Difumarez® 120mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Lek Difumarez je indikovan za lečenje odraslih i pedijatrijskih pacijenata starijih od 13 godina sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (engl. relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS).

Terapiju treba započeti pod nadzorom lekara sa iskustvom u lečenju multiple skleroze. Doziranje

Početna doza je 120 mg dva puta dnevno. Nakon 7 dana, dozu treba povećati na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno (videti odeljak 4.4).

Pacijent ne treba da uzima duplu dozu kako bi nadoknadio propuštenu dozu. Pacijent može uzeti propuštenu dozu samo ako je do sledeće doze ostalo 4 sata. U suprotnom, treba sačekati sledeće doziranje.

Privremeno smanjenje doze na 120 mg dva puta dnevno može smanjiti pojavu naleta crvenila praćenih osećajem vrućine i gastrointestinalnih neželjenih reakcija. Unutar mesec dana treba se vratiti na preporučenu dozu održavanja od 240 mg dva puta dnevno.

Lek Difumarez treba uzimati sa hranom (videti odeljak 5.2). Primena leka Difumarez sa hranom može poboljšati podnošljivost kod pacijenata koji imaju nalete crvenila praćene osećajem vrućine ili gastrointestinalne neželjene reakcije (videti odeljke 4.4, 4.5 i 4.8).

Posebne populacije Stariji pacijenti

U kliničkim studijama sa dimetilfumaratom, izloženost je bila ograničena na pacijente starosti 55 godina i više i nije bio uključen dovoljan broj pacijenata starijih od 65 godina kako bi se utvrdilo da li pacijenti ovog

1 od 19

uzrasta reaguju drugačije od mlađih pacijenata (videti odeljak 5.2). Na osnovu mehanizma dejstva aktivne supstance, nema teorijskih razloga za prilagođavanje doze kod starijih pacijenta.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Na osnovu kliničkih farmakoloških studija, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2). Potreban je oprez pri lečenju pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (videte odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija

Doziranje je isto za odrasle i pedijatrijske pacijente starije od 13 godina. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2.

Podaci o primeni kod dece uzrasta 10 do 12 godina su ograničeni. Još nisu utvrđeni bezbednost i efikasnost primene dimetilfumarata kod dece mlađe od 10 godina.

Načinprimene

Lek Difumarez je namenjen za oralnu primenu.

Kapsulu progutati celu, sa dovoljnom količinom vode. Kapsulu ili njen sadržaj ne treba deliti, drobiti, rastvrati, sisati, niti žvakati, jer acidorezistentni omotač mini tableta (prisutan unutar omotača kapsule) sprečava iritirajućedejstvona digestivni sistem.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1; Suspektna ili potvrđena progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

U kliničkim studijama kod osoba na terapiji dimetilfumaratom zabeležene su promene u parametrima funkcije bubrega (videti odeljak 4.8). Klinički značaj ovih promena nije jasan. Procena funkcije bubrega (npr. koncentracije kreatinina, azotne uree u krvi, analiza urina) se preporučuje pre započinjanja terapije, nakon 3 i 6 meseci terapije, a nakon toga svakih 6 do 12 meseci i kako je klinički indikovano.

Terapija dimetilfumaratom može dovesti do oštećenja funkcije jetre usled primene leka, uključujući povećanje koncentracije enzima jetre (≥ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)) i povećanje koncentracije ukupnog bilirubina (≥ 2 GGN). Ovepromene se mogu javiti odmah, nakon nekoliko nedelja ili dužeg vremenskog perioda. Nakon obustave terapije, primećeno je povlačenje neželjenih reakcija. Pre započinjanja terapije i tokom terapije, preporučuje se određivanje aminotransferaza u serumu (npr. alanin aminotransferaze(ALT), aspartat aminotransferaze (AST)) i ukupnog bilirubina, kako jeklinički indikovano.

Pacijenti na terapiji dimetilfumaratommogu razviti limfopeniju (videti odeljak 4.8). Pre započinjanja terapije dimetilfumaratommora se odraditikompletna krvna slika, uključujući limfocite.

Ako se utvrdi da je broj limfocita manji od referentnih vrednosti, treba uraditi detaljnu analizu potencijalnih uzroka pre započinjanja terapije dimetilfumaratom. Dimetilfumarat nije ispitan kod pacijenata sa već postojećim malim brojem limfocita, pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata. Terapiju dimetilfumaratomne treba započinjati kod pacijenata sa teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5× 109/L).

Nakon započinjanja terapije, svaka 3 meseca se mora raditi krvna slika, uključujući broj limfocita.

Kod pacijenata sa limfopenijom, usled povećanog rizika od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), preporučuje se dodatan oprez, u vidu sledećeg:

Dimetilfumarat treba obustaviti kod pacijenata sa produženom teškom limfopenijom (broj limfocita < 0,5 x 109/L) koja traje duže od 6 meseci.

Kod pacijenata sa kontinuiranim umerenim smanjenjem apsolutnog broja limfocita (≥ 0,5 x 109/L i < 0,8 x 109/L) dužim od 6 meseci, treba ponovo proceniti odnos koristi i rizika primene dimetilfumarata.

2 od 19

Kod pacijenata sa brojem limfocita manjim od donje granice normalnih referentnih vrednosti definisanih rasponom lokalne laboratorije, preporučuje se redovno praćenje apsolutnog broja limfocita. Treba razmotriti dodatne faktore koji mogu povećati individualni rizik od PML (videti deo o PML u nastavku teksta).

Broj limfocita treba pratiti do oporavka (videti odeljak 5.1). Nakon oporavka i u odsustvu drugih terapijskih opcija, odluku o ponovnom uvođenju dimetilfumarata nakon obustave, treba doneti na osnovu kliničke procene.

Magnetna rezonanca (MR)

Pre započinjanja terapije dimetilfumaratom, početni MR nalaz (ne stariji od 3 meseca) treba da bude dostupan kao referenca. Potrebu za daljim MR snimanjem treba razmotriti u skladu sa nacionalnim i lokalnim preporukama. MR snimanje se može smatrati delom dodatnog praćenja kod pacijenata za koje se smatra da imaju povećan rizik od PML-a. U slučaju kliničke sumnje na PML, treba odmah uraditi MR pregled u dijagnostičke svrhe.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

PML je zabeležena kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom (videti odeljak 4.8). PML je oportunistička infekcija uzrokovana John-Cunningham virusom (JCV), koja može imati smrtni ishod ili dovesti do teškog invaliditeta.

PML se javila u sličajevima kada su dimetilfumarat i drugi lekovi koji sadrže fumarate primenjivani u stanju limfopenije (broj limfocita ispod donje granice normalnih vrednosti). Smatra se da produžena umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML-a usled primene dimetilfumarata, ali se rizik ne može isključiti ni kod pacijenata sa blagom limfopenijom.

