Elmopag® 25mg film tableta

Lek Elmopag je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Lek Elmopag je indikovan za lečenje pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 godine sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), u trajanju od 6 meseci ili duže od postavljanja dijagnoze, koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke 4.2 i 5.1).

Lek Elmopag je indikovan u terapiji trombocitopenije kod odraslih pacijenta sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV), kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Terapiju lekom Elmopag treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju hematoloških bolesti ili sa iskustvom u terapiji hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.

Doziranje

Režim doziranja leka Elmopag mora biti individualan i zasnovan na broju trombocita svakog pojedinačnog pacijenta. Cilj terapije lekom Elmopag ne treba da bude normalizacija broja trombocita.

Imunska (primarna) trombocitopenija

Treba koristiti najmanju dozu leka Elmopag kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru. Doza se prilagođava na osnovu promene broja trombocita tokom terapije. Lek Elmopag se ne sme uzimati za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima je pokazano da se broj trombocita obično povećava tokom 1 do 2 nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom, i smanjuje unutar 1 do 2 nedelje nakon prekida terapije.

Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta od 6 do 18 godina

Preporučena početna doza leka Elmopag je 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porekla, terapiju lekom Elmopag treba započeti redukovanom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

Pedijatrijska populacija uzrasta 1 do 5 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.

Praćenje i prilagođavanje doze

Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, dozu leka treba prilagoditi tako da se postigne i održava broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru, sa ciljem smanjenja rizika od krvarenja. Ne sme se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.

Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kako je navedeno u tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS), jednom nedeljno uključujući i broj trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50 000/mikrolitru tokom najmanje 4 nedelje). Nakon toga potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita, kao i razmaz periferne krvi jednom mesečno.

Tabela 1 Prilagođavanje doze leka Elmopag kod pacijenata s ITP-om

* Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.

• Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti smanjenje doze na 12,5 mg jednom dnevno (film tablete od 12,5 mg nisu registrovane u Republici Srbiji) ili dozu od 25 mg svaki drugi dan.

Eltrombopag se može primeniti uz druge lekove za terapiju ITP. U skladu sa tim treba prilagoditi dozu drugih lekova za lečenje ITP-a, kako bi se izbeglo prekomerno povećanje broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.

Potrebno je sačekati najmanje 2 nedelje da se ispolji efekat promene doze leka na broj trombocita, zbog toga tokom ovog perioda ne treba razmatrati novu korekciju doziranja.

Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, treba da bude 25 mg jednom dnevno.

Obustava terapije

Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako nakon 4 nedelje primene leka u dozi od 75 mg jednom dnevno broj trombocita ne poraste do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja.

Kliničku procenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući lekar za svakog pacijenta ponaosob. Kod pacijenta koji nisu bili podvrgnuti splenektomiji, to uključuje evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je ponovna pojava trombocitopenije nakon obustave terapije (videti odeljak 4.4).

Trombocitopenija povezana sa hroničnim hepatitisom C (HCV)

Prilikom istovremene primene eltrombopaga i antivirotika, za detaljnije informacije o relevantnim bezbednosnim podacima ili kontraindikacijama potrebno je videti Sažetke karakteristika lekova koji se istovremeno primenjuju.

U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita se obično povećavao unutar prve nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najmanje vrednosti broja trombocita potrebnog za uvođenje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj lečenja treba da bude održavanje broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od krvarenja, što je uglavnom oko 50 000 - 75 000/mikrolitru. Broj trombocita > 75 000/mikrolitru treba izbegavati. Treba primenjivati najmanju dozu eltrombopaga kojom se postižu terapijske ciljne vrednosti. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita.

Početni režim doziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HCV-om istočno/jugoistočnoazijskog porekla ili pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Praćenje i prilagođavanje doze

Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake dve nedelje ako je potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Pre uvođenja antivirusne terapije, broj trombocita treba pratiti na nedeljnom nivou. Nakon započinjanja antivirusnog lečenja, može doći do smanjenja broja trombocita, zbog toga treba izbegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (videti tabelu 2).

Tokom antivirusne terapije, dozu leka Elmopag treba prilagođavati po potrebi, kako bi se izbeglo redukovanje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje može biti faktor rizika za krvarenje (videti tabelu 2). Broj trombocita tokom antivirusne terapije treba pratiti nedeljno, dok se ne postigne stabilan broja trombocita, uglavnom oko 50 000-70 000/mikrolitru. Nakon toga, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, jednom mesečno. Ukoliko broj trombocita pređe ciljnu vrednost, razmotriti smanjenje dnevne doze za 25 mg. Preporuka je da se sačeka 2 nedelje, kako bi se videli efekti ovog i svih narednih prilagođavanja doza.

Ne sme se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.

Tabela 2 Prilagođavanje doze leka Elmopag kod pacijenta sa HCV-om tokom antivirusne terapije

* Kod pacijenata koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno uvođenje leka u dozi 25 mg svakog drugog dana.

• Nakon uvođenja antivirusne terapije, može doći do pada broja trombocita, zbog troga treba izbegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga.

Obustava terapije

Terapiju lekom Elmopag treba obustaviti ako se nakon 2 nedelje primene leka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započunjanje antivirusne terapije.

Nakon obustave antivirusne terapije, treba prekinuti i primenu leka Elmopag, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid terapije je obavezan i u slučaju prekomernog porasta broja trombocita usled primene leka, kao i kod značajnih iskakanja testova funkcije jetre van referentnih vrednosti.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, eltrombopag treba primenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanje koncentracije kreatinina u serumu i/ili redovnom analizom urina (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5) ne smeju da uzimaju eltrombopag, osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi utvrđeni rizik od tromboze portalne vene (videti odeljak 4.4).

Ukoliko se upotreba eltrombopaga smatra neophodnom kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre, početna doza treba da bude 25 mg jednom dnevno. Nakon uvođenja nove doze eltrombopaga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pacijente treba pratiti tokom 3 nedelje pre povećavanja doze.

Kod pacijenata sa hroničnim HCV-om i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijenti sa hroničnim HCV-om uz oštećenje funkcije jetre, treba da započnu terapiju eltrombopagom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Nakon započinjanja terapije eltrombopagom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, mora se pratiti pacijent tokom 2 nedelje pre povećavanja doze.

Kod pacijenta sa trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre na terapiji eltrombopagom, tokom priprema za invazivne zahvate ili kod pacijenta sa HCV-om na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (TED) (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Stariji pacijenti

Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om starosti 65 godina i starijih su ograničeni i nema kliničkog iskustva sa primenom eltrombopaga kod pacijenata starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga, sveukupno nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti njegove primene kod pacijenata od 65 ili više godina i mlađih pacijenata. Druga prijavljena klinička iskustva nisu identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenta, ali se povećana osetljivost nekih starijih pacijenta ne može u potpunosti isključiti (videti odeljak 5.2).

Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je oprez prilikom primene leka kod ovih pacijenta (videti odeljak 4.4).

Pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, kao i adolescenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, uključujući one sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2).

Broj trombocita kod pacijenata i nadalje treba redovno kontrolisati i pratiti standardne preporuke o daljem prilagođavanju doze.

Pedijatrijska populacija

Primena eltrombopaga se ne preporučuje kod dece mlađe od godinu dana sa ITP-om, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti. Bezbednost i efikasnost eltrombopaga kod dece i adolescenata (< 18 godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Tablete uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon primene bilo kog od sledećih proizvoda-antacidi, mlečni proizvodi (kao i drugi proizvodi ili druga hrana koja sadrži kalcijum), suplementi minerala koji sadrže polivalentne katjone (npr. gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Preosetljivost na eltrombopag ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

Kombinacija sa direktno delujućim antivirusnim lekovima

Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno delujućim antivirusnim lekovima, koji su odobreni za terapiju hroničnog hepatitisa C.

Rizik od hepatotoksičnosti

Primena eltrombopaga može narušiti normalnu funkciju jetre i izazvati tešku hepatotoksičnost, koja može biti životno ugrožavajuća (videti odeljak 4.8).

Pre započinjanja terapije eltrombopagom treba proveriti koncentracije glutamat-piruvat transaminaze, glutamat-oksaloacetat transaminazei bilirubina, a zatim svake dve nedelje tokom prilagođavanja doze, a zatim mesečno nakon uspostavljanja stabilne doze. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je koncentracija bilirubina povećana, treba pristupiti odredjivanja frakcije bilirubina. Ukoliko su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, testove treba ponoviti unutar 3 do 5 dana. Ukoliko se potvrdi da su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, treba nastaviti praćenje dok se isti ne svedu na referentne vrednosti, stabilizuju ili vrate na početne vrednosti. Primenu eltrombopaga treba obustaviti ako se vrednosti ALT povećaju ( ≥ 3 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti (x GGR) kod pacijenata sa normalnom

funkcijom jetre ili ≥ 3 puta kod pacijenata koji su pre započinjanja terapije imali povećane vrednosti transaminaza ili > 5 puta GGR, u zavisnosti koji je parametar manji i ako je povećanje:

• Progresivno ili;
• perzistentan tokom ≥4 nedelje, ili;
• udruženo sa povećanim vrednostima direktnog bilirubina ili;
• udruženo sa kliničkim simptomima oštećenja funkcije jetre ili znacima dekompenzacije jetre.

Potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa dijagnostikovanim oboljenjem jetre. Kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre, moraju se primeniti manje početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo pratiti pacijente sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih se primenjuje eltrombopag (videti odeljak 4.2).

Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)

Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno je praćenje pacijenata sa malim početnim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10.

Pacijenti sa hroničnim HCV-om i cirozom jetre tokom terapije interferonom alfa imaju povećan rizik od razvoja dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) javljaju se češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥ 10, primećen je 3 puta veći rizik od dekompenzacije jetre, kao i povećan rizik od neželjenih događaja sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima sa manje uznapredovalim oboljenjem jetre. Dodatno, korist od primene terapije prema udelu postignutog SVR-a kod ovih pacijenta je bila skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤35g/L) kada je poređenje rađeno sa celokupnom grupom videti odeljak 5.1. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati samo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi u odnosu na rizik primene. Kod pacijenata sa takvim karakteristikama potrebno je pažljivo praćenje u cilju prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre. Kriterijume za obustavu terapije treba pogledati u sažetku karakteristika leka za odgovarajući interferon. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se obustavi terapija antivirusnim lekovima usled dekompenzacije jetre.

Trombotičke/tromboembolijske komplikacije

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om na koji su na terapiji interferonom (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom, odnosno 6 od 484 pacijenta (1%) u grupi sa placebom doživelo je tromboembolijski događaj (TED). Zabeležene trombotičke/tromboembolijske komplikacije uključivale su i venske i arterijske događaje. U većini slučajeva, TED nije bila ozbiljnog karaktera i povukli su se do kraja kliničkog ispitivanja. Tromboza portalne vene bila je najčešći TED u obe grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag u odnosu na < 1% za grupu sa placebom). Nije uočena specifična vremenska povezanost između početka terapije i pojave TED. Pacijenti sa malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik od pojave tromboembolijskih događaja u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik za TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod takvih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na mogući rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja pojave znakova i simptoma TED.

Povećan rizik od pojave tromboembolijskih događaja utvrđen je kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre, koji su u toku primene za invazivnu intervenciju lečenih dozom od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 2 nedelje. TED se javio kod šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu vene porte), odnosno dva od 145 (1%) pacijenata na placebu (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt miokarda). Kod 5 od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom je doživelo trombotičke događaje pri broju trombocita > 200 000/mikrolitara i unutar 30 dana od poslednje doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indikovan za lečenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji se pripremaju za invazivne procedure.

U kliničkim ispitivanjima primene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om, tromboembolijski događaji su uočeni kod malih ili normalnih vrednosti broja trombocita. Potreban je oprez kada se eltrombopag primenjuje kod pacijenata sa faktorima rizika za nastanak tromboembolije, uključujući ali ne ograničavajući se na: nasledne (npr. faktor V Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni sindrom), stariju populaciju, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, kontraceptivnu ili hormonsku supstitucionu terapiju, hiruršku intervenciju, traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili obustavu terapije eltrombopagom, ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljne vrednosti (videti odeljak 4.2). Odnos koristi i rizika treba razmotriti kod pacijenata koji imaju rizik od TED bilo koje etiologije.

Eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osim ukoliko očekivana korist od primene leka ne prevazilazi rizik za nastanak tromboze vene porte. Kada se lečenje smatra prikladnim, potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenta sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Krvarenje nakon obustave primene eltrombopaga

Trombocitopenija će se verovatno ponovo javiti nakon obustave primene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om. Nakon obustave, kod većine pacijenta broj trombocita se vraća na početne vrednosti unutar 2 nedelje, kod većine pacijenata što povećava rizik od krvarenja, a u određenim slučajevima može dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja se dodatno povećava ukoliko se terapija eltrombopagom prekine u prisustvu antikoagulanasa ili antitrombocitnih faktora. Ukoliko se obustavlja primena eltrombopaga, preporučuje se ponovno uvođenje terapije za ITP-a u skladu sa važećim terapijskim smernicama. Dodatne terapijske mere mogu uključiti i prekid antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, poništavanje efekta antikoagulanasa ili primene trombocita. Tokom 4 nedelje, nakon prekida terapije eltrombopagom broj trombocita treba pratiti nedeljno.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HCV-a, nakon obustave primene peginterferona, ribavirina i eltrombopaga, zabeležena je povećana incidenca krvarenja iz gastrointestinalnog trakta, uključujući ozbiljne i slučajeve sa smrtnim ishodom. Nakon obustave terapije, pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova ili simptoma gastrointestinalnog krvarenja.

Retikularna formacija koštane srži i rizik od fibroze koštane srži

Primena eltrombopaga može povećati rizik od razvoja ili progresije retikularnih vlakana u koštanoj srži. Još uvek nije potvrđena povezanost ovih saznanja, kao ni prilikom primene drugih agonista trombopoetinskih receptora (TPO-R).

