Epsara 50mg film tableta

Eplerenon je indikovan:

kao dodatak standardnoj terapiji koja uključuje beta blokatore, da bi se smanjio rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta kod stabilnih pacijenata sa disfunkcijom leve komore (ejekciona frakcija leve komore, engl. left ventricular ejection fraction - LVEF ≤ 40%) i klinički manifestnom srčanom insuficijencijom nakon nedavnoginfarkta miokarda;

kao dodatak standardnoj optimalnoj terapiji, da bi se smanjio rizik od kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta kod odraslih pacijenata sa (hroničnom) srčanom insuficijencijom NYHA (engl. New York Heart Association) klase II i sistolnom disfunkcijom leve komore (LVEF ≤ 30%) (videti odeljak 5.1).

1 od 13

Doziranje

Za individualno prilagođavanje doze na raspolaganju su tablete od 25 mg i 50 mg. Maksimalna dnevna doza je 50 mg.

Za pacijente sa srčanom insuficijencijom nakon infarkta miokarda

Preporučena doza održavanja eplerenona je 50 mg jednom dnevno. Potrebno je započeti terapiju sa 25 mg jednom dnevno i pažljivo je povećati do željene doze od 50 mg jednom dnevno, najbolje tokom 4 nedelje, uzimajući u obzir koncentraciju kalijuma u serumu (videti Tabelu 1). Terapiju započeti u toku 3-14 dana nakon akutnog infarkta miokarda.

Za pacijente sa (hroničnom) srčanominsuficijencijom NYHA klase II

Kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom NYHA klase II, potrebno je terapiju započeti dozom od 25 mg jednom dnevno i pažljivo je povećati do željene doze od 50 mg jednom dnevno, najbolje tokom 4 nedelje, uzimajući u obzir koncentraciju kalijuma u serumu (videti Tabelu 1 i odeljak 4.4).

Kod pacijenata koji imaju koncentraciju kalijuma u serumu > 5.0 mmol/L ne sme se započinjati terapija eplerenonom (videti odeljak 4.3).

Koncentracija kalijuma u serumu mora se odrediti pre početka primene eplerenona, tokom prve nedelje i mesec dana nakon započinjanja terapije ili podešavanja doze. Nakon toga, koncentracija kalijuma u serumu mora se povremeno proveravatiprema potrebi.

Nakon započinjanja terapije, dozu leka je potrebno prilagoditi na osnovu koncentracije kalijuma u serumu, kako je prikazano u Tabeli 1.

Tabela 1. Tabela prilagođavanja doze nakon započinjanja terapije

Koncentracija kalijuma u serumu (mmol/L)

< 5,0

5,0 –5,4 5,5 –5,9

≥ 6,0

Način postupanja

Povećanje

Održavanje Smanjenje

Prestanak primene

Način prilagođavanja doze

- sa 25 mgsvaki drugi dan na 25 mgjednom dnevno - sa 25 mgjednom dnevno na 50 mg jednom dnevno Bez prilagođavanja doze

- sa 50 mgjednom dnevno na 25 mg jednom dnevno - sa 25 mgjednom dnevno na 25 mgsvaki drugi dan - sa 25 mgsvaki drugi dan na prestanakprimene

Nije primenljivo

Nakon prestanka primene eplerenona usled koncentracije kalijuma u serumu ≥ 6,0 mmol/L, primena eplerenona se može ponovo započeti dozom 25 mg svaki drugi dan, kada se koncentracija kalijuma spusti ispod 5,0 mmol/L.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene eplerenona kod dece i adolescenata nisu utvrđene. Trenutno dostupni podaci prikazani su u odeljcima 5.1 i 5.2.

Starijipacijenti

Ne zahteva se inicijalno prilagođavanje doze eplerenona kod starijih pacijenata. Usled smanjenja funkcije bubrega, što je povezano sa procesom starenja, rizik od hiperkalemije je povećan kod starijih pacijenata. Ovaj rizik se može dodatno povećati kada postoji komorbiditet povezan sa povećanom sistemskom izloženošću leku, posebno blago do umereno oštećenje funkcije jetre. Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

2 od 13

Oštećenje funkcije bubrega

Ne zahteva se inicijalno prilagođavanje doze leka kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu i podešavanje doziranja prema Tabeli 1.

Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina [CrCl] 30-60 mL/min) početna doza treba iznosi 25 mg svaki drugi dan i prilagođava se u zavisnosti od koncentracije kalijuma (videti Tabelu 1). Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu (videti odeljak 4.4).

