Ergotromb® 25mg film tableta

Lek Ergotromb je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Lek Ergotromb je indikovan za lečenje pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 godine sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), u trajanju od 6 meseci ili duže od postavljanja dijagnoze, koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Lek Ergotromb je indikovan u terapiji trombocitopenije kod odraslih pacijenta sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV), kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Lek Ergotromb je indikovan za terapiju stečene teške aplastične anemije (TAA) kod odraslih pacijenata koji su ili refraktorni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili su pretretirani i neadekvatni za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1).

Terapiju lekom Ergotromb treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju hematoloških bolesti ili sa iskustvom u terapiji hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.

Doziranje

Režim doziranja leka Ergotromb mora biti individualan i zasnovan na broju trombocita svakog pojedinačnog pacijenta. Cilj terapije lekom Ergotromb ne treba da bude normalizacija broja trombocita.

Prašak za oralnu suspenziju* može dovesti do veće izloženosti eltrombopagu nego formulacija tablete (videti odeljak5.2). Kada pacijent prelazi sa formulacije tablete na formulaciju praška za oralnu suspenziju, potrebno je pratiti broj trombocita jednom nedeljno u toku 2 nedelje.

Imunska (primarna) trombocitopenija

Potrebno je primeniti najmanju dozu leka Ergotromb kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru. Doza se prilagođava na osnovu promene broja trombocita tokom terapije. Lek Ergotromb se ne sme uzimati za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima je pokazano da se broj trombocita obično povećava tokom 1 do 2 nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom, i smanjuje unutar 1 do 2 nedelje nakon prekida terapije.

Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta od 6 do 17 godina

Preporučena početna doza leka Ergotromb je 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porekla, terapiju lekom Ergotromb treba započeti redukovanom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija uzrasta 1 do 5 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.

*Kod dece od prve do pete godine primenjuje se eltrombopag u obliku praška za oralnu suspenziju. Formulacija eltrombopaga, prašak za oralnu suspenziju, 25 mg, nije registrovana na teritoriji Republike Srbije.

Praćenje i prilagođavanje doze

Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, dozu leka treba prilagoditi tako da se postigne i održava broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru, sa ciljem smanjenja rizika od krvarenja. Ne sme se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.

Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kako je navedeno u tabeli 1 u nastavku. Tokom terapije eltrombopagom, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS), jednom nedeljno uključujući i broj trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50 000/mikrolitru tokom najmanje 4 nedelje). Nakon toga potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita, kao i razmaz periferne krvi jednom mesečno.

Tabela 1. Prilagođavanje doze leka Ergotromb kod pacijenata s ITP-om

Broj trombocita

< 50 000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije

≥ 50 000/mikrolitru do

≤ 150 000/mikrolitru

Prilagođavanje doze ili odgovora

Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalnih 75 mg/dan*.

Primeniti najmanju dozu eltrombopaga i/ili propratnu ITP terapiju za održavanje broja trombocita koji sprečava ili smanjuje krvarenje.

> 150 000/mikrolitru do

≤ 250 000/mikrolitru

> 250 000/mikrolitru

*

Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze♦.

Obustavitiprimenu eltrombopaga i povećati učestalost laboratorijskog praćenja trombocita na dva puta nedeljno.

Kada broj trombocita padne ispod 100 000/mikrolitru, ponovo započeti terapiju eltrombopagom dnevnom dozom umanjenom za 25 mg.

Za pacijente koji uzimaju dozu od 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.

♦

Za pacijente koji uzimaju dozu od 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti smanjenje doze na 12,5 mg jednom dnevno (film tablete od 12,5 mg nisu registrovane u Republici Srbiji) ili dozu od 25 mg svaki drugi dan.

Eltrombopag se može primeniti uz druge lekove za terapiju ITP. U skladu sa tim treba prilagoditi dozu drugih lekova za lečenje ITP-a, kako bi se izbeglo prekomerno povećanje broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.

Potrebno je sačekati najmanje 2 nedelje da se ispolji efekat prilagođavanja doze leka na broj trombocita, zbog toga tokom ovog perioda ne treba razmatrati novu korekciju prilagođavanja doziranja.

Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, treba da bude 25 mg jednom dnevno.

Obustava terapije

Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako nakon 4 nedelje primene leka u dozi od 75 mg jednom dnevno broj trombocita ne poveća do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja.

Kliničku procenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući lekar za svakog pacijenta ponaosob. Kod pacijenta koji nisu bili podvrgnuti splenektomiji, to uključuje evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je ponovna pojava trombocitopenije nakon obustave terapije (videti odeljak 4.4).

Trombocitopenija povezana sa hroničnimhepatitisomC (HCV)

Prilikom istovremene primene eltrombopaga i antivirotika, za detaljnije informacije o relevantnim bezbednosnim podacima ili kontraindikacijama potrebno je videti Sažetke karakteristika lekova koji se istovremeno primenjuju.

U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita se obično povećavao unutar prve nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najmanje vrednosti broja trombocita potrebnog za uvođenje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj lečenja treba da bude održavanje broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od krvarenja, što je uglavnom oko 50 000 - 75 000/mikrolitru. Broj trombocita > 75 000/mikrolitru treba izbegavati. Treba primenjivati najmanju dozu eltrombopaga kojom se postižu terapijske ciljne vrednosti. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita.

Početni režim doziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HCV-om istočno/jugoistočnoazijskog porekla ili pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Praćenje i prilagođavanje doze

Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake dve nedelje ako je potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Pre uvođenja antivirusne terapije, broj trombocita treba pratiti na nedeljnom nivou. Nakon započinjanja antivirusnog lečenja, može doći do smanjenja broja trombocita, zbog toga treba izbegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (videti tabelu 2).

Tokom antivirusne terapije, dozu leka Ergotromb treba prilagođavati po potrebi, kako bi se izbeglo redukovanje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje može biti faktor rizika za krvarenje (videti tabelu 2). Broj trombocita tokom antivirusne terapije treba pratiti nedeljno, dok se ne postigne stabilan broja trombocita, uglavnom oko 50 000-70 000/mikrolitru. Nakon toga, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, jednom mesečno. Ukoliko broj trombocita pređe ciljnu vrednost, potrebno je razmotriti smanjenje dnevne doze za 25 mg. Preporuka je da se sačeka 2 nedelje, kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze.

Ne sme se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.

Tabela 2. Prilagođavanje doze leka Ergotromb kod pacijenata sa HCV-om tokomantivirusne terapije

Broj trombocita Prilagođavanje doze ili odgovora

< 50 000/mikrolitru nakon najmanje 2 Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalnih 100

nedelje terapije

≥ 50 000/mikrolitru do ≤ 100 000/mikrolitru

>100000/mikrolitrudo 0000/mikrolitru

>150 000/mikrolitru

*

mg/dan.

Primeniti najmanju dozu eltrombopaga koja je potrebna da bi se izbegla redukcija doze peginterferona.

Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze♦.

Obustaviti terapiju eltrombopagom, povećati učestalost laboratorijskog praćenja broja trombocita na dva puta nedeljno.

Kada je broj trombocita ≤100 000/mikrolitru, terapija se mora ponovo uvesti dnevnom dozom umanjenom za 25 mg*.

Kod pacijenata koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno uvođenje leka u dozi od 25 mg svakog drugog dana.

♦

Nakon uvođenja antivirusne terapije, može doći do smanjenja broja trombocita, zbog troga treba izbegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga.

Obustava terapije

Terapiju lekom Ergotromb treba obustaviti ako se nakon 2 nedelje primene leka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započunjanje antivirusne terapije.

Nakon obustave antivirusne terapije, treba prekinuti i primenu leka Ergotromb, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid terapije je obavezan i u slučaju prekomernog povećanja broja trombocita usled primene leka, kao i kod značajnih poremećaja vrednosti testova funkcije jetre van referentnih vrednosti.

Teškaaplastičnaanemija

Početnirežimdoziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti u dozi 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/jugistočnoazijskog porekla, terapiju eltrombopagom treba započeti redukovanom dozom 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Terapiju ne treba započinjati kod pacijenata sa postojećim citogenetskim abnormalnostima na hromozomu 7.

Praćenjeiprilagođavanjedoze

Hematološki odgovor zahteva titraciju doze, uobičajeno do 150 mg, i može trajati do 16 nedelja nakon početka terapije eltrombopagom (videti odeljak 5.1). Dozu eltrombopaga treba prilagoditi povećavanjem doze za 50 mg svake 2 nedelje prema potrebi radi postizanja ciljnog broja trombocita ≥ 50 000/mikrolitru. Pacijentima koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, treba povećati dozu na 50 mg jednom dnevno pre povećavanja doze za 50 mg. Ne sme se prekoračiti doza od 150 mg dnevno. Moraju se redovno pratiti kliničko laboratorijski testovi krvi i jetre nakon primene terapije eltrombopagom uz stalnu proveru režima doziranja eltrombopaga na osnovu broja trombocita kao što je prikazano u tabeli 3.

Tabela3.Prilagođavanjedozeeltrombopagakodpacijenatasateškomaplastičnomanemijom Brojtrombocita Prilagođavanjedozeiliodgovora

<50000/mikrolitrunakonnajmanje2 nedelje terapije

Povećati dnevnu dozu za 50 mg, do maksimalnih 150 mg/dnevno.

Pacijentima koji uzimaju 25 mg dnevno, povećati dozu na 50 mg dnevno pre povećanja ukupne doze za 50 mg.

≥50000/mikrolitrudo 150000/mikrolitru

>150000/mikrolitrudo 0000/mikrolitru

> 250000/mikrolitru

Koristiti najmanju dozu eltrombopaga radi održavanja broja trombocita.

Smanjitidnevnu dozuza 50 mg. Sačekati2nedeljeza procenuefekataoveilinaknadnihprilagođavanja doza.

Prekinutiprimenu eltrombopaga;najmanjetokomjednenedelje. Kada brojtrombocita dostigne100000/mikrolitru,ponovo započeti terapiju dozom smanjenom za 50 mg.

