Gutana® 80mg film tableta

Terapija hronične hiperurikemije u stanjima gde već postoje depoziti urata (uključujući anamnestički podatak, postojanje tofusa i/ili artritis).

Lek Gutana je namenjen odraslim osobama.

Doziranje

Giht

Preporučena oralna doza leka Gutana iznosi 80 mg jednom dnevno bez obzira na unos hrane.

Ukoliko je serumska vrednost mokraćne kiseline veća od 6 mg/dL (357 mikromola/lL) nakon 2-4 nedelje, može se razmotriti primena doze leka Gutana od 120 mg jednom dnevno.

Gutana deluje dovoljno brzo, tako da omogućava proveru serumske vrednosti mokraćne kiseline nakon 2 nedelje od početka primene leka. Terapijski cilj je smanjenje i održavanje serumske vrednosti mokraćne kiseline manje od 6 mg/dL (357 mikromola/L).

Preporučuje se profilaksa napada gihta u periodu od najmanje 6 meseci (videti odeljak 4.4).

Stariji

Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Efikasnost i bezbednost nisu u potpunosti procenjeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min, videti odeljak 5.2).

Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje funkcije jetre

Efikasnost i bezbednost primene febuksostata nije bila ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh skor – klasa C).

Giht - preporučena doza kod pacijenata sa blagim poremećajem funkcije jetre je 80 mg. Ograničeni podaci su dostupni u vezi sa primenom leka kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Gutana kod dece uzrasta ispod 18 godina nije ustanovljena. Nema raspoloživih podataka.

Način primene

Oralna upotreba

Gutana se uzima oralno sa ili bez hrane.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci (videti odeljke 4.8 i 6.1).

Kardiovaskularni poremećaji

Ne preporučuje se primena febuksostata kod pacijenata sa postojećim težim kardiovaskularnim oboljenjima (npr. infarkt miokarda, moždani udar ili nestabilna angina pektoris), sem ukoliko nisu dostupne odgovarajuće terapijske opcije.

Statistički značajna učestalost kardiovaskularnih APTC događaja prijavljenih od strane istraživača (definisane krajnje tačke iz Kolaboracije ispitivača antitrombocita – APTC, uključujući kardiovaskularnu smrt, nefatalni infarkt miokarda, nefatalni moždani udar) je primećena u ukupnoj grupi sa febuksostatom u odnosu na grupu sa alopurinolom u sklopu studija APEX i FACT (1,3 odnosno 0,3 događaja na 100 pacijent godina), ali ne i u sklopu studije CONFIRMS (videti odeljak 5.1 za detaljan opis studije).

Incidenca kardiovaskularnih APTC događaja koje je zabeležio istraživač u sklopu kombinovanih studija faze III (APEX, FACT i CONFIRMS) bila je 0,7 odnosno 0,6 događaja na 100 pacijent godina. U sklopu dugotrajnih studija izlaganja incidenca APTC događaja koje je zabeležio ispitivač bili su 1,2 i 0,6 događaja na 100 pacijent godina za febuksostat odnosno alopurinol. Nisu zabeležene nikakve statistički značajne razlike niti uzročno posledična veza sa febuksostatom. Među identifikovanim faktorima rizika kod ovih pacijenata bili su aterosklerotične bolesti odnosno i/ili infarkt miokarda, odnosno kongestivna srčana insuficijencija u anamnezi.

U studiji CARES, sprovedenoj nakon dobijanja odobrenja za stavljanje leka u promet (za detaljni opis ispitivanja videti odeljak 5.1), učestalost velikih kardiovaskularnih štetnih događaja (engl. Major Adverse Cardiovascular Events, MACE) bila je slična kod pacijenata lečenih febuksostatom i pacijenata lečenih alopurinolom (HR 1,03; 95% CI 0,87-1,23), ali je kod pacijenata lečenih febuksostatom primećena veća učestalost kardiovaskularne smrti (4,3% u odnosu na 3,2% pacijenta; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73).

Alergija/preosetljivost na lek

Tokom postmarketinškog praćenja retko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije/ reakcije preosetljivosti, uključujući Stivens-Džonsonov sindrom koji ugrožava život, toksičnu epidermalnu nekrolizu i akutnu anafilaktičku reakciju/ šok. U većini slučajeva ove reakcije su se ispoljile tokom prvog meseca terapije sa febuksostatom. Neki, ali ne svi pacijenti su prijavljivali oštećenje funkcije bubrega i /ili prethodnu preosetljivost na alopurinol. U nekim slučajevima su ozbiljne reakcije preosetljivosti bile povezane sa renalnim ili hepatičnim učešćem.

Pacijenti treba da budu obavešteni o znacima i simptomima kao i da budu pažljivo praćeni u slučaju razvoja simptoma alergijskih reakcija/ reakcija preosetljivosti (videti odeljak 4.8). Terapiju sa febuksostatom treba

odmah prekinuti ako se jave ozbiljne alergijske reakcije/ reakcije preosetljivosti, uključujući i Stivens - Džonsonov sindrom jer je rano ukidanje leka povezano sa boljom prognozom. Ako se kod pacijenta ispoljila alergijska reakcija /reakcija preosetljivosti, uključujući Stivens-Džonsonov sindrom i akutnu anafilaktičku reakciju/ šok, febuksostat se više ne sme uvoditi u terapiju.

Akutna pogoršanja gihta (napadi gihta)

Primenu febuksostata ne treba započeti dok akutni napad gihta nije u potpunosti saniran. Kao i kod drugih lekova koji snižavaju vrednost urata, napad (pogoršanje) gihta se može javiti na početku lečenja usled promene u serumskoj vrednosti mokraćne kiseline, koja dovodi do mobilizacije urata iz tkivnih depozita (videti odeljak 4.8 i 5.1). Na početku primene febuksostata, preporučuje se profilaksa napada gihta primenom nesteroidnog antiinflamatornog leka (NSAIL) ili kolhicina u periodu od najmanje 6 meseci (videti odeljak 4.2).

Ukoliko dođe do pogoršanja gihta tokom primene febuksostata, ne treba obustavljati primenu leka. Napad gihta treba tretirati istovremeno, individualnomterapijom prilagođenom potrebama pacijenta. Kontinuirana primena febuksostata, smanjuje učestalost i intenzitet napada gihta.

Depozicija ksantina

Kao i kod drugih lekova koji snižavaju vrednost urata, kod pacijenata kod kojih je intenzitet nastanka urata znatno povećan, (npr. maligne bolesti i terapija istih, Lesch-Nyhan-ov sindrom) apsolutna koncentracija ksantina u urinu može, u retkim slučajevima, da poraste do vrednosti koje omogućavaju nastanak depozita u urinarnom traktu. Kako nema iskustva u primeni febuksostata kod pacijenata sa Lesch-Nyhan-ov sindromom, njegova primena se u ovom stanju ne preporučuje.

Merkaptopurin/azatioprin

Ne preporučuje se istovremena primena febuksostata kod pacijenata koji već primaju merkaptopurin/azatioprin, jer inhibicija ksantin oksidaze febuksostatom može uzrokovati povećane koncentracije merkaptopurina / azatioprina u plazmi što može rezultirati ozbiljnom toksičnošću. Nisu sprovedene studije interakcija na ljudima.

Ako se kombinacija ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze merkaptopurina/azatioprina. Na osnovu analize podataka iz modeliranja i simulacije iz pretkliničkog ispitivanja na pacovima, kada se istovremeno primjenjuje sa febuksostatom, dozu merkaptopurina/azatioprina treba smanjiti na 20% ili manje od prethodno propisane doze kako bi se izbegli mogući hematološki efekti ( videti odeljke 4.5 i 5.3).

Pacijente treba pažljivo nadzirati i naknadno prilagoditi dozu merkaptopurina/azatioprina na osnovu procene terapijskog odgovora i početka mogućih toksičnih efekata.

Pacijenti sa transplantiranim organima

Kako nema iskustva u primeni leka kod pacijenata sa transplantiranim organima, primena febuksostata se ne preporučuje kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.1).

Teofilin

Prilikom istovremene primene febuksostata u dozi od 80 mg i teofilina u jednoj dozi od 400 mg kod zdravih ispitanika nije zabeležena farmakokinetska interakcija (videti odeljak 4.5). Dakle, febuksostat u dozi od 80 mg se može koristiti kod pacijenata koji su na terapiji teofilinom bez rizika od povećanja vrednosti teofilina u plazmi. Nisu raspoloživi podaci za febuksostat primenjen u većoj dozi od 120 mg.