Nema iskustava kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom posle infarkta miokarda, kod kojih je CrCl niži od 50 mL/min. Kod ovih pacijenata eplerenon treba primenjivati sa oprezom. Primena doza većih od 25 mg dnevno nije ispitivana kod pacijenata sa CrCl <50mL/min.

Primena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCl < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Eplerenon se ne uklanja dijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno inicijalnoprilagođavanje doza leka kod pacijenata sa blagim doumerenim oštećenjemfunkcije jetre. Usled povećane sistemske izloženosti eplerenonu kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se češće i redovno praćenje koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod starijih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena sa drugim lekovima

U slučaju istovremene primene sa blagim do umerenim inhibitorima CYP3A4, npr. amjodaronom, diltiazemom i verapamilom, može se primeniti doza od 25 mg jednom dnevno. Dozu ne povećavati iznad 25 mgjednom dnevno(videti odeljak 4.5).

Eplerenon se može uzimati sa hranomili bez nje(videti odeljak 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

Kod pacijenata kod kojih je koncentracija kalijuma u serumu > 5,0 mmol/L u trenutku kada treba započeti terapiju

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije eGFR < 30 mL/min/1,73 m2)

Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C)

Kod pacijenata koji primaju diuretike koji štede kalijum ili snažne inhibitore CYP3A4 izoenzima (kao što su itrakonazol, ketokonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin i nefazodon) (videti odeljak 4.5)

Kombinacija inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i blokatora angiotenzin receptora (ARB) sa eplerenonom

Hiperkalemija

S obzirom na mehanizam delovanja leka, nakon primene eplerenona može doći do hiperkalemije. Koncentraciju kalijuma u serumu treba pratiti kod svih pacijenata prilikom započinjanja terapije, kao i prilikom promene doze leka. Posle toga, periodično praćenje se preporučuje, posebno kod pacijenata kod kojih postoji rizik od razvoja hiperkalemije, kao što su stariji pacijenti, pacijenti sa insuficijencijom bubrega (videti odeljak 4.2) i sa dijabetesom. Primena suplemenata kalijuma nakon započinjanja terapije eplerenonom se ne preporučuje zbog povećanog rizika od hiperkalemije. Pokazanoje da smanjenje doze leka smanjuje i koncentraciju serumskog kalijuma. U jednoj studiji, dodatak hidrohlortiazida kod pacijenta koji je primao eplerenonsprečio je povećanje serumskog kalijuma.

3 od 13

Rizik od hiperkalemije može se povećati ako se eplerenon koristi u kombinaciji sa nekim ACE inhibitorom i/ili ARB. Kombinacija ACE inhibitora i ARB sa eplerononom ne sme da se primenjuje (videti odeljak 4.3 i 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Koncentraciju kalijuma treba stalno pratiti kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući dijabetesnu mikroalbuminuriju. Rizik od hiperkalemije se povećava sa smanjenjem funkcije bubrega. Iako su podaci dobijeni iz EPHESUS studije (engl. Eplerenone Post-acute Myocardial Infarction Heart failure Efficacy and Survival Study, efikasnost eplerenona kod srčane insuficijencije nastale nakon akutnog infarkta miokarda i njegov uticaj na preživljavanje ovih pacijenata) koji se odnose na pacijente sa dijabetesom tip 2 i mikroalbuminurijom ograničeni, u ovoj maloj grupi pacijenata je češće zabeležena pojava hiperkalemije. Iz tog razloga ovepacijente treba lečiti sa oprezom. Eplerenon se ne uklanja hemodijalizom.

Oštećenje funkcije jetre

Nije zapaženo povećanje koncentracije kalijuma u serumu iznad 5,5 mmol/L kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A i B). Ipak, treba pratiti koncentraciju elektrolita kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Primena eplerenona kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre nije do sada procenjivana, pa se zato smatra kontraindikovanom (videti odeljak 4.2 i 4.3).

Istovremena primena sa induktorima CYP3A4

Istovremena primena eplerenona sa snažnim induktorima CYP3A4 se ne preporučuje (videti odeljak 4.5). Litijum, ciklosporin i takrolimustreba izbegavati za vreme terapije eplerenonom (videti odeljak 4.5).

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkomlaktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristitiovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinskije bez natrijuma.

