Fitaxyl® 120mg film tableta

Lek Fitaxyl je indikovankod terapijehronične hiperurikemije u stanjima gde već postoje depoziti

urata (uključujući postojanje tofusa i/ili artritis, trenutno ili u anamnezi).

Lek Fitaxyl je indikovan za prevenciju i lečenje hiperurikemije kod odraslih pacijenata koji su podvrgnuti hemioterapiji za hematološke maligne bolesti i imaju srednje visoki do visoki rizik za nastajanje sindroma tumorske lize (STL).

LekFitaxyljeindikovankododraslih.

Doziranje

Giht: Preporučena oralna doza leka Fitaxyl iznosi 80 mg jednom dnevno bez obzira na unos hrane. Ukoliko je koncentracija mokraćne kiseline u serumu > 6 mg/dL (357 mikromol/L) nakon 2-4 nedelje, može se razmotriti primena dozeleka Fitaxyl od120 mgjednomdnevno.

Lek Fitaxyl deluje dovoljno brzo, tako da omogućava proveru koncentracije mokraćne kiseline u serumu nakon 2 nedelje od početka primene leka. Terapijski cilj je smanjenje i održavanje koncentracije mokraćne kiseline u serumu ispod 6 mg/dL (357 mikromol/L).

Preporučuje se profilaksa pogoršanja gihta u periodu od najmanje 6 meseci (videti odeljak 4.4).

1 od 19

Sindrom tumorske lize: preporučena oralna doza leka Fitaxylje120 mgjednom dnevno, nezavisno odunosa hrane.

Terapiju lekomFitaxyltreba započeti dva dana prepočetka terapijecitostaticima i nastaviti najmanje 7 dana. Međutim lečenje može da bude produženo do 9 dana u skladu sa trajanjem hemioterapije, prema kliničkoj proceni.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Efikasnost i bezbednost nisu u potpunosti procenjeni kod pacijenata sa težim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30mL/min, videtiodeljak5.2).

Nijepotrebnoprilagođavanjedoze kodpacijenata sa blagimiliumerenimoštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Efikasnost i bezbednost febuksostata nije bila ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ChildPugh skor – klasa C).

Giht:Preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre je 80 mg. Ograničeni podacisu dostupniu vezisa primenomleka kodpacijenata sa umerenimoštećenjemfunkcijejetre.

Sindrom tumorske lize: u pivotalnoj studiji faze 3 (FLORENCE) samo su pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre bili izuzeti iz ispitivanja. Kod pacijenata uključenih u studiju nije bilo potrebno prilagođavanjedozeprema funkcijijetre.

Pedijatrijaska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Fitaxyl kod dece uzrasta ispod 18 godina nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka.

Načinprimene Oralna upotreba.

Lek Fitaxylseuzima oralnosa ilibez hrane.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnihsupstanci navedenih u odeljku 6.1 (takođe videti odeljak 4.8).

Kardiovaskularniporemećaji

Lečenje hroničnehiperurikemije

Kod pacijenata sa postojećom težom kardiovaskularnom bolešću (npr.infarkt miokarda, moždani udar ili nestabilna angina pektoris), tokom razvoja leka i u jednoj postmarketinškoj studiji (CARES), uočen je veći broj kardiovaskularnih događaja sa febuksostatomsa smrtnim ishodomu poređenju sa alopurinolom. Međutim, u kasnijoj postmarketinškoj studiji (FAST), febuksostat nije pokazao inferiornost u odnosu na alopurinol u pogledu incidence kardiovaskularnih događaja sa i bez smrtnog ishoda. Terapiju pacijenata u ovoj grupi bitrebalo sprovoditi oprezno i uz redovno praćenje. Za dodatne informacijeu pogledu kardiovaskularne bezbednosti febuksostata, videtiodeljke 4.8 i 5.1.

Prevencija i lečenje hiperurikemije kod pacijenatakojiimajurizikodnastanka STL-a

Pacijentima lečenim lekom Fitaxyl koji su podvrgnuti hemioterapiji zbog hematoloških malignih oboljenja i imaju srednje visok do visok rizik od nastajanja sindroma tumorske lize treba pažljivo pratiti funkciju srca, kako je kliničkiprikladno.

2 od 19

Alergija/preosetljivostna lek

Tokom postmarketinškog praćenja retko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije/ reakcije preosetljivosti, uključujući po život opasan Stevens Johnson-ovsindrom, toksična epidermalna nekroliza i akutna anafilaktička reakcija/šok. U većini slučajeva ove reakcije su se ispoljile tokom prvog meseca terapije febuksostatom. Neki od tih pacijenata su imali oštećenje funkcije bubrega i/ili su ranije prijavili preosetljivost na alopurinol. Teške reakcije preosetljivosti, uključujući reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS), su u nekimslučajevima uključivalepovišenu telesnu temperaturu, hematološkepromene, zahvatanje bubrega ili jetre. Pacijentitreba da budu obavešteni o znacima isimptomima kao i da budu pažljivopraćeniu slučaju razvoja simptoma alergijskih reakcija/reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8). Terapiju febuksostatom treba odmah prekinuti ako se jave ozbiljne alergijske reakcije/reakcije preosetljivosti, uključujući Stevens Johnson-ovsindrom, jer je rano ukidanje leka povezano sa boljom prognozom. Ako se kod pacijenta ispoljila alergijska reakcija/reakcija preosetljivosti, uključujući Stevens Johnson-ovsindrom i akutnu anafilaktičku reakciju/šok, febuksostatseviše nikada nesmeuvoditiu terapiju.

Akutni napadi gihta (efekat pogoršanjagihta)

Primenu febuksostata ne treba započeti pre nego što se akutni napad gihta potpuno ne smiri. Pogoršanje gihta se može javiti na početku lečenja usled promene koncentracije mokraćne kiseline u serumu, koja dovodi do mobilizacije urata nataloženih u tkivima (videti odeljke 4.8 i 5.1). Na početku primene febuksostata, kao profilaksa usled moguće pojave pogoršanja gihta, preporučuje se primena NSAIL ili kolhicina u periodu od najmanje6 meseci(videti odeljak4.2).

Ukoliko se javi napad gihta tokom primene febuksostata, ne treba obustavljati primenu leka. Istovremeno treba lečiti napad gihta, individualizovanom terapijom prilagođenom potrebama pacijenta. Kontinuirana primena febuksostata,smanjujeučestalost ijačinu napada gihta.

Taloženje ksantina

Kod pacijenata kod kojih je brzina stvaranja urata znatno povećana (npr. maligna bolest i njeno lečenje, Lesch-Nyhan-ov sindrom), apsolutna koncentracija ksantina u urinu može, u retkim slučajevima, da poraste do vrednosti koje omogućavaju njihovo taloženje u urinarnom traktu. Ovo nije primećeno u pivotalnoj kliničkoj studiji sa febuksostatom kod pacijenata sa sindromom tumorske lize. Kako nema iskustva sa primenom febuksostata, ne preporučuje se njegova primena kod pacijenata sa Lesch-Nyhan-ovim sindromom.

Merkaptopurin/azatioprin

Ne preporučuje se primena febuksostata kod pacijenata istovremeno lečenih merkaptopurinom/azatioprinom, jer inhibicija ksantin oksidaze febuksostatom može prouzrokovati povećane koncentracije merkaptopurina/azatioprina u plazmi, što može rezultirati teškom toksičnošću. Kada se ova kombinacija ne može izbeći preporučuje se smanjenje doze merkaptopurina/azatioprina na 20% ili manje od prethodno propisane doze, kako bi se izbegli mogući hematološki uticaji(videti odeljke 4.5 i 5.3).

Pacijente treba pažljivo pratiti, a dozu merkaptopurina/azatioprina potom prilagoditi na osnovu procene terapijskog odgovora i nastupa eventualnih toksičnih uticaja.

Primaoci transplantiranih organa

Kako nema iskustva u primeni leka kod primaoca transplantiranih organa, primena febuksostata se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak5.1).

Teofilin

Istovremena primena 80 mg febuksostata i jednokratne doze teofilina od 400 mg kod zdravih ispitanika je pokazala da nema farmakokinetičkih interakcija (videti odeljak 4.5). Febuksostat 80 mg se može koristiti kod pacijenata koji istovremeno primaju teofilin bez rizika od povećanja koncentracije teofilina u plazmi. Za febuksostat u dozi od 120 mg nisu dostupni podaci.

Poremećaji funkcije jetre

Tokom faze 3 kombinovanih kliničkih studija, uočene su blaga odstupanja testova funkcije jetre kod ispitanika lečenih febuksostatom (5,0%). Preporučuje se provera testova funkcije jetre pre početka terapije

3 od 19

febuksostatom, kao i periodična provera nakon toga, na osnovu kliničke procene pacijenta (videti odeljak 5.1).

Poremećaji funkcije štitastežlezde

Povećane vrednosti TSH (> 5,5 mikro i.j./mL), uočene su kod pacijenata koji su dugotrajno primenjivali febuksostat (5,5%) tokom dugotrajnih produženih otvorenih studija. Potreban je oprez kod primene febuksostata kodpacijenata sa promenjenomfunkcijom štitastežlezde(videti odeljak5.1).

Laktoza

Lek Fitaxyl sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkomlaktazeiliglukozno-galaktoznommalapsorpcijomnesmeju koristiti ovajlek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.

Merkaptopurin/azatioprin

S obzirom na mehanizam dejstva febuksostata na inhibiciju ksantin oksidaze (XO), istovremena primena ovih lekova se ne preporučuje. Inhibicija XO febuksostatom može dovesti do povećanja koncentracija ovih lekova u plazmi i tako do pojave mijelotoksičnosti.