Smanjenjedozezapacijentesaodgovoromusvetrikrvneloze(leukociti,eritrociti,trombociti)

Kod pacijenata koji su postigli odgovor sve tri krvne loze, uključujući nezavisnost od transfuzije, koji traje najmanje 8 nedelja: doza eltrombopaga se može smanjiti za 50%.

Ukoliko broj ćelija ostane stabilan posle 8 nedelja pri smanjenoj dozi, mora se prekinuti terapija eltrombopagom i pratiti broj ćelija. Ako broj trombocita padne < 30000/mikrolitru, hemoglobin padne < 9 g/dL ili apsolutni broj neutrofila ANC < 0,5 x 109/L može se opet započeti terapija eltrombopagom sa prethodno efikasnomdozom.

Prekid terapije

Ukoliko se hematološki odgovor ne pojavi nakon 16 nedelja terapije eltrombopagom, terapiju treba obustaviti. Ukoliko se otkriju novi citogenetski poremećaji, potrebno je proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom odgovarajući (videti odeljke 4.4 i 4.8). Prekomeran odgovor u broju trombocita (kao što je

navedeno u tabeli 3) ili značajni poremećaji u laboratorijskim testovima funkcije jetre takođe zahtevaju prekid terapije eltrombopagom (videti odeljak 4.8).

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod navedene grupe pacijenata, eltrombopag treba primenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanje koncentracije kreatinina u serumu i/ili redovnom analizom urina (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5) ne smeju da uzimaju eltrombopag, osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi utvrđeni rizik od tromboze portalne vene (videti odeljak 4.4).

Ukoliko se upotreba eltrombopaga smatra neophodnom kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre, početna doza treba da bude 25 mg jednom dnevno. Nakon uvođenja nove doze eltrombopaga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pacijente treba pratiti tokom 3 nedelje pre povećavanja doze.

Kod pacijenata sa hroničnim HCV-om i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijenti sa hroničnim HCV-om uz oštećenje funkcije jetre, treba da započnu terapiju eltrombopagom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Nakon započinjanja terapije eltrombopagom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, mora se pratiti pacijent tokom 2 nedelje pre povećavanja doze.

Kod pacijenta sa trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre na terapiji eltrombopagom, tokom priprema za invazivne zahvate ili kod pacijenta sa HCV-om na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (TED) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Stariji pacijenti

Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om starosti 65 godina i starijih su ograničeni i nema kliničkog iskustva sa primenom eltrombopaga kod pacijenata starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga, sveukupno nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti njegove primene kod pacijenata starijih od 65 ili starijih i mlađih pacijenata. Druga prijavljena klinička iskustva nisu identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenta, ali se povećana osetljivost nekih starijih pacijenta ne može u potpunosti isključiti (videti odeljak 5.2).

Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om i TAA starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je oprez prilikom primene leka kod ovih pacijenta (videti odeljak 4.4).

Pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, kao i adolescenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, uključujući one sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

Broj trombocita kod pacijenata i nadalje treba redovno kontrolisati i pratiti standardne preporuke o daljem prilagođavanju doze.

Pedijatrijska populacija

Primena eltrombopaga se ne preporučuje kod dece mlađe od godinu dana sa ITP-om, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti. Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod dece i adolescenata (< 17 godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) ili TAA nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Tablete uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon primene bilo kog od sledećih proizvoda-antacidi, mlečni proizvodi (kao i drugi proizvodi ili druga hrana koja sadrži kalcijum), suplementi minerala koji sadrže polivalentne katjone (npr. gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Preosetljivost na eltrombopag ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

Kod pacijenata sa HCV i trombocitopenijom sa uznapredovalom hroničnom bolešću jetre definisanom malom koncentracijom albumina ≤ 35 g/L ili indeksom modela terminalnog stadijuma bolesti jetre (engl. model for end stage liver disease, MELD) ≥ 10, pri primeni eltrombopaga u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na interferonima, postoji povećan rizik od razvoja neželjenih dejstava, uključujući potencijalnu dekompenzaciju jetre sa smrtnim ishodom i tromboembolijske događaje. Dodatno, korist od primene terapije u vidu udela postignutog održivog virološkog odgovora (engl. sustained virological response, SVR) kod ovih pacijenata su bile skromne u poređenju sa placebom (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35 g/L), pri poređenju sa celom grupom. Terapiju eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da započinju samo lekari sa iskustvom u lečenju uznapredovalog HCV-a i to samo onda kada rizik od trombocitopenije ili neprimenjivanja antivirusne terapije zahteva intervenciju. Ukoliko se primena terapije smatra klinički opravdanom, potrebno je pažljivo praćenje ovih pacijenata.

Kombinacija sa direktno delujućim antivirusnim lekovima

Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno delujućim antivirusnim lekovima, koji su odobreni za terapiju hroničnog hepatitisa C.

Rizik od hepatotoksičnosti

Primena eltrombopaga može narušiti normalnu funkciju jetre i izazvati tešku hepatotoksičnost, koja može biti životno ugrožavajuća (videti odeljak 4.8).

Koncentracije ALT, AST i bilirubina u serumu treba proveriti pre započinjanja terapije eltrombopagom, svake dve nedelje tokom prilagođavanja doze i jednom mesečno nakon uspostavljanja stabilne doze leka. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je koncentracija bilirubina povećana, treba pristupiti odredjivanju frakcije bilirubina. Ukoliko su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, testove treba ponoviti unutar 3 do 5 dana. Ukoliko se potvrdi da su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, treba nastaviti praćenje dok se isti ne svedu na referentne vrednosti, stabilizuju ili vrate na početne vrednosti.

Primenu eltrombopaga treba obustaviti ako se vrednosti ALT povećaju (≥ 3 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti (x GGR) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili ≥ 3 puta kod pacijenata koji su pre započinjanja terapije imali povećane vrednosti transaminaza ili > 5 puta GGR, u zavisnosti koji je parametar manji i ako je povećanje:

• progresivno ili

• perzistentnotokom ≥4 nedelje, ili

• udruženo sa povećanim koncentracijama direktnog bilirubina ili

• udruženo sa kliničkim simptomima oštećenja funkcije jetre ili znacima dekompenzacije jetre.

Potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa dijagnostikovanim oboljenjem jetre. Kod pacijenata sa ITP-om i TAA i oštećenjem funkcije jetre, moraju se primeniti manje početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih se primenjuje eltrombopag (videti odeljak 4.2).

Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)

Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno je praćenje pacijenata sa malim početnim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10.

Pacijenti sa hroničnim HCV-om i cirozom jetre tokom terapije interferonom alfa imaju povećan rizik od razvoja dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) javljaju se češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10, primećen je 3 puta veći rizik od dekompenzacije jetre, kao i povećan rizik od neželjenih događaja sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima sa manje uznapredovalim oboljenjem jetre. Dodatno, korist od primene terapije prema udelu postignutog SVR-a kod ovih pacijenta je bila skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤35g/L) kada je poređenje rađeno sa celokupnom grupom videti odeljak 5.1. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati samo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi u odnosu na rizik primene. Kod pacijenata sa takvim karakteristikama potrebno je pažljivo praćenje u cilju prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre. Kriterijume za obustavu terapije treba pogledati u Sažetku karakteristika leka za odgovarajući interferon. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se obustavi terapija antivirusnim lekovima usled dekompenzacije jetre.

Trombotičke/tromboembolijske komplikacije

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om koji su na terapiji interferonom (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom, odnosno 6 od 484 pacijenta (1%) u grupi sa placebom doživelo je tromboembolijski događaj (TED). Zabeležene trombotičke/tromboembolijske komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje. U većini slučajeva, TED nije bila ozbiljnog karaktera i povukli su se do kraja kliničkog ispitivanja. Tromboza portalne vene bila je najčešći TED u obe grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag u odnosu na < 1% za grupu sa placebom). Nije uočena specifična vremenska povezanost između početka terapije i pojave TED. Pacijenti sa malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik od pojave tromboembolijskih događaja u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik za TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod tihpacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na mogući rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja pojave znakova i simptoma TED.

Povećan rizik od pojave tromboembolijskih događaja utvrđen je kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre, koji su u toku primene za invazivnu intervenciju lečeni dozom od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 2 nedelje. TED se javio kod šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu vene porte), odnosno dva od 145 (1%) pacijenata na placebu (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt miokarda). Kod 5 od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom, doživelo je trombotičke događaje pri broju trombocita > 200 000/mikrolitara i unutar 30 dana od poslednje primljene doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indikovan za lečenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji se pripremaju za invazivnu intervenciju.

U kliničkim ispitivanjima primene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om, tromboembolijski događajisu uočeni kod smanjenihili normalnih vrednosti broja trombocita. Potreban je oprez kada se eltrombopag

primenjuje kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak tromboembolije, uključujući ali ne ograničavajući se na: nasledne (npr. faktor V Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni sindrom), stariju populaciju, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, kontraceptivnu ili hormonsku supstitucionu terapiju, hiruršku intervenciju, traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili obustavu terapije eltrombopagom, ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljne vrednosti (videti odeljak 4.2). Odnos koristi i rizika treba razmotriti kod pacijenata koji imaju rizik od TED bilo koje etiologije.

U kliničkim ispitivanjima refraktorne teške aplastične anemije nije bilo prepoznatih TED, međutim, rizik od tih događaja se ne može isključiti u ovoj populaciji pacijenata zbog ograničenog broja izloženih pacijenata. S obzirom da je za pacijente s teškom aplastičnom anemijom (150 mg/dan) indikovana najveća odobrena doza i zbog prirode reakcije, TED se može očekivati u ovoj populaciji pacijenata.

Eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primene leka ne prevazilazi rizik za nastanak tromboze vene porte. Kada se lečenje smatra prikladnim, potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Krvarenje nakon prekida primene eltrombopaga

Trombocitopenija će se verovatno ponovo javiti nakon prekida primene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om. Nakon obustave terapije eltrombopagom, kod većine pacijenta broj trombocita se vraća na početne vrednosti unutar 2 nedelje, kod većine pacijenata što povećava rizik od krvarenja, a u određenim slučajevima može dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja se dodatno povećava ukoliko se terapija eltrombopagom prekine u prisustvu antikoagulanasa ili antitrombocitnih lekova. Ukoliko se prekine primena eltrombopaga, preporučuje se ponovno uvođenje terapije za ITP u skladu sa važećim terapijskim smernicama. Dodatne terapijske mere mogu uključiti i prekid antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, poništavanje efekta antikoagulanasa ili primene trombocita. Tokom 4 nedelje, nakon prekida terapije eltrombopagom broj trombocita mora se pratiti na nedeljnom nivou.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HCV-om, nakon prekida primene peginterferona, ribavirina i eltrombopaga, zabeležena je povećana incidenca krvarenja iz gastrointestinalnog trakta, uključujući ozbiljne i slučajeve sa smrtnim ishodom. Nakon prekida terapije, pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova ili simptoma gastrointestinalnog krvarenja.

Formiranje vlakana retikulina u koštanojsrži i rizik od fibroze koštane srži

Primena eltrombopaga može povećati rizik od razvoja ili progresije stvaranja retikulinskih vlakana unutar koštane srži. Još uvek nije potvrđena povezanost ovih saznanja, kao ni prilikom primene drugih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R).

Pre započinjanja terapije eltrombopagom, potreban je detaljan pregled razmaza periferne krvi radi utvrđivanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija. Nakon postizanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mesečno treba proveriti kompletnu krvnu sliku (KKS) sa leukocitarnom formulom (WBC). Ukoliko se uoči prisustvo nezrelih formi ćelija ili displastičnih ćelija, u perifernom razmazu krvi treba proveriti da li je došlo do novih ili pogoršanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija (npr. pojava eritrocita s jezgrom ili u obliku suze, nezrelih leukocita) ili pojave citopenije. Ukoliko se kod pacijenta jave nove, pogoršaju postojeći morfološki poremećaji ili citopenije, primenu eltrombopaga treba prekinuti i razmotriti odluku o biopsijikoštane srži, uključujući i bojenje uzorka za detekciju fibroze.

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

U teoriji, agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) bi mogli stimulisati progresiju postojećih hematoloških maligniteta, poput MDS-a. Agonisti trombopoetskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji dovode do ekspanzije progenitorskih trombopoetskih ćelija, njihove diferencijacije i formiranja trombocita. TPO-R su predominantno eksprimirani na površini ćelija mijeloidne loze.

U kliničkim ispitivanjima sa TPO-R agonistimaa kod pacijenata sa MDS-om, zabeleženi su slučajevi prolaznog povećanja broja blastnih ćelija, a prijavljeni su i slučajevi progresije MDS-a u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML).

Kod odraslih i starijih pacijenata, dijagnozu ITP i TAA treba postaviti isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestuju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS-a. Potrebno je razmotriti aspiraciju koštane srži i biopsiju, tokom trajanja same bolesti i terapije, kod pacijenata sa stalnim simptomima ili neuobičajenim znacima kao što su povećanje broja perifernih blasta, posebno kod pacijenata starijih od 60 godina.

Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije koja je posledica MDS nisu utvrđeni. Eltrombopag se ne sme koristiti van kliničkih ispitivanja za lečenje trombocitopenije koja je posledica MDS-a.

Citogenetske abnormalnosti i progresija MDS/AML kod pacijenata sa TAA:

Poznato je da se citogenetske abnormalnosti mogu javljati kod pacijenata sa TAA. Nije poznato da li eltrombopag povećava rizik od citogenetskih abnormalnosti kod pacijentaa sa TAA. U kliničkoj studiji faze II refraktorne TAA sa primenom početne doze eltrombopaga od 50 mg/dan (koja se povećava svake 2 nedelje do maksimalnih 150 mg/dan) (ELT112523), incidenca novih citogenetskih poremećaja je zabeležena kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (njih 4 je imalo promene u hromozomu 7)]. Srednje vreme studije za citogenetske poremećaje je bilo 2,9 meseci.

U kliničkoj studiji faze II refraktorne TAA sa eltrombopagom i dozom 150 mg/dan (sa etničkim ili starosnim modifikacijama prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih poremećaja je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (gde je kod 3 slučaja bilo promena u hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenata je imalo normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata je imalo citogenetski poremećaj u 3. mesecu terapije eltrombopagom a jedan pacijent je imao citogenetski poremećaj u 6. mesecu.

U kliničkim studijama TAA sa eltrombopagom, 4% pacijenata (5/133) je imalo postavljenu dijagnozu MDS. Srednje vreme postavljanja dijagnoze je bilo 3 meseca od početka terapije eltrombopagom.

Kod pacijenata sa TAA koji su refraktorni ili su bili previše tretirani prethodnom imunosupresivnom terapijom, preporučuje se ispitivanje koštane srži aspiracijom na citogene pre započinjanja terapije eltrombopagom, u 3. mesecu terapije i 6 meseci nakon toga. Ukoliko se otkriju nove citogenetske abnormalnosti, proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom opravdan.

Promene na očima

Pojava katarakte zabeležena je u toksikološkim studijama eltrombopaga na glodarima (videti odeljak 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om koji su primali terapiju interferonom (n=1439) progresija postojeće ili pojava katarakte zabeležena je u 8% pacijenta iz grupe pacijenata lečenih eltrombopagom, odnosno 5% pacijenata iz grupe koja je primala placebo. Prijavljena su krvarenja u retini, uglavnom 1. i 2. stepena kod pacijenata sa HCV-om koji su primali interferon, ribavirin i eltrombopag (2% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i 2% iz grupe koja je dobila placebo). Krvarenja su se javljala na površini retine (preretinalno), ispod retine (subretinalno) ili unutar samog tkiva retine. Preporučuje se rutinskooftalmološko praćenje pacijenata.

Produženje QT/QTc intervala

Ispitivanje QTc intervala na zdravim ispitanicima koji su primali 150 mg eltrombopaga dnevno, nije pokazalo klinički značajne efekte na srčanu repolarizaciju. Produženje QTc intervala bilo je zabeleženo u kliničkim ispitivanjima pacijenata sa ITP-om i pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om. Nije poznat klinički značaj ovih produženja QTc intervala.

Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom

Za izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom ili neadekvatog održavanja broja trombocita tokom primene eltrombopaga u okviru preporučenog doznog intervala, neophodno je bez odlaganja potražiti uzročne faktore, uključujući mogućnost pojave retikulinskih vlakana u koštanoj srži.

Pedijatrijska populacija

Prethodno navedena upozorenja i mere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju.

Interferencija sa laboratorijskim testovima

Eltrombopag je intenzivno obojen i zbog toga ima potencijal da interferira sa određenim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji uzimaju eltrombopag su zabeleženi diskoloracija seruma i interferencija sa testovima za određivanje ukupnog bilirubina i kreatinina. Ukoliko rezultati laboratorijskih testova i kliničkih opservacija nisu konzistentni, ponovno testiranje primenom neke druge metode može pomoći u proceni validnosti rezultata.

Lek Ergotromb sadrži izomalt

Pacijenti sa retkim naslednim problemima intolerancijena fruktozu ne smeju uzimati ovaj lek.

Lek Ergotromb sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, i suštinski je „bez natrijuma“.

Uticaj eltrombopaga na druge lekove

Inhibitori HMG CoA reduktaze

Primena doze od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana u kombinaciji sa pojedinačnom dozom od 10 mg rosuvastatina (supstrat za OATP1B1 i BCRP), kod 39 zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi Cmax za 103% (90%-ni interval pouzdanosti [engl. confidence interval,CI]: 82%, 126%) i vrednost PIK0-∞ 55% (90% interval pouzdanosti CI: 42%, 69%). Takođe, očekuju se interakcije sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Ako se statini primenjuju istovremeno sa eltrombopagom, treba razmotriti smanjenje doze statina uz praćenje eventualne pojave neželjenih dejstava statina (videti odeljak 5.2).

Supstrati za OATP1B1 i BCRP

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni eltrombopaga i supstrata OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP supstrata (npr. topotekan i metotreksat) (videti odeljak 5.2).

Supstrati citohroma P450

U ispitivanjima na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 mikromola) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, dok se za enzime CYP2C8 i CYP2C9 pokazao kao inhibitor što je izmereno primenom paklitaksela i diklofenaka kao ispitivanih supstrata. Primena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno tokom 7 dana kod 24 zdrava ispitanika muškog pola, nije inhibirala niti indukovala metabolizam supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije pri istovremenoj primeni eltrombopaga i CYP450 supstrata (videti odeljak 5.2).

Inhibitori HCV proteaze

Nije potrebno prilagođavanje doze pri istovremenoj primeni eltrombopaga sa telaprevirom ili boceprevirom. Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg sa telaprevirom u dozi od 750 mg svakih 8 sati nije promenila koncentraciju telaprevira u plazmi.

Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga u dozi od 200 mg u kombinaciji sa boceprevirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati nije promenila vrednost PIK(0-τ) boceprevira u plazmi, ali je povećala vrednost Cmax za 20% i smanjila vrednost Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja vrednosti Cmin nije ustanovljen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV-a.

Uticaj drugih lekova na eltrombopag Ciklosporin

Uočeno je smanjenje izloženosti eltrombopagu pri istovremenoj primeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozama od 200 mg i 600 mg. Istovremena primena doze od 200 mg ciklosporina dovela je do smanjenja vrednosti Cmax eltrombopaga za 25% i PIK0-∞ eltrombopaga za 18%. Istovremena primena doze od 600 mg ciklosporina smanjila je vrednost Cmax eltrombopaga za 39% i vrednost PIK0-∞ eltrombopaga za 24%. Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga tokom terapije na osnovu broja trombocita kod svakog pacijenta individualno (videti odeljak 4.2). Potrebno je praćenje broja trombocita najmanje jednom nedeljno tokom 2 do 3 nedelje kada se eltrombopag istovremeno primenjuje sa ciklosporinom. Može biti potrebno povećanje doze eltrombopaga na osnovu broja trombocita.

