (povezane sa zubnom protezom) ukoliko dentalna higijena ili lokalna terapija nisu efikasni
• Vaginalne kandidijaze, akutne ili rekurentne; kada lokalna terapija nije odgovarajuća
• Balanitisa izazvanog kandidom kada lokalna terapija nije odgovarajuća
• Dermatomikoza uključujući tinea pedis, tinea corporis, tinea cruris, tinea vesicolor i kožne infekcije izazvane kandidom kada je inidkovana sistemska terapija
• Tinea unguium (Onihomikoza) kada se primena drugih lekova smatra neodgovarajućom.

Lek Fluconal je indikovan kod odraslih za profilaksu:

• Relapsa kriptokoknog meningitisa kod pacijenata sa visokim rizikom od recidiva
• Relapsa orofaringealne ili ezofagealne kandidijaze kod pacijenata inficiranih HIV-om koji su pod visokim rizikom od pojave relapsa
• U cilju smanjenja incidence rekurentne vaginalne kandidijaze (4 ili više epizoda godišnje)
• Infekcije kandidom kod pacijenata sa produženom neutropenijom (kao što su pacijenti sa hematološkim malignitetom koji su na hemioterapiji ili pacijenti koji su imali transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1)

Flukonazol je indikovan kod novorođenčadi rođenih u terminu, odojčadi, male dece i adolescenata uzrasta od 0 do 17 godina:

Flukonazol se koristi za lečenje mukozne kandidijaze (orofaringealna, ezofagealna), invazivne kandidijaze, kriptokoknog meningitisa i profilaksu infekcija kandidom kod imunokompromitovanih pacijenata. Flukonazol se može koristiti kao terapija održavanja u prevenciji relapsa kriptokoknog meningitisa kod dece sa visokim rizikom od recidiva (videti odeljak 4.4).

Lečenje se može započeti pre dobijanja rezultata mikrobioloških i drugih analiza; međutim, kada ovi rezultati postanu dostupni, antiinfektivna terapija se mora uskladiti sa dobijenim rezultatima.

Treba uzeti u obzir zvanične smernice za odgovarajuću primenu antigljivičnih lekova.

Doziranje

Doza treba da se bazira na prirodi i težini gljivične infekcije. Terapiju infekcija koje zahtevaju terapiju ponavljanim dozama treba nastaviti dok klinički parametri ili laboratorijski nalazi ne pokažu da se aktivna gljivična infekcija povukla. Neadekvatno trajanje terapije može dovesti do ponovne pojave aktivne infekcije.

Odrasli

Posebne grupe populacije

Stariji pacijenti

Dozu treba prilagoditi na osnovu funkcije bubrega (videti „Oštećenje funkcije bubrega“)

Oštećenje funkcije bubrega

Flukonazol se eliminiše urinom najvećim delom kao nepromenjena aktivna supstanca. Kod terapije pojedinačnom dozom nije potrebno prilagođavanje doze leka. Kod pacijenata (uključujući pedijatrijsku populaciju) sa oštećenjem funkcije bubrega koji će primati višestruke doze flukonazola, potrebno je primeniti inicijalnu dozu od 50 mg do 400 mg, na osnovu preporučene dnevne doze za indikaciju. Nakon ove inicijalne udarne doze, dnevna doza (na osnovu indikacije) treba da bude zasnovana na sledećoj tabeli:

Pacijenti koji su na hemodijalizi treba da prime 100% preporučene doze nakon svake hemodijalize; danima kada nema dijalize trebalo bi da dobijaju smanjene doze u zavisnosti od klirensa kreatinina.

Oštećenje funkcije jetre

Dostupni su ograničeni podaci za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre, zbog čega flukonazol treba primenjivati sa oprezom kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Kod pedijatrijske populacije ne sme se premašiti maksimalna dnevna doza od 400 mg flukonazola.

Kao i kod sličnih infekcija kod odraslih, trajanje lečenja se zasniva na kliničkom i mikološkom odgovoru. Flukonazol se primenjuje kao pojedinačna dnevna doza.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, videti doziranje u delu „ Oštećenje funkcije bubrega“. Farmakokinetika flukonazola nije ispitana kod pedijatrijske populacije sa bubrežnom insuficijencijom (za „Novorođenčad rođenu u terminu“ koja često pokazuju primarnu renalnu nezrelost molimo vidite ispod).

Odojčad, mala deca i deca ( starosti od 28 dana do 11 godina):

Adolescenti (starosti od 12 do 17 godina):

U zavisnosti od telesne mase i pubertetskog razvoja, lekar koji propisuje lek će morati da proceni koje doziranje (za odrasle ili decu) najviše odgovara. Klinički podaci ukazuju da deca imaju viši klirens flukonazola od onog zabeleženog kod odraslih. Doze od 100, 200 i 400 mg kod odraslih odgovara dozi od 3, 6 i 12 mg/kg kod dece kako bi se dobila komparabilna sistemska izloženost.

Bezbednost i efikasnost primene flukonazola u indikaciji genitalne kandidijaze kod dece nije utvrđena. Trenutno dostupni bezbednosni podaci za ostale pedijatrijske populacije opisane su u odeljku 4.8. Ukoliko je terapija genitalne kandidijaze neophodna kod adolescenata (starosti od 12 do 17 godina), doziranje bi trebalo da bude isto kao i kod odraslih.

Novorođenčad rođena u terminu (starosti od 0 do 27 dana života)

Novorođenčad sporo izlučuju flukonazol. Postoji malo farmakokinetičkih podataka koji bi podržali ovo doziranje kod novorođenčadi rođenih u terminu (videti odeljak 5.2).

Način primene

Lek Fluconal je namenjen za oralnu primenu.

Flukonazol se može primenjivati oralno ili putem intravenske infuzije, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način primene, ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze.

Lekar će propisati adekvatan farmaceutski oblik i jačinu leka u skladu sa starošću, telesnom težinom i dozom. Kapsule nisu pogodan farmaceutski oblik za primenu kod odojčadi i male dece. U navedenoj populaciji flukonazol u obliku oralnog rastvora je pogodniji za primenu, ukoliko je dostupan.

Kapsulu treba progutati celu, nezavisno od uzimanja hrane.

Flukonazol se ne sme koristiti kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na flukonazol, druge azolne derivate ili bilo koju od pomoćnih supstanci (videti odeljak 6.1).

Istovremena primena terfenadina kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju flukonazol u ponavljanim dozama od 400 mg dnevno ili višim, zasnovano na rezultatima studije interakcija sa pri ponovljnenom doziranju. Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450 (CYP)3A4, kao što su cisaprid, astemizol, pimozid, hinidin i eritromicin, kontraindikovana je kod pacijenata koji primaju flukonazol (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Tinea capitis

Flukonazol je ispitivan u terapiji tinee capitis kod dece. Pokazano je da nije superioran u odnosu na grizeofulvin a ukupni stepen uspešnosti bio je manji od 20%. Zbog toga, flukonazol ne treba primenjivati u terapiji tinee capitis.

Kriptokokoza

Postoje ograničeni podaci o efikasnosti flukonazola u terapiji kriptokokoze drugih delova tela (npr. pulmonalna i kutana kriptokokoza), što ograničava davanje preporuka o doziranju.

Duboke endemske mikoze

Postoje ograničeni podaci o efikasnosti flukonazola u terapiji ostalih oblika endemskih mikoza kao što su parakokcidioidomikoze, limfokutane sporotrihoze i histoplazmoza, što sprečava davanje preporuka o doziranju.

Bubrežni sistem

Flukonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2).

Insuficijencija nadbubrežne žlezde

Poznato je da ketokonazol uzrokuje insuficijenciju nadbubrežne žlezde, pa bi se to moglo očekivati i za flukonazol, iako je retko zapaženo. Za insuficijenciju nadbubrežne žlezde povezanu sa istovremenom primenom prednizona, videti odeljak 4.5 ( Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija).

Hepatobilijarni sistem

Flukonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre.

Flukonazol se dovodi u vezu sa retkim slučajevima teške hepatotoksičnosti, uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom, primarno kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima. Nema jasnih dokaza da je hepatotoksičnost flukonazola uslovljena ukupnom dnevnom dozom, trajanjem terapije, polom ili starošću pacijenat. Hepatotoksičnost flukonazola je obično reveribilna po prekidu terapije.

Pacijenti kod kojih dođe do poremećaja funkcionalnih testova jetre tokom terapije flukonazolom treba pratiti da bi se prepoznao razvoj težeg oštećenja funkcije jetre.