U slučaju istovremene primene sa febuksostatom, dozu merkaptopurina/azatioprina je potrebno smanjiti na 20% ili manjeod prethodno propisane doze (videti odeljke 4.4 i 5.3).

Adekvatnost predloženog prilagođavanja doze, koja je bazirana na analizi podataka iz modeliranja i simulacije u pretkliničkom ispitivanju na pacovima, je potvrđena rezultatima kliničke studije lek-lek interakcija kod zdravih dobrovoljaca, koji su dobijali 100 mg azatioprina u monotretmanu, i smanjenu dozu azatioprina (25 mg) u kombinaciji sa febuksostatom (40 mg ili 120 mg).

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija febuksostata sa citotoksičnim hemioterapeuticima. U pivotalnom ispitivanju sindroma tumorske lize primenjivao se febuksostat u dozi od 120 mg dnevno kod pacijenata koji su podvrgnuti različitim hemioterapijskim režimima, uključujući i monoklonska antitela. Međutim, u ovom ispitivanju nisu istraživane interakcije lek-lek i lek-bolest. Zbog toga se ne mogu izuzeti moguće interakcije sa istovremenoprimenjenimcitotoksičnimlekom.

Rosiglitazon/supstratiCYP2C8

Febuksostat se in vitro pokazao kao slab inhibitor CYP2C8. Tokom studije kod zdravih ispitanika, istovremena primena 120 mg febuksostata jednom dnevno sa jednokratnom oralnom dozom od 4 mg rosiglitazona nije imala uticaj na farmakokinetiku rosiglitazona i njegovog metabolita N-dezmetilrosiglitazona, što pokazuje da febuksostat nije inhibitor enzima CYP2C8 in vivo. Prema tome, nije očekivano da će istovremena primena febuksostata sa rosiglitazonom ili drugim CYP2C8 supstartom zahtevati prilagođavanjedozeovihlekova.

Teofilin

Sprovedeno je ispitivanje interakcija sa febuksostatom kod zdravih ispitanika kako bi se ustanovilo može li inhibicija XO dovesti do povećanja koncentracije teofilina u cirkulaciji kao što je zabeleženo prilikom primene sa drugim inhibitorima XO. Rezultati studije su pokazali da istovremena primena febuksostata od 80 mg jednom dnevno i jednokratne doze teofilina od 400 mg nemaju uticaja na farmakokinetiku ili bezbednost primene teofilina. Zato nema posebnih mera opreza prilikom istovremene primene febuksostata od 80 mg i teofilina. Nema dostupnih podataka za febuksostat od 120 mg.

Naproksen i drugiinhibitoriglukorinidacije

Metabolizam febuksostata zavisi od uridin glukuronozil transferaza (UGT) enzima. Lekovi koji inhibiraju glukuronidaciju, kao što su NSAIL i probenecid, teoretski bi mogli da utiču na eliminaciju febuksostata. Kod zdravih ispitanika, istovremena primena febuksostata i naproksena 250 mg dva puta dnevno bila je povezana sa povećanjem izloženosti febuksostatu (Cmax 28%, PIK 41% i poluvreme eliminacije t1/2 26%). U kliničkim

4 od 19

ispitivanjima, primena naproksena ili drugih NSAIL/inhibitora COX-2, nije bila povezana sa klinički značajnim povećanjem učestalosti neželjenih događaja.

Febuksostat se može primenjivati istovremeno sa naproksenom, bez potrebe prilagođavanja doze bilo febuksostata, bilo naproksena.

Induktori glukuronidacije

Snažni induktori UGT enzima mogli bi dovesti do povećanog metabolizma i smanjene efikasnosti febuksostata. Zato se preporučuje praćenje mokraćne kiseline u serumu 1-2 nedelje nakon početka lečenja snažnim induktorima glukuronidacije. Obrnuto, prestanak lečenja nekim od induktora mogao bi dovesti do povećanih koncentracija febuksostata u plazmi.

Kolhicin/indometacin/ hidrohlorotiazid /varfarin

Febuksostat se može primenjivati istovremeno sa kolhicinom ili indometacinom, bez potrebe prilagođavanja dozefebuksostata iliistovremenoprimenjene aktivne supstance.

Nijepotrebnoprilagođavanje dozefebuksostata kada seprimenjujezajednosa hidrohlortiazidom.

Nije potrebno prilagođavanje doze varfarina kada se primenjuje zajedno sa febuksostatom. Primena febuksostata (80 mg ili 120 mg jednom dnevno) sa varfarinom nije uticala na farmakokinetiku varfarina kod zdravih ispitanika. Nije bilo uticaja na INR i aktivnost VII faktora koagulacije kod istovremene primene febuksostata.

Desipramin /supstratiCYP2D6

Pokazalo se da je febuksostat slab inhibitor CYP2D6 in vitro. U studiji kod zdravih ispitanika, primena 120 mg leka Fitaxyl jednom dnevno, dovela je do srednjeg povećanja od 22% vrednosti PIK desipramina, supstrata CYP2D6, što upućuje na mogući blagi inhibitorni uticaj febuksostata na enzim CYP2D6 in vivo. Zato se ne očekuje se da bi istovremena primena febuksostata sa drugim supstratima CYP2D6 zahtevala prilagođavanje dozebilokogleka.

Antacidi

Pokazalo se da istovremena primena antacida koji sadrže magnezijum hidroksid i aluminijum-hidroksid odlaže resorpciju febuksostata (za oko 1 sat) i dovodi do smanjenja od 32% vrednosti Cmax, ali nije zabeležena značajna promena PIK-a. Zbogtoga sefebuksostat možeuzimatibez obzira na primenu antacida.

Trudnoća

Podacidobijenina osnovu veoma ograničenogbroja slučajeva izlaganja leku za vreme trudnoće, nisu ukazali na neželjena dejstva febuksostata u trudnoći, kao ni neželjenih dejstava koja se odnose na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na direktne ili indirektne štetne uticaje na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj ili porođaj (videti odeljak 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Febuksostat netreba uzimatitokomtrudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se febuksostat izlučuje u majčino mleko. Studije na životinjama su pokazale da se aktivna supstanca izlučuje u majčino mleko i da je usporen razvoj dojenih mladunaca. Ne može se isključiti rizik za odojčad. Febuksostat netreba primenjivatiza vremedojenja.

Plodnost

Studije uticaja na reprodukciju kod životinja, u dozama do 48 mg/kg/dan nisu pokazale dozno zavisne neželjeneuticajena plodnost (videti odeljak5.3). Uticaji leka Fitaxylna plodnost kodljudi nisu poznati.

Tokom primene febuksostata prijavljene su somnolencija, vrtoglavica, parestezija i zamagljen vid. Potrebno je da pacijenti postupaju oprezno tokom upravljanja vozilom, rukovanja mašinama ili bavljenja

5 od 19

opasnim aktivnostima, sve dok nisu prilično sigurni da lek Fitaxyl kod njih ne utiče negativno na izvođenje tih aktivnosti.

Sažetak bezbednosnogprofila

Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima (4072 ispitanika primila su barem jednu dozu od 10 mg do 300 mg, dok su u postmarketinškoj studiji bezbednosti (FAST studija: 3001 ispitanik tretiran febuksostatom u dozi od 80 mg do 120 mg) i tokom postmarketinškog praćenja su: pogoršanje gihta, poremećaji funkcije jetre, diareja, mučnina, glavobolja, ošamućenost, dispneja, osip, svrab, artralgija, mijalgija, bol u ekstremitetima, edem i zamor. Neželjene reakcije su bile uglavnom blagog ili umerenog intenziteta. Nakon stavljanja leka u promet retko su se pojavljivale ozbiljne reakcije preosetljivosti na febuksostat, od kojih su neke imale sistemske simptome, i retko su zabeleženi događaji iznenadne srčane smrti.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1000 do < 1/100) i retke (1/10000 do < 1/1000) neželjene reakcijekojesejavljaju kodpacijenata lečenihsa febuksostatomsu navedeneu tabeli.

Učestalost se zasniva na studijama i iskustvu nakon stavljajna leka u promet kod pacijenata sa gihtom.

U svakoj grupi definisanoj po učestalosti javljanja, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem redosledu u odnosu na ozbiljnost.

Tabela 1: Neželjene reakcije u fazi 3 dugoročnih produžetaka studija i nakon stavljanja leka u promet kod pacijenata sagihtom

Poremećaji krvii limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Endokriniporemećaji

Poremećajioka

Retko

Pancitopenija, trombocitopenija, agranulocitoza*,anemija# Retko

Anafilaktička reakcija*, preosetljivost na lek*

Povremeno

Povećane vrednostiTSHu krvi, hipotireoidizam#

Povremeno Zamućen vid

Retko

Okluzija retinalne arterije#

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često*** Napadigihta Povremeno

Dijabes melitus, hiperlipidemija, smanjenapetit, povećanje telesne mase Retko

Smanjenjetelesne mase, povećanjeapetita, anoreksija

6 od 19

Psihijatrijski poremećaji

Poremećajinervnog sistema

Povremeno

Smanjen libido, nesanica Retko

Nervoza, gubitak raspoloženja#, poremećaji sna# Često

Glavobolja, vrtoglavica Povremeno

Parestezija, hemipareza, somnolencija,letargija#, izmenjeno čulo ukusa, oslabljeno čulo dodira, oslabljeno čulo mirisa

Retko

Gubitak čula ukusa#, osećaj pečenja#

Poremećajiuha i labirinta

Povremeno Tinitus

Kardiološkiporemećaji

Vaskularniporemećaji

Retko Vrtoglavica# Povremeno

Atrijalna fibrilacija, palpitacije, izmenjenEKG, aritmija# Retko

Iznenadna srčana smrt*

Povremeno

Hipertenzija, crvenilo lica, napad vrućine

Retko

Cirkulatorni kolaps#

Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji

Često Dispnea

Povremeno

Bronhitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta, infekcije donjeg respiratornog trakta#, kašalj, curenje iz nosa#