Poremećaji funkcije jetre

Tokom sprovođenja III faze kombinovanih kliničkih ispitivanja, uočeni su blagi funkcionalni poremećaji jetre kod ispitanika lečenih febuksostatom (5.0%). Preporučuje se provera funkcije jetre pre otpočinjanja terapije febuksostatom, kao i periodična provera nakon otpočinjanja lečenja, a na osnovu kliničke opservacije pacijenta (Videti odeljak 5.1).

Poremećaji funkcije štitaste žlezde

Povišene vrednosti TSH veće od 5,5 mikroIU/mL), uočene su kod pacijenata kod kojih postoji dugotrajna primena febuksostata (5,5%) u dugotrajnim, produženim ispitivanjima otvorenog dizajna. Potreban je oprez kod primene febuksostata kod pacijenata kod kojih postoji poremećaj funkcije štitne štitaste žlezde sa pojavom alteracije u smislu hiper i hipofunkcionalnosti (videti odeljak 5.1).

Merkaptopurin/azatioprin

S obzirom na mehanizam dejstva febuksostata na inhibiciju ksantin oksidaze (XO), istovremena primena ovih lekova se ne preporučuje. Inhibicija XO febuksostatom može dovesti do povećanja plazma koncentracija ovih lekova i tako do pojave toksičnosti. Nisu sprovedene studije interakcije febuksostata sa lekovima koji se metabolišu putem XO kod ljudi (izuzev teofilina).

Na osnovu analize podataka iz modeliranja i simulacije iz pretkliničkog ispitivanja na pacovima, kada se istovremeno primjenjuje sa febuksostatom, dozu merkaptopurina / azatioprina treba smanjiti na 20% ili manje od prethodno propisane doze kako bi se izbegli mogući hematološki efekti ( videti odeljke 4.4 i 5.3).

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija febuksostata sa drugim citotoksičnim hemoterapeuticima. Nema podataka o bezbednosti primene febuksostata tokom primene drugih citotoksičnih terapija.

Rosiglitazon/supstati izoenzima CYP2C8

Pokazano je da je febuksostat slab inhibitor enzima CYP2C8 in vitro. U kliničkoj studiji sprovedenoj na zdravim ispitanicima istovremena primena febuksostata u dozi od 120 mg jednom dnevno sa rosiglitazonom primenjenim u pojedinačnoj dozi od 4 mg oralno, nije bilo promena u farmakokinetici rosiglitazona i njegovog metabolita N-desmetil rosiglitazona, pokazujući da febuksostat nije inhibitor enzima CYP2C8 in vivo. Iz tog razloga, prilikom istovremene primene febuksostata sa rosiglitazonom ili ostalim supstratima enzima CYP2C8, ne očekuje se potreba za dodatnim podešavanjem doze ovih lekova.

Teofilin

Sprovedena je studija sa febuksostatom kod zdravih ispitanika da bi se ustanovilo da li inhibicija XO može da uzrokuje porast koncentracija teofilina u plazmi, kao što je to slučaj sa drugim inhibitorima XO. Rezultati studije su pokazali da istovremena primena febuksostata u dozi od 80 mg jednom dnevno sa teofilinom u pojedinačnoj dozi od 400 mg nema uticaja na farmakokinetiku teofilina i bezbednost njegove primene. Dakle, febuksostat u dozi od 80 mg se može koristiti kod pacijenata koji su na terapiji teofilinom bez rizika od povećanjakoncentracija teofilina u plazmi. Nisu raspoloživi podaci za febuksostat primenjen u većoj dozi od 120 mg.

Naproksen i ostali inhibitori glukorinidaze

Metabolizam febuksostata zavisi od UGT enzima. Lekovi koji inhibiraju glukuronidaciju, kao što su NSAIL i probenecid, mogu teorijski da utiču na eliminaciju febuksostata. Kod zdravih ispitanika, istovremena primena febuksostata i naproksena 250mg dva puta dnevno, je bila povezana sa povećanom

izloženošću febuksostata (maksimalna koncetracija Cmax 28%, površina ispod krive AUC 41% i poluvreme eliminacije t1/2 26%). U kliničkim ispitivanjima, primena naproksena ili drugih NSAIL/inhibitora Cox-2, ne dovodi se u vezu sa klinički značajnim povećanjem učestalosti neželjenih dejstava.

Febuksostat se može primeniti sa naproksenom, bez neophodnog korigovanja doze bilo febuksostata, bilo naproksena.

Induktori glukuronidacije

Snažni induktori UGT enzima mogu dovesti do povećanog metabolizma i smanjene efikasnosti febuksostata. Praćenje serumske vrednosti mokraćne kiseline se preporučuje 1-2 nedelje nakon započinjanja lečenja primenom snažnog induktora glukuronidacije. Obrnuto, prekid lečenja primenom induktora, može dovesti do povećanih vrednosti febuksostata u plazmi.

Kolhicin/indometacin/hidrohlorotiazid/varfarin

Febuksostat se može primenjivati sa kolhicinom ili indometacinom, bez potrebe za korekcijom doze febuksostata ili druge aktivne supstance, koja se istovremeno primenjuje.

Nije neophodno korigovati dozu febuksostata, kada se primenjuje sa hidrohlortiazidom.

Nije neophodno korigovati dozu varfarina kada se primenjuje sa febuksostatom. Primena febuksostata (80 mg ili 120 mg jednom dnevno) sa varfarinom nema dejstva na farmakokinetiku varfarina kod zdravih ispitanika. Istovremena primena febuksostata nema uticaj na aktivnost INR-a i faktora VII.

Desipramin /supstrati CYP2D6

Febuksostat ispoljava slabo inhibitorno dejstvo na CYP2D6 u uslovima in vitro. U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, 120 mg febuksostat primenjen jednom dnevno, doveo je do srednjeg povećanja od 22% vrednosti PIK desipramina, susptrata CYP2D6, ukazujući na potencijalan slab inhibitorni efekat febuksostata na enzim CYP2D6 u uslovima in vivo. Dakle, ne očekuje se da bi istovremena primena febuksostata sa drugim supstratima CYP2D6 zahtevala korigovanje doze bilo kog leka.

Antacidi

Istovremena primena antacida koji sadrže magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid, dovodi do odložene resorpcije febuksostata (ukupno 1 h) i do smanjenja od 32% vrednosti maksimalne koncentracije leka u krvi Cmax, ali nije zabeležena značajna promena vrednosti (PIK). Stoga, febuksostat se može uzimati bez obzira na primenu antacida.

Trudnoća

Podaci dobijeni na osnovu veoma ograničenog broja slučajeva izlaganja leku za vreme trudnoće, nisu ukazali na postojanje neželjenih dejstava febuksostata u trudnoći, kao ni neželjenih dejstava koja se odnose na zdravlje fetusa/novorođenčeta. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na direktne ili indirektne štetne efekte koji se odnose na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj ili porođaj (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude je nepoznat. Febuksostat ne treba primenjivati za vreme trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se febuksostat izlučuje u humano mleko. Studije na životinjama, pokazale su izlučivanje aktivne supstance u mleko, kao i poremećen razvoj mladunaca u periodu dojenja. Ne može se isključiti rizik za odojčad. Febuksostat ne treba primenjivati za vreme dojenja.

Plodnost

Kod životinja, studije reproduktivnosti do 48 mg/kg/dan nisu pokazale dozno zavisne neželjene efekte na plodnost (videti odeljak 5.3). Efekti febuksostata na plodnost kod ljudi su nepoznati.

Nakon upotrebe febuksostata se prijavljuju: pospanost, vrtoglavica, parestezija i zamagljenje vida. Potrebno je da pacijenti pre upravljanja vozilom, rukovanja mašinama ili bavljenjem opasnim poslovima provere kako na njih deluje febuksostat, kako bi bili sigurni u izvođenju tih aktivnosti.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljena neželjena dejstva u kliničkim ispitivanjima (4072 ispitanika lečenih dozama od 10 mg do 300 mg) i tokom postmarketinškog praćenja su: napadi (pogoršanje) gihta, poremećaji funkcije jetre, dijareja, mučnina, glavobolja, osip i otok. Neželjene reakcije su bile uglavnom blagog ili umerenog intenziteta. U postmarketinškom periodu retko su zabeležene ozbiljne reakcije hipersenzitivnosti na febuksostat, od kojih su neke bile u vezi sa sistemskim simptomima.