Dodatni faktori koji mogu doprineti povećanom riziku odPML-a u stanju limfopenije su:

trajanje terapije dimetilfumaratom. Slučajevi PML-a su se javili nakon približno 1 do 5 godina terapije, mada tačna povezanost sa trajanjem terapije nije poznata.

značajno smanjenja broja CD4+ i naročito CD8+ T-limfocita, koji su značajni za imunsku odbranu (videte odeljak 4.8);

prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija (videti nastavak teksta).

Lekari treba da procene stanje svojih pacijenata, kako bi utvrdili da li simptomi ukazuju na neurološku disfunkciju i, ukoliko je to slučaj, da li su ti simptomi tipični za MS ili možda ukazuju na PML.

Kod pojave prvog znaka ili simptoma koji ukazuje na PML, treba prekinuti obustaviti primenu dimetilfumarata i sprovesti odgovarajuće dijagnostičke procene, uključujući utvrđivanje DNK JCV u cerebrospinalnoj tečnosti metodom kvantitativne lančane reakcije polimeraze (PCR). Simptomi PML mogu ličiti na relaps MS. Tipični simptomi povezani sa PML su raznovrsni, razvijaju se danima do nedeljama, a uključuju progresivnu slabost jedne strane tela ili nespretnost udova, poremećaje vida i promene u razmišljanju, pamćenju i orijentaciji, što dovodi do konfuzije i promene ličnosti. Lekari treba da obrate posebnu pažnju na simptome koji ukazuju na PML, a koje pacijent možda neće primetiti. Pacijente takođe treba savetovati da obaveste svog partnera ili negovatelje o svojoj terapiji, jer oni mogu primetiti simptome kojih pacijent nijesvestan.

PML se može javiti samo u prisustvu JCV infekcije. Treba imati u vidu da uticaj limfopenije na preciznost određivanja anti-JCV antitela u serumu nije ispitan kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom. Takođe treba istaći da negativan test na anti-JCV antitela (u prisustvu normalnog broja limfocita) ne isključuje mogućnost naknadne JCV infekcije.

Ako se kod pacijenta razvije PML, primena dimetilfumarata se mora trajno obustaviti. Prethodna imunosupresivna ili imunomodulatorna terapija

Nisu sprovedene studije procene efikasnosti i bezbednosti dimetilfumarata kod pacijenata koji prelaze sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti, na dimetilfumarat. Prethodna imunosupresivna terapija može doprineti razvoju PML kod pacijenata koji su na terapiji dimetilfumaratom.

3 od 19

Slučajevi PML su zabeleženi kod pacijenata koji su prethodno bili na terapiji natalizumabom, za koju je PML utvrđeni rizik. Lekari moraju imati na umu da slučajevi PML do kojih je došlo nakon nedavnog prekida terapije natalizumabom ne moraju da uključuju limfopeniju.

Dodatno, većina potvrđenih slučajeva PML usled primene dimetilfumarata, je zabeležena kod pacijenata koji su prethodno primali imunomodulatornu terapiju.

Kada pacijent prelazi sa druge terapije koja modifikuje tok bolesti na dimetilfumarat, treba razmotriti poluvreme eliminacije i mehanizam dejstva druge terapije, kako bi se izbegao aditivan efekat na imunski sistem, a istovremeno smanjio rizik od reaktivacije MS-a. Pre započinjanja terapije dimetilfumaratom, kao i redovno tokom terapije, se preporučuje se analiza kompletne krvne slike (videti odeljak „Analize krvi/laboratorijski testovi” u napred navedenom tekstu ).

Teško oštećenje funkcije bubrega i jetre

Dimetilfumarat nije ispitan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata (videti odeljak 4.2).

Teška aktivna bolest gastrointestinalnog trakta

Dimetilfumarat nije ispitan kod pacijenata sa teškom aktivnom bolešću gastrointestinalnog trakta, pa je potreban oprez pri lečenju ovih pacijenata.

Naleti crvenila

U kliničkim studijama, kod 34% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom javili su se naleti crvenila. Kod većine pacijenata, bili su blagog ili umerenog intenziteta. Podaci iz studija sprovedenih na zdravim ispitanicima ukazuju da je pojava naleta crvenila povezana sa primenom dimetilfumarata najverovatnnije posredovana prostaglandinima. Kratkotrajna primena 75 mg acetilsalicilne kiseline bez acidorezistentnog omotača može biti od koristi kod pacijenata sa nepodnošljivim naletima crvenila (videti odeljak 4.5). U dve studije sprovedene na zdravim ispitanicima, učestalost i ozbiljnost naleta crvenila u periodu doziranja bili su smanjeni.

U kliničkim studijama, 3 od ukupno 2560 pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, imalo je ozbiljne simptome naleta crvenila, koji su verovatno bili reakcije preosetljivosti ili anafilaktičke reakcije. Ovi događaji nisu bili opasni po život, ali su doveli do hospitalizacije. Lekari koji propisuju terapiju i pacijenti treba da obrate pažnju na ovou slučaju pojave teških reakcija crvenila (videti odeljke 4.2, 4.5 i 4.8).

Anafilaktičke reakcije

Tokom postmarketinškog praćenja prijavljeni su slučajevi anafilakse/anafilaktoidne reakcije nakon primene dimetilfumarata. Simptomi mogu uključivati dispneju, hipoksiju, hipotenziju, angioedem, osip ili urtikariju. Nije poznat mehanizam kojim dimetilfumarat izaziva anafilaksu. Ove reakcije uglavnom nastaju nakon primene prve doze, ali se takođe mogu pojaviti u bilo kom trenutku tokom terapije i mogu biti ozbiljne i životno ugrožavajuće.

Pacijente treba savetovati da prekinu sa primenom dimetilfumarata i potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko primete znake ili simptome anafilakse. Terapija se ne sme ponovo uvoditi (videti odeljak 4.8).

Infekcije

U placebo kontrolisanim studijama faze 3, učestalost infekcija (60% naspram 58%) i teških infekcija (2% naspram 2%) bila je slična kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom i placebom. Međutim, usled imunomodulatornih svojstava dimetilfumarata (videte odeljak 5.1), ukoliko pacijent razvije ozbiljnu infekciju, treba razmotriti obustavu primene leka i opet proceniti odnos koristi i rizika pre ponovnog započinjanja terapije. Pacijente koji primaju dimetilfumarat treba obavestiti da simptome infekcije prijave lekaru. Pacijentima sa teškim infekcijama ne treba uvoditi terapiju dimetilfumaratomsve dok se infekcija(e) ne sanira.