Retko Pneumonija#

7 od 19

Gastrointestinalni poremećaji

Često

Dijareja**, mučnina

Povremeno

Bol u abdomenu, bol u gornjem delu abdomena#, osećaj povećanog pritiska u stomaku (nadutost), gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, suva usta, dispepsija, konstipacija, česte stolice, flatulencija, gastrointestinalne smetnje, ulceracija usta, oticanje usana#, pankreatitis

Retko

Gastrointestinalne perforacije#, stomatitis#

Hepatobilijarniporemećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često

Izmenjeni nalazitestova funkcijejetre** Povremeno

Holelitijaza Retko

Hepatitis, žutica*, oštećenje jetre*, holecistitis#

Često

Osip (uključuje različite tipove osipa koji se prijavljuju sa manjom učestalošću, pogledati ispod), pruritus

Povremeno

Dermatitis, urtikarija, promena boje kože, lezije na koži, petehije, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, hiperhidroza, alopecija, ekcem#, eritem, noćno znojenje#, psorijaza#, osip koji svrbi#

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnogsistema

Retko

Toksična epidermalna nekroliza*, Stevens-Johnson-ov sindrom*, angioedem*, reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomoma*, genarilozovani osip (ozbiljni)*, eksfolijativni osip, folikularni osip, vezikularni osip, pustularni osip, eritematozni osip, morbiliformni osip

Često

Artralgija, mialgija, bol u ekstremitetima#

Povremeno

Artritis, bol u mišićima i kostima, slabost u mišićima, spazam mišića, stegnutost mišića, burzitis, oticanje zglobova#, bol u leđima#, ukočenost u mišićima i kostima#, ukočenost zglobova

Retko

Rabdomioliza*, sindrom rotatorne manžetne#, reumatska polimijalgija#

Povremeno

Bubrežna insuficijencija, nefrolitijaza, hematurija, polakiurija, proteinurija, nagon na mokrenje, infekcija urinarnog trakta#

Retko

Tubulointersticijalni nefritis*

8 od 19

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Povremeno

Erektilna disfunkcija Često

Otok, zamor

Povremeno

Bol u grudima, smetnje ugrudima, bol#, mučnina#

Retko

Žeđ, osećaj vrućine#

Ispitivanja Povremeno

Povećana vrednost amilaze u krvi, smanjen broj: trombocita, leukocita, limfocita; povećana koncentracija kreatinina u krvi, smanjena koncentracija hemoglobina, povećana koncentracija uree u krvi, povećana koncentracija triglicerida u krvi, povećana koncentracija holesterola u krvi, smanjen hematokrit, povećana vrednost laktat dehidrogenaze u krvi, povećane koncentracije kalijuma u krvi, povišen INR#

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Retko

Povećana koncentracija glukozeu krvi, produženoaktiviranoparcijalno tromboplastinsko vreme, smanjenbroj crvenih krvnih zrnaca, povećana alkalna fosfataza u krvi, povećana vrednost kreatinin fosfokinaza u

Povremeno

Kontuzija#

* Neželjene reakcije koje su prijavljene nakon stavljanja leka u promet

** Neinfektivna dijareja i izmenjeni testovi funkcije jetre vezani za lečenje bili su učestaliji u kombinovanimstudijama faze3 kodpacijenata kojisu istovremeno lečeni kolhicinom.

*** Videti odeljak 5.1 za učestalost napada gihta u pojedinimrandomizovanim studijama faze 3.

# Neželjene reakcije koje su prijavljene u postmarketinškim studijama bezbednosti

Opis odabranih neželjenih reakcija

Nakon stavljanja leka u promet pojavile su se retke, ozbiljne reakcije preosetljivosti na febuksostat, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i anafilaktičku reakciju/ šok. Stevens-Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu karakteriše progresivni osip na koži koji je udružen sa mehurićima ili mukoznim lezijama i iritacijom očiju. Reakcije preosetljivosti na febuksostat mogu uključivati sledeće simptome: reakcije na koži okarakterisane kao infiltrirani makulopapularni eruptivni osip, generalizovani ili eksfolijativni osip, ali i lezijama na koži, edemom lica, groznicom, hematološkim poremećajima poput trombocitopenije i eozinofilije, i zahvaćenošću jednog ili više organa (jetra ili bubreg, uključujućitubulointersticijalninefritis) (videti odeljak4.4).

Napadi gihta su često primećeni odmah na početku i tokom prvih meseci lečenja. Nakon toga se učestalost napada gihta smanjujetokomvremena. Preporučujeseprofilaksa napada gihta (videti odeljke4.2 i4.4).

Sindrom tumorskelize

9 od 19

Sažetak bezbednosnog profila

U randomizovanoj, dvostruko slepoj pivotalnoj studiji faze 3 FLORENCE (FLO-01) u kojoj se upoređivao febuksostat i alopurinol (346 pacijenata podvrgnutih hemioterapiji za hematološke maligne bolesti i sa srednje visokim do visokim rizikom od nastajanja STL-a), samo je ukupno 22 (6,4%) pacijenata imalo neželjena dejstva, tj. po 11 (6,4%) u svakoj terapijskoj grupi. Većina neželjenih dejstva su bila blaga do umerena.

U FLORENCE studiji se, generalno, nije istakao nijedan poseban bezbednosni problem uz prethodno iskustvo sa lekomFitaxylkod gihta, osimsledeća tri neželjena dejstva (navedena iznad u Tabeli 1.)

Srčaniporemećaji:

Povremeno:bloklevegranesnopa, sinusna tahikardija.

Vaskularniporemećaji: Povremeno: krvarenje.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalnicentar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja pacijente treba lečiti simptomatski i suportivnimmerama.

Farmakoterapijskagrupa: Preparatiza lečenje gihta; inhibitori sinteze mokraćne kiseline ATC šifra: M04AA03

Mehanizamdejstva

Mokraćna kiselina je krajnji produkt metabolizma purina kod čoveka i nastaje u sledećim kaskadnim reakcijama: hipoksantin ksantin mokraćna kiselina. Oba koraka u navedenim transformacijama katalizovana su ksantin oksidazom (XO). Febuksostat je derivat 2-ariltiazola, koji postiže terapijsko dejstvo snižavajući koncentraciju mokraćne kiseline u serumu selektivnom inhibicijom XO. Febuksostat je snažan, nepurinski selektivni inhibitor XO (NP-SIXO) čija je Ki vrednost inhibicije u in vitro uslovima manja od jednog nanomolara. Dokazano je da febuksostat snažno inhibira i oksidovani i redukovani oblik XO. U

terapijskim pirimidina:

koncentracijama, febuksostat ne inhibira druge enzime uključene u metabolizam purina ili gvanin-dezaminazu, hipoksantin-guanin-fosforiboziltransferazu, orotat-fosforiboziltransferazu,

orotidin monofosfat dekarboksilazu ili purin-nukleozid fosforilazu.

Klinička efikasnost ibezbednost

Giht

10 od 19

Efikasnost febuksostata pokazana je u sklopu tri pivotalne studije faze 3 (dve pivotalne studije APEX i FACT, i dodatna CONFIRMS studija, opisane u daljem tekstu) koje su sprovedene na 4101 pacijentu sa hiperurikemijom i gihtom. U svakoj studiji faze 3, lek Fitaxyl je pokazao bolju sposobnost snižavanja i održavanja koncentracije mokraćne kiseline u serumu u odnosu na alopurinol. Primarni parametar praćenja efikasnosti u studijama APEX i FACT bio je procenat pacijenata kod kojih su u poslednja tri meseca koncentracije mokraćne kiseline u serumu bile < 6,0 mg/dL (357 mikromol/L). U dodatnoj studiji CONFIRMS faze 3, čiji su rezultati postali dostupni nakon što je prvi put izdata dozvola za stavljanje leka Fitaxyl u promet, primarni parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata kod kojih je koncentracija urata u serumu bila < 6,0 mg/dL prilikom poslednje posete lekaru. Nijedan pacijent sa transplantiranim organima nijebiouključenu ovestudije(videti odeljak 4.2).

APEX studija: Placebom-kontrolisana klinička studija efikasnosti febuksostata (engl. Placebo-Controlled Efficacy Study of febuxostat APEX) u odnosu na alopurinol je randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična klinička studija faze 3, koja je trajala 28 nedelja. Hiljadu sedamdeset dva ispitanika su bila randomizovana kako sledi: u grupi koja je primala placebo (n=134), u grupi koja je primala lek Fitaxyl u dozi od 80 mg jednom dnevno (n=267), u grupi koja je primala lek Fitaxyl u dozi od 120 mg jednom dnevno (n=269), u grupi koja je primala lek Fitaxyl u dozi od 240 mgjednom dnevno (n=134), odnosno alopurinol (u dozi od 300 mg jednom dnevno [n=258] za ispitanike čija je prvobitna koncentracija kreatinina u serumu bila 1,5 mg/dL ili 100 mg jednom dnevno [n=10] za ispitanike čija je prvobitna koncentracija kreatinina u serumu bila >1,5 mg/dL i 2,0 mg/dL). Kao doza za procenu bezbednosti određena je doza od 240 mg febuksostata (što iznosi dvostruku vrednost najviše preporučenedoze).