Pacijente treba uputiti koji simptomi ukazuju na ozbiljan uticaj leka na funkciju jetre (važni su astenija, anoreksija, dugotrajna mučnina, povraćanje i žutica). Terapiju flukonazolom treba odmah obustaviti a pacijent treba da se javi lekaru.

Kardiovaskularni sistem

Neki azoli, uključujući i flukonazol, dovedeni su u vezu sa produžetkom QT intervala na elektrokardiogramu. Flukonazol izaziva produženje QT intervala inhibicijom ispravljajućih kalijumskih kanala (Ikr). Produženje QT intervala izazvano drugim lekovima (poput amiodarona) može biti pojačano inhibicijom P450(CYP)3A4 izoenzima. Tokom postmarketinškog praćenja zabeleženi su veoma retki slučajevi produženja QT intervala i torsade de pointes kod pacijenata koji su primali flukonazol. Ovi slučajevi uključivali su ozbiljno bolesne pacijente sa višestrukim faktorima rizika, kao što su strukturno oboljenje srca, poremećaj elektrolita i istovremena terapija, koji su mogli doprineti pojavi ovih promena. Pacijenti sa hipokalijemijom i uznapredovalom srčanom insuficijencijom su pod povećanim rizikom od pojave životno-ugrožavajućih ventrikularnih aritmija i torsade de pointes.

Lek Fluconal treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa predispozicijom aritmijskih stanja.

Istovremena primena drugih lekova za koje je poznato da produžavaju QT interval i koji se metabolišu putem citohroma P450(CYP)3A4 je kontraindikovana (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Halofantrin

Pokazano je da halofantrin produžava QTc interval u preporučenoj terapijskoj dozi, a supstrat je CYP3A4. Stoga, ne preporučuje se istovremena primena flukonazola i halofantrina (videti odeljak 4.5).

Dermatološke reakcije

Pacijenti su retko razvijali eksfolijativne reakcije kože,kao što je Stevens-Johnson-ov sindrom i toksična epidermalna nekroliza tokom terapije flukonazolom. Pacijenti oboleli od AIDS-a su više skloni razvoju teških kožnih reakcija na mnoge lekove. Ako se osip koji bi se mogao pripisati flukonazolu razvije kod pacijenata sa površinskom gljivičnom infekcijom, treba prekinuti dalju terapiju ovim lekom. Ako pacijenti sa

invazivnom/sistemskom gljivičnom infekcijom razviju osip, treba ih pažljivo pratiti i prekinuti terapiju flukonazolom u slučaju pojave bulozne lezije ili eritema multiforme.

Preosetljivost

U retkim slučajevima prijavljena je anafilaksa (videti odeljak 4.3).

Citohrom P450

Flukonazol je umereni inhibitor enzima CYP2C9 i CYP3A4. Flukonazol je takođe i snažan inhibitor CYP2C19. Potrebno je pratiti pacijente lečene flukonazolom, koji su istovremeno lečeni lekovima sa malom terapijskom širinom, a koji se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP 3A4 (videti odeljak 4.5).

Terfenadin

Potrebno je pažljivo pratiti istovremenu primenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno sa terfenadinom (videti odeljak 4.3 i 4.5)

Lek Fluconal sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajima kao što su netolerancija na galaktozu, deficijencija laktaze ili malapsorpcija glukoze-galaktoze ne treba da primaju ovaj lek.

Lek Fluconal sadrže azo boje koje mogu izazvati alergijske reakcije.

Cisaprid: Postoje izveštaji o kardiološkim događajima, uključujući torsade de pointes kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i cisaprid. Kontrolisano ispitivanje je otkrilo da su istovremeno primenjeni flukonazol u odzi od 200 mg jednom dnevno i cisaprid u dozi od 20 mg četiri puta dnevno doveli do značajnog povećanja koncentracije cisaprida u plazmi i produženja QTc intervala. Istovremena terapija cisapridom i flukonazolom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

Terfenadin: Ispitivanja interakcija sprovedena su zbog pojave ozbiljnih srčanih aritmija koji su posledica produženja QTc intervala kod pacijenata koji su primali antigljivične lekove iz grupe azola zajedno sa terfenadinom. Jedno ispitivanje flukonazola primenjenog u dozi od 200 mg dnevno nije pokazalo produženje QTc intervala. Drugo ispitivanje sa dnevnim dozama flukonazola od 400 mg i 800 mg pokazalo je da flukonazol primenjen u dozi od 400 mg dnevno ili više značajno povećava koncentracije terfenadina u plazmi, kada se primene istovremeno. Kontraindikovana je kombinovana primena flukonazola u dozama od 400 mg i višim sa terfenadinom (videti odeljak 4.3). Istovremenu primenu flukonazola u dozama nižim od 400 mg dnevno sa terfenadinom potrebno je pažljivo pratiti.

Astemizol: Istovremena primena flukonazola i astemizola može smanjiti klirens astemizola. Kao rezultat toga, povišene koncentracije astemizola u plazmi mogu dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsade de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i astemizola (videti odeljak 4.3).

Pimozid: Iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i pimozida može dovesti do inhibicije metabolizma pimozida. Povišenje koncentracije pimozida u plazmi može dovesti do produženja QT intervala i retko do pojave torsade de pointes. Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i pimozida (videti odeljak 4.3).

Hinidin: Iako nije ispitivano in vitro ili in vivo, istovremena primena flukonazola i hinidina može dovesti do inhibicije metabolizma hinidina. Primena hinidina povezana je sa produženjem QT intervala i retko sa pojavom torsades de pointes. Kontraindikovana je istovremena primena flukonazola i hinidina (videti odeljak 4.3).

Eritromicin: Istovremena primena flukonazola i eritromicina potencijalno može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsade de pointes) i posledično dovesti do iznenadne srčane smrti.

Kontaindikovana je istovremena primena flukonazola i eritromicina (videti odeljak 4.3).

Istovremena primena sledećih lekova se ne preporučuje:

Halofantrin: Flukonazol može povećati koncentraciju halofantrina u plazmi usled inhibitornog efekta na CYP3A4. Istovremena primena flukonazola i halofantrina potencijalno može povećati rizik od kardiotoksičnosti (produženi QT interval, torsade de pointes) i posledično dovesti do iznenadne srčane smrti. Ovu kombinaciju treba izbegavati (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena lekova koja zahteva oprez:

Amiodaron: Istovremena primena flukonazola i amiodarona može izazvati produženje QT intervala. Potreban je oprez prilikom istovremene primene flukonazola i amiodarona, naročito ukoliko je neophodno primeniti veću dozu flukonazola (800 mg).

Istovremena primena sledećih lekova zahteva oprez i prilagođavanje doze:

Uticaj drugih lekova na flukonazol

Rifampicin: Istovremena primena flukonazola i rifampicina dovela je do smanjenja PIK flukonazola za 25% i skratila poluvreme eliminacije flukonazola za 20%. Kod pacijenata koji istovremeno primaju rifampicin potrebno je razmotriti povećanje doze flukonazola.

Ispitivanja interakcija pokazala su da kada se oralni flukonazol primenjuje istovremeno sa hranom, cimetidinom, antacidima ili nakon totalnog zračenja tela radi transplantacije koštane srži, ne dolazi do klinički značajnog smanjenja resorpcije flukonazola.

Hidrohlorotiazid: u ispitivanju farmakokinetičkih interakcija, istovremena primena ponovljenih doza hidrohlorotiazida kod zdravih dobrovoljaca koji primaju flukonazol, dovela je do povećanja koncentracije flukonazola u plazmi za 40%. Ovaj efekat ipak ne bi trebalo da zahteva promenu režima doziranja flukonazola kod pacijenata na istovremenoj terapiji diureticima.

Uticaj flukonazola na druge lekove

Flukonazol je umeren inhibitor citohrom P450 (CYP) izoenzima 2C9 i 3A4. Takođe, flukonazol je snažan inhibitor izoenzima CYP2C19. Pored dole navedenih zabeleženih/dokumentovanih interakcija, postoji rizik od povišenja koncentracija u plazmi drugih supstanci koje se metabolišu putem CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, ukoliko se primene istovremeno sa flukonazolom. Stoga, ove kombinacije potrebno je primenjivati sa oprezom, a pacijente pažljivo pratiti. Zbog dugog poluvremena eliminacije flukonazola, efekat flukonazola u vidu inhibicije enzima traje 4-5 dana nakon prekida terapije flukonazolom (videti odeljak 4.3).

Alfentanil: Tokom istovremene primene flukonazola (400 mg) i intravenskog alfentanila (20 mikrograma/kg) kod zdravih dobrovoljaca, PIK10 alfentanila povećala se 2 puta, verovatno zbog inhibicije CYP3A4. Prilagođavanje doze alfentanila može biti potrebno.