Farmakodinamske interakcije

Diuretici koji štede kalijum i preparati kalijuma

Usled povećanog rizika od hiperkalemije, eplerenon se ne sme primenjivati kod pacijenata koji primaju druge diuretike koji štede kalijum i preparate kalijuma (videti odeljak 4.3). Diuretici koji štede kalijum mogu takođe pojačavati dejstvoantihipertenziva i drugih diuretika.

ACE inhibitori, ARB

Rizik od hiperkalemije može se povećati kada se eplerenon koristi u kombinaciji sa nekim ACE inhibitorom i/ili ARB. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalijuma u serumu i funkcije bubrega, naročito kod pacijenata kod kojih postoji rizik od oštećenja funkcije bubrega, npr. kod starijih. Trostruka kombinacija ACE inhibitora i ARB sa eplerononom ne sme da se primenjuje (videti odeljke4.3 i 4.4).

Litijum

Studije interakcija eplerenona sa litijumom nisu sprovedene. Međutim, toksičnost litijuma je pokazana kod pacijenata koji primaju istovremeno litijum sa diureticima i ACE inhibitorima (videti odeljak 4.4). Iz tog razloga istovremenu primenu eplerenona i litijuma treba izbegavati. Ako je neophodno dati ovu kombinaciju, treba određivati koncentraciju litijuma u plazmi (videti odeljak 4.4).

Ciklosporin, takrolimus

Ciklosporin i takrolimus mogu dovesti do poremećaja funkcije bubrega i povećanja rizika od hiperkalemije. Istovremenu primenu eplerenona i ciklosporina ili takrolimusa treba izbegavati. Ako je neophodno da se za

4 od 13

vreme terapije eplerenonom primenjuje ciklosporin i takrolimus, potrebno je pažljivo praćenje kalijuma u serumu i praćenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).

Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL)

Akutna insuficijencija bubrega može da se javi kod pacijenata sa rizikom (stariji, dehidrirani, pacijenti na terapiji diureticima, pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega) usled smanjene glomerularne filtracije (inhibicija vazodilatatornih prostaglandina nesteroidnim antiinflamatornim lekovima). Ova dejstva su generalno reverzibilna. Takođe je moguće smanjenje antihipertenzivnog dejstva. Potrebno je obezbediti adekvatnu hidrataciju pacijenta i praćenje funkcije bubrega kako na početku terapije tako i redovno tokom primene kombinacije ovih lekova (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Trimetoprim

Istovremena primena trimetoprima sa eplerenonom povećava rizik od hiperkalemije. Treba pratiti koncentraciju kalijuma u serumu i funkciju bubrega, posebno kod onih pacijenata koji već imaju oštećenje funkcije bubrega i kod starijih.

Blokatori alfa-1adrenergičkih receptora (npr. prazosin, alfuzosin)

Kada se blokatori alfa-1 adrenergičkih receptora kombinuju sa eplerenonom, postoji mogućnost pojačanja hipotenzivnog dejstva i/ili posturalne hipotenzije. Iz tog razloga se preporučuje kliničko praćenje posturalne hipotenzije kada se eplerenon daje sa blokatorima alfa-1 adrenergičkih receptora.

Tricikličniantidepresivi, neuroleptici, amifostin, baklofen

Istovremena primena ovih lekova sa eplerenonom može potencijalno da poveća antihipertenzivno dejstvo i rizik od posturalne hipotenzije.

Glukokortikoidi, tetrakozaktid

Istovremena primena ovih lekova sa eplerenonom može potencijalno da smanji antihipertenzivno dejstvo (retencija natrijuma i vode).

Farmakokinetičke interakcije

In vitro studije pokazuju da eplerenon nije inhibitor izoenzima CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4. Eplerenon nije supstrat ili inhibitor P-glikoproteina.

Digoksin

Pri istovremenoj primeni sa eplerenonom, sistemska izloženost (PIK) digoksinu se povećava za 16% (90% CI: 4%-30%). Potreban je oprez kada je doza digoksina blizu gornje granice terapijskog raspona.

Varfarin

Nisu zabeležene klinički značajnefarmakokinetičkeinterakcije sa varfarinom. Posebna pažnja je potrebna kada se varfarin dozira tako da dostiže gornju granicu terapijskog opsega.

CYP3A4 supstrati

Rezultati farmakokinetičkih studija sa CYP3A4 supstratima, npr. midazolamom i cisapridom, nisu pokazali značajne farmakokinetičke interakcije kada se ovi lekovi daju istovremenosa eplerenonom.