APEX studija je pokazala statistički značajnu superiornost primene febuksostata kako u dozi od 80 mg jednom dnevno, tako i u dozi od 120 mg jednom dnevno u odnosu na uobičajene doze alopurinola 300 mg (n=258), odnosno 100 mg (n=10) u grupama tretiranih ispitanika, a u odnosu na sniženje koncentracije mokraćne kiselineu serumu ispod vrednosti od 6 mg/dL (357 mikromol/L) (Videti Tabelu 2 i Sliku 1).

FACT studija: Febuksostat – Alopurinol kontrolisana studija (FACT) je klinička studija 3. faze –randomizovana, dvostruko slepa, multicentrična studija, koja je trajala 52 nedelje. Sedamsto šezdeset pacijenata je bilo randomizovano kako sledi: u grupi koja je primala febuksostat u dozi od 80 mg jednom dnevno (n=256), odnosno u grupi koja je primala febuksostat u dozi od 120 mg jednom dnevno (n=251), odnosno alopurinol u dozi od 300 mgjednom dnevno(n=253).

FACT studija je pokazala statistički značajnu superiornost febuksostata, kako u dozi od 80 mg jednom dnevno, tako i u dozi od 120 mg jednom dnevno u odnosu na uobičajene doze alopurinola 300 mg, a u odnosu na sniženje koncentracije mokraćne kiselineu serumu ispodvrednostiod6 mg/dL (357 mikromol/L).

UTabeli2 prikazanisurezultatiprocene efikasnostiu odnosu na primarniparametar praćenja:

Tabela 2

Procenat ispitanika kod kojih kod kojih je koncentracija mokraćne kiseline u serumu bila manjaod 6,0 mg/dL(357 mikromol/L) u poslednja 3 meseca

Studija

APEX

(28 nedelja) FACT

(52 nedelje) Kombinovani rezultati

febuksostat 80 mg/dan 48%* (n=262) 53%* (n=255) 51%* (n=517)

febuksostat 120 mg/dan 65%*, # (n=269)

62%* (n=250) 63%*, # (n=519)

Alopurinol 300 /

100 mg/dan1

22% (n=268) 21% (n=251) 22% (n=519)

11 od 19

1 rezultati dobijeni na osnovu ispitanika koji su primali lek bilo u dozi od 100 mg/dan (n=10: ispitanici kod kojih je koncentracija kreatinina u serumu >1,5, odnosno ≤ 2,0 mg/dL) ili 300 mg/d (n=509) – upotrebljeni su za zbirnu analizu.

* p < 0,001 u odnosu na alopurinol, # p < 0,001 u odnosu na 80 mg

Svojstvo febuksostata da smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline u serumu je brzo i dugotrajno. Smanjenje koncentracije mokraćne kiseline u serumu < 6,0 mg/dL (357 mikromol/L), zabeleženo je prilikom posete ispitanika u drugoj nedelji i održano je tokom lečenja. Srednja vrednost koncentracije mokraćne kiseline u serumu tokom vremena, za svaku grupu ispitanika u pivotalnim kliničkim studijama 3.faze, prikazana je na Slici1.

Slika 1 – Prosečne koncentracije mokraćne kiseline u serumu u kombinovanim pivotalnim studijama3. faze

11

10 Placebo

9

8

7

6

5

4

3

2 BL 2 4 6 8

Alopurinol

Adenuric 80 mg

Adenuric 120 mg

Adenuric 240 mg

12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52

Nedelja

BL=bazična vrednost SEM=standardna greška srednje vrednosti

Napomena: 509 pacijenata je primalo alopurinol u dozi od 300 mg jednom dnevno; 10 pacijenata sa koncentracijom kreatinina u serumu > 1,5 i< 2,0 mg/dL primalo je lek u dozi od 100 mg jednom dnevno(10 pacijenata od 268 u studiji APEX).

Korišćeno je 240 mg febuksostata da bi se procenila bezbednost primene febuksostata, što je dvostruka vrednost najvećepreporučene doze.

Studija CONFIRMS: Studija CONFIRMS je randomizovana, kontrolisana studija 3. faze u trajanju od 26 nedelja, čiji je cilj bio da se izvrši ocena bezbednosti i efikasnosti febuksostata od 40 mg i 80 mg, u odnosu na alopurinol od 300 mg ili 200 mg, kod pacijenata sa gihtom i hiperurikemijom. Bilo je randomizovano 2269 pacijenata na sledeći način: febuksostat 40 mg jednom dnevno (n=757), febuksostat 80 mg jednom dnevno(n=756), odnosnoalopurinol300 mg/200 mg jednom dnevno (n=756). Najmanje 65% ovih pacijenata imalo je blago do umereno oštećenjefunkcijebubrega (sa klirensom kreatinina od 30-89 mL/min).

Profilaksa naglepojavepogoršanja gihta bila je obavezna u ovomperiodu od26 nedelja.

Procenat pacijenata kod kojih je koncentracija urata u serumu bila < 6,0 mg/dL (357 mikromol/L) prilikom poslednje posete iznosio je 45% za febuksostat 40 mg, 67% za febuksostat 80 mg odnosno 42% za alopurinol 300mg/200 mg.

12 od 19

Primarni parametar praćenja u podgrupi ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega

Kliničkom studijom – APEX, procenjivana je efikasnost u grupi od 40 pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (tj. početna vrednost kreatinina u serumu > 1,5 mg/dL i ≤ 2,0 mg/dL). Grupi ispitanika sa poremećajem funkcije bubrega, koja je randomizovana da prima alopurinol, određena je doza od 100 mg jednom dnevno. Primena febuksostata je dovela do postizanja efikasnosti u odnosu na primarni parameter praćenja kod 44% ispitanika (80 mg jednom dnevno), 45% ispitanika (120 mg jednom dnevno) i 60% ispitanika (240 mg jednom dnevno) u odnosu na 0% u grupi koja je primala alopurinol 100 mg jednom dnevnoi u odnosu na grupe na placebu.

Nije bilo klinički značajnih razlika u procentu sniženja koncentracije mokraćne kiseline u serumu kod zdravih ispitanika, bez obzira na očuvanost njihove funkcije bubrega (58 % u grupi ispitanika sa očuvanom funkcijombubrega i55% ugrupiispitanika sa težimporemećajemfunkcijebubrega).

Analiza pacijenata sa gihtom i oštećenjem funkcijebubrega je definisano u CONFIRMS studiji, i pokazala je da je febuksostat značajnije efikasniji u snižavanju koncentracije urata u serumu do vrednosti < 6 mg/dL u poređenju sa alopurinolom 300 mg/ 200 mg kod pacijenata sa gihtom sa blagim do umerenim oštećenjem funkcijebubrega (65% odpacijenata ustudiji).

Primarni parametar praćenja u podgrupi ispitanika sa koncentracijom mokraćne kiseline u serumu ≥ 10 mg/dL

Približno 40% pacijenata (podaci kombinovani iz studija APEX i FACT), imali su početnu vrednost koncentracije mokraćne kiseline u serumu ≥ 10 mg/dL. U ovoj podgrupi, primena febuksostata dovela je do postizanja efikasnosti u odnosu na primarni parametar praćenja (koncentracija mokraćne kiseline < 6,0 mg/dL u toku 3 poslednje posete) kod 41% ispitanika (80 mg jednom dnevno), 48% ispitanika (120 mg jednom dnevno) i 66% ispitanika (240 mgjednom dnevno) u odnosu na 9% ispitanika u grupi koja je primala alopurinol300 mgjednom dnevno, odnosno 100 mgjednom dnevno i 0 % ispitanika ugrupama na placebu.

U sklopu studije CONFIRMS, procenat pacijenata kod kojih je ostvaren primarni parametar efikasnosti (koncentracija mokraćne kiseline u serumu < 6,0 mg/dL prilikom poslednje posete) za pacijente sa polaznom vrednošću koncentracije mokraćne kiseline u serumu ≥ 10 mg/dL tretirane febuksostatom 40 mg jednom dnevno bio je 27% (66/249), febuksostatom 80 mg jednom dnevno 49% (125/254) i alopurinolom 300 mg/200 mg QD 31% (72/230).

Klinički parametri praćenja: procenat ispitanika kojima je potrebna terapija zbog napadagihta

Studija APEX: U toku 8-nedeljnog perioda profilakse, većem broju ispitanika u terapijskoj grupi sa febuksostatom 120 mg (36%) bila je neophodna terapija za naglu pojavu napada gihta, u odnosu na grupu sa febuksostatom 80 mg (28%), alopurinolom 300 mg (23%) i placebom (20%). Nagla pojava napada gihta intenzivirana je nakon perioda profilakse, a vremenom se smanjivala. Između 46% i 55% ispitanika primilo je terapiju za naglu pojavu simptoma gihta između 8. i 28. nedelje. Nagla pojava napada gihta u zadnje 4 nedelje studije (nedelje 24-28) zabeležena je kod 15% pacijenata (febuksostat 80 mg, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) i 20% (placebo).

Studija FACT: U toku 8-nedeljnog perioda profilakse većem broju ispitanika u terapijskoj grupi koja je primala febuksostat 120 mg (36%) bila je neophodna terapija za naglu pojavu napada gihta, u odnosu na grupe sa febuksostatom 80 mg (22%) i alopurinolom 300 mg (21%). Nakon 8-nedeljnog perioda profilakse učestalost nagle pojave napada gihta je povećana, s tim da se vremenom smanjivala (64% i 70% ispitanika primilo je terapiju za naglu pojavu pogoršanja gihta između 8. i 52. nedelje). Nagla pojava napada gihta u zadnje 4 nedelje studije (nedelje 49-52) zabeležena je kod 6-8% pacijenata (febuksostat 80 mg, 120 mg) i11% (alopurinol300 mg).