Amitriptilin, nortriptilin: Flukonazol pojačava efekat amitriptilina i nortriptilina. Koncentracije 5- nortriptilina i/ili S-amitriptilina treba izmeriti na početku kombinovane terapije i nakon jedne nedelje. Ukoliko je potrebno, dozu amitriptilina/nortriptilina treba prilagoditi.

Amfotericin B: Istovremena primena flukonazola i amfotericina B kod inficiranih normalnih i imunosuprimiranih miševa dala je sledeće rezulate: mali aditivni antigljivični efekat kod sistemske infekcije sa C. albicans, bez interakcije kod intrakranijalne infekcije sa Cryptococcus neoformans, i antagonizam ova dva leka kod sistemske infekcije sa A. fumigatus. Klinički značaj rezultata dobijenih u ovim ispitivanjima nije poznat.

Antikoagulansi: Tokom postmarketinškog iskustva, kao i kod ostalih azola koji deluju antifungalno, zabeležene su epizode krvarenja (modrice, epistaksa, gastrointestinalno krvarenje, hematurija i melena), sa produžetkom protrombinskog vremena kod pacijenata koji primaju flukonazol paralelno sa varfarinom. Protrombinsko vreme bilo je produženo do 2 puta tokom istovremene primene flukonazola i varfarina,

verovatno zbog inhibicije metabolizma varfarina putem CYP2C9. Treba pažljivo pratiti protrombinsko vreme kod pacijenata koji primaju kumarinske antikoagulanse ili derivate inandiona istovremeno sa flukonazolom. Prilagođavanje doze antikoagulansa može biti potrebno.

Benzodiazepini (kratkog dejstva), tj. midazolam, triazolam: Nakon oralne primene midazolama, flukonazol je doveo do znatnog povećanja koncentracije midazolama i njegovog psihomotornog dejstva. Istovremena oralna primena 200 mg flukonazola i 7,5 mg midazolama dovela je do povećanja PIK midazolama za 3,7 puta i poluvremena eliminacije za 2,2 puta. Flukonazol u dozi od 200 mg dnevno, primenjen istovremeno sa 0,25 mg triazolama, oralno, povećao je PIK triazolama za 4,4 puta, a poluvreme eliminacije za 2,3 puta. Potencirani i produženi efekti triazolama zabeleženi su prilikom istovremene terapije flukonazolom. Ako je neophodna istovremena terapija benzodiazepinima kod pacijenata koji primaju flukonazol, treba razmisliti o smanjenju doze benzodiazepina, a pacijente treba pratiti.

Karbamazepin: Flukonazol inhibira metabolizam karbamazepina i zabeleženo je povećanje koncentracije karbamazepina u serumu od 30%. Postoji rizik od razvoja toksičnosti karbamazepina. Prilagođavanje doze karbamazepina može biti potrebno u zavisnosti od izmerene koncentracije/efekta leka.

Blokatori kalcijumskih kanala: Određeni antagonisti kalcijumskih kanala (nifedipin, isradipin, amlodipin, verapamil i felodipin) metabolišu se putem CYP3A4. Flukonazol potencijalno može dovesti do povećanja sistemske izloženosti antagonistima kalcijumskih kanala. Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja.

Celekoksib: Tokom istovremene terapije flukonazolom (200 mg dnevno) i celekoksibom (200 mg), Cmax i PIK celekoksiba porasle su, redom, za 68%, odnosno 134%. Kada se kombinuje sa flukonazolom, može biti potrebno smanjenje doze celekoksiba za polovinu.

Ciklofosfamid: Kombinovana terapija ciklofosfamidom i flukonazolom dovodi do povišenja bilirubina i kreatinina u serumu. Ova kombinacija može se primenjivati uz pojačan oprez zbog rizika od povišenja bilirubina i kreatinina u serumu.

Fentanil: Zabeležen je jedan fatalan slučaj intoksikacije fentanilom usled moguće interakcije između fentanila i flukonazola. Pored toga, pokazano je kod zdravih dobrovoljaca da flukonazol značajno odlaže eliminaciju fentanila. Povišena koncentracija fentanila može dovesti do depresije disanja. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti zbog potencijalnog rizika od depresije disanja. Prilagođavanje doze fentanila može biti potrebno.

Inhibitori reduktaze HMG-CoA: Rizik od miopatije i rabdomiolize raste kada se flukonazol primenjuje sa inhibitorima reduktaze HMG-CoA koji se metabolišu putem CYP3A4, kao što su atorvastatin i simvastatin, ili putem CYP2C9, kao što je fluvastatin. Ukoliko je istovremena terapija neophodna, pacijenta treba pratiti u cilju otkrivanja simptoma miopatije i rabdomiolize i treba pratiti nivo kreatin kinaze. Primenu inhibitora reduktaze HMG-CoA treba prekinuti ukoliko je zabeleženo značajno povećanje vrednosti kreatin kinaze ili ukoliko je miopatija/rabdomioliza dijagnostikovana ili se sumnja na nju.

Olaparib: umereni inhibitori izoenzima CYP3A4, poput flukonazola, dovode do povećanja plazma koncentracije olapariba, pa se istovremena primena ne preporučuje. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, ograničiti dozu olapariba na 200 mg dva puta dnevno.

Imunosupresivi (tj. ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus):

Ciklosporin: Flukonazol značajno povećava koncentraciju i PIK ciklosporina. Tokom istovremene primene flukonazola u dozi od 200 mg dnevno i ciklosporina (2,7 mg/kg/dnevno), zabeleženo je povećanje PIK ciklosporina od 1,8 puta. Ova kombinacija može se primenjivati uz smanjenje doze ciklosporina, u zavisnosti od koncentracije ciklosporina.

Everolimus: Iako nije ispitivano in vivo ili in vitro, flukonazol može dovesti do povećanja koncentracije everolimusa u serumu putem inhibicije CYP3A4.

Sirolimus: Flukonazol povećava koncentracije sirolimusa u plazmi, pretpostavlja se zbog inhibicije metabolizma sirolimusa putem CYP3A4 i P-glikoproteina. Ova kombinacija može se primenjivati uz prilagođavanje doze sirolimusa, u zavisnosti od efekta/izmerene koncentracije.

Takrolimus: Flukonazol može povećati koncentracije oralno primenjenog takrolimusa u serumu do 5 puta, zbog inhibicije metabolizma takrolimusa putem CYP3A4 u crevima. Kada je takrolimus primenjen intravenski, nisu zabeležene značajne farmakokinetičke promene. Povišene koncentracije takrolimusa povezane su sa slučajevima nefrotoksičnosti. Dozu oralno primenjenog takrolimusa potrebno je smanjiti u zavisnosti od njegove koncentracije.

Losartan: Flukonazol inhibira metabolizam losartana do njegovog aktivnog metabolita (E-31 74), koji je odgovoran za veći deo antagonizma angiotenzin II-receptora koji se javlja tokom terapije losartanom. Potrebno je stalno praćenje krvnog pritiska kod pacijenata.

Metadon: Flukonazol može povećati koncentraciju metadona u serumu. Prilagođavanje doze metadona može biti potrebno.

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi: Cmax i PIK flurbiprofena povećali su se, za 23%, odnosno 81%, kada je flurbiprofen primenjen istovremeno sa flukonazolom, u poređenju sa samostalno primenjenim flurbiprofenom. Slično tome, Cmax i PIK farmakološki aktivnog izomera [S-(+)-ibuprofena] povećani su, za 15%, odnosno 82% kada je flukonazol primenjen sa ibuprofenom racematom (400 mg) u poređenju sa samostalno primenjenim ibuprofenom racematom. Iako nije posebno ispitivano, flukonazol potencijalno može povećati sistemsku izloženost drugih NSAIL koji se metabolišu putem CYP2C9 (npr. naproksen, lornoksikam, meloksikam, diklofenak). Preporučuje se često praćenje u cilju otkrivanja neželjenih događaja i toksičnosti povezanih sa NSAIL. Prilagođavanje doze NSAIL može biti potrebno.

Fenitoin: Flukonazol inhibira hepatički metabolizam fenitoina. Istovremena ponovljena primena 200 mg flukonazola i 250 mg fenitoina intravenski dovela je do povećanja PIK24 fenitoina za 75% i Cmin za 128%. Prilikom istovremene primene potrebno je pratiti serumsku koncentraciju fenitoina da bi se izbegla toksičnost fenitoina.