Nije zabeležena povećana učestalost teških infekcija kod pacijenata sa brojem limfocita < 0,8 x 109/L ili < 0,5 x 109/L (videti odeljak 4.8). Ako se terapija nastavi u prisustvu umerene do teške produžene limfopenije, rizik od oportunističke infekcije, uključujući PML, se ne može isključiti (videti odeljak 4.4, pododeljak PML).

4 od 19

Herpes zoster infekcije

Tokom primene dimetilfumarata zabeleženi su slučajevi herpes zostera. Većina slučajeva nije bila ozbiljne prirode, ali prijavljeni su i ozbiljni slučajevi, uključujući diseminovani oblik herpes zoster infekcije, očni herpes zoster, ušni herpes zoster, neurološku herpes zoster infekciju, meningoencefalitis i meningomijelitis uzrokovan herpes zosterom. Ovi događaji se mogu javiti u bilo kom trenutku terapije. Kod pacijenata koji koriste dimetilfumarat treba pratiti pojavu znakova i simptoma herpes zostera, naročito ako je istovremeno prisutna i limfocitopenija. U slučaju pojave infekcije herpes zosterom, treba primeniti odgovarajuću terapiju. Razmotriti obustavu dimetilfumarata kod pacijenata sa ozbiljnim herpes zoster infekcijama, dok se infekcija ne izleči (videti odeljak 4.8).

Započinjanje terapije

Terapiju dimetilfumaratom treba započeti postepeno, kako bi se smanjila pojava naleta crvenila i gastrointestinalnih neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2).

Fanconi-jev sindrom

Prijavljeni su slučajevi Fanconi-jevog sindroma povezani sa primenom leka koji sadrži dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline. Rano dijagnostikovanje Fanconi-jevog sindroma i obustava terapije dimetilfumaratom su važni za prevenciju nastanka oštećenja funkcije bubrega i osteomalacije, jer je

ovaj sindrom obično reverzibilan. Njegovi najznačajniji znakovi su: proteinurija, glikozurija (uz normalne koncentracije šećera u krvi), hiperaminoacidurija i fosfaturija (uz moguću istovremenu hipofosfatemiju). Progresija može uključivati simptome kao što su poliurija, polidipsija i slabost proksimalnih mišića. U retkim slučajevima, može se javiti hipofosfatemijska osteomalacija sa nelokalizovanim bolovima u kostima, povećanim koncentracijama alkalne fosfataze u serumu i stres frakturama. Važno je imati na umu da se Fanconi-jev sindrom može javiti i bez povećane vrednosti kreatinina ili smanjene brzine glomerularne filtracije. U slučaju pojave nejasnih simptoma, treba uzeti u obzir Fanconi-jev sindrom i sprovesti odgovarajuća ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je kvalitativno sličan kao kod odraslih, stoga se navedena upozorenja i mere opreza takođe odnose i na pedijatrijske pacijente. Za kvantitativne razlike u bezbednosnom profilu, videti odeljak 4.8.

Bezbednost dugotrajne primene dimetilfumarata u pedijatrijskoj populaciji još nije ustanovljena. 4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Dimetilfumarat nije ispitan u kombinaciji sa antineoplastičnom ili imunosupresivnom terapijom, stoga je potreban oprez tokom istovremene primene. U kliničkim studijama multiple skleroze, istovremeno lečenje relapsa sa kratkotrajnom intravenskom primenom kortikosteroida nije bilo povezano sa klinički značajnim porastom infekcije.

Tokom terapije dimetilfumaratom, može se razmotriti istovremena vakcinacija mrtvim vakcinama, prema nacionalnom programu vakcinisanja.

U kliničkoj studiji koja je obuhvatila 71 pacijenta sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pacijenti koji su primali dimetilfumarat u dozi od 240 mg dvaput dnevno tokom najmanje 6 meseci (n=38) ili nepegilovani interferon tokom najmanje 3 meseca (n=33) razvili su sličan imunski odgovor (definisan kao povećanje titra nakon vakcinisanja za ≥ 2 puta u odnosu na vrednost pre vakcinisanja) na toksoid tetanusa (recall antigen) i polisaharidnu konjugovanu vakcinu protiv meningokoka tipa C (novi antigen), dok je imunski odgovor na različite serotipove nekonjugovane 23-valentne polisaharidne vakcine protiv pneumokoka (antigen nezavistan od T ćelija) varirao u obe terapijske grupe. Pozitivan imunski odgovor, definisan kao povećanje titra antitela za ≥ 4 puta na ove tri vakcine, postignut je kod manjeg broja pacijenata u obe terapijske grupe. Zabeležen je nešto veći broj pacijenata sa odgovorom na toksoid tetanusa i pneumokokni polisaharid serotipa 3 u grupi koja je primala nepegilovaniinterferon.

Nisu dostupni klinički podaci o efikasnosti i bezbednosti živih atenuisanih vakcina kod pacijenata koji koriste dimetilfumarat. Žive vakcine mogu povećati rizik od kliničke infekcije i ne treba ih davati

5 od 19

pacijentima na terapiji dimetilfumaratom, osim u izuzetnim slučajevima, kada se smatra da je ovaj potencijalni rizik manji od rizika za pojedinca, ako se ne vakciniše.

Tokom terapije dimetilfumaratom treba izbegavati istovremenu primenu (topikalnu ili sistemsku) drugih derivata fumarne kiseline.

Kod ljudi, esteraze intenzivno metabolišu dimetilfumarat pre nego što dođe u sistemsku cirkulaciju, a dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja sistema citohroma P450 (CYP). Nisu identifikovane potencijalne opasnosti od interakcije lekova u in vitro ispitivanjima inhibicije i indukcije CYP-a, ispitivanju p-glikoproteina ili ispitivanjima vezivanja dimetilfumarata i monometilfumarata (primarni metabolit dimetilfumarata) za proteine.

Uobičajeno primenjivani lekovi kod pacijenata sa multiplom sklerozom, intramuskularni interferon beta-1a i glatiramer acetat, klinički su ispitani na potencijalne interakcije sa dimetilfumaratom i pokazano je da ne menjaju farmakokinetički profil dimetilfumarata.