CYP3A4 inhibitori

- Snažni inhibitori CYP3A4: Može doći do značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se eplerenon daje sa lekovima koji inhibiraju CYP3A4. Snažan inhibitor CYP3A4 (ketokonazol 200mg dva puta dnevno) povećavao je PIK eplerenona za 441% (videti odeljak 4.3). Istovremena primena eplerenona sa snažnim inhibitorima CYP3A4, kao što su ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, nelfinavir, klaritromicin, telitromicin i nefazodon je kontraindikovana (videti odeljak 4.3)

- Blagi do umereni inhibitori CYP3A4: Istovremena primena sa eritromicinom, sakvinavirom, amjodaronom, diltiazemom, verapamilom i flukonazolom dovodila je do značajnih farmakokinetičkih interakcija sa povećanjem PIK u opsegu od 98% do 187%. Iz tog razloga doza eplerenona ne treba da prelazi 25mg dnevno kada se blagi do umereni inhibitori CYP3A4 izoenzima primenjuju istovremeno sa ovim lekom (videti odeljak 4.2).

5 od 13

CYP3A4 induktori

Istovremena primena kantariona (snažan CYP3A4 induktor) sa eplerenonom je dovela do smanjenja PIK eplerenona za 30%. Još izrazitije smanjenje PIK može se javiti kada se primenjuje snažniji CYP3A4 induktor, kao što je rifampicin. Zbog rizika od smanjenja efikasnosti eplerenona, istovremena primena snažnih CYP3A4 induktora (kao što su rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital i kantarion) sa eplerenonom se ne preporučuje (videti odeljak 4.4).

Antacidi

Na osnovu rezultata farmakokinetičke kliničke studije ne očekuju se značajne interakcije kada se antacidi primenuju sa eplerenonom.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primeni eplerenona kod trudnica. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj i postnatalni razvoj (videti odeljak 5.3). Međutim, treba biti oprezan prilikom propisivanja eplerenona ženama u toku trudnoće.

Dojenje

Nije poznato da li se eplerenon izlučuje u majčino mleko nakon oralne primene. Pretklinička ispitivanja su pokazala da su eplerenon i/ili njegovi metaboliti prisutni u mleku pacova, ali i da su se dojeni mladunci razvijali normalno. Pošto je nepoznato na koji način lek deluje na odojče, odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekineuzimanje leka mora se doneti uzimajući u obzir značaj terapije ovim lekom za ženu.

Plodnost

Ne postoje podaci o uticaju na plodnost kod ljudi.

Nema studija u kojima je ispitivan uticaj eplerenona na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Eplerenon ne dovodi do pospanosti ili smanjenja kognitivnih funkcija, ali treba uzeti u obzir da se može javiti vrtoglavica za vreme terapije ovim lekom.

U dve studije, EPHESUS i EMPHASIS-HF (engl. Eplerenone in Mild Patients Hospitalization and Survival Study in Heart Failure, Uticaj eplerenona na učestalost hospitalizacije i preživljavanja pacijenata sa blagim oblikom srčane insuficijencije), ukupna incidenca neželjenih događaja prijavljenih nakon primene eplerenona bila je slična kao kod placeba.

U nastavku teksta navedeni neželjeni događaji su oni za koje se pretpostavlja da su povezani sa terapijom i veće su učestalosti u odnosu na placebo, ili su ozbiljni i značajno veće učestalosti u odnosu na placebo, ili su zabeleženi tokom postmarketinškog praćenja. Neželjeni događaji su nabrojani prema sistemima organa i apsolutnoj ušestalosti. Učestalost je definisana kao:

Veoma često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100 do <1/10)

Povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100) Retko (≥ 1/10000 do <1/1000) Veoma retko (< 1/10000)

Nepoznato(ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka).

6 od 13

Tabela 2: Učestalost neželjenih reakcija u placebo kontrolisanim studijama sa eplerenonom

