Yanida® trio 160mg+5mg+25mg film tableta

Lek Yanida trio je kao supstituciona terapija indikovan za lečenje primarne hipertenzije kod odraslih pacijenata čiji je krvni pritisak adekvatno kontrolisan kombinacijom valsartana, amlodipina i hidrohlortiazida (HCT), primenjen ili u obliku tri monokomponentna leka ili u obliku jednog dvokomponentnog i jednog monokomponentnog leka.

Doziranje:

Preporučena doza leka Yanida trio je jedna tableta dnevno, najbolje je da se uzima ujutru.

Pre prevođenja na terapiju lekom Yanida trio, krvni pritisak pacijenata bi trebalo da budu kontrolisan stabilnim dozama monokomponentnih lekova koji se uzimaju u isto vreme. Doza leka Yanida trio bi trebalo da bude zasnovana na kombinaciji doza pojedinačnih komponenti, u vreme prevođenja na lečenje lekom Yanida trio.

Maksimalna preporučena doza kombinacije valsartan/amlodipin/HCT je 320 mg/10 mg/25 mg.

Posebne populacije

Oštećena funkcija bubrega

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi hidrohlortiazid, lek Yanida trio je kontraindikovan kod pacijenata sa anurijom (videti odeljak 4.3.) i kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration rate, GFR) <30 mL/ min/1,73 m2) (videti odeljke 4.3, 4.4. i 5.2).

Nije potrebno prilagođavanje početne doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Oštećena funkcija jetre

Zbog toga što se u njegovom sastavu nalazi valsartan, lek Yanida trio je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3). Kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre, bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je 80 mg i zato lek Yanida trio nije pogodan za ovu grupu pacijenata (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2). Preporuke za doziranje amlodipina nisu ustanovljene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kada se hipertenzivni pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre koji ispunjavaju uslove za lečenje, prevode na terapiju lekom Yanida trio (videti odeljak 4.1), treba koristiti formulaciju koja sadrži najmanju dostupnu dozu amlodipina.

Srčana insuficijencija i koronarna arterijska bolest

Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija postoji ograničeno iskustvo sa primenom kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid, naročito sa maksimalnim dozama. Preporučuje se oprez kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i bolešću koronarnih arterija, posebno prilikom primene maksimalnih doza kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlorotiazid (od 320 mg/10 mg/25 mg).

Starije osobe (starosti 65 godina ili više)

Preporučuje se oprez uz češće određivanje krvnog pritiska kod starijih pacijenata, posebno prilikom primene maksimalne doze kombinacije valsatran/amlodipin/HCT, 320 mg/10 mg/25 mg, s obzirom da su dostupni podaci za ovu grupu pacijenata ograničeni. Prilikom prevođenja starijih pacijenata koji ispunjavaju uslove za lečenje na terapiju lekom Yanida trio (videti odeljak 4.1), treba koristiti formulaciju koja sadrži najmanju dostupnu dozu amlodipina.

Pedijatrijska populacija

Primena kombinacije valsartan/amlodipin/HCT nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji (pacijenti mlađi od 18 godina) u indikaciji primarne hipertenzije.

Način primene

Oralna primena.

Lek Yanida trio se može uzeti uz obrok ili nezavisno od njega. Tablete treba progutati cele uz malo vode, u isto vreme svakog dana, najbolje ujutru.

• Preosetljivost na aktivne supstance, na druge sulfonamidske derivate, na derivate dihidropiridina, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
• Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4. i 4.6).
• Oštećena funkcija jetre, bilijarna ciroza ili holestaza.
• Teško oštećenje funkcije bubrega (GFR < 30 mL/min/1,73 m2), anurija i kod pacijenata na dijalizi.
• Istovremena primena kombinacije valsartan/amlodipin/HCT sa lekovima koji sadrže aliskiren kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenom funkcijom bubrega (GFR < 60 mL /min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
• Refraktorna hipokalemija, hiponatremija, hiperkalcemija i simptomatska hiperurikemija.
• Teška hipotenzija.
• Šok (uključujući kardiogeni šok).
• Opstrukcija protoka iz leve komore (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i stenoza aorte visokog stepena).
• Hemodinamski nestabilna srčana insuficijencija posle akutnog infarkta miokarda.

Nije utvrđena bezbednost i efikasnost upotrebe amlodipina u hipertenzivnoj krizi.

Pacijenti sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili deplecijom volumena

U kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa umerenom do teškom nekomplikovanom hipertenzijom, izražena hipotenzija, uključujući ortostatsku hipotenziju, je zabeležena kod 1,7% pacijenata na terapiji maksimalnom dozom kombinacije valsartan/amlodipin/HCT (320 mg/10 mg/25 mg) u poređenju sa 1,8 % pacijenata na terapiji kombinacijom valasartan/hidrohlortiazid (320 mg/25 mg), 0,4 % pacijenata na terapiji kombinacijom valsartan/amlodipin (320 mg/10 mg) i 0,2% pacijenata na terapiji kombinacijom amlodipin/hidrohlortiazid (10 mg/25 mg).

Kod pacijenata sa smanjenom koncentracijom natrijuma i/ili deplecijom volumena, kao što su oni koji primaju velike doze diuretika, nakon početka terapije lekom Yanida trio, se može javiti simptomatska hipotenzija. Lek Yanida trio se može koristiti samo nakon korekcije postojeće smanjene koncentracije natrijuma i/ili deplecije volumena.

Ako dođe do pojave izražene hipotenzije u toku primene leka Yanida trio, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, dati mu intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Terapija se može nastaviti kad se krvni pritisak stabilizuje.

Promene elektrolita u serumu

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

U kontrolisanoj studiji sa kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid, suprotna dejstva 320 mg valsartana i 25 mg hidrohlortiazida na koncentraciju kalijuma u serumu su bila približno uravnotežena kod mnogih pacijenata. Kod drugih pacijenata, jedno od ova dva dejstva može biti dominantno. Trebalo bi periodično, u odgovarajućim vremenskim intervalima, određivati koncentracije elektrolita u serumu radi otkrivanja mogućeg poremećaja ravnoteže elektrolita.

Periodično određivanje koncentracije elektrolita i kalijuma u serumu bi trebalo sprovoditi u odgovarajućim vremenskim intervalima radi otkrivanja mogućeg poremećaja elektrolita, naročito kod pacijenata sa drugim faktorima rizika kao što su oštećenje funkcije bubrega, terapija drugim lekovima ili prethodni poremećaj ravnoteže elektrolita u anamnezi.

Valsartan

Ne preporučuje se istovremena primena sa suplementima kalijuma, diureticima koji štede kalijum, zamenama za kuhinjsku so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (heparin, itd.). Ako je potrebno treba sprovoditi praćenje koncentracije kalijuma.

Hidrohlortiazid (engl. hydrochlorothiazide, HCT)

Terapija lekom Yanida trio se može započeti samo posle korigovanja hipokalemije i istovremeno prisutne hipomagnezemije, ako postoji. Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hipokalemije ili pogoršaju već postojeću hipokalemiju. Tiazidne diuretike treba primenjivati oprezno kod pacijenata sa stanjima koja obuhvataju povećani gubitak kalijuma, npr. nefropatije sa gubitkom soli i prerenalni (kardiogeni) poremećaj funkcije bubrega. Ako se tokom primene hidrohlortiazida razvije hipokalemija, terapiju lekom Yanida trio treba prekinuti dok se ne postigne stabilno održavanje koncentracije kalijuma.

Tiazidni diuretici mogu da ubrzaju pojavu nove hiponatremije i hipohloremijske alkaloze ili da pogoršaju postojeću hiponatremiju. Zabeležena je hiponatremija, praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija). Terapija hidrohlortiazidom se može započeti samo posle korekcije postojeće hiponatremije. U slučaju da se prilikom terapije lekom Yanida trio razvije teška i nagla hiponatremija, terapiju treba prekinuti dok se ne normalizuje natremija.

Stanje svih pacijenata koji primaju tiazidne diuretike bi trebalo periodično pratiti zbog disbalansa elektrolita, naročito kalijuma, natrijuma i magnezijuma.

Oštećena funkcija bubrega

Tiazidni diuretici mogu ubrzati nastanak azotemije kod pacijenata sa hroničnom bolešću bubrega. Kada se lek Yanida trio koristi kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, preporučuje se periodično praćenje koncentracije elektrolita (uključujući kalijum), kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Lek Yanida trio je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, anurijom i kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.3).

Nije potrebno prilagođavanje doze leka Yanida trio kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR≥ 30 mL /min/1,73 m2).

Stenoza bubrežne arterije

Lek Yanida trio treba oprezno primenjivati u terapiji hipertenzije kod pacijenata sa jednostranom ili obostranom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom bubrežne arterije kada postoji samo jedan bubreg koji je u funkciji, s obzirom na to da se kod ovih pacijenata mogu javiti povećanje vrednosti uree u krvi i kreatinina u serumu.

Transplantacija bubrega

Do sada nema iskustva sa bezbednom primenom kombinacije valsartan/amlodipin/HCT kod pacijenata sa nedavno obavljenom transplantacijom bubrega.

Oštećena funkcija jetre

Valsartan se uglavnom eliminiše nepromenjen putem žuči. Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i PIK vrednosti su veće kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre; nisu utvrđene preporuke za doziranje. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana je 80 mg i zbog toga primena leka Yanida trio nije pogodna za ovu grupu pacijenata (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).