Podaciiz studija na zdravim ispitanicima ukazuju da je pojava naleta crvenila povezana sa dimetilfumaratom najverovatnnije posredovana prostaglandinima. U dve studije na zdravim ispitanicima, primena 325 mg (ili ekvivalenta) acetilsalicilatne kiseline bez acidorezistentnog omotača, 30 minuta pre primene dimetilfumarata, tokom 4 dana, odnosno tokom 4 nedelje doziranja, nije promenila farmakokinetički profil dimetilfumarata. Kod pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom, pre istovremene primene sa dimetilfumaratom, treba razmotriti potencijalne rizike povezane sa upotrebom acetilsalicilne kiseline. Dugotrajna (> 4 nedelje) kontinuirana primena acetilsalicilatne kiseline nije ispitana (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Istovremena terapija nefrotoksičnim lekovima (kao što su aminoglikozidi, diuretici, nesteroidni antiinflamatorni lekovi ili litijum) može povećati mogućnost neželjenih reakcija na bubrege (npr. proteinuriju, videti odeljak 4.8) kod pacijenata koji koriste dimetilfumarat (videti odeljak 4.4 Analize krvi/laboratorijski testovi).

Konzumiranje umerenih količina alkohola nije promenilo izloženost dimetilfumaratu i nije bilo povezano sa povećanjem neželjenih reakcija. Konzumiranje velikih količina jakih alkoholnih pića (više od 30 vol. % alkohola) treba izbegavati sat vremena nakon uzimanja leka Difumarez, pošto alkohol može povećati učestalosti gastrointestinalnih neželjenih reakcija.

In vitro studije indukcije CYP enzima nisu pokazale interakciju između dimetilfumarata i oralnih kontraceptiva. U jednoj in vivo studiji, istovremena primena dimetilfumarata sa kombinovanim oralnim kontraceptivom (norgestimat i etinilestradiol) nije dovela do značajne promene izloženosti oralnim kontraceptivima. Iako nisu sprovedene studije interakcije sa oralnim kontraceptivima koji sadrže druge progestagene, ne očekuje se uticaj dimetilfumarata na njihovu izloženost.

Pedijatrijska populacija

Studijeinterakcijesu sprovedene samo kod odraslih. 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Podataka o primeni dimetilfumarata kod trudnica nema, ili su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Primena leka Difumarez se ne preporučuje tokom trudnoće, niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste odgovarajuće mere kontracepcije (videti odeljak 4.5). Dimetilfumarat se može primenjivati tokom trudnoće samo ako je neophodno i ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Dojenje

Nije poznato da li se dimetilfumarat ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Treba doneti odluku o prekidu dojenja ili primene dimetilfumarata. Potrebno je uzeti u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o efektima dimetilfumarata na plodnost kod ljudi. Podaci iz pretkliničkih ispitivanja ne ukazuju da dimetilfumarat povećava rizik odsmanjeneplodnosti(videti odeljak 5.3).

6 od 19

Lek Difumarez nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nisu sprovedena ispitivanja uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, ali se tokom kliničkih studija nisu javili efekti koji bi uticali na ove sposobnosti.

Najčešće neželjene reakcije (učestalost ≥ 10%) kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom su bile naleti crvenila i gastrointestinalne tegobe (npr. dijareja, mučnina, bol u stomaku, bol u gornjem delu stomaka). Naleti crvenila i gastrointestinalne tegobe se uglavnom javljaju rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog meseca), a kod pacijenata kod kojih se jave naleti crvenila i gastrointestinalne tegobe, ova neželjena dejstva mogu da se ponavljaju tokomterapije dimetilfumaratom. Najčešće prijavljene neželjene reakcije koje su dovele do obustave terapije (učestalost > 1%) kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom su naleti crvenila (3%), i gastrointestinalne tegobe (4%).

U placebo kontrolisanim i nekontrolisanim kliničkim studijama, ukupno 2513 pacijenata je primilo dimetilfumarat tokom perioda do 12 godina, sa ukupnom izloženošću koja je ekvivalentna 11318 pacijenata–godina. Ukupno 1169 pacijenata je primalo terapiju dimetilfumaratom najmanje 5 godina, a 426 pacijenata tokom najmanje 10 godina. Iskustvo iz nekontrolisanih kliničkih studija je u skladu sa iskustvom dobijenim u placebokontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, koje su se javile u kliničkim studijama, postmarketinškim studijama bezbednosti ili su dobijene spontanim prijavama, prikazane su u tabeli u nastavku teksta.

Neželjene reakcije su prikazane po preporučenoj MedDRA terminologiji prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Učestalost neželjenih reakcija je izražena prema sledećim kategorijama:

veoma često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 do < 1/10)

povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) retko (≥ 1/10000 do < 1/1000)

veoma retko (< 1/10000)

nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Tabela 1 Neželjene reakcije, koje su se javile u kliničkim studijama, postmarketinškim studijama bezbednosti ili su dobijene spontanim prijavama

MedDRA klasifikacija sistema organa

Infekcije i infestacije

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Poremećaji imunskog sistema

Poremećaji nervnog sistema

Vaskularni poremećaji

Neželjena reakcija

Gastroenteritis Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) Herpes zoster Limfopenija Leukopenija Trombocitopenija Preosetljivost Anafilaksa Dispneja Hipoksija Hipotenzija Angioedem Osećaj žarenja Naleti crvenila Naleti vrućine

Učestalost

Često

Nepoznato

Nepoznato Često Često Povremeno Povremeno Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Nepoznato Često

Veoma često Često

7 od 19

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

Gastrointestinalni poremećaji

Hepatobilijarni poremećaji

Rinoreja

Dijareja Mučnina

Bol u gornjem delu abdomena Bol u abdomenu Povraćanje Dispepsija Gastritis

Gastrointestinalni poremećaj Povećanje aspartat aminotransferaze Povećanje alanin aminotransferaze Oštećenje jetre izazvano primenom leka Pruritus

Nepoznato

Veoma često Veoma često Veoma često Veoma često Često Često Često Često

Često

Često

Nepoznato

Često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Osip Često Eritem Često Alopecija Često

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Ispitivanja

Opis odabranih neželjenih reakcija

Naleti crvenila

Proteinurija

Osećaj vrućine

Ketoni detektovani u urinu Prisustvo albumina u urinu Smanjenje broja leukocita

Često

Često

Veoma često Često Često

U placebo kontrolisanim ispitivanjima, učestalost naleta crvenila (34% naspram 4%) i naleta vrućine (7% naspram 2%) bila je povećana kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u poređenju sa placebom. Naleti crvenila se obično opisuju kao crvenilo uz osećaj vrućine ili nalet vrućine, ali mogu obuhvatiti i druge promene (npr. toplinu, crvenilo, svrab i osećaj žarenja). Naleti crvenila uglavnom se javljaju rano tokom terapije(prvenstveno tokom prvog meseca) i kodpacijenata kod kojih se jave, ova neželjena dejstva mogu da se ponavljaju tokom terapije dimetilfumaratom. Kod većine ovih pacijenata, naleti crvenila su bili blagog ili umerenog intenziteta. Ukupno 3% pacijenata lečenih dimetilfumaratom je obustavilo terapiju zbog naleta crvenila. Učestalost ozbiljnog naleta crvenila, koji karakterišu generalizovani eritem, osip i/ili pruritus, bila je manja od 1% kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom(videti odeljke 4.2, 4.4 i 4.5).