Procenat ispitanika kojima je potrebna terapija akutnog napada gihta (studije APEX i FACT), bio je manji u grupama kod kojih je nakon početne terapije, postignuta koncentracija urata u serumu < 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL, ili < 4,0 mg/dL u odnosu na grupu kod koje je nakon početne terapije, postignuta prosečna koncentracija urata userumu≥ 6,0 mg/dL tokom najmanje 32 nedelje lečenja (intervali od 20. do 24. nedelje i od49. do52. nedelje).

13 od 19

U toku studije CONFIRMS broj ispitanika kojima je bila neophodna terapija za naglu pojavu napada gihta (1.dan do 6.meseca) bio je 31% za grupu sa febuksostatom 80 mg odnosno 25% za grupu sa alopurinolom. U grupama sa febuksostatom 80 mg i 40 mg nije zabeležena nikakva razlika u broju pacijenata kojima jebila neophodna terapija za naglo pogoršanje gihta.

Nastavak otvorene dugotrajnestudije izlaganja

Studija EXCEL (C02-021): Studija Excel predstavlja trogodišnji, otvoreni, multicentrični, randomizovani, alopurinol-kontrolisani nastavak studije o sigurnosti za pacijente koji su do kraja ostali u pivotalnim studijama faze 3 (APEX ili FACT). U ovu studiju je bilo uključeno ukupno 1086 pacijenata: uzimali su febuksostat 80 mg jednom dnevno (n=649), febuksostat 120 mg jednom dnevno (n=292) i alopurinol 300 mg/100 mg jednom dnevno (n=145). Za oko 69% pacijenata nije bila potrebna bilo kakva promena terapije kako bi se ostvarila konačna stabilna terapija. Pacijenti čije su koncentracije mokraćne kiseline u serumu tri puta uzastopno bile> 6,0 mg/dL isključenisu iz studije.

Koncentracije urata u serumu bile su održavane tokom vremena (91% odnosno 93% pacijenata na početnoj terapijifebuksostatom 80 mg odnosno 120 mg, imali su koncentraciju mokraćnekiselineu serumu < 6 mg/dL u 36. mesecu studije).

Trogodišnji podaci pokazuju smanjenje učestalosti nagle pojave pogoršanja gihta kod manje od 4% pacijenata kojima je neophodan tretman za ovu pojavu (za više od 96% pacijenata nije bila potrebna terapija za naglu pojavu pogoršanja gihta) u intervalima od 16. do 24. meseca i od 30. do 36. meseca studije.

Kod 46% odnosno 38% pacijenata na konačnoj stabilnoj terapiji febuksostatom 80 mg odnosno 120 mg jednom dnevno zabeleženo je potpuno iščezavanje primarnog palpabilnog tofusa od polaznih vrednosti do poslednje posete lekaru.

Studija FOCUS (TMX-01-005) je petogodišnja studija faze 2, otvoreni, multicentrični nastavak studije o sigurnosti za pacijente koji su završili 4 nedelje dvostruko slepe studije sa febuksostatom pod nazivom TMX-00-004. U studiji je učestvovalo 116 pacijenata koji su na početku studije uzimali febuksostat 80 mg jednom dnevno. Kod 62% pacijenata nije bilo neophodno nikakvo prilagođavanje doze kako bi se održala koncentracija mokraćne kiseline u serumu < 6 mg/dL, a kod 38% pacijenata bilo je neophodno prilagoditi dozu kakobisedošlodokonačnestabilnedoze.

Broj pacijenata sa koncentracijom urata u serumu < 6,0 mg/dL (357 mikromol/L) prilikom poslednje posete bio je veći od 80% (81-100%)prisvakojdozifebuksostata.

U toku kliničkih studija faze 3 zabeležene su blaga oštećenja funkcije jetre kod pacijenata tretiranih febuksostatom (5,0%). Ovaj postotak bio je sličan procentu zabeleženom kod alopurinola (4,2%) (videti odeljak 4.4). Povećane vrednosti TSH (> 5,5 mikro i.j./mL) zabeležene su kod pacijenata na dugoročnoj terapiji febuksostatom (5,5%) i kod pacijenata na terapijialopurinolom(5,8%) u sklopu dugoročnih otvorenih nastavaka studija (videti odeljak 4.4).

Dugotrajne studijenakon stavljanja leka upromet

CARES studija bila je multicentrična, randomizovana, dvostrukoslepa studija neinferiornosti koja jeporedila kardiovaskularne (KV) ishode pri lečenju febuksostatomsa ishodima pri lečenju alopurinolom kod pacijenata sa gihtom i teškim KV oboljenjem u anamnezi, uključujući infarkt miokarda, hospitalizaciju zbog nestabilne angine, postupak koronarne ili cerebralne revaskularizacije, moždani udar, tranzitorni ishemijski atak sa hospitalizacijom, perifernu vaskularnu bolest ili dijabetes melitus sa dokazima mikrovaskularne ili makrovaskularne bolesti. Kako bi se postigla sMK (koncentracija mokraćne kiseline u serumu) manja od 6 mg/dL, doza febuksostata bila je titrirana u rasponu od 40 mg do 80 mg (nezavisno od funkcije bubrega), a doza alopurinola bila je titrirana povećanjima od 100 mg, u rasponu od 300 mg do 600 mg za pacijente s očuvanom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega i u rasponu od 200 mg do 400 mg za pacijente s umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primarni parametar praćenja u CARES-u bilo je vreme do prve pojave velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (engl. Mayor Adverse Cardiovascular Events,MACE), što je uključivalo infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda, KV smrt i nestabilnu anginu s hitnom koronarnom revaskularizacijom. Parametri praćenja (primarni i

14 od 19

sekundarni) analizirani su u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent to treat, ITT), koja je uključivala sve ispitanike koji su bili randomizovani i koji su primili barem jednu dozu leka u dvostruko slepoj studiji. Ukupno 56,6% pacijenata uključenih u studiju prevremeno je prekinulo lečenje, a 45% pacijenta nije završilo sve posete tokom studije. Ukupno je praćeno 6190 pacijenata tokom medijana od 32 meseca, a medijana trajanja izloženosti bila je 728 dana u grupi koja je primala febuksostat (n 3098) i 719 dana u grupi koja je primala alopurinol (n 3092). Primarni parametar praćenja za MACE pojavio se sa sličnom stopom u grupi koja je primala febuksostat i grupi koja je primala alopurinol (10,8% u odnosu na 10,4% pacijenata; odnos rizika [engl. hazard ratio, HR] 1,03; dvostrani 95% ponovljeni interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI] 0,87-1,23). U analizi pojedinačnih MACE komponenti, stopa KV smrti bila je veća kod pacijenata koji su primali febuksostat u odnosu na alopurinol (4,3% u odnosu na 3,2% pacijenta; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Stope drugih MACE događaja bile su slične u grupi koja je primala febuksostat i grupi koja je primala alopurinol, odnosno: infarkt miokarda bez smrtnog ishoda (3,6% u odnosu na 3,8% pacijenta; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), moždani udar bez smrtnog ishoda (2,3% u odnosu na 2,3% pacijenta; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i hitna revaskularizacija zbog nestabilne angine (1,6% u odnosu na 1,8% pacijenta; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Stopa smrtnosti zbog bilo koga uzroka takođe je bila veća u grupi febuksostata nego u grupi alopurinola (7,8% u odnosu na 6,4% pacijenta; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), što je uglavnom bilo uzrokovano većom stopom KV smrti u toj grupi(videtiodeljak4.4.). Stope slučajeva u kojima je određena hospitalizacija zbog srčanog zastoja, prijema u bolnicu zbog aritmija koje nisu povezane s ishemijom, venskih tromboembolijskih događaja i hospitalizacije zbog tranzitorne ishemijskeatakebilesu uporediveza grupu febuksostata i grupu alopurinola.

FAST studija je bila prospektivna, randomizovana, otvorena studija sa maskiranim parametrom praćenja koja je poredila kardiovaskularni (KV) bezbednosni profil febuksostata u odnosu na alopurinol kod pacijenata sa hroničnom hiperurikemijom (u stanjima gde je već došlo do taloženja urata) i KV faktorima rizika (tj. kod pacijenata starosti 60 godina i više i sa bar još jednim KV faktorom rizika). Pogodni pacijenti su dobili terapiju alopurinolom pre randomizacije, dok su prilagođavanja doza vršena po potrebi, prema kliničkoj proceni, EULAR preporukama i odobrenom doziranju. Na kraju uvodne faze sa alopurinolom, pacijenti sa koncentracijom sMK od < 0,36 mmol/L (< 6 mg/dL) ili pacijenti koji su dobijali maksimalnu podnošljivu dozu ili maksimalnu odobrenu dozu alopurinola bili su randomizovani u odnosu 1:1 na terapiju febuksostatom ili alopurinolom. Primarni ishod FAST studije bilo je vreme do prve pojave bilo kog događaja navedenog u APTC (engl. Antiplatelet Trialists' Collaborative) kompozitnom ishodu, što je uključivalo: i) hospitalizaciju usled infarkta miokarda/akutnog koronarnog sindroma (AKS) s pozitivnim biomarkerom bez smrtnog ishoda; ii) moždani udar bez smrtnog ishoda; iii) smrt usled KV događaja. Primarna analiza se bazirala na ispitanicima koji su primili lek (engl. on-treatment approach, OT).

Ukupno je bilo randomizovano 6128 pacijenata, 3063 na febuksostatu i 3065 na alopurinolu.