Angioedem

Kod pacijenata na terapiji valsartanom zabeležen je angioedem, koji obuhvata oticanje larinksa i glotisa, koji dovodi do opstrukcije disajnih puteva i/ili oticanja lica, usana, farinksa i/ili jezika. Neki od ovih pacijenata su ranije imali angioedem sa drugim lekovima, uključujući inhibitore angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitore). Kod pacijenata kod kojih se javi angioedem, potrebno je odmah obustaviti primenu leka Yanida trio i ne treba ga ponovo primenjivati.

Srčana insuficijencija i koronarna arterijska bolest/stanje posle infarkta miokarda

Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, promene u funkciji bubrega se mogu očekivati kod podložnih pojedinaca. Kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom, čija funkcija bubrega zavisi od sistema renin-angiotenzin-aldosteron, terapija ACE inhibitorima i antagonistima receptora angiotenzina bila je povezana sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (retko) akutnom insuficijencijom bubrega i/ili smrtnim slučajem. Slični ishodi su bili zabeleženi i kod terapije valsartanom. U evaluaciju pacijenata sa srčanom insuficijencijom ili u stanjima posle infarkta miokarda uvek treba uključiti procenu funkcije bubrega.

U dugotrajnom, placebo-kontrolisanom ispitivanju (PRAISE-2) amlodipina kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom ne-ishemijske etiologije, NYHA klase III i IV (engl. New York Heart Association Classification, NYHA), primena amlodipina je bila povezana sa učestalim prijavljivanjem plućnog edema, uprkos tome što nije bilo značajnih razlika u incidenci pogoršanja srčane insuficijencije u poređenju sa placebom.

Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba oprezno koristiti kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, s obzirom da mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Preporučuje se oprez kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i koronarnom arterijskom bolešću, posebno prilikom primene maksimalne doze kombinacije valsartan/amlodipin/HCT (320 mg/10 mg/25 mg), s obzirom da su podaci za ovu populaciju pacijenata ograničeni.

Stenoza aortne i mitralne valvule

Kao i sa drugim vazodilatatorima, posebna pažnja se mora obratiti kod pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom stenozom aorte koja nije teškog stepena.

Trudnoća

Terapiju antagonistima angiotenzin II receptora (engl. Angiotensin II Receptor Antagonist, AIIRAs) ne treba započeti tokom trudnoće. Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije lekovima iz grupe AIIRA neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prevesti na druge opcije antihipertenzivne terapije koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se trudnoća utvrdi, lečenje lekovima iz grupe AIIRA treba odmah prekinuti, i ako je prikladno, treba započeti lečenje drugom terapijskom opcijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).

Primarni hiperaldosteronizam

Pacijente sa primarnim hiperaldosteronizmom ne bi trebalo lečiti antagonistom angiotenizina II, valsartanom jer njihov renin-angiotenzinski sistem nije aktiviran. Stoga se ne preporučuje upotreba leka Yanida trio kod ove populacije.

Sistemski eritematozni lupus

Zabeleženo je da tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, pogoršavaju ili aktiviraju sistemski eritematozni lupus.

Drugi metabolički poremećaji

Tiazidni diuretici, uključujući hidrohlortiazid, mogu da izmene toleranciju na glukozu i povećaju nivoe holesterola, triglicerida i mokraćne kiseline u serumu. Kod pacijenata sa dijabetesom može biti potrebno prilagođavanje doze insulina ili hipoglikemijskih lekova koji se uzimaju oralno.

Zbog prisustva hidrohlortiazida, lek Yanida trio je kontraindikovan kod simtpomatske hiperurikemije. Hidrohlortiazid može povećati koncentraciju mokraćne kiseline u serumu zbog smanjenog klirensa mokraćne kiseline i može izazvati ili pogoršati hiperurikemiju kao i ubrzati pojavu gihta kod osetljivih pacijenata.

Tiazidi smanjuju izlučivanje kalcijuma mokraćom, te mogu prouzrokovati povremena i blaga povećanja koncentracije kalcijuma u serumu, u slučaju kada nisu prisutni poznati poremećaji metabolizma kalcijuma. Primena leka Yanida trio je kontraindikovana kod pacijenata sa hiperkalcemijom i ovaj lek se može koristiti samo posle korekcije bilo koje prethodno postojeće hiperkalcemije. Terapiju lekom Yanida trio treba prekinuti ako se razvije hiperkalcemija u toku lečenja. Koncentraciju kalcijuma u serumu treba periodično pratiti tokom terapije tiazidima. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz postojanja skrivenog hiperparatireoidizma. Primenu tiazida treba prekinuti pre nego što se sprovedu ispitivanja funkcije paratireoidne žlezde.

Fotosenzitivnost

Zabeleženi su slučajevi fotosenzitivnih reakcija tokom terapije tiazidnim diureticima (videti odeljak 4.8). Ako se tokom terapije kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT pojave fotosenzitivne reakcije, preporučuje se prekid terapije. Ako se ponovna primena diuretika smatra neophodnom, preporučuje se zaštita izložene kože od sunca ili veštačkog UVA zračenja.

Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla

Primena hidrohlortiazida, sulfonamida, je bila povezivana sa idiosinkratskom reakcijom koja dovodi do horoidalne efuzije sa poremećajem vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjenja oštrine vida ili bol u oku i obično se javljaju nekoliko sati

do jedne nedelje nakon započinjanja terapije. Nelečen akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida.

Primarna terapija je prekid uzimanja hidrohlortiazida, što je pre moguće. Ukoliko se ne postigne kontrola intraokularnog pritiska trebalo bi razmotriti hitno medicinsko ili hirurško lečenje. Faktori rizika za pojavu akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu biti podaci o alergiji na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.

Opšta upozorenja

Potreban je oprez kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na druge antagoniste angiotenzin II receptora. Reakcije preosetljivosti na hidrohlortiazid se češće mogu javiti kod pacijenata sa alergijom i astmom.

Starije osobe (starosti 65 godina ili stariji)

Preporučuje se oprez, uključujući češće praćenje krvnog pritiska kod starijih pacijenata posebno prilikom korišćenja maksimalne doze kombinacije valsartan/amlodipin/HCT (320 mg/10 mg/25 mg), s obzirom da su dostupni podaci za ovu grupu pacijenata ograničeni.

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)

Dokazi potvrđuju da istovremena primena ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II (engl. Angiotensin Receptor Blockers, ARBs) ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjuje bubrežnu funkciju (uključujući akutnu renalnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS istovremenom upotrebom ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena se iz tog razloga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).

Ukoliko se terapija sa dvostrukom blokladom smatra apsolutno neophodnom, treba je sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste uz često praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska. ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II ne bi trebalo istovremeno da se koriste kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.

Nemelanomski karcinom kože

Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (eng. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (eng. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.

Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid potrebno je informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno proveravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničena izloženost sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može da bude potrebno da se razmotri opravdanost primene hidrohlortiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8).

Nisu obavljena formalna ispitivanja interakcija kombinacije valsartan/amlodipin/HCT sa drugim lekovima. Stoga, u ovom odeljku su date informacije o interakcijama sa drugim lekovima koje su poznate za pojedinačne aktivne supstance ovog leka.

Ipak, važno je uzeti u obzir da lek Yanida trio može da poveća hipotenzivni efekat drugih antihipertenzivnih lekova.

Ne preporučuje se istovremena primena

Potreban je oprez prilikom istovremene primene

Dvostruka blokada RAAS-a sa antagonistima receptora angiotenzina II, ACE inhibitorima ili aliskirenom

Podaci iz kliničkih studija su ukazali da je dvostruka blokada RAAS-a istovremenom primenom ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava poput hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa upotrebom samo jednog agensa koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).

Trudnoća

Valsartan

Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE-inhibitorima tokom prvog trimestra nisu odlučujući; međutim, malo povećanje rizika se ne može isključiti. Iako nema kontrolisanih epidemioloških podataka o riziku sa antagonistima angiotenzin II receptora (AIIRAs), sličan rizik može postojati i za ovu vrstu lekova. Osim ukoliko se smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na druge opcije antihipertenzivnih terapija koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu u trudnoći. Kada se trudnoća potvrdi, lečenje lekovima iz grupe AIIRA treba odmah prekinuti, i ako je odgovarajuće, započeti lečenje drugom terapijskom opcijom.

Poznato je da izloženost terapiji lekovima iz grupe AIIRA tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće kod ljudi izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramnion, usporeno okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3.). Ako je do izloženosti lekovima AIIRA grupe došlo od drugog trimestra trudnoće nadalje, savetuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i okoštavanja lobanje.

Odojčad čije su majke uzimale lekove AIIRA grupe treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja hipotenzije (videti odeljke 4.3. i 4.4.).

Amlodipin

Nije utvrđena bezbednost primene amlodipina tokom trudnoće kod ljudi. U ispitivanjima na životinjama, zabeležena je reproduktivna toksičnost pri velikim dozama (videti odeljak 5.3). Upotreba u trudnoći se preporučuje samo kada nema bezbednije opcije i kada sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Hidrohlortiazid

Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće, posebno tokom prvog trimestra. Studije na životinjama nisu pružile dovoljno podataka.

Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra može ugroziti feto-placentnu perfuziju i izazvati fetalne i neonatalne efekte poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid

Nema iskustava sa primenom kombinacije valsartan/amlodipin/HCT kod trudnica. Prema postojećim podacima o pojedinačnim aktivnim supstancama koje ulaze u sastav leka, upotreba leka Yanida trio se ne preporučuje tokom prvog trimestra i kontraindikovana je tokom drugog i trećeg trimestra (videti odeljke 4.3. i 4.4)

Dojenje

Nema dostupnih informacija o primeni valsartana tokom dojenja. Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze leka koju u odnosu na dozu koju primi majka primi odojče procenjen je na 3-7% (interkvartilni opseg), sa maksimalnom vrednošću od 15%. Dejstvo amlodipina na odojče je nepoznato. Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Tiazidni diuretici u većim dozama izazivaju intenzivnu diurezu koja može inhibirati stvaranje mleka. Primena leka Yanida trio tokom dojenja se ne preporučuje. Ako se lek Yanida trio koristi tokom dojenja potrebno je uzimati najmanje moguće doze. Tokom dojenja se savetuju se druge terapijske opcije sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, posebno u slučaju dojenja novorođenčeta ili prevremeno rođene bebe.

