Dimesklar 120mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Lek Dimesklar je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13 godina i starijihsa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom(RRMS).

Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju multiple skleroze.

Doziranje

Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana, dozu treba povećati na preporučenu dozu održavanja od240 mg dva puta dnevno(videti odeljak 4.4).

Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu. Pacijent sme uzeti propuštenu dozu samoakojeizmeđudoza proteklo4sata. Usuprotnom, potrebnojesačekatii primeniti sledeću dozu prema rasporedu doziranja.

1 od22

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu naleta crvenila praćenih osećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija. U okviru mesec dana mora da se nastavi sa preporučenomdozom održavanja od240 mgdva puta dnevno.

Lek Dimesklar treba uzimati sa hranom (videti odeljak 5.2). Uzimanje leka Dimesklar sa hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji imaju nalete crvenila praćene osećajem vrućine ili gastrointestinalneneželjenereakcije(videtiodeljke4.4, 4.5i4.8).

Posebne

populacijeStariji

pacijenti

U kliničkim ispitivanjima sa dimetilfumaratom bila je ograničena izloženost pacijenata uzrasta od 55 godina i starijih i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata starosti od 65 godina i starijih kako bi bilo moguće utvrditi da li pacijenti ove životne dobi reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak 5.2). Prema načinu delovanja aktivne supstance nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijihosoba.

Oštećenje funkcije bubrega ijetre

Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških ispitivanja, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Oprez je potreban kod terapije pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak4.4).

Pedijatrijskapopulacija

Doziranje je isto kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata uzrasta 13 godina i starijih.

Dostupni su ograničeni podaci o primeni leka kod dece uzrasta između 10 i 12 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8 i 5.1, ali se ne može dati preporuka o doziranju.

Bezbednost i efikasnost primene dimetilfumarata kod dece mlađe od 10 godina nisu još utvrđene. Nema dostupnih podataka.

Načinprimene

LekDimesklar jenamenjenza oralnuupotrebu.

Kapsulu treba progutati celu. Kapsulu ili njen sadržaj se ne smeju drobiti, deliti, rastvoriti, sisati ili žvakati, jer acidorezistentniomotač minitableta sprečava iritirajućedejstvona creva.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Suspektna ilipotvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (engl. Progressive Multifocal Leukoencephalopathy, PML).

Krvne/laboratorijskeanalize Funkcija bubrega

U kliničkim ispitivanjima kod osoba na terapiji dimetilfumaratom primećene su promene u vrednostima

2 od22

laboratorijskih analiza za ispitivanje funkcije bubrega (videti odeljak 4.8). Nisu poznate kliničke implikacije ovih promena. Procena funkcije bubrega (npr. koncentracije kreatinina, azota iz uree u krvi, analiza urina) se preporučuje pre započinjanja terapije, nakon 3 i 6 meseci terapije, a nakon toga svakih 6 do 12 meseci i kakojekliničkiindikovano.

Funkcija jetre

Terapija dimetilfumaratom može dovesti do oštećenja funkcije jetre usled primene leka, uključujući povećanje vrednosti enzima jetre (≥ 3 puta iznad gornje granice normalnih vrednosti (GGN)) i povećanje koncentracije ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Te promene mogu nastupiti nakon nekoliko dana, nekoliko nedelja ili nakon dužeg vremenskog perioda. Povlačenje neželjenih reakcija primećeno je nakon prekida lečenja. Pre započinjanja terapije i tokom terapije preporučuje se određivanje vrednosti aminotransferaza u serumu (npr. alaninaminotransferaze(ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i koncentracijeukupnog bilirubina, kako je kliničkiindikovano.

Limfociti

Pacijenti na terapiji lekom Dimesklar mogu razviti limfopeniju (videti odeljak 4.8). Pre započinjanja terapije lekom Dimesklar mora se proveriti kompletna krvna slika, uključujući limfocite. Ako se utvrdi da je broj limfocita ispod raspona normalnih vrednosti, potrebno je uraditi detaljnu analizu potencijalnih uzroka pre započinjanja terapije lekom Dimesklar. Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa već postojećim malim brojemlimfocita pa jepotrebanoprez prilečenju ovihpacijenata.

Terapija dimetilfumaratom se nesme započinjati kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5× 109/L).

Kompletna krvna slika, uključujućilimfocite,mora seproveravatisvaka 3 meseca nakonpočetka terapije.

Zbog povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), kod pacijenata sa limfopenijompreporučuju sesledećedodatne mere opreza:

Terapiju dimetilfumaratom potrebno je prekinuti kod pacijenata sa dugotrajnom teškom limfopenijom(brojlimfocita < 0,5x 109/L) koja traje dužeod6 meseci.

Odnos koristi i rizika terapije dimetilfumaratom treba razmotriti kod pacijenata sa neprekidnim umerenimsmanjenjem apsolutnog broja limfocita ≥ 0,5 x 109/L i < 0,8 x 109/L u trajanju dužem od6 meseci.

Kod pacijenata sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti definisane referentnim rasponom lokalne laboratorije, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji mogu povećati individualni rizik od PML (videti deo oPML u nastavku).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka. Nakon oporavka i u odsustvu drugih odgovarajućih terapijskih opcija lečenja, odluka da li ponovo započeti sa primenom leka Dimesklar nakon prekida lečenja treba da bude zasnovana na kliničkojproceni.

Magnetna rezonanca (MR)

Pre započinjanja terapije dimetilfumaratom, početni MR nalaz (urađen obično u okviru 3 meseca), treba da bude dostupan kao referenca. Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. MR snimanje se može smatrati kao deo pojačanog nadzora kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregledu dijagnostičkesvrhe.

Progresivnamultifokalna leukoencefalopatija(PML)

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija je prijavljena kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JCV), koja može imati smrtni ishod ili možedovestido teškoginvaliditeta.