MedDRA klasa sistema organa

Infekcije i infestacije Povremeno

Poremećaji krvi i limfnog sistema Povremeno

Endokrini poremećaji Povremeno

Poremećaji metabolizma i ishrane Često

Povremeno

Psihijatrijski poremećaji Često

Poremećaji nervnog sistema Često

Povremeno

Kardiološki poremećaji Često

Povremeno

Vaskularni poremećaji Često

Povremeno

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Često

Gastrointestinalni poremećaji Često

Povremeno

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često

Povremeno

Neželjena reakcija

pijelonefritis, infekcije, faringitis

eozinofilija

hipotireoidizam

hiperkalemija (videti odeljke4.3 i 4.4), hiperholesterolemija

hiponatremija, dehidratacija, hipertrigliceridemija

nesanica

sinkopa, vrtoglavica, glavobolja hipoestezija

insuficijencija leve komore, atrijalna fibrilacija tahikardija

hipotenzija

arterijska tromboza udova, ortostatska hipotenzija

kašalj

dijareja, mučnina, konstipacija, povraćanje nadutost

osip, pruritus

angioedem, hiperhidroza

Poremećaji mišićno-koštanog vezivnog tkiva

Često

Povremeno

sistema i

grčevi u mišićima, bol u leđima

bol u mišićima i kostima

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Često

Hepatobilijarniporemećaji

Povremeno

oštećenjefunkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 4.5)

holecistitis

7 od 13

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Povremeno

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Često Povremeno

Ispitivanja Često

Povremeno

ginekomastija

astenija malaksalost

povećana vrednost uree u krvi, povećana vrednost kreatinina u krvi

smanjena ekspresija receptora epidermalnog faktora rasta, povećana vrednost glukoze u krvi

U EPHESUS studiji bilo je brojčano više slučajeva moždanog udara u grupi sa veoma starim osobama (≥ 75 godina). Nije, međutim, bilo statistički značajnih razlika između pojavljivanja moždanog udara u grupi koja je primala eplerenon (30) i placebo (22). U EMPHASIS-HF studiji, broj slučajeva moždanog udara kod veoma starih osoba (≥ 75 godina) bio je 9 u grupi koja je primala eplerenon i 8 u grupi koja je primala placebo.

Prijavljivanje neželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lekAgenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website:www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nisu zabeleženi neželjeni događaji koji su povezani sa predoziranjem eplerenonom kod ljudi. Najverovatnije manifestacije koje bi se mogle predvideti su hipotenzija ili hiperkalemija. Eplerenon se ne može ukloniti hemodijalizom. Pokazano je da se u velikoj meri vezuje za medicinski ugalj. Ako se razvije simptomatska hipotenzija, treba primeniti suportivne mere. Ako se razvije hiperkalemija, treba primeniti standardno lečenje.

Farmakoterapijska grupa: Periferni vazodilatatori; Antagonisti aldosterona ATC šifra: C03DA04

Mehanizam dejstva

Eplerenon ima relativnu selektivnost u vezivanju za rekombinantne humane mineralokortikoidne receptore u poređenju sa njegovim vezivanjem za rekombinantne humane glukokortikoidne, progesteronske i androgene receptore. Eplerenon sprečava vezivanje aldosterona, ključnog hormona u sistemu renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), koji je uključen u regulaciju krvnog pritiska i patofiziologiju kardiovaskularnih bolesti.

8 od 13

Farmakodinamsko dejstvo

Pokazalo se da eplerenon dovodi do produženog povećanja renina u plazmi i aldosterona u serumu, što je u skladu sa inhibicijom negativne povratne sprege aldosterona na sekreciju renina. Posledično povećanje aktivnosti renina u plazmii nivoa cirkulišućeg aldosterona ne prevazilazi efekte eplerenona.

U studijama određivanja doza kod pacijenata sa hroničnom srčanom insuficijencijom (NYHA klasifikacija II-IV), dodatak eplerenona standardnoj terapiji je dovodio do očekivanog dozno-zavisnog povećanja aldosterona. Slično, u kardiorenalnoj podstudiji EPHESUS studije, terapija eplerenonom je dovodila do značajnog povećanja aldosterona. Ovi rezultati potvrđuju blokadu mineralokortikoidnog receptora kod ovih populacija.

Eplerenon je ispitivan u EPHESUS studiji. EPHESUS studija je bila dvostruko slepa, placebo-kontrolisana, trajala je 3 godine, i u nju je bilo uključeno 6632 ispitanika sa akutnim infarktom miokarda, disfunkcijom leve komore (mereno ejekcionom frakcijom leve komore [LVEF] koja je bila ≤ 40%), kao i kliničkim znacima srčane insuficijencije. Tokom 3 do 14 dana (medijana: 7 dana) nakon akutnog infarkta miokarda ispitanici su primali eplerenenon ili placebo uz standardnu terapiju i to u početnoj dozi od 25 mg jednom dnevno, a zatim je doza nakon 4 nedelje pažljivo povećavana na 50 mg jednom dnevno, ukoliko je koncentracija kalijuma u serumu bila < 5mmol/L. Za vreme studije ispitanici su primali standardnu terapiju koja uključuje: acetilsalicilnu kiselinu (92%), ACE inhibitore (90%), beta blokatore (83%), nitrate (72%), diuretike Henle-ove petlje (66%) iliinhibitore HMG CoA reduktaze (60%).