Plodnost

Nema kliničkih ispitivanja o uticaju kombinacije valsartan/amlodipin/HCT na plodnost.

Valsartan

Valsartan nema neželjena dejstva na sposobnost reprodukcije mužjaka ili ženki pacova pri oralnim dozama do 200 mg/kg/dan. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi, računato na osnovu mg/m2 (u izračunavanju se pretpostavlja oralna doza od 320 mg/dan kod pacijenata telesne mase 60 kg).

Amlodipin

Prijavljene su reverzibilne biohemijske promene na glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su primali blokatore kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka o potencijalnom uticaju amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima, zabeležena su neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Pacijenti koji uzimaju kombinaciju lekova valsartan/amlodipin/HCT i upravljaju vozilima i mašinama treba da imaju u vidu da im se povremeno može javiti vrtoglavica ili umor.

Amlodipin može imati slab ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ukoliko pacijenti koji uzimaju kombinaciju valsartan/amlodipin/HCT osećaju vrtoglavicu, glavobolju, umor ili mučninu, mogućnost reagovanja im može biti umanjena.

Bezbednosni profil kombinacije valsartan/amlodipin/HCT je zasnovan na kliničkim studijama sprovedenim sa tom kombinacijom i poznatom bezbednosnom profilu pojedinačnih aktivnih supstanci valsartana, amlodipina i hidrohlortiazida.

Sažetak bezbednosnog profila

Bezbednost primene kombinacije valsartan/amlodipin/HCT je procenjivana pri maksimalnoj dozi od 320 mg/10 mg/25 mg u jednoj kontrolisanoj kratkoročnoj kliničkoj studiji (8 nedelja) sa 2271 pacijenata, od čega je 582 pacijenta primalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom i hidrohlortiazidom. Neželjene reakcije su uglavnom po prirodi bile blage i prolazne i samo retko je bilo potrebno prekinuti terapiju. U ovoj aktivno kontrolisanoj kliničkoj studiji, najčešći razlog za prekid terapije kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT su bile vrtoglavica i hipotenzija (0,7%).

U osmonedeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji nisu uočene značajne nove ili neočekivane neželjene reakcije sa trojnom terapijom u odnosu na poznate neželjene efekte komponenata u monoterapiji ili terapiji sa dve komponente.

U osmonedeljnoj kontrolisanoj kliničkoj studiji, primećene promene laboratorijskih parametara prilikom primene trojne kombinacije bile su male i konzistentne u odnosu na farmakološki mehanizam delovanja pojedinačnih komponenti. Prisustvo valsartana u trojnoj kombinaciji smanjuje hipokalemijsko dejstvo hidrohlortiazida.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, navedene u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa i učestalošću, se odnose na primenu kombinacije valsartan/amlodipin/HCT, ali i primene valsartana, amlodipina i hidrohlortiazida, pojedinačno.

Učestalost javljanja je definisana kao: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*Videti odeljak 4.4 Fotosenzitivnost

**Uglavnom udruženo sa holestazom

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nemelanomski karcinom kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, primećena je povezanost između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Simptomi

Ne postoje iskustva sa predoziranjem kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT. Moguće je da je glavni simptom predoziranja valsartanom izražena hipotenzija, praćena vrtoglavicom. Predoziranje amlodipinom može da dovede do preterane periferne vazodilatacije i moguće refleksne tahikardije. Sa amlodipinom su prijavljeni slučajevi izražene i potencijalno produžene sistemske hipotenzije, uključujući i stanje šoka sa smrtnim ishodom.

Terapija

Valsartan/Amlodipin/ Hidrohlortiazid

Klinički značajna hipotenzija, kao rezultat predoziranja kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT, zahteva primenu suportivnih kardiovaskularnih mera, uključujući čestu kontrolu srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta, i pažljivo praćenje volumena tečnosti u cirkulaciji i izlučenog urina. Vazokonstriktor može da bude od pomoći u uspostavljanju normalnog vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu primenu. Kalcijum-glukonat, primenjen intravenski, može da bude od koristi u poništavanju dejstva na blokiranje kalcijumskih kanala.

Valsartan

Malo je verovatno da se valsartan može ukloniti iz organizma hemodijalizom.

Amlodipin

Ako je do uzimanja leka došlo nedavno, može se razmotriti indukcija povraćanja i ispiranje želuca. Primena aktivnog uglja kod zdravih dobrovoljaca neposredno ili do dva sata nakon uzimanja amlodipina dovela je do značajnog smanjenja resorpcije amlodipina.

Malo je verovatno da se amlodipin može ukloniti iz organizma hemodijalizom.

Hidrohlortiazid

Predoziranje lekom hidrohlortiazid je povezano sa smanjenjem koncentracije elektrolita (hipokalemija, hipohloremija) i hipovolemijom kao posledicom prekomerne diureze. Najčešći znaci i simptomi predoziranja su mučnina i pospanost. Hipokalemija može dovesti do mišićnih spazama i/ili naglašene aritmije koja je povezana sa istovremenom upotrebom glikozida digitalisa ili određenih antiaritmika.

Stepen uklanjanja hidrohlortiazida hemodijalizom nije utvrđen.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji deluju na renin-angiotenzin sistem; antagonisti receptora angitenzina II, ostale kombinacije

ATC šifra: C09DX01

Mehanizam dejstva

Ovaj lek sadrži kombinaciju tri antihipertenzivne aktivne supstance sa komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa primarnom hipertenzijom: valsartana koji pripada grupi antagonista receptora angiotenzina II, amlodipina, koji pripada grupi kalcijumskih antagonista i hidrohlortiazida koji pripada grupi tiazidnih diuretika. Kombinacija ovih supstanci ima aditivan antihipertenzivni efekat.

Valsartan/Amlodipin/HCT

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinička efikasnost i bezbednost kombinacije valsartan/amlodipin/HCT su ispitivani u dvostruko-slepoj, aktivno kontrolisanoj studiji kod hipertenzivnih pacijenata. Ukupno 2271 pacijenata sa umerenom do teškom hipertenzijom (srednja vrednost sistolnog/ dijastolnog pritiska na početku je bila 170/107 mmHg) su primali terapiju valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid u dozi od 320 mg/10 mg/25 mg, valsartan/hidrohlortiazid u dozi od 320 mg/25 mg, valsartan/amlodipin u dozi od 320 mg/10 mg, ili amlodipin/hidrohlortiazid u dozi od 10 mg/25 mg. Na početku studije pacijenti su dobijali manje doze od njihovih terapijskih kombinacija i bili su titrirani do pune terapijske doze do 2. nedelje.

U osmoj nedelji srednja vrednost sniženja sistolnog / dijastolnog pritiska je bila 39,7/24,7 mmHg primenom kombinacije valsartan/amlodipin/HCT, 32,0/19,7 mmHg primenom kombinacije valsartan/hidrohlortiazid, 33,5/21,5 mmHg primenom kombinacije valsartan/amlodipin, i 31,5/19,5 mmHg primenom kombinacije amlodipin/hidrohlortiazid. Terapija trojnom kombinacijom je bila statistički superiornija u odnosu na svaku od tri dvojne terapijske kombinacije u smanjenju dijastolnog i sistolnog krvnog pritiska. Smanjenje sistolnog/ dijastolnog krvnog pritiska terapijom trojnom kombinacijom je bilo 7,6/5,0 mmHg veće od terapije kombinacijom valsartan/hidrohlortiazid, 6,2/3,3, mmHg veće od terapije kombinacijom valsartan/amlodipin, i 8,2/5,3 mmHg veće od terapije kombinacijom amlodipin/hidrohlortiazid. Potpuni efekat sniženja krvnog pritiska se postiže dve nedelje nakon uspostavljanja terapije maksimalnom dozom trojne kombinacije. Statistički veći udeo pacijenata je postigao kontrolu krvnog pritiska (<140/90 mmHg) sa trojnom kombinacijom valsartan/amlodipin/HCT (71%) u poređenju sa svakom od tri dvojne kombinovane terapije (45-54%) (p<0,0001).

U podgrupi od 283 pacijenta koji su fokusirani na ambulantno praćenje krvnog pritiska, zabeleženo je klinički i statistički superiornije smanjenje sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u toku 24 sata sa trojnom kombinacijom u poređenju sa kombinacijama: valsartan/amlodipin, valsartan/hidrohlortiazid, i amlodipin/hidrohlortiazid.

Valsartan

Mehanizam dejstva

Valsartan uzet oralno je aktivan lek, potentan i specifičan antagonist receptora angiotenzina II. Deluje selektivno na AT1 podtip receptora koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II.

Klinička efikasnost i bezbednost

Primena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja krvnog pritiska bez uticaja na vrednost pulsa.

Kod većine pacijenata, posle primene pojedinačne oralne doze leka, početak antihipertenzivne aktivnosti javlja se tokom 2 sata, a maksimalno sniženje krvnog pritiska postiže se tokom 4-6 sati od uzimanja leka. Antihipertenzivno dejstvo traje duže od 24 sata nakon primene. Za vreme ponovljene primene, maksimalno sniženje krvnog pritiska bilo kojom dozom postiže se tokom 2-4 nedelje.