Do slučajeva PML došlo je tokom primene dimetilfumarata i drugih lekova koji sadrže fumarate u stanju

3 od22

limfopenije (broj limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti). Čini se da dugotrajna umerena do teškalimfopenija povećava rizik za nastanak PML uz istovremenu primenu dimetilfumarata, ali se rizik ne može isključitinikodpacijenata sa blagomlimfopenijom. Dodatnifaktorikojibimoglidoprinetipovećanomriziku za nastanakPMLustanjulimfopenijesu:

- trajanje terapije dimetilfumaratom. Slučajevi PML su se pojavili nakon približno 1 do 5 godina terapije, mada tačna povezanostsa trajanjemterapijenijepoznata;

- značajna smanjenja broja T ćelija CD4+ i naročito CD8+, koje su važne za imunsku odbranu (videtiodeljak4.8);

- prethodna imunosupresivna iliimunomodulatorna terapija (videtiunastavku).

Lekari moraju proceniti stanje svojih pacijenata kako bi utvrdili da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, akojetako, da lisutisimptomitipičniza MSili možda ukazuju na PML.

Kod pojave prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti primenu leka Dimesklar i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procene, uključujući utvrđivanje DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML mogu biti slični onima kod relapsa MS. Tipični simptomi povezani sa PML su raznovrsni, razvijaju se danima do nedeljama, a uključuju progresivnu slabost na jednoj strani tela ili nespretnost udova, poremećaj vida i promene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji što dovodi do konfuzije i promene ličnosti. Lekari moraju obratiti posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primetiti. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelje o svom lečenju, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nijesvestan.

PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Potrebno je uzeti u obzir da uticaj limfopenije na preciznost testiranja na anti-JCV antitela u serumu nije ispitan kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom. Potrebno je imati na umu i da negativan test na anti-JCV antitela (u prisustvu normalnogbroja limfocita) neisključuje mogućnost naknadneJCVinfekcije.

Ako se kod pacijenta razvije PML, treba trajno prekinuti terapiju lekom Dimesklar.

Prethodneimunosupresivneiliimunomodulatorneterapije

Nisu sprovedena ispitivanja procene efikasnosti i bezbednosti primene dimetilfumarata kod pacijenata koji se prevode sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti, na terapiju dimetilfumaratom. Prethodna imunosupresivna terapija može doprineti razvoju PML kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom.

Slučajevi PML su zabeleženi kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji natalizumabom, za koje je PML utvrđeni rizik. Lekari moraju imati na umu da slučajevi PML do kojih je došlo nakon nedavnog prekida terapijenatalizumabommožda neuključuju limfopeniju.

Pored toga, do većine potvrđenih slučajeva PML povezanih sa primenom dimetilfumarata došlo je kod pacijenata kojisu prethodnoprimaliimunomodulatornu terapiju.

Kada se pacijenti prevode sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na lek Dimesklar, treba razmotriti poluvreme eliminacije i mehanizam delovanja druge terapije, kako bi se izbegao aditivan imuni efekat, dokseistovremenosmanjujerizikodreaktivacijeMS-a.

Preporučuje se analiza kompletne krvne slike pre započinjanja primene leka Dimesklar i redovno tokom terapije(videti odeljak„Krvne/laboratorijskeanalize” u prethodnomtekstu).

Teškooštećenje funkcijebubrega ijetre

Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, pa je potrebanoprez prilečenju ovihpacijenata (videtiodeljak4.2).

4 od22

Teška aktivna bolestgastrointestinalnogtrakta

Dimetilfumarat nije ispitivan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću gastrointestinalnog trakta, pa je potrebanoprez prilečenju ovihpacijenata.

Naleticrvenila praćeniosećajemvrućine

U kliničkim ispitivanjima kod 34% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom pojavili su se naleti crvenila praćeni osećajem vrućine. Kod većine pacijenata bili su blagog ili umerenog intenziteta. Podaci iz ispitivanja kod zdravih ispitanika ukazuju na to da je pojava naleta crvenila praćenih osećajem vrućine povezana sa primenom dimetilfumarata najverovatnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primena acetilsalicilnekiseline u dozi od 75 mg bez acidorezistentnog omotača može imati povoljan efekat kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila praćenih osećajem vrućine (videti odeljak 4.5). U dva ispitivanja kod zdravih ispitanika, smanjilesu seučestalost i ozbiljnost naleta crvenila praćenihosećajemvrućineu periodu doziranja.

U kliničkim ispitivanjima 3 od ukupno 2560 pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, imali su ozbiljne simptome naleta crvenila praćenih osećajem vrućine, koji su verovatno bili reakcije preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije. Ti događaji nisu bili opasni po život, ali su iziskivali hospitalizaciju. Propisivači i pacijenti treba da obrate pažnju na tu mogućnost u slučaju pojave teških reakcija crvenila uz osećaj vrućine(videtiodeljke4.2, 4.5i4.8).

Anafilaktičkereakcije

Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primene dimetilfumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksu nije poznat. Te reakcije uglavnom nastaju nakon primene prve doze, ali se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije i mogu biti ozbiljne iživotno ugrožavajuće. Pacijente je potrebno savetovati da prekinu sa primenom leka Dimesklar i da potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko primete znake ili simptome anafilakse. Ne sme se ponovno započetiterapija (videtiodeljak4.8).

Infekcije

U placebo kontrolisanim ispitivanjima faze 3 učestalost infekcija (60% u odnosu na 58%) i teških infekcija (2% u odnosu na 2%) bila je slična kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom ili placebom.

Međutim, ako pacijent razvije tešku infekciju zbog imunomodulatornih svojstava dimetilfumarata (videti odeljak 5.1), mora se razmotriti prekid lečenja lekom Dimesklar i ponovo proceniti potencijalna korist i rizik pre ponovnog započinjanja terapije. Pacijenti koji primaju dimetilfumarat moraju biti upućeni da lekaru prijave simptome infekcije. Pacijenti sa teškim infekcijama ne smeju započeti terapiju lekom Dimesklar sve dok se infekcija(e) nesanira.

Nije zabeležena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa brojem limfocita < 0,8 x 109/L ili < 0,5 x 109/L (videti odeljak 4.8). Ako se terapija nastavi u prisustvu umerene do teške produžene limfopenije, rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML ne može biti isključen (videti odeljak 4.4, pododeljakPML).

Herpeszoster infekcije

Tokom primene dimetilfumarata pojavili su se slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zoster infekcije, očni

5 od22

herpes zoster, ušni herpes zoster, neurološku herpes zoster infekciju, meningoencefalitis uzrokovan herpes zosterom i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije. Pacijente koji uzimaju lek Dimesklar potrebno je pratiti zbog pojave znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave infekcije herpes zosterom, potrebno je primeniti odgovarajuću terapiju. Kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster infekcijama potrebnojerazmotritiprekidterapije lekom Dimesklar dokse infekcija neizleči (videtiodeljak4.8).