Gastrointestinalne tegobe

Učestalost gastrointestinalnih tegoba (npr. dijareja [14% naspram 10%], mučnina [12% naspram 9%], bol u gornjem delu stomaka [10% naspram6%], bol u stomaku [9% naspram4%], povraćanje [8% naspram5%] i dispepsija [5% naspram 3%]) bila je povećana kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom u odnosu na placebo. Gastrointestinalne tegobe uglavnom se javljaju rano tokom terapije (prvenstveno tokom prvog meseca) i kod pacijenata kod kojih se jave, ova neželjena dejstva mogu da se ponavljaju tokom terapije dimetilfumaratom. Kod većine pacijenata kod kojih su se javile gastrointestinalne tegobe, one su bile blagog ili umerenog intenziteta. Četiri procenta (4%) pacijenata lečenih dimetilfumaratom obustavilo je terapiju zbog gastrointestinalnih tegoba. Učestalost ozbiljnih gastrointestinalnih tegoba, uključujući gastroenteritis i gastritis, bila je1% kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom(videti odeljak 4.2).

Poremećaji funkcije jetre

Na osnovu podataka iz placebo kontrolisanih studija, kod većine pacijenata sa povećanim transaminazama jetre, vrednosti transaminaza jetre su bile manje od 3 puta iznad gornje granice normale (GGN). Povećana učestalost povećanja transaminaza jetre kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, u odnosu na placebo,

8 od 19

primećena je uglavnom tokom prvih 6 meseci terapije. Povećanje alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ≥ 3 puta od GGN, primećeno je kod 5%, odnosno 2%, pacijenata koji su primali placebo i kod 6% i 2% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom. Obustava terapije zbog povećanja transaminaza jetre iznosila je < 1% i bila je slična kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom ili placebom. U placebo kontrolisanim studijama nisu zabeležena povećanja transaminaza ≥ 3 puta GGN sa istovremenim povećanjem ukupnog bilirubina > 2 puta GGN.

Povećanje enzima jetre i slučajevi oštećenja jetre izazvanog primenom leka (povećanja transaminaza ≥ 3 puta GGN uz istovremeno povećanje ukupnog bilirubina > 2 puta GGN) prijavljeni su tokom postmarketinškogpraćenja dimetilfumarata; došlo je do normalizacije nakon obustaveterapije.

Limfopenija

U placebo kontrolisanim studijama većina pacijenata (> 98%) imala je normalne vrednosti limfocita pre započinjanja terapije. Nakon terapije dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita se smanjila tokom prve godine, nakon čega je usledio plato. Prosečno, broj limfocita se smanjio za približno 30% od početne vrednosti. Srednja vrednost i medijana broja limfocita ostali su u granicama normale. Broj limfocita < 0,5 x 109/L zabeležen je kod < 1% pacijenata lečenihplacebom i 6% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom. Broj limfocita < 0,2 x 109/L zabeležen je kod jednog pacijenta na terapiji dimetilfumaratom, dok kod pacijenata lečenih placebomnije zabeležen.

U kliničkim studijama (kontrolisanim i nekontrolisanim), 41% pacijenata na terapiji dimetilfumaratomimalo je limfopeniju (koja je u ovim studijama definisana kao vrednosti < 0,91 × 109/L). Blaga limfopenija (broj ≥ 0,8 × 109/L i < 0,91 × 109/L) zabeležena je kod 28% pacijenata, umerena limfopenija (broj ≥ 0,5 x 109/L i < 0,8 x 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci kod 11% pacijenata, dok je teška limfopenija (broj < 0,5 x 109/L) u trajanju od najmanje šest meseci zabeležena kod 2% pacijenata. U grupi sa teškom limfopenijom, kod većinepacijenata broj limfocita je ostao < 0,5 x 109/L tokom nastavka terapije.

Dodatno, u nekontrolisanoj, prospektivnoj studiji sprovedenoj nakon stavljanja leka u promet, u 48. nedelji terapije dimetilfumaratom (n=185), došlo je do umerenog (broj od ≥ 0,2 x 109/L do < 0,4 x 109/L) ili ozbiljnog (< 0,2 × 109/L) smanjenja broja CD4+T-limfocita kod najviše37%, odnosno 6% pacijenata, dok je smanjenje broja CD8+ T-limfocita bilo češće, kod najviše 59% pacijenata sa brojem ćelija < 0,2 x 109/L i 25% pacijenata sa brojem ćelija < 0,1 x 109/L. U kontrolisanim i nekontrolisanim studijama, pacijenti koji su obustavili terapiju dimetilfuamratom sa brojem limfocita ispod donje granice normale (DGN) su praćeni do normalizacije broja limfocita preko DGN (videti odeljak 5.1).

Infekcije, uključujući PML i oportunističke infekcije

Za dimetilfumarat su prijavljeni slučajevi infekcije John-Cunningham virusom (JCV) koja je prouzrokovala progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju (PML) (videti odeljak 4.4). PML može biti sa smrtnim ishodom ili prouzrokovati težak invaliditet. U jednom od kliničkih studija, jedan pacijent na terapiji dimetilfumaratom razvio je PML sa smrtnim ishodom, u stanju produžene teške limfopenije (broj limfocita uglavnom < 0,5 x 109/L tokom 3,5 godina). Tokom postmarketinškog praćenja, PML se takođe javila u prisustvu umerene i blage limfopenije (> 0,5 x 109/L do < DGN, definisano referentnim rasponom lokalne laboratorije).

U nekoliko slučajeva PML, gde su podgrupe T limfocita određene u vreme dijagnoze PML, zabeleženo je smanjenje CD8+ T-limfocita na < 0,1 × 109/L, dok je smanjenje CD4+ T-limfocita variralo (od < 0,05 do 0,5 x 109/L) i bilo u korelaciji sa ukupnom težinom limfopenije (< 0,5 × 109/L do < DGN). Posledično je odnos CD4+/CD8+ T-limfocita kod ovih pacijenata je povišen.

Smatra se da produžena umerena do teška limfopenija povećava rizik od PML tokom primene dimetilfumarata, međutim, PML se javila i kod pacijenata sa blagom limfopenijom. Dodatno, većina slučajeva PML zabeleženih tokompostmarketinškogpraćenja, javila se kod pacijenata starijih od50 godina.