Pre započinjanja terapije eltrombopaga, potreban je detaljan pregled razmaza periferne krvi radi utvrđivanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija. Nakon postizanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mesečno treba proveriti kompletnu krvnu sliku sa leukocitarnom formulom. Ukoliko se uoči prisustvo nezrelih formi ćelija ili displastičnih ćelija, u perifernom razmazu krvi treba proveriti da li je došlo do novih ili pogoršanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija (npr. pojava eritrocita s jezgrom ili u obliku suze, nezrelih leukocita) ili pojave citopenije. Ukoliko se kod pacijenta jave nove, pogoršaju postojeći morfološki poremećaji ili citopenije, primenu eltrombopaga treba obustaviti i razmotriti odluku o biopsiju koštane srži, uključujući i bojenje uzorka za detekciju fibroze.

Progresija postojećeg mijelodisplastičnog sindroma (MDS)

U teoriji, agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) bi mogli stimulisati progresiju postojećih hematoloških maligniteta, poput MDS-a. Agonisti trombopoetskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji dovode do ekspanzije progenitorskih trombopoetskih ćelija, njihove diferencijacije i formiranja trombocita. TPO-R su dominantno eksprimirani na površini ćelija mijeloidne loze.

U kliničkim ispitivanjima sa TPO-R agonista kod pacijenata sa MDS-om, zabeleženi su slučajevi prolaznog povećanja broja blastnih ćelija, a prijavljeni su i slučajevi progresije MDS-a u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML).

Kod odraslih i starijih pacijenata, dijagnozu ITP treba postaviti isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestuju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS-a. Potrebno je razmotriti aspiraciju koštane srži i biopsiju, tokom trajanja same bolesti i terapije, kod pacijenata sa stalnim simptomima ili neuobičajenim znacima kao što su povećanje broja perifernih blasta, posebno kod pacijenata starijih od 60 godina.

Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije koja je posledica MDS nisu utvrđeni. Eltrombopag se ne sme koristiti van kliničkih ispitivanja za lečenje trombocitopenije koja je posledica MDS-a.

Promene na očima

Pojava katarakte zabeležena je u toksikološkim studijama eltrombopaga na glodarima (videti odeljak 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om koji su primali terapiju interferonom (n=1439) progresija postojeće ili pojava katarakte zabeležena je u 8% pacijenta iz grupe pacijenata lečenih eltrombopagom, odnosno 5% pacijenata iz grupe koja je primala placebo. Prijavljena su krvarenja u retini, uglavnom 1. i 2. stepena kod pacijenata sa HCV-om koji su primali interferon, ribavirin i eltrombopag (2% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i 2% iz grupe koja je dobila placebo). Krvarenja su se javljala na površini retine (preretinalno), ispod retine (subretinalno) ili unutar samog tkiva retine. Preporučuje se rutinsko oftalmološko praćenje pacijenata.

Produženje QT/QTc intervala

Ispitivanje QTc intervala na zdravim ispitanicima koji su primali 150 mg eltrombopaga dnevno, nije pokazalo klinički značajne efekte na srčanu repolarizaciju. Produženje QTc intervala bilo je zabeleženo u kliničkim ispitivanjima pacijenata sa ITP-om i pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om. Nije poznat klinički značaj ovih produženja QTc intervala.

Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom

Izostanak odgovora na terapiju eltrombopagom ili neadekvatog održavanja broja trombocita tokom primene eltrombopaga u okviru preporučenog doznog intervala, neophodno je bez odlaganja potražiti uzročne faktore, uključujući mogućnost pojave retikularnih vlakana u koštanoj srži.

Pedijatrijska populacija

Prethodno navedena upozorenja i mere opreza za ITP odnose se i na pedijatrijsku populaciju.

Interferencija sa laboratorijskim testovima

Eltrombopag je intenzivno obojen i zbog toga ima potencijal da interferira sa određenim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji uzimaju eltrombopag su zabeleženi diskoloracija seruma i interferencija sa testovima za određivanje ukupnog bilirubina i kreatinina. Ukoliko rezultati laboratorijskih testova i kliničkih opservacija nisu konzistentni, ponovno testiranje primenom neke druge metode može pomoći u proceni validnosti rezultata.

Uticaj eltrombopaga na druge lekove

Inhibitori HMG CoA reduktaze

Primena 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana u kombinaciji sa pojedinačnom dozom od 10 mg rosuvastatina (supstrat za OATP1B1 i BCRP), kod 39 zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi Cmax za 103% (90%-ni interval pouzdanosti [CI]: 82%,

126%) i PIK0-∞ 55% (90% interval pouzdanosti CI: 42%, 69%). Takođe se očekuju interakcije sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin, fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Ako se statini primenjuju istovremeno sa eltrombopagom, treba razmotriti smanjenje doze statina uz praćenje eventualne pojave neželjenih dejstava statina (videti odeljak 5.2).

Supstrati za OATP1B1 i BCRP

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni eltrombopaga i supstrata OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP supstrata (npr. topotekan i metotreksat) (videti odeljak 5.2).

Supstrati citohroma P450

U ispitivanjima na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 mikromola) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, dok se za enzime CYP2C8 i CYP2C9 pokazao kao inhibitor što je izmereno primenom paklitaksela i diklofenaka kao ispitivanih supstrata. Primena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno tokom 7 dana kod 24 zdrava ispitanika muškog pola, nije inhibirala niti indukovala metabolizam supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije pri istovremenoj primeni eltrombopaga i CYP450 supstrata (videti odeljak 5.2).

Inhibitori HCV proteaze

Nije potrebno prilagođavanje doze pri istovremenoj primeni eltrombopaga sa telaprevirom ili boceprevirom. Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg sa telaprevirom u dozi od 750 mg svakih 8 sati nije promenila vrednosti izloženost telaprevira u plazmi.

Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 200 mg u kombinaciji sa boceprevirom u dozi od 800 mg svakih 8 sati nije promenila vrednost PIK(0-τ) boceprevira u plazmi, ali je povećala vrednost Cmax za 20% i smanjila vrednost Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja vrednosti Cmin nije ustanovljen, a preporučuje se pojačano kliničko i laboratorijsko praćenje supresije HCV-a.

Uticaj drugih lekova na eltrombopag

Ciklosporin

Uočeno je smanjenje izloženosti eltrombopagu pri istovremenoj primeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozama od 200 mg i 600 mg. Istovremena primena 200 mg ciklosporina dovela je do smanjenja vrednosti Cmax eltrombopaga za 25% i PIK0-∞ eltrombopaga za 18%. Istovremena primena 600 mg ciklosporina smanjila je vrednost Cmax eltrombopaga za 39% i vrednost PIK0-∞ eltrombopaga za 24%. Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga tokom terapije na osnovu broja trombocita kod svakog pacijenta individualno (videti odeljak 4.2). Potrebno je praćenje broja trombocita najmanje jednom nedeljno tokom 2 do 3 nedelje kada se eltrombopag istovremeno primenjuje sa ciklosporinom. Može biti potrebno povećanje doze eltrombopaga na osnovu broja trombocita.

Polivalentni katjoni (helacija)

Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka. Primena pojedinačne doze eltrombopaga u dozi od 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentne katjone (1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum karbonata) dovela je do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 70% (90% interval pouzdanosti: 64%, 76%) i Cmax za 70% (90% interval pouzdanosti: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon sledećih proizvoda: antacida, mlečnih proizvoda ili suplemenata minerala koji sadrže polivalentne katjone, kako bi se izbeglo značajno smanjenje resorpcije eltrombopaga usled formiranja helata (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Lopinavir/ritonavir

Istovremena primena eltrombopaga sa lopinavirom/ritonavirom može dovesti do smanjenja koncentracije eltrombopaga. Kliničko ispitivanje na 40 zdravih ispitanika je pokazalo da istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 100 mg u kombinaciji sa ponovljenom dozom lopinavira/ritonavira od 400/100 mg dva puta dnevno dovodi do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 17% (90% interval pouzdanosti: 6,6%, 26,6%). Zbog toga je potreban oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i lopinavira/ritonavira. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita, kako bi se osigurala primena odgovarajuće doze eltrombopaga kada se započinje ili obustavlja primena lopinavira/ritonavira.

Inhibitori i induktori CYP1A2 i CYP2C8

Metabolizam eltrombopaga je posredovan većim brojem enzima, uključujući CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, i UGT1A3 (videti odeljak 5.2). Malo je verovatno da lekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi, lekovi koji inhibiraju ili indukuju veći broj enzima mogu povećati (npr. fluvoksamin) ili smanjiti (npr. rifampicin) koncentracije eltrombopaga.

Inhibitori HCV proteaze

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lek-lek ukazuju da istovremena primena ponovljenih doza boceprevira od 800 mg svakih 8 sati ili telaprevira od 750 mg svakih 8 sati sa pojedinačnom dozom eltrombopaga od 200 mg, ne dovodi do klinički značajne promene plazma koncentracija eltrombopaga.

Lekovi za terapiju ITP-a

U terapiji ITP-a, u kombinaciji sa eltrombopagom u kliničkim ispitivanjima su korišćeni kortikosteroidi, danazol i/ili azatioprin, intravenski imunoglobulini (IVIG) i anti-D imunoglobulini. Prilikom primene eltrombopaga u kombinaciji sa navedenim lekovima koji se koriste u terapiji ITP, treba redovno pratiti broj trombocita, kako bi broj trombocita ostao u okviru preporučenih granica (videti odeljak 4.2).

Interakcije sa hranom

Primena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma (npr. obrok koji uključuje mlečne proizvode), značajno je smanjila vrednosti PIK0-∞ i Cmax eltrombopaga u plazmi. Nasuprot tome, primena eltrombopaga 2 sata pre, ili 4 sata nakon obroka sa velikim sadržajem kalcijuma ili sa hranom sa malim sadržajem kalcijuma [< 50 mg kalcijuma], nije dovela do klinički značajne promene plazma izloženosti eltrombopagu (videti odeljak 4.2).

Primena pojedinačne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete sa standardnim visoko kaloričnim doručkom sa velikim sadržajem masti, koji uključuje i mlečne proizvode, smanjuje srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 59%, odnosno Cmax za 65%.

Primena pojedinačne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma, umerenim udelom masti i umerenom kalorijskom vrednošću, dovela je do smanjenja srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 75% i srednjeg Cmax za 79%. Međutim ovo smanjenje izloženosti bilo je manje izraženo kada je pojedinačna doza od 25 mg eltrombopag praška za oralnu suspenziju primenjena 2 sata pre obroka sa velikim sadržajem kalcijuma (srednja vrednost PIK0-∞ je smanjena za 20%, a srednja vrednost Cmax za 14%).

Hrana sa malim sadržajem kalcijuma (< 50 mg kalcijuma), uključujući voće, nemasnu šunku, govedinu i neobogaćeni (bez dodatog kalcijuma, magnezijuma ili gvožđa) voćni sok, neobogaćeno sojino mleko i neobogaćene žitarice, nije značajno uticala na plazma izloženost eltrombopagu, bez obzira na kalorijsku vrednost ili sadržaj masti (videti odeljke 4.2 i 4.5).

Trudnoća

Podaci o primeni eltrombopaga kod trudnica nisu dostupni, ili su ograničeni. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljudsku populaciju nije poznat.

Primena leka Elmopag u toku trudnoće se ne preporučuje.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Primena leka Elmopag se ne preporučuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu a koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se eltrombopag ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se eltrombopag verovatno izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3); zbog toga se ne može isključiti rizik za odojče. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom Elmopag, treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete, kao i korist primene terapije za ženu.

Plodnost

Pri izloženosti leku koja je slična onoj kod ljudi, nije utvrđen uticaj na plodnost ženki ili mužjaka pacova. Međutim, ne može se isključiti rizik za ljude (videti odeljak 5.3).

Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kada se razmatra sposobnost pacijenata da izvršava zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motoričke i kognitivne sposobnosti, treba imati na umu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih reakcija eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu i smanjenu budnost.

Sažetak bezbednosnog profila

Imunska trombocitopenija kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata

Bezbednost eltrombopaga ispitana je kod odraslih pacijenata (N=763) tokom sveukupnih, dvostruko slepih, placebom kontrolisanih studija TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima su 403 pacijenta bila izložena primeni eltrombopagu i 179 izloženih placebu, kao dodatak podacima iz završenih studija otvorenog dizajna (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (videti odeljak 5.1). Pacijenti su primali ispitivani lek do 8 godina (u studiji EXTEND). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće zabeležena neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, obuhvataju mučninu, proliv, povećanje vrednosti alanin aminotransferaze i bolove u leđima.

Bezbednost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 1 do 17 godina) sa prethodno lečenim ITP-om je prikazana u dve studije (N=171) (videti odeljak 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila iz dva dela, dvostruko slepa i otvorena, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedelja u randomizovanom periodu studije. PETIT (TRA108062) je studija od tri dela, sa raspoređenom kohortom, otvorenog i dvostruko slepog, randomizovanog, placebo kontroliranog dizajna. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), do 7 nedelja. Profil neželjenih dejstava bio je sličan onom kod odraslih osoba, uz neka dodatna neželjena dejstva navedena u tabeli u nastavku teksta, označena znakom ♦. Najčešća neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenta sa ITP- om uzrasta 1 godine i starijih (učestalost ≥ 3%, češća nego kod placeba) bila su infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, pireksija, bol u abdomenu, orofaringealan bol, zubobolja i rinoreja.

Trombocitopenija sa HCV infekcijom kod odraslih pacijenata

U studiji ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 ispitanika je dobijalo eltrombopag) i studiji ENABLE 2 (TPL108390 n=805) su randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, multicentrične studije kojima se procenjivala efikasnost i bezbednosti eltrombopaga kod pacijenata sa HCV infekcijom, koji su inače bili prikladni za započinjanje antivirusne terapije. U ispitivanjima HCV-a, populacija za procenu bezbednosti je obuhvatila sve randomizovane pacijente koji su primili lek u dvostruko slepom ispitivanju tokom 2. dela studije ENABLE 1 (terapija eltrombopagom n=450, lečenje placebom n=232) i ENABLE 2 studija (terapija eltrombopagom n=506, primena placeba n=252). Pacijenti su analizirani na osnovu primljene terapije (ukupna populacija za procenu bezbednosti iz dvostruko slepog ispitivanja, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešća neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, uključivala su glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, kašalj, mučninu, dijareju, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mialgiju, pireksiju, zamor, simptome slične gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.