Neželjene reakcije su klasifikovane prema učestalosti, počevši od najčešćih, korišćenjem sledeće konvencije: veoma česta (>1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1000, <1/100), retka (≥1/10000, <1/1000); veoma retka (<1/10000); nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Učestalosti se temelje na ispitivanjima i post-marketinškom iskustvu nakon stavljanja leka u promet kod bolesnika s gihtom. U svakoj grupi definisanoj po učestalosti javljanja, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem redosledu u odnosu na ozbiljnost.

Neželjene reakcije prijavljene u kombinovanim dugoročnim produžecima ispitivanja faze 3 i tokom postmarketinškog perioda kod bolesnika sa gihtom

Poremećaji krvnog i limfnog sistema

Retko: pancitopenija, trombocitopenija, agranulocitoza*

Poremećaji imunskog sistema

Retko: anafilaktička reakcija*, preosetljivost na lek*

Poremećaji endokrinog sistema

Povremeno: povećane vrednosti TSH u krvi

Poremećaji oka Retko: zamućen vid

Poremećaji metabolizma i ishrane Često***: pogoršanja gihta

Povremeno: dijabetes mellitus, hiperlipidemija, smanjenje apetita, povećanje telesne mase Retko: smanjenje težine, povećanje apetita, anoreksija

Psihijatrijski poremećaji

Povremeno: smanjenje libida, nesanica Retko: nervoza

Poremećaji nervnog sistema Često: glavobolja

Povremeno: vrtoglavica, parestezija, hemipareza, somnolencija, promena čula ukusa, oslabljeno čulo dodira, oslabljeno čulo mirisa

Poremećaji uva i lavirinta Retko: tinitus

Kardiološki poremećaji

Povremeno: atrijalna fibrilacija, palpitacije, abnormalan EKG Retko: iznenadna srčana smrt*

Vaskularni poremećaji

Povremeno: hipertenzija, crvenilo lica, napad vrućine

Poremećaji respiratornog sistema

Povremeno: dispneja, bronhitis, infekcije gornjeg respiratornog trakta, kašalj

Poremećaji gastrointestinalnog sistema Često: diareja**, mučnina

Povremeno: bol u abdomenu, osećaj povećanog pritiska u stomaku (nadutost), gastroezofagealna refluksna bolest, povraćanje, suva usta, dispepsija, konstipacija, česte stolice, flatulencija, gastrointestinalne smetnje Retko: pankreatitis, ulceracija usta

Poremećaji hepatobilijarnog sistema Često: abnormalna funkcija jetre** Povremeno: holelitijaza

Retko: hepatitis, žutica*, oštećenje jetre*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Često: osip (uključuje različite tipove osipa koji se prijavljuju sa manjom učestalošću, pogledati ispod) Povremeno: dermatitis, urtikarija, pruritus, promena boje kože, lezije na koži, petehije, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip

Retko: toksična epidermalna nekroliza*, Stivens-Džonsonov sindrom*, angioedem, generalizovani osip (ozbiljni)*, eritem, eksfolijativni osip, folikularni osip, vezikularni osip, pustularni osip, osip koji svrbi*, eritematozni osip, morbiliformni osip, alopecija, hiperhidroza

Poremećaji muskuloskeletnog sistema i vezivnih tkiva

Povremeno: artralgija, artritis, mialgija, muskuloskeletni bol, slabost u mišićima, grčevi mišića, stegnutost mišića, burzitis

Retko: rabdomioliza*, ukočenost zglobova, ukočenost u mišićima i kostima

Poremećaji renalnog i urinarnog sistema

Povremeno: bubrežna insuficijencija, nefrolitijaza, hematurija, polakiurija, proteinurija Retko: tubulointersticijalni nefritis*, nagon na mokrenje

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojkii Povremeno: erektilna disfunkcija

Opšti poremećaji i poremećaji na mestu primene Često: otok

Povremeno: zamor, bol u grudima, smetnje u grudima Retko: žeđ

Ispitivanja

Povremeno: povišena koncentracija amilaze u krvi, smanjen broj: trombocita, leukocita, limfocita, povećanjekoncentracije kreatinina u krvi, snižen hemoglobin, povećane koncentracije uree u krvi, povećane koncentracije triglicerida u krvi, povećana koncentracija holesterola u krvi, smanjen hematokrit, povećana koncentracija laktat dehidrogenaze u krvi, povećanakoncentracija kalijuma u krvi

Retko: povećana koncentracija šećera u krvi, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, manji broj crvenih krvnih zrnaca, povećana koncentracija alkalne fosfataze u krvi, povećana koncentracija kreatin fosfokinaze u krvi*

* Neželjene reakcije koje su prijavljene tokom post marketinškog praćenja

** Slučajevi neinfektivne dijareje i abnormalne funkcije jetre koji su se pojavili nakon početka kombinovanih studija III faze javljaju se učestalije kod pacijenata koji su istovremeno tretirani kolhicinom.

*** Vidi odeljak 5.1 radi incidenci pogoršanja gihta u individualnim randomiziranim kontrolisanim studijama III faze.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Retke, ozbiljne reakcije preosetljivosti na febuksostat, koje uključuju Stiven-Džonsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i anafilaktičku reakciju/ šok, se javljaju u postmarketinškom iskustvu. Stiven- Džonsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza su okarakterisani kao progresivni osip na koži koji je povezan sa plikovima ili mukoznim lezijama i iritacijom oka. Reakcije preosetljivosti na febuksostat mogu biti povezane sa sledećim simptomima: reakcije na koži okarakterisane kao infiltrirani makulopapularni osip, generalizovani ili eksfolijativni osip, ali i lezije na koži, edem lica, groznica, anomalije krvne slike kao npr. trombocitopenija i eozinofilija i pojedinačno ili višestruko učešće organa (jetra ili bubreg uključujući tubulointersticijalni nefritis) (videti odeljak 4.4).

Pogoršanje gihta se obično primećuje ubrzo nakon započinjanja terapije i tokom prvog meseca. Zato se učestalost pogoršanja gihta smanjuje sa vremenom. Kao i kod ostalih lekova koji smanjujukoncentraciju urata, preporučuje se profilaksa pogoršanja gihta (videti odeljak 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, pacijentima je potrebna simptomatska i suportivna terapija.

Farmakoterapijska grupa: Lekovi protiv gihta. Inhibitori sinteze mokraćne kiseline

ATC šifra: M04AA03 Mehanizam dejstva

Mokraćna kiselina je krajnji proizvod metabolizma purina kod čoveka i nastaje u sledećim kaskadnim reakcijama: hipoksantin - ksantin - mokraćna kiselina. Oba koraka u navedenim transformacijama katalizovana su ksantin oksidazom (XO). Febuksostat je derivat 2-ariltiazola, koji postiže terapijski efekat snižavajući koncentraciju mokraćne kiseline u serumu selektivnom inhibicijom XO.

Febuksostat je snažan, nepurinski selektivni inhibitor XO (NP-SIXO) sa vrednostima Ki inhibicije manje od nanomolarne u uslovima in vitro. Dokazano je da febuksostat snažno inhibira i oksidovani

i redukovani oblik XO. U terapijskim koncentracijama, febuksostat ne inhibira druge enzime uključene u metabolizam purina ili pirimidina: gvanin-dezaminazu, hipoksantin guanin fosforiboziltransferazu, orotat- fosforiboziltransferazu, orotidin monofosfat dekarboksilazu ili purinnukleozid fosforilazu.

Klinička efikasnost i bezbednost

Efikasnost febuksostata je pokazana u sklopu tri pivotalne studije III faze (dve pivotalne studije APEX i FACT, i dodatna CONFIRMS studija, opisane u daljem tekstu) koje su sprovedene na 4101 pacijentu sa hiperurikemijom i gihtom. U svakoj studiji faze III, febuksostat je pokazao bolju sposobnost snižavanja i održavanja koncentracije mokraćne kiseline u serumu u odnosu na alopurinol.

Primarni parametar praćenja efikasnosti u studijama APEX i FACT bio je procenat pacijenata kod kojih su poslednje tri mesečne vrednosti nivoa mokraćne kiseline u serumu bile < 6,0 mg/dL (357 mikromola/L). U dodatnoj studiji CONFIRMS faze III, čiji su rezultati postali dostupni nakon što je prvi put izdata dozvola za stavljanje u promet leka febuksostat, primarni parametar praćenja efikasnosti bio je procenat pacijenata kod kojih je nivo urata u serumu bio < 6,0 mg/dL prilikom poslednje posete lekaru. Nijedan pacijent sa transplantiranim organima nije bio uključen u ove studije (vidi odjeljak 4.2).