Amlodipin

Mehanizam dejstva

Amlodipin, sastojak kombinacije valsartan/amlodipin/ hidrohlortiazid, inhibira transmembranski ulazak kalcijumovih jona u srčane i vaskularne glatke mišiće. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina predstavlja direktni opuštajući efekat na vaskularne glatke mišiće izazivajući smanjenje perifernog vaskularnog otpora i sniženje krvnog pritiska.

Farmakodinamski efekti

Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin vezuje i za dihidropiridinska i nedihidropiridinska vezujuća mesta na kalcijumovom kanalu. Kontraktilni procesi u srčanim i vaskularnim glatkim mišićima zavise od protoka ekstracelularnih jona kalcijuma u ćelije ovih mišića preko specifičnih jonskih kanala.

Posle primene terapijskih doza amlodipina pacijentima sa hipertenzijom, amlodipin izaziva vazodilataciju koja dovodi do sniženja krvnog pritiska i u ležećem i u uspravnom položaju. Ova sniženja krvnog pritiska

nisu praćena značajnijim promenama u brzini srčanih otkucaja ili vrednostima kateholamina u plazmi tokom dugotrajne primene.

Koncentracije leka u plazmi su u korelaciji sa dejstvom i kod mlađih i kod starijih pacijenata.

Kod pacijenata sa hipertenzijom i očuvanom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja renalnog vaskularnog otpora i do povećanja stepena glomerularne filtracije i efektivnog renalnog protoka plazme, bez promena u filtracionoj frakciji ili proteinuriji.

Kao i kod drugih blokatora kalcijumskih kanala, hemodinamska merenja funkcije srca u mirovanju i tokom fizičkog vežbanja (ili hodanja) kod pacijenata sa očuvanom ventrikularnom funkcijom koji su lečeni amlodipinom, uopšteno su pokazala malo povećanje srčanog indeksa bez značajnijeg uticaja na vrednost dP/dt ili na dijastolni pritisak ili volumen leve komore. U hemodinamskim studijama, primena amlodipina nije bila udružena sa negativnim inotropnim efektom kada je lek primenjivan u terapijskim dozama kod životinja i ljudi koji nisu ranije dobijali terapiju, čak i kada je primenjivan u kombinaciji sa beta-blokatorima kod ljudi.

Amlodipin ne menja funkciju sinoatrijalnog čvora niti atrioventrikularno sprovođenje kod životinja ili ljudi koji ranije nisu primali terapiju. U kliničkim studijama, u kojima je amlodipin bio primenjivan u kombinaciji sa beta-blokatorima kod pacijenata sa hipertenzijom ili anginom pektoris, nisu zabeleleženi neželjeni efekti na elektrokardiografske parametre.

Amlodipin je ispitivan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom, vazospastičnom anginom i angiografski potvrđenom bolešću koronarnih arterija.

Klinička efikasnost i bezbednost

Upotreba kod pacijenata sa hipertenzijom

Randomizovano dvostruko-slepo ispitivanje morbiditeta-mortaliteta nazvano Studija antihipertenzivne i terapije za snižavanje lipida u prevenciji srčanog udara (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) je sprovedeno radi poređenja novijih terapija: amlodipin u dozi od 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE- inhibitor) kao terapija prve linije u poređenju sa tiazidnim diuretikom, hlorotalidonom u dozi od 12,5- 25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.

Randomizovano je ukupno 33357 hipertenzivnih pacijenata starosti 55 godina ili starijih i praćeno u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca, uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u studiju) ili dokumentovanu drugu aterosklerotičnu kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), lipoproteine velike gustine-holesterol <35 mg/dL ili <0,906 mmol/L (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), trenutni status pušača (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda se sastojao od koronarne bolesti srca sa smrtnim ishodom ili infarkta miokarda bez smrtnog ishoda.

Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja ishoda između terapije amlodipinom i terapije hlorotalidonom: vrednost stope rizika (engl. risk ratio, RR) je 0,98 95% CI (0,90-1,07) p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda, incidenca insuficijencije srca (sastavni deo kombinovanih koronarnih bolesti kao primarnog parametra) je bila značajno veća u grupi koja je lečena amlodipinom u poređenju sa grupom na hlorotalidonu (10,2% prema 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25-1,52] p<0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u stepenu mortaliteta svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i hlorotalidonu RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.

Hidrohlortiazid

Mehanizam dejstva

Mesto delovanja tiazidnih diuretika je prevashodno u distalnim bubrežnim tubulima. Pokazano je da u bubrežnom korteksu postoji receptor visokog afiniteta, kao primarno mesto vezivanja, za dejstvo tiazidnog diuretika i inhibiciju transporta NaCl u distalnim tubulima. Način delovanja tiazida je preko inhibicije Na+Cl– kotransportera, verovatno kompeticijom za mesto vezivanja Cl– čime se utiče na mehanizam reapsorpcije elektrolita: direktnim povećanjem ekskrecije natrijuma i hlorida u približno jednakim količinama, i indirektno, ovim diuretskim delovanjem se smanjuje volumen plazme, sa posledičnim povećanjima aktivnosti renina u plazmi, sekrecije aldosterona i gubitka kalijuma putem urina, i smanjenjem kalijuma u serumu.

Nemelanomski karcinom kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC)

Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (engl. basal cell carcinoma, BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (engl. squamous cell carcinoma, SCC), uparenih sa 1430833 i 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlortiazida (≥50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim odnosom verovatnoće (engl. odds ratio, OR) od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (eng. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlortiazida (~25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~100000 mg) (videti takođe odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Evropska Agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka sa trojnom kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid u svim podgrupama pedijatrijske populacije kod esencijalne hipertenzije (videti odeljak 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primeni).

Ostalo: dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)

Dve velike randomizovane, kontrolisane studije – Globalno istraživanje ishoda stalne terapije telmisartanom samostalno i u kombinaciji sa ramiprilom (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial, ONTARGET] i Nefropatija kod veterana sa dijabetesom (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, VA NEPHRON-D] su ispitivale upotrebu kombinacije ACE inhibitora sa antagonistom receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata koji u anamnezi imaju kardiovaskularnu i cerebrovaskularnu bolest, ili dijabetes melitus tip 2 koje su praćene dokazima o oštećenju ciljnog organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.

Ove studije su ukazale da ne postoji značajno korisno dejstvo na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je primećen povećan rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II.

Iz tog razloga ACE inhibitore i antagoniste receptora angiotenzina II ne treba istovremeno koristiti kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom (videti odeljak 4.4).

Ispitivanje aliskirena kod dijabetesa tipa 2 korišćenjem kardiovaskularnih i oboljenja bubrega kao parametara praćenja ishoda (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints, ALTITUDE) je bila studija dizajnirana tako da se ispita korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorima ili antagonistima receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i hroničnim oboljenjenjem bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oba. Studija je završena ranije zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Smrt kardiovaskularnog porekla i moždani udar su bili brojčano češći u grupi pacijenata koji su primali aliskiren u poređenju sa placebo grupom, a i neželjene reakcije i ozbiljne neželjene reakcije od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i oštećenje funkcije bubrega) su prijavljivane češće u grupi pacijenata koji su primali aliskiren u poređenju sa placebo grupom.

Linearnost

Valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid imaju linearnu farmakokinetiku.

Valsartan/Amlodipin/Hidrohlortiazid

Posle oralne primene kombinacije valsartan/amlodipin/HCT kod zdravih osoba, maksimalne koncentracije u plazmi valsartana se postižu za 3 sata, amlodipina za 6-8 sati i hidrohlortiazida za 2 sata. Brzina i obim resorpcije valsartana, amlodipina i hidrohlortiazida iz trojne kombinacije su iste kao kada su primenjene u obliku pojedinačnih formulacija.

Valsartan

Resorpcija

Posle oralne primene valsartana samostalno, njegove maksimalne koncentracije u plazmi postižu se za 2-4 sata. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 23%. Hrana smanjuje izloženost (mereno preko vrednosti PIK-a) valsartanu za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, mada posle otprilike 8 sati od primene, koncentracije valsartana u plazmi su slične i kod pacijenata koji su lek uzimali uz obrok i kod onih koji su ga uzimali natašte. Ovo smanjenje vrednosti PIK, međutim, nije praćeno sa klinički značajnim smanjenjem terapijskog dejstva, pa se valsartan može uzimati uz obrok ili nezavisno do njega.

Distribucija

U stanju ravnoteže volumen distribucije valsartana posle intravenske primene iznosi oko 17 L, ukazujući da valsartan ne prelazi u tkiva u većoj meri. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine seruma (94-97%), uglavnom za albumin.

Biotransformacija

Valsartan ne podleže u većoj meri biotransformaciji i samo oko 20% primenjene doze se može naći u obliku metabolita. Hidroksi metabolit je identifikovan u plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% vrednosti PIK-a valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.

Eliminacija

Valsartan pokazuje multieksponencijalnu opadajuću kinetiku (t1/2α < 1 sat i t1/2β približno 9 sati). Valsartan se primarno eliminiše uglavnom u nepromenjenom obliku fecesom (oko 83% primenjene doze) i urinom (oko 13% primenjene doze). Posle intravenske primene, klirens u plazmi valsartana iznosi oko 2 L/h, a njegov renalni klirens 0,62 L/h (približno 30% od ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije valsartana je 6 sati.

Amlodipin

Resorpcija

Posle samostalne oralne primene terapijskih doza amlodipina, maksimalne koncentracije leka u plazmi postižu se za 6-12 sati. Izračunata vrednost apsolutne biološke raspoloživosti amlodipina kreće se između 64% i 80%. Unos hrane ne utiče na bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

Volumen distribucije amlodipina iznosi otprilike 21 L/kg. U in vitro studijama sa amlodipinom pokazano je da je otprilike 97,5% cirkulišućeg leka vezano za proteine plazme.