Spisak neželjenih dejstava

Neželjene reakcije u studijama kod odraslih pacijenata sa ITP (n=763), pedijatrijskih pacijenata sa ITP (N=171), kod pacijenata sa HCV (n=1520) i u postmarketinškom periodu navedene su u daljem tekstu i klasifikovane prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i prema učestalosti. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je zasnovana na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Ispitivana populacija sa ITP-om

• Dodatna neželjena dejstva zabeležena u pedijatrijskim studijama (uzrast 1 do 18 godina).

† Povećane vrednosti alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze mogu da se jave istovremeno, iako sa veoma malom učestalošću.

‡ Grupisan termin sa preporučenim pojmovima akutno oštećenje bubrega i insuficijencija bubrega.

Ispitivana populacija sa HCV-om (u kombinaciji sa antivirusnom interferon i ribavirin terapijom)

† Grupisani termin sa preporučenim terminima oligurija, insuficijencija bubrega i oštećenje funkcije bubrega.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Trombotični/tromboembolijski događaji (TED)

Od ukupnog broja odraslih pacijenata sa ITP-om koji su bili na terapiji eltrombopagom (n=446) u 3 kontrolisane i 2 nekontrolisane kliničke studije, 17 pacijenata je doživelo ukupno 19 TEK (navedene redosledom prema učestalosti opadanja): trombozu dubokih vena (n=6), plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), infarkt mozga (n=2), emboliju (n=1) (videti odeljak 4.4).

U placebo kontrolisanom ispitivanju (n=288, bezbednosna populacija), nakon 2 nedelje terapije u okviru priprema za invazivne zahvate, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre a koji su bili u pripremi za invazivne procedure, doživelo je 7 tromboembolijskih događaja u sistemu vene porte, dok su 2 od 145 (1%) pacijenata u placebo grupi doživela 3 tromboembolijska događaja. Pet od 6 pacijenta lečenih eltrombopagom doživelo je tromboembolijski događaj pri broju trombocita > 200 000/mikrolitru. Nisu identifikovani specifični faktori rizika kod pacijenata koji su doživeli tromboembolijski događaj, sa izuzetkom broja trombocita ≥ 200 000/mikrolitru (videti odeljak 4.4).

U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom doživelo je TED, dok je u placebo grupi TED imalo 6 od 484 pacijenta (1%). Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag, u poređenju sa < 1% za placebo) (videti odeljak 4.4). Pacijenti koji su imali male

koncentracije albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeks ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED, u poređenju sa pacijentima sa većim koncentracijama albumina; pacijenti stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizik od TED u poređenju sa mlađim pacijentima.

Dekompenzacija jetre (primena sa interferonom)

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C i cirozom, tokom terapije alfa,interferonom povećan je rizik od dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i HCV-om, dekompenzacija jetre (ascites, hepatična encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) zabeležena je češće u grupi sa eltrombopagom (11%), nego u grupi sa placebom (6%). Kod pacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/l) ili MELD indeksom ≥ 10, na početku terapije,postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacije jetre, uz povećan rizik od neželjenih dejstava sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Ovim pacijentima eltrombopag se može primeniti samo nakon pažljive procene očekivane koristi u odnosu na rizik. Pacijente sa ovim karakteristikama treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre (videti odeljak 4.4).

Hepatotoksičnost

U kontrolisanim kliničkim studijama hroničnog ITP-a kod pacijenata koji su na terapiji eltrombopagom, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT-a, AST-a i bilirubina u serumu (videti odeljak 4.4).

Ova povećanja su uglavnom bila blaga (prvog do drugog stepena), reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. U tri placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod odraslih sa hroničnim ITP-om, poremećaj funkcionalnih testova jetre četvrtog stepena se javila kod jednog pacijenta u placebo grupi i jednog pacijenta u eltrombopag grupi. U dva placebo kontrolisana klinička ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenta (uzrasta 1 do 17 godina) sa hroničnim ITP-om, zabeležene su vrednosti ALT-a ≥ 3 x GGN kod 4,7% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i kod 0% iz grupe koja je dobijala placebo.

U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenta sa HCV-om, zabeležene su vrednosti ALT-a ili AST-a

≥ 3 x GGN kod 34% slučajeva u eltrombopag grupi i 38% slučajeva u placebo grupi. Kod većine pacijenata koji primali eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom će se javiti indirektna hiperbilirubinemija. Vrednost ukupnog bilirubin ≥ 1,5 x GGN je prijavljen kod 76% pacijenata iz grupe koja je lečena eltrombopagom grupi i kod 50% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo.

Trombocitopenija nakon obustave terapije

U tri kontrolisana klinička ispitivanja ITP-a, nakon obustave terapije, zabeležen je prolazni pad broja trombocita na vrednosti manje od početnih kod 8% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagu i kod 8% pacijenata iz grupe koja je dobijala placebo (videti odeljak 4.4).

Nagomilavanje retikulina u koštanoj srži

Tokom studije, nijedan pacijent nije ispoljio znake klinički relevantnih poremećaja koštane srži, niti su njihovi klinički nalazi ukazivali na disfunkciju koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP-om, terapija eltrombopagom je obustavljena usled povećanja retikulina u koštanoj srži (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

U slučaju predoziranja, može doći do prekomernog povećanja broja trombocita i kao rezultat toga mogu nastati trombotične/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja, treba razmotriti oralna primena preparata koji sadrže katjone metala poput kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, a koji imaju sposobnost stvaranja helata sa eltrombopagom kako bi se smanjila resorpcija. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita. Terapiju eltrombopagom treba ponovo uvesti u skladu sa preporukama o doziranju i načinu primene (videti odeljak 4.2).

U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj predoziranja, gde je pacijent uneo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene neželjene reakcije su uključivale: blag osip, prolaznu bradikardiju, povećanje vrednosti ALT i AST i zamor. Vrednosti enzima jetre mereni između 2. i 18. dana od ingestije, dostigli su maksimalne vrednost od 1,6 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, za ALT 3,9 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, a za ukupni bilirubin 2,4 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti. Broj trombocita je iznosio 672000/mikrolitru 18. dana nakon ingestije, a najveća izmerena vrednost broja trombocita bila je 929000/mikrolitru. Svi poremećaji su uklonjeni bez ostavljanja odgovarajućih posledica, nakon tretmana.

Obzirom na to da se eltrombopag ne izlučuje u značajnoj meri preko bubrega i da je u velikom procentu vezan za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza biti efikasna u eliminaciji eltrombopaga.

Farmakoterapijska grupa: Antihemoragijski lekovi, ostali sistemski hemostatici

ATC šifra: B02BX05 Mehanizam dejstva

Trombopoetin (TPO) je glavni citokin uključen u regulaciju megakariopoeze i stvaranja trombocita i predstavlja endogeni ligand za TPO-R. Eltrombopag interaguje sa transmembranskim delom humanog TPO-R i aktivira signal za kaskadu sličnu, mada ne i identičnu, onoj koju aktivira endogeni trombopoetin (TPO), čime podstiče proliferaciju i diferencijaciju matičnih ćelija koštane srži.

Klinička efikasnost i bezbednost

Studije imunske (primarne) trombocitopenije (ITP)

Dva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, i dve otvorene studije REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325), ispitale su efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa prethodno lečenim ITP-om. Sveukupno, eltrombopag je primenjen kod ukupno 277 pacijenata sa ITP-om tokom najmanje 6 meseci i kod 202 pacijenta tokom najmanje 1 godine. Studija II faze, sa jednom grupom, TAPER (CETB115J2411) je ispitala bezbednost i efikasnost eltrombopaga i njegovu sposobnost da indukuje održiv odgovor nakon obustave terapije kod 105 odraslih pacijenata sa ITP-om, kod kojih je došlo do relapsa ili nisu odgovorili na kortikosteroide, terapiju prve linije.

Dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja

RAISE: 197 pacijenta sa ITP-om randomizovano je u dve grupe u odnosu 2:1, eltrombopag (n=135) i placebo (n=62). Pacijenti su stratifikovani na osnovu izvršene splenektomije, primene lekova za ITP na početku ispitivanja i početnog broja trombocita. Prilagođavanje doze eltrombopaga je rađeno individualno, prema broju trombocita, tokom 6 meseci terapije. Svi pacijenti su započeli terapiju sa inicijalnom dozom od 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja ispitivanja, 15-28% pacijenata lečenih eltrombopagom je primalo dozu održavanja 25 mg, a 29-53% njih je primalo 75 mg.

Pored toga, pacijenti su mogli postepeno da prestanu sa uzimanjem pratećih lekova za ITP i da primaju pomoćnu terapiju prema lokalno propisanim standardima lečenja. Više od polovine svih pacijenata, iz svake ispitivane grupe imalo je ≥3 prethodno primenjene terapije za ITP, a kod 36% je prethodno urađena splenektomija.

Medijana početnog broja trombocita je bila 16 000/mikrolitru u obe ispitivane grupe, a u grupi pacijenata koji su bili na terapiji eltrombopagom, btoj trombocita se održavao iznad 50 000/mikrolitru tokom svakog merenja počevši od 15. dana; nasuprot tome, medijana broja trombocita u placebo grupi ostala je < 30 000/mikrolitru tokom celog ispitivanja.

Odgovor na terapiju u vidu broja trombocita od 50000 – 400000/mikrolitru, u odsustvu pomoćne terapije je postignut kod značajno većeg broja pacijenata lečenih eltrombopagom, tokom 6 meseci terapije (p <0,001). Kod 54% pacijenata lečenih eltrombopagom i 13% pacijenata iz placebo grupe postiglo je ovaj nivo odgovora nakon 6 nedelja terapije. Sličan odgovor u broju trombocita se održao tokom trajanja ispitivanja, 52% i 16% pacijenata koji su imali odgovor na terapiju nakon perioda od 6 meseci.

Tabela 4 Rezultati ispitivanja sekundarne bezbednosti iz RAISE studije

a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih varijabli

b 21 od 63 (33%) pacijenta lečenih eltrombopagom koji su koristili druge lekove za lečenje ITP na početku ispitivanja, trajno su prekinuli uzimanje svih prethodnih lekova za ITP.

Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP-om u svakoj ispitivanoj grupi, prijavilo je neki oblik krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO), a više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (stadijumi 2-4 prema SZO). Udeo pacijenata lečenih eltrombopagom sa nekim oblikom krvarenja (stadijumi 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stadijumi 2-4) smanjen je u odnosu na početnu vrednost za približno 50% od 15. dana do kraja ispitivanja, tokom šestomesečnog perioda lečenja.

TRA100773B: Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio procenat pacijenata koji reaguju na terapiju, odnosno pacijenti sa ITP-om koji su ispoljili povećanje broja trombocita ≥ 50 000/mikrolitru 43. dana u odnosu na početne vrednosti od < 30 000/mikrolitru; pacijenti koji su prekinuli sa terapijom pre planiranog završetka zbog broja trombocita >200000/mikrolitru se smatraju onima koji reaguju na terapiju, dok oni koji su prekinuli terapiju iz bilo kog drugog razloga se smatraju onima koji ne reaguju na lečenje, bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 pacijenata prethodno lečenih od ITP je nasumično podeljeno u grupe u odnosu 2:1, grupa na terapiji eltrombopagom (n=76) i placebo grupa (n=38).

Tabela 5 Rezultati efikasnosti iz studije TRA100773B

a Model logističke regresije prilagođen za randomizaciju stratifikovanih parametara

U oba ispitivanja, RAISE i TRA100773B, odgovor na terapiju eltrombopagm je bio sličan placebu, nezavisno od primene drugih lekova za lečenje ITP-a, status u vezi sa splenektomijom i početni broj trombocita (≤ 15 000/mikrolitru, > 15 000/mikrolitru) prilikom randomizacije.

U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupi pacijenata sa ITP-om kojima je početna vrednost trombocita ≤ 15 000/mikrolitru, medijana broja trombocita nije dostigla ciljnu vrednost (> 50 000/mikrolitru), iako je u obe studije 43% pacijenata odgovorilo na terapiju eltrombopagom nakon 6 nedelja. Dodatno, u RAISE studiji, 42% pacijenata sa početnim brojem trombocita ≤ 15 000/mikrolitru lečenih eltrombopagom odgovorilo je na terapiju na kraju šestomesečnog perioda ispitivanja. Četrdeset dva do 60% pacijenata lečenih eltrombopagom u RAISE studiji primalo je dozu leka od 75 mg, od 29. dana do kraja lečenja.

Studije otvorenog dizajna, bez kontrolne grupe

REPEAT (TRA108057): Ovo ispitivanje otvorenog dizajna, sa ponovljenom primenom doza (tri šestonedeljana ciklusa terapije, praćena periodom od 4 nedelje bez terapije), je pokazalo da periodična primena višestrukih ciklusa eltrombopaga ne pokazuje gubitak odgovora.

EXTEND (TRA105325): Eltrombopag je primenjen kod 302 pacijenta sa ITP-om u produžetku otvorenog ispitivanja EXTEND (TRA105325), 218 pacijenata je završilo 1 godinu, 180 je završilo 2 godine, 107 je

završilo 3 godine, 75 je završilo 4 godine, 34 je završilo 5 godina i 18 je završilo 6 godina ispitivanja. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 19 000/mikrolitru pre primene eltrombopaga. Medijana broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina ispitivanja iznosila je 85 000/mikrolitru, 85

000/mikrolitru, 105 000/mikrolitru, 64 000/mikrolitru, 75 000/mikrolitru, 119 000/mikrolitru, odnosno 76 000/mikrolitru.