Započinjanjeterapije

Terapiju lekom Dimesklar treba započeti postepeno kako bi se smanjila pojava naleta crvenila praćenihosećajemvrućine igastrointestinalnihneželjenihreakcija (videti odeljak4.2).

Fanconi-jevsindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani sa primenom leka koji sadrži dimetilfumarat ukombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i prekidterapije dimetilfumaratom važni su za sprečavanje nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer jeovaj sindromobično reverzibilan. Njegovi najvažniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalnekoncentraciješećera u krvi), hiperaminoacidurija ifosfaturija (možebitiprisutna istovremenosa hipofosfatemijom). Progresija možeuključivatisimptome kaoštosu poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. Uretkimslučajevima možesepojavitihipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povećane vrednosti alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može pojaviti i bez povećane vrednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, potrebno je uzeti u obzir Fanconi-jevsindromisprovestiodgovarajuća ispitivanja.

Antineoplastična, imunosupresivna ili kortikosteroidna terapija

Dimetilfumarat nije ispitivan u kombinaciji sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim terapijama pa je zbog toga potreban oprez tokom istovremene primene. U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, istovremeno lečenje relapsa kratkotrajnom intravenskom primenom kortikosteroida nije bilo povezano sa kliničkirelevantnimporastominfekcije.

Vakcine

Tokom terapije lekom Dimesklar može se razmotriti istovremena vakcinacija mrtvim vakcinama prema nacionalnom programu vakcinisanja. U kliničkom ispitivanju koje je uključivalo 71 pacijenta sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevno tokom najmanje 6 meseci (n=38) ili nepegilovani interferon tokom najmanje 3 meseca (n=33) razvili su uporediv imunski odgovor (definisan kao povećanje titra nakon vakcinisanja za ≥ 2 puta u odnosu na onaj pre vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23- valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavisan od T ćelija) varirao u obe terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor definisan kao povećanje titra antitela za ≥ 4 puta na te tri vakcine, postignut je kod manjeg broja pacijenata u obe terapijske grupe. Zabeležen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovaniinterferon.

Nema dostupnih kliničkih podataka o efikasnosti i bezbednosti živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji uzimaju dimetilfumarat. Žive vakcine mogu predstavljati povećan rizik od kliničke infekcije i ne treba ih davati pacijentima na terapiji lekom Dimesklar, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovajpotencijalnirizik manjiodrizika za pojedinca, akosene vakciniše.

Ostali derivati fumarne kiseline

6 od22

Tokom terapije lekom Dimesklar treba izbegavati istovremenu upotrebu (topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarnekiseline.

Kod ljudi, esteraze intenzivno metabolišu dimetilfumarat pre nego što dođe u sistemsku cirkulaciju i dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Nisu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije lekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) zaproteine.

Uticaj drugih supstanci na dimetilfumarat

Uobičajeno primenjivani lekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije sa dimetilfumaratom i pokazalo se da nisu promenilifarmakokinetičkiprofil dimetilfumarata.

Dokazi iz ispitivanja na zdravim ispitanicima ukazuju na to da je pojava naleta crvenila praćenih osećajem vrućine povezana sa dimetilfumaratom najverovatnnije posredovana prostaglandinima. U dva ispitivanja na zdravim ispitanicima, primena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača, 30 minuta pre primene dimetilfumarata, tokom 4 dana odnosno tokom 4 nedelje doziranja, nije promenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom potrebno je razmotriti moguće rizike povezane sa upotrebom acetilsalicilne kiseline pre nego što se ona primeni istovremeno sa lekom Dimesklar. Dugotrajna (>4 nedelje) neprekidna upotreba acetilsalicilnekiselinenijeispitana (videtiodeljke4.4 i4.8).

Istovremena terapija nefrotoksičnim lekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni lekovi ili litijum) može povećati potencijal neželjenih reakcija na bubrege (npr. proteinuriju, videti odeljak 4.8) kod pacijenata koji uzimaju dimetilfumarat (videti odeljak 4.4 Krvne/laboratorijskeanalize).

Konzumiranje umerenih količina alkohola nije imalo uticaja na izloženost dimetilfumaratu i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 vol. % alkohola) treba izbegavati sat vremena nakon uzimanja leka Dimesklar, jer alkohol može dovesti do povećanja učestalostigastrointestinalnihneželjenihreakcija.

In vitro ispitivanja indukcije CYP-a nisu pokazala interakciju između dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednom in vivo ispitivanju istovremena primena dimetilfumarata sa kombinovanim oralnim kontraceptivima (norgestimat i etinilestradiol) nije značajno promenila izloženost oralnim kontraceptivima. Iako nisu sprovedena ispitivanja interakcija sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, uticaj dimetilfumarata na izloženost ovimkontraceptivima seneočekuje.

Pedijatrijskapopulacija

Ispitivanja interakcija vršena susamokododraslih.

Trudnoća

Dostupna je umerena količina podataka o trudnicama (između 300-1000 ishoda trudnoće), na osnovu registra trudnoće i spontanih postmarketinških prijavljivanja. U registru dimetilfumarat trudnoća, dokumentovano je 289 prospektivno prikupljenih ishoda trudnoća kod pacijentkinja sa MS koje su bile izložene dimetilfumaratu. Medijana trajanja izloženosti dimetilfumaratu je bila 4,6 gestacijskih nedelja sa ograničenom izloženošću nakon šeste gestacijske nedelje (44 ishoda trudnoće). Izlaganje dimetilfumaratu tokom tako rane trudnoće ne ukazuje na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost u poređenju sa opštom populacijom. Rizik od duže izloženosti dimetilfumaratu ili izloženost u kasnijim fazama trudnoće nije poznata.

7 od22

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti, poželjno je izbegavati upotrebu dimetilfumarata tokom trudnoće. Lek Dimesklar se može primenjivati tokom trudnoće samo ako je to neophodno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizikza fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lekom Dimesklar. Potrebnojeuzetiu obzir korist dojenja za deteikorist terapijeza ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o dejstvu dimetilfumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanjane ukazuju na to da bi dimetilfumarat mogao biti povezan sa povećanim rizikom od smanjenja plodnosti(videtiodeljak5.3).

