Eltrombopag Actavis 25mg film tableta

Lek Eltrombopag trombocitopenijom

Actavis je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa primarnom imunskom (ITP), koji ne reaguju na terapiju drugim lekovima (npr. kortikosteroidima,

imunoglobulinima) (videti odeljke4.2 i 5.1).

Lek Eltrombopag Actavis je indikovan za lečenje pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 1 godine i starijih sa primarnom imunskomtrombocitopenijom (ITP), u trajanju od 6 meseci ili duže od postavljanja dijagnoze, koji ne reaguju na terapijudrugimlekovima (npr. kortikosteroidima, imunoglobulinima)(videtiodeljke4.2 i5.1). Lek Eltrombopag Actavis je indikovan u terapiji trombocitopenije kod odraslih pacijenta sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV), kod kojih je stepen trombocitopenije glavni faktor koji sprečava započinjanje ili ograničava mogućnost održavanja optimalneterapije interferonom(videtiodeljke4.4 i5.1). Lek Eltrombopag Actavis je indikovan za terapiju stečene teške aplastične anemije (TAA) kod odraslih pacijenata koji su ili refraktorni na prethodnu imunosupresivnu terapiju ili su pretretirani i neodgovarajući za transplantaciju hematopoetskih matičnih ćelija (videti odeljak 5.1).

Terapiju eltrombopagom treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju hematološkihbolestiilisa iskustvomuterapiji hroničnoghepatitisa Cinjegovihkomplikacija.

Doziranje

Režim doziranja eltrombopaga mora biti individualno prilagođen svakom pacijentu i zasnovan na broju trombocita u krvi. Cilj terapijeeltrombopagomnetreba da budenormalizacija broja trombocita.

Prašak za oralnu suspenziju*može dovesti do veće izloženosti eltrombopagu nego formulacija tablete (videti odeljak 5.2). Kada pacijent prelazi sa formulacije tablete na formulaciju praška za oralnu suspenziju, potrebno je pratiti broj trombocita jednom nedeljno u toku 2 nedelje.

Imunska(primarna)trombocitopenija

Potrebno je primeniti najmanju dozu eltrombopaga kojom se postiže i održava broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru. Doza se prilagođava na osnovu promene broja trombocita tokom terapije. Eltrombopag se ne sme uzimati za normalizaciju broja trombocita. U kliničkim ispitivanjima je pokazano da se broj trombocita obično povećava tokom 1 do 2 nedelje od započinjanja terapije eltrombopagom, i smanjuje unutar 1 do2 nedeljenakonprekida terapije.

1 od34

Odrasliipedijatrijskapopulacijauzrastaod6do17godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, terapiju eltrombopagom treba započeti redukovanom dozom od 25 mg jednomdnevno(videtiodeljak5.2).

Pedijatrijskapopulacijauzrasta1do5godina

Preporučena početna doza eltrombopaga je25 mgjednomdnevno.

*Kod dece od prve do pete godine primenjuje se eltrombopag u obliku praška za oralnu suspenziju. Formulacija eltrombopaga, prašak za oralnu suspenziju, 25 mg, nije registrovana na teritoriji Republike Srbije.

Praćenje i prilagođavanjedoze

Nakon uvođenja eltrombopaga u terapiju, dozu leka treba prilagoditi tako da se postigne i održava broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru, sa ciljem smanjenja rizika od krvarenja. Ne sme se prekoračiti dnevna doza od 75 mg.

Tokom trajanja terapije eltrombopagom treba redovno pratiti kliničke hematološke testove i testove funkcije jetre, a režim doziranja prilagođavati u skladu sa brojem trombocita, kako je navedeno u Tabeli 1 u nastavku. Tokom terapije eltrombopagom, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku (KKS), jednom nedeljno uključujući i broj trombocita i razmaz periferne krvi, do postizanja stabilnog broja trombocita (≥ 50000/mikrolitru tokom najmanje 4 nedelje). Nakon toga potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući brojtrombocita, kao irazmaz periferne krvijednom mesečno.

Tabela1 Prilagođavanjedoze eltrombopaga kodpacijenatasaITP

Brojtrombocita

< 50000/mikrolitru nakon najmanje2 nedeljeterapije

≥50000/mikrolitru do

≤ 150000/mikrolitru

Prilagođavanjedozeiliodgovora

Povećatidnevnudozuza 25mgdomaksimalnih75 mg/dan*.

Primeniti najmanju dozu eltrombopaga i/ili propratnu ITP terapiju za održavanje broja trombocita kojom se možesprečitiilismanjitikrvarenje.

> 150000/mikrolitru do Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje

≤ 250000/mikrolitru

kako bi se procenio efekat terapije i izvršilo dalje prilagođavanje doze♦.

> 250000/mikrolitru Obustaviti primenu eltrombopaga i povećati učestalost laboratorijskog praćenja trombocita na dva puta nedeljno.

Kada broj trombocita bude ispod 100000/mikrolitru, ponovo započeti terapiju eltrombopagom dnevnom dozomumanjenomza 25 mg.

*Za pacijentekoji uzimajudozu od25mg eltrombopaga svakidrugidan, povećati dozuna25mgjednomdnevno.

♦Za pacijente koji uzimaju dozu od 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, potrebno je razmotriti smanjenje doze na 12,5 mg jednom dnevno (film tablete od 12,5 mg nisu registrovane u Republici Srbiji) ili dozu od 25 mg svakidrugidan.

Eltrombopag se može primeniti uz druge lekove za terapiju ITP. U skladu sa tim treba prilagoditi dozu drugih lekova za lečenje ITP, kako bi se izbeglo prekomerno povećanje broja trombocita tokom terapije eltrombopagom.

Potrebno je sačekati najmanje 2 nedelje da se ispolji efekat prilagođavanja doze leka na broj trombocita pacijenta. Zbogtoga tokomovogperioda netreba razmatrati ponovnoprilagođavanje doze.

Uobičajeni način prilagođavanja doze eltrombopaga, bilo da se radi o smanjenju ili povećanju doze, treba da bude25 mgjednom dnevno.

2 od34

Obustavaterapije

Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako se nakon 4 nedelje primene leka u dozi od 75 mg jednom dnevnobrojtrombocita nepoveća donivoa potrebnog za sprečavanjekliničkiznačajnogkrvarenja.

Kliničku procenu stanja pacijenta potrebno je vršiti periodično i odluku o nastavku terapije treba da donese ordinirajući lekar za svakog pacijenta ponaosob. Kod pacijenta koji nisu bili podvrgnuti splenektomiji, to uključuje evaluaciju povezanu sa splenektomijom. Moguća je ponovna pojava trombocitopenije nakon obustaveterapije(videtiodeljak4.4).

Trombocitopenija povezana sa hroničnimhepatitisomC(HCV)

Prilikom istovremene primene eltrombopaga i antivirotika, za detaljnije informacije o bezbednosnim podacima ili kontraindikacijama potrebno je videti kompletne Sažetke karakteristika lekova koji se istovremenoprimenjuju.

U kliničkimispitivanjima, brojtrombocita obično počinje da sepovećava unutar prvenedelje od započinjanja terapije eltrombopagom. Cilj terapije eltrombopagom treba da bude postizanje najmanje vrednosti broja trombocita potrebnog za uvođenje antivirusne terapije, u skladu sa preporukama kliničke prakse. Tokom antivirusne terapije, cilj lečenja treba da bude održavanje broja trombocita na nivou koji sprečava rizik od krvarenja, što je uglavnom oko 50000 - 75000/mikrolitru. Broj trombocita > 75000/mikrolitru treba izbegavati. Treba primenjivati najmanju dozu eltrombopaga kojom se postižu terapijske ciljne vrednosti. Prilagođavanjedoze sezasniva na odgovoru upogledu broja trombocita.

Početnirežimdoziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HCV istočno/jugoistočnoazijskog porekla ili pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (videtiodeljak5.2).

Praćenje i prilagođavanjedoze

Dozu eltrombopaga treba povećavati za 25 mg svake dve nedelje ako je potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost broja trombocita potrebna za započinjanje antivirusne terapije. Pre uvođenja antivirusne terapije, broj trombocita treba pratiti na nedeljnom nivou. Nakon započinjanja antivirusnog lečenja, može doći do smanjenja broja trombocita, zbog toga treba izbegavati neposredno prilagođavanje doze eltrombopaga (videti Tabelu 2).

Tokomantivirusne terapije, dozu eltrombopaga treba prilagođavatipo potrebi, kako bise izbegloredukovanje doze peginterferona zbog smanjenja broja trombocita koje može biti faktor rizika za krvarenje (videti Tabelu 2). Broj trombocita tokom antivirusne terapije treba pratiti nedeljno, dok se ne postigne stabilan broja trombocita, uglavnom oko 50000-70000/mikrolitru. Nakon toga, potrebno je kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući broj trombocita i razmaz periferne krvi, jednom mesečno. Ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljnu vrednost, potrebno je razmotriti smanjenje dnevne doze za 25 mg. Preporuka je da se sačeka 2 nedelje, kakobiseuočili efektiovogisvihnarednih prilagođavanja doza.

Nesmeseprekoračitidoza od100 mgeltrombopaga jednomdnevno.

Tabela2 Prilagođavanjedoze eltrombopaga kodpacijenatasaHCVtokomantivirusneterapije

Brojtrombocita

< 50000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedeljeterapije

≥ 50000/mikrolitru do ≤ 100000/mikrolitru

> 100000/mikrolitru do

≤ 150000/mikrolitru

Prilagođavanjedozeiliodgovora

Povećati dnevnu dozu za 25 mg do maksimalnih 100 mg/dan.

Primeniti najmanju dozu eltrombopaga koja je potrebna da bise izbegla redukcija dozepeginterferona.

Smanjiti dnevnu dozu za 25 mg. Sačekati 2 nedelje

kako biseprocenio efekat terapije i izvršilodalje

prilagođavanjedoze♦.

3 od34

> 150000/mikrolitru Obustaviti terapiju eltrombopagom, povećati učestalost laboratorijskog praćenja broja trombocita na dva puta nedeljno.

Kada je broj trombocita 100000/mikrolitru, terapija se mora ponovo započeti dnevnom dozom smanjenom za 25 mg*.

* Kod pacijenata koji uzimaju 25 mg eltrombopaga jednom dnevno, treba razmotriti ponovno uvođenje leka u dozi 25mgsvakog drugog dana.

♦Nakon uvođenja antivirusne terapije, može doći do smanjenja broja trombocita, zbog troga treba izbegavati neposrednosmanjivanje dozeeltrombopaga.

Obustavaterapije

Terapiju eltrombopagom treba obustaviti ako se nakon 2 nedelje primene leka u dozi od 100 mg ne postigne brojtrombocita potrebanza započunjanjeantivirusneterapije.

Nakon obustave antivirusne terapije, treba prekinuti i primenu eltrombopaga, osim ako drugačije nije opravdano. Prekid terapije je obavezan i u slučaju prekomernog povećanja broja trombocita usled primene leka, kaoi kodznačajnihporemećaja vrednosti parametara testova funkcijejetre.

Teška aplastična anemija

Početni režim doziranja

Terapiju eltrombopagom treba započeti u dozi od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata istočno/ jugoistočnoazijskog porekla, terapiju eltrombopagom treba započeti redukovanom dozom od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Terapiju ne treba započinjati kod pacijenta sa postojećim citogenetskim poremećajima na hromozomu 7.

Praćenje i prilagođavanje doze

Hematološki odgovor zahteva titraciju doze, uobičajeno do 150 mg, i može trajati do 16 nedelja nakon početka terapije eltrombopagom (videti odeljak 5.1). Dozu eltrombopaga treba prilagoditi povećavanjem doze za 50 mg svake 2 nedelje prema potrebi radi postizanja ciljnog broja trombocita ≥ 50000/mikrolitru. Pacijentima koji uzimaju 25 mg jednom dnevno, treba povećati dozu na 50 mg jednom dnevno pre povećavanja doze za 50 mg. Ne sme se prekoračiti doza od 150 mg dnevno. Moraju se redovno pratitikliničko laboratorijski testovi krvi i jetre tokom terapije eltrombopagom i promeniti režim doziranja eltrombopaga na osnovu broja trombocita kao što je prikazano u Tabeli 3.

Tabela 3 Prilagođavanja doze eltrombopaga kod pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom

Broj trombocita

< 50000/mikrolitru nakon najmanje 2 nedelje terapije

Prilagođavanje doze ili odgovora

Povećati dnevnu dozu za 50 mg do maksimalnih 150 mg/dnevno.

Pacijentima koji uzimaju 25 mg dnevno, povećati dozu na 50 mg dnevno pre povećavanja ukupne doze za 50 mg.

> 50000/mikrolitru do< 150000/mikrolitru Koristiti najmanju dozu eltrombopaga radi održavanja broja trombocita.

> 150000/mikrolitru do< 250000/mikrolitru

> 250000/mikrolitru

Smanjiti dnevnu dozu za 50 mg. Sačekati 2 nedelje za procenu efekata ove ili naknadnih prilagođavanja doza.

Prekinuti primenu eltrombopaga; najmanje tokom jedne nedelje.

Kada broj trombocita dostigne ≤ 100000/mikrolitru, ponovo započeti terapiju dozom smanjenom za 50 mg.

4 od34

Smanjenje doze za pacijente sa odgovorom u sve tri krvne loze (leukociti, eritrociti, trombociti)

Kod pacijenata koji su postigli odgovor u sve tri krvne loze, uključujući nezavisnost od transfuzije, koji traje najmanje 8 nedelja: doza eltrombopaga se može smanjiti za 50%.

Ako broj ćelija ostane stabilan posle 8 nedelja pri smanjenoj dozi, mora se prekinuti terapija eltrombopagom i pratiti broj ćelija. Ako broj trombocita bude <30000/mikrolitru, hemoglobin bude < 9 g/dL ili apsolutni broj neutrofila (ANC) < 0,5 x 109/L može se opet započeti terapija eltrombopagom sa prethodno efektivnom dozom.

Prekid terapije

Ukoliko se hematološki odgovor ne pojavi nakon 16 nedelja terapije eltrombopagom, terapiju treba prekinuti. Ako se otkriju novi citogenetski poremećaji, mora se proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom odgovarajući (videti odeljak 4.4 i 4.8). Prekomeran odgovor u broju trombocita (kao što je navedeno u Tabeli 3) ili značajni poremećaji u laboratorijskim testovima funkcije jetre takođe zahtevaju prekid terapije eltrombopagom (videti odeljak 4.8).

Posebnepopulacije

Oštećenjefunkcijebubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, eltrombopag treba primenjivati sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanjekoncentracije kreatinina u serumu i/ili redovnomanalizomurina (videtiodeljak5.2).

Oštećenjefunkcije jetre

Eltrombopag se ne sme primenjivati kod pacijenata sa ITP i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥ 5), osimukolikoočekivana korist neprevazilaziutvrđenirizikodtrombozeportalnevene(videti odeljak4.4).

Ukoliko se upotreba eltrombopaga smatra neophodnom kod pacijenata sa ITP i oštećenjem funkcije jetre, početna doza mora da bude 25 mg jednom dnevno. Nakon uvođenja nove doze eltrombopaga, kod pacijenata sa oštećenjemfunkcijejetre, pacijentetreba pratititokom3 nedeljeprepovećavanja doze.

Kod pacijenata sa trombocitopenijom, sa hroničnim HCV i blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≤ 6) nije potrebno prilagođavanje doze. Pacijenti sa hroničnim HCV i teškom aplastičnom anemijom uz oštećenje funkcije jetre, treba da započnu terapiju eltrombopagom u dozi od 25 mg jednom dnevno (videti odeljak 5.2). Nakon započinjanjaterapije eltrombopagom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, mora se pratiti pacijent tokom 2 nedeljeprepovećavanja doze.

Kod pacijenta sa trombocitopenijom i uznapredovalom hroničnom bolešću jetre na terapiji eltrombopagom, tokom priprema za invazivne zahvate ili kod pacijenta sa HCV na antivirusnoj terapiji, postoji povećan rizik od neželjenih događaja, uključujući dekompenzaciju jetre i tromboembolijske događaje (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Starije osobe

Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa ITP starosti 65 godina i starijih su ograničeni i nema kliničkog iskustva sa primenom eltrombopaga kod pacijenata starijih od 85 godina. U kliničkim ispitivanjima eltrombopaga, sveukupno nisu uočene klinički značajne razlike u bezbednosti njegove primene između pacijenata starosti 65 godina ili starijih i mlađih pacijenata. Druga prijavljena klinička iskustva nisu identifikovala razlike u odgovoru između starijih i mlađih pacijenta, ali se povećana osetljivost nekih starijih pacijenata ne možeu potpunostiisključiti(videtiodeljak5.2).

Podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenata sa HCV i TAA starijih od 75 godina su ograničeni. Potreban je oprez prilikomprimene leka kod ovihpacijenata (videti odeljak4.4).

Pacijentiizistočne/jugoistočneAzije

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla, uključujući one sa oštećenjem funkcije jetre, terapiju eltrombopagom treba započeti dozom od 25 mg jednom dnevno(videtiodeljak5.2). Broj trombocita kod pacijenata i nadalje treba redovno kontrolisati i pratiti standardne preporuke o daljem prilagođavanju doze.

5 od34

Pedijatrijskapopulacija

Primena eltrombopaga se ne preporučuje kod dece mlađe od godinu dana sa ITP, zbog nedovoljno podataka o bezbednosti i efikasnosti. Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod dece i adolescenata (< 18 godina) sa trombocitopenijom ili TAA povezanom sa hroničnom infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.

Načinprimene

Za oralnuupotrebu.

Lek Eltrombopag Actavis, film tablete treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon primene bilo kog od proizvoda kao što su antacidi, mlečni proizvodi (ili drugiproizvodi hrane koja sadrži kalcijum), suplementi minerala koji sadrže polivalentne katjone (npr. gvožđe, kalcijum, magnezijum, aluminijum, selen i cink) (videti odeljke4.5 i 5.2).

Preosetljivostna aktivnu supstancuilina bilokoju odpomoćnihsupstancileka navedenihuodeljku 6.1. 4.4. Posebnaupozorenjaimereoprezapriupotrebileka

Kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV sa uznapredovalom hroničnom bolešću jetre definisanom malom koncentracijom albumina ≤ 35 g/L ili indeksom modela terminalnog stadijuma bolesti jetre (engl. model for end stage liver disease, MELD) ≥ 10, pri primeni eltrombopaga u kombinaciji sa terapijom zasnovanom na interferonima, postoji povećan rizik od pojave neželjenih dejstava, uključujući potencijalnu dekompenzaciju jetre sa smrtnim ishodom i tromboembolijske događaje. Dodatno, korist od primene terapije prema udelu postignutog održivog virološkog odgovora (engl. sustained virological response, SVR) kod ovih pacijenata je bila skromna u poređenju sa placebom (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35 g/L), pri poređenju sa celom grupom. Terapiju eltrombopagom kod ovih pacijenata treba da započnu isključivo lekari sa iskustvom u lečenju uznapredovalog HCV i to samo onda kada rizik od trombocitopenije ili obustave antivirusne terapije zahteva intervenciju. Ukoliko se terapija smatra klinički opravdanom, potrebno je pažljivo praćenje ovih pacijenata.

Kombinacija sadirektnodelujućimantivirusnimlekovima

Nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga u kombinaciji sa direktno delujućim antivirusnimlekovima, kojisu odobreniza terapiju hroničnoghepatitisa C.

Rizikodhepatotoksičnosti

Primena eltrombopaga može narušiti normalnu funkciju jetre i izazvati tešku hepatotoksičnost, koja može biti životnougrožavajuća (videtiodeljak4.8).

Pre započinjanja terapije eltrombopagom treba proveriti vrednosti alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i koncentracije bilirubina u serumu, zatim svake dve nedelje tokom faze prilagođavanja doze, a zatim mesečno nakon uspostavljanja ustaljene doze. Eltrombopag inhibira UGT1A1 i OATP1B1, što može dovesti do indirektne hiperbilirubinemije. Ako je koncentracija bilirubina povećana, treba pristupiti određivanju frakcije bilirubina. Ukoliko su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, testove treba ponoviti unutar 3 do 5 dana. Ukoliko se potvrdi da su vrednosti funkcionalnih testova jetre u serumu van referentnih vrednosti, treba nastaviti praćenje dok se isti ne svedu na referentne vrednosti, stabilizuju ili vrate na početne vrednosti. Primenu eltrombopaga treba obustaviti ako se vrednosti ALT povećaju (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN) kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre ili ≥ 3 puta kod pacijenata koji su pre započinjanja terapije imali povećane vrednosti transaminaza ili> 5 puta GGN, uzavisnostikojijeparametar manjiiako jepovećanje:

• progresivnoili;

• perzistentnotokom≥ 4nedelje, ili;

• udruženosa povećanimkoncentracijama direktnogbilirubina ili;

• udruženosa kliničkimsimptomima oštećenja funkcije jetreiliznacima dekompenzacijejetre.

Potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa dijagnostikovanim oboljenjem jetre. Kod pacijenata sa ITP i TAA, moraju se primeniti manje početne doze eltrombopaga. Potrebno je pažljivo pratiti

6 od34

pacijente sa oštećenjem funkcije jetre kod kojih se primenjujeeltrombopag(videtiodeljak4.2).

Dekompenzacijajetre(primenasa interferonom)

Dekompenzacija jetre kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C: potrebno je praćenje pacijenata sa malim početnim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) iliMELD indeksom≥ 10.

Pacijenti sa hroničnim HCV i cirozom jetre tokom terapije interferonom alfa imaju povećan rizik od razvoja dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja kod pacijenata sa trombocitopenijomi HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) javljaju se češće u grupi pacijenata lečenih eltrombopagom (11%) nego u placebo grupi (6%). Kod pacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeksom ≥10, primećen je 3 puta veći rizik od dekompenzacije jetre, kao i povećan rizik od neželjenih događaja sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima sa manje uznapredovalim oboljenjem jetre. Dodatno, korist od primene terapije prema udelu postignutog SVR u poređenju sa placebom je bila skromna kod ovih pacijenata (naročito kod pacijenata čije su početne koncentracije albumina ≤ 35g/L) kada je poređenje rađeno sa celokupnom grupom. Kod ovih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi u odnosu na rizik od primene. Kod pacijenata sa takvim karakteristikama potrebno je pažljivo praćenje u cilju otkrivanja znakova i simptoma dekompenzacije jetre. Kriterijume za obustavu terapije treba pogledati u Sažetku karakteristika leka za odgovarajući interferon. Terapiju eltrombopagom treba prekinuti ukoliko se obustavi terapija antivirusnim lekovima usleddekompenzacijejetre.

Trombotičke/tromboembolijskekomplikacije

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV koji su na terapiji interferonom (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom, odnosno 6 od 484 pacijenta (1%) u grupi sa placebom doživelo je tromboembolijski događaj (TED). Zabeležene trombotičke/tromboembolijskekomplikacijeuključivalesu i venskeiarterijske događaje.

U većini slučajeva, TED nisu ozbiljnog karaktera i povukli su se do kraja kliničkog ispitivanja. Tromboza portalne vene bila je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag u odnosuna < 1% za grupu sa placebom). Nije uočena specifična vremenska povezanost između početka terapije ipojave TED. Pacijenti sa malim koncentracijama albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10 imali su 2 puta veći rizik od pojave tromboembolijskih događaja u odnosu na pacijente sa većim koncentracijama albumina; pacijenti starosti ≥ 60 godina imali su dvostruko veći rizik za TED u poređenju sa mlađim pacijentima. Kod takvih pacijenata eltrombopag treba primenjivati isključivo nakon pažljivog razmatranja očekivane koristi od primene leka u odnosu na rizik. Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju otkrivanja pojave znakova isimptoma TED.

Povećan rizik od pojave tromboembolijskih događaja utvrđen je kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre, koji su u toku pripreme za invazivnu intervenciju lečenih dozom od 75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 2 nedelje. TED se javio kod šest od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji su primali eltrombopag (svi u sistemu vene porte), odnosno dva od 145 (1%) pacijenata u grupi koja je koristila placebo (jedan u sistemu vene porte i jedan infarkt miokarda). Kod 5 od 6 pacijenata lečenih eltrombopagom javile su se trombotičke komplikacijepri broju trombocita > 200000/mikrolitara i unutar 30 dana od poslednje doze eltrombopaga. Eltrombopag nije indikovan za lečenje trombocitopenije kod pacijenata sa hroničnom bolešću jetre koji se pripremaju za invazivne procedure. U kliničkim ispitivanjima primene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP, tromboembolijski događaji su uočeni kod smanjenih ili normalnih vrednosti broja trombocita. Potreban je oprez kada se eltrombopag primenjuje kod pacijenata sa poznatimfaktorima rizika za nastanak tromboembolije, uključujući ali ne ograničavajući se na: nasledne (npr. faktor V Leiden) ili stečene faktore rizika (npr. deficijencija AT III, antifosfolipidni sindrom), stariju populaciju, dugotrajnu imobilizaciju, maligne bolesti, kontraceptivnu ili hormonsku supstitucionu terapiju, hiruršku intervenciju/traumu, gojaznost i pušenje. Broj trombocita treba pažljivo pratiti i razmotriti smanjenje doze ili obustavu terapije eltrombopagom, ukoliko broj trombocita prevazilazi ciljne vrednosti (videti odeljak 4.2). Odnos koristi i rizika treba razmotriti kod pacijenata kojiimajurizikodTEDbilo koje etiologije.

U kliničkim ispitivanjima refraktorne teške aplastične anemije nije bilo prepoznatih TED, međutim, rizik od tih događaja se ne može isključiti u ovoj populaciji pacijenata zbog ograničenog broja izloženih pacijenata. S obzirom da je za pacijente s teškom aplastičnom anemijom (150 mg/dan) indikovana najveća odobrena doza i zbog prirode reakcije, TED se može očekivati u ovoj populaciji pacijenata.

Eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP i oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor ≥5), osim ukoliko očekivana korist od primene leka ne prevazilazi rizik za nastanak tromboze vene porte. Kada se lečenje smatra prikladnim, potreban je oprez prilikom primene eltrombopaga kod pacijenata sa oštećenjem

7 od34

funkcije jetre(videtiodeljke4.2 i4.8).

Krvarenjenakonprekidaprimeneeltrombopaga

Trombocitopenija će se verovatno ponovo javiti nakon prekida primene eltrombopaga kod pacijenata sa ITP. Nakon obustave terapije eltrombopagom, kod većine pacijenta broj trombocita se vraća na početne vrednosti unutar 2 nedelje, što povećava rizik od krvarenja, a u određenim slučajevima može dovesti do krvarenja. Rizik od krvarenja se povećava ukoliko se terapija eltrombopagom prekine u prisustvu antikoagulanasa ili antitrombocitnih lekova. Ukoliko se obustavlja primena eltrombopaga, preporučuje se ponovno uvođenje terapije za ITP u skladu sa važećim terapijskim smernicama. Dodatne terapijske mere mogu uključiti i prekid antikoagulantne i/ili antitrombocitne terapije, poništavanje efekta antikoagulanasa ili primene trombocita. Tokom 4 nedelje nakon prekida terapije eltrombopagom broj trombocita treba pratitinedeljno.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HCV, nakon obustave primene peginterferona, ribavirina i eltrombopaga, zabeležena je povećana incidenca krvarenja iz gastrointestinalnog trakta, uključujući ozbiljne i slučajeve sa smrtnim ishodom. Nakon obustave terapije, pacijente treba pažljivo pratiti u cilju otkrivanja znakova ilisimptoma gastrointestinalnog krvarenja.

Formiranje vlakana retikulina u koštanojsržiirizikodfibrozekoštanesrži

Primena eltrombopaga može povećati rizik od razvoja ili progresije stvaranja vlakana retikulina u koštanoj srži. Još uvek nije potvrđen značaj ovih saznanja, kao ni sa drugim agonistima trombopoetinskih receptora (TPO-R).

Pre započinjanja terapije eltrombopaga, potreban je detaljan pregled razmaza periferne krvi radi utvrđivanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija. Nakon postizanja stabilne doze eltrombopaga, jednom mesečno treba proveriti kompletnu krvnu sliku sa leukocitarnom formulom. Ukoliko se uoči prisustvo nezrelih formi ćelija ili displastičnih ćelija, potrebno je proveriti u perifernom razmazu krvi da li je došlo do novih ili pogoršanja postojećih morfoloških poremećaja ćelija (npr. pojava eritrocita u obliku suze ili eritrociti sa prisutnim jedrom, nezrelih leukocita) ili pojave citopenije. Ukoliko se kod pacijenta jave novi ili pogoršaju postojeći morfološki poremećaji ili citopenije, primenu eltrombopaga treba prekinuti i razmotriti odluku o biopsijikoštanesrži, uključujućiibojenje uzorka za otkrivanjefibroze.

Progresija postojećegmijelodisplastičnogsindroma (MDS)

Postoji zabrinutost zasnovana na teoriji da bi agonisti trombopoetinskih receptora (TPO-R) mogli stimulisati progresiju postojećih hematoloških maligniteta, poput MDS. Agonisti trombopoetskih receptora (TPO-R) su faktori rasta koji dovode do ekspanzije progenitorskih trombopoetskih ćelija, njihove diferencijacije i stvaranja trombocita.TPO-Rsu predominantno eksprimiranina površinićelija mijeloidneloze.

U kliničkim ispitivanjima sa TPO-R agonistima kod pacijenata sa MDS, zabeleženi su slučajevi prolaznog povećanja broja blastnih ćelija, a prijavljeni su i slučajevi progresije MDS u akutnu mijeloidnu leukemiju (AML). Kod odraslih i starijih pacijenata, dijagnozu ITP ili teške aplastične anemije treba postaviti isključivanjem drugih kliničkih stanja koja se manifestuju trombocitopenijom, a posebno se mora isključiti dijagnoza MDS. Potrebno je razmotritiaspiraciju koštane srži i biopsiju, tokom trajanja same bolesti i terapije, kod pacijenata sa stalnimsimptomima ili neuobičajenim znacima kao što su povećanje broja perifernih blasta, posebno kodpacijenata starijihod60 godina.

Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije koja je posledica MDS nisu utvrđeni. Eltrombopag se ne sme koristiti van kliničkih ispitivanja za lečenje trombocitopenije koja je posledica MDS.

Citogenetski poremećajii progresija MDS/AML kod pacijenata sa TAA

Poznato je da se citogenetskiporemećaji mogu javljati kod pacijenata sa TAA. Nije poznato da li eltrombopag povećava rizik od citogenetskih poremećaja kod pacijenta sa TAA. U kliničkoj studiji faze II refraktorne TAA sa eltrombopagom sa početnom dozom od 50 mg/dan (koja se povećava svake 2 nedelje do maksimalnih 150 mg/dan) (ELT112523), incidenca novih citogenetskih poremećaja je zabeležena kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (njih 4 je imalo promene u hromozomu 7)]. Srednje vreme studije za citogenetskeporemećaje je bilo 2,9 meseci.

U kliničkoj studiji faze II refraktorne TAA sa eltrombopagom i dozom od 150 mg/dan (sa etničkim ili

8 od34

starosnim modifikacijama prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih poremećaja je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (gde je kod 3 slučaja bilo promena u hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenata je imalo normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata je imalo citogenetski poremećaj u 3. mesecu terapije eltrombopagom a jedan pacijent je imao citogenetski poremećaj u 6. mesecu.

U kliničkim studijama TAA sa eltrombopagom, 4% pacijenata (5/133) je imalo postavljenu dijagnozu MDS. Srednje vreme postavljanja dijagnoze je bilo 3 meseca od početka terapije eltrombopagom.

Kod pacijenata sa TAA koji su refraktorni ili su bili previše tretirani prethodnom imunosupresivnom terapijom, preporučuje se ispitivanje koštane srži aspiracijom na citogene pre započinjanja terapije eltrombopagom, u 3. mesecu terapije i 6 meseci nakon toga. Ukoliko se otkriju nove citogenetske abnormalnosti, potrebno je proceniti da li je nastavak terapije eltrombopagom opravdan.