TAPER (CETB115J2411): Ovo je bila studija II faze sa jednom grupom, koja je obuhvatila pacijente sa ITP-om lečene eltrombopagom, nakog neuspešne terapije kortikosteroidima, lekovima prve linije, nezavisno od vremena od postavljanja dijagnoze. U studiju je uključeno ukupno 105 pacijenata, koji su terapiju eltrombopagom započeli u dozi od 50 mg jednom dnevno (25 mg jednom dnevno kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla). Doza eltrombopaga je korigovana tokom perioda lečenja, na osnovu individualnog broja trombocita, u cilju postizanja broja trombocita ≥ 100 000/mikrolitru.

Ad-hoc analiza je sprovedena kod 105 pacijenata, na osnovu vremena od postavljanja dijagnoze ITP-a, u cilju procene ranog odgovora na eltrombopag u 4 različite kategorije, prema dužini ITP-a (novodijagnostikovani ITP < 3 meseca, perzistentan ITP 3 do < 6 meseci, perzistentan ITP 6 do ≤ 12 meseci, hronični ITP > 12 meseci). ITP dijagnozu manje od 3 meseca je imalo 49% (n=51) pacijenata, kod 20% pacijenata (n=21) dijagnoza je postavljena od 3 do < 6 meseci, kod 17% (n=18) od 6 do ≤ 12 meseci, a kod 14% (n=15) > 12 meseci.

Do graničnog datuma (22-Oct-2021), pacijenti su bili izloženi eltrombopagu uz medijanu trajanja terapije (Q1-Q3) od 6,2 meseca (2,3 – 12,0 meseci). Medijana (Q1-Q3) broja trombocita na početku terapije je iznosila 16 000/mikrolitru (7 800 – 28 000/mikrolitru).

Odgovor u broju trombocita (definisan kao broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru najmanje jednom tokom 9. nedelja bez primene dodatne terapije) je postignut kod 84% (95% CI: 71% do 93%) pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP-om, 91% (95% CI: 70% do 99%), odnosno 94% (95% CI: 73% do 100%) pacijenata sa perzistentim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87% (95% CI: 60% do 98%) pacijenata sa hroničnim ITP-om.

Stopa potpunog odgovora, definisanog kao broj trombocita ≥ 100 000/mikrolitru najmanje jednom do 9. nedelje bez primene dodatne terapije, je iznosila 75% (95% CI: 60% do 86%), kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP-om, 76% (95% CI: 53% do 92%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90%) kod pacijenata sa perzistentim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87% (95% CI: 60% do 98%) kod pacijenata sa hroničnim ITP-om.

Stopa održivog odgovora trombocita, definisanog kao broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru pri najmanje 6 od 8 uzastopnih merenja, bez primene dodatne terapije tokom prvih 6 meseci studije, je iznosila 71% (95% CI: 56% do 83%) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP-om, 81% (95% CI: 58% do 95%), odnosno

72% (95% CI: 47% do 90,3%) kod pacijenata sa perzistentim ITP-om (sa dijagnozom ITP-a 3 do < 6

meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 80% (95% CI: 52% do 96%) kod pacijenata sa hroničnim ITP-om.

Kada se za procenu koristila skala krvarenja prema SZO, udeo novodijagnostikovanih i pacijenata sa perzistentnim ITP-om bez krvarenja u 4. nedelji, se kretao od 88% do 95%, u poređenju sa 37% do 57% na početku terapije. Kod pacijenata sa hroničnim ITP-om, ova stopa je bila 93% u poređenju sa 73% na početku terapije.

Bezbednost eltrombopaga je bila konzistentna u svim ITP kategorijama i u skladu sa njegovim utvrđenim bezbednosnim profilom.

Klinička ispitivanja poređenja eltrombopaga sa drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija) nisu sprovedena. Pre uvođenja terapije treba razmotriti dugoročnu bezbednost eltrombopaga.

Pedijatrijska populacija (uzrasta od 1 do 18 godina)

Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata su ispitane u dve kliničke studije.

TRA115450 (PETIT2): Primarni ishod je bio održiv odgovor, definisan kao udeo pacijenata na terapiji eltrombopagom, u poređenju sa placebom, koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru tokom najmanje 6 od 8 nedelja (bez dodatne terapije), između 5. i 12. nedelje tokom dvostruko slepog perioda randomizacije. Pacijenti su imali dijagnozu hroničnog ITP-a u periodu od najmanje 1 godine, bili su refraktorni ili su imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP, ili nisu mogli da nastave drugu terapiju za ITP iz medicinskog razloga, a imali su broj trombocita < 30 000/mikrolitru. Devedeset dva pacijenta su randomizovana prema tri stratuma starosnih kohorti (2:1) na terapiju eltrombopagom (n=63) ili placebom (n=29). Doza eltrombopaga mogla se prilagođavati na osnovu pojedinačnog broja trombocita.

Sveukupno gledano značajno veći udeo pacijenta koji su uzimali eltrombopag (40%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (3%), je postigao primarni parametar praćenja u studiji (odnos izgleda: 18,0 [95% CI: 2,3; 140,9] p <0,001), što je bilo slično u sve tri starosne kohorte (tabela 6).

Tabela 6 Stope održivog odgovora trombocita na osnovu starosne kohorte kod pedijatrijskih pacijenata sa hroničnim ITP-om

Kod statistički manjeg broja pacijenta na eltrombopagu je bila potrebna dodatna terapija tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (19% [12/63] naspram 24% [7/29], p=0,032).

Inicijalno je 71% pacijenata u grupi koja je primala eltrombopag, odnosno 69% u placebo grupi, prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO). U 12. nedelji je procenat pacijenata koji su uzimali eltrombopag i koji su prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja, smanjen na polovinu početnih vrednosti (36%). U poređenju sa 55% pacijenata koji su uzimali placebo, a koji su u 12. nedelji prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja.

Pacijentima je bilo dozvoljeno da smanje ili obustave početnu terapiju za ITP samo tokom otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je uspešno smanjilo (n=1) ili obustavilo (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnom kortikosteroide, bez potrebe za dodatnom terapijom.

TRA108062 (PETIT): Primarni parametar praćenja je predstavljao udeo pacijenata koji su postigli broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitu najmanje jednom između 1. i 6. nedelje perioda randomizacije. Pacijenti kojima je postavljena dijagnoza ITP-a u trajanju od najmanje 6 meseci i bili su refraktorni ili imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP uz broj trombocita < 30 000/mikrolitru (n=67). Tokom perioda randomizacije, pacijenti su randomizovani prema tri stratuma starosnih kohorti (2:1) koji su uzimali eltrombopag (n=45) ili bili na placebu (n=22). Doza eltrombopaga mogla je da se prilagođava individualno na osnovu pojedinačnog broja trombocita.

Sveukupno gledano, značajno veći udeo pacijenata koji su uzimali eltrombopag (62%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (32%), je ostvario primarni parametar praćenja (odnos izgleda: 4,3 [95% CI: 1,4; 13,3] p=0,011).

Trajni odgovor je zabeležen kod 50% pacijenata sa inicijalnim odgovorom, tokom 20 od 24 nedelje u ispitivanju PETIT 2 i tokom 15 od 24 nedelje u ispitivanju PETIT.

Studije hroničnog hepatitisa C povezanog sa trombocitopenijom

U dve randomizovane, dvostruko slepe, placebo kontrolisane studije, ispitivana je efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije kod pacijenata sa HCV infekcijom. U studiji ENABLE 1 je kao antivirusna terapija korišćen peginterferon alfa-2a uz ribavirin, a u studiji ENABLE 2 peginterferon alfa-2b zajedno sa ribavirinom. Pacijenti nisu primali direktno-delujuće antivirusne lekove. U obe studije su uključeni pacijenti sa brojem trombocita < 75 000/mikrolitru i stratifikovani prema broju trombocita (< 50 000/mikrolitru i ≥ 50 000/mikrolitru do < 75 000/mikrolitru), HCV RNA pri skriningu (< 800 000 IU/mL i ≥ 800 000 IU/mL) i HCV genotipu (genotip 2/3, i genotip 1/4/6).

Osnovne karakteristike bolesti su bile slične u obe studije i u skladu sa HCV populacijom pacijenata sa kompenzovanom cirozom. Većina pacijenta imala je HCV genotip 1 (64%) i graničnu („bridging“) fibrozu/cirozu. Trideset jedan posto pacijenata je ranije primalo terapiju za anti-HCV, primarno pegilovani interferon uz ribavirin. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 59 500/mikrolitru u obe terapijske grupe: 0,8% uključenih pacijenata je imalo broj trombocita < 20 000/mikrolitru, 28% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 50 000/mikrolitru, a 72% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru.

Studije su obuhvatile dve faze - fazu pre antivirusne terapije i fazu antivirusnog lečenja. U fazi pre antivirusne terapije, otvorenog dizajna, pacijenti su primali eltrombopag kako bi povećali broj trombocita na ≥ 90 000/mikrolitru u ENABLE 1 i ≥ 100 000/mikrolitru u ENABLE 2 studiji. Medijana vremena potrebnog za postizanje ciljne vrednosti broja trombocita ≥ 90 000/mikrolitru (ENABLE 1) ili ≥ 100 000/mikrolitru (ENABLE 2) iznosila je 2 nedelje.

Primarni krajnji cilj ispitivanja efikasnosti za obe studije je bio održiv virološki odgovor (SVR, engl. sustained virologic response), definisan kao procenat pacijenata kod kojih se ne može detektovati HCV- RNA u 24. nedelje nakon završetka planiranog perioda lečenja.

U obe HCV studije, značajno veći udeo pacijenata lečenih eltrombopagom (n=201, 21%), postigao je SVR, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (n=65, 13%) (videti tabelu 7). Poboljšanje u udelu pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno u svim podgrupama u stratumu randomizacije (početni broj trombocita (< 50 000 prema > 50 000), virusno opterećenje (< 800 000 IU/mL prema 800 000 IU/mL) i genotip (2/3 nasuprot 1/4/6)).

Tabela 7 Virološki odgovor pacijenata sa HCV-om u ENABLE 1 i ENABLE 2

a Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (180 mikrograma jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotip 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) uz ribavirin (oralno 800 do 1200 mg dnevno u 2 podeljene doze).

b Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1,5 mikrograma/kg jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotip 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) uz ribavirin (800 do 1400 mg dnevno u dve podeljene doze, oralno).

c Ciljni broj trombocita je definisan na ≥ 90 000/mikrolitaru u ENABLE 1 i ≥100 000/mikrolitaru u ENABLE 2. U ENABLE 1 studiji, 682 pacijenta su randomizovana za fazu antivirusnog lečenja; međutim, 2 pacijenta su povukla pristanak pre početka primene antivirusne terapije,

d p-vrednost < 0,05 za eltrombopag u odnosu na placebo,

e 64% pacijenata koji su učestvovali u ENABLE 1 i ENABLE 2 studiji imali su genotip 1,

f post-hoc analize.

Drugi sekundarni nalazi studije obuhvatili su sledeće: značajno manje pacijenata na terapiji eltrombopagom je prevremeno obustavilo antivirusno lečenje u poređenju sa placebom (45% prema 60%, p=< 0,0001). U poređenju sa placebom, kod većeg procenta pacijenata na eltrombopagu nije bilo potrebno smanjenje doze antivirusnog leka (45% prema 27%). Terapija eltrombopagom je odložila i redukovala broj smanjenja doza peginterferona.

Farmakokinetika

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena, prikupljeni od 88 pacijenata sa ITP-om u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B, su spojeni sa podacima od 111 zdravih odraslih ispitanika u analizi populacione farmakokinetike. Prikazane su procenjene vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi i Cmax za pacijente sa ITP-om (tabela 8).

Tabela 8 Geometrijska srednja vrednost (95%-ni interval pouzdanosti) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u stanju dinamičke ravnoteže, kod odraslih pacijenata sa ITP-om

a PIK(0-τ) i Cmax zasnovani su na post-hoc procenama populacione farmakokinetike.

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena prikupljeni kod 590 pacijenata sa HCV-om uključenih u fazu III studije TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 koji su bili kombinovani sa podacima dobijenih od pacijenata sa HCV-om uključenih u drugu fazu studije TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populacionoj PK analizi. Procene vrednosti Cmax i PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa HCV-om uključenih u treću fazu studije za svaku ispitivanu dozu prikazane su u tabeli 9.

Tabela 9 Geometrijska srednja vrednost (95% CI) stanja dinamičke ravnoteže farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi kod pacijenata sa hroničnim HCV-om

Podaci su izraženi kao geometrijska srednja vrednost (95% CI).

PIK (0-τ) i Cmax su zasnovani na populacionoj PK post-hoc proceni pri najvećim dozama u podacima za svakog pacijenta.

Resorpcija i bioraspoloživost

Nakon oralne primene, eltrombopag se resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju nakon 2-6 sati. Istovremena primena eltrombopaga sa antacidima i drugim proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, poput mlečnih proizvoda ili suplemenata minerala, značajno smanjuje izloženost eltrombopagu (videti odeljak 4.2). U ispitivanju relativne bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopag prašak za oralnu suspenziju postigao je 22% veće vrednosti PIK(0-∞) u plazmi od formulacije filmom obložene tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primene kod ljudi nije ustanovljena. Na osnovu urinarne ekskrecije i metabolita eliminisanih stolicom, oralna resorpcija leka nakon primene jedne doze rastvora eltrombopaga od 75 mg, se procenjuje na najmanje 52%.

Distribucija

Eltrombopag se u velikom stepenu vezuje za humane proteine plazme u krvi (> 99,9%), dominantno za albumin. Eltrombopag je supstrat BCRP-a, ali ne i za P-glikoprotein ili OATP1B1.