U EPHESUS studiji, koprimarni parametri praćenja su bili mortalitet izazvan bilo kojim uzrokom i kombinovani parametar praćenja kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog kardiovaskularnih uzroka. 14,4% ispitanika koji su primali eplerenon i 16,7% ispitanika koji su primali placebo su umrli (bilo koji uzrok da je u pitanju), dok je 26,7% ispitanika koji su primali eplerenon i 30% onih koji su dobijali placebo zadovoljilo kombinovani parametar praćenja kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog kardiovaskularnih uzroka. Dakle, u EPHESUS studiji, eplerenon je smanjio rizik od smrti izazvane bilo kojim uzrokom za 15% (RR 0,85; 95% CI 0,75-0,96; p = 0,008) u poređenju sa placebom, uglavnom kroz smanjivanje kardiovaskularnog mortaliteta. Rizik od kardiovaskularne smrti ili hospitalizacije zbog kardiovaskularnihuzroka je smanjen primenom eplerenona za 13% (RR 0,87; 95% CI 0,79-0,95; p = 0,002). Smanjenje apsolutnog rizika za parametar praćenja mortaliteta izazvanog bilo kojim uzrokom iznosilo je 2,3%, a za parametar praćenja kardiovaskularnog mortaliteta/hospitalizacije izazvane kardiovaskularnim uzrokom je iznosilo 3,3%. Klinička efikasnost je bila prvenstveno pokazana kada je terapija eplerenonom započeta kod ispitanika starosti < 75godina.

Korist od terapije kod isptanika starosti preko 75 godina je nejasna. NYHA funkcionalna klasifikacija je poboljšana ili je ostala stabilna kod statistički značajno većeg udela ispitanika koji su primali eplerenon u odnosu na placebo grupu. Incidenca hiperkalemije je bila 3,4% u eplerenon grupi u odnosu na 2% u placebo grupi (p < 0,001). Incidenca hipokalemije je bila 0,5% u eplerenon grupi u odnosu na 1,5% u placebo grupi (p < 0,001).

Nije bilo konzistentnih uticaja eplerenona na srčanu frekvencu, trajanje QRS kompleksa, ili PR odnosno QT intervala kod 147 zdravih ispitanika kod kojih su evaluirane elektrokardiografske promene za vreme farmakokinetičkih studija.

U studiji EMPHASIS-HF ispitivano je dejstvo eplerenona dodatog standardnoj terapiji u odnosu na kliničke ishode kod ispitanika sa sistolnom srčanom insuficijencijom i blagim simptomima (NYHA funkcionalna klasa II).

Ispitanici su bili uključeni u studiju ako su bili starosti najmanje 55 godina, ako su imali LVEF 30% ili LVEF ≤ 35% uz trajanje QRS kompleksa od > 130 milisekundi i bili su ili hospitalizovani zbog kardiovaskularnih uzroka 6 meseci pre uključenja ili su imali nivo natriuretičkog peptida B-tipa (engl. B-type natriuretic peptide, BNP) u plazmi najmanje 250 pikogram/mL ili nivo N-terminalnog pro-BNP u plazmi od najmanje 500 pikogram/mL za muškarce (750 pikogram/mL za žene). Eplerenon je uveden u početnoj dozi od 25 mg jednom dnevno koja je posle 4 nedelje povećana na 50 mg jednom dnevno, pod uslovom da je koncentracija kalijuma u serumu bila < 5,0 mmol/L. S druge strane, ukoliko je procenjena brzina

9 od 13

glomerularne filtracije (GFR) iznosila 30-49 mL/min/1,73 m2, početna doza eplerenona je bila 25 mg svaki drugi dan i zatim je povećana na 25 mgjednom dnevno.

Ukupno je randomizovano 2737 ispitanika (dvostruko slepa studija) koji su primali ili eplerenon ili placebo uključujući osnovnu terapiju diureticima (85%), ACE inhibitorima (78%), blokatorima angiotenzin II receptora (19%), beta blokatorima (87%), antitromboticima (88%), lekovima za snižavanje lipida (63%), kao i glikozidima digitalisa (27%). Srednja vrednost LVEF bila je ~26%, a srednje vreme trajanja QRS kompleksa ~122 milisekundi. Većina ispitanika (83,4%) je prethodno, u periodu od 6 meseci pre randomizacije, bila hospitalizovana zbog kardiovaskularnih uzroka, pri čemu oko 50% njih zbog srčane insuficijencije. Oko 20% ispitanika je imalo ugrađene defibrilatore ili je primalo terapiju za resinhronizaciju srčanog ritma.