Prednizon: Objavljen je izveštaj o slučaju kod jednog pacijenta sa transplantacijom jetre, lečenim prednizonom, kod koga se javila akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlezda, kada je prekinuta tromesečna terapija flukonazolom. Pretpostavlja se da je prekid terapije flukonazolom izazvao pojačanu CYP3A4 aktivnost koja je dovela do povećanja metabolizma prednizona. Potrebno je pažljivo praćenje pacijenata na dugotrajnoj terapiji flukonazolom i prednizonom, prilikom prekida terapije flukonazolom, zbog moguće pojave insuficijencije kore nadbubrežnih žlezda.

Rifabutin: Flukonazol povećava koncentracije rifabutina u serumu, što dovodi do povećanja PIK rifabutina za do 80%. Postoje izveštaji o uveitisu kod pacijenata koji su istovremeno primali flukonazol i rifabutin. Kod kombinovane terapije treba imati u vidu simptome toksičnosti rifabutina.

Sakvinavir: Flukonazol povećava PIK i Cmax sakvinavira za, redom 50% i 55%, zbog inhibicije metabolizma sakvinavira u jetri od strane CYP3A4 i inhibicije P-glikoproteina. Interakcija sa sakvinavirom/ritoavirom nije ispitivana i možda je treba podrobnije ispitati. Prilagođavanje doze sakvinavira može biti potrebno.

Sulfoniluree: Pokazano je da flukonazol produžava poluvreme eliminacije iz seruma istovremeno primenjenih oralnih sulfonilurea (npr. hlorpropamid, glibenklamid, glipizid, tolbutamid) kod zdravih dobrovoljaca. Često praćenje nivoa glukoze u krvi i odgovarajuće smanjenje doze sufoniluree preporučuje se prilikom istovremene primene.

Teofilin: U jednom placebo-kontrolisanom ispitivanju interakcija, primena 200 mg flukonazola tokom 14 dana dovela je do 18% smanjenja prosečne brzine eliminacije teofilina iz plazme. Pacijente koji primaju visoke doze teofilina ili koji su inače izloženi visokom riziku od toksičnosti teofilina treba pratiti ako

istovremeno uzimaju i flukonazol da bi se prepoznali znaci toksičnosti teofilina. Ako se znaci toksičnosti razviju, terapiju treba podesiti na odgovarajući način.

Tofacitinib: izloženost tofacitinibu je povećana kada se tofacitinib primenjuje istovremeno sa lekovima koji su i umereni inhibitori izoenzima 3A4 i snažni inhibitori izoenzima CYP2C19 (kao što je flukonazol). Stoga, preporučuje se smanjenje doze tofacitiniba smanji na 5 mg dnevno kada se primenjuje istovremeno sa ovim lekovima.

Vinka alkaloidi: Iako nije ispitivano, flukonazol može povećati koncentracije vinka alkaloida u plazmi (npr. vinkristin i vinblastin) i dovesti do pojave neurotoksičnosti, koja se verovatno javlja zbog inhibitornog efekta na CYP3A4.

Vitamin A: Na osnovu izveštaja o slučaju jednog pacijenta koji je primao kombinovanu terapiju sa sve- transretinoinskom kiselinom (kiseli oblik vitamina A) i flukonazolom, došlo je do razvoja neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om, u obliku pseudotumora cerebri, koji je nestao nakon prekida terapije flukonazolom. Ova kombinacija se može koristiti, ali treba imati u vidu incidenciju neželjenih dejstava povezanih sa CNS-om.

Vorikonazol: (CYP2C9 i CYP3A4 inhibitor): Istovremena primena oralnog vorikonazola (400 mg na svakih 12 sati tokom 1 dana, a zatim 200 mg na svakih 12 sati tokom 2,5 dana) i oralnog flukonazola (400 mg 1. dana, a zatim 200 mg na svaka 24 sata tokom 4 dana) kod 8 zdravih ispitanika muškog pola dovela je do povećanja Cmax i PIKτ vorikonazola za prosečno, 57% (90% interval pouzdanosti: 20%, 107%), odnosno 79% (90% interval pouzdanosti: 40%, 128%). Smanjena doza i/ili učestalost primene vorikonazola i flukonazola koja bi eliminisala ovaj efekat nisu utvrđene. Praćenje neželjenih događaja povezanih sa vorikonazolom preporučuje se ukoliko se vorikonazol primenjuje sekvencijalno nakon flukonazola.

Zidovudin: Flukonazol povećava Cmax i PIK zidovudina za 84%, odnosno 74%, zbog smanjenja klirensa oralnog zidovudina za približno 45%. Takođe, poluvreme eliminacije zidovudina je produženo za oko 128% nakon kombinovane terapije sa flukonazolom. Potrebno je pratiti pacijente koji primaju ovu kombinaciju u cilju otkrivanja neželjenih reakcija povezanih sa zidovudinom. Može se razmotriti smanjenje doze zidovudina.

Azitromicin: U otvorenom, randomizovanom, trostruko unakrsnom ispitivanju na 18 zdravih dobrovoljaca procenjivano je dejstvo jedne oralne doze azitromicina od 1200 mg na farmakokinetiku jedne oralne doze flukonazola od 800 mg, kao i dejstvo flukonazola na farmakokinetiku azitromicina. Nije bilo značajnih farmakokinetičkih interakcija između flukonazola i azitromicina.

Oralni kontraceptivi: Sprovedene su dve farmakokinetičke studije sa kombinovanim oralnim kontraceptivima i paralelnom primenom višestrukih doza flukonazola. Nije bilo relevantnog dejstva na nivoe hormona u studiji gde je korišćeno 50 mg flukonazola, dok je pri dozi od 200 mg dnevno, PIK etinil- estradiola bila povećana za 40%, a levonorgestrela za 24%. Prema tome, nije verovatno da će upotreba flukonazola u višestrukim dozama imati dejstva na efikasnost kombinovane oralne kontraceptivne terapije.

Ivakaftor: prilikom istovremene primene sa lekom ivakaftorom, potencijatorom CFTR (regulator transmembranske provodljivosti u cističnoj fibrozi, eng. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), izloženost ivakaftoru povećana je 3 puta, a izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) 1,9 puta. Kod pacijenata koji su istovremeno na terapiji umerenim CYP3A inhibitorima, kao što su flukonazol i eritromicin, preporučuje se smanjenje doze ivakaftora na 150 mg jednom dnevno.

Trudnoća

Jedna opservaciona sudija je ukazala na povećan rizik od spontanih abortusa kod žena lečenih flukonazolom tokom prvog trimestra trudnoće.

Postoje izveštaji o višestrukim kongenitalnim anomalijama (uključujući brahicefaliju, displaziju uha, gigantsku anteriornu fontanelu, femoralnu anteverziju i radio-humeralnu sinostozu) kod odojčadi čije su majke lečene najmanje tri ili više meseci sa visokim dozama (400-800 mg dnevno) flukonazola zbog

Kokcidioidomikoze Veza između primene flukonazola i ovih događaja nije jasna.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Flukonazol u standardnim dozama i kratkoročnim terapijama ne treba primenjivati u trudnoći, izuzev ukoliko je to nedvosmisleno neophodno.

Flukonazol u velikim dozama i/ili produženim terapijskim režimima ne sme se primenjivati u trudnoći, izuzev u slučaju potencijalno životno-ugrožavajućih infekcija.

Dojenje

Flukonazol prelazi u mleko dojilja i dostiže koncentracije slične onima u plazmi (videti odeljak 5.2). Dojenje se može nastaviti nakon primene pojedinačne doze od 150 mg flukonazola. Dojenje se ne preporučuje nakon ponovljene primene ili nakon visoke doze flukonazola. Korist dojenja za razvoj i zdravlje treba razmotriti zajedno sa kliničkom potrebom majke za flukonazolom i svim mogućim neželjenim dejstvima koja se mogu ispoljiti kod odojčeta usled primene flukonazola ili usled kliničkog stanja majke.

Fertilitet

Flukonazol nije uticao na plodnost mužjaka ili ženki pacova (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju flukonazola na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice ili konvulzija (videti odeljak 4.8) dok uzimaju flukonazol i treba ih savetovati da ne upravljaju vozilima ili rukuju mašinama ukoliko se javi bilo koji od ovih simptoma.

Najčešće (>1/10) prijavljene neželjene reakcije su glavobolja, bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje, povećane vrednosti alanin-aminotransferaze, aspartat-aminotransferaze i alkalne-fosfataze u krvi, kao i osip.