Biotransformacija

Eltrombopag se primarno metaboliše razgradnjom, oksidacijom i konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U studiji sa radioaktivno obeleženim lekom, sprovedenoj kod ljudi, eltrombopag je bio odgovoran za približno 64% PIK0-∞ radioaktivnog ugljenika u plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom su takođe detektovani. Ispitivanja in vitro ukazuju da su CYP1A2 i CYP2C8 enzimi odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuronil transferaza UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronidaciju, dok bakterije u donjem delu gastrointestinalnog trakta, mogu biti odgovorne za proces razgradnje.

Eliminacija

Resorbovani eltrombopag se pojačano metaboliše. Predominantni put izlučivanja eltrombopaga predstavlja eliminacija fecesom (59%) dok se 31% doze eliminiše urinom u obliku metabolita. Nepromenjeni eltrombopag se ne detektuje u urinu. Nepromenjeni eltrombopag izlučen putem stolice čini približno 20% doze. Poluvreme eliminacije eltrombopaga iz plazme iznosi približno 21-32 sata.

Farmakokinetičke interakcije

Na osnovu ispitivanja sa radiaktivno oobeleženim eltrombopagom kod ljudi, glukuronizacija igra malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su UGT1A1 i UGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronizaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio inhibitor velikog broja UGT enzima in vitro. Klinički značajne interakcije leka uključujući glukuronizaciju, nisu uočene zbog ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima glukuronizaciji eltrombopaga i potencijalno sličnih lekova.

Približno 21% primenjene doze eltrombopaga podleže oksidativnom metabolizmu. Ispitivanja na humanim mikrozomima jetre su identifikovala CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Prema dobijenim podacima in vitro i in vivo ispitivanja, eltrombopag ne inhibira i ne indukuje CYP enzime (videti odeljak 4.5).

Ispitivanja in vitro ukazuju da je eltrombopag inhibitor OATP1B1 i BCRP nosača, kao i da eltrombopag povećava izloženost supstrata OATP1B1 i BCRP rosuvastatina u ispitivanjima kliničkih interakcija lekova (videti odeljak 4.5). U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom preporučeno je smanjivanje doze statina za 50%.

Eltrombopag formira helate sa polivalentnim katjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka (videti odeljke 4.2 i 4.5).

In vitro ispitivanja su pokazala da eltrombopag nije supstrat za polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1, već njegov inhibitor (IC50 vrednost od 2,7 mikromolara [1,2 mikrogramg/mL]). In vitro ispitivanja su takođe pokazala da je eltrombopag supstrat i inhibitor proteina rezistencije raka dojke (BCRP) (IC50 vrednost od 2,7 mikromolara [1,2 mikrogramg/mL]).

Posebne populacije pacijenata

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene eltrombopaga odraslim pacijentima sa oštećenjem funkcije bubrega. Nakon primene pojedinačne doze od 50 mg, vrednost PIK0-∞ eltrombopaga je bila 32% do 36% manja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, i 60% manja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Bila je prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti između pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i zdravih ispitanika. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivni oblik), koji se inače u velikom procentu vezuje za proteine plazme, nisu merene. Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega treba da primenjuju eltrombopag sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanjem kreatinina u serumu i/ili analizom urina (videti odeljak 4.2). Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije ustanovljena.

Oštećenje funkcije jetre

Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene odraslim pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre. Nakon jednokratne primene doze od 50 mg, PIK0-∞ eltrombopaga je bila 41% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre, i 80% do 93% veća kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Postojala je prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti između pacijenta sa oštećenjem jetre i zdravih ispitanika. Koncentracije nevezanog eltrombopaga (aktivan), koji se inače u velikom procentu vezuje za proteine plazme, nisu merene.

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primene ispitan je primenom analize populacione farmakokinetike kod 28 zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijent sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 67 sa umerenim i 2 sa teškim oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa zdravim ispitanicima, pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) više vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, dok su pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre imali približno 183% (95% CI: 90% do 459%) veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi.

Zbog toga, eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP-om sa oštećenjem funkcije jetre (≥ 5 bodova prema Child-Pugh skali), osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi rizik od tromboze portalne vene (videti odeljke 4.2 i 4.4). Početna doza eltrombopagom kod pacijenata sa HCV-om, treba da bude dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2).

Rasa

Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 111 zdravih odraslih osoba (31 istočnoazijskog porekla) i 88 pacijenata sa ITP (18 istočnoazijskog porekla). Na osnovu sprovedenih populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da pripadnici naroda istočne Azije koji boluju od ITP imaju približno 49% PIK(0-) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa ne-istočnoazijskim pacijentima koji su pretežno bili bele rase (videti odeljak 4.2).

Uticaj pripadnosti istočno/jugoistočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije). Zasnovano na proceni iz populacione farmakokinetičke analize, istočno/jugoistočnoazijski pacijenti imali su približno 55% veću vrednost PIK(0-) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa pacijentima drugih rasa, pretežno pripadnicima bele rase (videti odeljak 4.2).

Pol

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjen je na osnovu analize populacione farmakokinetike 111 zdravih odraslih osoba (14 osoba ženskog pola) i 88 pacijenata sa ITP-om (57 osoba ženskog pola). Na osnovu procena populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od ITP imaju približno 23% veće PIK(0-) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola, bez prilagođavanja razlika u telesnoj masi.

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (260 osoba ženskog pola). Na osnovu procena utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od HCV imaju približno 41% veće PIK(0-) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola.

Starost pacijenata

Uticaj starosti na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetike analize na osnovu podataka od 28 zdravih ispitanika, 673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijenta sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije, starosti od 19 do 74 godina. Ne postoje farmakokinetički podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenta starosti ≥ 75 godina. Na osnovu procene modela, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imaju približno 41% veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa mlađim pacijentima (videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija (deca i adolescenti uzrasta od 1 do 18 godina)

Farmakokinetika eltrombopaga procenjena je kod 168 pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om, koji su primali lek jednom dnevno u dve studije, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon oralne primene (CL/F) je rastao sa povećanjem telesne mase. Procena uticaja rase i pola na procene CL/F-a iz plazme eltrombopaga bili su dosledni između pedijatrijskih i

odraslih pacijenta. Pedijatrijski ITP pacijenti istočno/jugoistočnoazijskog porekla imali su približno 43% veće vrednosti plazmatskog PIK(0-) eltrombopaga u poređenju sa ostalim pacijentima. Pedijatrijski ITP pacijenti ženskog pola imali su približno 25% veće vrednosti plazmatskog PIK(0-) eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola.

Farmakokinetički parametri eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om prikazani su u tabeli 10.

Tabela 10. Srednja geometrijska vrednost (95% CI) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om (režim doziranja eltrombopagom 50 mg jednom dnevno)

Podaci prikazani kao geometrijska srednja vrednost (95% CI). PIK(0-τ) i Cmax zasnovani na post-hoc procenama populacione farmakokinetike

Bezbednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza

Eltrombopag ne stimuliše stvaranje trombocita kod miševa, pacova ili pasa, zbog jedinstvene specifičnosti TPO receptora. Zbog toga podaci dobijeni na ovim životinjama ne odražavaju u potpunosti potencijalna neželjena dejstva kod ljudi, vezane za farmakološke karakteristike eltrombopaga, uključujući i reproduktivnu toksičnost i karcinogenost.

Katarakta povezana sa terapijom uočena je na glodarima i bila je dozno i vremenski zavisna. Pri izloženosti

≥ 6 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih pacijenta sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta većoj od kliničke izloženosti kod odraslih pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko PIK), katarakta je zabeležena na miševima nakon 6 nedelja i pacovima nakon 28 nedelja od primene leka. Pri izloženosti ≥ 4 puta većoj od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan dan i 2 puta većoj od kliničke izloženosti od pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, (izračunato preko PIK), katarakta je zabeležena na miševima nakon 13 nedelja i na pacovima nakon 39 nedelja od primene leka. Kod juvenilnih pacova pre obustave dojenja, pri dozama koje se ne podnose dobro, primenjenim od 4. do

32. dana (što približno odgovara 2-godišnjem detetu na kraju perioda primene doze), uočena su zamućenja oka (nije rađena histologija) pri izloženosti koja je 9 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan (izračunato preko vrednosti PIK-a). Međutim, katarakte nisu zabeležene kod juvenilnih pacova kojima su primenjivane podnošljive doze koje su 5 puta veće od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om (izračunato preko vrednosti PIK-a). Pojava katarakte nije zabeležene na odraslim psima nakon 52 nedelje primene leka pri 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalentoj kliničkoj izloženosti pacijenta sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko vrednosti PIK-a).

Toksičnost za bubrežne tubule primećena je u studijama u trajanju do 14 dana na miševima i pacovima, pri izloženosti koja se inače povezuje sa morbiditetom i mortalitetom. Toksičnost za tubule je takođe uočena u dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti na miševima, pri oralnoj primeni doza od 25, 75 i 150 mg/kg/dan.

Efekti su bili blaži pri manjim dozama i okarakterisani nizom regenerativnih promena. Na osnovu PIK, izloženost pri najmanjim dozama bila je 1,2 ili 0,8 puta veća od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 0,6 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan. Nisu zabeleženi efekti na bubrege na pacovima nakon 28 nedelja, niti kod pasa nakon 52 nedelje pri 4, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om te 3, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan (izračunato preko vrednosti PIK-a).

Degeneracija i/ili nekroza hepatocita, često praćena povećanim vrednostima enzima jetre u serumu, zabeležena je na miševima, pacovima i psima, pri dozama koje su bile povezane sa morbiditetom i mortalitetom ili sa lošom podnošljivošću. Nisu zabeleženi efekti na jetru pri hroničnoj primeni kod pacova (28 nedelja) ili pasa (52 nedelje) pri izloženosti većoj 4, odnosno 2 puta od kliničke izloženosti odraslih pacijenata sa ITP-om, kao i 3 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, (izračunato preko vrednosti PIK-a).

U kratkotrajnim studijama, pri dozama koje se loše podnose, kod pacova i pasa (> 10 ili 7 puta veća klinička izloženost nego kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i > 4 puta veća klinička izloženost nego kod pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko vrednosti PIK-a) u kratkoročnim studijama, uočeni su smanjenje broja retikulocita i regenerativna eritroidna hiperplazija koštane srži (samo kod pacova). Nisu uočeni značajni efekti na broj crvenih krvnih ćelija ili broj retikulocita nakon primene leka do 28 nedelja kod pacova, 52 nedelje kod pasa i 2 godine kod miševa ili pacova pri maksimalno podnošljivim dozama koje su bile 2 do 4 puta veće od kliničke izloženosti odraslih pacijenata kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata pri primenjenoj dozi od 75 mg/dnevno i ≤ 2 puta kliničkoj izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenoj dozi od 100 mg/dnevno zasnovane na vrednostima PIK-a.

Endostealna hiperostoza je uočena u 28-nedeljnoj studije toksičnosti kod pacova pri dozama od 60 mg/kg/dnevno (6 ili 4 puta kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV na 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK). Nisu uočene promene na kostima kod miševa i pacova nakon izloženosti tokom celog života (2 godine) koja je bila 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata pri primenjenoj dozi od 75 mg/dnevno i 2 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV pri primenjenoj dozi od 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK.

Karcinogenost i mutagenost

Eltrombopag nije ispoljio karcinogeno dejstvo na miševima u dozama do 75 mg/kg/dnevno, kao ni na pacovima pri dozama do 40 mg/kg/dan (izloženost do 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko vrednosti PIK-a). Eltrombopag nije pokazao mutageno ili klastogeno svojstvo u probi bakterijskih mutacija niti u dve in vivo probe na pacovima (DNK sinteza u mikronukleusima i nepredviđena DNK sinteza pri izloženosti 10 ili 8 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i 7 puta većoj od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato pomoću Cmax). U in vitro testu mišjeg limfoma, eltrombopag je bio granično pozitivan (< 3 puta porast u učestalosti mutacija). Ovi in vitro i in vivo nalazi govore u prilog tome da eltrombopag ne predstavlja genotoksični rizik po ljude.

Reproduktivna toksičnost

Eltrombopag nije ispoljio efekte na plodnost ženki, rani embrionalni ili embriofetalni razvoj kod žemki pacova pri dozama do 20 mg/kg/dan (izloženost 2 puta veća od kliničke izloženosti odraslih pacijenata ili adolescenata (uzrasta 12 do 17 godina) sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i izloženost ekvivalentna kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV-om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko vrednosti PIK-a). Takođe nije bilo efekata na embriofetalni razvoj na kunićima u dozama do 150 mg/kg/dan, najvećoj testiranoj dozi (0,3

do 0,5 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP-om pri dozi od 75 mg/dan i pacijenata sa HCV- om pri dozi od 100 mg/dan, izračunato preko vrednosti PIK-a). Međutim, u sprovedenim studijama plodnosti, pri toksičnim dozama od 60 mg/kg/dnevno (6 puta kliničke izloženosti ljudi kod ITP pacijenata sa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK) kod ženki pacova, terapija eltrombopagom bila je povezana sa smrću embriona (povećan gubitak embriona pre i nakon implantacije), smanjenom telesnom masom fetusa i gravidnog uterusa, a u studijama embriofetalnog razvoja smanjenom incidencom cervikalnih rebara i smanjenjem telesne mase fetusa. Eltrombopag treba primenjivati u toku trudnoće samo ukoliko očekivana korist od primene leka prevazilazi potencijalni mogući rizik za fetus (videti odeljak 4.6). Eltrombopag ne utiče na plodnost mužjaka pacova u primenjenim dozama do 40 mg/kg/dnevno, najvećim testiranim dozama (3 puta kliničke izloženosti ljudi kod ITP pacijenata sa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 2 puta kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno, zasnovane na vrednostima PIK-a). U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja kod pacova, nije bilo neželjenih uticaja na trudnoću, porođaj ili laktaciju kod F0 ženki pacova pri netoksičnim dozama za ženke (10 i 20 mg/kg/dan), kao ni uticaja na rast, razvoj, neurobihejvioralnu ili reproduktivnu funkciju ploda (F1). Eltrombopag je detektovan u plazmi svih F1 mladunaca pacova tokom celog 22-satnog perioda uzorkovanja za vreme primene leka F0 ženkama, što sugeriše da je izloženost mladunaca pacova eltrombopagu prilikom dojenja moguća.