Polivalentni katjoni (stvaranje helata)

Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka. Primena pojedinačne doze eltrombopaga u dozi od 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentne katjone (1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum karbonata) dovela je do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 70% (90% interval pouzdanosti: 64%, 76%) i Cmax za 70% (90% interval pouzdanosti: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon sledećih proizvoda: antacida, mlečnih proizvoda ili suplemenata minerala koji sadrže polivalentne katjone, kako bi se izbeglo značajno smanjenje resorpcije eltrombopaga usled formiranja helata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Istovremena primena eltrombopaga sa lopinavirom/ritonavirom može dovesti do smanjenja koncentracije eltrombopaga. Kliničko ispitivanje na 40 zdravih ispitanika je pokazalo da istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 100 mg u kombinaciji sa ponovljenom dozom lopinavira/ritonavira od 400/100 mg dva puta dnevno dovodi do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 17% (90% interval pouzdanosti: 6,6%, 26,6%). Zbog toga je potreban oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i lopinavira/ritonavira. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita, kako bi se osigurala primena odgovarajućedozeeltrombopaga kada sezapočinjeiliobustavlja primena lopinavira/ritonavira.

Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8

Metabolizam eltrombopaga je posredovan većim brojem enzima, uključujući CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, i UGT1A3 (videti odeljak 5.2). Malo je verovatno da lekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi, dok lekovi koji inhibiraju ili indukuju veći broj enzima mogu povećati (npr. fluvoksamin) ili smanjiti (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.

Inhibitori HCV proteaze

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lek-lek ukazuju da istovremena primena ponovljenih doza boceprevira od 800 mg svakih 8 sati ili telaprevira od 750 mg svakih 8 sati sa pojedinačnom dozom eltrombopaga od 200 mg, ne dovodi do klinički značajne promene koncentracije eltrombopaga u plazmi.

Lekovi za terapiju ITP-a

Lekovi koji se koriste u terapiji ITP-a, u kombinaciji sa eltrombopagom u kliničkim ispitivanjima uključivali su kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, intravenske imunoglobuline (IVIG) i anti-D imunoglobulini. Prilikom primene eltrombopaga u kombinaciji sa navedenim lekovima koji se koriste u terapiji ITP, treba redovno pratiti broj trombocita, kako bi broj trombocita ostao u okviru preporučenih granica (videti odeljak 4.2).

Interakcije sa hranom

Primena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma (npr. obrok koji uključuje mlečne proizvode), značajno je smanjila vrednosti PIK0-∞ i Cmax eltrombopaga u plazmi. Nasuprot tome, primena eltrombopaga 2 sata pre, ili 4 sata nakon obroka sa velikim sadržajem kalcijuma ili hranom sa malim sadržajem kalcijuma [< 50 mg kalcijuma], nije dovela do klinički značajne promene plazma izloženosti eltrombopagu (videti odeljak 4.2).

Primena pojedinačne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete sa standardnim visoko kaloričnim doručkom sa velikim sadržajem masti, koji uključuje i mlečne proizvode, smanjuje srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 59%, odnosno Cmax za 65%.

Primena pojedinačne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma, umerenim sadržajem masti i umerenom kalorijskom vrednošću, dovela je do smanjenja srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 75% i srednjeg Cmax za 79%. Međutim ovo smanjenje izloženosti bilo je manje izraženo kada je pojedinačna doza od 25 mg eltrombopag praška za oralnu suspenziju primenjena 2 sata pre obroka sa velikim sadržajem kalcijuma (srednja vrednost PIK0-∞ je smanjena za 20%, a srednja vrednost Cmax za 14%).

Hrana sa malim sadržajem kalcijuma (< 50 mg kalcijuma), uključujući voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni (bez dodatog kalcijuma, magnezijuma ili gvožđa) voćni sok, neobogaćeno sojino mleko i neobogaćene žitarice, nije značajno uticala na plazma izloženost eltrombopagu, bez obzira na kalorijsku vrednost ili sadržaj masti (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Trudnoća

Podaci o primeni eltrombopaga kod trudnica nisu dostupni, ili su ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljudsku populaciju nije poznat.

Primena leka Ergotromb u toku trudnoće se ne preporučuje.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Primena leka Ergotromb se ne preporučuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se eltrombopag ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se eltrombopag verovatno izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3); zbog toga se ne može isključiti rizik za odojče. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom Ergotromb, treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete, kao i korist primene terapije za ženu.

Plodnost

Pri izloženosti leku koja je slična onoj kod ljudi, nije utvrđen uticaj na plodnost ženki ili mužjaka pacova. Međutim, ne može se isključiti rizik za ljude (videti odeljak 5.3).

Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kada se razmatra sposobnost pacijenata da izvršava zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motoričke i kognitivne sposobnosti, treba imatina umu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih reakcija eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.

Sažetak bezbednosnog profila

Imunska trombocitopenija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Bezbednost eltrombopaga ispitana je kod odraslih pacijenata (N=763) tokom sveukupnih, dvostruko slepih, placebom kontrolisanih studija TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima su 403 pacijenta bila izložena primeni eltrombopagu i 179 izloženih placebu, kao dodatak podacima iz završenih studija otvorenog dizajna (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (videti odeljak 5.1). Pacijenti su primali ispitivani lek do 8 godina (u studiji EXTEND). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće zabeležena neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, obuhvataju mučninu, proliv, povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i bolove u leđima.

Bezbednost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 1 do 17 godina) sa prethodno lečenim ITP-om je prikazana u dve studije (N=171) (videti odeljak 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila iz dva dela, dvostruko slepa i otvorena, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedelja u randomizovanom periodu studije. PETIT (TRA108062) je studija od tri dela, sa raspoređenom kohortom, otvorenog i dvostruko slepog, randomizovanog, placebo kontroliranog dizajna. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), do 7 nedelja. Profil neželjenih dejstava bio je sličan onom kod odraslih osoba, uz neka dodatna neželjena dejstva navedena u tabeli u nastavku teksta, označena znakom ♦. Najčešća neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenta sa ITPom uzrasta 1 godine i starijih (učestalost ≥ 3%, češća nego kod placeba) bila su infekcije gornjeg

respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, pireksija, bol u abdomenu, orofaringealan bol, zubobolja i rinoreja.

Trombocitopenija sa HCV infekcijom kod odraslih pacijenata

U studiji ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 ispitanika je primalo eltrombopag) i studija ENABLE 2 (TPL108390 n=805) su randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, multicentrične studije kojima se procenjivala efikasnost i bezbednosti eltrombopaga kod pacijenata sa HCV infekcijom, koji su inače bili prikladni za započinjanje antivirusne terapije. U ispitivanjima HCV-a, populacija za procenu bezbednosti je obuhvatila sve randomizovane pacijente koji su primili lek u dvostruko slepom ispitivanju tokom 2. dela studije ENABLE 1 (terapija eltrombopagom n=450, lečenje placebom n=232) i ENABLE 2 studija (terapija eltrombopagom n=506, primena placeba n=252). Pacijenti su analizirani na osnovu primljene terapije (ukupna populacija za procenu bezbednosti iz dvostruko slepog ispitivanja, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešća neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, uključivala su glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, kašalj, mučninu, dijareju, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mialgiju, pireksiju, zamor, simptome slične gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.

Teška aplastična anemija kod odraslih pacijenata

Bezbednost primene eltrombopaga kod teške aplastične anemije procenjena je u otvorenoj studiji sa jednom grupom (n=43) u kojoj je 11 pacijenata (26%) bilo na terapiji >6 meseci i 7 pacijenata (16%) bilo na terapiji

>1 godine (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju glavobolju, vrtoglavicu, kašalj, orofaringealni bol, curenje iz nosa, mučninu, dijareju, abdominalni bol, povećane vrednosti transaminaza, artralgiju, bolove u ekstremitetima, mišićne spazme, zamor i pireksiju.

Lista neželjenih dejstava

Neželjene reakcije u studijama kod odraslih pacijenata sa ITP (n=763), pedijatrijskih pacijenata sa ITP (N=171), kod pacijenata sa HCV (n=1520) i u postmarketinškom periodu navedene su u daljem tekstu i klasifikovane prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i prema učestalosti. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je zasnovana na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Ispitivana populacija sa ITP-om

Klasifikacija sistema organa

Infekcije i infestacije

Učestalost

Veoma često

Neželjeno dejstvo

Nazofaringitis♦, infekcije gornjeg respiratornog trakta♦

Često

Povremeno

Faringitis, grip, oralni herpes, pneumonija, sinuzitis, tonzilitis, respiratorne infekcije, gingivitis

Infekcije kože

Neoplazme – benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući cistei polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Povremeno

Često

Povremeno

Povremeno

Često

Povremeno

Često Povremeno

Često Povremeno

Često

Kancer rektosigmoidnog dela debelog creva

Anemija, eozinofilija, leukocitoza, trombocitopenija, smanjene vrednosti hemoglobina, smanjenje broja leukocita

Anizocitoza, hemolitička anemija, mijelocitoza, povećan broj nesegmentisanih neutrofila, prisustvo mijelocita, povećanje broja trombocita, povećane vrednosti hemoglobina

Hipersenzitivnost (preosetljivost)

Hipokalemija, smanjenje apetita, povećana koncentracija mokraćne kiseline u krvi

Anoreksija, giht, hipokalcemija

Poremećaji spavanja, depresija

Apatija, promene raspoloženja, plačljivost

Parestezija, hipoestezija, somnolencija, migrena

Tremor, poremećaji ravnoteže, dizestezija, hemipareza, migrena sa aurom, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, poremećaj govora, toksična neuropatija, vaskularna glavobolja