Lek Dimesklar nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetakbezbednosnogprofila

Najčešće neželjene reakcije su bile naleti crvenila praćeni osećajem vrućine (35%) i gastrointestinalni događaji (npr. proliv (14%), mučnina (12%), bol u stomaku (10%), bol u gornjem delu stomaka (10%)). Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine i gastrointestinalni događaji imaju tendenciju da se jave rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog meseca), a pacijenti kod kojih se pojave naleti crvenila praćeni osećajem vrućine i gastrointestinalni događaji, oni mogu i dalje da se povremeno javljaju tokom čitavog perioda trajanja terapije dimetilfumaratom. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do prekida su naleti crvenila praćeni osećajem vrućine(3%), igastrointestinalnidogađaji(4%).

U fazi 2 i 3 placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, ukupno 2513 pacijenata primalo je dimetilfumarat i bili su praćeni tokom perioda do 12 godina, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 11318 pacijenata–godina. Ukupno 1169 pacijenata primalo je najmanje 5 godina terapiju dimetilfumaratom, a 426 pacijenata primilo je terapiju dimetilfumaratom najmanje 10 godina. Iskustvo u nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima u skladu je sa iskustvom dobijenim u placebo kontrolisanim kliničkimispitivanjima.

Tabelarniprikazneželjenihreakcija

Neželjene reakcije, koje proizilaze iz kliničkih studija, postmarketinških studija bezbednosti i spontanogprijavljivanja prikazanesu utabeliu nastavku.

Neželjenereakcijesu prikazane po preporučenoj MedDRAterminologiji prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenihreakcija jeizražena prema sledećimkategorijama:

- veoma često(≥ 1/10)

- često(≥ 1/100 do< 1/10)

- povremeno(≥ 1/1000do< 1/100) - retko(≥ 1/10000do< 1/1000)

- veoma retko(< 1/10000)

- nepoznata učestalost (nemožeseprocenitina osnovu dostupnihpodataka)

8 od22

MedDRAklasasistema organa Infekcijeiinfestacije

Poremećajikrviilimfnog sistema

Poremećajiimunskogsistema

Poremećajinervnogsistema Vaskularniporemećaji

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Gastrointestinalniporemećaji

Hepatobilijarniporemećaji

Poremećajikožeipotkožnog tkiva

Poremećajibubrega iurinarnog sistema Opštiporemećajiireakcijena mestuprimene

Ispitivanja

Neželjenareakcija

gastroenteritis progresivna multifokalna

leukoencefalopatija(PML) herpeszoster

limfopenija leukopenija trombocitopenija preosetljivost anafilaksa dispneja hipoksija hipotenzija angioedem

osećajžarenja

naleticrvenila praćeniosećajem vrućine

naletivrućine rinoreja

proliv mučnina

bolugornjemdelustomaka bolustomaku

povraćanje dispepsija gastritis

gastrointestinalniporemećaj povećana vrednost aspartat aminotransferaza

povećana vrednostalanin aminotransferaza oštećenjejetreusledprimene leka

pruritus osip eritem alopecija

proteinurija

osećajvrućine

ketoniizmereniuurinu prisustvoalbumina uurinu smanjenbrojbelihkrvnihćelija

Kategorijaučestalosti Često Nepoznataučestalost

Nepoznataučestalost Često

Često Povremeno Povremeno

Nepoznataučestalost Nepoznataučestalost Nepoznataučestalost Nepoznataučestalost Nepoznataučestalost

Često

Veoma često

Često Nepoznataučestalost

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često

Često Često Često

Često

Često

Nepoznataučestalost

Često Često Često Često

Često

Često

Veoma često Često

Često

9 od22

Opisodabranihneželjenihreakcija

Naleticrvenilapraćeniosećajemvrućine

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost naleta crvenila praćenih osećajem vrućine (34% u odnosu na 4%) odnosno naleta vrućine (7% u odnosu na 2%) bila je povećana kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom u poređenju sa placebom. Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine su obično opisani kao crvenilo uz osećaj vrućine ili nalet vrućine, ali može uključiti i druge promene (npr. toplinu, crvenilo, svrab i osećajžarenja). Pojave naleta crvenila praćenih osećajem vrućineuglavnomse javljaju ranou toku terapije (prvenstveno tokom prvog meseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati sa prekidima tokom čitavog perioda terapije dimetilfumaratom. Kod većine ovih pacijenata, pojave naleta crvenila praćenih osećajem vrućine su bile blage ili umerene. Ukupno 3% pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom je prekinulo terapiju zbog naleta crvenila praćenih osećajem vrućine. Učestalost ozbiljnog naleta crvenila praćenog osećajem vrućine, koje se može okarakterisati kao generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, primećena je kod manje od 1% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom (videti odeljke4.2, 4.4i4.5).

Gastrointestinalnetegobe

Učestalost gastrointestinalnih tegoba (npr. proliv [14% u odnosu na 10%], mučnina [12% u odnosu na 9%], bol u gornjem delu stomaka [10% u odnosu na 6%], bol u stomaku [9% u odnosu na 4%], povraćanje [8% u odnosu na 5%] i dispepsija [5% u odnosu na 3%]) bila je povećana kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalne tegobe uglavnom se javljaju rano u toku terapije (prvenstveno tokom prvog meseca) i kod pacijenata kod kojih se javljaju mogu se ponavljati sa prekidima i tokom čitavog perioda terapije dimetilfumaratom. Kod većine pacijenata kod kojihsu se javile gastrointestinalne tegobe, one su bile blage ili umerene. Četiri procenta (4%) pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom prekinulo je terapiju zbog gastrointestinalnih tegoba. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih tegoba, uključujući gastroenteritis i gastritis, primećena je kod 1% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom(videtiodeljak4.2).