Fototoksičnost

In vitro studije sa eltrombopagom sugerišu potencijalni rizik od fototoksičnosti; međutim, kod pacova nisu uočeni znaci kožne fototoksičnosti (10 ili 7 puta kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 5 puta kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV-om i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno zasnovane na PIK) ili fototoksičnosti za oči (4puta kliničke izloženosti ljudi kod odraslih ili pedijatrijskih ITP pacijenata sa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV-om i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno zasnovane na PIK). Osim toga, klinička farmakološka studija 36 pacijenata nije pokazala povećan rizik od fotosenzitivnosti tokom primene eltrombopaga u dozi od 75 mg. Ovo je utvrđivano odloženim fototoksičnim indeksom. Uprkos tome, potencijalni rizik od fotoalergije se ne može isključiti s obzirom na to da specifične pretkliničke studije ne mogu biti sprovedene.

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

Kod pacova, pre obustave dojenja, pri dozama koje se loše podnose, uočeno je zamućenje oka. Pri dozama koje se dobro podnose nisu uočena zamućenja oka (videti podnaslov „Bezbednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza“). Sveukupno, uzimajući u obzir granične vrednosti izloženosti izračunate pomoću vrednosti PIK-a, rizik od katarakte usled primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata se ne može isključiti. Rezultati studija sprovedenih na juvenilnim pacovima ne ukazuju na povećan rizik od toksičnosti terapije eltrombopagom kod pedijatrijskih u odnosu na odrasle pacijente sa ITP-om.

Elmopag 25 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Povidon (K 30);

Celuloza, mikrokristalna (tip 101); Manitol (E421);

Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; Natrijum-skrobglikolat (tip A);

Celuloza, mikrokristalna (tip 102); Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: Hipromeloza (E464);

Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk.

Elmopag 50 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Povidon (K 30);

Celuloza, mikrokristalna (tip 101); Manitol (E421);

Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; Natrijum-skrobglikolat (tip A);

Celuloza, mikrokristalna (tip 102); Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (E464); Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk;

Gvožđe-oksid crveni (E172); Gvožđe-oksid, žuti (E172); Indigo karmin (E132).

Nije primenljivo.

30 meseci.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Elmopag, 25 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek

Elmopag, 50 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Elmopag sadrži aktivnu supstancu eltrombopag, koja spada u grupu lekova koji se nazivaju agonisti trombopoetinskih receptora. Koristi se za povećanje broja trombocita u krvi. Trombociti su ćelije krvi koje pomažu u smanjenju ili sprečavanju krvarenja.

Lek Elmopag se koristi za lečenje poremećaja krvarenja koji se naziva imunska (primarna) trombocitopenija (ITP), kod pacijenata starijih od godinu dana, koji su ranije u terapiji koristili druge lekove (kortikosteroide ili imunoglobuline), koji nisu bili efikasni.

Nizak broj trombocita (trombocitopenija) dovodi do ITP-a. Osobe sa ITP-om imaju povećan rizik od krvarenja. Simptomi koji se mogu javiti kod pacijenata sa ITP-om obuhvataju: petehije (okrugle, ravne, crvene tačke ispod površine kože), modrice, krvarenje iz nosa, krvarenje desni, kao i nemogućnost kontrole krvarenja nakon povrede ili posekotine.

Lek Elmopag se može koristiti i za lečenje smanjenog broja trombocita (trombocitopenija) kod odraslih osoba sa infekcijom virusom hepatitisa C (HCV), ako su imali neželjena dejstva prilikom primene interferona. Veliki broj pacijenata sa hepatitisom C ima nizak broj trombocita, koji je posledica same bolesti, ali i primene određenih antivirusnih lekova za njeno lečenje. Primenom leka Elmopag se može olakšati primena antivirusnih lekova (peginterferon i ribavirin) u celoj dužini propisane terapije.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na eltrombopag ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6 ’Šta sadrži lek Elmopag’).

→ Ukoliko mislite da se ovo odnosi na Vas, obratite se Vašem lekaru.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Elmopag ukoliko:

• imate oštećenje funkcije jetre. Osobe sa smanjenim brojem trombocita i uznapredovalom hroničnom (dugotrajnom) bolešću jetre imaju povećan rizik od pojave neželjenih efekata, uključujući životno ugrožavajuće oštećenje jetre i krvne ugruške. Ukoliko Vaš lekar smatra da očekivana korist od primene leka prevazilazi rizike, pažljivo će Vas pratiti tokom primene leka Elmopag;
• imate povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka u venama ili arterijama, ili su krvni ugrušci česti u Vašoj porodici;

Možete imati povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka ukoliko:

• ste osoba starije životne dobi;
• ste duže vreme bili vezani za postelju;
• imate karcinom (rak);
• koristite kontraceptivne pilule ili hormonsku supstitucionu (zamensku) terapiju;
• ste nedavno bili podvrgnuti hirurškoj intervenciji ili ste imali fizičku povredu;
• imate prekomernu telesnu masu (gojaznost);
• ste pušač;
• imate uznapredovalo hronično oboljenje jetre.

→ Ukoliko se nešto od prethodno navedenog odnosi na Vas, obratite se lekaru pre primene leka. Ne treba da uzimate lek Elmopag, osim ako Vaš lekar smatra da očekivana korist od primene leka prevazilazi rizik od stvaranja krvnih ugrušaka;

• imate kataraktu (zamućenje očnog sočiva);
• imate drugi poremećaj krvi, poput mijelodisplastičnog sindroma (MDS). Pre nego što počnete sa uzimanjem leka Elmopag, Vaš lekar će sprovesti testove kako bi utvrdio da li imate ovaj poremećaj. Ukoliko imate MDS i uzmete lek Elmopag, može doći do pogoršanja MDS.

→ Obratite se Vašem lekaru ukoliko se bilo šta od navedenog odnosi na Vas.

Očni pregledi

Lekar će Vam preporučiti da proveravate da li se tokom terapije javila katarakta. Ukoliko ne idete na rutinske oftalmološke preglede, Vaš lekar treba da sprovede redovne preglede. Takođe može kontrolisati da li se javilo krvarenje unutar ili okolo retine (ćelije osetljive na svetlost koje se nalaze u zadnjem delu oka).

Potreba za redovnim analizama krvi

Pre uzimanja leka Elmopag, lekar će uraditi analize krvi, radi provere broja krvnih ćelija, uključujući i trombocite. Ove testove ćete ponavljati u određenim vremenskim intervalima, sve dok ste na terapiji lekom Elmopag.

Testovi krvi za proveru funkcije jetre

Primena leka Elmopag može dovesti do povećanja vrednosti određenih enzima jetre u krvi, naročito bilirubina i alanin/aspartat aminotransferaze. Ukoliko zajedno sa lekom Elmopag primate terapiju interferonom, za lečenje smanjenog broja trombocita usled hepatitisa C, može doći do pogoršanja određenih bolesti jetre.

Pre započinjanja uzimanja leka Elmopag, kao i redovno tokom terapije, ćete raditi analize krvi radi provere funkcije jetre. Možda ćete morati da prekinete terapiju lekom Elmopag, ukoliko se vrednosti parametara funkcije jetre previše povećaju, ili se jave drugi znaci oštećenja funkcije jetre.

→ Pročitajte odeljak 4 ’Problemi sa jetrom’.

Analize krvi za proveru broja trombocita

Ukoliko prestanete sa uzimanjem leka Elmopag, nakon nekoliko dana će najverovatnije doći do smanjenja broja trombocita. Vaš lekar će pratiti broj trombocita i razgovarati sa Vama o preventivnim merama.

Veoma veliki broj trombocita može povećati rizik od stvaranja krvnih ugrušaka. Međutim, krvni ugrušci se mogu stvoriti i pri normalnom ili čak smanjenom broju trombocita. Vaš lekar će prilagoditi dozu leka Elmopag, kako ne bi došlo do izrazitog povećanja broja trombocita u krvi.

Odmah potražite medicinsku pomoć ukoliko se jave neki od sledećih simptoma krvnog ugruška:

• otok, bol ili osetljivost u jednoj nozi;
• iznenadni nedostatak vazduha, naročito ako je praćen oštrim bolom u grudima ili ubrzanim disanjem;
• bol u stomaku, uvećan stomak, krv u stolici.

Analize za proveru koštane srži

Kod osoba koje imaju probleme sa koštanom srži, primena lekova poput Elmopaga može dovesti do pogoršanja stanja. Promene u koštanoj srži se mogu ispoljiti u vidu abnormalnih nalaza krvi. Vaš lekar takođe može da sprovede dodatne analize za proveru koštane srži tokom primene leka Elmopag.

Provera krvarenja u digestivnom traktu

Ukoliko ste uz lek Elmopag istovremeno uzimali terapiju interferonom, nakon obustave uzimanja leka Elmopag lekar će pratiti Vaše stanje u cilju prepoznavanja krvarenja u želucu ili crevima.

Praćenje funkcije srca

Vaš lekar može odlučiti da je neophodno praćenje rada Vašeg srca i uradi elektrokardiogram EKG tokom primene leka Elmopag.

Starije osobe (65 godina i više)

Ograničeni su podaci o uzimanju leka Elmopag kod pacijenata starijih od 65 godina. Potreban je oprez prilikom uzimanja leka Elmopag kod pacijenata starijih od 65 godina.

Deca i adolescenti

Lek Elmopag se ne preporučuje kod dece mlađe od godinu dana sa ITP-om. Takođe se ne preporučuje njegova primena kod osoba mlađih od 18 godina sa smanjenim brojem trombocita, koji je posledica infekcije hepatitisom C.

Drugi lekovi i lek Elmopag

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzeli ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo se odnosi i na lekove koji se izdaju bez lekarskog recepta i vitamine.

Određeni lekovi koji se uzimaju svakodnevno utiču na dejstvo leka Elmopag – lekovi koji se propisuju na lekarski recept, lekovi koji se izdaju bez lekarskog recepta i minerali, uključujući:

• antacide za lečenje otežanog varenja, gorušice ili čira na želucu (videti odeljak 3 ’Kako se primenjuje lek Elmopag’);
• statine, lekove koji se uzimaju za smanjenje vrednosti holesterola;
• određene lekove koji se koriste u terapiji HIV infekcije, poput lopinavira i ritonavira;
• ciklosporin, koji se koristi kod transplantacije i autoimunskih bolesti;
• minerale poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka koji mogu da se nalaze u

suplementima vitamina i minerala (videti odeljak 3 ’Kako se uzoima lek Elmopag’);

• lekove za terapiju karcinoma, poput metotreksata i topotekana.

→ Obratite se Vašem lekaru ukoliko uzimate bilo koji od ovih lekova. Neki od njih se ne smeju uzimati sa lekom Elmopag, dok za određene može biti potrebno korigovati dozu ili vreme uzimanja. Vaš lekar će proveriti koje lekove koristite i, ukoliko je potrebno, preporučiti odgovarajuću zamensku terapiju.

Ukoliko uzimate lekove za prevenciju stvaranja krvnih ugrušaka, povećan je rizik od krvarenja. U ovim slučajevima lekar će Vas posavetovati kako ćete sprovoditi terapiju.

Ukoliko koristite kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, možda će biti potrebno da uzimate manje doze ili privremeno obustavite terapiju dok uzimate lek Elmopag.

Primena leka Elmopag sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Elmopag zajedno sa mlekom ili mlečnim proizvodima, pošto kalcijum u mlečnim proizvodima utiče na resorpciju leka. Za dodatne informacije, videti odeljak 3 ’Kako se primenjuje lek Elmopag’.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što počnete da uzimate ovaj lek.

Ne uzimajte lek Elmopag ako ste trudni, osim ako Vam lekar ne naglasi drugačije. Nisu poznati efekti leka Elmopag na trudnoću.

• Obavestite svog lekara ukoliko ste trudni, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću.
• Koristite pouzdane metode kontracepcije tokom uzimanja leka Elmopag, kako biste sprečili trudnoću.
• Ukoliko zatrudnite tokom primene leka Elmopag, obavestite lekara.

Nemojte da dojite dok uzimate lek Elmopag. Nije poznato da li lek Elmopag prelazi u majčino mleko.

→ Ukoliko dojite ili planirate da dojite, obavestite lekara.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Lek Elmopag može izazvati vrtoglavicu i druge neželjene efekte koji mogu dovesti do smanjenja pažnje.

→ Nemojte voziti niti rukovati mašinama, osim ukoliko ste sigurni da lek ne može uticati na Vas na ovaj način.

Lek Elmopag sadrži manitol (E421).

Manitol može imati blago laksativno dejstvo.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Nemojte menjati dozu ili režim uzimanja leka Elmopag, osim ako Vam to ne posavetuje Vaš lekar ili farmaceut. Tokom uzimanja terapije leka Elmopag, bićete pod nadzorom lekara specijaliste koji ima iskustva u lečenju Vašeg stanja.

Doziranje leka Elmopag

Kod pacijenata sa imunskom trombocitopenijom (ITP)

Odrasli i deca (uzrasta 6 do 17 godina) – uobičajena početna doza kod ITP-a je jedna tableta od 50 mg leka Elmopag jednom dnevno. Ako ste poreklom iz istočne/jugoistočne Azije, možda će Vam biti potrebna manja početna doza od 25 mg.

Deca (uzrasta 1 do 5 godina) – uobičajena početna doza kod ITP-a je jedna tableta od 25 mg dnevno.

Kod pacijenata sa hepatitisom C

Odrasli – uobičajena početna doza kod pacijenata sa hepatitisom C je jedna tableta od 25 mg dnevno. Ako ste poreklom iz istočne/jugoistočne Azije, terapiju ćete takođe započeti dozom od 25 mg.

Lek Elmopag počinje da deluje nakon 1-2 nedelje primene. Na osnovu Vašeg odgovora na terapiju lekom Elmopag, lekar može preporučiti promenu dnevne doze.