Sledeće neželjene reakcije zabeležene su i prijavljene tokom terapije flukonazolom sa sledećom učestalošću: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*Uključujući fiksnu erupciju na koži Pedijatrijska populacija

Obrazac i učestalost neželjenih reakcija i laboratorijskih poremećaja zabeleženih tokom kliničkih ispitivanja na pedijatrijskoj populaciji, izuzev indikacija genitalna kandidijaza, su slični onima zabeleženim kod odraslih osoba.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Zabeleženi su slučajevi predoziranja flukonazolom i istovremeno su zabeležene halucinacije i paranoidno ponašanje.

U slučaju predoziranja, treba primeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mere i ispiranje želuca ako je neophodno).

Flukonazol se uglavnom izlučuje putem urina; forsirana diureza bi verovatno ubrzala eliminaciju. Tročasovna dijaliza smanjuje koncentraciju u plazmi za oko 50%.

Farmakoterapijska grupa: antimikotici za sistemsku primenu, derivati triazola

ATC šifra: J02AC01 Mehanizam dejstva

Flukonazol je antimikotik iz grupe triazola. Njegov primarni mehanizam dejstva zasniva se na inhibiciji

fungalne demetilacije 14-alfa-lanosterola posredovane citohromom P-450, neophodnom koraku u fungalnoj biosintezi ergosterola. Nakupljanje 14-alfa-metil sterola je u korelaciji sa posledičnim gubitkom ergosterola u ćelijskoj membrani gljivica i može biti odgovorno za antigljivično delovanje flukonazola. Pokazano je da je flukonazol selektivniji za fungalne citohrom P-450 enzime u odnosu na različite citohrom P-450 enzimske sisteme sisara.

Pokazano je da primena flukonazola u dozi od 50 mg dnevno u periodu do 28 dana ne utiče na koncentracije testosterona u plazmi muškaraca, niti na koncentracije steroida u plazmi žena u reproduktivnom periodu.

Flukonazol u dozi od 200 mg do 400 mg dnevno nema klinički značajan uticaj na nivoe endogenih steroida ili na odgovor stimulisan ACTH kod zdravih dobrovoljaca muškog pola. Ispitivanja interakcije sa antipirinom ukazuju da pojedinačne ili višestruke doze flukonazola od 50 mg ne utiču na njegov metabolizam.

Osetljivost in vitro

In vitro, flukonazol ispoljava antigljivičnu aktivnost protiv većine klinički čestih Candida vrsta (uključujući C.albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata pokazuje širok raspon osetljivosti, dok je C. krusei rezistentna na flukonazol.

Flukonazol takođe ispoljava aktivnost in vitro protiv Cryptococcus neoformans i Cryptococcus gattii, kao i endemskih plesni Blastomyces dermatiditis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum i Paracoccidioides brasiliensis.

FK/FD (farmakokinetički/farmakodinamski) odnos

U ispitivanjima na životinjama ustanovljena je korelacija između MIC vrednosti i efikasnosti protiv eksperimentalnih mikoza izazvanih sa Candida spp. U kliničkim ispitivanjima ustanovljena je skoro 1:1 linearna veza između PIK i doze flukonazola. Takođe, postoji direktna ali nesavršena veza između PIK ili doze i uspešnog kliničkog odgovora na oralnu kandidijazu i, u manjoj meri, veza između kandidemije i terapije. Prema tome, izlečenje je manje verovatno kod infekcija prouzrokovanih sojevima sa višim MIK (minimalna inhibitorna koncentracija) vrednostima za flukonazol.

Mehanizmi rezistencije

Candida spp. su razvile više sistema rezistencije na antigljivične lekove iz grupe azola. Poznato je da sojevi

gljivica koji su razvili jedan ili više ovih mehanizama rezistencije imaju visoke MIK za flukonazol, što negativno utiče na in vivo i kliničku efikasnost.

Postoje izveštaji o slučajevima superinfekcije sa Candida vrstama koje nisu C. albicans, koje često prirodno nisu osetljive na flukonazol (npr. Candida krusei). Takvi slučajevi mogu zahtevati alternativnu antigljivičnu terapiju.

Granične vrednosti (prema EUCAST)

Na osnovu analize FK/FD podataka, osetljivosti in vitro i kliničkog odgovora, EUCAST-AFST (Evropska komisija za ispitivanje antimikrobne osetljivosti – podkomitet za ispitivanje antigljivične osetljivosti) je odredio granične vrednosti za flukonazol za Candida vrste (EUCAST Fluconazole rational document (2007) – version 2). One su podeljene u granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom; koje su određene uglavnom na osnovu FK/FD podataka i ne zavise od MIK distribucije za specifične vrste, i granične vrednosti koje su povezane sa vrstom, za one vrste koje se najčešće vezuju za infekciju kod ljudi. Ove granične vrednosti su date u dole navedenoj tabeli:

S=osetljiv, R=rezistentan

A= Granične vrednosti koje nisu povezane sa vrstom određene su uglavnom na osnovu FK/FD podataka i ne zavise od MIK distribucije za specifične vrste. One su za primenu samo za organizme koji nemaju specifične granične vrednosti.

-- = Ispitivanje osetljivosti se ne preporučuje zbog toga što lek nema adekvatno dejstvo na ovu vrstu. IE= Nema dovoljno dokaza da je ova vrsta ciljna grupa za terapiju ovim lekom.

Farmakokinetičke osobine flukonazola su slične bez obzira da li se primenjuje oralno ili intravenski. Resorpcija

Flukonazol se dobro resorbuje nakon oralne primene, a postignute koncentracije leka u plazmi (i sistemska

biološka raspoloživost) iznose preko 90% od koncentracija koje se postižu nakon intravenske primene. Istovremeno uzimanje hrane ne utiče na resorpciju nakon oralne primene. Maksimalne koncentracije u plazmi u stanju gladovanja postižu se 0,5 do 1,5 časova po uzimanju doze. Koncentracije leka u plazmi su proporcionalne primenjenoj dozi. Od koncentracija koje se postižu u stanju ravnoteže, 90% se dostigne za 4 do 5 dana svakodnevnom primenom jedne doze. Davanjem udarne doze (prvog dana) koja je dvostruko veća od uobičajene dnevne doze omogućava se da koncentracije leka u plazmi dostignu približno 90% ravnotežne koncentracije do drugog dana.

Distribucija

Prividni volumen distribucije jednak je ukupnoj količini vode u organizmu. Vezivanje za proteine plazme je slabo (11-12%).

Flukonazol dobro prodire u sve ispitivane telesne tečnosti. Koncentracije flukonazola u pljuvačci i u sputumu su slične koncentracijama u plazmi. Kod pacijenata sa gljivičnim meningitisom, koncentracije flukonazola u cerebrospinalnoj tečnosti iznose otprilike 80% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.

Visoke koncentracije flukonazola u koži, veće nego u serumu, postižu se u stratumu corneum-u, epiderimsu, dermisu i u ekrinom znoju. Flukonazol se nagomilava u stratum corneum-u. Pri dozama od 50 mg jednom dnevno, koncentracija flukonazola posle 12 dana iznosila je 73 mikrograma/g, a 7 dana po obustavljanju terapije

koncentracija je i dalje bila 5,8 mikrograma/g. Pri doziranju 150 mg jednom nedeljno, koncentracija flukonazola u stratum corneum-u sedmog dana iznosila je 23,4 mikrograma/g, a 7 dana po drugoj dozi bila je i dalje 7,1 μg/g.

Koncentracija flukonazola u noktima posle 4 meseca uzimanja 150 mg jednom nedeljno iznosila je 4,05 mikrograma/g u zdravim i 1,8 mikrograma/g u obolelim noktima. Štaviše, merljive koncentracije flukonazola nađene su u uzorcima noktiju 6

meseci po prekidu terapije.

Biotransformacija

Flukonazol se metaboliše samo u manjoj meri. Od radioaktivne doze, samo 11% se izluči urinom u promenjenom obliku. Flukonazol je selektivni inhibitor izoenzima CYP2C9 i CYP3A4 (videti odeljak 4.5). Takođe, flukonazol je inhibitor izoenzima CYP2C19.

Izlučivanje

Poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme iznosi oko 30 časova. Glavni put izlučivanja je preko bubrega. U urinu se pojavljuje približno 80% unete doze u obliku nepromenjenog leka. Klirens flukonazola je proporcionalan klirensu kreatinina. Nema podataka o metabolitima u cirkulaciji. Dugo poluvreme eliminacije iz plazme daje osnovu za terapiju jednom dozom u slučajevima vaginalne kandidijaze jednom dnevno i jednom nedeljno za sve druge indikacije.

Farmakokinetika kod oštećenja funkcije bubrega

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega, (brzina glomerularne filtracije, GFR<20mL/min), poluvreme eliminacije je povećano sa 30 na 98 časova. Posledično je potrebno smanjenje doze. Flukonazol se uklanja hemodijalizom i u manjoj meri peritonealnom dijalizom. Nakon tročasovne hemodijalize, oko 50% flukonazola se eliminiše iz krvi.