Biotransformacija

Amlodipin se u velikoj meri (oko 90%) metaboliše u jetri, u neaktivne metabolite. Eliminacija

Amlodipin se iz plazme eliminiše dvofazno, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od otprilike 30-50 sati. Koncentracije postižu stanje ravnoteže u plazmi posle 7-8 dana kontinuirane primene leka. Urinom se izluči 10% nepromenjenog leka i 60% njegovih metabolita.

Hidrohlortiazid

Resorpcija

Resorpcija hidrohlortiazida posle oralne doze je brza (Tmax oko 2 sata). Povećanje srednje vrednosti PIK-a je linearno i proporcionalno dozi u terapijskom opsegu.

Uticaj hrane na resorpciju hidrohlortiazida, ako postoji, ima mali klinički značaj. Apsolutna bioraspoloživost hidrohlortiazida je 70% posle oralne primene.

Distribucija

Prividni volumen distribucije je 4-8 L/kg. Hidrohlortiazid je u cirkulaciji vezan za serumske proteine (40- 70%) uglavnom za serumski albumin. Hidrohlortiazid se takođe akumulira u eritrocitima u približno 3 puta većoj koncentraciji nego u plazmi.

Biotransformacija

Hidrohlortiazid se eliminiše pretežno kao nepromenjen lek. Eliminacija

Hidrohlortiazid se eliminiše iz plazme sa prosečnim poluvremenom eliminacije od 6 do 15 sati u terminalnoj fazi eliminacije. Nema promene u kinetici hidrohlortiazida pri ponovnom uzimanju doze, a akumulacija je minimalna ako se uzima jednom dnevno. Više od 95% resorbovane doze se izlučuje u nepromenjenom obliku urinom. Bubrežni klirens se odvija pasivnom filtracijom i aktivnim izlučivanjem u bubrežnim tubulima.

Specijalne populacije

Pedijatrijska populacija (uzrasta ispod 18 godina)

Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka o primeni leka u pedijatrijskoj populaciji.

Starije osobe (65 godina ili stariji)

Prosečna sistemska vrednost PIK-a valsartana veća je za 70% kod starijih osoba nego kod mlađih osoba, pa je stoga potreban oprez pri povećanju doze. Sistemska izloženost valsartanu je neznatno povećana kod starijih u poređenju sa mlađim osobama, ali nije pokazano da ima bilo kakav klinički značaj.

Vreme za postizanje maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično i kod mlađih i kod starijih pacijenata. Kod starijih pacijenta, klirens amlodipina pokazuje tendenciju smanjenja, prouzrokujući povećanje vrednosti PIK-a i produženje poluvremena eliminacije.

Ograničeni podaci ukazuju na to da je sistemski klirens hidrohlortiazida smanjen i kod zdravih starijih pacijenata i kod starijih pacijenata sa hipertenzijom u poređenju sa mlađim zdravim dobrovoljcima.

S obzirom da se tri komponente podjenako dobro tolerišu kod mlađih i starijih pacijenata, preporučuju se uobičajeni režimi doziranja (videti odeljak 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Kao što je očekivano, za supstance čiji je bubrežni klirens samo 30% ukupnog klirensa iz plazme, nije uočena povezanost između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu.

Oštećenje funkcije bubrega ne utiče značajnije na farmakokinetiku amlodipina.

Pacijenti sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega mogu prema tome primiti uobičajenu početnu dozu (videti odeljke 4.2. i 4.4.).

Ako postoji oštećenje funkcije bubrega, srednje maksimalne vrednosti u plazmi i PIK vrednosti hidrohlortiazida su povećane, a izlučivanje urina smanjeno. Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, zapaženo je 3 puta veće povećanje vrednosti PIK-a hidrohlortiazida. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega uočeno je da se vrednost PIK povećala 8 puta.

Kombinacija valsartan/amlodipin/HCT je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije bubrega, anurijom ili kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.3).

Oštećenje funkcije jetre

U proseku, kod pacijenata sa blagim do umerenim hroničnim oboljenjem jetre, izloženost valsartanu (mereno preko PIK vrednosti) je dva puta veća u odnosu na onu određenu kod zdravih dobrovoljaca (usaglašeno prema starosti, polu i telesnoj masi).

Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina što dovodi do povećanja vrednosti PIK za otprilike 40-60%.

Zbog komponente valsartana, kombinacija valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid je kontraindikovana kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljke 4.2 i 4.3).

Valsartan/Amlodipin/Hidrohlortiazid

U različitim pretkliničkim bezbednosnim studijama sprovedenim na nekoliko životinjskih vrsta sa valsartanom, amlodipinom, hidrohlortiazidom, kombinacijama valsartan/amlodipin, valsartan/hidrohlortiazid, i valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid, nema dokaza o sistemskoj ili toksičnosti

ciljnog organa koji bi negativno uticali na razvoj kombinacije valsartan/amlodipin/HCT za kliničku upotrebu kod ljudi.

Sprovedene su pretkliničke bezbednosne studije sa kombinacijom valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid u trajanju do 13 nedelja kod pacova. Ova kombinacija je dovela do očekivanog smanjenja ukupne mase crvenih krvnih zrnaca (eritrocita, hemoglobina, hematokrita i retikulocita), povećanja koncentracije uree u serumu, povećanja vrednosti kreatinina u serumu, povećanja koncentracije kalijuma u serumu, jusktaglomerularne (JG) hiperplazije u bubrezima i fokalne erozije u žlezdanom delu želuca kod pacova. Sve ove promene su bile reverzibilne nakon 4 nedelje oporavka i smatraju se posledicom preteranog farmakološkog efekta.

Kombinacija valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid nije ispitivana na genotoksičnost ili karcinogenost i nema dokaza o interakciji između ovih supstanci, koje su dugo vremena prisutne na tržištu. Međutim, valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid su ispitivani individulano na genotoksičnost i karcinogenost sa negativnim rezultatima.

Valsartan

Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu konvencionalnih studija bezbednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, toksičnog efekta na reprodukciju i razvoj.

Kod pacova, doze valsartana toksične za majku (600 mg/kg/dan) tokom poslednjih dana gestacije i laktacije dovele su do manjeg preživljavanja, manjeg povećanja telesne mase i odloženog razvoja (odvajanje ušne školjke i otvaranje ušnog kanala) kod mladunčadi (videti odeljak 4.6). Te doze kod pacova (600 mg/kg/dan) su približno 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze na osnovu mg/m2 (proračuni podrazumevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta od 60 kg).

U pretkliničkim bezbednosnim studijama, velike doze valsartana (200 do 600 mg/kg telesne mase) izazvale su kod pacova smanjenje parametara crvenih krvnih ćelija (eritrociti, hemoglobin, hematokrit) i dokaze o promenama u bubrežnoj hemodinamici (blago povećana koncentracija azota iz uree u plazmi i renalna tubularna hiperplazija i bazofilija kod mužjaka). Te doze kod pacova (200 i 600 mg/kg/dan) su približno 6 i 18 puta veće od maksimalne preporučene humane doze na osnovu mg/m2 (proračuni podrazumevaju oralnu dozu od 320 mg/dan i pacijenta od 60 kg).

Kod marmozet majmuna, pri sličnim dozama, promene su slične, iako mnogo teže, posebno u bubregu gde su promene dovele do nefropatije koja je uključivala povećanje vrednosti azota iz uree i kreatinina u plazmi. Kod obe vrste, takođe je zabeležena hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih ćelija. Smatra se da su sve promene uzrokovane farmakološkim delovanjem valsartana koji dovodi do dugotrajne hipotenzije, posebno kod marmozet majmuna. Čini se da kod ljudi, hipertrofija renalnih jukstaglomerularnih ćelija nema nikakav značaj, prilikom primene valsatrana u terapijskim dozama.

Amlodipin

Reproduktivna toksičnost

Ispitivanja reprodukcije na pacovima i miševima su pokazala odlaganje vremena porođaja, produženo trajanje porođaja i smanjenje preživljavanja mladunaca u dozama približno 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za ljude (preračunato na osnovu mg/kg).

Oštećenje plodnosti

Nije bilo uticaja na plodnost pacova koji su primali amlodipin (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* maksimalna preporučena doza kod ljudi od 10 mg, preračunato na osnovu mg/m2). U drugoj studiji sa pacovima u kojoj su mužjaci primali amlodipin-besilat tokom 30 dana u dozi uporedivoj sa dozom kod ljudi, preračunato na osnovu mg/kg, zabeležene su smanjene vrednosti folikulo-stimulirajući hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjivanja gustine sperme i broja zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin uz hranu tokom dve godine, u koncentracijama izračunatim da bi se dostigle vrednosti dnevnih doza 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu utvrđeni dokazi o kancerogenosti. Najveća doza (za miševe, slična, a za pacove dva puta* maksimalna preporučena klinička doza od 10 mg na osnovu mg/m2) je bila blizu maksimalne doze koju su miševi dobro podnosili, ali ne i pacovi.

Ispitivanja mutagenosti su pokazala da nema efekata povezanih s lekom na nivou gena ili hromozoma.

* ispitivanje zasnovano na pacijentu telesne mase 50 kg.

Yanida trio, 160 mg+5 mg+12,5 mg, film tablete

Jezgro tablete:

• celuloza, mikrokristalna;
• povidon K30;
• skrob, preželatinizovani;
• krospovidon;
• silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;
• natrijum-skrobglikolat (tip A);
• magnezijum-stearat. Film obloga tablete:

Opadry® white 03F28477 sastava:

• Hipromeloza 2910 (E464);
• Makrogol 6000 (E1521);
• Titan-dioksid (E171).