U primarnoj OT analizi, febuksostat se pokazao neinferiornim u odnosu na alopurinol u pogledu incidence primarnog ishoda, koji se desio kod 172 pacijenta (1,72/100 pacijent-godina) na febuksostatu u odnosu na 241 pacijenta (2,05/100 pacijent-godina) na alopurinolu, sa prilagođenim HR 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03),

p <0,001. OT analiza primarnog ishoda u podgrupi pacijenata sa infarktom miokarda, moždanim udarom ili AKS-om u anamnezi, nije pokazala značajne razlike između dve ispitivane grupe: bilo je 65 (9,5%) pacijenata sa događajima u grupi koja je dobijala febuksostat i 83 (11,8%) pacijenata u grupi koja je dobijala alopurinol; prilagođeni HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); p=0,202.

Terapija febuksostatom nije bila povezana sa porastom KV smrti ili smrti bilo kog uzroka, u ukupnoj populaciji ili u podgrupi pacijenata koji su na početku imali infarkt miokarda, moždani udar ili AKS u anamnezi. Generalno, bilo je manje smrtnih ishoda u grupi na febuksostatu (62 KV smrti i 108 smrtiusled bilo kog uzroka) nego u grupi na alopurinolu (82 KV smrti i 174 smrti usled bilo kog uzroka).

Došlo je do većeg sniženja koncentracije mokraćne kiseline tokom terapije febuksostatom u poređenju sa terapijom alopurinolom.

Sindromtumorskelize:

Efikasnost i bezbednost febuksostata u prevenciji i lečenju sindroma tumorske lize su ocenjeni u studiji FLORENCE (FLO-01). Febuksostat jepokazao superiorno i brže delovanje na smanjenje koncentracijeurata u odnosu na alopurinol.

Studija FLORENCE je bila randomizovana (1:1), dvostruko slepa pivotalna studija faze 3 u kojoj se upoređivao febuksostatom 120 mg jednom dnevno sa alopurinolom 200 mg do 600 mg dnevno (srednja

15 od 19

dnevna doza alopurinola [± standardna devijacija]: 349,7 ± 112,90 mg) s obzirom na kontrolu koncentracije mokraćne kiseline u serumu. Pacijenti koji su zadovoljavali uslove da učestvuju u studiji morali su da budu kandidati za lečenje alopurinolom ili nisu imali pristup razburikazi. Primarni parametri praćenja bili su površina ispod krive za mokraćnu kiselinu u serumu (PIK SMK1-8) i promena koncentracije kreatinina u serumu (SK), oboje od početnih vrednosti do dana 8.

Ukupno je bilo uključeno 346 pacijenata sa hematološkim malignim bolestima koji su podvrgnuti hemioterapiji i imaju srednje visok/visok rizik od nastajanja sindroma tumorke lize. Srednja vrednost PIK SMK1-8 (mgxh/dl) bila je značajno niža sa febuksostatom (514,0 ± 225,71 naspram 708,0 ± 234,42; razlika srednjih vrednosti procenjena metodom najmanjih kvadrata: -196,794 [95%-tni interval pouzdanosti: -238,600; -154,988]; p ˂ 0,0001). Osim toga, srednja vrednost koncentracije mokraćne kiseline u serumu je bila značajno niža sa febuksostatom nakon prva 24 sata lečenja i u bilo kom vremenskom intervalu nakon toga. Nije bilo značajne razlike u promeni srednje vrednosti koncentracije kreatinina u serumu (%) između febuksostata i alopurinola (-0,83 ± 26,98 odnosno -4,92 ± 16,70); razlika srednjih vrednosti procenjena metodom najmanjih kvadrata: 4,0970 [95%-tni interval pouzdanosti: -0,6467; 8,8406]; p=0,0903). Što se tiče sekundarnih ishoda nisu primećene značajne razlike u učestalostilaboratorijskog STL-a (8,1% u grupi na febuksostatu, 9,2% u grupi na alopurinolu; relativni rizik 0,875 [95%-tni interval pouzdanosti: 0,4408; 1,7369]; p=0,8488 niti kliničkog STL-a (1,7% u grupi na febuksostatu, 1,2% u grupi na alopurinolu; relativni rizik 0,994 [95%-tni interval pouzdanosti: 0,9691; 1,0199]; p=1,0000). Učestalost svih znakova i simptoma i neželjenih dejstava primećenih nakon početka lečenja bila je 67,6% naspram 64,7% i 6,4% naspram 6,4% na febuksostatu odnosno alopurinolu. U FLORENCE studiji febuksostata je pokazao superiornu kontrolu koncentracije mokraćne kiseline u serumu u odnosu na pacijente na alopurinolu kod pacijenata koji su bili planirani za lečenje alopurinolom. Trenutno nema dostupnih podataka o poređenju febuksostata i razburikaze. Efikasnost i bezbednost febuksostata nisu utvrđene kod pacijenata sa akutnim teškimSTL-om, npr. kod pacijenata kodkojihdrugeterapijesnižavana koncentracije urata nisu bileuspešne.

Kod zdravih ispitanika, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i PIK febuksostata, povećava se proporcionalno povećanju doze leka, nakon jednokratne i nakon višestruko ponovljenih doza leka u rasponu od 10 mg do 120 mg. Za doze febuksostata između 120 mg i 300 mg, uočava se izrazitije povećanje vrednosti PIK u odnosu na dozno – proporcionalno povećanje. Akumulacija leka je zanemarljiva u doznom opsegu od 10 mg do 240 mg, uz primenu leka svaka 24 h. Febuksostat ima srednje poluvreme eliminacije (t1/2)približnood5 do8 h.

Farmakokinetička i farmakodinamska analze, sprovedene su na 211 pacijenata sa hiperurikemijom i gihtom, koji su lečeni febuksostatom u doznom opsegu od 40 mg do 240 mg jednom dnevno. Generalno, farmakokinetički parametri febuksostata, procenjeni ovim analizama, su u saglasnosti sa sa vrednostima parametara dobijenim kod zdravih ispitanika, što ukazuje da su zdravi ispitanici reprezentativni za procenu farmakokinetičkih, odnosno farmakodinamskih svojstava leka kodpacijenata sa gihtom.

Resorpcija

Febuksostat se brzo (tmax resopcije 1,0 – 1,5 h) i dobro resorbuje (najmanje 84%). Nakon jedne ili višestruko ponovljenih doza leka od 80 i 120 mg, jednom dnevno, vrednost maksimalne koncentracije u krvi (Cmax) približno iznosi 2,8-3,2 mikrograma/mL, odnosno 5,0-5,3 mikrograma/mL. Apsolutna bioraspoloživost tableta febuksostata, kaofarmaceutskog oblika, nije ispitivana.

Nakon višestruko ponovljenih dnevnih doza oralno unetog leka od 80 mg jednom dnevno ili nakon jednokratno date jedne doze leka od 120 mg sa hranom koja sadrži visok procenat masti, došlo je do smanjenja vrednosti Cmax od 49%, odnosno od 38% i smanjenja od 18%, odnosno od 16% vrednosti PIK. Međutim, nije zabeležena klinički značajna razlika u procentu smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu, u ispitivanjima u kojima je vršeno merenje (80 mg – višestruko ponovljena doza). Zbog toga, febuksostat se možeuzimatibez obzira na hranu.

Distribucija

Volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss/F) febuksostata, kreće se u opsegu od 29 do 75 L nakon primene oralne doza leka od 10 mg do 300 mg. Vezivanje febuksostata za proteine plazme iznosi

16 od 19

približno 99,2%, (uglavnom za albumin) i konstantno je bez obzira na koncentracije leka postignute dozama od 80 i120 mg. Vezivanjeaktivnih metabolita za proteineplazme varira odoko 82% do 91%.

Biotransformacija

Febuksostat se ekstenzivno metaboliše procesom konjugacije preko enzimskog seta uridin-difosfat-glukuroniltransferaze (UDPGT) i oksidacijom preko sistema citohroma P450 (CYP). Četiri farmakološki aktivna hidroksilovana metabolita su identifikovana, od kojih se tri nalaze u humanoj plazmi. U ispitivanjima in vitro sa humanim mikrozomima jetre, pokazano je da se oksidativni metaboliti formiraju pre svega posredstvom CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ili CYP2C9, a febuksostat glukuronid nastaje uglavnom posredstvom UGT 1A1, 1A8 i1A9.

Eliminacija

Febuksostat se eliminiše i preko jetre i preko bubrega. Nakon oralno date doze od 80 mg febuksostata obeleženog sa 14C, približno 49% date doze je nađeno u urinu i to kao neizmenjen febuksostat (3%), kao acil glukuronid aktivne supstance (30%), kao poznati metaboliti nastali oksidacijom i njihovi konjugati (13%), kao i drugi nepoznati metaboliti (3%). Pored urinarne ekskrecije, približno 45% date doze nađeno je u fecesu i to kao neizmenjen febuksostat (12%), u obliku acil glukuronida aktivne supstance (1%), kao nepoznati metaboliti nastali oksidacijom i njihovi konjugati (25%), kao i drugi nepoznati metaboliti (7%).

Oštećenje funkcje bubrega

Nakon višestruko datih doza leka Fitaxyl od 80 mg pacijentima sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, vrednost Cmax febuksostata, nije se menjala u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom bubrega. Srednja vrednost PIK-a febuksostata povećala se približno 1,8 puta sa vrednosti od 7,5 mikrogramah/mL kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega na 13,2 mikrogramah/mL kod grupe ispitanika sa izraženim oštećenjem funkcije bubrega. Cmax i PIK, aktivnih metabolita, povećala se 2, odnosno 4 puta. Ipak, nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcijebubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon višestruko datih doza febuksostata od 80 mg pacijentima sa blagim (Child-Pugh – klasa A) ili umerenim (Child-Pugh– klasa B) oštećenjem funkcije jetre, vrednost maksimalne koncetracije leka u krvi (Cmax) i (PIK) febuksostata i njegovih metabolita nije se značajno promenila u poređenju sa vrednostima kod ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Nisu sprovedena klinička ispitivanja kod pacijenata sa teškim poremećajima funkcije jetre (Child-Pugh – klasa C).