Promenenaočima

Pojava katarakte zabeležena je u toksikološkim studijama eltrombopaga na glodarima (videti odeljak 5.3). U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijomiHCV kojisu primaliterapiju interferonom (n=1439) progresija postojeće ili pojava katarakte zabeležena je kod 8% pacijenta iz grupe pacijenata lečenih eltrombopagom, odnosno 5% pacijenata iz grupe koja je primala placebo. Prijavljena su krvarenja u retini, uglavnom 1. i 2. stepena kod pacijenata sa HCV-om koji su primali interferon, ribavirin i eltrombopag (2% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagom i 2% iz grupe koja je dobila placebo). Krvarenja su se javljala na površini retine (preretinalno), ispod retine (subretinalno) ili unutar samog tkiva retine. Preporučuju serutinskioftalmološkipregledipacijenata.

ProduženjeQT/QTcintervala

Ispitivanje QTc intervala na zdravim dobrovoljcima koji su primali 150 mg eltrombopaga dnevno, nije pokazalo klinički značajne efekte na srčanu repolarizaciju. Produženje QTc intervala bilo je zabeleženo u kliničkim ispitivanjima pacijenata sa ITP i pacijenata sa trombocitopenijom i HCV. Nije poznat klinički značajovihproduženja QTcintervala.

Izostanakodgovora na terapijueltrombopagom

Ukoliko dođe do izostanka odgovora na terapiju eltrombopagom ili neadekvatog održavanja broja trombocita tokom primene eltrombopaga u okviru preporučenog doznog intervala, neophodno je bez odlaganja potražitiuzročnefaktore, uključujući povećanjeretikulina ukoštanojsrži.

Pedijatrijskapopulacija

Prethodnonavedena upozorenja imereopreza za ITPodnoseseina pedijatrijskupopulaciju.

Interferencija sa laboratorijskimtestovima

Eltrombopag je intenzivno obojen i zbog toga ima potencijal da interferira sa određenim laboratorijskim testovima. Kod pacijenata koji su primenjivali eltrombopag su zabeleženi promena boje seruma i interferencija sa testovima za određivanje ukupnog bilirubina i kreatinina. Ukoliko rezultati laboratorijskih testova i kliničkih opservacija nisu konzistentni, ponovno testiranje primenom neke druge metode može pomoći u utvrđivanju validnostirezultata.

Lek Eltrombopag Actavis sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po film tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma“.

InhibitoriHMGCoAreduktaze

Primena doze od75 mg eltrombopaga jednom dnevno tokom 5 dana u kombinaciji sa pojedinačnom dozom od 10 mg rosuvastatina (supstrat za OATP1B1 i BCRP), kod 39 zdravih odraslih ispitanika, dovela je do povećanja koncentracije rosuvastatina u plazmi Cmax za 103% (90% interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI]: 82%, 126%) i vrednsoti PIK0-∞ 55% (90% interval pouzdanosti CI: 42%, 69%). Takođe se očekuju interakcije sa drugim inhibitorima HMG-CoA reduktaze, uključujući atorvastatin,

9 od34

fluvastatin, lovastatin, pravastatin i simvastatin. Ako se statini primenjuju istovremeno sa eltrombopagom, treba razmotriti smanjenje doze statina uz praćenje eventualne pojave neželjenih dejstava statina (videti odeljak5.2).

SupstratizaOATP1B1i BCRP

Potreban je oprez pri istovremenoj primeni eltrombopaga i supstrata OATP1B1 (npr. metotreksat) i BCRP supstrata (npr. topotekani metotreksat) (videtiodeljak 5.2).

SupstraticitohromaP450

U ispitivanjima na humanim mikrozomima jetre, eltrombopag (do 100 mikromola) nije pokazao in vitro inhibiciju CYP450 enzima 1A2, 2A6, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 i 4A9/11, dok se za enzime CYP2C8 i CYP2C9 pokazao kao inhibitor što je izmereno primenom paklitaksela i diklofenaka kao ispitivanih supstrata. Primena eltrombopaga u dozi od 75 mg jednom dnevno tokom 7 dana kod 24 zdrava ispitanika muškog pola nije inhibirala niti indukovala metabolizam supstrata za 1A2 (kofein), 2C19 (omeprazol), 2C9 (flurbiprofen) ili 3A4 (midazolam) kod ljudi. Ne očekuju se klinički značajne interakcije pri istovremenojprimeni eltrombopaga iCYP450 supstrata (videti odeljak5.2).

InhibitoriHCVproteaze

Nije potrebno prilagođavanje doze pri istovremenoj primeni eltrombopaga sa telaprevirom ili boceprevirom. Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga u dozi od 200 mg sa telaprevirom u dozi od750 mgsvakih8 satinijepromenila koncentracijutelaprevira uplazmi.

Istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga u dozi od 200 mg u kombinaciji sa boceprevirom u dozi od800 mg svakih 8 sati nije promenila vrednost PIK(0-τ) boceprevira u plazmi, ali je povećala vrednost Cmax za 20% i smanjila vrednost Cmin za 32%. Klinički značaj smanjenja vrednosti Cmin nije ustanovljen, a preporučujesepojačano kliničkoilaboratorijskopraćenjesupresijeHCV.

Uticajdrugihlekova na eltrombopag Ciklosporin

Uočeno je smanjenje izloženosti eltrombopagu pri istovremenoj primeni sa ciklosporinom (BCRP inhibitor) u dozama od 200 mg i 600 mg. Istovremena primena doze od 200 mg ciklosporina dovela je do smanjenja vrednosti Cmax eltrombopaga za 25% i PIK0-∞ eltrombopaga za 18%. Istovremena primena ciklosporina u dozi od 600mg smanjila je vrednost Cmax eltrombopaga za 39% i vrednost PIK0-∞ eltrombopaga za 24%. Dozvoljeno je prilagođavanje doze eltrombopaga tokom terapije na osnovu broja trombocita kod svakog pacijenta individualno (videti odeljak 4.2). Potrebno je praćenje broja trombocita najmanje jednom nedeljno tokom 2 do 3 nedelje kada se eltrombopag istovremeno primenjuje sa ciklosporinom. Može bitipotrebnopovećanjedoze eltrombopaga uzavisnosti odbroja trombocita.

Polivalentnikatjoni(helacija)

Eltrombopag sa polivalentnim katjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena i cinka stvara helate. Primena pojedinačne doze eltrombopaga u dozi od 75 mg sa antacidom koji sadrži polivalentne katjone (1524 mg aluminijum hidroksida i 1425 mg magnezijum karbonata) dovela je do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 70% (90% interval pouzdanosti: 64%, 76%) i Cmax za 70% (90% interval pouzdanosti: 62%, 76%). Eltrombopag treba uzeti najmanje dva sata pre ili četiri sata nakon sledećih proizvoda: antacida, mlečnih proizvoda ili suplemenata minerala koji sadrže polivalentne katjone, kako bi se izbeglo značajno smanjenje resorpcije eltrombopaga usled stvaranja helata (videti odeljke4.2 i5.2).

Lopinavir/ritonavir

Istovremena primena eltrombopaga sa lopinavirom/ritonavirom može dovesti do smanjenja koncentracije eltrombopaga. Kliničko ispitivanje na 40 zdravih dobrovoljaca je pokazalo da istovremena primena pojedinačne doze eltrombopaga od 100 mg u kombinaciji sa ponovljenom dozom od 400mg lopinavira/100 mg ritonavira dva puta dnevno dovodi do smanjenja vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 17% (90% interval pouzdanosti: 6,6%, 26,6%). Zbog toga je potreban oprez prilikom istovremene primene eltrombopaga i lopinavira/ritonavira. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita, kako bi se osigurala

10 od34

primena odgovarajućedozeeltrombopaga kada sezapočinjeiliobustavlja primena lopinavira/ritonavira.

InhibitoriiinduktoriCYP1A2iCYP2C8

Eltrombopag se metaboliše različitim metaboličkim putevima, uključujući CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1, i UGT1A3 (videti odeljak 5.2). Malo je verovatno da lekovi koji inhibiraju ili indukuju jedan enzim značajno utiču na koncentracije eltrombopaga u plazmi, dok lekovi koji inhibiraju ili indukuju veći broj enzima mogu povećati(npr. fluvoksamin)ilismanjiti(npr. rifampicin)koncentracijeeltrombopaga.

InhibitoriHCVproteaze

Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija lek-lek ukazuju da istovremena primena ponovljenih doza boceprevira od 800 mg svakih 8 sati ili telaprevira od 750 mg svakih 8 sati sa pojedinačnom dozom eltrombopaga od200 mg, nedovodidokliničkiznačajnepromene koncentracija eltrombopaga u plazmi.

Lekoviza terapijuITP

Lekovi koji se koriste u terapiji ITP, u kombinaciji sa eltrombopagom, a koji su ispitivani u kliničkim studijama uključivali su kortikosteroide, danazol i/ili azatioprin, intravenske imunoglobuline (IVIG) i anti-D imunoglobulini. Prilikom primene eltrombopaga u kombinaciji sa navedenim lekovima koji se koriste u terapiji ITP, treba redovno pratiti broj trombocita, kako bi broj trombocita ostao u okviru preporučenih granica (videtiodeljak4.2).

Interakcije sa hranom

Primena eltrombopag tablete ili praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma (npr. obrok koji uključuje mlečne proizvode), značajno je smanjila vrednosti PIK0-∞ i Cmax eltrombopaga u plazmi. Nasuprot tome, primena eltrombopaga 2 sata pre, ili 4 sata nakon obroka sa velikim sadržajem kalcijuma ili sa hranom sa malim sadržajem kalcijuma [< 50 mg kalcijuma], nije dovela do klinički značajne promeneizloženosti eltrombopagu u plazmi(videtiodeljak4.2).

Primena pojedinačne doze od 50 mg eltrombopaga u obliku tablete sa standardnim visokokaloričnim doručkom sa velikim sadržajem masti, koji uključuje i mlečne proizvode, smanjuje srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga uplazmiza 59%, odnosnoCmax za 65%.

Primena pojedinačne doze od 25 mg eltrombopaga u obliku praška za oralnu suspenziju uz obrok sa velikim sadržajem kalcijuma, umerenim udelom masti i umerenom kalorijskom vrednošću, dovela je do smanjenja srednje vrednosti PIK0-∞ eltrombopaga u plazmi za 75% i srednje vrednosti Cmax za 79%. Međutim ovosmanjenje izloženosti bilo je manje izraženo kada je pojedinačna doza od 25 mg eltrombopag praška za oralnu suspenziju primenjena 2 sata pre obroka sa velikim sadržajem kalcijuma (srednja vrednost PIK0-∞ jesmanjena za 20%, a srednja vrednost Cmax za 14%).

Hrana sa malim sadržajem kalcijuma (< 50 mg kalcijuma), uključujući voće, nemasnu šunku, govedinu koji nisu obogaćeni (bez dodatog kalcijuma, magnezijuma ili gvožđa), voćne sokove,, sojino mleko koje nije obogaćeno i žitarice koje nisu obogaćene, ne utiču značajno na izloženost eltrombopagu u plazmi, bez obzira na kalorijsku vrednost ilisadržaj masti(videtiodeljke4.2 i 4.5).

Trudnoća

Podaci o primeni eltrombopaga kod trudnica nisu dostupni, ili su ograničeni. Studije na životinjama su pokazalereproduktivnutoksičnost(videti odeljak5.3).Potencijalnirizikza ljudskupopulaciju nijepoznat.

Primena leka Eltrombopag Actavisutokutrudnoćesenepreporučuje. Ženeu reproduktivnomperiodu/kontracepcija kodmuškaracaižena

Primena leka Eltrombopag Actavis se ne preporučuje kod žena koje su u reproduktivnom periodu, a koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato da li se eltrombopag ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ispitivanja na životinjama su pokazala da se eltrombopag verovatno izlučuje u majčino mleko (videti odeljak 5.3); zbogtoga se ne može isključiti rizik za odojče. Odluku o tome da li da se prekine dojenje ili da se nastavi/prekine terapija lekom

11 od34

Eltrombopag Actavis, treba doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete, kao i korist primene terapije za ženu.

Plodnost

Pri izloženosti leku koja je slična onoj kod ljudi, nije utvrđen uticaj na plodnost ženki ili mužjaka pacova. Međutim, ne možeseisključitirizikza ljude(videtiodeljak5.3).

Eltrombopag ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Kada se razmatra sposobnost pacijenata da izvršava zadatke koji zahtevaju rasuđivanje, motoričke i kognitivne sposobnosti, treba imati na umu kliničko stanje pacijenta i profil neželjenih reakcija eltrombopaga, uključujući vrtoglavicu ismanjenu budnost.

Imunska trombocitopenijakododraslihipedijatrijskihpacijenata

Bezbednost eltrombopaga ispitana je kod odraslih pacijenata (N=763) tokom sveukupnih, dvostruko slepih, placebom kontrolisanih studija TRA100773A i B, TRA102537 (RAISE) i TRA113765, u kojima su 403 pacijenta bila izložena primeni eltrombopagu i 179 izloženih placebu, kao dodatak podacima iz završenih studija otvorenog dizajna (N=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) i TRA112940 (videti odeljak 5.1). Pacijenti su primali ispitivani lek do 8 godina (u studiji EXTEND). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešće zabeležena neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, obuhvataju mučninu, dijareju, povećanje vrednosti alaninaminotransferazeiboloveu leđima.

Bezbednost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 1 do 17 godina) sa prethodno lečenim ITP je prikazana u dve studije (N=171) (videti odeljak 5.1). PETIT2 (TRA115450) je bila iz dva dela, dvostruko slepa i otvorena, randomizovana, placebom kontrolisana studija. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=63) ili placebo (n=29) do 13 nedelja u periodu randomizacije studije. PETIT (TRA108062) je studija koja se sastoji iz tri dela, sa raspoređenom kohortom, otvorena i dvostruko slepa, randomizovana, placebom kontrolisana. Pacijenti su bili randomizovani u odnosu 2:1 i primali su eltrombopag (n=44) ili placebo (n=21), do 7 nedelja. Profilneželjenih dejstava bio je sličan onom kod odraslih osoba, uz neka dodatna neželjena dejstva navedena u tabeli u nastavku teksta, označena znakom ♦. Najčešća neželjena dejstva kod pedijatrijskih pacijenta sa ITP uzrasta 1 godine i starijih (učestalost ≥ 3% i češće nego kod placeba) bila su infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, nazofaringitis, kašalj, pireksija, bol u abdomenu, orofaringealan bol, zubobolja irinoreja.

TrombocitopenijasaHCVinfekcijomkododraslihpacijenata

Studija ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 ispitanika je dobijalo eltrombopag) i studija ENABLE 2 (TPL108390 n=805) su randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane, multicentrične studije u kojima se procenjivala efikasnost i bezbednosti eltrombopaga kod pacijenata sa trombocitopenijom i HCV infekcijom, koji su inače bili prikladni za započinjanje antivirusne terapije. U ispitivanjima HCV, populacija za procenu bezbednosti je obuhvatila sve randomizovane pacijente koji su primili lek u dvostruko slepom ispitivanju tokom drugog dela studije ENABLE 1 (terapija eltrombopagom kod n=450, lečenje placebom kod n=232) i ENABLE 2 studija (terapija eltrombopagom kod n=506, primena placeba kod n=252). Pacijenti su analizirani na osnovu primljene terapije (ukupna populacija za procenu bezbednosti iz dvostruko slepog ispitivanja, eltrombopag n=955 i placebo n=484). Najznačajnija zabeležena ozbiljna neželjena dejstva bila su hepatotoksičnost i trombotični/tromboembolijski događaji. Najčešća neželjena dejstva, koja su se javila kod najmanje 10% pacijenata, uključivala su glavobolju, anemiju, smanjeni apetit, kašalj, mučninu, dijareju, hiperbilirubinemiju, alopeciju, svrab, mijalgiju, pireksiju, umor, simptome slične gripu, asteniju, drhtavicu i edeme.

Teška aplastična anemija kod odraslih pacijenata

Bezbednost primene eltrombopaga kod teške aplastične anemije procenjena je u otvorenoj studiji sa jednom grupom (n=43) u kojoj je 11 pacijenata (26%) bilo na terapiji > 6 meseci i 7 pacijenata (16%) bilo na terapiji > 1 godine (videti odeljak 5.1). Najčešće neželjene reakcije kod najmanje 10% pacijenata obuhvataju glavobolju, vrtoglavicu, kašalj, orofaringealnu bol, curenje iz nosa, mučninu, dijareju, abdominalnu bol,

12 od34

povećanevrednosti transaminaza, artralgiju, bolove u ekstremitetima, mišićne spazme, umor i pireksiju.