Primarni parametar praćenja, smrt usled kardiovaskularnih uzroka ili hospitalizacija zbog srčane insuficijencije, javio se kod 249 (18,3%) ispitanika u eplerenon grupi i kod 356 (25,9%) ispitanika u placebo grupi (RR 0,63; 95% CI 0,54-0,74; p < 0,001). Uticaj eplerenona na ishode primarnog parametra praćenja je bio dosledan u svimprethodno definisanimpodgrupama.

Sekundarni parametar praćenja, mortalitet izazvan bilo kojimuzrokom, javio se kod 171 (12,5%) ispitanika u eplerenon grupi i kod 213 (15,5%) ispitanika u placebo grupi (RR 0,76; 95% CI 0,62-0,93; p = 0,008). Smrt usled kardiovaskularnih uzroka prijavljena je kod 147 (10,8%) ispitanika u eplerenon grupi i kod 185 (13,5%) ispitanika u placebo grupi (RR 0,76; 95% CI 0,61-0,94; p = 0,01).

Za vreme studije, hiperkalemija (koncentracija kalijuma u serumu > 5,5 mmol/L) prijavljena je kod 158 (11,8%) ispitanika u eplerenon grupi i kod 96 (7,2%) ispitanika u placebo grupi (p < 0,001). Hipokalemija, definisana kao koncentracija kalijuma u serumu < 4,0mmol/L, bila je statistički manje izražena u eplerenon grupi nego u grupi koja je primala placebo (38,9% eplerenon u odnosu na 48,4% placebo, p < 0,0001).

Pedijatrijska populacija

Primena eplerenona kod pedijatrijskih ispitanika sa srčanom insuficijencijom nije ispitivana.

U 10-nedeljnoj studiji kod pedijatrijskih ispitanika sa hipertenzijom (uzrasta od 4 do 16 godina, n=304), eplerenon primenjen u dozama (od 25 mg do 100 mg dnevno) koje obezbeđuju sličnu izloženost kao kod odraslih, nije bio efikasan u snižavanju krvnog pritiska. U ovoj studiji, kao i u 1-godišnjoj studiji bezbednosti kod 149 pedijatrijskih ispitanika (uzrasta od 5 do 17 godina), bezbednosni profil bio je sličan kao kod odraslih. Primena eplerenona kod hipertenzivnih ispitanika mlađih od 4 godine nije ispitivana, jer su studije kod starijih pedijatrijskih ispitanika pokazale izostanak efikasnosti (videti odeljak 4.2).

Nije ispitivan (dugoročni) uticaj na hormonski status kod pedijatrijskih ispitanika.

Apsolutna bioraspoloživost eplerenona iznosi 69% posle oralne primene jedne tablete od 100 mg. Maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže nakon približno 1,5 do 2 sata. Obe, i maksimalna koncentracija leka u plazmi (Cmax) i površina ispod krive (PIK) su proporcionalne dozi u opsegu doza od 10 mg do 100 mg, a manje su od proporcionalnih pri davanju doza iznad 100 mg. Ravnotežno stanje se postiže unutar 2 dana. Hrana ne utiče na resorpciju leka.

Distribucija

Vezivanje eplerenona za proteine plazme iznosi oko 50%, i to prvenstveno za alfa-1 kiseli glikoprotein. Prividni volumen distribucije u stanju ravnoteže se procenjuje da iznosi 42-90 L. Eplerenon se ne vezuje pretežnoza eritrocite.

10 od 13

Biotransformacija

Metabolizam eplerenona je u najvećoj meri posredovan preko CYP3A4. U humanoj plazmi nisu identifikovani aktivni metaboliti eplerenona.

Eliminacija

Manje od 5% doze eplerenona je identifikovano kao nepromenjen lek u urinu i fecesu. Nakon jedne oralno unete doze radioaktivno-obeleženog leka, oko 32% doze je bilo izlučeno fecesom, a približno 67% urinom. Poluvreme eliminacije eplerenona je približno3 do 6 sati. Prividniplazma klirens je približno 10 L/h.