Yanida trio, 160 mg+5 mg+25 mg, film tablete

Jezgro tablete:

• celuloza, mikrokristalna;
• povidon K30;
• skrob, preželatinizovani;
• krospovidon;
• silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;
• natrijum-skrobglikolat (tip A);
• magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry® yellow 03F220032,sastava :

• Hipromeloza 2910 (E464);
• Makrogol 8000 (E1521);
• Titan-dioksid (E171);
• Talk (E553b);
• Gvožđe-oksid, žuti (E172);
• Gvožđe-oksid, crni (E172).

Yanida trio, 160 mg+10 mg+12,5 mg, film tablete

Jezgro tablete:

• celuloza, mikrokristalna;
• povidon K30;
• skrob, preželatinizovani;
• krospovidon;
• silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni;
• natrijum-skrobglikolat (tip A);
• magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry® yellow 03F82964, sastava:

• Hipromeloza 2910 (E464);
• Makrogol 8000 (E1521);
• Titan-dioksid (E171);
• Talk (E553b);
• Gvožđe-oksid, žuti (E172).

Nije primenljivo.

3 godine.

Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Unutrašnje pakovanje je PVC/TE/PVdC//Al blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Yanida trio sadrži tri aktivne supstance koje se zovu valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid. Sve tri supstance koje ulaze u sastav leka Yanida trio pomažu u kontroli povišenog krvnog pritiska.

• Valsartan pripada grupi lekova koje se nazivaju "antagonisti receptora angiotenzina II ". Angiotenzin II se proizvodi u organizmu i dovodi do sužavanja krvnih sudova i na taj način povećava krvni pritisak. Valsartan deluje tako što blokira dejstvo angiotenzina II.
• Amlodipin pripada grupi lekova koji se nazivaju "blokatori kalcijumskih kanala". Amlodipin sprečava ulazak kalcijuma u zid krvnih sudova i tako sprečava sužavanje (grčenje) krvnih sudova.
• Hidrohlortiazid pripada grupi lekova koji se zovi „tiazidni diuretici“. Hidrohlortiazid povećava izlučivanje mokraće, što takođe dovodi do smanjenja krvnog pritiska.

Kao rezultat sva ova tri mehanizma dolazi do opuštanja krvnih sudova i snižavanja krvnog pritiska.

Lek Yanida trio se koristi za lečenje povišenog krvnog pritiska kod odraslih pacijenata čiji je krvni pritisak već pod kontrolom istovremenim uzimanjem valsartana, amlodipina i hidrohlortiazida i kojima može odgovarati da uzimaju jednu tabletu koja sadrži sve tri aktivne supstance.

• ukoliko ste trudni više od 3 meseca ( takođe se preporučuje izbegavanje terapije lekom Yanida trio i u ranoj trudnoći, videti odeljak Trudnoća, dojenje i plodnost);
• ukoliko ste alergični na valsartan, na amlodipin ili bilo koji drugi lek koji je blokator kalcijumskih kanala, na hidrohlortiazid, na lekove koji su derivati sulfonamida (lekovi koji se koriste za lečenje infekcija pluća ili urinarnih infekcija), ili na bilo koji drugi sastojak ovog leka (videti odeljak 6). Ukoliko mislite da ste možda alergični, nemojte koristiti lek Yanida trio i konsultujte se sa svojim lekarom;
• ako imate oboljenje jetre, oštećenje malih žučnih puteva u jetri (bilijarna ciroza) koje može dovesti do nagomilavanja žuči u jetri (holestaza);
• ukoliko imate teško oboljenje bubrega ili ste na dijalizi;
• ukoliko ne možete da mokrite (anurija);
• ukoliko imate malu koncentraciju kalijuma ili natrijuma u krvi uprkos terapiji kojom se povećava koncentraciju kalijuma ili natrijuma u krvi;
• ukoliko imate veliku koncentraciju kalcijuma u krvi uprkos terapiji kojom se smanjuje koncentracija kalcijuma u krvi;
• ukoliko imate giht (prisustvo kristala mokraćne kiseline u zglobovima);
• ukoliko imate izrazito nizak krvni pritisak (hipotenzija);
• ukoliko imate suženje aortnog zaliska (stenoza aorte), izrazito povećanje debljine srčanog mišića (''opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija'') ili kardiogeni šok (stanje u kome Vaše srce ne može snabdeti organizam sa dovoljnom količinom krvi);
• ukoliko bolujete od slabosti (insuficijencije) srca nakon srčanog udara;
• ukoliko imate povećanu koncentraciju šećera u krvi i bolujete od dijabetesa tipa 2 (insulin-nezavisni dijabetes melitus) ili imate oštećenje funkcije bubrega, a uzimate lek za sniženje krvnog pritiska koji se naziva aliskiren.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Yanida trio ukoliko:

• imate malu koncentraciju kalijuma ili magnezijuma u krvi (sa ili bez simptoma kao što su mišićna slabost, grčevi mišića, nepravilan srčani ritam);
• imate malu koncentraciju natrijuma u krvi (sa ili bez simtoma kao što su umor, zbunjenost, grčenje mišića, konvulzije);
• imate veliku koncentraciju kalcijuma u krvi (sa ili bez simptoma kao što su mučnina, povraćanje, otežano pražnjenje creva,, bol u stomaku, često mokrenje, žeđ, mišićna slabost i grčenje);
• imate problema sa bubrezima, ako Vam je presađen bubreg ili ako Vam je rečeno da imate suženje bubrežnih arterija;
• imate problema sa jetrom;
• imate ili ste imali srčanu slabost (insuficijenciju) ili bolest srčanih arterija, posebno ako Vam je propisana maksimalna doza kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid (320 mg/10 mg/25 mg);
• ste imali srčani udar. Pažljivo pratite uputstva lekara o početnoj dozi. Možda će Vam lekar proveriti funkciju bubrega;
• Vam je lekar rekao da imate suženje zalistaka u srcu (koje se zove „aortna ili mitralna stenoza“);
• planirate trudnoću ili ste upravo saznali da ste trudni;
• imate aldosteronizam. Ovo je oboljenje kod koga nadbubrežne žlezde proizvode previše hormona, koji se zove aldosteron. U ovom slučaju upotreba leka Yanida trio se ne preporučuje;
• imate oboljenje sistemski eritematozni lupus (takođe se zove i „ lupus“ ili „ SLE“);
• imate dijabetes (povećana koncentracija šećera u krvi);
• imate povišene nivoe holesterola ili triglicerida u krvi;
• imate povećane vrednosti mokraćne kiseline u krvi;
• ste imali reakcije na koži kao što je osip nakon izlaganja suncu;
• ste imali alergijsku reakciju na druge lekove za terapiju visokog krvnog pritiska ili diuretike (lekovi za izbacivanje tečnosti), posebno ako imate astmu ili alergije;
• ste bili bolesni (povraćanje ili proliv);
• Vam se javi oticanje, naročito lica i grla, tokom primene drugih lekova (uključujući inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima). Ako Vam se jave ovakvi simptomi, prestanite da uzimate lek Yanida trio i odmah se obratite svom lekaru. Ne smete više nikad da uzimate lek Yanida trio;
• osetite vrtoglavicu i/ ili nesvesticu tokom terapije lekom Yanida trio, odmah obavestite svog lekara;
• Vam je oslabio vid ili imate bol u oku. Ovo mogu biti simptomi nakupljanja tečnosti u sloju očne jabučice koji sadrži krvne sudove (horoidalna efuzija) ili povećanog očnog pritiska i mogu se javiti tokom nekoliko sati do jedne nedelje od početka uzimanja leka Yanida trio. To može dovesti do trajnog gubitka vida, ukoliko se ne leči. Ukoliko ste alergični na penicilin ili sulfonamide (antibiotici), postoji povećani rizik za pojavu ovih poremećaja;
• uzimate neki od sledećih lekova koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska:
• ACE inhibitore (npr. enalapril, lizinopril, ramipril), naročito ukoliko imate poremećaj funkcije bubrega, kao posledicu šećerne bolesti;
• aliskiren;
• uzimate suplemente kalijuma, diuretike koji štede kalijum, zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum ili druge lekove koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma (npr heparin, itd);
• ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promena) na koži tokom lečenja. Lečenje hidrohlortiazidom, naročito dugotrajna primena uz velike doze, može da poveća rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski karcinom kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zracima za vreme uzimanja leka Yanida trio.

Vaš lekar može zatražiti redovnu proveru funkcije Vaših bubrega , krvnog pritiska i koncentracije elektrolita u krvi (npr. kalijum).

Vidite i informacije u odeljku Lek Yanida trio ne smete uzimati.

Ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas, obratite se svom lekaru. Deca i adolescenti

Ne preporučuje se primena leka Yanida trio deci i adolescentima uzrasta do 18 godina.

Stariji pacijenti

Pacijenti starosti 65 godina i stariji mogu koristiti lek Yanida trio na isti način kao što su već koristili tri aktivne supstance koje se zovu valsartan, amlodipin i hidrohlorotiazid. Stariji pacijenti, naročito oni koji

uzimaju maksimalnu dozu kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid (320 mg/10 mg/25 mg) treba da redovno kontrolišu svoj krvni pritisak.

Drugi lekovi i lek Yanida trio

Obavestite svog lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez lekarskog recepta. Možda će biti potrebno da Vaš lekar promeni dozu i/ili preduzme neke mere opreza. U nekim slučajevima, možda ćete morati da prestanete sa primenom nekih od lekova. Ovo je posebno važno ako koristite bilo koji od dole navedenih lekova.