Funkcijajetre

Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih ispitivanja, većina pacijenata sa povećanim vrednostima transaminazama jetre imala je vrednosti transaminaza jetre 3 puta manje od gornje granice normalnih vrednosti (GGN). Povećana učestalost povećanja vrednosti transaminaza jetre kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom u odnosu na placebo primećena je uglavnom tokom prvih 6 meseci terapije. Povećanje vrednostialaninaminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta od GGN, primećeno je kod 5% odnosno 2% pacijenata koji su primali placebo i kod 6% i 2% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom. Prekid terapije zbog povećanih vrednosti transaminaza jetre bio je < 1% i sličan kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom ili placebom. U placebo kontrolisanim ispitivanjima nisu primećena povećanja vrednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN sa istovremeno povećanim vrednostima ukupnogbilirubina > 2puta GGN.

Povećanje vrednosti enzima jetre i slučajevi oštećenja jetre usled primene leka (povećanja vrednosti transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istovremena povećanja vrednosti ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su u postmarketinškom praćenju primene dimetilfumarata nakon stavljanja leka u promet, a nestalisu sa prestankomterapije.

Limfopenija

Većina pacijenata (> 98%) u placebo kontrolisanim ispitivanjima je imala normalne vrednosti broja limfocitapre započinjanja terapije. Nakon terapije dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita smanjivala se tokom prve godine, nakon čega je usledio plato. U proseku se broj limfocita smanjio za oko 30% od početne vrednosti. Srednja vrednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama normale.

10 od22

Vrednosti broja limfocita < 0,5 x 109/L primećene su kod < 1% pacijenata na terapiji placebom i kod 6% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom. Broj limfocita < 0,2 x 109/L primećen je kod jednog pacijenta na terapiji dimetilfumaratomnikodjednogpacijenta na terapijiplacebom.

U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom imalo je limfopeniju (definisanu u tim ispitivanjima kao < 0,91 × 109/L). Blaga limfopenija (broj ≥ 0,8 × 109/L i < 0,91 × 109/L) primećena je kod 28% pacijenata; umerena limfopenija (broj ≥ 0,5 x 109/L i < 0,8 x 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci primećena je kod 11% pacijenata, a teška limfopenija (broj < 0,5 x 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci primećena je kod 2% pacijenata. U grupisa teškomlimfopenijom, kodvećinebrojlimfocita jeostao< 0,5x109/Ltokomnastavka terapije.

Pored toga, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, u 48. nedelji terapije dimetilfumaratom(n=185), broj T ćelija CD4+ smanjio se umereno (broj od ≥ 0,2 × 109/L do < 0,4 × 109/L) ili ozbiljno (< 0,2 × 109/L) kod do 37% odnosno 6% pacijenata, dok su T ćelije CD8+ češće bile smanjene kod do 59% pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 × 109/L i 25% pacijenata sa brojem ćelija < 0,1 ×109/L.

U kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim ispitivanjima, pacijenti koji su prekinuli terapiju dimetilfumaratom sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti (DGN), praćeni su do povratka broja limfocita na DGN (videti odeljak 5.1).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom prijavljeni su slučajevi infekcije John-Cunningham virusom (JCV) koja je prouzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (videti odeljak 4.4). PML može biti sa smrtnim ishodom ili prouzrokovati težak invaliditet. U jednom od kliničkih ispitivanja, jedan pacijent koji je uzimao dimetilfumarat razvio je PML u stanju dugotrajne teške limfopenije (broj limfocita najčešće < 0,5 × 109/L tokom 3,5 godina), sa smrtnim ishodom. U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet, PML se takođe javila u prisustvu umerene i blage limfopenije (> 0,5 × 109/L do vrednosti ispod donje granice normalnih vrednosti definisane referentnimrasponomlokalnelaboratorije).

U nekoliko slučajeva PML u kojima su podgrupe T ćelija proverene u vreme dijagnoze PML, T ćelije CD8+ su bile smanjene na < 0,1 × 109/L, dok je smanjenje broja T ćelija CD4+ variralo (u rasponu od < 0,05 do 0,5 × 109/L) i bilo u korelaciji sa ukupnom težinom limfopenije (od < 0,5 × 109/L do vrednosti ispod donjegranice normalnih vrednosti). Posledično je odnos ćelija CD4+/CD8+ kod ovih pacijenata biosmanjen.

Čini se da dugotrajna umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML uz primenu dimetilfumarata, međutim, PML se takođe javlja i kod pacijenata sa blagom limfopenijom. Pored toga, većina slučajeva PML u postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet javila se kod pacijenata starosti iznad 50 godina.

Herpes zoster infekcije

Tokom primene dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. Tokom dugotrajnog nastavka kliničkog ispitivanja, koje je u toku, 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom bilo je na terapiji dimetilfumaratom, od čega je kod približno njih 5% jednom ili više puta došlo do pojave herpes zoster infekcije, od čega su 42% bile blage, 55% su bile srednje i 3% su bile teže infekcije. Vreme do početka od prve doze dimetilfumarata kretalo se od približno 3 meseca do 10 godina. Četiri pacijenta su imala ozbiljnu infekciju, koje su zbrinute. Većina slučajeva, uključujući one koji su doživeli ozbiljnu infekciju herpes zosterom, imali su veći broj limfocita od donje granice normale. Kod većine pacijenata sa istovremenim brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti, limfopenija je ocenjena kao umerena ili teška. U postmarketinškom praćenju nakon stavljanja leka u promet, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna i zbrinuta je terapijom. Podaci o apsolutnom broju limfocita (ABL) kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom iz perioda nakon stavljanja leka u promet su ograničeni. Međutim, među prijavljenim slučajevima kod većine pacijenata prijavljena je umerena (≥ 0,5 × 109/L do < 0,8 ×

11 od22

109/L)iliteška (<0,5×109/L do0,2×109/L) limfopenija (videtiodeljak4.4).

Izmenjenevrednostilaboratorijskihanaliza

U placebo kontrolisanim ispitivanjima merenje koncentracije ketona u urinu (1+ ili više) bilo je veće kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim ispitivanjima nisu primećene nepovoljne kliničkeposledice.

Vrednosti 1,25-dihidroksivitamina D smanjivale su se kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrednosti bila je 25% odnosno 15%), a vrednosti paratiroidnog hormona (PTH) povećale su se kod pacijenata koji su bili na terapiji dimetilfumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine medijana procenta povećanja u odnosu na početne vrednosti bila je 29% odnosno 15%). Srednje vrednosti za oba parametra ostale su u normalnomrasponu.

Prolazno povećanje srednje vrednosti broja eozinofila primećeno je tokom prva 2 meseca terapije.