Farmakokinetika tokom dojenja

U ispitivanju farmakokinetike kod deset dojilja koje su privremeno ili trajno prestale da doje svoju odojčad, procenjivala se koncentracija flukonazola u plazmi i majčinom mleku tokom 48 sati nakon jedne doze flukonazola od 150 mg. Flukonazol je otkriven u majčinom mleku u prosečnoj koncentraciji od otprilike 98% u odnosu na koncentracije u majčinoj plazmi. Srednja vrednost koncentracije u majčinom mleku 5,2 sata nakon uzimanja doze bila je 2,61 mg/L. Dnevna doza flukonazola iz majčinog mleka, procenjena na temelju srednjih vrednosti koncentracija u mleku, iznosi za odojče 0,39 mg/kg/dan (uz pretpostavku da je prosečna konzumacija mleka 150 mL/kg/dan), što je otprilike oko 40% preporučene doze kod novorođenčadi (uzrasta <2 nedelje) ili 13% preporučene doze kod odojčadi za kandidijazu sluznice.

Farmakokinetika kod dece

Farmakokinetički podaci procenjivani su za 113 pedijatrijskih pacijenata u 5 kliničkih ispitivanja: 2 ispitivanja sa pojedinačnom dozom, 2 ispitivanja sa višestrukom dozom i ispitivanje kod prevremeno rođene dece. Podaci iz jednog ispitivanja ne mogu se interpretirati zbog promena u predviđenoj formulaciji tokom ispitivanja. Dodatni podaci bili su dostupni iz compassionate use ispitivanja.

Nakon primene 2-8 mg/kg flukonazola deci starosti od 9 meseci do 15 godina, izmeren je PIK od oko 38μg·h/mL po doznoj jedinici od 1 mg/kg. Prosečno poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme je variralo između 15 i 18 časova, a volumen distribucije bio je oko 880 mL/kg nakon višestrukih doza. Duže poluvreme eliminacije flukonazola iz plazme od oko 24 časa zabeleženo je nakon pojedinačne doze. Ovo se može uporediti sa poluvremenom eliminacije flukonazola nakon pojedinačne primene 3 mg/kg i.v. kod dece starosti od 11 dana do 11 meseci. Volumen distribucije u ovoj starosnoj grupi iznosio je oko 950 mL/kg.

Iskustvo sa flukonazolom kod novorođenčadi ograničeno je na farmakokinetička ispitivanja kod prevremeno rođene dece. Prosečna starost u vreme primene prve doze iznosila je 24 časa (raspon od 9 do 36 časova) a prosečna težina na rođenju iznosila je 0,9 kg (raspon od 0,75 do 1,10 kg) za 12 prevremeno rođenih beba sa

prosečnim trajanjem gestacije od oko 28 nedelja. Sedam pacijenata je završilo protokol; maksimalno pet intravenskih infuzija flukonazola od 6 mg/kg primenjeno je na svaka 72 časa. Prosečno poluvreme eliminacije u časovima iznosilo je 74 (raspon od 44-185) prvog dana koje se smanjivalo tokom vremena do prosečne vrednosti od 53 (raspon od 30-131) sedmog dana i 47 (raspon od 27-68) trinaestog dana. Površina ispod krive (mikrogram·h/mL) iznosila je 271 (raspon od 173-185) prvog dana i rasla je do prosečne vrednosti od 490 (raspon od 292-734) sedmog dana, a zatim opadala do prosečne vrednosti od 360 (raspon 167-566) trinaestog dana. Volumen distribucije (mL/kg) iznosio je 1183 (raspon od 1070-1470) prvog dana i rastao tokom vremena do prosečne vrednosti od 1184 (raspon od 510-2130) sedmog dana i 1328 (raspon od 1040-1680) trinaestog dana.

Farmakokinetika kod starijih osoba

Farmakokinetičko ispitivanje sprovedeno je na 22 ispitanika starosti 65 ili više godina, koji su primali pojedinačnu oralnu dozu od 50 mg flukonazola. Deset od ovih pacijenata istovremeno je primalo diuretike. Cmax iznosila je 1,54 mikrograma/mL i javila se 1,3 časova nakon doze. Prosečan PIK iznosio je 76,4 ± 20,3 mikrogramah/mL, a prosečno terminalno poluvreme eliminacije iznosilo je 46,2 časa. Ove vrednosti farmakokinetičkih parametara više su od analognih vrednosti zabeleženih kod normalnih mladih dobrovoljaca muškog pola. Istovremena primena diuretika nije značajno menjala PIK ili Cmax. Pored toga, klirens kreatinina (74 mL/min), procenat nepromenjenog leka koji je detektovan u urinu (0-24 h, 22%) i procenjena vrednost renalnog klirensa flukonazola (0,124 mL/min/kg) kod starijih osoba, koji su se pokazali niži u odnosu na rezultate kod mladih dobrovoljaca, izgleda da su povezani sa smanjenom funkcijom bubrega koja je karakteristična za ovu grupu.

Efekti u pretkliničkim ispitivanjima zabeleženi su samo prilikom izloženosti koja se smatra značajno većom od izloženosti kod ljudi, ukazujući na mali značaj za kliničku primenu.

Kancerogenost

Nema dokaza o kancerogenom potencijalu flukonazola kod miševa i pacova koji su tretirani oralno tokom 24 meseca dozama od 2,5, 5 ili 10 mg/kg/dan (približno 2-7 puta većim od preporučenih doza za ljude). Pacovi muškog pola koji su tretirani dozama od 5 ili 10 mg/kg/dan imali su povećanu incidencu hepatocelularnih adenoma.

Mutagenost

Rezultati testova mutagenosti za flukonazol, sa ili bez metaboličke aktivacije, su bili negativni kod 4 soja bakterije Salmonella typhimurium, kao i u limfnom sistemu L5178Y miša. Citogenetske studije in vivo (na ćelijama koštane srži miša nakon oralne primene flukonazola) i in vitro (na humanim limfocitima izloženim dozi flukonazola od 1000 mikrograma/mL) nisu pokazale prisustvo hromozomskih mutacija.

Reproduktivna toksičnost

Flukonazol nije uticao na plodnost pacova muškog i ženskog pola koji su tretirani oralno dnevnim dozama od 5, 10 ili 20 mg/kg ili parenteralnim dozama od 5, 25 ili 75 mg/kg.

Nije bilo uticaja na fetus u dozama od 5 ili 10 mg/kg; povećana učestalost fetalnih anatomskih varijanti (veći broj rebara, dilatacija bubrežne karlice) i odložena osifikacija zabeleženi su prilikom primene doza od 25 i 50 mg/kg i viših. Prilikom primene doza u rasponu od 80 mg/kg do 320 mg/kg zabeleženo je povećanje embrioletaliteta i poremećaji fetusa uključujući talasasta rebra, rascep nepca i poremećaj kranio-facijalne osifikacije.

Neznatno odlaganje porođaja zabeleženo je pri dozi od 20 mg/kg oralno, a distocija i produženje porođaja zabeleženi kod nekolicine ženki sa dozama od 20 mg/kg i 40 mg/kg intravenski. Poremećaj porođaja se manifestovao kao neznatan porast broja mrtvorođenih mladunaca i smanjenje neonatalnog preživljavanja pri ovim doznim nivoima. Dejstvo na porođaj je u skladu sa specifičnim dejstvom visokih doza flukonazola na smanjenje nivoa estrogena. Ovakva hormonska promena nije zapažena kod žena lečenih flukonazolom (videti odeljak 5.1).

Fluconal, 50 mg, kapsula, tvrda:

• Laktoza, monohidrat;
• Skrob, preželatinizovan;
• Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;
• Magnezijum-stearat;
• Natrijum-laurilsulfat;
• Tvrda želatinska kapsula; (kapa: Light orange op.; Titan dioksid E171 (C.I. 77891); Sunset yellow E110 (C.I. 15985); telo: White op.; Titan dioksid E171 (C.I. 77891)).

Fluconal, 150 mg, kapsula, tvrda:

• Laktoza, monohidrat;
• Skrob, preželatinizovan;
• Silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni;
• Magnezijum-stearat;
• Natrijum-laurilsulfat;
• Tvrda želatinska kapsula; (kapa: Std. orange op.; titan dioksid E171 (C.I. 77891); Sunset yellow E110 (C.I. 15985); Ponceau 4R E124 (C.I. 16255); telo: White op.; titan dioksid E171 (C.I.77891)).