Lista neželjenihdejstava

Neželjene reakcije u studijama kod odraslih pacijenata sa ITP (n=763), pedijatrijskih pacijenata sa ITP (N=171), kod pacijenata sa HCV (n=1520), kod pacijenata sa TAA (n=43) i u postmarketinškom periodu navedene su u daljem tekstu i klasifikovane prema MedDRA sistemu klasifikacije organa i prema učestalosti. Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su navedene po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju je zasnovana na sledećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko(<1/10000); inepoznato(ne možeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka).

IspitivanapopulacijasaITP

Klasasistema organa Infekcijeiinfestacije

Neoplazme– benigne, maligne i neodređene(uključujućicistei polipe)

Poremećajikrvii limfnog sistema

Poremećajiimunskogsistema

Poremećajimetabolizma i ishrane

Psihijatrijskiporemećaji

Poremećajinervnogsistema

Poremećajioka

Učestalost

veoma često

često

povremeno

povremeno

često

povremeno

povremeno

često

povremeno

često povremeno

često

povremeno

često

Neželjenodejstvo

nazofaringitis♦, infekcijegornjeg dela respiratornogtrakta♦

faringitis, grip, oralniherpes, pneumonija,sinuzitis, tonzilitis, infekcije respiratornog trakta,gingivitis

infekcija kože

kancer rektosigmoidnogdela debelogcreva

anemija,eozinofilija,leukocitoza, trombocitopenija, smanjenevrednosti hemoglobina,smanjenjebroja leukocita

anizocitoza,hemolitička anemija, mijelocitoza,povećan broj nesegmentovanih neutrofila, prisustvo mijelocita, povećanjebroja trombocita, povećanevrednosti hemoglobina hipersenzitivnost(preosetljivost)

hipokalemija, smanjenje apetita, povećana koncentracija mokraćnekiselineukrvi anoreksija,giht,hipokalcemija

poremećajispavanja, depresija apatija,promeneraspoloženja, plačljivost

parestezija,hipoestezija,somnolencija, migrena

tremor, poremećaji ravnoteže, dizestezija, hemipareza, migrena sa aurom, periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija,poremećaj govora,toksična neuropatija, vaskularna glavobolja

suvoća oka, zamućenvid, bolu oku, smanjenje oštrinevida

13 od34

Poremećajiuha ilabirinta Kardiološkiporemećaji

Vaskularniporemećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji

Gastrointestinalniporemećaji

Hepatobilijarniporemećaji

Poremećajikožeipotkožnog tkiva

Poremećajimišićno-koštanog sistema ivezivnogtkiva

Poremećajibubrega i urinarnogsistema

Poremećajireproduktivnog sistema idojki Opštiporemećajiireakcije na mestuprimene

povremeno

često povremeno

često

povremeno

veoma često često povremeno

veoma često

često

povremeno

veoma često

često

povremeno

često

povremeno

veoma često često

povremeno često

povremeno

često

često

zamućenjesočiva, astigmatizam,kortikalna katarakta, pojačano suzenje, krvarenje retine, retinalna pigmentna epiteliopatija, oštećenje vida, poremećaj u rezultatima testova oštrine vida,blefaritis, suvikeratokonjunktivitis

boluuhu, vertigo

tahikardija, akutni infarkt miokarda, kardiovaskularniporemećaj,cijanoza, sinusna tahikardija,produženjeQT intervala na elektrokardiogramu

tromboza dubokihvena, hematomi,naleti vrućine embolija,površinskitromboflebitis,crvenilo lica

kašalj♦

orofaringealna bol♦, rinoreja♦

plućna embolija, infarkt pluća, nelagodnost u nosu, orofaringealni plikovi,poremećaji sinusa, sindromapnejeu snu

mučnina,dijareja

ulceracijeu ustima, zubobolja♦, povraćanje, bolu abdomenu*, krvarenjeu ustima, flatulencija

*veoma čestokodpedijatrijskihpacijenata sa ITP

suvoća usta, glosodinija, osetljivost abdomena (na dodir), promeneboje stolice, trovanje hranom, ubrzana peristaltika creva, hematemeza, neprijatanosećaju ustima povećanevrednostialaninaminotransferaze†

povećanevrednostiaspartat

aminotransferaze†,

hiperbilirubinemija, poremećajfunkcijejetre holestaza, lezija jetre, hepatitis, oštećenje jetreuzrokovanolekom

osip, alopecija,hiperhidroza, generalizovani svrab,petehije

urtikarija,dermatoze, hladanznoj, eritem, melanoza, poremećajipigmentacije,diskoloracija kože, ljuštenjekože

boluleđima

mialgija,spazmi mišića, mišićno-koštana bol, boloviu kostima

mišićna slabost

proteinurija, povećanevrednostikreatinina u

krvi, trombotična mikroangiopatija sa

bubrežnominsuficijencijom‡

bubrežna insuficijencija, leukociturija, lupusni nefritis, nokturija, povećane koncentracijeureeu krvi, povećane vrednostiodnosa protein/kreatinina uurinu menoragija

pireksija*, bolu grudima,astenija

* veoma čestokodpedijatrijskihpacijenata

14 od34

sa ITP

Ispitivanja

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

povremeno

često povremeno

povremeno

osećaj vrućine, krvarenje na mestu uboda u krvni sud,osećaj nervoze, zapaljenje, rane, malaksalost, osećaj stranogtela

povećanevrednostialkalnefosfatazeu krvi povećana koncentracija albumina u krvi, povećane koncentracijeukupnih proteina,smanjenjekoncentracije albumina ukrvi, povećanjepHurina opekotineodsunca

♦Dodatnaneželjenadejstvazabeleženaupedijatrijskimstudijama(uzrast1do17godina).

† Povećanevrednosti alanin aminotransferaze iaspartat aminotransferazemoguda se javeistovremeno,iakosa manjomučestalošću.

‡ Grupisantermin sa preporučenimpojmovimaakutnooštećenjebubregaibubrežna insuficijencija.

IspitivanapopulacijasaHCV(ukombinacijisaantivirusnominterferoniribavirinterapijom)

Klasasistemaorgana

Infekcijeiinfestacije

Neoplazme–benigne, maligne i neodređene (uključujućicisteipolipe)

Poremećajikrvii limfnog sistema

Poremećajimetabolizma i ishrane

Psihijatrijskiporemećaji

Poremećajinervnogsistema

Poremećajioka

Poremećajiuha ilabirinta Kardiološkiporemećaji Respiratorni, torakalni

i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Učestalost

često

povremeno često

veoma često često povremeno veoma često često

često povremeno

veoma često često

često

često često

veoma često često

veoma često često

Neželjenodejstvo

infekcije urinarnog sistema, infekcije gornjeg dela respiratornog trakta, bronhitis, nazofaringitis, influenca, oralniherpes

gastroenteritis,faringitis maligna neoplazma jetre

anemija limfopenija

hemolitička anemija smanjenjeapetita

hiperglikemija,abnormalnigubitaktelesnemase

depresija,anksioznost, poremećajspavanja stanjekonfuzije,agitacija

glavobolja

vrtoglavica, poremećaj pažnje, disgeuzija, hepatička encefalopatija,letargija,poremećajpamćenja, parestezija katarakta, retinalni eksudati, suvoća oka, očni ikterus, retinalnokrvarenje

vertigo palpitacije kašalj

dispneja, orofaringealnibol, dispneja prinaporu, produktivnikašalj

mučnina,dijareja

povraćanje, ascites, bolu abdomenu, bol u gornjem delutrbuha, dispepsija, suva usta, konstipacija, distenzija abdomena, zubobolja, stomatitis, gastroezofagealna refluksna bolest, hemoroidi, osećaj nelagodnosti u

abdomenu,varikozitetijednjaka

15 od34

Hepatobilijarniporemećaji

Poremećajikožei potkožnogtkiva

Poremećaji mišićno-

povremeno

često

povremeno

veoma često često

povremeno

veoma često

krvarenjevarikozitetajednjaka,gastritis, aftoznistomatitis

hiperbilirubinemija,žutica,oštećenjefunkcijejetre uzrokovanolekovima

tromboza veneporte, insuficijencija jetre

svrab

osip, suvoća kože, ekcem, osippraćensvrabom, eritem, hiperhidroza, generalizovanisvrab,alopecija

lezije na koži, promena boje kože, hiperpigmentacija kože, noćnoznojenje

mijalgija

koštanogsistema ivezivnog

tkiva često artralgija, spazam mišića, bol u leđima, bol u

Poremećajibubrega i urinarnogsistema Opštiporemećajiireakcije na mestuprimene

Ispitivanja

povremeno

veoma često

često

povremeno

često

povremeno

ekstremitetima, mišićno-skeletnibol,boloviukostima

trombotična mikroangiopatija sa akutnom bubrežnom

insuficijencijom†, dizurija

pireksija, umor, bolestslična gripu,astenija, drhtavica

razdražljivost, bol, malaksalost, reakcija na mestu primene injekcije, bol u grudima koji nije srčanog porekla, edem, periferniedem

svrab na mestu primene injekcije, osip na mestu primene injekcije,nelagodnostugrudima

povećanakoncentracija bilirubina ukrvi, smanjenjetelesne mase, smanjen broj leukocita, smanjene vrednosti hemoglobina, smanjenbroja neutrofila,povećanevrednosti INR, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, povećane koncentracijeglukozeu krvi, smanjene koncentracijealbumina ukrvi

produženjeQT intervala na elektrokardiogramu

† Grupisani termin sa preporučenim terminima oligurija, bubrežna insuficijencija i oštećenjefunkcijebubrega.

Ispitivana populacija sa teškom aplastičnom anemijom Klasasistemaorgana Učestalost Neželjeno dejstvo

Poremećajikrviilimfnog sistema Poremećajimetabolizma i ishrane

Psihijatrijskiporemećaji Poremećaji nervnogsistema

Poremećajioka

Respiratorni,torakalnii medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarniporemećaji

Često

Često

Često Veomačesto Često

Često

Veomačesto Često

Veomačesto

Često

Veomačesto

Neutropenija, infarktslezine

Preopterećenje gvožđem, smanjen apetit,hipoglikemija, povećanapetit

Anksioznost, depresija Glavobolja, vrtoglavica Sinkopa

Suvooko,katarakta,žutaprebojenost oka, zamućen vid, oštećenje vida, plutajuće čestice u staklastom telu

Kašalj, orofaringealnibol, rinoreja Epistaksa

Dijareja, mučnina, krvarenje desni,abdominalnibol

Plikovi na oralnoj sluzokoži, bol u ustima, povraćanje, abdominalna neprijatnost, konstipacija, abdominalna distenzija, disfagija, promenabojestolice, oticanje jezika, poremećaj gastrointestinalne pokretljivosti, flatulencija

Povećane vrednostitransaminaza

16 od34

Često

Nepoznato

Povećanekoncentracijebilirubinaukrvi (hiperbilirubinemija), žutica Oštećenjejetreuzrokovano lekovima*

*Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog

Poremećajikožeipotkožnog Često tkiva

lekovima kodpacijenata sa ITP i HCV Petehije,osip,svrab,urtikarija,lezijena koži, makularni osip

Nepoznato Promena bojekože, hiperpigmentacija kože

Poremećajimišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Poremećajibubrega i urinarnogsistema Opštiporemećajii reakcijena mestu primene

Ispitivanja

Veomačesto

Često Često

Veomačesto Često

Često

Artralgija,boluekstremitetima, mišićnispazam

Boluleđima, mijalgija,bolu kostima Hromaturija

Umor, pireksija, drhtavica

Astenija, periferniedem, malaksalost

Povećanevrednostikreatin fosfokinaze

Opisodabranih neželjenihdejstava Trombotički/tromboembolijskidogađaji(TED)

Od ukupnog broja odraslih pacijenata sa ITP koji su bili na terapiji eltrombopagom (n=446) u 3 kontrolisane i 2 nekontrolisane kliničke studije, 17 pacijenata je doživelo ukupno 19 TED (navedene redosledom prema opadajućoj učestalosti): trombozu dubokih vena (n=6), plućnu emboliju (n=6), akutni infarkt miokarda (n=2), infarkt mozga (n=2), emboliju (n=1) (videti odeljak4.4).

U placebom kontrolisanom ispitivanju (n=288, bezbednosna populacija), nakon 2 nedelje terapije u okviru priprema za invazivne procedure, 6 od 143 (4%) odraslih pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre koji su dobijali eltrombopag, doživelo je 7 tromboembolijskih događaja u sistemu vene porte, dok su 2 od 145 (1%) pacijenata u placebo grupi doživela 3 tromboembolijska događaja. Pet od 6 pacijenta lečenih eltrombopagom doživelo je tromboembolijski događaj pri broju trombocita > 200000/mikrolitru.

Nisu identifikovani specifični faktori rizika kod pacijenata koji su doživeli tromboembolijski događaj, sa izuzetkom broja trombocita ≥ 200000/mikrolitru (videti odeljak4.4).

U kontrolisanim ispitivanjima pacijenata sa trombocitopenijom i HCV (n=1439), 38 od 955 pacijenata (4%) lečenih eltrombopagom doživelo je TED, dok je u placebo grupi TED imalo 6 od 484 pacijenta (1%). Tromboza vene porte bila je najčešći TED u obe terapijske grupe (2% kod pacijenata koji su primali eltrombopag, u poređenju sa < 1% za placebo) (videti odeljak 4.4). Pacijenti koji su imali male koncentracije albumina (≤ 35 g/L) ili MELD indeks ≥ 10 imali su dvostruko veći rizik od TED, u poređenju sa pacijentima sa većim koncentracijama albumina; pacijenti stariji od 60 godina imali su dvostruko veći rizikodTED u poređenjusa mlađimpacijentima.

Dekompenzacijajetre(primenasainterferonom)

Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom C i cirozom, tokom terapije alfa interferonom povećan je rizik od dekompenzacije jetre. U dva kontrolisana klinička ispitivanja pacijenata sa trombocitopenijom i HCV, dekompenzacija jetre (ascites, hepatička encefalopatija, krvarenje iz varikoziteta, spontani bakterijski peritonitis) zabeležena je češće u grupi koja je primenjivala eltrombopag (11%), nego u grupi sa placebom (6%). Kodpacijenata sa malom početnom koncentracijom albumina (≤ 35 g/L) ili sa MELD indeksom ≥ 10 na početku terapije, postojao je tri puta veći rizik od dekompenzacije jetre, uz povećan rizik od neželjenih dejstava sa smrtnim ishodom u poređenju sa pacijentima koji su imali manje uznapredovalu bolest jetre. Kod ovih pacijenata eltrombopag se može primeniti samo nakon pažljive procene očekivane koristi u odnosu na rizik. Pacijente sa ovim karakteristikama treba pažljivo pratiti u cilju otkrivanja znakova i simptoma dekompenzacijejetre(videtiodeljak4.4).

Hepatotoksičnost

17 od34

U kontrolisanim kliničkim studijama hroničnog ITP kod pacijenata koji su na terapiji eltrombopagom, zabeleženo jepovećanje vrednosti ALT, ASTikoncentracije bilirubina userumu (videtiodeljak4.4).

Ova povećanja su uglavnom bila blaga (prvog do drugog stepena), reverzibilna i nisu bila udružena sa klinički značajnim simptomima koji bi ukazivali na oštećenje funkcije jetre. U tri placebom kontrolisana klinička ispitivanja kod odraslih sa hroničnim ITP, poremećaj funkcionalnih testova jetre četvrtog stepena se javio kod jednog pacijenta u placebo grupi i jednog pacijenta u grupi koja je primenjivala eltrombopag. U dva placebom kontrolisana klinička ispitivanja kod pedijatrijskih pacijenta (uzrasta 1 do 17 godina) sa hroničnim ITP, zabeležene su vrednosti ALT ≥ 3 x GGN kod 4,7% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagomikod0% iz grupekoja jedobijala placebo.

Udva kontrolisana klinička ispitivanja kodpacijenta sa HCV, zabeleženesu vrednostiALT iliAST

≥ 3 x GGN kod 34% slučajeva u grupi koja je primenjivala eltrombopag i 38% slučajeva u placebo grupi. Kod većine pacijenatakoji primenjuju eltrombopag u kombinaciji sa peginterferonom/ribavirinom će se javiti indirektna hiperbilirubinemija. Ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN je prijavljen kod 76% pacijenata iz grupe koja jelečena eltrombopagomi kod 50% pacijenata iz grupekoja jedobijala placebo.