Pedijatrijska populacija

U 96-nedeljnom otvorenom, randomizovanom aktivno kontrolisanom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS (n = 7 uzrasta od 10 godina do uzrasta ispod13 godina i n = 71 uzrasta od 13 godina do uzrasta ispod 18 godina) primali su terapiju 120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog perioda lečenja. Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onomranije zabeleženomkod odraslih pacijenata.

Dizajn pedijatrijskog kliničkog ispitivanja razlikovao se od placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod odraslih. Dakle, doprinos dizajna kliničkog ispitivanja brojčanim razlikama u neželjenim reakcijama između pedijatrijske i odrasle populacije, se ne može isključiti.

Gastrointestinalni poremećaji kao i respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji i neželjeni događaji glavobolje i dismenoreja su češće prijavljeni (≥10%) kod pedijatrijske populacije nego kod odrasle populacije. Ovi neželjeni događaji su prijavljeni u sledećim procentima kod pedijatrijskih pacijenata:

Glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na 36% pacijenata lečenh interferonom beta-1a.

Gastrointestinalni poremećaji su prijavljeni kod 74% pacijenata lečenih dimetilfumaratom naspram 31% kod pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Među njima, bol u stomaku i povraćanje su najčešće neželjene reakcije zabeležene uz primenu dimetilfumarata.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji prijavljeni su kod 32% pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na 11% kod pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Među njima, orofaringealni bol i kašalj su najčešće neželjene reakcije zabeležene uz primenu dimetilfumarata.

Dismenoreja je prijavljena kod 17% pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na 7% pacijenata lečenh interferonom beta-1a.

U malom24-nedeljnom otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta od 13 do 17 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije; populacija u kojoj se procenjivala bezbednost, n=22), nakon kojeg je usledio nastavak ispitivanja u trajanju od 96 nedelja (240 mg dva puta dnevno; populacija u kojoj se procenjivala bezbednost n=20), bezbednosni profil je biosličan onomkojijezabeleženkododraslihpacijenata.

Prijavljivanjeneželjenihreakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na

12 od22

neželjenereakcijena ovajlekAgencijiza lekoveimedicinska sredstva Srbije(ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalnicentar za

farmakovigilancu VojvodeStepe458, 11221 Beograd

Republika Srbija fax:+381 (0)113951131

website:www.alims.gov.rs

e-mail:[email protected]

Prijavljeni su slučajevi predoziranja dimetilfumaratom. Simptomi opisani u ovim slučajevima bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih dejstava dimetilfumaratom. Nema poznatih terapijskih intervencija koje bi povećale eliminaciju dimetilfumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se započinjanjesimptomatskesuportivneterapijekakojekliničkiindikovano.

Farmakoterapijskagrupa:Imunosupresivi;ostaliimunosupresivi ATC šifra: L04AX07

Mehanizamdejstva

Mehanizam kojim dimetilfumarat ispoljava terapijsko dejstvo u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. Pretklinička ispitivanja pokazuju da dimetilfumarat izaziva farmakodinamičke odgovore prvenstveno aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazalo se da dimetilfumarat podstiče ekspresiju antioksidativnih gena zavisnih od Nrf2 kodpacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, kinon1; [NQO1]).

Farmakodinamskodejstvo

Dejstvanaimunski sistem

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunskih ćelija i posledično otpuštanje pro-inflamatornih citokina kao odgovor na inflamatorni stimulans u pretkliničkim modelima. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psorijazom, dimetilfumarat je uticao na fenotipove limfocita preko smanjenja profila pro-inflamatornih citokina (TH1, TH17) pa je bio sklon pro-inflamatornoj produkciji (TH2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u višestrukim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne povrede.

U ispitivanju faze 3 kod pacijenata sa multiplom sklerozom (DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon terapije dimetilfumaratom srednja vrednost broja limfocita smanjivala se u proseku za približno 30% u odnosu na početnu vrednost tokom prve godine nakon čega je usledio plato. U ovim studijama, pacijenti koji su prekinuli terapiju dimetilfumaratom sa brojem limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti (DGN, 910 ćelija/mm3), praćeni su do povratka broja limfocita na DGN.

Na Slici 1. prikazan je udeo pacijenata bez produžene teške limfopenije za koje je procenjenoda će dostići DGN na osnovu Kaplan-Meier-ove metode. Vrednost na početku oporavka (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao poslednja vrednost ABL-a pre prekida lečenja dimetilfumaratom. Procenjeni udeo pacijenata s blagom, umerenom i teškom limfopenijom pri RBL-u kod kojih se broj limfocita vratio do DGN (ABL ≥ 0,9 x 109 /L) u 12. nedelji i 24. nedelji, prikazan je u tabelama 1, 2. i 3, uz 95%-tne

13 od22

intervale pouzdanosti. Standardna greška Kaplan-Meier procene funkcije preživljavanja izračunata je pomoću Greenwood-ove formule.

Slika 1: Kaplan-Meier-ova metoda; udeo pacijenata kod kojih se broj limfocita vratio do ≥ 910 ćelija/mm3 (0,9 × 109/l) DGN u odnosu na vrednost na početku oporavka (RBL)

Napomena: 500 ćelija/mm3, 800 ćelija/mm3, 910 ćelija/mm3 odgovara 0,5 × 109/L, 0,8 × 109/L odnosno 0,9 × 109/L.

Tabela 1.: Kaplan-Meier-ova metoda; udeo pacijenata za koje je procenjeno da će postićiDGN, blaga limfopenija prema vrednosti na početku oporavka (RBL), izuzev pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

Broj pacijenata

sa blagom limfopenijoma koji su podrizikom Udeo pacijenata koji je

Početak N=86

Oralno primenjen dimetilfumarat prolazi brzu presistemsku hidrolizu pomoću esteraza i pretvara se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takođe aktivan. Dimetilfumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primene dimetilfumarata. Prema tome, sve farmakokinetičke analize koje se odnose na dimetilfumarat su obavljene sa koncentracijama monometilfumarata u plazmi. Farmakokinetički podaci su dobijenikodispitanika sa multiplomsklerozomikodzdravih ispitanika.