Način primene

Film tabletu leka Elmopag progutajte celu, sa malo vode.

Kada treba uzeti lek Elmopag

Postarajte se da 4 sata pre, kao i 2 sata nakon uzimanja leka Elmopag, ne konzumirate sledeće proizvode:

• mlečne proizvode poput sira, putera, jogurta ili sladoleda;
• mleko ili mlečni šejk, pića koja sadrže mleko, jogurt ili slatku pavlaku;
• antacide, lekove koji se uzimaju u terapiji otežanog varenja i gorušice;
• suplemente vitamina i minerala koji sadrže gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink. Primena ovih proizvoda dovesti do neadekvatne resorpcije leka Elmopag.

Za dodatne savete u vezi dozvoljene hrane i pića obratite se lekaru. Ako ste uzeli više leka Elmopag nego što je trebalo

Odmah se javite lekaru ili farmaceutu. Ukoliko je moguće pokažite im kutiju leka ili ovo uputstvo za lek.

Oni će pratiti Vaše stanje i ukoliko je potrebno dobićete odgovarajuću terapiju u slučaju pojave znakova i simptoma neželjenih reakcija.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Elmopag

Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte više od jedne doze leka Elmopag u toku dana, kako biste nadohnadili propuštenu dozu ovog leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Elmopag

Ne prekidajte sa uzimanjem leka Elmopag bez prethodne konsualtacije sa lekarom ili farmaceutom. Ako Vam lekar kaže da prekinete lečenje, kontrolisaće broj trombocita na nedeljnom nivou tokom 4 nedelje. Videti takođe odeljak 4 ’Krvarenje ili pojava modrica nakon prekida terapije’.

Ako imate dodatnih pitanja o upotrebi ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Simptomi koji zahtevaju posebnu pažnju: javite se lekaru

Pacijenti koji uzimaju lek Elmopag u terapiji ITP-a ili smanjenog broja trombocita usled infekcije virusom hepatitisa C, mogu razviti simptome potencijalno opasnih neželjenih reakcija. Važno je da se javite lekaru ako se kod Vas jave ovi simptomi.

Povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka

Određene osobe imaju povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka, i primena lekova poput Elmopaga kod njih može dodatno da poveća ovaj rizik. Iznenadno začepljenje krvnog suda krvnim ugruškom je povremeno neželjeno dejstvo, koje se javlja kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek.

Odmah potražite medicinsku pomoć ako Vam se jave znaci i simptomi krvnog ugruška, poput:

• otoka, bola, toplote, crvenila ili osetljivosti u jednoj nozi;
• iznenadnog nedostatka vazduha, naročito ako je praćen oštrim bolom u grudima ili ubrzanim disanjem;
• bola u stomaku, nadutosti stomaka, krvi u stolici.

Problemi sa jetrom

Lek Elmopag može izazvati promene u parametrima funkcionalnih testova jetre dobijenih analizom krvi, koje mogu biti znaci oštećenja funkcije jetre. Poremećaji funkcije jetre (povećane vrednosti enzima jetre u krvi) su česte i mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju ovaj lek. Ostali poremećaji jetre

spadaju u povremena neželjena dejstva, koja se javljaju kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako Vam se javi neki od sledećih znakova i simptoma oštećenja funkcije jetre:

• žuta prebojenost kože ili beonjača (žutica);
• neobično tamna prebojenost urina;

→ odmah se javite lekaru.

Krvarenje ili pojava modrica nakon prekida terapije

U periodu od dve nedelje od prestanka uzimanja terapije lekom Elmopag, broj trombocita u krvi će najverovatnije pasti na vrednost pre započinjanja terapije. Smanjen broj trombocita može povećati rizik od krvarenja ili pojave modrica. Vaš lekar će kontrolisati broj trombocita najmanje 4 nedelje nakon prekida terapije lekom Elmopag.

→ Obavestite Vašeg lekara ako se nakon prekida terapije lekom Elmopag jave krvarenje ili modrice.

Kod nekih osoba se, nakon prekida primene peginterferona, ribavirina i leka Elmopag, može javiti krvarenje u digestivnom sistemu. Simptomi krvarenja obuhvataju:

• crnu stolicu poput katrana (promena boje stolice je povremeno neželjeno dejstvo i može se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju ovaj lek);
• krv u stolici;
• povraćanje krvi ili sadržaja poput taloga kafe.

→ Odmah se javite lekaru ako se javi neki od ovih simptoma.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena tokom primene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa ITP- om:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• obična prehlada;
• mučnina;
• proliv;
• kašalj;
• infekcije nosa, sinusa, grla i gornjih disanjnih puteva (infekcije gornjeg respiratornog trakta);
• bol u leđima.

Veoma česta neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi:

• povećane vrednosti funkcionalnih testova enzima jetre (alanin aminotransferaze (ALT)).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol u mišićima, grčevi i slabost mišića;
• bol u kostima;
• obilno menstrualno krvarenje;
• bol u grlu i otežano gutanje;
• poremećaji oka, uključujući suvo oko, bol u oku i zamućen vid;
• povraćanje;
• grip;
• herpes;
• zapaljenje pluća;
• iritacija i zapaljenje (otok) sinusa;
• zapaljenje (otok) i infekcija krajnika;
• infekcija pluća, sinusa, nosa i grla;
• zapaljenje desni-gingivitis;
• gubitak apetita;
• osećaj peckanja, bockanja ili utrnulosti;
• smanjen osećaj čula dodira;
• pospanost;
• bol u uhu;
• bol, otok i osetljivost na pritisak jedne noge (uglavnom u predelu listova) sa osećajem toplote zahvaćenog područja (ovo mogu biti znaci prisustva krvnog ugruška u nekoj od dubokih vena);
• ograničen otok ispunjen krvlju iz povređenog krvnog suda (hematom);
• naleti vrućine;
• promene u ustima, uključujući suva usta, bol u usnoj duplji, osetljivost jezika, krvarenje desni, ranice u ustima;
• curenje iz nosa;
• zubobolja;
• bol u stomaku;
• poremećaj funkcije jetre;
• promene na koži, uključujući prekomerno znojenje, nodularni osip praćen svrabom, crveni tačkasti osip, promene u izgledu kože;
• gubitak kose;
• urin penastog, zamućenog ili mehurastog izgleda (znak prisustva proteina u urinu);
• povišena telesna temperatura, osećaj vrućine;
• bol u grudima;
• osećaj slabosti;
• poremećaj sna, depresija;
• migrena;
• gubitak vida;
• vrtoglavica;
• gasovi-nadutost stomaka.

Česta neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija);
• smanjenje broja trombocita (trombocitopenija);
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca;
• smanjenje vrednosti hemoglobina;
• povećanje broja eozinofila;
• povećanje broja belih krvnih zrnaca (leukocitoza);
• povećanje koncentracije mokraćne kiseline;
• smanjenje koncentracije kalijuma;
• povećanje vrednosti kreatinina;
• povećanje koncentracije alkalne fosfataze;
• povećanje vrednosti enzima jetre (aspartat aminotransferaze (AST));
• povećanje koncentracije bilirubina u krvi (jedinjenje koje sintetiše jetra);
• povećanje koncentracije određenih proteina.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija;
• prekid snabdevanja srca kiseonikom;
• iznenadni nedostatak vazduha, naročito ako je praćen oštrim bolom u grudima ili ubrzanim disanjem, što može biti znak stvaranja krvnog ugruška u plućima (videti deo ovog odeljka u tekstu iznad ’Povećan rizik od stvaranja krvnih ugrušaka’);
• gubitak funkcije dela pluća, izazvan blokadom plućne arterije;
• bol, otok i/ili crvenilo oko vene, što može biti znak stvaranja krvnog ugruška u veni;
• žuta prebojenost kože i/ili beonjača, bol u stomaku, može biti znak blokade-začepljenja žučnih puteva, lezija jetre ili oštećenja funkcije jetre usled zapaljenja (videti deo ovog odeljka u tekstu iznad ’Problemi sa jetrom’);
• oštećenje jetre izazvano uzimanjem lekova;
• ubrzan srčani rad, nepravilni otkucaji srca, plavičasta prebojenost kože, poremećaji srčanog ritma (produženje QT intervala), što može biti znak poremećaja srca i krvnih sudova;
• krvni ugrušak;
• crvenilo lica;
• bolan otok zglobova, izazvan povećanjem koncentracije mokraćne kiseline (giht);
• nedostatak interesovanja, promene raspoloženja, plač koji je teško zaustaviti ili počinje iznenada;
• poremećaj ravnoteže, govora i nervne disfunkcije, tremor;
• bolne ili poremećene senzacije čula osećaja na koži;
• paraliza jedne strane tela;
• migrena sa aurom;
• oštećenje nerava;
• proširivanje ili otok krvnih sudova koji dovode do glavobolje;
• problemi sa očima, uključujući pojačano stvaranje suza, zamućenje očnog sočiva (katarakta), krvarenje u retini, suve oči;
• problemi sa nosem, grlom i sinusima, problemi sa disanjem u toku spavanja;
• čirevi, plikovi u ustima i grlu;
• gubitak apetita;
• problemi sistema za varenje, uključujući ubrzan rad creva-češće pražnjenje creva, trovanje hranom, krv u stolici, povraćanje krvi;
• rektalno krvarenje, promene boje stolice, nadutost stomaka, otežano pražnjenje creva;
• problemi usne duplje, uključujući bolnu i suvu sluzokožu usne duplje, bol u jeziku, krvarenje iz desni, nelagodnost u ustima;
• opekotine od sunca;
• osećaj vrućine, nervoza;
• crvenilo ili otok oko rane;
• krvarenje na mestu uvođenja katetera u kožu;
• osećaj stranog tela;
• problemi sa bubrezima, uključujući zapaljenje bubrega, prekomerno mokrenje u toku noći, slabost bubrega, prisustvo belih krvnih zrnaca u urinu;
• hladan znoj;
• opšti osećaj slabosti;
• infekcija kože;
• promene na koži, uključujući promenu boje, ljuštenje, crvenilo, svrab i znojenje;
• mišićna slabost;
• kancer-rak rektuma i debelog creva.

Povremena neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi:

• promene oblika crvenih krvnih zrnaca;
• prisustvo nezrelih formi belih krvnih zrnaca, što može biti znak određenih bolesti;
• povećan broj trombocita;
• smanjenje koncentracije kalcijuma;
• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija), izazvano prekomernom razgradnjom crvenih krvnih zrnaca (hemolitična anemija);
• povećanje broja mijelocita;
• povećanje broja neutrofila;
• povećanje koncentracije uree u krvi;
• povećanje koncentracije proteina u urinu;
• povećanje koncentracije albumina u krvi;
• povećanje ukupnih proteina;
• smanjenje koncentracije albumina u krvi;
• povećanje pH urina;
• povećanje koncentracije hemoglobina.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena tokom terapije eltrombopagom kod dece (uzrasta 1 do 17 godina) sa ITP-om:

Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno, obavestite o ovome svog lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 dece koji uzimaju lek):

• infekcije nosa, sinusa, grla i gornjih disanjnih puteva (infekcije gornjeg respiratornog trakta);
• proliv;
• bol u stomaku;
• kašalj;
• povišena telesna temperatura;
• mučnina.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 dece koji uzimaju lek):

• poremećaj spavanja (nesanica);
• zubobolja;
• bol u nosu i grlu;
• svrab, curenje ili zapušen nos;
• bol u grlu, curenje iz nosa, zapušen nos i kijanje;
• promene u usnoj duplji, uključujući suva usta, rane u ustima, osetljiv jezik, bol u ustima, osetljivost jezika, krvarenje desni, plikove i čireve u ustima.

Sledeća neželjena dejstva su prijavljena tokom terapije eltrombopagom u kombinaciji sa peginterferonom i ribavirinom kod pacijenata sa hepatitisom C:

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• glavobolja;
• gubitak apetita;
• kašalj;
• mučnina, dijareja-proliv;
• bol, slabost u mišićima;
• svrab;
• umor;
• groznica-povišena telesna temperatura;
• neuobičajen prekomeran gubitak kose;
• osećaj slabosti;
• bolest slična gripu;
• otok šaka ili stopala;
• drhtavica.

Veoma česta neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi:

• smanjenje broja crvenih krvnih zrnaca (anemija).

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije urinarnog sistema;
• zapaljenje nazalnih puteva, grla i usne duplje, simptomi slični gripu, suva usta, bolna ili zapaljena sluzokoža usne duplje;
• gubitak telesne mase;
• poremećaj spavanja, preterana pospanost, depresija, anksioznost;
• vrtoglavica, poremećaj pažnje i pamćenja, promene raspoloženja;
• smanjenje moždane funkcije koje se javlja kao posledica oštećenja jetre;
• peckanje ili utrnulost šaka ili stopala;
• groznica-povišena telesna temperatura, glavobolja;
• problemi sa očima, uključujući zamućenje sočiva ili manje jasan vid (katarakta), suvo oko, male, žute mrlje u retini, žuta prebojenost beonjača;
• krvarenje u retini;
• vrtoglavica;
• ubrzan ili nepravilan srčani rad (palpitacije), nedostatak vazduha;
• produktivni kašalj, curenje iz nosa, grip, herpes, bol u grlu ili nelagodnost pri gutanju;
• problemi sistema za varenje, uključujući povraćanje, bol u stomaku, otežano varenje, otežano pražnjenje creva, nadutost stomaka, poremećaje čula ukusa, hemoroide, nelagodnost u stomaku, oticanje krvnih sudova i krvarenje u jednjaku;
• zubobolja;
• problemi sa jetrom, uključujući tumor jetre, žutu prebojenost kože i beonjača (žutica), oštećenje funkcije jetre usled primene leka (videti deo ovog odeljka u tekstu iznad ’Problemi sa jetrom’);
• promene na koži, uključujući osip, suvu kožu, ekcem, crvenilo, svrab, prekomerno znojenje, neuobičajene izrasline na koži, gubitak kose;
• bol u zglobovima, leđima, kostima, ekstremitetima (rukama, nogama, šakama ili stopalima), grčevi u mišićima;
• razdražljivost, opšti osećaj slabosti, kožne reakcije u vidu crvenila ili otoka i bola na mestu primene injekcije, bol i nelagodnost u grudima, zadržavanje tečnosti u telu ili ekstremitetima koje dovodi do otoka;
• infekcije nosa, sinusa, grla i gornjih disajnih puteva, obična prehlada (infekcije gornjih disajnih puteva), zapaljenje sluzokože bronhija;
• depresija, anksioznost, poremećaj spavanja, nervoza.