Tokom primene dimetilfumarata prijavljeni su slučajevi herpes zoster infekcija. Tokom dugotrajne kliničke studije nastavka, koje je i dalje u toku, od 1736 pacijenata sa multiplom sklerozom na terapiji dimetilfumaratom, kod približno 5% je jednom ili više puta došlo do pojave herpes zoster infekcije, koja je u većini slučajeva bila blage do umerene težine. Većina ispitanika, uključujući i one kod kojih se javila ozbiljna herpes zoster infekcija, imala je broj limfocita iznad donje granice normale. Kod većine pacijenata sa istovremenim brojem limfocita ispod DNG, limfopenija je ocenjena kao umerena ili teška. Tokom

9 od 19

postmarketinškog praćenja, većina slučajeva herpes zoster infekcija nije bila ozbiljna i zbrinuta je terapijom. Podaci o apsolutnom broju limfocita kod pacijenata sa herpes zoster infekcijom, prijavljenom tokom postmarketinškog praćenja, su ograničeni. Međutim, kada su vrednosti bile prijavljene, kod većinepacijenata je bila prisutna umerena (≥ 0,5 x 109/L do < 0,8 x 109/L) ili teška (< 0,5 x 109/L do 0,2 × 109/L) limfopenija (videti odeljak 4.4).

Izmenjene vrednosti laboratorijskih parametara

U placebo kontrolisanim studijama, merenje koncentracije ketona u urinu (1+ ili više) bilo je veće kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom (45%) u poređenju sa placebom (10%). U kliničkim studijama nisu zabeležene neželjene kliničke posledice.

Vrednosti 1,25-dihidroksivitamina D su bile smanjene kod pacijenata na terapiji dimetilfumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine, medijana procenta smanjenja u odnosu na početne vrednosti od 25%, odnosno 15%), a vrednosti paratireoidnog hormona (PTH) povećale su se kod pacijenata lečenih dimetilfumaratom u odnosu na placebo (nakon 2 godine, medijana procenta povećanja u odnosu na početne vrednosti od 29%, odnosno 15%). Srednje vrednosti oba parametra ostale su u normalnomrasponu.

Prolazno povećanje srednje vrednosti broja eozinofila zabeleženoje tokom prva 2 meseca terapije. Pedijatrijska populacija

U 96-nedeljnoj otvorenoj, randomizovanoj studiji sa aktivnom kontrolom kod pedijatrijskih pacijenata sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) uzrasta 10 do manje od 18 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije; populacija studije, n=78) bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata je bio sličan onom koji je zabeležen kod odraslih pacijenata.

Pedijatrijske kliničke studije su imale drugačiji dizajn u odnosu na placebo kontrolisane kliničke studije kod odraslih. Stoga se ne može isključiti uticaj dizajna kliničke studije na numeričke razlike u neželjenim reakcijama između pedijatrijske i populacije odraslih.

Sledeće neželjene reakcije su prijavljene sa većom učestalošću (≥ 10%) u pedijatrijskoj populaciji u odnosu na odrasle:

Glavobolja je prijavljena kod 28% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, u odnosu na 36% kod pacijenata lečenih interferonom beta-1a.

Gastrointestinalni poremećaji su zabeleženi kod 74% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, u poređenju sa 31% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Od ovih reakcija, bol u abdomenu i povraćanje su najčešće prijavljene neželjene reakcije na dimetilfumarat.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni pormećaji su prijavljeni kod 32% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, u odnosu na 11% pacijenata lečenih interferonom beta-1a. Orofaringealni bol I kašalj su bili najčešće prijavljene neželjene reakcije na dimetilfumarat.

Dismenoreja je zabeležena kod 17% pacijenata na terapiji dimetilfumaratom, u poređenju sa 7% pacijenata lečenih interferonom beta-1a.

U maloj 24-nedeljnoj nekontrolisanoj studiji otvorenog dizajna kod pedijatrijskih pacijenata sa RRMS uzrasta 13 do 17 godina (120 mg dva puta dnevno tokom 7 dana, a zatim 240 mg dva puta dnevno tokom preostalog trajanja terapije; populacija za procenu bezbednosti, n=22), nakon kojeg je usledio nastavak studije u trajanju od 96 nedelja (240 mg dva puta dnevno; populacija za procenu bezbednosti, n=20), bezbednosni profil je biosličan onom koji je zabeležen kod odraslih pacijenata.

Podaci o primeni kod dece uzrasta 10 do 12 godina su ograničeni. Bezbednost i efikasnost primene dimetilfumarata kod dece mlađe od 10 godina još nisu ustanovljeni.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

10 od 19

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131 website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Prijavljeni su slučajevi predoziranja dimetilfumaratom. Simptomi opisani u ovim slučajevima bili su u skladu sa poznatim profilom neželjenih dejstava dimetilfumarata.

Nema poznatih terapijskih intervencija kojima bi se povećala eliminacija dimetilfumarata, niti ima poznatog antidota. U slučaju predoziranja, preporučuje se uvođenje simptomatske suportivne terapije, prema kliničkoj potrebi.

Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivna sredstva; ostali imunosupresivi

ATC šifra: L04AX07 Mehanizam dejstva

Mehanizam kojim dimetilfumarat ispoljava terapijski efekat u multiploj sklerozi nije u potpunostirazjašnjen. Pretkliničke studije ukazuju da je farmakodinamski odgovor na dimetilfumarat prvenstveno posredovan aktivacijom signalnog puta nuklearnog transkripcijskog faktora Nrf2 [engl. nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2]. Pokazano je da dimetilfumarat dovodi do ushodne regulacije antioksidativnih gena zavisnih od Nrf2 kodpacijenata (npr. NAD(P)H dehidrogenaza, hinon 1; [NQO1]).

Farmakodinamski efekti Efekti na imunski sistem

U pretkliničkim i kliničkim ispitivanjima dimetilfumarat je pokazao anti-inflamatorna i imunomodulatorna svojstva. Dimetilfumarat i monometilfumarat, primarni metabolit dimetilfumarata, značajno su smanjili aktivaciju imunskih ćelija i posledično otpuštanje proinflamatornih citokina kao odgovor na inflamatorni stimulans u pretkliničkim modelima.

U kliničkim studijama kod pacijenata sa psorijazom, dimetilfumarat je ispoljio efekat na fenotipove limfocita nishodnom regulacijom profila proinflamatornih citokina (Th1, Th17) prema anti-inflamatornoj produkciji (Th2). Dimetilfumarat je pokazao terapijsku aktivnost u brojnim modelima inflamatorne i neuroinflamatorne povrede.