APEX studija: Placebom-kontrolisano kliničko ispitivanje efikasnosti febuksostata u odnosu na alopurinol (APEX) je randomizovano, dvostruko slepo, multicentrično kliničko ispitivanje faze III, koje je trajalo 28 nedelja. 1072 ispitanika su bila randomizovana kako sledi: u grupi koja je primala placebo (n=134), u grupi koja je primala lek febuksostat u dozi od 80 mg/dan (n=267), u grupi koja je primala lek febuksostat u dozi od 120 mg/dan (n=269), u grupi koja je primala lek febuksostat u dozi od 240 mg/dan (n=134), odnosno

alopurinol (u dozi od 300 mg/dan [n=258] za ispitanike čija je prvobitna vrednost serumskog kreatinina bila

≤ 1,5 mg/dL ili 100 mg/dan [n=10] za pacijente čija je prvobitna vrednost serumskog kreatinina bila >1.5 mg/dL i ≤ 2,0 mg/dL). 240 mg febuksostata (što iznosi dvostruku vrednost najviše preporučene doze), bila je određena kao doza za procenu bezbednosti.

APEX studija je pokazala statistički značajnu superiornost primene leka febuksostat kako u dozi od 80 mg/dan, tako i u dozi od 120 mg/dan u odnosu na uobičajene doze leka alopurinol 300 mg (n = 258), odnosno 100 mg (n = 10) u grupama tretiranih ispitanika, a u odnosu na sniženje serumske vrednosti mokraćne kiseline ispod vrednosti od 6 mg/dL (357 mikromola/L) (Videti Tabelu 2 i Sl. 1).

FACT studija: Febuksostat – Alopurinol kontrolisano ispitivanje (FACT) je kliničko ispitivanje III faze – randomizovano, dvostruko slepo, multicentrično ispitivanje, koje je trajalo 52 nedelje. 760 pacijenata je bilo randomizovano kako sledi: u grupi koja je primala lek febuksostat u dozi od 80 mg/dan (n=256), odnosno u grupi koja je primala lek febuksostat u dozi od 120 mg/dan (n=251), odnosno alopurinol u dozi od 300 mg/dan (n=253).

FACT studija je pokazala statistički značajnu superiornost leka febuksostat, kako u dozi od 80 mg/dan, tako i u dozi od 120 mg/dan u odnosu na uobičajene doze leka alopurinol 300 mg, a u odnosu na sniženje serumske vrednosti urične kiseline ispod vrednosti od 6 mg/dL (357 mikromola/L).

U Tabeli 2, prikazani su rezultati procene efikasnosti u odnosu na primarni parametar praćenja:

Tabela 2: udeo ispitanika kod kojih su 3 poslednje mesečne vrednosti mokraćne kiseline u serumu niže od 6,0 mg/dL (357 mikromola/L)

1 rezultati dobijeni na osnovu ispitanika koji su primali lek bilo u dozi od 100 mg/dan (n=10: pacijenti kod kojih je serumska vrednost kreatinina >1,5, odnosno ≤ 2,0 mg/dL) ili 300 mg/dan (n=509) – upotrebljeni su za zbirnu analizu.

* p < 0,001 vs alopurinol, # p < 0,001 vs 80 mg

Svojstvo leka febuksostat da snižava vrednosti mokraćne kiseline u serumu je brzo i dugotrajno. Smanjenje serumske vrednosti mokraćne kiseline na nivo <6,0 mg/dL (357 mikromola/L), zabeleženo je prilikom posete ispitanika u drugoj nedelji i održano je tokom lečenja.

Srednja vrednost mokraćne kiseline u serumu tokom vremena, za svaku grupu ispitanika u pivotalnim kliničkim ispitivanjima.faze 3, prikazana je na Slici 1.

Slika 1. – Prosečne vrednosti mokraćne kiseline u serumu u kombinovanim pivotalnim ispitivanjima faze 3

Napomena: 509 pacijenata je primalo alopurinol u dozi od 300 mg/dan; 10 pacijenata sa serumskim vrednostima kreatinina >1,5 i < 2,0 mg/dL primalo je lek u dozi od 100 mg/dan. (10 pacijenata od 268 u studiji APEX). 240 mg febuksostata je korišćeno da bi se procenila bezbednost primene febuksostata, što je dvostruka vrednost najviše preporučene doze.

Studija CONFIRMS: Studija CONFIRMS je randomizirana, kontrolisana studija III faze u trajanju od 26 nedelja, čiji je cilj bio da se izvrši ocena bezbednosti i efikasnosti febuksostata 40 mg i 80 mg, u odnosu na alopurinol 300 mg ili 200 mg, kod pacijenata sa gihtom i hiperurikemijom. 2269 pacijenata bilo je randomizirano na sledeći način: febuksostat 40 mg jednom dnevno (n=757), febuksostat 80 mg jednom dnevno (n=756), odnosno alopurinol 300/200 mg jednom dnevno (n=756). Najmanje 65% ovih pacijenata imalo je blago do umereno oštećenje bubrega (sa klirensom kreatinina 30-89 mL/min). Profilaksa nagle pojave pogoršanja gihta bila je obavezna u ovom periodu od 26 nedelja. Procenat pacijenata kod kojih je nivo urata u serumu bio < 6,0 mg/dL (357 mikromola/L) prilikom zadnje posete iznosio je 45% za febuksostat 40 mg, 67% za febuksostat 80 mg odnosno 42% za alopurinol 300/200 mg.

Primarni parametar praćenja u podgrupi pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega

Kliničkom studijom – APEX, procenjivana je efikasnost u grupi od 40 pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega (tj. početna vrednost serumskog kreatinina > 1,5 mg/dL i ≤2,0 mg/dL). Grupi ispitanika sa poremećajem bubrežne funkcije, koja je randomizovana da prima alopurinol, određena je doza od 100 mg/dan. Primena leka febuksostat je dovela do postizanja efikasnosti u odnosu na primarni parameter praćenja kod 44% ispitanika (80 mg/dan), 45% ispitanika (120 mg/dan) i 60% (240 mg/dan) u odnosu na 0% u grupi koja je primala alopurinol 100 mg/dan i u odnosu na grupe na placebu.

Nije bilo klinički značajnih razlika u procentu sniženja serumske vrednosti koncentracije mokraćne kiseline kod zdravih ispitanika, bez obzira na očuvanost njihove bubrežne funkcije (58 % u grupi ispitanika sa očuvanom bubrežnom funkcijom i 55% u grupi ispitanika sa težim poremećajem bubrežne funkcije).

Analiza pacijenata sa gihtom i oštećenjem bubrega je definisano u CONFIRMS studiji, i pokazalo je da je febuksostat značajnije efikasniji u snižavanju vrednosti urata u serumu do vrednosti < 6 mg/dL u poređenju sa alopurinolom 300 mg/ 200 mg kod pacijenata sa gihtom sa blagim do umerenim renalnim oštećenjem (65% od pacijenata u studiji).

Primarni parametar praćenja u podgrupi ispitanika sa vrednostima mokraćne kiseline u serumu ≥ 10 mg/dL Približno 40% pacijenata (podaci kombinovani iz ispitivanja APEX i FACT), imali su početnu vrednost mokraćne kiseline u serumu ≥ 10 mg/dL. U ovoj podgrupi, primena leka febuksostat dovela je do postizanja efikasnosti u odnosu na primarni parametar praćenja (vrednosti mokraćne kiseline < 6,0 mg/dL u toku 3

poslednje posete) kod 41% ispitanika (80 mg/dan), 48% ispitanika (120 mg/dan) i 66% ispitanika (240 mg/dan) u odnosu na 9% ispitanika u grupi koja je primala alopurinol 300 mg/dan, odnosno 100 mg/dan i 0

% ispitanika u grupama na placebu.

U sklopu studije CONFIRMS, procenat pacijenata kod kojih je ostvaren primarni parametar efikasnosti (sUA

< 6,0 mg/dL prilikom zadnje posete) za pacijente sa početnom vrednošću nivoa mokraćne kiseline u serumu sUA ≥ 10 mg/dL tretirane febuksostatom 40 mg jednom dnevno bio je 27% (66/249), febuksostatom 80 mg jednom dnevno 49% (125/254) te alopurinolom 300 mg/200 mg jednom dnevno 31% (72/230), respektivno.