Nisu poznate.

3 godine.

Proizvod ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Fluconal 50 mg kapsula tvrda

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVdC/Al ) sa 7 kapsula, tvrdih . Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 1 blisterom (ukupno 7 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Fluconal 150 mg kapsula tvrda

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVdC/Al ) sa 1 kapsulom, tvrdom od 150 mg flukonazola. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister (ukupno 1 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Neupotrebljeni lek se uništava u skladu sa važećim propisima.

Lek Fluconal spada u grupu antigljivičnih lekova. Aktivna supstanca je flukonazol.

Flukonazol se koristi u lečenju infekcija prouzrokovanih gljivicama i takođe se koristi da bi se sprečilo da dobijete infekciju kandidom. Najčešći uzročnik gljivičnih infekcija je kvasnica koja se naziva Candida.

Odrasli

Lekar Vam može propisati ovaj lek za lečenje sledećih gljivičnih infekcija:

• kriptokoknog meningitisa – gljivične infekcije mozga
• kokcidioidomikoze – oboljenje pluća i bronhija
• infekcije izazvane Candida – om koja može zahvatiti krvotok, određene organe (npr. srce, pluća) ili urinarni trakt
• gljivičnog oboljenja sluznica – infekcije koja pogađa unutrašnjost usta, grla i rane izazvane zubnom protezom
• gljivičnog oboljenja polnih organa – infekcije vagine ili penisa
• kožnih infekcija – npr. atletsko stopalo, gljivična infekcija u obliku prstena, gljivična infekcija pregibnih površina, gljivična infekcija nokta

Takođe, lekar Vam može propisati flukonazol kapsule za:

• sprečavanje ponovne pojave kriptokoknog meningitisa
• sprečavanje ponovne pojave gljivičnog oboljenja sluznica
• umanjenje ponovne pojave gljivičnog oboljenja polnih organa
• sprečavanje dobijanja infekcije koju izaziva Candida (ukoliko je Vaš imunski sistem oslabljen i ne funkcioniše kako treba)

Deca i adolescenti (0 do 17 godina starosti)

Lekar Vam može propisati ovaj lek za lečenje sledećih gljivičnih infekcija:

• gljivičnog oboljenja sluznica – infekcije koja zahvata unutrašnjost usta i grla
• infekcije izazvane Candida - om koja može zahvatiti krvotok, određene organe (npr. srce, pluća) ili urinarni trakt
• kriptokoknog meningitisa – gljivične infekcije mozga

Takođe, lekar Vam može propisati flukonazol za:

• sprečavanje pojave infekcije izazvane Candida – om (ukoliko je Vaš imunski sistem oslabljen i ne funkcioniše kako treba)
• sprečavanje vraćanja kriptokoknog meningitisa

• ako ste alergični (preosetljivi) na flukonazol ili druge antigljivične lekove ili ako ste alergični na bilo koji drugi sastojak leka Fluconal (videti odeljak 6). Ovi simptomi uključuju svrab, crvenilo kože ili otežano disanje
• ako uzimate astemizol ili terfenadin (antihistaminske lekove protiv alergija)
• ako uzimate cisaprid (koristi se za lečenje želudačnih tegoba)
• ako uzimate pimozid (koristi se za lečenje mentalnih bolesti)
• ako uzimate hinidin (koristi se za lečenje srčane aritmije)
• ako uzimate eritromicin (antibiotik koji se koristi za lečenje infekcije).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Fluconal:

• ako imate problema sa jetrom ili bubrezima
• ako imate oboljenja srca, uključujući probleme sa srčanim ritmom
• ako imate izmenjene vrednosti kalijuma, kalcijuma ili magnezijuma u krvi
• ako se razviju teške reakcije na koži (svrab, crvenilo kože ili otežano disanje)
• ako se razviju znaci insuficijencije nadbubrežne žlezde; stanje u kojem nadbubrežna žlezda ne proizvodi odgovarajuću količinu određenih steroidnih hormona, kao što je kortizol (hroničan ili dugotrajan umor, mišićna slabost, gubitak apetita, gubitak telesne mase, abdominalni bol).

Drugi lekovi i Fluconal

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Obavestite Vašeg lekara odmah ukoliko uzimate astemizol, terfenadin (antihistaminici za lečenje alergija), cisaprid (za lečenje želudačnih tegoba), pimozid (za lečenje mentalnih bolesti) ili hinidin (za lečenje srčane aritmije) ili eritromicin (antibiotik za lečenje infekcije) pošto se navedeni lekovi ne smeju uzimati istovremeno sa lekom Fluconal (videti odeljak ʺLek Fluconal ne smete koristitiʺ).

Neki lekovi stupaju u interakciju sa lekom Fluconal. Recite Vašem lekaru ako uzimate neki od dole navedenih lekova:

• rifampicin ili rifabutin (antibiotici za lečenje infekcija)
• alfentanil, fentanil (anestetici)
• amitriptilin, nortriptilin (za lečenje depresije)
• amfotericin B, vorikonazol (antigljivični lekovi)
• lekovi za razređivanje krvi koji sprečavaju stvaranje krvnih ugrušaka (varfarin ili slični lekovi)
• benzodiazepini (midazolam, triazolam ili slični lekovi) koji se koriste u terapiji nesanice i anksioznosti (uznemirenosti)
• karbamazepin, fenitoin (koriste se za lečenje epilepsije)
• nifedipin, isradipin, amlodipin, felodipin i losartan (za lečenje visokog krvnog pritiska)
• olaparib (koristi se za lečenje raka jajnika)
• ciklosporin, everolimus, sirolimus ili takrolimus (za sprečavanje odbacivanja transplantiranog organa)
• ciklofosfamid, vinka alkaloidi (vinkristin, vinblastin ili slični lekovi) koji se koriste za lečenje karcinoma (raka)
• halofantrin (koristi se za lečenje malarije)
• statini (atorvastatin, simvastatin, fluvastatin ili slični lekovi) koji se koristi za snižavanje visokog holesterola
• metadon (protiv bolova)
• celekoksib, flurbiprofen, naproksen, ibuprofen, lornoksikam, metoksikam, diklofenak (nesteroidni antiinflamatorni lekovi – NSAIL)
• oralni kontraceptivi
• prednizon (steroid)
• zidovudin (takođe poznat kao AZT); sakvinavir (koriste se za lečenje HIV-a)
• lekovi za terapiju šećerne bolesti kao što su hlorpropamid, glibenklamid, glipizid ili tolbutamid
• teofilin (koristi se za kontrolu astme)
• tofacitinib (koristi se za lečenje reumatoidnog artritisa)
• vitamin A (dodatak ishrani)
• ivakaftor (koristi se za lečenje cistične fibroze)
• amiodaron (koristi se za lečenje neujednačenih otkucaja srca – aritimija)
• hidrohlorotiazid (diuretik koji se koristi za izbacivanje tečnosti iz organizma).

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, ili ste do nedavno uzimali neki drugi lek, uključujući i lekove koji se nabavljaju bez lekarskog recepta.

Uzimanje leka Fluconal sa hranom, pićima i alkoholom

Lek Fluconal se može uzimati sa hranom ili bez nje.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Obavestite Vašeg lekara ukoliko ste trudni, pokušavate da zatrudnite ili ukoliko dojite. Ne treba da koristite lek Fluconal tokom trudnoće i dojenja osim ako Vam lekar ne savetuje drugačije.

Pre nego što počnete da uzimate neki lek, posavetujte se sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Ne treba da uzimate lek Fluconal ukoliko ste trudni, osim ako Vam je lekar rekao suprotno. Možete nastaviti da dojite nakon unosa pojedinačne doze leka Fluconal od 150 mg.

Ne treba da nastavite sa dojenjem ukoliko uzimate ponovljenu dozu leka Fluconal.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Prilikom upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama treba imati na umu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili konvulzije.

Lek Fluconal sadrži laktozu i azo boje

Lek Fluconal sadrži laktozu (mlečni šećer). U slučaju netolerancije na neke od šećera, molimo Vas kontaktirajte Vašeg lekara pre nego što uzmete ovaj lek.

Fluconal kapsule sadrže azo boje koje mogu izazvati alergijske reakcije.

Lek Fluconal uzimajte uvek tačno onako kako Vam je lekar savetovao. Ukoliko imate nedoumica, pitajte Vašeg lekara ili farmaceuta.

Progutajte kapsulu celu sa dovoljnom količinom vode. Najbolje je da uzimate kapsule svakog dana u isto vreme.