Starost

Nisu uočene značajne razlike u vrednosti PIK febuksostata i njegovih metabolita nakon višestrukih oralnih doza febuksostata kod starijih osoba u odnosu na mlađe

ispitanike.

Pol

Nakon višestrukih oralnih doza febuksostata, vrednosti maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax) i (PIK) su bile 24%, odnosno12% više kod žena nego kod muškaraca. Međutim, korekcijomtelesne maseCmax i PIK su bilepribližne među ispitanicima oba pola. Nije potrebno korigovanje doze u odnosu na pol pacijenta.

Upretkliničkimispitivanjima jeproučavano dejstvo leka nakon primene doza koje su veće od maksimalno dozvoljenih doza kodljudi.

Farmakokinetičko modeliranje i simulacija podataka na pacovima ukazuju da je, kad se istovremeno primenjuju sa febuksostatom, kliničku dozu merkaptopurina/azatioprina potrebno smanjiti na 20% ili manje od prethodno propisane doze kako bi se izbegli mogući hematološki uticaji(videti odeljke 4.4. i 4.5).

Karcinogeneza, mutageneza, poremećaj plodnosti

Kod mužjaka pacova statistički značajno povećanje učestalosti tumora mokraćne bešike (papilom i karcinom prelaznog epitela), zabeleženo je samo u vezi sa ksantinskim kalkulusima u grupi koja je primala visoke 17 od 19

doze, približno 11 puta veće od onih kojima je izložena humana populacija. Nije zabeležen značajan porast učestalosti bilo kog drugog tipa tumora ni kod ženki, ni kod mužjaka miševa i pacova. Ovi nalazi se smatraju posledicom metabolizma purina koji je specifičan za svaku vrstu, kao i sastava urina i ne smatraju se relevantnimza kliničku upotrebu.

Standardni set testova genotoksičnosti nije otkrio nijedan biološki relevantan genotoksični uticaj febuksostata.

Pokazano je da febuksostat dat oralno u dozama do 48 mg/kg/dan nema uticaj na plodnost i reproduktivne karakteristike mužjaka i ženki pacova.

Ne postoje dokazi o poremećajima plodnosti, o teratogenim uticajima ili oštećenjima fetusa nastalim usled primene febuksostata. Postoji visok stepen toksičnosti izražene kod gravidnih ženki pacova, praćenih smanjenjem vrednosti indeksa dojenja i poremećenim razvojem mladunaca nakon izlaganja dozama koje su 4,3 puta veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima. Ispitivanja teratogenosti, obavljena na gravidnimpacovima nakon izlaganja dozama koje su 4,3 puta veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima, odnosno na gravidnim kunićima, izloženim 13 puta većim dozama, nisu ukazala na postojanjeteratogenihuticaja.

Jezgro tablete Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (E460) Hidroksipropilceluloza (E463) Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni(E551) Magnezijum-stearat (E470b).

Film (obloga) tablete Polivinilalkohol(E1203) Talk(E553b)

Titan-dioksid(E171) Makrogol3350 (E1521)

Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) (Tip A) Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172)

Natrijum-hidrogenkarbonat (E500(ii))

Nijeprimenjivo.

48 meseci.

Ovaj lek ne zahteva posebneuslovečuvanja.

UnutrašnjepakovanjejePVC/PE/PVDC/Aluminijumblister sa 14 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa po 14 tableta (ukupno 28 film tableta) iUputstvoza lek.

18 od 19

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećimpropisima.

Fitaxyl tablete sadrže aktivnu supstancu febuksostat i koriste se za lečenje gihta, uzrokovanog povećanim nakupljanjem supstance koja se zove mokraćna kiselina (urati) u organizmu. Kod nekih ljudi se mokraćna kiselina nakuplja u krvi u prevelikoj količini što ometa njenu rastvorljivost. Kada se to dogodi, u zglobovima, bubrezima i okolnim tkivima, mogu se stvarati kristali urata. Nakupljanje kristala urata može da izazove iznenadan jak bol, crvenilo, toplinu i oticanje zgloba (što je poznato kao napad gihta). Ako se ne leči, u zglobovima i oko njih mogu se formirati veći depoziti kristala urata, koji se zovu tofi. Tofi mogu uzrokovati oštećenje zglobova i kostiju.

Lek Fitaxyl deluje tako što snižava koncentraciju mokraćne kiseline. Održavanjem niskih koncentracija mokraćne kiseline primenom leka Fitaxyl jednom dnevno zaustavlja se nakupljanje kristala urata, a simptomi se vremenom smanjuju. Održavanjem dovoljno niskih koncentracija mokraćne kiseline tokom dovoljno dugog vremenskog perioda, mogu se smanjiti i tofi.

Lek Fitaxyl 120 mg tablete se koriste i za lečenje i prevenciju visoke koncentracije mokraćne kiseline u krvi koja se može pojaviti kada počnete da primate hemioterapiju za rak krvi.

Kada se daje hemioterapija, uništavaju se ćelije raka i shodno tome raste koncentracija mokraćne kiseline u krvi, osim ako se ne spreči stvaranje mokraćne kiseline.

Lek Fitaxyl je namenjen za primenu kod odraslih.

Ukoliko ste alergični (preosetljivi) na febuksostat ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete Fitaxyl:

• Ako imate ili ste imali srčanu slabost ili druge bolesti srca
• Ako imate ili ste imali bubrežno oboljenje i/ili ozbiljnu alergijsku reakciju na alopurinol (lek za lečenje gihta)
• Ako imate ili ste imali oboljenje jetre ili abnormalne rezultate testova funkcije jetre
• Ako se lečite zbog visoke koncentracije mokraćne kiseline uzrokovane Leš-Nihanovim sindromom (retkom naslednom bolešću kod koje postoji prevelika količina mokraćne kiseline u krvi)
• Ako imate problema sa štitastom žlezdom.

Ako se pojavi alergijska reakcija na Fitaxyl, prestanite sa uzimanjem ovog leka (videti odeljak 4). Mogući simptomi alergijskih reakcija su:

• osip uključujući i teške oblike (npr. plikovi, čvorići na koži, osip koji svrbi i peruta se), svrab
• otok udova ili lica
• poteškoće sa disanjem
• temperatura sa povećanim limfnim čvorovima
• i ozbiljna alergijska stanja opasna po život sa srčanim i cirkulatornim zastojem. Vaš lekar može da odluči da trajno prekine lečenje lekom Fitaxyl.

Tokom primene leka Fitaxyl retko je prijavljen osip po koži koji može biti opasan po život (Stevens- Johnsonov sindrom), a koji počinje na koži trupa crvenkastim kožnim tačkama poput mete ili okruglim mrljama često sa stvaranjem plika u sredini. Takođe se mogu javiti ranice u ustima, grlu, nosu, genitalijama i konjunktivitis (crvene i otečene oči). Osip može napredovati do pojave plikova rasprostranjenih svuda po koži ili perutanja kože.

Ako se tokom primene febuksostata razvio Stevens-Johnsonov sindrom, ne smete više nikada započeti terapiju lekom Fitaxyl. Ako su se pojavili osip ili navedeni kožni simptomi, odmah se obratite lekaru za savet i obavestite ga da uzimate ovaj lek.

Ako trenutno imate napad gihta (iznenadna pojava jakog bola, osetljivosti, crvenila, topline i otoka zgloba), sačekajte da se napad gihta smiri pre nego što počnete sa primenom leka Fitaxyl.

Kod nekih ljudi, napadi gihta mogu nastupiti na početku uzimanja određenih lekova koji kontrolišu koncentraciju mokraćne kiseline. Napadi se neće pojaviti kod svih pacijenata, ali ih možete imati i ako uzimate lek Fitaxyl, a posebno tokom prvih nedelja ili meseci lečenja. Važno je da nastavite da uzimate lek Fitaxyl čak iako imate napad, zato što lek Fitaxyl i dalje deluje na snižavanje koncentracije mokraćne kiseline. Tokom vremena, ako nastavite sa uzimanjem leka Fitaxyl svaki dan, napadi gihta će se javljivati ređe i biće manje bolni.

Lekar će vam često, ako je potrebno, propisati i druge lekove, koji će pomoći u sprečavanju ili lečenju simptoma napada gihta (kao što su bol i otok zgloba).

Kod pacijenata sa vrlo visokom koncentracijom urata (npr. onih koji su podvrgnuti hemioterapiji za rak), lečenje lekovima koji snižavaju koncentraciju mokraćne kiseline može dovesti do porasta ksantina u urinarnom traktu, sa mogućim stvaranjem kamenaca, iako to nije primećeno kod pacijenata lečenih lekom Fitaxyl kod sindroma tumorske lize.

Lekar može da zatraži da obavite analize krvi kojima će se proveriti funkcija jetre.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne sme davati deci mlađoj od 18 godina zato što bezbednost i efikasnost u tom uzrastu nisu utvrđeni.

Drugi lekovi i Fitaxyl

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito je važno da obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate lekove koji sadrže neku od sledećih supstanci, pošto one mogu da stupe u interakciju sa lekom Fitaxyl, a Vaš lekar će možda morati da razmotri potrebne mere:

• merkaptopurin (koristi se za lečenje karcinoma)
• azatioprin (koristi se za smanjivanje imunskog odgovora)
• teofilin (koristi se za lečenje astme).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Nije poznato da li lek Fitaxyl može da bude štetan za plod. Lek Fitaxyl se ne sme uzimati za vreme trudnoće. Nije poznato da li lek Fitaxyl može preći u majčino mleko. Nemojte uzimati lek Fitaxyl ukoliko dojite ili ukoliko planirate da dojite.