U studijama faze 3 kod pacijenata sa multiplom sklerozom (DEFINE, CONFIRM i ENDORSE), nakon terapije dimetilfumaratom, srednja vrednost broja limfocita smanjila se približno 30% u odnosu na početnu vrednost tokom prve godine, nakon čega je usledio plato. U ovim studijama, pacijenti koji su obustavili terapiju dimetilfumaratom, uz broj limfocita ispod donje granice normale (DGN, 910 ćelija/mm3), su praćeni do oporavka broja limfocita iznad DGN.

Figura 1 prikazuje udeo pacijenata bez produžene teške limfopenije, za koje se na osnovu Kaplan-Meier-ove metode procenjuje da će dostići DGN. Početna vrednost za oporavak (engl. recovery baseline, RBL) je definisana kao poslednji apsolutni broj limfocita tokom terapije, pre obustave dimetilfumarata. U tabelama 2,3 i 4 je prikazan procenjen udeo pacijenata (uz 95% interval pouzdanosti) sa blagom, umerenom ili teškom limfopenijom pri RBL, koji će dostići DGN (apsolutni broj limfocita ≥ 0,9 x 109/L) u 12. i 24. nedelji. Standardna greška Kaplan-Miere-ovog modela funkcije preživljavanja je izračunata primenom Greenwood-ove formule.

Figura 1: Kaplan-Meier-ova metoda; Udeo pacijenata koji će postići oporavak ≥ 910 ćelija/mm3 DGN u odnosu na početnu vrednost za oporavak (RBL)

11 od 19

Tabela 2: Kaplan-Meier-ova metoda; Udeo pacijenata za koje se procenjuje da će postići DGN, blaga limfopenija kao početna vrednost za oporavak (RBL), bez pacijenata sa produženom teškom limfopenijom

Broj pacijenata sa blagom limfopenijoma i povećanim rizikom

Udeo pacijenata koji će dostići DGN (95% interval pouzdanosti)

Početna vrednost N=86

Oralno primenjen dimetilfumarat podleže brzojpresistemskoj hidroliziposredovanoj esterazama i konvertuje se u svoj primarni metabolit, monometilfumarat, koji je takođe aktivan. Dimetilfumarat se ne može kvantifikovati u plazmi nakon oralne primene. Stoga, sve farmakokinetičke analize koje se odnose na dimetilfumarat su sprovedene sa plazma koncentracijama monometilfumarata. Farmakokinetički podaci su dobijeni odpacijenata sa multiplom sklerozom i zdravih ispitanika.

Resorpcija

Tmax monometilfumarata je 2 do 2,5 sata. Nakon primene 240 mg dva puta dnevno sa hranom, kod pacijenata sa multiplom sklerozom, medijana maksimalne vrednosti (Cmax) je iznosila 1,72 mg/L, a ukupna izloženost prema površini ispod krive (PIK) je bila 8,02 h.mg/L. Povećanje Cmax i PIK je bilo približno dozno-proporcionalno u ispitanom rasponu (120 mg do 360 mg). Kod ispitanika sa multiplom sklerozom, dve doze od 240 mg su primenjene u razmaku od 4 sata, u sklopu doziranja od tri puta dnevno. To je dovelo do minimalne kumulacije izloženosti, doprinoseći povećanju medijane Cmax od 12% u poređenju sa doziranjem dva puta dnevno (1,72 mg/L za dva puta dnevno u poređenju sa 1,93 mg/L za tri puta dnevno), bez bezbednosnih implikacija.

Hrana nema klinički značajan efekat na izloženost dimetilfumaratu. Međutim, dimetilfumarat treba uzimati sa hranom, kako bi se poboljšala podnošljivost, odnosno naleti crvenila ili gastrointestinalne neželjene tegobe (videti odeljak 4.2).

Distribucija

Prividni volumen distribucije nakon oralne primene 240 mg dimetilfumarata varira između 60 L i 90 L. Vezanje monometilfumarata za proteine humane plazme uglavnomje između 27% i 40%.

Biotransformacija

Kod ljudi, dimetilfumarat se intenzivno metaboliše i manje od 0,1% doze se izlučuje urinom u nepromenjenom obliku. Pre nego što dođe do sistemske cirkulacije, metabolišu ga esteraze koje su rasprostranjene u gastrointestinalnom traktu, krvi i tkivima. Dalji metabolizam se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, bez posredovanja citohrom P450 (CYP) sistema.

Studija primene pojedinačne doze od 240 mg 14C-dimetilfumarata je pokazala da je glukoza glavni metabolit u humanoj plazmi. Drugi cirkulišući metaboliti uključuju fumarnu kiselinu, citratnu kiselinu i monometilfumarat. Dalji metabolizam fumarne kiseline se odvija kroz ciklus trikarboksilne kiseline, tako da je izdisanje CO2 glavni put eliminacije.

15 od 19

Eliminacija

Glavni put eliminacije dimetilfumarata je izdisanje CO2, čime se eliminiše 60% primenjene doze. Sekundarni putevieliminacije su putem bubrega i fecesa, kojima se eliminiše15,5% odnosno 0,9% primenjene doze.

Terminalno poluvreme eliminacije monometilfumarata je kratko (približno 1 sat), tako da nakon 24 sata kod većine pojedinaca nema cirkulišućeg monometilfumarata. Ne dolazi do akumulacije dimetilmonofumarata niti monometilfumarata pri terapijskom režimu primene višestrukih doza dimetilfumarata.

Linearnost

Izloženost dimetilfumaratu povećava se približno dozno-proporcionalno sa primenom pojedinačnih i višestrukihdoza u ispitanomrasponu od 120 mg do 360 mg.

Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata

Na osnovu rezultata analize varijance (engl. Analysis of Variance, ANOVA), telesna masa je glavna kovarijabla izloženosti (prema Cmax i PIK) kod pacijenata sa RRMS-om, ali ne utiče na parametre bezbednosti i efikasnosti procenjene u kliničkim studijama.

Pol i uzrast nisu imali klinički značajan uticaj na farmakokinetiku dimetilfumarata. Farmakokinetika kod pacijenata starijih od 65 godina nije ispitana.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički profil dimetilfumarata u dozi od 240 mg primenjenoj dva puta dnevno je procenjen u maloj, otvorenoj, nekontrolisanoj studiji kod pacijenata sa RRMS-om uzrasta 13 do 17 godina (n=21). Farmakokinetika dimetilfumarata kod ovih adolescentnih pacijenata bila je u skladu sa prethodno zabeleženom kod odraslih pacijenata (Cmax: 2,00 ± 1,29 mg/L; PIK0-12hr: 3,62 ± 1,16 h.mg/L, što odgovara ukupnom dnevnom PIK-u od 7,24 h.mg/L).