U fazi II studije refraktorne TAA sa jednom grupom, istovremena vrednost ALT ili AST >3 x GGN sa ukupnim (indirektnim) bilirubinom >1,5 x GGN je prijavljen kod 5% pacijenata. Ukupni bilirubin >1,5 x GGN zabeležen je kod 14% pacijenata.

Trombocitopenijanakonprekida primeneterapije

U tri kontrolisana klinička ispitivanja ITP, nakon prekida primene terapije, zabeleženo je prolazno smanjenje broja trombocita na vrednosti manje od početnih kod 8% pacijenata iz grupe lečenih eltrombopagomi kod 8% pacijenata iz grupekoja jedobijala placebo(videtiodeljak4.4).

Nagomilavanjeretikulinaukoštanojsrži

Tokom studije, nijedan pacijent nije ispoljio znake klinički relevantnih poremećaja koštane srži, niti su njihovi klinički nalazi ukazivali na disfunkciju koštane srži. Kod malog broja pacijenata sa ITP, terapija eltrombopagomje obustavljena usledpovećanja retikulina ukoštanojsrži(videtiodeljak4.4).

Citogenetski poremećaji

U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa početnom dozom eltrombopaga 50 mg/dan (uvećavana je svake 2 nedelje do najviše 150 mg/dan) (ELT112523), zabeležena je incidenca novih citogenetskih poremećaja kod 17,1% odraslih pacijenata [7/41 (od kojih je njih četvoro imalo promene na hromozomu 7)]. Medijana vremena studije do pojave citogenetskogporemećaja bila je 2,9 meseci.

U fazi II kliničke studije refraktorne TAA sa dozom eltrombopaga 150 mg/dan (sa etničkim ili starosnim modifikacijama prema indikaciji) (ELT116826), incidenca novih citogenetskih poremećaja bila je zabeležena kod 22,6% odraslih pacijenata [7/31 (od kojih je njih troje imalo promene na hromozomu 7)]. Svih 7 pacijenata imalo je normalnu citogenetiku na početku. Šest pacijenata imalo je citogenetski poremećaju 3. mesecu terapije eltrombopagom i jedan pacijent je imao citogenetski poremećaju 6. mesecu.

Hematološkimaligniteti

U otvorenom ispitivanju teške aplastične anemije (TAA) sa jednom grupom, tri (7%) pacijenta su imala postavljenu dijagnozu MDSnakonterapijeeltrombopagom,u dvestudijeu toku (ELT116826iELT116643), 1/28 (4%) i 1/62 (2%) ispitanika je imalo postavljenu dijagnozu MDS ili AML u svakoj studiji.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjenereakcijena ovajlekAgencijiza lekovei medicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekoveimedicinska sredstva Srbije

Nacionalnicentarzafarmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

18 od34

Republika Srbija fax:+381 (0)113951131

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

U slučaju predoziranja, može doći do prekomernog povećanja broja trombocita i kao rezultat toga mogu nastati trombotičke/tromboembolijske komplikacije. U slučaju predoziranja, treba razmotriti oralnu primenu preparata koji sadrže katjone metala poput kalcijuma, aluminijuma ili magnezijuma, a koji imaju sposobnost stvaranja helata sa eltrombopagom kako bi se smanjila resorpcija. Potrebno je pažljivo praćenje broja trombocita. Terapiju eltrombopagom treba ponovo započeti u skladu sa preporukama o doziranju i načinu primene(videtiodeljak4.2).

U kliničkim ispitivanjima prijavljen je jedan slučaj predoziranja, gde je pacijent uneo 5000 mg eltrombopaga. Prijavljene neželjene reakcije su uključivale: blag osip, prolaznu bradikardiju, povećanje vrednosti ALT i AST i umor. Vrednosti enzima jetre mereni između 2. i 18. dana od ingestije, dostiglesu maksimalnu vrednost od 1,6 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti za AST, za ALT 3,9 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti, a za ukupni bilirubin 2,4 puta veće od gornje granice normalnih vrednosti. Broj trombocita je iznosio 672000/mikrolitru 18. dana nakon ingestije, a najveća izmerena vrednost broja trombocita bila je 929000/mikrolitru. Svi poremećaji su uklonjeni bez ostavljanja odgovarajućihposledica, nakontretmana.

S obzirom na to da se eltrombopag ne izlučuje u značajnoj meri preko bubrega i da se u velikom procentu vezujeza proteineplazme, neočekujeseda ćehemodijaliza biti efikasna u eliminacijieltrombopaga.

Farmakoterapijskagrupa: Antihemoragijskilekovi, ostalisistemskihemostatici ATC šifra: B02BX05

Mehanizamdejstva

Trombopoetin (TPO) je glavni citokin uključen u regulaciju megakariopoeze i stvaranja trombocita i predstavlja endogeni ligand za TPO-R. Eltrombopag interaguje sa transmembranskim delom humanog TPO-R i aktivira signal za kaskadu sličnu, mada ne i identičnu, onoj koju aktivira endogeni trombopoetin (TPO), čimepodstičeproliferaciju idiferencijaciju matičnihćelija koštanesrži.

Klinička efikasnostibezbednost

Studijeimunske (primarne)trombocitopenije(ITP)

Dva randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana ispitivanja faze III, RAISE (TRA102537) i TRA100773B, i dve otvorene studije REPEAT (TRA108057) i EXTEND (TRA105325), procenjivali su efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod odraslih pacijenata sa prethodno lečenim ITP. Sveukupno, eltrombopag je primenjen kod ukupno 277 pacijenata sa ITP tokom najmanje 6 meseci i kod 202 pacijenta tokom najmanje 1 godine. Studija faze II, sa jednom grupom, TAPER (CETB115J2411) je procenila bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga i njegovu sposobnost da indukuje održiv odgovor nakon prekida primene terapije kod 105 odraslih pacijenata sa ITP, kod kojih je došlo do relapsa ili nisu odgovorilina terapiju kortikosteroidima (terapija prvelinije).

Dvostrukoslepa,placebomkontrolisanaispitivanja

RAISE: 197 pacijenta sa ITP randomizovano je u dve grupe u odnosu 2:1, grupa koja je primenjivala eltrombopag (n=135) i placebo (n=62), na osnovu statusa izvršene splenektomije, primene lekova za ITP na početku ispitivanja i početnog broja trombocita. Prilagođavanje doze eltrombopaga je rađeno individualno, prema broju trombocita, tokom 6 meseci terapije. Svi pacijenti su započeli terapiju sa inicijalnom dozom od 50 mg eltrombopaga. Od 29. dana do kraja ispitivanja, 15-28% pacijenata lečenih eltrombopagom jeprimalodozu održavanja 25 mg, a29-53% njihjeprimalo75 mg.

Pored toga, pacijenti su mogli postepeno da prestanu sa uzimanjem pratećih lekova za ITP i da primaju terapiju za brzo ublažavanje simptoma (engl. rescue treatment) prema lokalno propisanim standardima

19 od34

lečenja. Više od polovine svih pacijenata, iz svake ispitivane grupe imalo je ≥ 3 prethodno primenjene terapije za ITP, a kod 36% je prethodno izvršena splenektomija.

Medijana početnog broja trombocita je bila 16000/mikrolitru u obe ispitivane grupe, a u grupi pacijenata koji su bili na terapiji eltrombopagom, btoj trombocita se održavao iznad 50000/mikrolitru tokom svakog merenja počevši od 15. dana; nasuprot tome, medijana broja trombocita u placebo grupi ostala je < 30000/mikrolitru tokomcelogispitivanja.

Odgovor na terapiju u vidu broja trombocita od 50000 – 400000/mikrolitru, u odsustvu terapijeza brzo ublažavanje simptoma je postignut kod značajno većeg broja pacijenata lečenih eltrombopagom, tokom 6 meseci terapije (p <0,001). Kod 54% pacijenata lečenih eltrombopagom i 13% pacijenata iz placebo grupe postignut je ovaj nivo odgovora nakon 6 nedelja terapije. Sličan odgovor u broju trombocita se održao tokom trajanja ispitivanja, sa 52%i16%pacijenata koji su imaliodgovor na terapiju nakonperioda od6 meseci.

Tabela4 Rezultatiispitivanjasekundarne bezbednostiizRAISEstudije

Ključnisekundarniparametri praćenja bezbednosti

Kumulativni broj nedelja sa brojem trombocita

≥ 50000-400000/mikrolitru,srednja vrednost (SD)

Pacijenti sa ≥75% merenih vrednosti u ciljnom rasponu vrednosti(50000 do400000/mikrolitru), n(%)

Eltrombopag N=135

11,3 (9,46)

51 (38)

Placebo N=62

2,4 (5,95)

4 (7)

p-vrednosta

Pacijenti sa krvarenjem (stadijumi 1-4 prema SZO) u bilo komperiodu tokom6 meseci, n(%)

p-vrednosta

Pacijentisa krvarenjem(stadijumi2-4 prema SZO)ubilo komperiodu tokom6 meseci, n(%)

< 0,001

106 (79)

0,012

44 (33)

56 (93)

32 (53)

p-vrednosta

Potreba zaterapijom za brzo ublažavanje simptoma, n(%) p-vrednosta

Pacijenti kojisuprimaliterapijuza ITPna početkuispitivanja (n)

Pacijenti kojisu imalitendenciju smanjenja iliprekida primene početne terapije, n (%)b

p-vrednosta

0,002 24 (18)

0,001

63

37 (59)

0,016

25 (40)

31

10 (32)

a Modellogističkeregresijeprilagođenzarandomizacijustratifikovanih varijabli.

b 21 od 63 (33%) pacijenta lečenih eltrombopagom koji su koristili druge lekove za lečenje ITP na početku ispitivanja, trajno suprekinuliprimenusvih prethodnih lekova zaITP.

Na početku ispitivanja, više od 70% pacijenata sa ITP u svakoj ispitivanoj grupi, prijavilo je pojavu nekog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO), a više od 20% je prijavilo klinički značajno krvarenje (stadijumi 2-4 prema SZO). Udeo pacijenata lečenih eltrombopagom sa nekim oblikom krvarenja (stadijumi 1-4) i klinički značajnim krvarenjem (stadijumi 2-4) smanjen je u odnosu na početnu vrednost za približno 50% od 15. dana dokraja ispitivanja, tokomšestomesečnogperioda lečenja.

TRA100773B: Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio procenat pacijenata koji reaguju na terapiju, odnosno pacijenti sa ITP koji su ispoljili povećanje broja trombocita ≥ 50000/mikrolitru 43. dana u odnosu na početne vrednosti od < 30000/mikrolitru; pacijenti koji su prekinuli sa terapijom pre planiranog završetka zbog broja trombocita >200000/mikrolitru se smatraju onima koji reaguju na terapiju, dok oni koji su prekinuli terapiju iz bilo kog drugog razloga se smatraju onima koji ne reaguju na lečenje, bez obzira na broj trombocita. Ukupno 114 pacijenata prethodno lečenih od ITP je randomizovano u grupe u odnosu 2:1, grupa na terapiji eltrombopagom(n=76) iplacebo grupa (n=38).

20 od34

Tabela5 RezultatiefikasnostiizstudijeTRA100773B

Eltrombopag

N=74

Placebo

N=38

Ključniprimarniparametar praćenja efikasnosti

Pogodniza analizu efikasnosti, n

Pacijenti sa brojem trombocita ≥ 50000/mikrolitru nakon 42.dana terapije (u poređenju sa početnimvrednostima

< 30000/mikrolitru), n(%)

73 37

43 (59) 6 (16)

p-vrednosta < 0,001

Ključnisekundarniparametar praćenja efikasnosti

Pacijentisa procenomkrvarenja 43. dana, n

Krvarenje(stadijumi1-4 prema SZO), n(%)

51

20 (39)

30

18 (60)

p-vrednosta 0,029

a Modellogističkeregresijeprilagođenzarandomizacijustratifikovanih parametara.

U oba ispitivanja, RAISE i TRA100773B, odgovor na terapiju eltrombopagom je bio sličan placebu, nezavisno od primene drugih lekova za lečenje ITP, statusu u vezi sa izvršenomsplenektomijom i početnim brojemtrombocita (≤ 15000/mikrolitru,> 15000/mikrolitru) prilikomrandomizacije.

U ispitivanjima RAISE i TRA100773B, u podgrupi pacijenata sa ITP kojima je početna vrednost trombocita ≤ 15000/mikrolitru, srednja vrednost broja trombocita nije dostigla ciljnu vrednost (> 50000/mikrolitru), iako je u obe studije 43% pacijenata odgovorilo na terapiju eltrombopagom nakon 6 nedelja. Dodatno, u RAISE studiji, 42% pacijenata sa početnim brojem trombocita ≤ 15000/mikrolitru lečenih eltrombopagom odgovorilo je na terapiju na kraju šestomesečnog perioda ispitivanja. Četrdeset dva do 60% pacijenata lečenih eltrombopagom u RAISE studiji primalo je dozu leka od 75 mg, od 29. dana do kraja lečenja.

Studijeotvorenogdizajna,bezkontrolnegrupe

REPEAT (TRA108057): Ovo ispitivanje otvorenog dizajna, sa ponovljenom primenom doza (tri ciklusa u trajanju od 6 nedelja terapije, praćena periodom od 4 nedelje bez terapije), je pokazalo da periodična primena višestrukihciklusa eltrombopaga nepokazujegubitakodgovora.

EXTEND (TRA105325): Eltrombopag je primenjivan kod 302 pacijenta sa ITP u produžetku otvorenog ispitivanja, 218 pacijenata je završilo 1 godinu, 180 je završilo 2 godine, 107 je završilo 3 godine, 75 je završilo 4 godine, 34 je završilo 5 godina i 18 je završilo 6 godina ispitivanja. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 19000/mikrolitru pre primene eltrombopaga. Medijana broja trombocita nakon 1, 2, 3, 4, 5, 6 i 7 godina ispitivanja iznosila je 85000/mikrolitru, 85000/mikrolitru, 105000/mikrolitru, 64000/mikrolitru, 75000/mikrolitru, 119000/mikrolitru, odnosno 76000/mikrolitru.

21 od34

TAPER (CETB115J2411): Ovo je bila studija faze II sa jednom grupom, koja je obuhvatila pacijente sa ITP lečene eltrombopagom, nakon neuspešne terapije kortikosteroidima, lekovima prve linije, nezavisno od vremena od postavljanja dijagnoze. U studiju je uključeno ukupno 105 pacijenata, koji su terapiju eltrombopagom započeli u dozi od 50 mg jednom dnevno (25 mg jednom dnevno kod pacijenata istočno/jugoistočnoazijskog porekla). Doza eltrombopaga je korigovana tokom perioda lečenja, na osnovu individualnogbroja trombocita, ucilju postizanja broja trombocita ≥ 100000/mikrolitru.

Od 105 pacijenata koji su bili uključeni u ispitivanje i koji su primili najmanje jednu dozu eltrombopaga, 69 pacijenata (65,7 %) je završilo terapiju i 36 pacijenata (34,3 %) je rano prekinulo terapiju.

Analiza održivog odgovora bez terapije

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo pacijenata sa održanim odgovorom bez lečenja do 12. meseca. Pacijenti koji su postigli broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru i održali broj trombocita oko 100000/mikrolitru tokom 2 meseca (bez smanjenja vrednosti ispod 70000/mikrolitru) bili su prikladni za postupno smanjivanje doze eltrombopaga i prekid terapije. Da bi se smatralo da je postignut održani odgovor bez terapije, kod pacijenta je trebalo da bude održan broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za hitne slučajeve, i tokom perioda postepenog smanjivanja doze i nakon prekida terapije do 12. meseca.

Trajanje postepenog smanjivanja doze je bilo individualno u zavisnosti od početne doze i odgovora pacijenta. Raspored postepenog smanjivanja doze je preporučivao smanjivanja doze po 25 mg svake 2 nedelje ako su vrednosti trombocita bile stabilne. Nakon što je dnevna doza bila smanjena na 25 mg tokom 2 nedelje, doza od 25 mg bila je primenjivana samo svaki drugi dan tokom 2 nedelje do prekida terapije. Postepeno smanjivanje doze sprovedeno je u manjim koracima po 12,5 mg svake druge nedelje za pacijente poreklom iz istočne/jugoistočne Azije. Ako se dogodio relaps (definisan kao broj trombocita < 30000/mikrolitru) pacijentima je ponuđen novi ciklus terapije eltrombopagom s odgovarajućom početnom dozom.