Klinički parametri praćenja – ishodi: udeo ispitanika kojima je potrebna terapija zbog napada gihta

Studija APEX: U toku 8-nedeljnog perioda profilakse, većem broju ispitanika u terapijskoj grupi sa febuksostatom 120 mg (36%) bila je neophodna terapija za naglu pojavu napada gihta, u

odnosu na grupu sa febuksostatom 80 mg (28%), alopurinolom 300 mg (23%) i placebom (20%).

Nagla pojava napada gihta intenzivirana je nakon perioda profilakse, a vremenom se smanjivala. Između 46% i 55% ispitanika primilo je terapiju za naglu pojavu simptoma gihta između 8. i 28. nedelje. Nagla pojava pogoršanja gihta u zadnje 4 nedelje studije (nedelje 24-28) zabeležena je kod 15% pacijenata (febuksostat 80, 120 mg), 14% (alopurinol 300 mg) i 20% (placebo).

Studija FACT: U toku 8-nedeljnog perioda profilakse većem broju ispitanika u terapijskoj grupi sa febuksostatom 120 mg (36%) bila je neophodna terapija za naglu pojavu napada gihta, u odnosu na grupe sa febuksostatom 80 mg (22%) i alopurinolom 300 mg (21%). Nakon 8-nedeljnog perioda profilakse incidenca nagle pojave napada gihta povećana je, s tim da se vremenom smanjivala (64% i 70% ispitanika primilo je terapiju za naglu pojavu napada gihta između 8. i 52. nedelje). Nagla pojava pogoršanja gihta u zadnje 4 nedelje studije (nedelje 49-52) zabeležena je kod 6-8% pacijenata (febuksostat 80, 120 mg) i 11%

(alopurinol 300 mg).

Udeo ispitanika kojima je potrebna terapija akutnog napada gihta (ispitivanja APEX i FACT), bio je brojčano izraženo niži u grupama kod kojih je nakon inicijalne, postignuta serumska koncentracija

urata <6,0 mg/dL, <5,0 mg/Ll, ili <4,0 mg/dL u odnosu na grupu kod koje je nakon inicijalne, postignuta prosečna serumska koncentracija urata ≥6,0 mg/dL tokom najmanje 32 nedelje perioda lečenja (intervali od 20. nedelje do 24. nedelje i od 48. nedelje do 52. nedelje).

U toku studije CONFIRMS broj ispitanika kojima je bila neophodna terapija za naglu pojavu napada gihta (1.dan do 6.meseca) bio je 31% za grupu sa febuksostatom 80 mg odnosno 25% za grupu sa alopurinolom. U grupama sa febuksostatom 80 mg i 40 mg nije zabeležena nikakva razlika u broju pacijenata kojima je bila neophodna terapija za naglo pogoršanje gihta.

Otvorena dugotrajna studija izlaganja

Studija EXCEL (C02-021): Studija Excel predstavlja trogodišnji, otvoreni, multicentrični, randomizirani, alopurinol-kontrolisani nastavak studije o bezbednosti iz faze III za pacijente koji su do kraja ostali u pivotalnim studijama III faze (APEX ili FACT). U ovu studiju je bilo uključeno ukupno 1086 pacijenata: febuksostat 80 mg jednom dnevno (n=649), febuksostat 120 mg jednom dnevno (n=292) i alopurinol 300 mg/100 mg jednom dnevno (n=145). Za oko 69% pacijenata nije bila potrebna bilo kakva promena terapije kako bi se ostvarila konačna stabilna terapija. Pacijenti čiji su nivoi sUA 3 puta uzastopno bili >6,0 mg/dL povučeni su iz studije.

Koncentracije urata u serumu održavane su vremenom (91% odnosno 93% pacijenata na početnom tretmanu febuksostatom 80 mg odnosno 120 mg, imali su sUA <6 mg/dL u 36. mesecu studije).

Trogodišnji podaci pokazuju smanjenje incidence nagle pojave pogoršanja gihta kod manje od 4% pacijenata kojima je neophodan tretman za ovu pojavu (za više od 96% pacijenata nije bila potrebna terapija za naglu pojavu pogoršanja gihta) u intervalima od 16. do 24. meseca i od 30. do 36. meseca studije.

Kod 46% odnosno 38% pacijenata na konačnoj stabilnoj terapiji febuksostatom 80 odnosno 120 mg jednom dnevno zabeleženo je potpuno iščezavanje primarnog palpabilnog tofusa od polaznih vrednosti do zadnje posete lekaru.

Studija FOCUS (TMX-01-005) je petogodišnja studija Faze II, otvoreni, multicentrični nastavak studije o bezbednosti za pacijente koji su okončali 4 nedelje dvostruko slepe studije sa febuksostatom pod nazivom TMX-00-004. U studiji je učestvovalo 116 pacijenata koji su na početku studije primali febuksostat 80 mg jednom dnevno. Kod 62% pacijenata nije bilo neophodno nikakvo prilagođavanje doze kako bi se održali

nivoi sUA <6 mg/dL, a kod 38% pacijenata bilo je neophodno prilagoditi dozu kako bi se došlo do konačne stabilne doze.

Broj pacijenata sa nivoom urata u serumu <6,0 mg/dL (357 mikromola/L) prilikom zadnje posete bio je veći od 80% (81-100%) pri svakoj dozi febuksostata.

U toku kliničkih studija III faze zabeležene su blage abnormalnosti funkcije jetre kod pacijenata tretiranih febuksostatom (5,0%). Ovaj postotak bio je sličan procentu zabeleženom kod alopurinola (4,2%) (vidi odeljak 4.4). Povećane vrednosti TSH (>5,5 mikroIU/mL) zabeležene su kod pacijenata na dugoročnoj terapiji febuksostatom (5,5%) te kod pacijenata na terapiji alopurinolom (5,8%) u sklopu dugoročnih otvorenih nastavaka studija (videti odeljak 4.4).

Postmarkentiška dugotrajna ispitivanja

CARES studija bila je multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa studija neinferiornosti koja je poredila kardiovaskularne (KV) ishode pri lečenju febuksostatom sa ishodima pri lečenju alopurinolom kod pacijenata s gihtom i teškim KV oboljenjem u anamnezi, uključujući infarkt miokarda, hospitalizaciju zbog nestabilne angine, postupak koronarne ili cerebralne revaskularizacije, moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku sa hospitalizacijom, perifernu vaskularnu bolest ili dijabetes melitus sa dokazima mikrovaskularne ili makrovaskularne bolesti. Kako bi se postigla sMK (koncentracija mokraćne kiseline u serumu) niža od 6 mg/dL, doza febuksostata bila je titrirana u rasponu od 40 mg do 80 mg (nezavisno od funkcije bubrega), a doza alopurinola bila je titrirana povećanjima od 100 mg, u rasponu od 300 mg do 600 mg za pacijente s urednom funkcijom bubrega i blagim oštećenjem funkcije bubrega te u rasponu od 200 mg do 400 mg za pacijente s umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Primarna mera ishoda u CARES-u bilo je vreme do prve pojave velikog kardiovaskularnog štetnog događaja (MACE), što je uključivalo infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, moždani udar bez smrtnog ishoda, KV smrt i nestabilnu anginu s hitnom koronarnom revaskularizacijom. Mere ishoda (primarne i sekundarne) analizirane su u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent to treat, ITT), koja je uključivala sve ispitanike koji su bili randomizovani i koji su primili barem jednu dozu leka u dvostruko slepoj studiji. Ukupno 56,6% pacijenata uključenih u studiju prevremeno je prekinulo lečenje, a 45% pacijenta nije završilo sve posete tokom studije. Ukupno je praćeno 6190 pacijenata tokom medijana od 32 meseca, a medijan trajanja izloženosti bio je 728 dana u grupi na febuksostatu (n 3098) i 719 dana u grupi na alopurinolu (n 3092). Primarna mera ishoda za MACE pojavila se sa sličnom stopom u grupi na febuksostatu i grupi na alopurinolu (10,8% u odnosu na 10,4% pacijenata; promer rizika [engl. hazard ratio, HR] 1,03; dvostrani 95% ponovljeni interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI] 0,87-1,23). U analizi pojedinačnih MACE komponenti, stopa KV smrti bila je veća na febuksostatu nego na alopurinolu (4,3% u odnosu na 3,2% pacijenta; HR 1,34; 95% CI 1,03-1,73). Stope drugih MACE događaja bile su slične u grupi febuksostata i grupi alopurinola, odnosno: infarkt miokarda bez smrtnog ishoda (3,6% u odnosu na 3,8% pacijenta; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), moždani udar bez smrtnog ishoda (2,3% u odnosu na 2,3% pacijenta; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i hitna revaskularizacija

zbog nestabilne angine (1,6% u odnosu na 1,8% pacijenta; HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26). Stopa smrtnosti zbog bilo koga uzroka takođe je bila veća u grupi febuksostata nego u grupi alopurinola (7,8% u odnosu na 6,4% pacijenta; HR 1,22; 95% CI 1,01-1,47), što je uglavnom bilo uzrokovano većom stopom KV smrti u toj grupi (videti odeljak 4.4.).