Suvoća oka, zamućen vid, bol u oku, smanjenje oštrine vida

Povremeno Zamućenje sočiva, astigmatizam, kortikalna katarakta, pojačano suzenje, krvarenje u retini, retinalna pigmentna epiteliopatija, oštećenje vida, poremećaj u rezultatima testova oštrine vida, blefaritis, suvi keratokonjunktivitis

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Vaskularni poremećaji

Često Povremeno

Često

Bol u uhu, vertigo

Tahikardija, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularni poremećaj, cijanoza, sinusna tahikardija, produženje QT intervala na elektrokardiogramu

Tromboza dubokih vena, hematomi, naleti vrućine (valunzi)

Povremeno Embolija, površinski tromboflebitis, crvenilo lica

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Često Povremeno

Veoma često

Kašalj♦

Orofaringealni bol♦, rinoreja♦

Plućna embolija, infarkt pluća, nelagodnost u nosu, plikovi u orofarinksu, poremećaji sinusa, sindrom apneje u snu

Mučnina, dijareja

Često

Povremeno

Hepatobilijarni poremećaji Veoma često

Ulceracije u ustima, zubobolja♦, povraćanje, bol u abdomenu*, krvarenje u ustima, flatulencija

*Veoma često kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om

Suva usta, glosodinija, osetljivost abdomena (na dodir), promene boje stolice, trovanje hranom, ubrzana peristaltika creva, hematemeza, neprijatan osećaj u ustima

Povećane vrednosti alanin aminotransferaze†

Često

Povremeno

Povećane vrednosti aspartat aminotransferaze†, hiperbilirubinemija, poremećaj funkcije jetre

Holestaza, lezija jetre, hepatitis, oštećenje jetre uzrokovano lekom

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često

Povremeno

Veoma često Često

Povremeno

Često

Povremeno

Često

Često

Povremeno

Osip, alopecija, hiperhidroza, generalizovani svrab, petehije

Urtikarija, dermatoze, hladan znoj, eritem, melanoza, poremećaji pigmentacije, diskoloracija kože, ljuštenje kože

Bol u leđima

Mialgija, spazmi mišića, mišićno-koštani bol, bolovi u kostima

Mišićna slabost

Proteinurija, povećane vrednosti kreatinina u krvi, trombotična mikroangiopatija sa insuficijencijom bubrega‡

Insuficijencija bubrega, leukociturija, lupusni nefritis, nokturija, povećane vrednosti uree u krvi, povećane vrednosti odnosa protein/kreatinina u urinu

Menoragija

Pireksija*, bol u grudima, astenija

*

veoma često kod pedijatrijskihpacijenata sa ITP-om

Osećaj vrućine, krvarenje na mestu uboda u krvni sud,

osećaj nervoze, zapaljenje, rane, malaksalost, osećaj

Ispitivanja

Povrede, trovanja i komplikacije medicinskih intervencija

Često Povremeno

Povremeno

stranog tela

Povećane vrednosti alkalne fosfataze u krvi

Povećana koncentracija albumina u krvi, povećane koncentracije ukupnih proteina, smanjenje koncentracije albumina u serumu, povećanje pH urina

Opekotine od sunca

♦ Dodatna neželjena dejstva zabeležena u pedijatrijskim studijama (kod dece uzrasta od 1 do 17 godina).

†

Povećane vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze mogu da se jave istovremeno, iako sa veoma malom učestalošću.

‡

Grupisan termin sa preporučenim pojmovima akutno oštećenje bubrega i insuficijencija bubrega.

Ispitivana populacija sa HCV-om (u kombinaciji sa antivirusnom interferon i ribavirin terapijom)

Klasifikacija sistema organa

Infekcije i infestacije

Neoplazme – benigne, maligne i neklasifikovane neoplazme (uključujući ciste i polipe)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji metabolizma i ishrane

Psihijatrijski poremećaji

Poremećaji nervnog sistema

Poremećaji oka

Poremećaji uha i labirinta Kardiološki poremećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Učestalost

Često

Povremeno Često

Veoma često Često Povremeno Veoma često Često

Često Povremeno Veoma često Često

Često

Često Često

Veoma često Često

Veoma često Često

Povremeno

Često

Povremeno

Veoma često

Često

Neželjeno dejstvo

Infekcije urinarnog sistema, infekcije gornjih respiratornih puteva, bronhitis, nazofaringitis, influenca, oralni herpes

Gastroenteritis, faringitis Maligna neoplazma jetre

Anemija Limfopenija Hemolitička anemija Smanjenje apetita

Hiperglikemija, abnormalni gubitak telesne mase depresija, anksioznost, poremećaj spavanja Stanje konfuzije, agitacija

Glavobolja

Vrtoglavica, poremećaj pažnje, disgeuzija, hepatična encefalopatija, letargija, poremećaj pamćenja, parestezija

Katarakta, retinalni eksudati, suvoća oka, okularni ikterus, retinalno krvarenje

Vertigo Palpitacije Kašalj

Dispneja, orofaringealni bol, dispneja pri naporu, produktivni kašalj

Mučnina, dijareja

Povraćanje, ascites, bol u abdomenu, bol u gornjem delu trbuha, dispepsija, suva usta, konstipacija, distenzija abdomena, zubobolja, stomatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi, osećaj nelagodnosti u stomaku, varikoziteti jednjaka

Krvarenje varikoziteta jednjaka, gastritis, aftozni stomatitis

Hiperbilirubinemija, žutica, oštećenje funkcije jetre uzrokovano lekovima

Tromboza vene porte, insuficijencija jetre

Svrab

Osip, suvoća kože, ekcem, osip praćen svrabom, eritem,

hiperhidroza, generalizovani svrab, alopecija

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Povremeno

Veoma često

Često

Lezije na koži, diskoloracija kože, hiperpigmentacija kože, noćno znojenje

Mialgija

Artralgija, spazam mišića, bolu leđima, bol u ekstremitetima, mišićno-skeletni bol, bolovi u kostima

Poremećaji bubrega urinarnog sistema

i Povremeno Trombotična mikroangiopatija sa akutnom insuficijencijom bubrega†, dizurija

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Veoma često

Često

Povremeno

Često

Povremeno

Pireksija, umor, bolest slična gripu, astenija, drhtavica

Razdražljivost, bol, malaksalost, reakcija na mestu primene injekcije, bol u grudima koji nije srčanog porekla, edem, periferni edem

Svrab na mestu primene injekcije, osip na mestu primene injekcije, nelagodnost u grudima

Povećane vrednosti bilirubina u krvi, smanjenje telesne mase, smanjen broj leukocita, smanjene vrednosti hemoglobina, smanjen broja neutrofila, povećane vrednosti INR, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, povećane koncentracije glukoze u krvi, smanjene koncntracije albumina u krvi

Produženje QT intervala na elektrokardiogramu

†

Grupisani termin sa preporučenim terminima oligurija, insuficijencija bubrega i oštećenje funkcije bubrega.

Ispitivanapopulacijasateškomaplastičnomanemijom

Klasasistemaorgana Poremećajikrviilimfnogsistema Poremećajimetabolizma iishrane

Psihijatrijskiporemećaji Poremećaji nervnogsistema

Poremećajioka

Respiratorni,torakalnii medijastinalni poremećaji

Učestalost Često Često

Često Veomačesto Često

Često

Veomačesto

Često

Neželjena reakcija Neutropenija, infarktslezine

Preopterećenje gvožđem, smanjen apetit,hipoglikemija,povećanapetit

Anksioznost, depresija Glavobolja, vrtoglavica Sinkopa

Suvooko,katarakta,žutaprebojenost beonjače oka, zamućen vid, oštećenje vida, plutajuće čestice u staklastom telu

Kašalj, orofaringealnibol, rinoreja

Epistaksa

Gastrointestinalniporemećaji

Hepatobilijarniporemećaji

Poremećajikožeipotkožnogtkiva

Poremećajimišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećajibubrega iurinarnog sistema Opštiporemećajiireakcijena mestu primene

Ispitivanja

Veomačesto

Često

Veomačesto Često

Nepoznato

Često

Nepoznato

Veomačesto

Često Često

Veomačesto Često

Često

Dijareja, mučnina, krvarenje desni,bol u abdomenu

Plikovi na oralnoj sluzokoži, bol u ustima, povraćanje, neprijatnost u abdomenu, konstipacija, abdominalna distenzija, disfagija, promenaboje stolice,oticanjejezika, poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti, flatulencija

Povećane vrednostitransaminaza

Povećanekoncentracijebilirubinau krvi(hiperbilirubinemija), žutica

Oštećenjejetreuzrokovano lekovima* *Prijavljenisuslučajevioštećenjajetre uzrokovanog lekovima kod pacijenata sa ITP i HCV

Petehijalno krvarenje,osip,svrab, urtikarija,lezijena koži, makularni osip

Promena bojekože, hiperpigmentacija kože

Artralgija,boluekstremitetima, mišićni spazam

Boluleđima, mijalgija,bolu kostima

Hromaturija

Zamor, pireksija, drhtavica

Astenija, periferniedem, malaksalost Povećanevrednostikreatin fosfokinaze

Opis odabranih neželjenih dejstava Trombotični/tromboembolijski događaji (TED)

Od ukupnog broja odraslih pacijenata sa ITP-om koji su bili na terapiji eltrombopagom (n=446) u 3 kontrolisane i 2 nekontrolisane kliničke studije, 17 pacijenata je doživelo ukupno 19 TEK (navedene redosledom prema učestalosti opadanja): trombozu dubokih vena (n=6), plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), infarkt mozga (n=2), emboliju (n=1) (videti odeljak 4.4).