Česta neželjena dejstva koja se detektuju analizama krvi

• povećanje vrednosti šećera (glukoze) u krvi;
• smanjenje broja belih krvnih zrnaca;
• smanjenje broja neutrofila;
• smanjenje koncentracije albumina u krvi;
• smanjenje vrednosti hemoglobina;
• povećanje koncentracije bilirubina u krvi (supstanca koju stvara jetra);
• promene vrednosti enzima uključenih u kontrolu zgrušavanja krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• bol pri mokrenju;
• poremećaji srčanog ritma (produženje QT intervala);
• zapaljenje sluzokože želuca i creva (gastroenteritis), zapaljenje i bol u grlu;
• plikovi/čirevi u ustima, zapaljenje želuca;
• promene na koži, uključujući promene bolje, ljuštenje, crvenilo, svrab, kožne lezije i noćno znojenje;
• krvni ugrušci u veni jetre (sa mogućim oštećenjem jetre ili sistema za varenje);
• abnormalno stvaranje ugrušaka u malim krvnim sudovima sa insuficijencijom bubrega;
• osip na koži, stvaranje modrica na mestu primene injekcije, nelagodnost u grudima;
• smanjen broj crvenih krvnih zrnaca (anemija) praćen prekomernom razgradnjom crvenih krvnih zrnaca (hemolitična anemija);
• zbunjenost, uznemirenost;
• insuficijencija jetre.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara ili farmaceuta. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Elmopag posle isteka roka upotrebe označenog na spoljašnjem pakovanju nakon:

,,Važi do’’. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca. Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Sadržaj aktivne supstance:

Elmopag 25 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 25 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag-olamina)

Elmopa 50 mg, film tableta:

Jedna film tableta sadrži 50 mg eltrombopaga (u obliku eltrombopag-olamina)

Sadržaj pomoćnih supstanci:

Elmopag 25 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Povidon (K 30); celuloza, mikrokristalna (tip 101); manitol (E421); hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; natrijum-skrobglikolat (tip A); celuloza, mikrokristalna (tip 102); magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (E464); makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk.

Elmopag 50 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Povidon (K 30); celuloza, mikrokristalna (tip 101); manitol (E421); hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; natrijum-skrobglikolat (tip A); celuloza, mikrokristalna (tip 102); magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (E464); makrogol 3350; titan-dioksid (E171); talk; gvožđe-oksid crveni (E172); gvožđe-oksid, žuti (E172); indigo karmin (E132).

Kako izgleda lek Elmopag i sadržaj pakovanja

Elmopag 25 mg, film tableta:

Bele, okrugle, bikonveksne, film tablete, sa utisnutom oznakom „25“ sa jedne strane i prečnika oko 7,1 mm Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Elmopag 50 mg, film tableta:

Smeđe, okrugle, bikonveksne, film tablete, sa utisnutom oznakom „50“ sa jedne strane i prečnika 9,6 mm. Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister, sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole:

GALENIKA AD BEOGRAD

Batajnički drum bb, Beograd

Proizvođač:

ELPEN PHARMACEUTICAL CO.INC.,

Marathonos Avenue 95, Pikermi, Grčka Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Septembar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi, izuzetno retko lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Elmopag, 25 mg, film tableta: 515-01-03883-22-001 od 08.09.2023.

Elmopag, 50 mg, film tableta: 515-01-03884-22-001 od 08.09.2023.

SLEDEĆE INFORMACIJE SU NAMENJENE ISKLJUČIVO ZDRAVSTVENIM RADNICIMA

Terapijske indikacije

Lek Elmopag je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke

„Doziranje i način primene” i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Lek Elmopag je indikovan za lečenje pedijatrijskih pacijenata starijih od 1 godine sa primarnom imunskom trombocitopenijom (ITP), u trajanju od 6 meseci ili duže od postavljanja dijagnoze, koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima) (videti odeljke „Doziranje i način primene” i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Lek Elmopag je indikovan u terapiji trombocitopenije kod odraslih pacijenta sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV), kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalne terapije interferonom (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Farmakodinamski podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Doziranje i način primene

Terapiju lekom Elmopag treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju hematoloških bolesti ili sa iskustvom u terapiji hroničnog hepatitisa C i njegovih komplikacija.

Doziranje

Režim doziranja leka Elmopag mora biti individualan i zasnovan na broju trombocita svakog pojedinačnog pacijenta. Cilj terapije lekom Elmopag ne treba da bude normalizacija broja trombocita.

Imunska (primarna) trombocitopenija

Treba koristiti najmanju dozu leka Elmopag kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru. Doza se prilagođava na osnovu promene broja trombocita tokom terapije. Lek Elmopag se ne sme uzimati za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima je pokazano da se broj trombocita obično

povećava tokom 1 do 2 nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom, i smanjuje unutar 1 do 2 nedelje nakon prekida terapije.

Odrasli i pedijatrijska populacija uzrasta od 6 do 18 godina

Preporučena početna doza leka Elmopag je 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porekla, terapiju lekom Elmopag treba započeti redukovanom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Pedijatrijska populacija uzrasta 1 do 5 godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 25 mg jednom dnevno.

Praćenje i prilagođavanje doze

Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, dozu leka treba prilagoditi tako da se postigne i održava broj trombocita ≥ 50 000/mikrolitru, sa ciljem smanjenja rizika od krvarenja. Ne sme se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.

Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kako je navedeno u tabeli 1. Tokom terapije eltrombopagom, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS), jednom nedeljno uključujući i broj trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50 000/mikrolitru tokom najmanje 4 nedelje). Nakon toga potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita, kao i razmaz periferne krvi jednom mesečno.

Tabela 1 Prilagođavanje doze leka Elmopag kod pacijenata s ITP-om

* Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga svaki drugi dan, povećati dozu na 25 mg jednom dnevno.

• Za pacijente koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti smanjenje doze na 12,5 mg jednom dnevno (film tablete od 12,5 mg nisu registrovane u Republici Srbiji) ili dozu od 25 mg svaki drugi dan.

Eltrombopag se može primeniti uz druge lekove za terapiju ITP. U skladu sa tim treba prilagoditi dozu drugih lekova za lečenje ITP-a, kako bi se izbeglo prekomerno povećanje broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.

Potrebno je sačekati najmanje 2 nedelje da se ispolji efekat promene doze leka na broj trombocita, zbog toga tokom ovog perioda ne treba razmatrati novu korekciju doziranja.

Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, treba da bude 25 mg jednom dnevno.

Obustava terapije

Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako nakon 4 nedelje primene leka u dozi od 75 mg jednom dnevno broj trombocita ne poraste do nivoa potrebnog za sprečavanje klinički značajnog krvarenja.

Kliničku procenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući lekar za svakog pacijenta ponaosob. Kod pacijenta koji nisu bili podvrgnuti splenektomiji, to uključuje evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je ponovna pojava trombocitopenije nakon obustave terapije (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Trombocitopenija povezana sa hroničnim hepatitisom C (HCV)

Prilikom istovremene primene eltrombopaga i antivirotika, za detaljnije informacije o relevantnim bezbednosnim podacima ili kontraindikacijama potrebno je videti Sažetke karakteristika lekova koji se istovremeno primenjuju.

U kliničkim ispitivanjima, broj trombocita se obično povećavao unutar prve nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najmanje vrednosti broja trombocita potrebnog za uvođenje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj lečenja treba da bude održavanje broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od krvarenja, što je uglavnom oko 50 000 - 75 000/mikrolitru. Broj trombocita > 75 000/mikrolitru treba izbegavati. Treba primenjivati najmanju dozu eltrombopaga kojom se postižu terapijske ciljne vrednosti. Prilagođavanje doze se zasniva na odgovoru u pogledu broja trombocita.

Početni režim doziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HCV-om istočno/jugoistočnoazijskog porekla ili pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Praćenje i prilagođavanje doze

Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake dve nedelje ako je potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Pre uvođenja antivirusne terapije, broj trombocita treba pratiti na nedeljnom nivou. Nakon započinjanja antivirusnog lečenja, može doći do smanjenja broja trombocita, zbog toga treba izbegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (videti tabelu 2).

Tokom antivirusne terapije, dozu leka Elmopag treba prilagođavati po potrebi, kako bi se izbeglo redukovanje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje može biti faktor rizika za krvarenje (videti tabelu 2). Broj trombocita tokom antivirusne terapije treba pratiti nedeljno, dok se ne postigne stabilan broja trombocita, uglavnom oko 50 000-70 000/mikrolitru. Nakon toga, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, jednom mesečno. Ukoliko broj trombocita pređe ciljnu vrednost, razmotriti smanjenje dnevne doze za 25 mg. Preporuka je da se sačeka 2 nedelje, kako bi se videli efekti ovog i svih narednih prilagođavanja doza.

Ne sme se prekoračiti doza od 100 mg eltrombopaga jednom dnevno.

Tabela 2 Prilagođavanje doze leka Elmopag kod pacijenta sa HCV-om tokom antivirusne terapije

* Kod pacijenata koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno uvođenje leka u dozi 25 mg svakog drugog dana.

• Nakon uvođenja antivirusne terapije, može doći do pada broja trombocita, zbog troga treba izbegavati neposredno smanjivanje doze eltrombopaga.

Obustava terapije

Terapiju lekom Elmopag treba obustaviti ako se nakon 2 nedelje primene leka u dozi od 100 mg ne postigne broj trombocita potreban za započunjanje antivirusne terapije.

Nakon obustave antivirusne terapije, treba prekinuti i primenu leka Elmopag, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid terapije je obavezan i u slučaju prekomernog porasta broja trombocita usled primene leka, kao i kod značajnih iskakanja testova funkcije jetre van referentnih vrednosti.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, eltrombopag treba primenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanje koncentracije kreatinina u serumu i/ili redovnom analizom urina (videti odeljak

„Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka ).

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5) ne smeju da uzimaju eltrombopag, osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi utvrđeni rizik od tromboze portalne vene (videti odeljak

„Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Ukoliko se upotreba eltrombopaga smatra neophodnom kod pacijenata sa ITP-om i oštećenjem funkcije jetre, početna doza treba da bude 25 mg jednom dnevno. Nakon uvođenja nove doze eltrombopaga, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, pacijente treba pratiti tokom 3 nedelje pre povećavanja doze.

Kod pacijenata sa hroničnim HCV-om i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijenti sa hroničnim HCV-om uz oštećenje funkcije jetre, treba da započnu terapiju eltrombopagom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Nakon započinjanja terapije eltrombopagom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, mora se pratiti pacijent tokom 2 nedelje pre povećavanja doze.

Kod pacijenta sa trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre na terapiji eltrombopagom, tokom priprema za invazivne zahvate ili kod pacijenta sa HCV-om na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (TED) (videti odeljke „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” i „Neželjena dejstva” u Sažetku karakteristika leka).

Stariji pacijenti

Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP-om starosti 65 godina i starijih su ograničeni i nema kliničkog iskustva sa primenom eltrombopaga kod pacijenata starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga, sveukupno nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti njegove primene kod pacijenata od 65 ili više godina i mlađih pacijenata. Druga prijavljena klinička iskustva nisu identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenta, ali se povećana osetljivost nekih starijih pacijenta ne može u potpunosti isključiti (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV-om starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je oprez prilikom primene leka kod ovih pacijenta (videti odeljak „Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka” u Sažetku karakteristika leka).

Pacijenti iz istočne/jugoistočne Azije

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata, kao i adolescenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, uključujući one sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Broj trombocita kod pacijenata i nadalje treba redovno kontrolisati i pratiti standardne preporuke o daljem prilagođavanju doze.

Pedijatrijska populacija

Primena eltrombopaga se ne preporučuje kod dece mlađe od godinu dana sa ITP-om, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti. Bezbednost i efikasnost eltrombopaga kod dece i adolescenata (< 18 godina) sa trombocitopenijom povezanom sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Tablete uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon primene bilo kog od sledećih proizvoda-antacidi, mlečni proizvodi (kao i drugi proizvodi ili druga hrana koja sadrži kalcijum), suplementi minerala koji sadrže polivalentne katjone (npr. gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (videti odeljke

„Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija” i „Farmakokinetički podaci” u Sažetku karakteristika leka).

Elmopag 25 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Povidon (K 30);

Celuloza, mikrokristalna (tip 101); Manitol (E421);

Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; Natrijum-skrobglikolat (tip A);

Celuloza, mikrokristalna (tip 102); Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: Hipromeloza (E464); Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk.

Elmopag 50 mg, film tableta:

Jezgro tablete:

Povidon (K 30);

Celuloza, mikrokristalna (tip 101); Manitol (E421);

Hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana; Natrijum-skrobglikolat (tip A);

Celuloza, mikrokristalna (tip 102); Magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete:

Hipromeloza (E464); Makrogol 3350; Titan-dioksid (E171); Talk;

Gvožđe-oksid crveni (E172); Gvožđe-oksid, žuti (E172); Indigo karmin (E132).

Inkompatibilnost Nije primenljivo. Rok upotrebe

30 meseci.

Posebne mere opreza pri čuvanju Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja. Priroda i sadržaj pakovanja

Elmopag, 25 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek

Elmopag, 50 mg, film tableta:

Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC//Alu blister sa 7 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lek.

Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga uputstva za rukovanje lekom)

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.