Uobičajene doze flukonazola za lečenje različitih infekcija navedene su u sledećoj tabeli:

Adolescenti uzrasta od 12 do 17 godina

Sledite dozu koju Vam je propisao Vaš lekar (lekar Vam može propisati doze koje se primenjuju kod odraslih ili doze koje se primenjuju kod dece).

Deca do 11 godina starosti

Maksimalna doza kod dece je 400 mg dnevno.

Doziranje se određuje u odnosu na telesnu masu deteta u kilogramima.

Upotreba kod dece uzrasta od 0-4 nedelje

Upotreba kod dece starosti od 3 do 4 nedelje:

Treba primenjivati istu dozu koja je navedena u gornjoj tabeli, ali jednom u dva dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg/kg telesne mase na svakih 48 sati.

Upotreba kod dece mlađe od 2 nedelje:

Treba primenjivati istu dozu koja je navedena u gornjoj tabeli, ali jednom u tri dana. Maksimalna doza iznosi 12 mg/kg na svaka 72 sata.

Flukonazol se može primenjivati oralno ili putem intravenske infuzije, a način primene zavisi od kliničkog stanja pacijenta. Prilikom prelaska sa intravenskog na oralni način primene, ili obrnuto, nema potrebe za promenom dnevne doze.

Lekar će propisati adekvatan farmaceutski oblik i jačinu leka u skladu sa starošću, telesnom težinom i dozom. Kapsule nisu pogodan farmaceutski oblik za primenu kod odojčadi i male dece. U navedenoj populaciji flukonazol u obliku oralnog rastvora je pogodniji za primenu, ukoliko je dostupan.

Lekar nekada može propisati drugačije doze od gore navedenih. Uvek uzimajte lek onako kako Vam je rekao Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni, proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Upotreba kod starijih pacijenata

Primenjuje se uobičajena doza za odrasle, osim ukoliko pacijent ima poremećaj funkcije bubrega.

Upotreba kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega

Vaš lekar će prilagoditi dozu u zavisnosti od stepena oštećenja funkcije bubrega.

Ako ste uzeli više leka Fluconal nego što treba

Ukoliko ste uzeli veću dozu leka Fluconal nego što bi trebalo, moguće je da ćete se loše osećati. Odmah kontaktirajte Vašeg lekara ili najbliže odeljenje hitne pomoći. Simptomi mogućeg predoziranja mogu bitihalucinacije (kada čujete, vidite i osećate stvari koje nisu realne) i paranoidno ponašanje ((bezrazložna sumnjičavost i tendencija da se pogrešno tumače događaji i ponašanja drugih).

.U slučaju predoziranja,treba primeniti simptomatsku terapiju (uz suportivne mere i ispiranje želuca ako je potrebno).

Ako ste zaboravili da uzmete lek Fluconal

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste preskočili da uzmete lek! Ako ste zaboravili da uzmete lek, uzmite ga čim se setite, osim ako nije vreme za uzimanje sledeće doze. Ukoliko se približilo vreme za uzimanje sledeće doze, nemojte nadoknađivati propuštenu dozu, već samo nastavite sa redovnim uzimanjem leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Fluconal

Lek Fluconal uzimajte onoliko dogo koliko Vam je lekar propisao. Ukoliko prestanete sa primenom leka ranije od predviđenog, bolest se ponovo može vratiti.

Ako imate bilo kakvih dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Način navođenja učestalosti neželjenih dejstava:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek): Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek): Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek): Nepoznata učestalost: ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka.

Kod malog broja pacijenata javljaju se alergijske reakcije tokom primene leka, mada su ozbiljne alergijske reakcije retke. Ukoliko se kod Vas javi bilo koji od navedenih simptoma, odmah recite Vašem lekaru:

• iznenadno zviždanje u grudima, teškoće pri disanju ili stezanje u grudima
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana
• svrab po celom telu; crvenilo kože ili pojava crvenih tačkica koje svrbe
• kožni osip
• teške kožne reakcije kao što je osip sa pojavom plikova (može se pojaviti u ustima i na jeziku)

Flukonazol može uticati na jetru. Znaci koji ukazuju na probleme sa jetrom su:

• zamor
• gubitak apetita
• povraćanje
• žuta prebojenost kože i beonjača (žutica)

Ukoliko se bilo šta od navedenog dogodi, prekinite terapiju lekom Fluconal i odmah obavestite Vašeg lekara.

Druga neželjena dejstva

Ukoliko neko od navedenih neželjenih dejstava postane ozbiljno, ili ako primetite bilo koje neželjeno dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja
• nelagodnost u želucu, proliv, mučnina, povraćanje
• povećanje vrednosti parametara funkcije jetre u laboratorijskim analizama krvi
• osip

Povremena neželjena dejstva (javljaju se kod 1 – 10 na 1000 pacijenata):

• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca koji dovodi do bledila kože i može izazvati slabost ili nedostatak daha
• smanjen apetit
• nesanica, pospanost
• napadi, vrtoglavica, nesvestica, osećaj golicanja, bockanja ili utrnulosti, promene čula ukusa
• zatvor, otežano varenje, gasovi, suvoća usta
• bol u mišićima
• oštećenje jetre i žuta prebojenost kože i očiju (žutica)
• pojava bubuljica, plikova (koprivnjače), svraba, pojačanog znojenja
• umor, opšti osećaj pacijenta da se ne oseća dobro, groznica Retka neželjena dejstva (javljaju se kod 1 - 10 na 10 000 pacijenata):
• smanjen broj belih krvnih zrnaca koja učestvuju u borbi protiv infekcija i smanjen broj krvnih pločica koje pomažu u zaustavljanju krvarenja
• crvena ili ružičasta prebojenost kože koja može biti posledica smanjenog broja krvnih pločica (trombocita), druge promene na nivou krvnih ćelija
• promene hemijskih parametara u krvi (visok nivo holesterola, masti)
• drhtavica
• smanjene vrednosti kalijuma u krvi
• promene na elektrokardiogramu (EKG), promene brzine otkucaja srca ili srčanog ritma
• insuficijencija (slabost) jetre
• alergijske reakcija (ponekad teške), uključujući široko rasprostranjeni osip sa plikovima i ljuštenjem kože, ozbiljne kožne reakcije, oticanje usana ili lica
• gubitak kose

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

• Reakcija preosetljivosti sa osipom po koži, groznicom, otečenim žlezdama, porastom broja jedne tvrste belih krvnih zrnaca (eozinofilija) i zapaljenjem unutrašnjih organa (jetre, pluća, srca, bubrega i debelog creva) (Reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS)).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Fluconal posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Proizvod ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je:

Fluconal, 50 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula sadrži: 50 mg flukonazola

Fluconal, 150 mg, kapsule, tvrde:

Jedna kapsula sadrži: 150 mg flukonazola

Ostali sastojci su:

Fluconal, 50 mg, kapsule:

Laktoza, monohidrat; Skrob, preželatinizovan; Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat; Natrijum-laurilsulfat;

Tvrda želatinska kapsula; Kapa kapsule: Light orange op.: Titan dioksid E171 (C.I. 77891); Sunset yellow E110 (C.I. 15985); Telo kapsule: White op.: Titan dioksid E171 (C.I. 77891).

Fluconal, 150 mg, kapsule:

Laktoza, monohidrat; Skrob, preželatinizovan; Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat; Natrijum-laurilsulfat;

Tvrda želatinska kapsula; Kapa kapsule: Std. orange op.: Titan dioksid E171 (C.I. 77891); Sunset yellow E110 (C.I. 15985); Ponceau 4R E124 (C.I. 16255); Telo kapsule: White op.: Titan dioksid E171 (C.I. 77891).

Kako izgleda lek Fluconal i sadržaj pakovanja

Fluconal kapsule, tvrde 50 mg

Dvodelne, neprovidne dvobojne želatinske kapsule ispunjene praškom bele do skoro bele boje; gornji deo kapsule (kapa) je narandžaste a donji deo (telo) je bele boje.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVdC/Al ) sa 7 kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 1 blisterom (ukupno 7 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lek.

Fluconal kapsule, tvrde 150 mg

Dvodelne, neprovidne dvobojne želatinske kapsule ispunjene praškom bele do skoro bele boje; gornji deo kapsule (kapa) je crvenonarandžaste a donji deo (telo) je bele boje.

Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVdC/Al ) sa 1 kapsulom, tvrdom. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister (ukupno 1 kapsula, tvrda) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC Beogradski put bb, 26300 Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Fluconal kapsula, tvrda 50 mg, 7 x 50 mg: 515-01-02162-19-001 od 26.05.2020. .

Fluconal kapsula, tvrda 150 mg, 1 x 150 mg: 515-01-02478-19-001 od 26.05.2020.