17 od22

Resorpcija

Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sati. Budući da dimetilfumarat u obliku gastrorezistentnih kapsula, tvrdih sadrži mini tablete koje su zaštićene acidorezistentnim omotačem, resorpcija ne započinje sve dok kapsule ne napuste želudac (obično manje od 1 sata). Nakon što su ispitanici sa multiplom sklerozom uzimali lek jačine 240 mg dva puta dnevno uz obrok, medijana maksimalne koncentracije (Cmax) je bila 1,72 mg/L, a ukupna izloženost izražena površinom ispod krive (PIK) je bila 8,02 h.mg/L. Vrednosti Cmax i PIK uopšteno su se povećavale približno proporcionalno dozi u ispitivanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika sa multiplomsklerozom, dve doze od 240 mg su primenjene u razmaku od 4 sata, kao deo rasporeda doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne kumulacije izloženosti, doprinoseći povećanju medijane Cmax od 12% u odnosu na doziranje od dva puta dnevno (1,72 mg/L za dva puta dnevno u poređenju sa 1,93 mg/L za tri puta dnevno) bez bezbednosnihimplikacija.

Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetilfumaratu. Međutim, lek Dimesklar treba uzeti sa hranom, jer se time poboljšava podnošljivost s obzirom na nalete crvenila praćene osećajem vrućine ili gastrointestinalneneželjenereakcije(videtiodeljak4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon oralne primene 240 mg dimetilfumarata varira između 60 L i 90 L.Vezivanje monometilfumarata za proteinehumaneplazmeuopštenojeizmeđu 27%i40%.

Biotransformacija

Kod ljudi, dimetilfumarat se u velikoj meri metaboliše, tako da se manje od 0,1% doze izlučuje u nepromenjenom obliku u urinu. Pre nego što dođe u sistemski krvotok, dimetilfumarat se početno metaboliše esterazama koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Nakon toga, dimetilfumarat se metaboliše u ciklusu trikarboksilne kiseline bez posredovanja citohrom P450 (CYP) sistema. Ispitivanje pojedinačne doze od 240 mg 14C-dimetilfumarata je pokazalo da je glukoza predominantni metabolit u humanoj plazmi. Drugi cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Nizvodni metabolizam fumarne kiseline se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, takoda jeizdisanjeCO2 glavniput eliminacije.

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminiše 60% doze. Sekundarni putevieliminacijesu putembubrega ifecesa, štočini15,5% odnosno0,9%doze, respektivno.

Terminalno poluvreme eliminacije monometilfumarata je kratko (približno 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema cirkulišućeg monometilfumarata. U terapeutskom režimu sa višestrukim dozama dimetilfumarata nedolazidonakupljanja izvornogleka ilimonometilfumarata.

Linearnost

Izloženost dimetilfumaratu povećava se približno proporcionalno dozi sa pojedinačnim i višestrukim dozamau ispitivanomrasponu od120 mgdo360 mg.

Farmakokinetika uposebnimgrupama pacijenata

Na osnovu rezultata analize varijance (engl. Analysis of Variance, ANOVA), telesna masa je glavna kovarijabla izloženosti (prema Cmax i PIK) kod ispitanika sa RRMS-om, ali ne utiče na mere bezbednosti i efikasnostiprocenjeneu kliničkimispitivanjima.

18 od22

Pol i uzrast nisu klinički značajno uticali na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika kod pacijenata uzrasta od65 i višegodina nijeispitivana.

Pedijatrijskapopulacija

Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primenjivanoj dva puta dnevno bio je procenjen u malom, otvorenom, nekontrolisanom ispitivanju kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta od 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika dimetilfumarata kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa onom prethodno zabeleženom kod odraslih pacijenata (Cmax: 2,00±1,29 mg/L; PIK0-12hr: 3,62±1,16 h.mg/L, štoodgovara ukupnomdnevnomPIK-u od7,24 h.mg/L).

Oštećenjefunkcijebubrega

Budući da je eliminacija putem bubrega sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, što čini manje od 16% primenjene doze, procena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedena.

Oštećenjefunkcije jetre

Budući da esteraze metabolišu dimetilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sistema CYP450, procena farmakokinetikekodpojedinaca sa oštećenjem funkcije jetrenijesprovedena.

Neželjene reakcije opisane u odeljcima ,,Toksikologija” i ,,Reproduktivna toksičnost” u nastavku nisu bile primećene u kliničkim studijama, ali su primećene kod životinja na nivoima izloženosti sličnim nivoima kliničke izloženosti.

Genotoksičnost

Dimetilfumarat i monometilfumarat su bili negativni u nizu in vitro testova (Ames-ov test, hromozomska aberacija u ćelijama sisara). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivomikronukleusnom testu kod pacova.

Karcinogeneza

Ispitivanja karcinogenosti dimetilfumarata sprovedena su u periodu do 2 godine kod miševa i pacova. Dimetilfumarat je primenjen oralno u dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa, i u dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan kod pacova. Kod miševa, učestalost tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana kod 75 mg/kg/dan, pri ekvivalentnoj izloženosti (PIK) preporučene doze za ljude. Kod pacova, učestalost tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana kod 100 mg/kg/dan, pri približno 2 puta većoj izloženosti od preporučene doze za ljude. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.

Učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežlezdanog želuca (predželuca) bila je povećana pri ekvivalentnoj izloženosti preporučenoj dozi za ljude kod miševa i ispod izloženosti preporučenoj dozi za ljude kod pacova (na osnovu PIK). Predželudac kod glodara nema ekvivalenta kod ljudi.

Toksikologija

Pretklinička ispitivanja sprovedena su kod glodara, kunića i majmuna sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi) koja je primenjena gastričnom sondom. Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom primenom kapsula dimetilfumarata.