Osamdeset devet pacijenata (84,8 %) postiglo je potpuni odgovor (broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru) (1. korak, Tabela 6) i 65 pacijenata (61,9 %) održalo je potpuni odgovor tokom najmanje 2 meseca bez pada broja trombocita ispod 70000/mikrolitru (2. korak, Tabela 6). Četrdeset četiri pacijenta (41,9 %) mogla su postepeno smanjiti dozu eltrombopaga do prekida terapije, istovremeno održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za hitne slučajeve (3. korak, Tabela 6).

Ispitivanje je postiglo primarni parameter praćenja pokazujući da eltrombopag može izazvati održani odgovor bez terapije, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za hitne slučajeve, do 12. meseca kod 32 od 105 uključenih pacijenata (30,5 %; p< 0,0001; 95 % CI: 21,9; 40,2) (4. korak, Tabela 6). Do 24. meseca, 20 od 105 uključenih pacijenata (19,0 %; 95 % CI: 12,0; 27,9) održalo je održivi odgovor bez terapije, bez događaja krvarenja ili korišćenja terapije za brzo ublažavanje simptoma (5. korak, Tabela 6).

Medijana trajanja održivog odgovora nakon prekida lečenja do 12. meseca bila je 33,3 nedelje (minimum-maksimum: 4 - 51), a medijana trajanja održivog odgovora nakon prekida lečenja do 24. meseca bila je 88,6 nedelja (minimum-maksimum: 57-107).

Nakon postepenog smanjivanja doze i prekida terapije eltrombopagom, 12 pacijenata je izgubilo odgovor, 8 od njih je ponovno započelo terapiju eltrombopagomi 7 je imalo povratak odgovora.

Tokom dvogodišnjeg praćenja, 6 od 105 pacijenata (5,7 %) imalo je tromboembolijske događaje, od kojih su3 pacijenta (2,9 %) imala trombozu dubokih vena, 1 pacijent (1,0 %) je imao trombozu površinskih vena, 1 pacijent (1,0 %) je imao trombozu kavernoznog sinusa, 1 pacijent (1,0 %) je imao cerebrovaskularni insult i 1 pacijent (1,0 %) je imao plućnu emboliju. Od 6 pacijenata, 4 pacijenta su imala tromboembolijske događaje koji su prijavljeni kao 3. stepen ili veći, a 4 pacijenta su imala tromboembolijski događaj koji jeprijavljen kao ozbiljan. Nije bilo prijavljenih slučajeva sa smrtnim ishodom.

Dvadeset od 105 pacijenata (19,0 %) imalo je blage do teške događaje krvarenja tokom terapije pre početka postepenog smanjivanja doze. Pet od 65 pacijenata (7,7 %) koji su započeli postepeno smanjivanje doze imalo je blage do umerene događaje krvarenja tokom postepenogsmanjivanja doze. Nije se dogodio nijedan događaj teškog krvarenja tokom postepenog smanjivanja doze. Dva od 44 pacijenta (4,5 %) koji su postepenim

22 od34

smanjivanjem doze prekinuli lečenje eltrombopagom imala su blage do umerene događaje krvarenja nakon prekida lečenja do 12. meseca. Nije se dogodio nijedan događaj teškog krvarenja tokom tog perioda. Nijedan pacijent koji je prekinuo lečenje eltrombopagom i ušao u drugu godinu praćenja nije imao događaj krvarenja tokom druge godine. Dva događaja intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom bila su prijavljena tokom dvogodišnjeg praćenja. Oba događaja su se dogodila tokom terapije, ne u kontekstu postupnog smanjivanja doze. Nije se smatralo da su ti događaji povezani sa ispitivanom terapijom.

Sveukupna analiza bezbednosti je konzistentna sa prethodno prijavljenim podacima i procena odnosa rizika i koristi ostala je nepromenjena za primenu eltrombopaga kod pacijenata sa ITP.

Tabela 6 Udeo pacijenata sa održivim odgovorom bez terapije u 12. mesecu i 24. mesecu (potpuni podaci zaanalizu) u TAPER ispitivanju

Svipacijenti Testiranjehipoteze N=105

1. korak: Pacijenti koji su najmanje jednom postigli brojtrombocita ≥100000/mikrolitru

n(%)

89(84,8)

95 % CI

(76,4;91,0)

p-vrednost

Odbaciti H0

2. korak: Pacijenti koji su održali stabilni broj 65(61,9) (51,9;71,2) trombocita tokom 2 meseca nakon

postizanja 100000/mikrolitru (bez broja <70000/mikrolitru)

3. korak: Pacijenti koji su mogli postepeno 44(41,9) (32,3;51,9) smanjivati dozu eltrombopaga do prekida

lečenja, održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitrubezdogađajakrvarenjaili korišćenja bilo koje terapije za hitne slučajeve

4. korak: Pacijenti sa održanim odgovorom bez 32(30,5) (21,9;40,2) < 0,0001* Da lečenja do 12. meseca, sa održanim brojem

trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja bilo koje terapije za brzo ublažavanje simptoma

5. korak: Pacijenti sa održanim odgovorom bez 20(19,0) (12,0;27,9) lečenja od 12. meseca do 24. meseca,

održavajući broj trombocita ≥ 30000/mikrolitru bez događaja krvarenja ili korišćenja bilo koje terapije za brzo ublažavanje simptoma

N:Ukupan brojpacijenata uterapijskoj grupi.Toje imenilaczaizračunavanjeprocenta (%). n: Broj pacijenata u odgovarajućoj kategoriji.

95 % CI za distribuciju učestalosti je izračunat korišćenjem egzaktne metode Clopper-Pearson. Clopper- Pearson test je korišćen za testiranje dalijeudeo pacijenata saodgovorom bio > 15 %. CI i p-vrednosti su prijavljene. *Ukazujenastatističkuznačajnost(jednostranu)prinivou0,05.

Rezultati analize odgovora na terapiju prema vremenu od dijagnoze ITP

Ad-hoc analiza je sprovedena kod 105 pacijenata, na osnovu vremena od postavljanja dijagnoze ITP, u cilju procene odgovora na eltrombopag u 4 različite kategorije, prema vremenu proteklom od postavljanja dijagnoze ITP (novodijagnostikovani ITP < 3 meseca, perzistentan ITP 3 do < 6 meseci, perzistentan ITP 6 do ≤ 12 meseci, hronični ITP > 12 meseci). ITP dijagnozu manje od 3 meseca je imalo 49% (n=51) pacijenata, kod 20% pacijenata (n=21) dijagnoza je postavljena od 3 do < 6 meseci, kod 17% (n=18) od 6 do ≤ 12 meseci, a kod14% (n=15) > 12meseci.

Do datuma preseka podataka (22. 10. 2021), pacijenti su bili izloženi eltrombopagu uz medijanu trajanja terapije (Q1-Q3) od 6,2 meseca (2,3 – 12,0 meseci). Medijana (Q1-Q3) broja trombocita na početku

23 od34

terapije jeiznosila 16000/mikrolitru (7800 –28000/mikrolitru).

Odgovor u broju trombocita (definisan kao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru najmanje jednom tokom 9 nedelja bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma) je postignut kod 84% (95% CI: 71% do 93%) pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 91% (95% CI: 70% do 99%), odnosno 94% (95% CI: 73% do 100%) pacijenata sa perzistentim ITP (sa dijagnozom ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87% (95%CI:60%do98%) pacijenata sa hroničnimITP.

Stopa potpunog odgovora, definisanog kao broj trombocita ≥ 100000/mikrolitru najmanje jednom do 9. nedelje bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma, je iznosila 75% (95% CI: 60% do 86%), kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 76% (95% CI: 53% do 92%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90%) kod pacijenata sa perzistentim ITP (sa dijagnozom ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 87%(95%CI:60% do98%) kod pacijenata sa hroničnimITP.

Stopa održivog odgovora trombocita, definisanog kao broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru pri najmanje 6 od 8 uzastopnih merenja, bez primene terapije za brzo ublažavanje simptoma tokom prvih 6 meseci studije, je iznosila 71% (95% CI: 56% do 83%) kod pacijenata sa novodijagnostikovanim ITP, 81% (95% CI: 58% do 95%), odnosno 72% (95% CI: 47% do 90,3%) kod pacijenata sa perzistentim ITP (sa dijagnozom ITP 3 do < 6 meseci, odnosno 6 do ≤ 12 meseci) i 80% (95% CI: 52% do 96%) kod pacijenata sa hroničnimITP.

Kada se za procenu koristila skala krvarenja prema SZO, udeo novodijagnostikovanih i pacijenata sa perzistentnim ITP bez krvarenja u 4. nedelji, se kretao od 88% do 95%, u poređenju sa 37% do 57% na početku terapije. Kod pacijenata sa hroničnim ITP, ova stopa je bila 93% u poređenju sa 73% na početku terapije.

Bezbednost eltrombopaga je bila konzistentna u svim ITP kategorijama i u skladu sa njegovim utvrđenim bezbednosnimprofilom.

Klinička ispitivanja poređenja eltrombopaga sa drugim terapijskim opcijama (npr. splenektomija) nisu sprovedena. Preuvođenja terapijetreba razmotriti dugoročnu bezbednost eltrombopaga.

Pedijatrijska populacija(uzrastaod1do17godina)

Bezbednost i efikasnost primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata su ispitane u dve kliničke studije.

TRA115450 (PETIT2): Primarni parametar praćenja ishoda je bio održiv odgovor, definisan kao udeo pacijenata na terapiji eltrombopagom, u poređenju sa placebom, koji su postigli broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru tokomnajmanje 6 od 8 nedelja (bez dodatne terapije), između 5. i 12. nedelje tokom dvostruko slepog perioda randomizacije. Pacijenti su imali dijagnozu hroničnog ITP u periodu od najmanje 1 godine, bili su refraktorni ili su imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP, ili nisu mogli da nastave drugu terapiju za ITP iz medicinskog razloga, a imali su broj trombocita < 30000/mikrolitru. Devedesetdva pacijenta su randomizovana prema tri starosne kohorte(2:1) na terapiju eltrombopagom (n=63) ili placebom(n=29). Doza eltrombopaga mogla seprilagođavatina osnovu broja trombocita individualno kod svakog pojedinačnog pacijenta.

Sveukupno gledano značajno veći udeo pacijenta koji su uzimali eltrombopag (40%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (3%), je postigao primarni parametar praćenja u studiji (odnos verovatnoće:18,0 [95%CI:2,3;140,9]p<0,001), štojebilosličnou svetristarosnekohorte(Tabela 7).

Tabela7 Stope održivog odgovora trombocita na osnovu starosne kohorte kod pedijatrijskih pacijenatasa hroničnimITP

Eltrombopag n/N(%) [95% CI]

Prva kohorta (12do17 godina) 9/23 (39%)

Placebo n/N(%) [95%CI]

1/10 (10%)

24 od34

Druga kohorta (6do11godina)

Treća kohorta (1do5 godina)

[20%, 61%]

11/26 (42%)

[23%, 63%]

5/14 (36%)

[0%, 45%]

0/13 (0%)

[N/P]

0/6 (0%)

[13%, 65%] [N/P]

Kod statistički manjeg broja pacijenta na eltrombopagu je bila potrebna terapija za brzo ublažavanje simptoma tokom perioda randomizacije, u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (19% [12/63] naspram 24% [7/29],p=0,032).

Na početku ispitivanja je71% pacijenata ugrupikoja jeprimala eltrombopag, odnosno69%uplacebo grupi, prijavilo pojavu bilo kog oblika krvarenja (stadijumi 1-4 prema SZO). U 12. nedelji je procenat pacijenata koji su uzimali eltrombopag i koji su prijavili pojavu bilo kog oblika krvarenja, smanjen na polovinu početnih vrednosti (36%). U poređenju sa 55% pacijenata koji su uzimali placebo, ikoji su u 12. nedelji prijavilipojavu bilokogoblika krvarenja.

Pacijentima je bilo dozvoljeno da smanje ili obustave početnu terapiju za ITP samo tokom otvorene faze ispitivanja i 53% (8/15) pacijenata je uspešno smanjilo (n=1) ili obustavilo (n=7) početnu terapiju za ITP, uglavnomkortikosteroide, bez potrebeza terapijomza brzo ublažavanje simptoma.

TRA108062 (PETIT): Primarni parametar praćenja je predstavljao udeo pacijenata koji su postigli broj trombocita ≥ 50000/mikrolitu najmanje jednom između 1. i 6. nedelje perioda randomizacije. Pacijenti kojima je postavljena dijagnoza ITP u trajanju od najmanje 6 meseci bili su refraktorni ili su imali relaps na najmanje jednoj prethodnoj terapiji za ITP uz broj trombocita < 30000/mikrolitru (n=67). Tokom perioda randomizacije, pacijenti su randomizovani prema tri starosne kohorte (2:1) koji su uzimali eltrombopag (n=45) ili bili na placebu (n=22). Doza eltrombopaga mogla je da se prilagođava pojedinačno za svakog pacijenta na osnovu broja trombocita.

Sveukupno gledano, značajno veći udeo pacijenata koji su uzimali eltrombopag (62%), u poređenju sa pacijentima koji su uzimali placebo (32%), je ostvario primarni parametar praćenja (odnos verovatnoće: 4,3 [95% CI:1,4;13,3]p=0,011).

Trajni odgovor je zabeležen kod 50% pacijenata sa inicijalnim odgovorom, tokom 20 od 24 nedelje u ispitivanju PETIT 2 i tokom15 od 24 nedeljeu ispitivanju PETIT.

StudijehroničnoghepatitisaCpovezanogsatrombocitopenijom

U dve randomizovane, dvostruko slepe, placebomkontrolisane studije, ispitivana je efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga u terapiji trombocitopenije kod pacijenata sa HCV infekcijom. U studiji ENABLE 1 je kao antivirusna terapija korišćen peginterferon alfa-2a u kombinaciji sa ribavirinom, a u studiji ENABLE 2 peginterferon alfa-2b u kombinaciji sa ribavirinom. Pacijenti nisu primali direktno delujuće antivirusne lekove. U obe studije su uključeni pacijenti sa brojem trombocita < 75000/mikrolitru i stratifikovani prema broju trombocita (< 50000/mikrolitru i ≥ 50000/mikrolitru do < 75000/mikrolitru), HCV RNA pri skriningu (< 800000 i.j./mL i≥ 800000 i.j./mL) iHCVgenotipu (genotip 2/3, igenotip 1/4/6).

Osnovne karakteristike bolesti su bile slične u obe studije i u skladu sa HCV populacijom pacijenata sa kompenzovanom cirozom. Većina pacijenta imala je HCV genotip 1 (64%) i graničnu (engl. bridging) fibrozu/cirozu. Trideset jedan posto pacijenata je ranije primalo terapiju za HCV, primarno pegilovani interferon u kombinaciji sa ribavirinom. Medijana početnog broja trombocita iznosila je 59500/mikrolitru u obe terapijske grupe: 0,8% uključenih pacijenata je imalo broj trombocita < 20000/mikrolitru, 28% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita < 50000/mikrolitru, a 72% uključenih pacijenata imalo je broj trombocita ≥ 50000/mikrolitru.

Studije su obuhvatile dve faze - fazu pre antivirusne terapije i fazu antivirusnog lečenja. U fazi pre antivirusne terapije, otvorenog dizajna, pacijenti su primali eltrombopag kako bi povećali broj trombocita na ≥ 90000/mikrolitru u ENABLE 1 i ≥ 100000/mikrolitru u ENABLE 2 studiji. Medijana vremena potrebnog za postizanje ciljne vrednosti broja trombocita ≥ 90000/mikrolitru (ENABLE 1) ili ≥ 100000/mikrolitru (ENABLE 2) iznosila je2 nedelje.

25 od34

Primarni parametar praćenja efikasnosti za obe studije je bio održiv virološki odgovor (SVR, engl. sustained virologic response), definisan kao procenat pacijenata kod kojih se ne može detektovati HCV-RNAu 24. nedelje nakonzavršetka planiranogperioda lečenja.