U placebo kontrolisanom ispitivanju (n=288, bezbednosna populacija), nakon 2 nedelje terapije u okviru priprema za invazivne procedure, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre a koji su bili u pripremi za invazivne procedure, doživelo je 7 tromboembolijskih događaja u sistemu vene porte, dok su 2 od 145 (1%) pacijenata u placebo grupi doživela 3 tromboembolijska događaja. Pet od 6 pacijenta lečenih eltrombopagom doživelo je tromboembolijski događaj pri broju trombocita > 200 000/mikrolitru.

Nisu identifikovani specifični faktori rizika kod pacijenata koji su doživeli tromboembolijski događaj, sa izuzetkom broja trombocita ≥ 200 000/mikrolitru (videti odeljak 4.4).

U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom doživelo je TED, dok je u placebo grupi TED imalo 6 od 484 pacijenta (1%). Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag, u poređenju sa < 1% za placebo) (videti odeljak 4.4). Pacijenti koji su imali male koncentracije albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeks ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED, u poređenju

sa pacijentima sa većim koncentracijama albumina; pacijenti stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima.

Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C i cirozom, tokom terapije alfa-interferonom povećan je rizik od dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatična encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) zabeležena je češće u grupi sa eltrombopagom (11%), nego u grupi sa placebom (6%). Kod pacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, na početku terapije, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacije jetre, uz povećan rizik od neželjenih dejstava sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Ovim pacijentima eltrombopag se može primeniti samo nakon pažljive procene očekivane koristi u odnosu na rizik. Pacijente sa ovim karakteristikama treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre (videti odeljak 4.4).

Hepatotoksičnost

U kontrolisanim kliničkim studijama hroničnog ITP-a kod pacijenata koji su na terapiji eltrombopagom, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT-a, AST-a i bilirubina u serumu (videti odeljak 4.4).

Ova povećanja su uglavnom bila blaga (prvog do drugog stepena), reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. U tri placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod odraslih sa hroničnim ITP-om, poremećaj funkcionalnih testova jetre četvrtog stepena se javila kod jednog pacijenta u placebo grupi i jednog pacijenta u eltrombopag grupi. U dva placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenta (uzrasta od 1 do 17 godina) sa hroničnim ITP-om, zabeležene su vrednosti ALT-a ≥ 3 x GGN kod 4,7% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 0% iz grupe koja je dobijala placebo.

U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenta sa HCV-om, zabeležene su vrednosti ALT-a ili AST-a ≥ 3 x GGN kod 34% slučajeva u eltrombopag grupi i 38% slučajeva u placebo grupi. Kod većine pacijenata koji su primali eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom će se javiti indirektna hiperbilirubinemija. Vrednost ukupnog bilirubin ≥ 1,5 x GGN je prijavljen kod 76% pacijenata iz grupe koja je primala eltrombopag i kod 50% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo.

U fazi II kliničke studije refraktorne TAA, istovremeno vrednost ALT-a ili AST-a ≥ 3 x GGN sa ukupnim (indirektnim) bilirubinom > 1,5 x GGN je prijavljena kod 5% pacijenata. Ukupni bilirubin > 1,5 x GGN javio se kod 14% pacijenata.

Trombocitopenija nakon prekida primene terapije

U tri kontrolisana klinička ispitivanja ITP-a, nakon obustave terapije, zabeležen je prolazni pad broja trombocita na vrednosti manje od početnih kod 8% pacijenata iz grupe koja je primala eltrombopag i kod 8% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo (videti odeljak 4.4).

Povećanje količine retikulina u koštanoj srži

Tokom studije, nijedan pacijent nije ispoljio znake klinički relevantnih poremećaja koštane srži, niti su njihovi klinički nalazi ukazivali na disfunkciju koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP-om, terapija eltrombopagom je obustavljena usled povećanja retikulina u koštanoj srži (videti odeljak 4.4).

Citogenetski poremećaji

U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa početnom dozom eltrombopaga 50 mg/dan (povećavana je svake 2 nedelje do najviše 150 mg/dan) (ELT112523), zabeležena je incidenca novih citogenetskih abnormalnosti kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (od kojih je njih četvoro imalo promene na hromozomu 7)]. Medijana vremena studije do pojave citogenetske abnormalnosti bila je 2,9 meseci.

U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa dozom eltrombopaga 150 mg/dan (sa etničkim ili starosnim modifikacijama prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih abnormalnosti bila je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (od kojih je njih troje imalo promene na hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenata imalo je normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata imalo je citogenetsku abnormalnost u 3. mesecu terapije eltrombopagom i jedan pacijent je imao citogenetsku abnormalnost u 6. mesecu.

Maligna oboljenja krvi

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije (TAA) sa jednom grupom, tri (7%) pacijenta su imala postavljenu dijagnozu MDS nakon terapije eltrombopagom, u dve studije u toku (ELT116826 i ELT116643), 1/28 (4%) i 1/62 (2%) ispitanika je imalo postavljenu dijagnozu MDS ili AML u svakoj studiji.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, može doći do prekomernog povećanja broja trombocita i kao rezultat toga mogu nastati trombotične/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja, treba razmotriti oralnu upotrebu preparata koji sadrže katjone metala poput kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, a koji imaju sposobnost stvaranja helata sa eltrombopagom kako bi se smanjila resorpcija. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita. Terapiju eltrombopagom treba ponovo započeti u skladu sa preporukama o doziranju i načinu primene (videti odeljak 4.2).

U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj predoziranja, gde je pacijent uzeo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene neželjene reakcije su uključivale: blag osip, prolaznu bradikardiju, povećanje vrednosti ALT i AST i zamor. Vrednosti enzima jetre kontrolisani između 2. i 18. dana od ingestije, dostigli su maksimalne vrednost od 1,6 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, za ALT; 3,9 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, a za ukupni bilirubin 2,4 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti. Broj trombocita je iznosio 672000/mikrolitru 18. dana nakon ingestije, a najveća izmerena vrednost broja trombocita bila je 929000/mikrolitru. Svi poremećaji su uklonjeni bez ostavljanja odgovarajućih posledica, nakon tretmana.

S obzirom na to da se eltrombopag ne izlučuje u značajnoj meri preko bubrega i da je u velikom procentu vezan za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza biti efikasna u eliminaciji eltrombopaga.

Farmakoterapijska grupa: Antihemoragijski lekovi, ostali sistemski hemostatici

ATC šifra: B02BX05 Mehanizam dejstva

Trombopoetin (TPO) je glavni citokin uključen u regulaciju megakariopoeze i stvaranja trombocita i predstavlja endogeni ligand za TPO-R. Eltrombopag stupa u interakciju sa transmembranskim delom humanog TPO-R i aktivira signal za kaskadu sličnu, mada ne i identičnu, onoj koju aktivira endogeni trombopoetin (TPO), čime podstiče proliferaciju i diferencijaciju matičnih ćelija koštane srži.

Klinička efikasnost i bezbednost

Studije imunske (primarne) trombocitopenije (ITP)

Dva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, i dve otvorene studije REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325), ispitale su efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa prethodno lečenim ITP-om. Sveukupno, eltrombopag je primenjen kod ukupno 277 pacijenata sa ITP-om tokom najmanje 6 meseci i kod 202 pacijenta tokom najmanje 1 godine. Studija II faze, sa jednom grupom, TAPER (CETB115J2411) je ispitala bezbednost i efikasnost eltrombopaga i njegovu sposobnost da indukuje održiv odgovor nakon obustave terapije kod 105 odraslih pacijenata sa ITP-om, kod kojih je došlo do relapsa ili nisu odgovorili na terapiju kortikosteroidima koja je primenjena kao prva linija terapije.

Dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja

RAISE: 197 pacijenta sa ITP-om randomizovano je u dve grupe u odnosu 2:1, grupa koja je primenjivala eltrombopag (n=135) i placebo (n=62). Pacijenti su stratifikovani na osnovu izvršene splenektomije, primene lekova za ITP na početku ispitivanja i početnog broja trombocita. Prilagođavanje doze eltrombopaga je rađeno individualno, prema broju trombocita, tokom 6 meseci terapije. Svi pacijenti su započeli terapiju sa inicijalnom dozom od 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja ispitivanja, 15-28% pacijenata lečenih eltrombopagom jeprimalo dozu održavanja ≤25 mg, a 29-53% njih je primalo 75 mg.

Pored toga, pacijenti su mogli postepeno da prestanu sa uzimanjem pratećih lekova za ITP i da primaju pomoćnu terapiju za brzo ublažavanje simptoma (engl. rescue treatment) prema lokalno propisanim standardima lečenja. Više od polovine svih pacijenata, iz svake ispitivane grupe imalo je ≥3 prethodno primenjene terapije za ITP, a kod 36% je prethodno izvršena splenektomija.

Medijana početnog broja trombocita je bila 16 000/mikrolitru u obe ispitivane grupe, a u grupi pacijenata koji su bili na terapiji eltrombopagom, broj trombocita se održavao iznad 50 000/mikrolitru tokom svakog merenja počevši od 15. dana; nasuprot tome, medijana broja trombocita u placebo grupi ostala je < 30 000/mikrolitru tokom celog ispitivanja.

Odgovor na terapiju u vidu broja trombocita od 50000 – 400000/mikrolitru, u odsustvu pomoćne terapije je postignut kod značajno većeg broja pacijenata lečenih eltrombopagom, tokom 6 meseci terapije (p <0,001). Kod 54% pacijenata lečenih eltrombopagom i 13% pacijenata iz placebo grupe postiglo je ovaj nivo odgovora nakon 6 nedelja terapije. Sličan odgovor u broju trombocita se održao tokom trajanja ispitivanja, 52% i 16% pacijenata koji su imali odgovor na terapiju nakon perioda od 6 meseci.

Farmakokinetika

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena, prikupljeni od 88 pacijenata sa ITP-om u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B, kombinovani su sa podacima od 111 zdravih odraslih ispitanika u analizi populacione farmakokinetike. Prikazane su procenjene vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi i Cmax za pacijente sa ITP-om (tabela 9).