Lek Yanida trio ne uzimajte zajedno sa:

• litijumom (lekom koji se koristi u terapiji nekih tipova depresije);
• lekovima ili supstancama koje povećavaju količinu kalijuma u krvi. Ovo uključuje lekove za nadoknadu kalijuma ili zamene za kuhinjsku so koje sadrže kalijum, lekove koji štede kalijum ili mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u krvi (npr. heparin);
• drugim lekovima za snižavanje krvnog pritiska koji se nazivaju ACE inhibitori ili aliskiren (videti i odeljke Lek Yanida trio ne smete uzimati i Upozorenja i mere opreza).

Potreban je oprez prilikom primene leka Yanida trio sa:

• alkoholom, lekovima za spavanje i anesteticima (lekovi koji se koriste za vreme hirurških intervencija i nekih drugih procedura kako bi Vas uspavali ili Vam smanjili bol);
• amantadinom (lekom za terapiju Parkinsonove bolesti, koji se takođe koristi i za terapiju ili sprečavanje određenih bolesti izazvanih virusom);
• antiholinergičkim lekovima (lekovima koji se koriste za lečenje različitih poremećaja kao što su grčevi u stomaku, grčevi mišića mokraćne bešike, astma, mučnine u toku vožnje, mišićna ukočenost, Parkinsonova bolesti i kao dodatak anesteziji);
• antikonvulzivnim lekovima i lekovima za stabilizaciju raspoloženja koji se koriste u lečenju epilepsije i bipolarnog poremećaja (npr. karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, fosfofenitoin, primidon);
• holestiraminom, holestipolom ili drugim smolama (lekovima koji se uglavnom koriste za lečenje visokog nivoa masti u krvi);
• simvastatinom (lekom koji se koristi za kontrolu povišenih nivoa holesterola);
• ciklosporinom (lekom koji se koristi kod transplantacije radi sprečavanja odbacivanja organa ili za druga stanja, npr. reumatoidni artritis ili atopijski dermatitis);
• citotoksičnim lekovima (koji se koriste u terapiji raka) kao što je metotreksat ili ciklosfosfamid;
• digoksinom ili drugim glikozidima digitalisa (lekovima koji se koriste za terapiju srčanih oboljenja).
• verapamilom, diltiazemom (lekovima za terapiju bolesti srca);
• kontrastnim sredstvima na bazi joda (lekovima koji se koriste za snimanje tokom pregleda);
• lekovima za terapiju šećerne bolesti (lekovima koji se uzimaju oralno, kao što je metformin ili insulin);
• lekovima za terapiju gihta, kao što su probenecid, sulfinpirazon, alopurinol;
• lekovima koji mogu povećati koncentraciju šećera u krvi (beta blokatori, diazoksid);
• lekovima koji mogu izazvati “torsades de pointes“ (nepravilan rad srca), kao što su antiaritmici (lekovi koji se koriste za terapiju poremećaja ritma srca) i neki antipsihotici;
• lekovima koji mogu smanjiti koncentraciju natrijuma u krvi, kao što su antidepresivi, antipsihotici,

antiepileptici;

• lekovima koji mogu smanjiti koncentraciju kalijuma u krvi kao što su diuretici (lekovi koji se koriste za izbacivanje tečnosti), kortikosteroidi, laksativi, amfotericin ili penicilin G;
• lekovima koji povećavaju krvni pritisak, kao što su noradrenalin illi adrenalin;
• lekovima za terapiju HIV/AIDS-a (npr.ritonavir, indinavir, nelfinavir);
• lekovima za terapiju gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol),
• lekovima koji se koriste za terapiju čira i zapaljenja na jednjaku (karbenoksolon),
• lekovima koji se koriste za ublažavanje bola ili upala, posebno nesteroidni-antiniflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 (COX-2 inhibitori) i acetilsalicilnu kiselinu;
• mišićnim relaksansima (lekovima za opuštanje mišića koji se koriste tokom hirurških intervencija;
• nitroglicerinom i drugim nitratima, ili drugim lekovima koji se nazivaju “vazodilatatori”;
• drugim lekovima za terapiju visokog krvnog pritiska, uključujući metildopu;
• rifampicinom (lekom za terapiju tuberkuloze), eritromicinom, klaritromicinom (antibiotici).
• kantarionom;
• dantrolenom (infuzija za teški poremećaj telesne temperature);
• vitaminom D i solima kalcijuma.

Uzimanje leka Yanida trio sa hranom, pićima i alkoholom

Osobe kojima je propisan lek Yanida trio ne treba da jedu grejpfrut i piju sok od grejpfruta. Ovo je iz razloga što grejpfrut i sok od grejpfruta mogu dovesti do povećanja koncentracije aktivne supstance amlodipin u krvi, što može dovesti do nepredvidivog pojačanja efekta leka Yanida trio na sniženje krvnog pritiska. Razgovarajte sa Vašim lekarom pre konzumiranja alkohola. Alkohol može da izazove preveliko sniženje krvnog pritiska i/ili poveća mogućnost javljanja vrtoglavice ili nesvestice.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ilifarmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Obavezno obavestite svog lekara ako mislite da ste trudni (ili planirate da zatrudnite). Vaš lekar će Vas po pravilu posavetovati da prestanete sa uzimanjem leka Yanida trio pre nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, i reći Vam da uzmete drugi lek umesto leka Yanida trio. Lek Yanida trio se ne preporučuje u ranoj trudnoći i ne sme se uzimati ako ste trudni više od 3 meseca, jer može ozbiljno naškoditi Vašem detetu ako se koristi posle trećeg meseca trudnoće.

Dojenje

Obavestite svog lekara ako dojite ili planirate da počnete da dojite. Pokazano je da se amlodipin i hidrohlortiazid u malim količinama izlučuju u majčino mleko. Lek Yanida trio se ne preporučuje majkama koje doje, a ako želite da dojite lekar Vam može odabrati drugu terapiju, posebno ako je Vaše dete novorođenče ili je prevremeno rođeno.

Plodnost

Nema podataka o uticaju kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid na plodnost kod ljudi.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ovaj lek može da izazove vrtoglavicu, pospanost, mučninu ili glavobolju. Ako vam se jave ovi simptomi, nemojte upravljati vozilima ili rukovati alatima ili mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom. To će Vam pomoći u postizanju najboljih rezultata i smanjenju rizika od neželjenih efekata.

Uobičajena doza leka Yanida trio iznosi jedna tableta dnevno.

• Najbolje je uzimati tabletu svakoga dana u isto vreme, najbolje ujutru.
• Progutajte cele tabletu sa čašom vode.
• Lek Yanida trio možete uzimati uz obrok ili nezavisno od njega. Nemojte uzimati lek Yanida trio sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

U zavisnosti od Vašeg odgovora na lečenje, Vaš lekar Vam može predložiti veću ili manju jačinu leka.

Nemojte prekoračiti propisanu dozu.

Deca i adolescenti

Upotreba leka Yanida trio kod dece i adolescenata starosti ispod 18 godina se ne preporučuje.

Starije osobe (65 godina i stariji)

Lek Yanida trio se može koristiti kod ljudi starosti 65 godina i starijih u istoj dozi kao i kod drugih odraslih osoba i na isti način kao što su već pojedinačno uzimali tri pojedinačna leka koji ulaze u sastav leka Yanida trio (valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid). Stariji pacijenti, posebno oni koji uzimaju maksimalnu dozu kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid (320 mg/10 mg/25 mg), bi trebalo da redovno proveravaju svoj krvni pritisak.

Ako ste uzeli više leka Yanida trio nego što treba

Ako ste slučajno uzeli više tableta leka Yanida trio, odmah se obratite svom lekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Yanida trio

Ako ste zaboravili da uzmete dozu leka, uzmite je odmah čim se setite, a narednu dozu uzmite u uobičajeno vreme. Ako je uskoro vreme za uzimanje sledeće doze, jednostavno uzmite sledeću tabletu u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Yanida trio

Ako prestanete da uzimate lek Yanida trio, može doći do pogoršanja Vaše bolesti. Ne prekidajte sa uzimanjem leka, osim ako Vam to ne kaže Vaš lekar.

Uvek uzimajte ovaj lek, čak i ako se osećate dobro. Osobe koje imaju visok krvni pritisak često ne primećuju nikakve znakove problema. Mnogi se osećaju normalno. Veoma je važno da uzimate ovaj lek tačno onako kako Vam je rekao Vaš lekar, kako biste postigli najbolje rezultate i smanjili rizik od pojave neželjenih dejstava. Redovno se kontrolišite kod svog lekara, čak i ako se osećate dobro.

Ako imate dodatna pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Kao i kod svake kombinacije koja sadrži tri aktivne supstance, ne mogu se isključiti neželjena dejstva vezana za svaku pojedinačnu komponentu.

Neželjena dejstva prijavljena prilikom primene kombinacije valsartan/amlodipin/hidrohlortiazid ili primene jedne od njegove tri aktivne supstance (valsartan, amlodipin i hidrohlortiazid) su navedena u nastavku i mogu se javiti tokom uzimanja leka Yanida trio.

Neka neželjena dejstva mogu da budu ozbiljna i zahtevati hitnu medicinsku pomoć.