U obe HCV studije, značajno veći udeo pacijenata lečenih eltrombopagom (n=201, 21%), postigao je SVR, u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (n=65, 13%) (videti Tabelu 8). Poboljšanje u udelu pacijenata koji su postigli SVR bilo je konzistentno u svim randomizovanim podgrupama (početni broj trombocita (< 50000 prema > 50000), virusno opterećenje (< 800000 i.j./mL prema 800000 i.j./mL) i genotip (2/3 nasuprot 1/4/6)).

Tabela8 Odgovor pacijenatasaHCV na prisustvo virusaustudijama ENABLE 1 i ENABLE 2

Zbirnipodaci ENABLE 1a ENABLE 2b

Pacijenti koji su postigli ciljnu vrednost trombocita i kod kojih je započeta antivirusnu terapijuc

1439/1520(95%) 680/715 (95%) 759/805 (94%)

Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo Eltrombopag Placebo

Ukupan broj pacijenata n=956 n=485 n=450 n=232 n=506 n=253 koji su ušli u fazu

antivirusnog lečenja

% pacijenata kojisupostiglivirusološkiodgovor

UkupniSVRd 21 13 23 14 19 13

HCVRNA Genotip

Genotip2/3

Genotip1/4/6e

35 25 35 24 34 25

15 8 18 10 13 7

Koncentracijaalbuminaf

≤ 35 g/L 11 8

> 35 g/L 25 16

MELDindeksf

≥ 10 18 10

< 10 23 17

a Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2a (180 mikrograma jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotip 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) u kombinaciji sa ribavirinom (oralno, 800 do 1200 mg dnevno u 2 podeljene doze).

b Eltrombopag primenjen u kombinaciji sa peginterferonom alfa-2b (1,5 mikrograma/kg jednom nedeljno tokom 48 nedelja za genotip 1/4/6; 24 nedelje za genotip 2/3) u kombinaciji sa ribavirinom (800 do 1400 mg dnevno u dve podeljenedoze, oralno).

c Ciljna vrednost broja trombocita je definisan na ≥ 90000/mikrolitaru u ENABLE 1 i ≥100000/mikrolitaru u ENABLE 2. U ENABLE 1 studiji, 682 pacijenta su randomizovana za fazu antivirusnog lečenja; međutim,2 pacijenta supovukla pristanakprepočetka primeneantivirusneterapije.

26 od34

d p-vrednost<0,05zaeltrombopaguodnosunaplacebo.

e 64% pacijenata kojisuučestvovaliuENABLE1iENABLE2studijiimalisugenotip1. fpost-hocanalize.

Drugi sekundarni nalazi studije obuhvatili su sledeće: značajno manji broj pacijenata na terapiji eltrombopagom je prevremeno obustavio antivirusno lečenje u poređenju sa placebom (45% prema 60%, p=< 0,0001). U poređenju sa placebom, kod većeg procenta pacijenata na terapiji eltrombopagom nije bilo potrebno smanjenje doze antivirusnog leka (45% prema 27%). Terapija eltrombopagom je odložila i redukovala broj smanjenja doza peginterferona.

Teška aplastična anemija

Eltrombopag je proučavan u otvorenoj studiji sa jednom grupom koja se sprovodila u jednom centru sa 43 pacijenta sa teškom aplastičnom anemijom sa refraktarnom trombocitopenijom nakon najmanje jedne prethodne imunosupresivne terapije (IST) i koji su imali broj trombocita ≤30000/mikrolitru.

Za većinu pacijenata, 33 (77%), smatralo se da imaju „primarnu refraktarnu bolest“, definisanu kao izostanak prethodnog adekvatnog odgovora na IST u bilo kojoj lozi. Preostalih 10 pacijenata imalo je nedovoljan odgovor trombocita na prethodne terapije. Svih 10 primilo je najmanje 2 prethodna IST režima, a 50%primilo je najmanje 3 prethodna IST režima. Pacijenti sa dijagnozom Fankonijeve anemije, infekcije koja ne odgovara na odgovarajuću terapiju, sa veličinom klona PNH u neutrofilima od ≥50%, bili su isključeni iz studije.

Na početku je srednja vrednost broja trombocita bila 20000/mikrolitru, hemoglobin je bio 8,4 g/dL, ANC je bio 0,58 x 109/L, a apsolutni broj retikulocita bio je 24,3 x 109/L. Osamdeset šest procenata pacijenata zavisilo je od transfuzije eritrocita, a 91% je zavisio od transfuzije trombocita. Većina pacijenata (84%) primila je najmanje 2 prethodne imunosupresivne terapije. Tri pacijenta imala su citogenetske poremećaje na početku.

Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je hematološki odgovor procenjen nakon 12 nedelja lečenja eltrombopagom. Hematološki odgovor bio je definisan kao ispunjavanje jednog ili više od sledećih kriterijuma: 1) povećanje broja trombocita do 20000/mikrolitru iznad početne vrednosti ili stabilni brojevi trombocita uz nezavisnost od transfuzija u trajanju od najmanje 8 nedelja;

2) povećane koncentracije hemoglobina za >1,5 g/dL, ili smanjenje za ≥4 jedinice transfuzije eritrocita tokom 8 uzastopnih nedelja;

3) povećanje apsolutnog broja neutrofila (ANC) od 100% ili povećanje ANC za >0,5 x 109/L.

Stopa hematološkog odgovora bila je 40% (17/43 pacijenata; 95% CI 25, 56), pri čemu je većina bila sa odgovorom u jednoj lozi (13/17, 76%) te su bila 3 odgovora u dve loze i 1 odgovor u tri loze u 12. nedelji. Primena eltrombopaga prekinuta je nakon 16 nedelja ako nije bio uočen hematološki odgovor ili nezavisnost od transfuzije. Pacijenti koji su imali odgovor nastavili su terapiju u produženoj fazi studije. Ukupno je 14 pacijenata uključeno u produženu fazu ispitivanja. Devetero od tih pacijenata postiglo je odgovor u više loza, 4 od 9 je nastavilo lečenje, a 5 je postepeno prekinulo terapiju eltrombopagom i održalo odgovor (srednja vrednost praćenja: 20,6 meseci, raspon: 5,7 do 22,5 meseci). Preostalih 5 pacijenata je prekinulo lečenje, troje zbog relapsa prilikom posete u 3. mesecu produžene faze.

Tokom lečenja eltrombopagom 59% (23/39) postalo je nezavisno od transfuzije trombocita (28 dana bez transfuzije trombocita), a 27% (10/37) postalo je nezavisno od transfuzije eritrocita (56 dana bez transfuzije eritrocita). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente bez odgovora bilo je 27 dana (medijana vrednosti). Najduže razdoblje bez transfuzije trombocita za pacijente sa odgovorom bilo je 287 dana (medijana vrednosti). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente bez odgovora bilo je 29 dana (medijana vrednosti). Najduže razdoblje bez transfuzije eritrocita za pacijente sa odgovorom bilo je 266 dana (medijana vrednosti).

Više od 50% pacijenata sa odgovorom koji su na početku bili zavisni od transfuzije imalo je smanjenje za >80% u potrebama za transfuzijom, nadoknadom trombocita i eritrocita u poređenju sa početnim stanjem.

27 od34

Preliminarni rezultati iz suportivne tekuće nerandomizovane, otvorene studije faze II sa jednom grupom (ELT116826) refraktornih pacijenata sa teškom aplastičnom anemijom pokazali su konzistentne rezultate. Podaci su ograničeni na 21 od planiranih 60 pacijenata sa hematološkim odgovorima prijavljenim kod 52% pacijenata u 6. mesecu. Kod 45% pacijenata zabeležni su odgovori u više krvnih loza.

Farmakokinetika

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena, prikupljeni od 88 pacijenata sa ITP u ispitivanjima TRA100773A i TRA100773B, kombinovani su sa podacima od 111 zdravih odraslih ispitanika u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Prikazane su procenjene vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi i Cmax za pacijentesa ITP(Tabela 9).

Tabela9 Geometrijska srednja vrednost (95% interval pouzdanosti) farmakokinetičkih parametaraeltrombopagaustanjuravnoteže, kododraslihpacijenatasaITP

Dozaeltrombopaga, jednomdnevno

30 mg

50 mg

75 mg

N PIK(0-t)a, mikrogram.h/mL

28 47 (39, 58)

34 108 (88, 134)

26 168 (143, 198)

Cmaxa, mikrogram/mL

3,78(3,18;4,49)

8,01(6,73;9,53)

12,7 (11,0;14,5)

a PIK(0-t) iCmax vrednosti zasnovanenapopulacionimfarmakokinetičkim post-hocprocenama.

Podaci o koncentraciji eltrombopaga u plazmi tokom vremena prikupljeni kod 590 pacijenata sa HCV uključenih u fazu III studije TPL103922/ENABLE 1 i TPL108390/ENABLE 2 koji su bili kombinovani sa podacima dobijenim od pacijenata sa HCV uključenim u drugu fazu studije TPL102357 i zdravih odraslih ispitanika u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Procene vrednosti Cmax i PIK(0-t) eltrombopaga u plazmi kodpacijenata sa HCVuključenihu treću fazu studijeza svakuispitivanudozuprikazanesuu Tabeli10.

Tabela 10 Geometrijska srednja vrednost (95% CI) stanja ravnoteže farmakokinetičkih parametaraeltrombopaga uplazmi kodpacijenatasa hroničnimHCV

Doza eltrombopaga (jednomdnevno)

25 mg

50 mg

75 mg

100 mg

N

330

119

45

96

PIK(0-t) (mikrogram.h/mL)

118 (109, 128)

166 (143, 192)

301 (250, 363)

354

(304, 411)

Cmax (mikrogram/mL)

6,40 (5,97; 6,86)

9,08 (7,96; 10,35)

16,71 (14,26; 19,58)

19,19

(16,81; 21,91)

Podacisuizraženi kaogeometrijskasrednjavrednost (95%CI).

PIK (0-t) i Cmax vrednosti su zasnovane na populacionoj farmakokinetičkoj post-hoc proceni pri najvećim dozama u podacima za svakog pacijenta.

28 od34

Resorpcija ibioraspoloživost

Nakon oralne primene, eltrombopag se resorbuje i dostiže maksimalnu koncentraciju nakon 2-6 sati. Istovremena primena eltrombopaga sa antacidima i drugim proizvodima koji sadrže polivalentne katjone, poput mlečnih proizvoda ili suplemenata minerala, značajno smanjuje izloženost eltrombopagu (videti odeljak 4.2). U ispitivanju relativne bioraspoloživosti kod odraslih, eltrombopagprašakza oralnu suspenziju postigao je 22% veće vrednosti PIK(0-∞) u plazmi od formulacije filmom obložene tablete. Apsolutna oralna bioraspoloživost eltrombopaga nakon primene kod ljudi nije ustanovljena. Na osnovu urinarne ekskrecije i metabolita eliminisanih fecesom, oralna resorpcija leka nakon primene pojedinačne doze rastvora eltrombopaga od75 mg, seprocenjujena najmanje52%.

Distribucija

Eltrombopag se u velikom stepenu vezuje za humane proteine plazme u krvi (> 99,9%), dominantno za albumin. Eltrombopagjesupstratza BCRP,alinei za P-glikoproteiniliOATP1B1.

Biotransformacija

Eltrombopag se primarno metaboliše razgradnjom, oksidacijom i konjugacijom sa glukuronskom kiselinom, glutationom ili cisteinom. U studiji sa radioaktivno obeleženim lekom, sprovedenoj kod ljudi, eltrombopag je bio odgovoran za približno 64% vrednosti PIK0-∞ radioaktivnog ugljenika u plazmi. Manje značajni metaboliti nastali glukuronidacijom i oksidacijom su takođe detektovani. Ispitivanja in vitro ukazuju da su CYP1A2 i CYP2C8 enzimi odgovorni za oksidativni metabolizam eltrombopaga. Uridin difosfoglukuroniltransferaza UGT1A1 i UGT1A3 su odgovorne za glukuronidaciju, dok bakterije u donjem delu gastrointestinalnog trakta mogu bitiodgovorneza procesrazgradnje.

Eliminacija

Resorbovani eltrombopag se pojačano metaboliše. Predominantni put izlučivanja eltrombopaga predstavlja eliminacija fecesom (59%) dok se 31% doze eliminiše urinom u obliku metabolita. Nepromenjeni oblik eltrombopaga se ne detektuje u urinu. Nepromenjeni oblik eltrombopaga izlučen putem fecesa čini približno 20% doze. Poluvreme eliminacije eltrombopaga iz plazme iznosi približno21-32 sata.

Farmakokinetičkeinterakcije

Na osnovu ispitivanja sa radiaktivno oobeleženim eltrombopagom kod ljudi, glukuronizacija ima malu ulogu u metabolizmu eltrombopaga. Ispitivanja mikrozoma jetre kod ljudi identifikovala su UGT1A1 iUGT1A3 kao enzime odgovorne za glukuronizaciju eltrombopaga. Eltrombopag je bio inhibitor velikog broja UGT enzima u in vitro uslovima. Klinički značajne interakcije leka uključujući glukuronizaciju, nisu uočene zbog ograničenog doprinosa pojedinačnih UGT enzima u glukuronizaciji eltrombopaga.

Približno 21% primenjene doze eltrombopaga podleže oksidativnom metabolizmu. Ispitivanja na humanim mikrozomima jetre su identifikovala CYP1A2 i CYP2C8 kao enzime odgovorne za oksidaciju eltrombopaga. Prema dobijenim podacima in vitro i in vivo ispitivanja, eltrombopag ne inhibira i ne indukuje CYP enzime (videtiodeljak4.5).

Ispitivanja in vitro ukazuju da je eltrombopag inhibitor OATP1B1 i BCRP transportera, kao i da eltrombopag povećava izloženost supstrata OATP1B1 i BCRP, rosuvastatina, u ispitivanjima kliničkih interakcija lekova (videti odeljak 4.5). U kliničkim ispitivanjima sa eltrombopagom preporučeno je smanjivanje doze statina za 50%.

Eltrombopagformira helatesa polivalentnimkatjonima poput gvožđa, kalcijuma, magnezijuma, aluminijuma, selena icinka (videtiodeljke4.2 i 4.5).

In vitro ispitivanja su pokazala da eltrombopag nije supstrat za polipeptidni transporter organskih anjona OATP1B1, već njegov inhibitor (IC50 vrednost od2,7 mikromolara [1,2 mikrogramg/mL]). In vitro ispitivanja su takođe pokazala da je eltrombopagsupstrat i inhibitor proteina rezistencijeraka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) (IC50 vrednost od2,7 mikromolara [1,2 mikrogramg/mL]).

Posebnepopulacijepacijenata

Oštećenjefunkcijebubrega

Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene eltrombopaga kod odraslih pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega. Nakon primene pojedinačne doze od 50 mg, vrednost PIK0-∞ eltrombopaga je bila 32% do 36% manja kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, i 60% manja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Bila je prisutna i značajna varijabilnost, kao i preklapanje u izloženosti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog oblika eltrombopaga (aktivni oblik), koji se inače u velikom procentu

29 od34

vezuje za proteine plazme, nisu određivane. Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega treba da primenjuju eltrombopag sa oprezom i uz pažljivo praćenje, npr. određivanjem koncentracije kreatinina u serumu i/ili analizom urina (videti odeljak 4.2). Efikasnost i bezbednost primene eltrombopaga kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjemfunkcijebubrega i jetrenijeustanovljena.

Oštećenjefunkcije jetre

Ispitana je farmakokinetika eltrombopaga nakon primene kod odraslih pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Nakon primene pojedinačne doze od 50 mg, PIK0-∞ vrednost eltrombopaga je bila 41% veća kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i 80% do 93% veća kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre, u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Prisutna je bila i značajna varijabilnost kao i preklapanje u izloženosti između pacijenta sa oštećenjemfunkcije jetre i zdravih dobrovoljaca. Koncentracije nevezanog oblika eltrombopaga (aktivan oblik), koji se inače u velikom procentu vezuje za proteine plazme, nisu određivane.