Tabela 9. Geometrijska srednja vrednost (95%-ni interval pouzdanosti) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže, kod odraslih pacijenata sa ITP-om

Doza eltrombopaga, jednom dnevno

30 mg

50 mg

N PIK(0-τ)a, mikrogram.h/mL

28 47 (39, 58)

34 108 (88, 134)

Cmaxa, mokrogram/mL

3,78 (3,18; 4,49)

8,01 (6,73; 9,53)

75 mg 26 168 (143, 198) 12,7 (11,0; 14,5)

a

PIK(0-τ) i Cmax vrednosti zasnovane na populacionim farmakokinetičkim post-hoc procenama.

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena prikupljeni kod 590 pacijenata sa HCV-om uključenih u fazu III studije TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 koji su bili kombinovani sa podacima dobijenih od pacijenata sa HCV-om uključenih u drugu fazu studije TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Procene vrednosti Cmax i PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa HCV-om uključenih u treću fazu studije za svaku ispitivanu dozu prikazane su u tabeli 10.

Tabela 10. Geometrijska srednja vrednost (95% CI) stanja dinamičke ravnoteže farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa hroničnim HCV-om

Doza eltrombopaga (jednom dnevno)

25 mg

50 mg

75 mg

100 mg

N

330

119

45

96

PIK(0-τ) ((mikrogram .h/mL)

118 (109,128)

166 (143, 192)

301 (250, 363)

354 (304, 411)

Cmax ((mikrogram /mL)

6,40 (5,97; 6,86)

9,08 (7,96; 10,35)

16,71 (14,26; 19,58)

19,19 (16,81; 21,91)

Podaci su predstavljenikao geometrijska srednja vrednost (95% CI).

Vrednosti PIK (0-τ) i Cmax su zasnovane na populacionoj farmakokinetičkoj post-hoc proceni pri najvećim dozama u podacima za svakog pacijenta.

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon oralne primene, eltrombopag se resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju nakon 2-6 sati. Istovremena primena eltrombopaga sa antacidima i drugim proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, poput mlečnih proizvoda ili suplemenata minerala, značajno smanjuje izloženosti eltrombopagu (videti odeljak 4.2). U ispitivanju relativne bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju postigao je 22% veće vrednosti PIK(0-∞) u plazmi od formulacije filmom obložene tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primene kod ljudi nije ustanovljena. Na osnovu urinarne ekskrecije i metabolita eliminisanih fecesom, oralna resorpcija leka nakon primene pojedinačne doze rastvora eltrombopaga od 75 mg, se procenjuje na najmanje 52%.

Distribucija

Eltrombopag se u velikom stepenu vezuje za proteine humane plazme u krvi (> 99,9%), dominantno za albumin. Eltrombopag je supstrat za BCRP-a, ali ne i za P-glikoprotein ili OATP1B1.

Biotransformacija

Eltrombopag se primarno metaboliše razgradnjom, oksidacijom i konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U studiji sa radioaktivno obeleženim lekom, sprovedenoj kod ljudi, eltrombopag je bio odgovoran za približno 64% vrednosti PIK0-∞ radioaktivnog ugljenika u plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom su takođe detektovani. Ispitivanja in vitro ukazuju da su CYP1A2 i CYP2C8 enzimi odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaza UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronidaciju, dok bakterije u donjem delu gastrointestinalnog trakta, mogu biti odgovorne za proces razgradnje.

Eliminacija

Resorbovani eltrombopag se opsežno metaboliše. Predominantni put izlučivanja eltrombopaga predstavlja eliminacija fecesom (59%) dok se 31% doze eliminiše urinom u obliku metabolita. Nepromenjeni oblik eltrombopaga se ne detektuje u urinu. Nepromenjeni oblik eltrombopaga izlučen putem fecesa čini približno 20% doze. Poluvreme eliminacije eltrombopaga iz plazme iznosi približno 21-32 sata.

Farmakokinetičke interakcije

Na osnovu ispitivanja sa radiaktivno oobeleženim eltrombopagom kod ljudi, glukuronizacija ima malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronizaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio inhibitor velikog broja UGT enzima in vitro. Klinički značajne interakcije leka uključujući glukuronizaciju, nisu uočene zbog ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima glukuronizaciji eltrombopaga i potencijalno sličnih lekova.

Približno 21% primenjene doze eltrombopaga podleže oksidativnom metabolizmu. Ispitivanja na humanim mikrozomima jetre su identifikovala CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Prema dobijenim podacima in vitro i in vivo ispitivanja, eltrombopag ne inhibira i ne indukujeCYP enzime (videti odeljak 4.5).

Ispitivanja in vitro ukazuju da je eltrombopag inhibitor OATP1B1 i BCRPtransportera, kao i da eltrombopag povećava izloženost supstrata OATP1B1 i BCRP rosuvastatina u ispitivanjima kliničkih interakcija lekova (videti odeljak 4.5). U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom preporučena je redukcija doze statina za 50%.

Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Ispitivanja in vitro su pokazala da eltrombopag nije supstrat za polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1, već njegov inhibitor (IC50 vrednost od 2,7 mikromolara [1,2 mikrogram/mL]). Ispitivanja in vitro su takođe pokazala da je eltrombopag supstrat i inhibitor p(engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (IC50 vrednost od 2,7 mikromolara [1,2 mikrogram/mL]).

Posebne populacije pacijenata Oštećenje funkcije bubrega

Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene eltrombopaga odraslim pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega. Nakon primene pojedinačne doze od 50 mg, vrednost PIK0-∞ eltrombopaga je bila 32% do 36% manja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, i 60% manja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Bila je prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i zdravih ispitanika. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivni oblik), koji se inače u velikom procentu

vezuje za proteine plazme, nisu merene. Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega treba da primenjuju eltrombopag sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanjem kreatinina u serumu i/ili analizom urina (videti odeljak 4.2). Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije ustanovljena.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene odraslim pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre. Nakon jednokratne primene doze od 50 mg, vrednost PIK0-∞ eltrombopaga je bila 41% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, i 80% do 93% veća kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Postojala je prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti između pacijenta sa oštećenjem jetre i zdravih ispitanika. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivan), koji se inače u velikom procentu vezuje za proteine plazme, nisu merene.

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primene ispitan je primenom analize populacione farmakokinetike kod 28 zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijent sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 67 sa umerenim i 2 sa teškim oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa zdravim ispitanicima, pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) više vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, dok su pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre imali približno 183% (95% CI: 90% do 459%) veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi.

Zbog toga, eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP-om sa oštećenjem funkcije jetre (≥ 5 bodova prema Child-Pugh skali), osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi rizik od tromboze portalne vene (videti odeljke 4.2 i 4.4). Početna doza eltrombopagom kod pacijenata sa HCV-om, treba da bude dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Rasa

Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize kod111 zdravih odraslih osoba (31 istočnoazijskog porekla) i 88 pacijenata sa ITP (18 istočnoazijskog porekla). Na osnovu sprovedenih populacionih farmakokinetičkih

analiza utvrđeno je da pripadnici naroda istočne Azije koji boluju od ITP imaju približno 49% PIK(0- ) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa ne-istočnoazijskim pacijentima koji su pretežno bili bele rase (videti odeljak 4.2).

Uticaj pripadnosti istočno/jugoistočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije), zasnovano na proceni iz populacione farmakokinetičke analize,

istočno/jugoistočnoazijski pacijenti imali su približno 55% veću vrednost PIK(0- ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa pacijentima drugih rasa, pretežno pripadnicima bele rase (videti odeljak 4.2).

Pol

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjen je na osnovu analize populacione farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (14 osoba ženskog pola) i 88 pacijenata sa ITP-om (57 osoba ženskog pola). Na osnovu procena populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od

ITP imaju približno 23% veće PIK(0- ) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola, bez prilagođavanja razlika u telesnoj masi.

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (260 osoba ženskog pola). Na osnovu procena utvrđeno je da osobe

ženskog pola koje boluju od HCV imaju približno 41% veće PIK(0- ) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola.

Starost pacijenata

Uticaj starosti na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetike analize na osnovu podataka od 28 zdravih ispitanika, 673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijent sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije, starosti od 19 do 74 godina. Ne postoje farmakokinetički podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata starosti ≥ 75 godina. Na osnovu procene modela, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imaju približno 41% veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa mlađim pacijentima (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija (deca i adolescenti uzrasta od 1 do 17 godina)

Farmakokinetika eltrombopaga procenjena je kod 168 pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om, koji su primali lek jednom dnevno u dve studije, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon oralne upotrebe (CL/F) je rastao sa povećanjem telesne mase. Procena uticaja rase i pola na procene CL/F-a iz plazme eltrombopaga bili su dosledni između pedijatrijskih i odraslih pacijenta. Pedijatrijski ITP pacijenti istočno/jugoistočnoazijskog porekla imali su približno 43% veće vrednosti plazmatskog PIK(0- ) eltrombopaga u poređenju sa ostalim pacijentima. Pedijatrijski ITP pacijenti ženskog pola imali su približno 25% veće vrednosti plazmatskog PIK(0- ) eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola.

Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om prikazani su u tabeli 11.

Tabela 11. Geometrijskasrednja vrednost (95% CI) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata saITP-om (režim doziranja eltrombopagom 50 mg jednom dnevno)

Uzrast

12 do 17 godina (n=62)

6 do 11 godina (n=68)

1 do 5 godina (n=38)

Cmax (mikrogram/mL)

6,80 (6,17; 7,50)

10,3 (9,42; 11,2)

11,6 (10,4; 12,9)

PIK(0-τ) (mikrogram.hr/mL)

103 (91,1; 116)

153 (137; 170)

162 (139; 187)

Podaci prikazani kao geometrijska srednja vrednost (95% CI). PIK(0-τ) i Cmax vrednosti zasnovane su na populacionimfarmakokinetičkim post-hoc procenama.

Bezbednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza

Eltrombopag ne stimuliše stvaranje trombocita kod miševa, pacova ili pasa, zbog jedinstvene specifičnosti TPO receptora. Zbog toga podaci dobijeni na ovim životinjama ne odražavaju u potpunosti potencijalna neželjena dejstva kod ljudi, vezane za farmakološke karakteristike eltrombopaga, uključujući i reproduktivnu toksičnost i karcinogenost.

Katarakta povezana sa terapijom uočena je na glodarima i bila je dozno i vremenski zavisna. Pri izloženosti ≥ 6 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih pacijenta sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta većoj od kliničke izloženosti kod odraslih pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko vrednosti PIK), katarakta je zabeležena na miševima nakon 6 nedelja i pacovima nakon 28 nedelja od primene leka. Pri izloženosti ≥ 4 puta većoj od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj od kliničke izloženosti od pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, (izračunato preko PIK), katarakta je zabeležena na miševima nakon 13 nedelja i na pacovima nakon 39 nedelja od primene leka. Kod juvenilnih pacova pre obustave dojenja, pri dozama koje se ne podnose dobro, primenjenim od 4. do 32. dana (što približno odgovara 2-godišnjem detetu na kraju perioda primene doze), uočeno je zamućenje oka (nije rađena histologija) pri izloženosti koja je 9 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan (izračunato preko vrednosti PIK-a). Međutim, prisustvo katarakte nije zabeleženo kod juvenilnih pacova kojima su primenjivane podnošljive doze koje su 5 puta veće od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om (izračunato preko vrednosti PIK-a). Pojava katarakte nije zabeležene na odraslim psima nakon 52 nedelje primene leka pri 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalentoj kliničkoj izloženosti pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko vrednosti PIK-a).

Bubrežna tubularna toksičnost primećena je u studijama u trajanju do 14 dana na miševima i pacovima, pri izloženosti koja se inače povezuje sa morbiditetom i mortalitetom. Tubularna toksičnost je takođe uočena u dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti na miševima, pri oralnoj primeni doza od 25, 75 i 150 mg/kg/dan.

Efekti su bili blaži pri manjim dozama i okarakterisani nizom regenerativnih promena. Na osnovu vrednosti PIK, izloženost pri najmanjim dozama bila je 1,2 ili 0,8 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 0,6 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan. Nisu zabeleženi efekti na bubrege pacova nakon 28 nedelja, niti kod pasa nakon 52 nedelje pri 4, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om te 3, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (određeno na osnovu PIK vrednosti).

Degeneracija i/ili nekroza hepatocita, često praćena povećanim vrednostima enzima jetre u serumu, zabeležena je na miševima, pacovima i psima, pri dozama koje su bile povezane sa morbiditetom i mortalitetom ili sa lošom podnošljivošću. Nisu zabeleženi efekti na jetru pri hroničnoj primeni kod pacova (28 nedelja) ili pasa (52 nedelje) pri izloženosti većoj 4, odnosno 2 puta od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om, kao i 3 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, (izračunatopreko vrednosti PIK-a).

U kratkotrajnim studijama, pri dozama koje se loše podnose, kod pacova i pasa (> 10 ili 7 puta veća klinička izloženost nego kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i > 4 puta veća klinička izloženost nego kod pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko vrednosti PIK-a) u kratkoročnim studijama, uočeni su smanjenje broja retikulocita i regenerativna eritroidna hiperplazija koštane srži (samo kod pacova). Nisu uočeni značajni efekti na broj crvenih krvnih ćelija ili broj retikulocita nakon primene leka do 28 nedelja kod pacova, 52 nedelje kod pasa i 2 godine kod miševa ili pacova pri maksimalno podnošljivim dozama koje su bile 2 do 4 puta veće od kliničke izloženosti odraslih pacijenata kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata pri primenjenoj dozi od 75 mg/dnevno i ≤ 2 puta kliničkoj izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenoj dozi od 100 mg/dnevno zasnovane na vrednostima PIK-a.

Endostealna hiperostoza je uočena u 28-nedeljnoj studije toksičnosti kod pacova pri dozama od 60 mg/kg/dnevno (6 ili 4 puta kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV na 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK). Nisu uočene promene na kostima kod miševa i pacova nakon izloženosti tokom celog života (2 godine)

koja je bila 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata pri primenjenoj dozi od 75 mg/dnevno i 2 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV pri primenjenoj dozi od 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK.

Karcinogenost i mutagenost

Eltrombopag nije ispoljio karcinogeno dejstvo na miševima u dozama do 75 mg/kg/dnevno, kao ni na pacovima pri dozama do 40 mg/kg/dan (izloženost do 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko vrednosti PIK-a). Eltrombopag nije pokazao mutageno ili klastogeno svojstvo u probi bakterijskih mutacija niti u dve in vivo probe na pacovima (DNK sinteza u mikronukleusima i nepredviđena DNK sinteza pri izloženosti 10 ili 8 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 7 puta većoj od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato pomoću Cmax). U in vitro testu mišjeg limfoma, eltrombopag je bio granično pozitivan (< 3 puta povećanje u učestalosti mutacija). Ovi in vitro i in vivo nalazi govore u prilog tome da eltrombopag ne predstavlja genotoksični rizik po ljude.

Reproduktivna toksičnost

Eltrombopag nije ispoljio efekte na plodnost ženki, rani embrionalni ili embriofetalni razvoj kod žemki pacova pri dozama do 20 mg/kg/dan (izloženost 2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih pacijenata ili adolescenata (uzrasta 12 do 17 godina) sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i izloženost ekvivalentna kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko vrednosti PIK-a). Takođe nije bilo efekata na embriofetalni razvoj na kunićima u dozama do 150 mg/kg/dan, najvećoj testiranoj dozi (0,3 do 0,5 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko vrednosti PIK-a). Međutim, u sprovedenim studijama plodnosti, pri toksičnim dozama od 60 mg/kg/dnevno (6 puta kliničke izloženosti ljudi kod ITP pacijenata sa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK) kod ženki pacova, terapija eltrombopagom bila je povezana sa smrću embriona (povećan gubitak embriona pre i nakon implantacije), smanjenom telesnom masom fetusa i gravidnog uterusa, a u studijama embriofetalnog razvoja smanjenom incidencom cervikalnih rebara i smanjenjem telesne mase fetusa. Eltrombopag treba primenjivati u toku trudnoće samo ukoliko očekivana korist od primene leka prevazilazi potencijalni mogući rizik za fetus (videti odeljak 4.6). Eltrombopag ne utiče na plodnost mužjaka pacova u primenjenim dozama do 40 mg/kg/dnevno, najvećim testiranim dozama (3 puta kliničke izloženosti ljudi kod ITP pacijenata sa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 2 puta kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno, zasnovane na vrednostima PIK-a). U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja kod pacova, nije bilo neželjenih uticaja na trudnoću, porođaj ili laktaciju kod F0 ženki pacova pri netoksičnim dozama za ženke (10 i 20 mg/kg/dan), kao ni uticaja na rast, razvoj, neurobihejvioralnu ili reproduktivnu funkciju ploda (F1). Eltrombopag je detektovan u plazmi svih F1 mladunaca pacova tokom celog 22-satnog perioda uzorkovanja za vreme primene leka F0 ženkama, što sugeriše da je izloženost mladunaca pacova eltrombopagu prilikom dojenja moguća.

Fototoksičnost

In vitro studije sprovedene sa eltrombopagom sugerišu potencijalni rizik od fototoksičnosti; međutim, kod pacova nisu uočeni znaci kožne fototoksičnosti (10 ili 7 puta kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 5 puta kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV-om i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno zasnovane na vrednostima PIK) ili fototoksičnosti za oči (≥ 4 puta od kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV-om i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno zasnovane na PIK). Osim toga, klinička farmakološka studija 36

pacijenata nije pokazala povećan rizik od fotosenzitivnosti tokom primene eltrombopaga u dozi od 75 mg. Ovo je utvrđivano odloženim fototoksičnim indeksom. Uprkos tome, potencijalni rizik od fotoalergije se ne može isključiti s obzirom na to da specifične pretkliničke studije ne mogu biti sprovedene.

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

Kod pacova, pre obustave dojenja, pri dozama koje se loše podnose, uočeno je zamućenje oka. Pri dozama koje se dobro podnose nisu uočena zamućenja oka (videti podnaslov „Bezbednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza“). Sveukupno, uzimajući u obzir granične vrednosti izloženosti izračunate pomoću vrednosti PIK-a, rizik od katarakte usled primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata se ne može isključiti. Rezultati studija sprovedenih na juvenilnim pacovima ne ukazuju na povećan rizik od toksičnosti terapije eltrombopagom kod pedijatrijskih u odnosu na odrasle pacijente sa ITP-om.

Ergotromb, 25 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Manitol;

Povidon (K 29/32); Izomalt (E953); Kalcijum-silikat;

Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (2910; 5 mPas) Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Triacetin.

Ergotromb,50 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Celuloza, mikrokristalna; Manitol;

Povidon (K 29/32); Izomalt (E953); Kalcijum-silikat;

Natrijum-skrobglikolat (tip A); Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (2910; 5 mPas) Titan-dioksid (E171);

Gvožđe(III)-oksid crveni (E172); Gvožđe(III)-oksid, žuti(E172); Triacetin.

Nije primenljivo.

2 godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Ergotromb,25 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je oPA/Alu/PVC//Alu blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Ergotromb,50 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je oPA/Alu/PVC//Alu blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

3. Kako se uzima lek Ergotromb

);

- statine, lekove za smanjenje vrednosti holesterola;

- određene lekove koji se propisuju u terapiji HIV infekcije, poput lopinavira i ritonavira; - ciklosporin, koji se propisuje kod transplantacijailibolestiimunskog sistema;

- minerale poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka koji mogu da se nalaze u vitaminima i mineralima kada se uzimaju uz dodatke ishrani (videti odeljak

5. Kako čuvati lek Ergotromb

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Ergotromb posle isteka roka upotrebe označenog na spoljašnjem pakovanju nakon: ,,Važi do’’ i na blisteru nakon „EXP“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.