Stope slučajeva u kojima je određena hospitalizacija zbog srčanog zastoja, prijema u bolnicu zbog aritmija koje nisu povezane s ishemijom, venskih tromboembolijskih događaja i hospitalizacije zbog tranzitornih ishemijskih ataka bile su uporedive za grupu febuksostata i grupu alopurinola.

Kod zdravih ispitanika, maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) i površina ispod krive (PIK) febuksostata, povećava se proporcionalno povećanju doze leka, nakon jednokratne i nakon višestruko ponovljenih doza leka u rasponu od 10 mg do 120 mg. Za doze febuksostata između 120 mg i 300 mg, uočava se izrazitije povećanje vrednosti PIK u odnosu na dozno – proporcionalno povećanje. Akumulacija leka je zanemarljiva u doznom opsegu od 10 mg do 240 mg, uz primenu leka svaka 24h. Febuksostat ima srednje poluvreme eliminacije (t1/2) približno od 5 do 8 h.

Farmakokinetička i farmakodinamska ispitivanja, sprovedena su na 211 ispitanika sa hiperurikemijom i gihtom, koji su lečeni lekom febuksostat u doznom opsegu od 40 do 240 mg/dan.

Generalno, farmakokinetički parametri febuksostata, procenjeni ovim analizama, su u saglasnosti sa vrednostima parametara dobijenim kod zdravih ispitanika, što ukazuje da su zdravi ispitanici reprezentativni za procenu farmakokinetičkih, odnosno farmakodinamskih svojstava leka kod ispitanika sa gihtom.

Resorpcija

Febuksostat se brzo (tmax resopcije 1,0 – 1,5 h) i dobro resorbuje (najmanje 84%). Nakon jedne ili višestruko ponovljenih doza leka od 80 i 120 mg/dan, jednom dnevno, vrednost maksimalne koncentracije u krvi (Cmax) približno iznosi 2,8-3,2 mikrograma/mL, odnosno 5,0-5,3 mikrograma/mL. Apsolutna bioraspoloživost tableta febuksostata, kao farmaceutskog oblika, nije ispitivana.

Nakon višestruko ponovljenih dnevnih doza oralno unetog leka od 80 mg/dan ili nakon jednokratno date jedne doze leka od 120 mg sa obrokom koji sadrži visok procenat masti, došlo je do smanjenja vrednosti Cmax od 49%, odnosno od 38% i smanjenja od 18%, odnosno od 16% vrednosti PIK. Međutim, nije zabeležena klinički značajna razlika u procentu smanjenja vrednosti mokraćne kiseline u serumu, u ispitivanjima u kojima je vršeno merenje (80 mg – višestruko ponovljena doza). Stoga, lek febuksostat se može uzimati bez obzira na hranu.

Distribucija

Volumen distribucije pri ravnotežnom stanju (Vss/F) febuksostata, kreće se u opsegu od 29 do 75 L nakon primene oralne doza leka od 10 do 300 mg. Vezivanje febuksostata za proteine plazme iznosi približno 99,2%, (uglavnom za albumin) i konstantno je bez obzira na koncentracije leka postignute dozama od 80 i 120 mg. Vezivanje aktivnih metabolita za proteine plazme varira od oko 82% do 91%.

Biotransformacija

Febuksostat se ekstenzivno metaboliše procesom konjugacije preko enzimskog seta uridin- difosfatglukuroniltransferaze (UDPGT) i oksidacijom preko sistema citohroma P450 (CYP). Četiri farmakološki aktivna hidroksilovana metabolita su identifikovana, od kojih se tri nalaze u humanoj plazmi. U ispitivanjima in vitro sa humanim mikrozomima jetre, pokazano je da se oksidativni metaboliti formiraju pre svega posredstvom CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 ili CYP2C9, a febuksostat glukuronid nastaje uglavnom posredstvom UGT 1A1, 1A8 i 1A9.

Eliminacija

Febuksostat se eliminiše i preko jetre i preko bubrega. Nakon oralno date doze od 80 mg febuksostata obeleženog sa 14C, približno 49% date doze je nađeno u urinu i to kao neizmenjen febuksostat (3%), kao acil glukuronid aktivne supstance (30%), kao poznati metaboliti nastali oksidacijom i njihovi konjugati (13%), kao i drugi nepoznati metaboliti (3%). Pored urinarne ekskrecije, približno 45% date doze, nađeno je u fecesu i to kao neizmenjen febuksostat (12%), u obliku acil glukuronida aktivne supstance (1%), kao nepoznati metaboliti nastali oksidacijom i njihovi konjugati (25%), kao i drugi nepoznati metaboliti (7%).

Oštećenje funkcije bubrega

Nakon višestruko datih doza od 80 mg leka febuksostat pacijentima sa blagim, umerenim i

izraženim oštećenjem bubrega, vrednost Cmax febuksostata, nije se menjala u odnosu na ispitanike sa očuvanom bubrežnom funkcijom. Srednja vrednost PIK-a febuksostata povećala se približno 1,8

puta sa vrednosti od 7,5 mikrogram.h/mL kod ispitanika sa očuvanom funkcijom bubrega na 13,2mikrogram.h/mL

kod grupe ispitanika sa izraženom bubrežnom insuficijencijom. Cmax i PIK, aktivnih metabolita, povećala se 2, odnosno 4 puta. Ipak, nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon višestruko datih doza od 80 mg leka febuksostat pacijentima sa blagim (Child-Pugh skor – klasa A) ili umerenim (Child-Pugh skor – klasa B) poremećajem funkcije jetre, vrednost maksimalne koncetracije leka u krvi (Cmax) i (PIK) febuksostata i njegovih metabolita nije se značajno promenila u poređenju sa vrednostima kod ispitanika sa očuvanom funkcijom jetre. Nisu sprovedena klinička ispitivanja sa ispitanicima kod kojih je prisutan težak poremećaj funkcije jetre (Child-Pugh skor – klasa C).

Starost

Nisu uočene značajne razlike u vrednosti PIK febuksostata i njegovih metabolita nakon višestrukih oralnih doza leka febuksostat kod starijih ispitanika u odnosu na mlađe ispitanike.

Pol

Nakon višestrukih oralnih doza leka febuksostat, vrednosti maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax) i (PIK) su bile 24%, odnosno 12% više kod žena nego kod muškaraca. Međutim, korigovane vrednosti maksimalne koncentracije leka u krvi (Cmax) i (PIK) su bile približne među ispitanicima oba pola. Nije potrebno korigovanje doze u odnosu na pol pacijenta.

Efekti leka u pretkliničkim ispitivanjima, uopšte uzev, proučavani su nakon primene doza leka koje su veće od maksimalnih doza kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima.

Farmakokinetičko modeliranje i simulacija podataka na pacovima ukazuju da je, kad se istovremeno primenjuju s febuksostatom, kliničku dozu merkaptopurina/azatioprina potrebno smanjiti na 20% ili manje od prethodno propisane doze kako bi se izbegli mogući hematološki efekti (videti odeljke 4.4. i 4.5).

Karcinogeneza, mutageneza, poremećaj fertiliteta

Kod mužjaka pacova, zabeleženo je statistički značajno povećanje učestalosti tumora mokraćne bešike (papilom tranzicionalnog epitela i karcinom), koje je nađeno samo povezano sa ksantinskim kalkulusima u grupi koja je primala visoke doze, približno 11 puta većim od onih kojima je izložena humana populacija. Nije zabeležen značajan porast učestalosti bilo kog drugog tipa tumora ni kod ženki, ni kod mužjaka miševa i pacova. Ovi nalazi se smatraju posledicom specifičnog metabolizma purina za datu vrstu, kao i sastava urina i ne smatraju se relevantnim, odnosno od kliničkog značaja.