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku eltrombopaga nakon ponovljene primene ispitan je primenom populacione farmakokinetičke analize kod 28 zdravih odraslih osoba i 714 pacijenata sa oštećenjemfunkcijejetre (673 pacijenta sa HCVi 41 pacijent sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije). Od 714 pacijenata, 642 je bilo sa blagim oštećenjem funkcije jetre, 67 sa umerenim i 2 sa teškim oštećenjem funkcije jetre. U poređenju sa zdravim dobrovoljcima, pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije jetre imali su približno 111% (95% CI: 45% do 283%) više vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, dok su pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre imali približno 183% (95% CI: 90% do 459%) veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga uplazmi.

Zbog toga, eltrombopag ne treba primenjivati kod pacijenata sa ITP sa oštećenjem funkcije jetre (≥ 5 bodova prema Child-Pugh skoru), osim ukoliko očekivana korist ne prevazilazi rizik od tromboze portalne vene (videti odeljke 4.2 i 4.4). Početna doza eltrombopaga kod pacijenata sa HCV, treba da bude 25 mg jednom dnevno(videtiodeljak4.2).

Rasa

Uticaj pripadnosti istočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivana je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 111 zdravih odraslih osoba (31 istočnoazijskog porekla) i 88 pacijenata sa ITP (18 istočnoazijskog porekla). Na osnovu sprovedenih populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da pripadnici naroda istočne Azije koji boluju od ITP imaju približno 49% PIK(0-) veću vrednosti eltrombopaga u plazmi u poređenju sa ne-istočnoazijskim pacijentima koji su pretežno bili bele rase (videtiodeljak4.2).

Uticaj pripadnosti istočno/jugoistočnoazijskim narodima na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (145 iz istočne Azije i 69 iz jugoistočne Azije). Zasnovano na proceni iz populacione farmakokinetičke analize, istočno/jugoistočnoazijski pacijenti imali su približno 55% veću vrednost PIK(0-) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa pacijentima drugihrasa, pretežno pripadnicima belerase(videtiodeljak4.2).

Pol

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjen je na osnovu populacione farmakokinetičke analize 111 zdravih odraslih osoba (14 osoba ženskog pola) i 88 pacijenata sa ITP (57 osoba ženskog pola). Na osnovu procena populacionih farmakokinetičkih analiza utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju odITP imaju približno 23% veće PIK(0-) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškog pola, bez prilagođavanja razlika utelesnoj masi.

Uticaj pola na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na 635 pacijenata sa HCV (260 osoba ženskog pola). Na osnovu procena utvrđeno je da osobe ženskog pola koje boluju od HCV imaju približno 41% veće PIK(0-) vrednosti plazma eltrombopaga u poređenju sa pacijentima muškogpola.

Starost pacijenata

Uticaj starosti na farmakokinetiku eltrombopaga procenjivan je na osnovu populacione farmakokinetičke analize na osnovu podataka od 28 zdravih ispitanika, 673 pacijenta sa HCV-om i 41 pacijenta sa hroničnom bolešću jetre druge etiologije, starosti od 19 do 74 godine. Ne postoje farmakokinetički podaci o primeni eltrombopaga kod pacijenta starosti ≥ 75 godina. Na osnovu procene modela, stariji pacijenti (≥ 65 godina) imaju približno 41% veće vrednosti PIK(0-τ) eltrombopaga u plazmi, u poređenju sa mlađim pacijentima (videti odeljak4.2).

Pedijatrijskapopulacija(uzrasta1do17godina)

30 od34

Farmakokinetika eltrombopaga procenjena je kod 168 pedijatrijskih pacijenata sa ITP, koji su primali lek jednom dnevno u dve studije, TRA108062/PETIT i TRA115450/PETIT-2. Prividni klirens eltrombopaga iz plazme nakon oralne primene (CL/F) se povećavao sa povećanjem telesne mase. Uticaj rase i pola na procenu CL/F-a iz plazme eltrombopaga bili su slični kod pedijatrijskih i odraslih pacijenta. Pedijatrijski pacijenti sa ITP istočno/jugoistočnoazijskog porekla imali su približno 43% veće vrednosti PIK(0-) eltrombopaga u plazmi u poređenju sa ostalim pacijentima. Pedijatrijski pacijentisa ITP ženskogpola imali su približno25% veće vrednostiPIK(0-) eltrombopaga u plazmiu poređenju sa pacijentima muškogpola.

Farmakokinetičkiparametrieltrombopaga kodpedijatrijskihpacijenata sa ITPprikazanisuuTabeli11.

Tabela 11 Srednja geometrijska vrednost (95% CI) farmakokinetičkih parametara eltrombopaga uplazmi u stanju ravnoteže kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP (50 mg jednomdnevno je dnevni režim doziranja)

Uzrast

12do17godina (n=62)

6do11godina (n=68)

1do5 godina (n=38)

Cmax (mikrogram/mL) 6,80

(6,17; 7,50) 10,3

(9,42; 11,2)

11,6

(10,4; 12,9)

PIK(0-τ) (mikrogram.hr/mL) 103 (91,1;116) 153

(137; 170) 162

(139; 187)

Bezbednosna farmakologija itoksičnostponovljenihdoza

Eltrombopag ne stimuliše stvaranje trombocita kod miševa, pacova ili pasa, zbog specifičnosti TPO receptora. Zbog toga, podaci dobijeni na ovim životinjama ne odražavaju u potpunosti potencijalna neželjena dejstva kod ljudi, vezane za farmakološke karakteristike eltrombopaga, uključujući i reproduktivnu toksičnost ikarcinogenost.

Katarakta povezana sa terapijomuočena je na glodarima ibila jedoznoivremenskizavisna. Priizloženosti ≥ 6 puta većoj od kliničke izloženosti odraslih pacijenta sa ITP pri dozi od 75 mg/dan i 3 puta većoj od kliničke izloženosti kod odraslih pacijenta sa HCV pri dozi od 100 mg/dan (određeno na osnovu PIK vrednosti), katarakta je zabeležena na miševima nakon 6 nedelja i pacovima nakon 28 nedelja od primene leka. Pri izloženosti ≥ 4 puta većoj od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj od kliničke izloženosti kod pacijenta sa HCV pri dozi od 100 mg/dan, (određeno na osnovu PIK vrednosti), katarakta je zabeležena na miševima nakon 13 nedelja i na pacovima nakon 39 nedelja od primene leka. Kod juvenilnih pacova pre obustave dojenja, pri dozama koje se ne podnose dobro, primenjenim od 4. do32. dana (što približno odgovara 2-godišnjem detetu na kraju doznog prioda), uočena su zamućenja u oku (nije rađena histologija) pri izloženosti koja je 9 puta veća od maksimalne kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa IT pri dozi od 75 mg/dan, određeno na osnovu PIK vrednosti. Međutim, katarakta nije zabeležena na juvenilnim pacovima kojima su primenjivane podnošljive doze koje su 5 puta veće od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP, određeno na osnovu PIK vrednosti. Pojava katarakte nije zabeležena na odraslim psima nakon 52 nedelje primene leka pri 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP pri dozi od 75 mg/dan i ekvivalentoj kliničkoj izloženosti pacijenta sa HCV pri dozi od 100 mg/dan, određeno na osnovu PIK vrednosti.

Bubrežna tubularna toksičnost primećena je u studijama u trajanju do 14 dana na miševima i pacovima, pri

31 od34

izloženosti koja se inače povezuje sa morbiditetom i mortalitetom. Tubularna toksičnost je takođe uočena u dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti na miševima, pri oralnoj primeni doza od25, 75 i 150 mg/kg/dan. Efekti su bili blaži pri manjim dozama i okarakterisani nizom regenerativnih promena. Na osnovu PIK vrednosti, izloženost pri najmanjim dozama bila je1,2 ili 0,8 puta veća od kliničke izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP pri dozi od 75 mg/dan i 0,6 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV pri dozi od 100 mg/dan. Nije zabelež uticaj na bubrege na pacovima nakon 28 nedelja, niti kod pasa nakon 52 nedelje pri 4, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti kod odraslih pacijenata sa ITP kao i 3, odnosno 2 puta većoj izloženosti od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCVpridoziod100 mg/dan(određeno na osnovu PIK vrednosti).

Degeneracija i/ili nekroza hepatocita, često praćena povećanim vrednostima enzima jetre u serumu, zabeležena je na miševima, pacovima i psima, pri dozama koje su bile povezane sa morbiditetom i mortalitetom ili sa lošom podnošljivošću. Nije zabeležen uticaj na jetru pri hroničnoj primeni kod pacova (28 nedelja) ili pasa (52 nedelje) pri izloženosti većoj 4, odnosno 2 puta od kliničke izloženosti kod odraslih pacijenata sa ITP, kao i 3 ili 2 puta većoj od kliničke izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa ITP pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta većoj, odnosno ekvivalentnoj kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV pri dozi od 100 mg/dan, određeno na osnovu PIK vrednosti.

U kratkotrajnim studijama, pri primeni doza koje se loše podnose, na pacovima i psima (> 10 ili 7 puta veća klinička izloženost nego kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP pri dozi od 75 mg/dan i > 4 puta veća klinička izloženost nego kod pacijenata sa HCV pri dozi od 100 mg/dan, određeno na osnovu PIK vrednosti), uočeni su smanjenje broja retikulocita i regenerativna eritroidna hiperplazija koštane srži (samo kod pacova). Nije uočen značajan uticaj na broj crvenih krvnih ćelija ili broj retikulocita nakon primene leka do 28 nedelja kod pacova, 52 nedelje kod pasa i 2 godine kod miševa ili pacova pri maksimalno podnošljivim dozama koje su bile 2 do 4 puta veće od kliničke izloženosti kod odraslih pacijenata ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP pri primenjenoj dozi od 75 mg/dnevno i ≤ 2 puta kliničkoj izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenoj dozi od 100 mg/dnevnoodređeno na osnovu PIK vrednosti.

Endostealna hiperostoza je uočena u 28-nedeljnoj studiji toksičnosti sprovedenoj na pacovima pri dozama od 60 mg/kg/dnevno (6 ili 4 puta veća od kliničke izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP pri dozi od 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV pri dozi od 100 mg/dnevno, određene na osnovu PIK vrednosti). Nisu uočene promene na kostima kod miševa i pacova nakon izloženosti tokom celog života (2 godine) koja je bila 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP pri primenjenoj dozi od 75 mg/dnevno i 2 puta veća od kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV pri primenjenoj doziod100 mg/dnevno, određeno na osnovu PIK vrednosti.

Karcinogenostimutagenost

Eltrombopag nije ispoljio karcinogeno dejstvo na miševima u dozama do 75 mg/kg/dnevno, kao ni na pacovima pri dozama do 40 mg/kg/dan (izloženost do 4 ili 2 puta veća od kliničke izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP pri dozi od 75 mg/dan i 2 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV pri dozi od 100 mg/dan, određeno na osnovu PIK vrednosti). Eltrombopag nije pokazao mutageno ili klastogeno svojstvo u ispitivanju mutacija kod bakterija niti u dva in vivo ispitivanja na pacovima (DNK sinteza u mikronukleusima i nepredviđena DNK sinteza pri izloženosti 10 ili 8 puta većoj od kliničke izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP pri dozi od 75 mg/dan i 7 puta većoj od kliničke izloženosti pacijenata sa HCV pri dozi od 100 mg/dan, određeno na osnovu Cmax vrednosti). U in vitro testu limfoma miša, eltrombopag je bio granično pozitivan (< 3 puta povećanje učestalosti mutacija). Ovi in vitro i in vivo nalazigovoreuprilogtome da eltrombopagnepredstavlja genotoksičnirizikpoljude.

Reproduktivna toksičnost

Eltrombopag nije ispoljio efekte na plodnost ženki, rani embrionalni ili embriofetalni razvoj kod pacova pri dozama do 20 mg/kg/dan (izloženost 2 puta veća od kliničke izloženosti kod odraslih pacijenata ili adolescenata (uzrasta 12 do 17 godina) sa ITP pri dozi od 75 mg/dan i izloženost ekvivalentna kliničkoj izloženosti pacijenata sa HCV pri dozi od 100 mg/dan, određeno na osnovu PIK vrednosti. Takođe nije bilo uticaja na embriofetalni razvoj na kunićima u dozama do 150 mg/kg/dan, najvećoj testiranoj dozi (0,3 do 0,5 puta veća od kliničke izloženosti pacijenata sa ITP pri dozi od 75 mg/dan i pacijenata sa HCV pri dozi od 100 mg/dan, određeno na osnovu PIK vrednosti). Međutim, u sprovedenim studijama plodnosti, pri toksičnim dozama od 60 mg/kg/dnevno (6 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa ITP sa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK vrednosti) kod ženki pacova, terapija eltrombopagom bila je povezana sa smrću embriona (povećan gubitak embriona pre i nakon implantacije), smanjenom telesnom masom fetusa i

32 od34

gravidnog uterusa, a u studijama embriofetalnog razvoja smanjenom incidencom cervikalnih rebara i smanjenjem telesne mase fetusa. Eltrombopag treba primenjivati u toku trudnoće samo ukoliko očekivana korist od primene leka prevazilazi potencijalni mogući rizik za fetus (videti odeljak 4.6).Eltrombopag nije uticao na plodnost mužjaka pacova u primenjenim dozama do 40 mg/kg/dnevno, najvećim testiranim dozama (3 puta veće kliničke izloženosti kod pacijenata sa ITPsa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 2 puta veće kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno, zasnovane na PIK vrednostima). U ispitivanjima pre- i postnatalnog razvoja kod pacova, nijebilo neželjenih uticaja na trudnoću, porođaj ili laktaciju F0 ženki pacova pri netoksičnim dozama za ženke (10 i 20 mg/kg/dan), kao ni uticaja na rast, razvoj, neurobihejvioralnu ili reproduktivnu funkciju ploda (F1). Eltrombopag je detektovan u plazmi svih F1 mladunaca pacova tokom celog 22-satnog perioda uzorkovanja za vreme primene leka na F0 ženkama, što sugeriše da je izloženost mladunaca pacova eltrombopagu prilikomdojenja moguća.

Fototoksičnost

In vitro studije sa eltrombopagom sugerišu potencijalni rizik od fototoksičnosti; međutim, kod pacova nisu uočeni znaci kožne fototoksičnosti (10 ili 7 puta kliničke izloženosti kod odraslih ili pedijatrijskih pacijenata sa ITP sa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 5 puta kliničke izloženosti nego kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno zasnovane na PIK vrednosti) ili fototoksičnosti za oči (4 puta kliničke izloženosti kod odraslihili pedijatrijskih pacijenata sa ITP sa primenjenom dozom od 75 mg/dnevno i 3 puta kliničke izloženosti kod pacijenata sa HCV i primenjenom dozom od 100 mg/dnevno zasnovane na PIK vrednosti). Osim toga, klinička farmakološka studija sprovedena kod36 pacijenata nije pokazala povećan rizik od fotosenzitivnosti tokom primene eltrombopaga u dozi od 75 mg. Ovo je utvrđivano odloženim fototoksičnim indeksom. Uprkos tome, potencijalni rizik od fotoalergije se ne može isključiti s obzirom na to da specifičnepretkliničkestudijene mogu bitisprovedene.

Ispitivanja na juvenilnimživotinjama

Kod pacova, pre obustave dojenja, pri dozama koje se loše podnose, uočeno je zamućenje u oku. Pri dozama koje se dobro podnose nisu uočena zamućenja u oku (videti podnaslov „Bezbednosna farmakologija i toksičnost ponovljenih doza“). Sveukupno, uzimajući u obzir granične vrednosti izloženosti izračunate pomoću PIK vrednosti, rizik od katarakte usled primene eltrombopaga kod pedijatrijskih pacijenata se ne može isključiti. Rezultati studija sprovedenih na juvenilnim pacovima ne ukazuju na povećan rizik od toksičnostiterapije eltrombopagomkodpedijatrijskihu odnosuna odrasle pacijentesa ITP.

Jezgro filmtablete:

celuloza, mikrokristalna (PH 101) (E460(i)) manitol(E421)

povidon

celuloza, mikrokristalna (PH 102) (E460(i)) natrijum-skroboglikolat (tip B)

silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni talk(E553b)

magnezijum-stearat.

Film (obloga) tablete: hipromeloza (E464) titan-dioksid(E171) makrogol 400 (E1521)

33 od34

Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštiteod svetlosti.

Unutrašnjepakovanje leka jeOPA/Al/PVC –aluminijumski blister koji sadrži7filmtableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 7 film tableta (ukupno28 film tableta) i Uputstvozalek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu savažećimpropisima.