Javite se odmah lekaru ako osetite bilo koje od sledećih ozbiljnih neželjenih dejstava nakon uzimanja ovog leka:

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• vrtoglavica,
• nizak krvni pritisak (osećaj nesvestice, ošamućenosti, iznenadan gubitak svesti).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• izraženo smanjenje mokrenja (izrazito smanjenje funkcije bubrega).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• spontano krvarenje,
• nepravilan srčani rad,
• oboljenje jetre (praćeno žuticom).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• iznenadno čujno disanje, bol u grudima, kratak dah ili otežano disanje,
• oticanje očnih kapaka, lica ili usana,
• oticanje jezika i grla koje može značajno otežati disanje,
• ozbiljne kožne reakcije uključujući izražen osip kože, koprivnjaču, crvenilo kože celog tela, ozbiljan svrab, plikove, ljuštenje i oticanje kože, zapaljenje sluzokoža (Stevens-Johnson-ov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske reakcije,
• srčani udar,
• zapaljenje gušterače, koje može dovesti do jakog bola u trbuhu i leđima, praćeno opštim lošim stanjem,
• slabost, pojava modrica, povišena telesna tempratura (groznica) i česte infekcije,
• ukočenost.

Ostala neželjena dejstva mogu uključiti:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata):

• smanjena koncentracija kalijuma u krvi
• povećanje nivoa masti u krvi.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• pospanost,
• palpitacije (osećaj lupanja srca),
• nizak krvni pritisak, pad krvnog pritiska prilikom ustajanja,
• crvenilo,
• oticanje članaka ili drugi otoci (edemi),
• bol u trbuhu,
• nelagodnost u želucu posle jela, poremećaj varenja,
• umor,
• glavobolja,
• učestalo mokrenje,
• povećane vrednosti mokraćne kiseline u krvi,
• smanena koncentracija magnezijuma u krvi,
• smanjena koncentracija natrijuma u krvi,
• vrtoglavica, nesvestica pri uspravnom položaju,
• smanjen apetit,
• mučnina i povraćanje,
• koprivnjača i drugi tipovi osipa,
• nesposobnost postizanja ili održavanja erekcije.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• ubrzan srčani rad,
• vertigo (poremećaj orijentacije),
• poremećaj/oštećenje vida,
• nelagodnost u želucu,
• bol u grudima,
• povećanje koncentracije azota iz uree i kreatinina u krvi,
• povećanje koncentracije kalcijuma i natrijuma u krvi, kao i nivoa masti u krvi,
• neprijatan zadah iz usta,
• proliv,
• suva usta,
• anoreksija (poremećaj u ishrani praćen gubitkom telesne mase),
• poremećaj čula ukusa,
• bolovi u leđima,
• otok i bolovi u zglobovima,
• grčevi / slabost / bol u mišićima,
• bol u esktremitetima (rukama i nogama),
• nemogućnost stajanja ili hodanja na uobičajen način,
• malaksalost, slabost,
• poremećaj koordinacije,
• vrtoglavica pri stajanju ili posle fizičkog vežbanja,
• nedostatak energije,
• poremećaj spavanja i nesanica,
• osećaj trnjenja ili mravinjanja,
• neuropatija (bolest perifernih nerava),
• iznenadni, privremeni gubitak svesti,
• kašalj,
• otežano disanje,
• iritacija grla,
• prekomerno znojenje,
• svrab kože,
• oticanje, crvenilo i bol duž vene,
• promene boje kože,
• ljubičaste fleke po koži (purpura),
• podrhtavanje,
• promene raspoloženja,
• depresija,
• smanjena osetljivost kože,
• zujanje u ušima,
• kijanje/curenje iz nosa zbog zapaljenja sluznice nosa (rinitis),
• poremećaj rada creva,
• opadanje kose,
• teškoće pri mokrenju, povećana potreba za noćnim mokrenjem,
• nelagodnost ili uvećanje dojki kod muškaraca,
• bol,
• smanjenje telesne mase,
• povećanje telesne mase.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• povećana koncentracija šećera u krvi,
• prisustvo šećera u mokraći,
• pogoršanje metaboličkog stanja kod šećerne bolesti (dijabetesa),
• smanjen broj krvnih pločica koji može dovesti do neuobičajene pojave modrica ili krvarenja,
• otežano pražnjenje creva,
• povećana osetljivost kože na sunce,
• oslabljena funkcija i oštećenje funkcije bubrega,
• zbunjenost.

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen broj svih krvnih ćelija (depresija koštane srži),
• oticanje desni,
• zapaljenje želudačne sluzokože (gastritis),
• zapaljenje jetre (hepatitis),
• izmenjeni rezultati testiranja funkcije jetre uključujući povećanje bilirubina u krvi,
• povišena telesna temperatura (groznica), bol u grlu ili ranice u ustima, učestalije infekcije (nedostatak ili smanjen broj belih krvnih ćelija)
• bleda koža, umor, gubitak daha, tamno prebojen urin (hemolitička anemija - povećano raspadanje crvenih krvnih ćelija ili u krvnim sudovima ili bilo gde u telu),
• zbunjenost, umor, trzaji i grčevi mišića, ubrzano disanje (hipohloremijska alkaloza),
• otežano disanje sa povišenom telesnom temperaturom, kašljem, zviždanjem u grudima, nedostatkom vazduha (respiratorni distres, plućni edem, pneumonitis),
• osip lica, bol u zglobovima, mišićni poremećaj, povišena telesna temperatura (lupus eritematozus)
• zapaljenje krvnih sudova sa simptomima kao što su osip, purpurno-crvenkaste tačkice, povišena telesna temperatura (vaskulitis),
• crvenilo i ljuštenje kože (eksfolijativni dermatitis),
• teška oboljenja kože koja prouzrokuju osip, crvenilo, plikove po usnama, očima ili ustima, ljuštenje kože, povišenu telesnu temperaturu (toksična epidermalna nekroliza, eritema multiforme)

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

• poremećaj sa kombinacijom ukočenosti, tremora i/ili poremećajem pokreta (ekstrapiramidalni sindrom),
• poremećaj rezultata nekih laboratorijskih vrednosti (smanjenje vrednosti hematokrita i hemoglobina),
• povećanje koncentracije kalijuma u krvi,
• poremećaj funkcije bubrega sa otežanim mokrenjem,
• smanjen broj određene vrste belih krvnih ćelija (neutropenija),
• slabost, pojava modrica i učestale infekcije (aplastična anemija),
• oslabljen vid ili bol u očima zbog povišenog očnog pritiska (mogući znaci nakupljanja tečnosti u sloju očne jabučice koji sadrži krvne sudove (horoidalna efuzija) ili akutnog glaukoma zatvorenog ugla,
• povišena telesna temperatura groznica),
• ljušćenje kože (znak stanja koje se zove bulozni dermatitis),
• rak kože i usana (nemelanomski karcinom kože).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Yanida trio posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon ''Važi do''. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 25°C. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Yanida trio, 160 mg+5 mg+12,5 mg, film tablete

• Aktivne supstance su: valsartan, amlodipin (u obliku amlodipin-besilata) i hidrohlortiazid.

Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 12,5 mg hidrohlortiazida.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; povidon K30; skrob, preželatinizovani; krospovidon; silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Opadry® white 03F28477, sastava: hipromeloza 2910 (E464); makrogol 6000 (E1521); titan-dioksid (E171).

Yanida trio, 160 mg+5 mg+25 mg, film tablete

• Aktivne supstance su: valsartan, amlodipin (u obliku amlodipin-besilata) i hidrohlortiazid.

Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 25 mg hidrohlortiazida.

• Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: celuloza, mikrokristalna; povidon K30; skrob, preželatinizovani; krospovidon; silicijum- dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Opadry® yellow 03F220032, sastava: hipromeloza 2910 (E464); makrogol 8000 (E1521); titan-dioksid (E171); talk (E553b); gvožđe-oksid, žuti (E172); gvožđe-oksid, crni (E172).

Yanida trio, 160 mg+10 mg+12,5 mg, film tablete

• Aktivne supstance su: valsartan, amlodipin (u obliku amlodipin-besilata) i hidrohlortiazid.

Jedna film tableta sadrži 160 mg valsartana, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata) i 12,5 mg hidrohlortiazida.

• Pomoćne supstance:

Jezgro: Celuloza, mikrokristalna; povidon K30; skrob, preželatinizovani; krospovidon; silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; natrijum-skrobglikolat (tip A); magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: Opadry® yellow 03F82964, sastava: hipromeloza 2910 (E464); makrogol 8000 (E1521); titan-dioksid (E171); talk (E553b); gvožđe-oksid, žuti (E172).

Kako izgleda lek Yanida trio i sadržaj pakovanja

Yanida trio, 160 mg+5 mg+12,5 mg, film tablete

Ovalne, bikonveksne film tablete bele boje, debljine oko 5,2 mm, dužine oko 15,6 mm i širine oko 6,2 mm. Unutrašnje pakovanje je PVC/TE/PVdC//Al blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Yanida trio, 160 mg+5 mg+25 mg, film tablete

Ovalne, bikonveksne film tablete žute boje, debljine oko 5,2 mm, dužine oko 15,6 mm i širine oko 6,2 mm. Unutrašnje pakovanje je PVC/TE/PVdC//Al blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Yanida trio, 160 mg+10 mg+12,5 mg, film tablete

Ovalne, bikonveksne film tablete svetlo žute boje, debljine oko 5,2 mm, dužine oko 15,6 mm i širine oko 6,2 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/TE/PVdC//Al blister. Jedan blister sadrži 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC., Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Decembar, 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Yanida trio, 160 mg+5 mg+12,5 mg, film tablete: 515-01-00348-18-003 od 21.12.2020. Yanida trio, 160 mg+5 mg+25 mg, film tablete: 515-01-00346-18-003 od 21.12.2020. Yanida trio, 160 mg+10 mg+12,5 mg, film tablete: 515-01-00347-18-003 od 21.12.2020.