Standardni set testova genotoksičnosti nije otkrio nijedan biološki relevantan genotoksični efekat febuksostata. Pokazano je da febuksostat dat oralno u dozama do 48 mg/kg/dan nema efekat na fertilitet i reproduktivne karakteristike mužjaka i ženki pacova.

Ne postoje dokazi o poremećajima fertiliteta, o teratogenim efektima ili oštećenjima fetusa nastalim usled primene febuksostata. Postoji visok stepen toksičnosti izražene kod gravidnih ženki pacova, praćenih smanjenjem vrednosti indeksa dojenja i poremećenim razvojem mladunaca nakon izlaganja dozama koje su

4.3 puta veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima. Ispitivanja teratogenosti, obavljena na gravidnim pacovima nakon izlaganja dozama koje su 4.3 puta veće od onih kojima su izloženi ispitanici u kliničkim ispitivanjima, odnosno na gravidnim kunićima, izloženim u 13 puta većim dozama, nije otkrilo postojanje teratogenih efekata.

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Natrijum-skrob, glikolat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Kopovidon

Film omotač:

Opadry II Yellow 85F42129 sadrži: Polivinil alkohol

Titan dioksid (E171) Makrogol

Talk

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Nije primenljivo.

3 godine.

Proizvod ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al/PVC/PVDC) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera ( ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Gutana tablete sadrže aktivnu supstancu febuksostat i koriste se za lečenje gihta, koji je povezan sa povećanom količinom mokraćne kiseline (urata) u telu. Kod nekih ljudi, vrednost mokraćne kiseline u krvi se povećava i može postati suviše visoka da bi ostala rastvorljiva. Kada se to dogodi, kristali urata mogu da se formiraju u zglobovima, oko zglobova i u bubrezima. Ovi kristali mogu da izazovu iznenadan oštar bol, crvenilo, toplinu i oticanje zgloba (pojava poznata kao napad gihta). Ukoliko se stanje ostavi nelečeno, veći depoziti, zvani tofi, mogu se formirati u zglobovima, kao i oko zglobova, i na taj način dovesti do oštećenja zglobova i kostiju.

Lek Gutana deluje tako što snižava koncentraciju mokraćne kiseline. Održavanje niskih vrednosti mokraćne kiseline primenom leka Gutana jednom dnevno, zaustavlja se formiranje kristala i tokom vremena dovodi do smanjenja simptoma. Održavanje mokraćne kiseline u dovoljno niskim vrednostima tokom dužeg vremenskog perioda, takođe može da dovede do smanjenja tofa.

Lek Gutana je namenjen odraslim osobama.

• Ako ste alergični na febuksostat, ili na bilo koji drugi sastojak ovog leka (naveden u delu 6).

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Gutana.

• Ako imate ili ste imali srčanu insuficijenciju (slabost), probleme sa srcem ili moždani udar
• Ako imate ili ste imali bubrežno oboljenje i/ili ozbiljnu alergijsku reakciju na alopurinol (lek koji se koristi u terapiji gihta)
• Ako imate ili ste imali oboljenje jetre ili poremećene parametre funkcije jetre
• Ako se lečite zbog visoke koncentracije mokraćne kiseline nastale kao posledica Lejš-

Nihanovog sindroma (retkog naslednog stanja u kome se javlja isuviše mnogo mokraćne kiseline u krvi)

• Ako imate problem sa štitastomžlezdom.

Ukoliko ispoljite alergijsku reakciju na febuksostat, odmah prestanite sa uzimanjem ovog leka (videti odeljak 4).

Mogući simptomi alergijske reakcije su:

• osip, uključujući teške oblike (npr. plikovi ili ljuštenje kože, čvorići, osip koji svrbi), svrab
• otok udova ili lica
• teškoće prilikom disanja
• visoka telesna temperatura i uvećanje limfnih čvorova
• teško, po život opasno alergijsko stanje sa mogućim srčanim i cirkulatornim zastojem. Vaš doktor može da odluči da trajno prekine lečenje sa lekom Gutana.

Retko su prijavljivani potencijalno po život opasni osipi na koži (Stivens-Džonsonov sindrom) nakon upotrebe febuksostata. Osip obično počinje na trupu u vidu crvenih tački na koži, koje liče na metu ili okrugle mrlje, često sa centralnim plikom. Takođe se mogu javiti čirevi u ustima, grlu, nosu, genitalijama i konjuktivitis (crvene i otečene oči). Osip može napredovati do široko rasprostranjenih plikova ili perutanja kože. Ukoliko je kod Vas došlo do pojave Stivens-Džonsonov-og sindroma nakon upotrebe leka Gutana, odnosno febuksostata, više nikada ne smete koristiti ovaj lek. Ako imate osip ili simptome na koži, odmah tražite savet od lekara i recite mu da koristite ovaj lek.

Ako trenutno imate napad gihta (iznenadnu pojavu jakog bola, osetljivosti, crvenila, topline ili oticanja zgloba), sačekajte da se napad gihta smiri pre otpočinjanja lečenja primenom leka Gutana.

Kod nekih ljudi, napadi gihta se mogu pogoršati kada se počne sa primenom lekova koji kontrolišu vrednost mokraćne kiseline u krvi. Pogoršanje se ne javlja kod svih pacijenata, ali je moguće da se javi čak i kada uzimate lek Gutana, a naročito tokom prvih nedelja ili meseci lečenja. Važno je da nastavite da uzimate lek Gutana čak i ako se javi pogoršanje, zato što lek Gutana snižavavrednost mokraćne kiseline. Tokom vremena, pogoršanje gihta će se ređe javljati i biće manje bolno ako nastavite da uzimate lek Gutana

svakog dana.

Vaš lekar će često prepisati druge lekove, ukoliko su potrebni, radi sprečavanja ili lečenja simptoma pogoršanja bolesti (kao što je bol i otok zglobova).

Kod bolesnika sa vrlo visokim vrednostima urata (kao što su npr. oni koji su podvrgnuti hemioterapiji za lečenje nekih karcinoma), primena lekova koji snižavaju vrednost mokraćne kiseline može dovesti do nakupljanja ksantina u mokraćnim putevima, s mogućim stvaranjem kamenaca, iako to nije opaženo kod bolesnika lečenih lekom Gutana (videti odeljak 1).

Vaš lekar može da zatraži da uradite analizu krvi kojom će se utvrditi da li Vaša jetra funkcioniše kako treba.

Deca i adolescenti

Deci mlađoj od 18 godina starosti nemojte davati ovaj lek zato što bezbednost i efikasnost nisu utvrđeni.

Drugi lekovi i lek Gutana

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Naročito je važno da obavestite svog lekara ili farmaceuta ako uzimate lekove koji sadrže neku od sledećih supstanci, pošto one mogu da reaguju sa lekom Gutana, a Vaš lekar će moći da razmotri neophodne mere:

• Merkaptopurin (koristi se u lečenju kancera)
• Azatioprin (koristi se za smanjenje imunskog odgovora)
• Teofilin (koristi se za lečenje astme).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni, planirate da zatrudnite ili dojite, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Nije poznato da li lek Gutana može da bude štetan za plod. Obavestite svog lekara ukoliko mislite da ste u drugom stanju ili ukoliko planirate trudnoću, pošto se lek Gutana ne sme uzimati za vreme trudnoće. Nije poznato da li lek Gutana može preći u majčino mleko. Ne smete uzimati lek Gutana ukoliko dojite ili

ako planirate da dojite.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Moguće osetiti vrtoglavicu, pospanost, zamućenje vida i osećaj utrnutosti ili peckanja tokom lečenja i ukoliko se simptomi jave, ne treba upravljati motornim vozilima, ni rukovati mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako vam je to objasnio Vaš lekar. Ako niste sasvim sigurni, proverite sa svojim lekarom ili farmaceutom.

Giht

Gutana postoji kao tableta od 80 mg ili kao tableta od 120 mg. Preporučena doza leka Gutana iznosi 80 mg jednom dnevno, ali Vaš lekar će Vam prepisati jačinu koja je najpodesnija za Vas.

Nastavite da uzimate lek Gutana svakog dana, čak i kada nemate napad gihta ili pogoršanje stanja.

Način primene

Tablete se uzimaju oralnim putem i mogu se uzimati sa ili bez hrane. Tableta od 80 mg se može podeliti na dva jednaka dela.

Ako ste uzeli više leka Gutana nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli veću dozu leka od propisane, obratite se svom lekaru za savet ili najbližoj službi urgentne medicine / hitne medicinske pomoći.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Gutana

Nikada ne uzimajte duplu dozu da nadomestite to što ste propustili da uzmete lek!