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Tokom terapije možete da osetite vrtoglavicu, pospanost, zamućen vid i utrnutosti. Ako se to dogodi, ne smete da upravljate vozilima, niti da rukujete mašinama.

Lek Fitaxyl sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

• Uobičajena doza je jedna tableta dnevno. Na poleđini blistera označeni su dani u nedelji, kako bi Vam bilo lakše da proverite da li ste uzeli potrebnu dozu svakoga dana.
• Tablete se uzimaju oralnim putem (na usta) i mogu se uzimati sa hranom ili bez hrane.

Giht

Dostupne su tablete Fitaxyl od 80 mg i 120 mg. Vaš lekar će Vam propisati jačinu tableta koja je za Vas odgovarajuća.

Nastavite da uzimate lek Fitaxyl svakog dana, čak iako nemate napad gihta ili pogoršanje stanja.

Prevencija i lečenje visokih koncentracija mokraćne kiseline kod pacijenata koji su podvrgnuti hemioterapiji za rak

Dostupne su tablete Fitaxyl od 120 mg.

Počnite sa uzimanjem leka Fitaxyl dva dana pre hemioterapije i nastavite sa primenom prema uputstvima vašeg lekara. Lečenje je obično kratkotrajno.

Ako ste uzeli više leka Fitaxyl nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli veću dozu leka od propisane, obratite se svom lekaru za savet ili najbližoj službi hitne medicinske pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Fitaxyl

Ako ste zaboravili da uzmete jednu tabletu leka Fitaxyl, uzmite je čim se setite, osim ako je uskoro vreme za sledeću tabletu. U tom slučaju izostavite zaboravljenu tabletu i uzmite sledeću u uobičajeno vreme.

Ne uzimajte duplu dozu da bi nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Fitaxyl

Nemojte da prestanete sa uzimanjem leka Fitaxyl bez saveta sa Vašim lekarom, čak i ako se osećate bolje. Ako prestanete sa uzimanjem leka Fitaxyl, koncentracija mokraćne kiseline može početi da raste i simptomi bolesti mogu da Vam se pogoršaju zbog stvaranja novih kristala urata u zglobovima, bubrezima i okolnim tkivima.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa upotrebom ovog leka i odmah se javite svom lekaru ili otiđite u najbližu ustanovu hitne medicinske pomoći, ako Vam se jave sledeća retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek), zato što se može razviti ozbiljna alergijska reakcija:

• anafilaktička reakcija, preosetljivost na lek (videti odeljak 2 "Upozorenja i mere opreza")
• osipi na koži koji mogu biti opasni po život, a karakterišu se stvaranjem plikova, perutanjem kože i sluznica, npr. usta i genitalija, bolnim čirevima u ustima i/ili na području genitalija, praćenim groznicom, bolovima u grlu i umorom (Stivens-Džonsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza) ili sa uvećanim limfnim čvorovima, uvećanom jetrom, hepatitisom (sve do otkazivanja jetre), povećanjem broja belih krvnih

zrnaca (reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima – DRESS) (videti odeljak 2 "Upozorenja i mere opreza")

• generalizovani osip po koži.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• abnormalni rezultati testova funkcije jetre
• dijareja (proliv)
• glavobolja
• osip (uključujući razne vrste osipa, molimo pogledajte u nastavku teksta pod „povremena neželjena dejstva” i „retka neželjena dejstva”)
• mučnina
• pojačani simptoma gihta
• lokalizovani otoci zbog zadržavanja tečnosti u tkivima (edem) Ostala neželjena dejstva su navedena u nastavku teksta.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• smanjen apetit, promene koncentracije šećera u krvi (dijabetes), čiji simptomi mogu biti jaka žeđ, povećani nivoi masnoće u krvi, povećanje telesne mase
• gubitak libida
• otežano spavanje, nesanica
• vrtoglavica, utrnulost, trnci, smanjena ili narušena funkcija čula dodira (hipoestezija, hemipareza ili parestezije), promenjeno ili oslabljeno čulo ukusa (hiposmija)
• poremećaj EKG-a, nepravilni ili brzi otkucaji srca, osećaj lupanja srca (palpitacije)
• naleti vrućine ili naleti crvenila (npr. crvenilo lica ili vrata), povišen krvni pritisak, krvarenje (hemoragija, primećeno samo kod pacijenata koji primaju hemioterapiju za poremećaje krvi)
• kašalj, nedostatak vazduha, nelagodnost ili bolovi u grudima, zapaljenje nosne sluznice i/ili grla (infekcija gornjih respiratornih puteva), bronhitis
• suva usta, bolovi/nelagodnost u stomaku ili gasovi, gorušica/slabo varenje, zatvor, učestale stolice, povraćanje, osećaj nelagodnosti u stomaku
• svrab, koprivnjača, zapaljenske reakcije na koži, promena boje kože, male crvene ili ljubičaste mrlje na koži, male crvene mrlje u nivou kože, crvena, ravna zona na koži koja je pokrivena malim ispupčenjima koja se spajaju, osip, crvene i tačkaste zone na koži, druge vrste kožnih promena
• grčevi u mišićima, slabost u mišićima, bolovi u mišićima/zglobovima, burzitis ili artritis (zapaljenje zglobova obično praćeno bolovima, otokom i/ili ukočenošću), bol u ekstremitetima, bol u leđima, grč mišića
• krv u mokraći, abnormalno učestalo mokrenje, abnormalni rezultati analize mokraće (povećane koncentracije proteina u mokraći), smanjenje funkcije bubrega
• umor, bol u grudima, osećaj nelagodnosti u grudima
• kamen u žuči ili u žučnim kanalima (holelitijaza)
• povećanje vrednosti tireostimulirajućeg hormona (TSH) u krvi
• poremećaji vrednosti u biohemijskim analizama krvi i broju krvnih ćelija ili krvnih pločica (abnormalni nalazi analiza krvi)
• bubrežni kamenci
• erektilna disfunkcija

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• oštećenje mišića, stanje koje u retkim situacijama može biti ozbiljno. Može izazvati probleme sa mišićima i, posebno ako se u isto vreme osećate loše ili imate povišenu temperaturu, može biti izazvano abnormalnom razgradnjom mišićnih ćelija. Ako osetite bol, osetljivost ili slabost mišića, odmah se javite svom lekaru.
• jako oticanje dubljih slojeva kože, posebno oko usana, očiju, genitalija, ruku, stopala ili jezika, sa mogućom iznenadnom pojavom otežanog disanja
• visoka temperatura u kombinaciji sa osipom na koži koji liči na boginje, povećani limfni čvorovi, uvećana jetra, hepatitis (sve do otkazivanja jetre), povećan broj belih krvnih zrnaca (leukocitoza, sa ili bez eozinofilije)
• crvenilo kože (eritem), različite vrste osipa (npr. sa svrabom, belim tačkama, plikovima, plikovima koji sadrže gnoj, ljuštenjem kože i osip nalik na boginje), rasprostranjeno crvenilo, nekroza i odvajanje gornjeg sloja kože i sluznica sa stvaranjem plikova, što rezultira ljuštenjem i mogućom sepsom (Stivens- Džonsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza)
• nervoza
• osećanje žeđi
• zvonjava u ušima
• zamagljen vid, promene vida
• opadanje kose
• ranice u ustima
• zapaljenje pankreasa: česti simptomi su bol u stomaku, mučnina i povraćanje
• pojačano znojenje
• smanjenje telesne mase, pojačan apetit, nekontrolisani gubitak apetita (anoreksija)
• ukočenost mišića i/ili zglobova
• abnormalno nizak broj krvnih ćelija (belih ili crvenih krvnih zrnaca ili krvnih pločica)
• osećaj hitnosti mokrenja
• promena ili smanjenje količine mokraće zbog zapaljenja bubrega (tubulointersticijalni nefritis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• žuta boja kože (žutica)
• oštećenje jetre
• povećana koncentracija kreatinin fosfokinaze u krvi (pokazatelj oštećenja mišića)
• iznenadna srčana smrt

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navdena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Fitaxyl posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem i unutrašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove za čuvanje.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Fitaxyl

Aktivna supstanca je febuksostat.

Fitaxyl, 120 mg, film tableta: Jedna film tableta sadrži 120 mg febuksostata (u obliku febuksostat, hemihidrat).

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete

Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna (E460) Hidroksipropilceluloza (E463) Kroskarmeloza-natrijum

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551) Magnezijum-stearat (E470b).

Omotač tablete Polivinilalkohol (E1203) Talk (E553b)

Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350 (E1521)

Metakrilna kiselina - etilakrilat kopolimer (1:1) (Tip A) Gvožđe (III) - oksid, žuti (E172)

Natrijum-hidrogenkarbonat (E500(ii))

Kako izgleda lek Fitaxyl i sadržaj pakovanja

Fitaxyl, 120 mg, film tableta:

Bledo žuta do žuta, film tableta, oblika kapsule, sa utisnutom oznakom „120” na jednoj strani, ravna sa druge strane, dimenzija 18.5 mm x 9,0 mm.

Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVDC/Aluminijum blisteri.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 28 tableta (2 blistera od po 14 tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALVOGEN PHARMA D.O.O., Pašnjačka bb, Barice, Plandište

Proizvođač:

RONTIS HELLAS MEDICAL AND PHARMACEUTICAL PRODUCTS S.A., Larisa Industrial Area,

Larisa, Grčka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Aprila 2020.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati samo uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-02470-18-001 od 23.04.2020.