Posebne populacije

Starost, pol i rasa

Farmakokinetika eplerenona u dozi od 100 mg jednom dnevno je ispitivana kod starijih osoba (≥ 65 godina), muškaraca i žena, kao i kod pripadnika crne rase. Farmakokinetika leka se nije značajno razlikovala kod muškaraca i žena. U ravnotežnom stanju, stariji ispitanici su imali povećanja Cmax (22%) i PIK (45%) u poređenju sa mlađim ispitanicima (18 do 45 godina). U ravnotežnom stanju Cmax je bila za 19% manja, a PIK za 26% manja kod pripadnika crne rase(videti odeljak 4.2).

Pedijatrijska populacija

Populacioni farmakokinetički model za koncentraciju eplerenona iz dve studije sprovedene kod 51 pedijatrijskog ispitanika sa hipertenzijom uzrasta od 4 do 16 godina ukazuje da telesna masa pacijenta ima statistički značajan uticaj na volumen distribucije eplerenona, ali ne i na njegov klirens. Za volumen distribucije eplerenona i maksimalne vrednosti izloženosti kod pedijatrijskih pacijenata sa većom telesnom masom se očekuje da budu slični kao kod odraslih sa približno istom telesnom masom; kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 45 kg, volumen distribucije je za oko 40% manji, a za maksimalnu izloženost se očekuje da bude veća od uobičajenih vrednosti za odrasle. Terapija eplerenonom kod pedijatrijskih pacijenata započeta je primenom doze od 25 mg jednom dnevno, a zatim povećana na 25 mg dva puta dnevno nakon dve nedelje i na kraju na 50 mg dva puta dnevno ukoliko je to bilo klinički indikovano. Najveće vrednosti koncentracija eplerenona zabeležene pri ovim dozama kod pedijatrijskih ispitanika nisu bile značajno veće od vrednosti kod odraslih kod kojih je terapija započeta primenom doze od 50 mg jednom dnevno.

Insuficijencija bubrega

Farmakokinetika eplerenona je bila procenjivana kod pacijenata sa različitim stepenom renalne insuficijencije i kod pacijenata koji su podvrgnuti hemodijalizi. U poređenju sa kontrolnim ispitanicima, PIK i Cmax u ravnotežnom stanju su bile povećane za 38% i 24% kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije, a smanjeni za 26% i 3% kod pacijenata na hemodijalizi. Nije zapažena korelacija između plazma klirensa eplerenona i klirensa kreatinina. Eplerenon se ne uklanja hemodijalizom (videti odeljak 4.4).

Insuficijencija jetre

Farmakokinetika eplerenona u dozi od 400 mg ispitivana je kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) iupoređena sa zdravim ispitanicima. Cmax i PIK eplerenona u ravnotežnom stanju su bilepovećane za 3,6% i 42% (videti odeljak 4.2). Pošto primena eplerenona nije ispitana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, eplerenonje kontraindikovan kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.3).

Insuficijencija srca

Farmakokinetika eplerenona u dozi od 50 mg je bila procenjivana kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom (NYHA klasifikacija II-IV). U poređenju sa zdravim ispitanicima, odgovarajućim u pogledu starosti, telesne mase i pola, PIK i Cmax u stanju ravnoteže kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom su bile 38% i 30% veće. U skladu sa ovim rezultatima populaciona farmakokinetička analiza eplerenona koja se zasnivala na subpopulaciji pacijenata iz studije EPHESUS je ukazala da je klirens eplerenona kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom bio sličan onome koji je opisan kod starijih zdravih ispitanika.

11 od 13

Pretklinička ispitivanja bezbednosne farmakologije, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti nisu otkrila posebnu opasnost za ljude.

U studijama toksičnosti sa ponavljanim dozama leka zapažena je atrofija prostate kod pacova i pasa prinivoima izloženosti nešto većim od kliničkih nivoa izloženosti. Promene na prostati nisu bile udružene sa neželjenim funkcionalnim poremećajima. Klinički značaj ovih rezultataje nepoznat.

Jezgro tablete: laktoza, monohidrat;

celuloza, mikrokristalna (E460); kroskarmeloza-natrijum; natrijum-laurilsulfat; hipromeloza;

talk(E553b); magnezijum-stearat.

Film tablete (Opadry white 13B58802): hipromeloza (E464);

titan-dioksid (E171); makrogol 400 (E1521); polisorbat 80 (E433).

Nije primenljivo.

Tri (3) godine.

Lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je neprovidni PVC/PVdC-aluminijumski blister.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

12 od 13