Ukoliko ste zaboravili da uzmete lek Gutana u uobičajeno vreme, uzmite ga čim se setite. Ukoliko je blizu vreme za uzimanje sledeće doze, uzmite sledeću dozu prema uobičajenom rasporedu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Gutana

Nemojte sami prekinuti uzimanje leka Gutana bez saveta svog lekara čak i ako se osećate dobro. Ako prekinete uzimanje leka Gutana, vrednosti mokraćne kiseline mogu da počnu da rastu i simptomi bolesti mogu da se pogoršaju usled formiranja novih kristala urata u i oko zglobova i u bubrezima.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi sa primenom ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Prestanite sa upotrebom ovog leka i kontaktirajte odmah lekara ili se obratite najbližoj službi urgentne medicine / hitne medicinske pomoći ako se kod Vas ispolje neke od sledećih retkih neželjenih reakcija (javljaju se kod 1 od 1000 ljudi), jer ozbiljna alergijska reakcija može slediti nakon toga:

• anafilaktička reakcija, preosetljivost na lek (Videti odeljak 2 „ Upozorenja i mere opreza“)
• potencijalno po život opasni osipi na koži koje karakteriše pojava plikova i potamnjivanja kože i unutrašnje površine telesih duplji, npr. usta ili genitalija, zatim bolne ulceracije u ustima i/ili genitalijama, praćene groznicom, bolovima u grlu i umorom (Stivens-Džonsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili uvećanje limfnih čvorova, uvećanje jetre, hepatitis (sve do insuficijencije-slabosti jetre), povećanje broja belih krvnih zrnaca (reakcija na lek s eozinofilijom i sistemskim simptomima - DRESS) (Videti odeljak 2)
• generalizovani osip na koži

Česta neželjena dejstva (mogu se ispoljiti najviše kod 1 od 10 ljudi) su:

• abnormalni laboratorijski testovi funkcije jetre
• dijareja (proliv)
• glavobolja
• osip (uključujući razne vrste osipa, pogledati pod “povremeno” i “retko”)
• mučnina
• pogoršanje simptoma gihta
• lokalizovani otoci zbog zadržavanja tečnosti u tkivima (edemi).

Ostala neželjena dejstva koja nisu pomenuta su navedena u daljem tekstu.

Povremena neželjena dejstva (mogu se ispoljiti najviše kod 1 od 100 ljudi) su:

• smanjenje apetita, promena vrednosti šećera u krvi (dijabetes, čiji simptomi mogu biti preterana žeđ), povećane vrednosti masnoće u krvi, povećanje telesne mase
• gubitak libida
• otežano spavanje, nesanica
• vrtoglavica, utrnutost, peckanje, smanjenje ili narušenost funkcije čula dodira, narušeno ili smanjenje čula ukusa (hipoestezija, hemipareza ili parestezije), promenjeno ili oslabljeno čulo ukusa (hiposmia)
• poremećaj EKG-a, neregularni otkucaji srca, subjektivni osećajlupanja srca (palpitacije)
• napadi vrućine ili crvenilo (npr. crvenilo lica ili vrata), povišen krvni pritisak, krvarenje (primećeno samo kod bolesnika koji dobijaju hemioterapiju za poremećaje krvi)
• kašalj, zadihanost, nelagodnost ili bolovi u grudima, zapaljenje nosne duplje i/ili grla (infekcija gornjih respiratornih puteva), bronhitis
• suvoća usta, bolovi u stomaku / nelagodnost ili gasovi, gorušica / slabo varenje, konstipacija (otežano pražnjenje creva), učestale

stolice, povraćanje, nelagodnost u stomaku

• svrab, koprivnjača, zapaljenske reakcije na koži, promena boje kože, male crvene ili ružičaste tačke na koži, male, pljosnate, crvene kožne mrlje, pljosnato, crveno područje kože prekriveno malim ispupčenjima koja se spajaju, osip, područja crvenila kože i kožnih mrlji, druge vrste kožnih promena
• grčevi mišića, mišićna slabost, bolovi u mišićima ili zglobovima, burzitis ili artritis (zapaljenje zglobova praćeno bolovima, otocima i / ili ukočenošću), bol u ekstremitetima, bolovi u leđima, spazam mišića
• krv u mokraći, nenormalno učestalo mokrenje, abnormalni testovi urina (povećane vrednosti proteina u mokraći), smanjena funkcija bubrega
• umor, bolovi u grudima, nelagodnost u grudima
• kamen u žuči ili u žučnim kanalima (holelitijaza)
• povećanje vrednosti tireostimulirajućeg hormona
• poremećaji vrednosti u biohemijskim analizama krvi i broju ćelijskih krvnih elemenata ili krvnih pločica (poremećaj vrednosti biohemijske analize krvi)
• kamen u bubregu
• erektilna disfunkcija.

Retka neželjena dejstva (mogu se ispoljiti najviše kod 1 od 1000 ljudi) su:

• oštećenje mišića, stanje koje u retkim situacijama može biti ozbiljno. Može izazvati probleme sa mišićima i posebno, ako se u isto vreme ne osetite dobro ili imate povišenu temperaturu može biti izazvano mišićnim abnormalnostima. Ukoliko se desi da osetite mišićni bol, slabost ili bolnu osetljivost, odmah se javite Vašem lekaru ili farmaceutu
• ozbiljno oticanje dubljih slojeva kože, posebno oko usta, očiju, genitalija, ruku, stopala ili jezika, sa mogućim iznenadnim teškoćama u disanju
• visoka temperatura u kombinaciji s kožnim osipom poput boginja, uvećani limfni čvorovi, uvećana jetra, hepatitis (sve do insuficijencije jetre), povećani broj belih krvnih zrnaca (leukocitoza, sa ili bez eozinofilije)
• crvenilo kože (eritem), osip različitih vrsta (npr. svrab, sa belim tačkama, plikovima, plikovima koji sadrže gnoj, potamnjivanje kože, osip nalik na boginje), rasprostranjeno crvenilo, nekroza i odvajanje gornjeg sloja kože i sluznica sa stvaranjem mehura, što rezultira ljuštenjem i mogućom sepsom (Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza)
• nervoza
• osećanje žeđi
• zvonjava u ušima
• zamućen vid, promene vida
• gubitak kose
• ulceracije u ustima
• zapaljenje pankreasa: uobičajeni simptomi su abdominalni bol, mučnina i povraćanje
• pojačano znojenje
• smanjenje težine, povećani apetit, nekontrolisani gubitak apetita (anoreksija)
• ukočenost mišića i/ili zglobova
• nenormalno niske vrednosti krvnih ćelija (belih krvnih zrnaca – agranulocitoza, krvnih pločica – trombocitopenija, smanjen ukupan broj krvnih ćelija - pancitopenija)
• hitna potreba za uriniranjem
• promena ili smanjenje količine izlučenog urina zbog zapaljenja bubrega (tubulointersticijalni nefritis)
• zapaljenje jetre (hepatitis)
• žuta prebojenost kože (žutica)
• oštećenje funkcije jetre
• povišena vrednost kreatin fosfokinaze u krvi (pokazatelj oštećenja mišića)
• iznenadna srčana smrt.

Ako se neko neželjno dejstvo ispolji, razgovarajte sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Ovo podrazumeva bilo koje neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Gutana posle isteka roka upotrebe naznačenog na spoljašnjem pakovanju nakon „Važi do“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove za čuvanje.

Neupotrebljeni lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljeni lekovi od građana. Neupotrebljeni lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je febuksostat.

Gutana , 80 mg, film tableta

Jedna film tableta sadrži 80 mg febuksostata (u obliku hemihidrata) Ostali sastojci su:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna Natrijum-skrob, glikolat

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Kopovidon Film omotač:

Opadry II Yellow 85F42129 sadrži:

Polivinil alkohol Titan dioksid (E171) Makrogol

Talk

Gvožđe oksid, žuti (E172)

Kako izgleda lek Gutana i sadržaj pakovanja

Gutana, 80 mg, film tablete

Žuta, duguljasta, bikonveksna, film tableta, sa podeonom linijom na obe strane. Tableta se može podeliti na jednake delove.

Unutrašnje pakovanje je blister (Al/PVC/PVDC) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera ( ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

HEMOFARM AD VRŠAC

Beogradski put bb, Vršac Republika Srbija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2021.

Režim izdavanja leka:

Lek se može izdavati uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

515-01-01664-18-001 od 18.02.2021.