Primećene su promene na bubrezima nakon ponovljene oralne primene dimetilfumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih vrsta životinja primećena je regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, što upućuje na pojavu povrede. Kod pacova sa doživotnim doziranjem (2-godišnje ispitivanje) primećena je

19 od22

bubrežna tubularna hiperplazija. Kod pasa koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali tokom 11 meseci, granica izračunata za kortikalnu atrofiju primećena je na osnovu PIK kod doze 3 puta veće od preporučene. Kod majmuna koji su dnevne oralne doze dimetilfumarata primali tokom 12 meseci, nekroza pojedinih ćelija uočena je na osnovu PIK kod doze 2 puta veće od preporučene. Intersticijska fibroza i kortikalna atrofija primećene su na osnovu PIK kod doze 6 puta veće od preporučene. Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

Primećena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i pasa. Nalazi su primećeni pri primeni približno preporučene doze kod pacova i one 3 puta veće od preporučene doze kod pasa (na osnovu PIK). Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 meseca ili dužim, predželudac miševa i pacova se sastojao od hiperplazije skvamoznog epitela i hiperkeratoze, zapaljenja i papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma. Predželudac miševa i pacova nema ekvivalenta kod ljudi.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Oralna primena dimetilfumarata kod mužjaka pacova u dozama od 75, 250 i 375 mg/kg/dan pre i tokom parenja nije imala uticaja na plodnost mužjaka do najveće testirane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene doze na osnovu PIK vrednosti). Pri oralnoj primeni dimetilfumarata na ženkama pacova u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan pre i tokom parenja, i nastavkom do 7. dana gestacije, uočeno je smanjenje broja estrus faza po 14 dana, a povećan je broj životinja sa dužim diestrusom pri najvećoj testiranoj dozi (11 puta većoj od preporučene doze na osnovu PIK vrednosti). Međutim, ove promene ne utiču na plodnost ili broj začetih vijabilnih fetusa.

Pokazano je da dimetilfumarat prelazi kroz membranu placente u krv fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom koncentracije u plazmi fetusa prema majci 0,48 do 0,64 odnosno 0,1. Nisu primećene malformacije kod bilo koje doze dimetilfumarata kod pacova ili kunića. Primena dimetilfumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan gravidnim pacovima tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod majke pri dozi 4 puta većoj od preporučene na osnovu PIK i male mase fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih ekstremiteta) kod doze 11 puta većoj od preporučene na osnovu PIK vrednosti. Manja masa fetusa i odloženo okoštavanje smatrani su sekundarnim pojavama u odnosu na toksičnost po majku (smanjena telesna masa i potrošnja hrane).

Oralna primena dimetilfumarata u dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan gravidnim ženkama kunića tokom organogeneze nije imala uticaja na embrio-fetalni razvoj i dovela je do smanjenja telesne mase majke kod doze 7 puta veće od preporučene i povećanom broju abortusa kod doze 16 puta veće od preporučene na osnovu PIK vrednosti.

Oralna primena dimetilfumarata u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan pacovima tokom gravidnosti i dojenja dovela je do manjih telesnih masa u F1 potomstvu i kašnjenja u seksualnom sazrevanju mužjaka F1 potomstva kod doze 11 puta veće od preporučene na osnovu PIK. Nije bilo uticaja na plodnost u F1 potomstvu. Manja telesna masa potomstva smatrala se sekundarnom pojavom u odnosu na toksičnost po majku.

Toksičnost kod juvenilnih životinja

Dva ispitivanja toksičnosti sprovedena kod juvenilnih pacova svakodnevnom peroralnom primenom dimetilfumarata od 28. do 90. – 93. dana posle okota (što odgovara uzrastu od otprilike 3 ili više godina kod ljudi) otkrila su toksičnost za ciljne organe bubreg i predželudac slične onima ustanovljenim kod odraslih životinja. U prvom ispitivanju, dimetilfumarat nije uticao na razvoj, neurobihevioralno ponašanje ili plodnost ženki i mužjaka pri primeni doza do najviše 140 mg/kg/dan (približno 4,6 puta više od preporučene doze za ljude na osnovu ograničenih podataka za PIK kod pedijatrijskih pacijenata). Slično tome, u drugom ispitivanju sprovedenom na juvenilnim mužjacima pacova uticaj na reproduktivne organe i pomoćne žlezde mužjaka nisu primećeni pri primeni doza dimetilfumarata do najviše 375 mg/kg na dan (približno 15 puta više od pretpostavljene vrednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi). Međutim, kod juvenilnih mužjaka pacova bili su vidno smanjeni sadržaj minerala i mineralna gustina kosti femura i lumbalnih pršljenova. Denzitometrijske promene kostiju primećene su takođe i kod juvenilnih pacova

20 od22

nakon oralne primene diroksimelfumarata, drugog estra fumarne kiseline koji se in vivo metaboliše u isti aktivni metabolit monometilfumarat. NOAEL vrednost za denzitometrijske promene kod juvenilnih pacova bila je približno 1,5 puta veća od predviđene vrednosti PIK pri preporučenoj pedijatrijskoj dozi. Moguća je povezanost između uticaja na kosti i manje telesne mase, ali se ne može isključiti ni direktan uticaj. Nalazi na kostima od ograničenog su značaja za odrasle pacijente. Značaj za pedijatrijske pacijente nije poznat.

Sadržaj kapsule (gastrorezistentne mini tablete) Celuloza, mikrokristalna

Krospovidon(Tip A) Talk

PovidonK

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Trietilcitrat

Metakrilna kiselina/etilakrilat kopolimer (1:1) Hipromeloza

Titan-dioksid (E 171)

Triacetin

Sastavomotača kapsule Želatin

Titan-dioksid(E 171)

Brilliant blue FCF-FD&C (E133) Gvožđe-oksid, žuti (E 172)

Mastilo za štampu (black ink) Šelak (E 904)

Kalijum-hidroksid Propilenglikol (E 1520) Gvožđe-oksid, crni (E 172)

Amonijak, rastvor koncentrovani

Nijeprimenljivo.

3 godine

Lek ne zahteva posebnetemperaturneuslove čuvanja. Čuvatiblistereuspoljašnjojkutijiradizaštiteodsvetlosti.

Dimesklar, 120mg, gastrorezistentnekapsule,tvrde

Unutrašnje pakovanje je oPA/Alu/PVC//Aluminijumski blister koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 2 blistera sa po 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih(ukupno14 gastrorezistentnihkapsula, tvrdih) iUputstvoza lek.

21 od22

Dimesklar, 240mg,gastrorezistentnekapsule,tvrde

Unutrašnje pakovanje je oPA/Alu/PVC//Aluminijumsk blister koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 blistera sa po 7 gastrorezistentnihkapsula, tvrdih(ukupno56 gastrorezistentnihkapsula, tvrdih) iUputstvoza lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu savažećimpropisima.