Oštećenje funkcije bubrega

Budući da je eliminacija putem bubrega sekundarni put eliminacije dimetilfumarata, koji je odgovoran za uklanjanje manje od 16% primenjene doze, procena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedena.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da esteraze metabolizuju dimetilfumarat i monometilfumarat, bez posredovanja sistema CYP450, procena farmakokinetike kod pojedinaca sa oštećenjem funkcije jetre nije sprovedena.

Neželjene reakcije opisaneu odeljcima „Toksikologija” i „Reproduktivna toksičnost”, u nastavku teksta nisu zabeležene u kliničkim studijama, ali su primećene kod životinja pri nivoima izloženosti sličnim kliničkim nivoima izloženosti.

Mutagenost

Dimetilfumarat i monometilfumarat bili su negativni u nizu in vitro testova za ispitivanje mutagenosti (Amesov test, hromozomska aberacija u ćelijama sisara). Dimetilfumarat je bio negativan u in vivo mikronukleus testu kod pacova.

KarcinogenostStudije karcinogenosti dimetilfumarata sprovedene su u periodu do 2 godine kod miševa i pacova. Dimetilfumarat je primenjen oralno, u dozama od 25, 75, 200 i 400 mg/kg/dan kod miševa, i dozama od 25, 50, 100 i 150 mg/kg/dan kod pacova. Kod miševa, učestalost tubularnog karcinoma bubrega bila je povećana pri primeni doze od 75 mg/kg/dan, koju karakteriše izloženost (PIK) ekvivalentna onoj koja se kod ljudi postiže primenom preporučene doze. Kod pacova, učestalost tubularnog karcinoma bubrega i adenoma Leydig-ovih ćelija testisa bila je povećana pri primeni doze od 100 mg/kg/dan, koju karakteriše približno 2 puta veća izloženost od one koja se kod ljudi postiže primenom preporučene doze. Nije poznat značaj ovih nalaza za rizik po ljude.

Kod miševa, učestalost papiloma skvamoznih ćelija i karcinoma nežlezdanog želuca (predželuca) bila je povećana pri izloženosti ekvivalentnoj onoj koja se kod ljudi postiže primenom preporučene doze, dok je

16 od 19

kod pacova bila povećana pri izloženosti koja je niža od one koja se kod ljudi postiže primenom preporučene doze(na osnovu PIK). Predželudac glodara nema ekvivalent kod ljudi.

Toksikologija

Pretklinička studije kod glodara, kunića i majmuna su sprovedene sa suspenzijom dimetilfumarata (dimetilfumarat u 0,8% hidroksipropilmetilcelulozi), koja je primenjena gastričnom sondom. Ispitivanje hronične toksičnosti kod pasa sprovedeno je oralnom primenom kapsula dimetilfumarata.

Primećene su promene na bubrezima nakon ponovljene oralne primene dimetilfumarata kod miševa, pacova, pasa i majmuna. Kod svih životinjskih vrsta je primećena regeneracija bubrežnog tubularnog epitela, koja ukazuje na povredu. Kod pacova sa doživotnim doziranjem (2-godišnja studija) je primećena bubrežna tubularna hiperplazija. Kod pasa koji su tokom 11 meseci primali dnevne oralne doze dimetilfumarata, granica izračunata za kortikalnu atrofiju je zabeležena pri primeni doze 3 puta veće od preporučene, na osnovu PIK. Kod majmuna koji su tokom 12 meseci primali dnevne oralne doze dimetilfumarata, nekroza pojedinačnih ćelija je uočena pri primeni doze 2 puta veče od preporučene, na osnovu PIK. Intersticijalna fibroza i kortikalna atrofija su primećene pri primeni doze 6 puta veće od preporučene, na osnovu PIK. Nije poznat značajovih nalaza za ljude.

Uočena je degeneracija seminifernog epitela u testisima pacova i pasa. Ovi nalazi su kod pacova zabeleženi pri primeni doze slične preporučenoj dozi, dok su kod pasa uočeni pri primeni doze 3 puta veće od preporučene (na osnovu PIK). Nije poznat značaj ovih nalaza za ljude.

U ispitivanjima u trajanju od 3 meseca ili duže, nalazi predželuca miševa i pacova su pokazali hiperplaziju skvamoznog epitela i hiperkeratozu, zapaljenje, papilom i karcinom skvamoznih ćelija. Predželudac miševa i pacova nema ekvivalent kod ljudi.

Reproduktivna toksičnost

Kod mužjaka pacova, oralna primena dimetilfumarata u dozama od 75, 250 i 375 mg/kg/dan pre i tokom parenja nije imala uticaja na plodnost mužjaka do najveće ispitane doze (najmanje 2 puta veće od preporučene doze, na osnovu PIK). Oralna primena dimetilfumarata u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan, kod ženki pacova pre i tokom parenja, koja je nastavljena do 7. dana gestacije, dovela je do smanjenja broja estrus faza na 14 dana, a povećala broj životinja sa dužim diestrusom pri najvećoj ispitanoj dozi (11 puta veća od preporučene doze, na osnovu PIK). Međutim, ove promene nisu imale uticaj na plodnost niti broj začetih vijabilnihfetusa.

Takođe je pokazano da dimetilfumarat prolazi kroz membranu placente u krv fetusa kod pacova i kunića, sa odnosom koncentracije u plazmi fetusa i majke od 0,48 do 0,64, odnosno 0,1. Ni za jednu dozu dimetilfumarata nisu zabeležene malformacije kod pacova ili kunića. Primena dimetilfumarata u oralnim dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan kod gravidnih pacova tokom perioda organogeneze dovela je do neželjenih dejstava kod majke, pri dozama koje su 4 puta veće od preporučene, na osnovu PIK, kao i male mase fetusa i usporenog okoštavanja (metatarzalne falange i falange zadnjih ekstremiteta), pri primeni doze 11 puta veće od preporučene, na osnovu PIK. Manja masa fetusa i odloženo okoštavanje se smatraju posledicama toksičnostipo majku (smanjena telesna masa i konzumiranjehrane).

Oralna primena dimetilfumarata u dozama od 25, 75 i 150 mg/kg/dan, kod gravidnih ženki kunića tokom organogeneze, nije imala efekat na embrio-fetalni razvoj i dovela je do smanjenja telesne mase majke pri dozama 7 puta većim od preporučene, kao i do povećanog broja abortusa pri primeni doze 16 puta veće od preporučene, na osnovu PIK.

Oralna primena dimetilfumarata u dozama od 25, 100 i 250 mg/kg/dan kod pacova tokom graviditeta i laktacije je dovela do manjetelesne maseu F1 potomstvu i odloženogseksualnogsazrevanja F1 mužjaka, pri primeni doze 11 puta veće od preporučene, na osnovu PIK. Nije bilo efekata na plodnost u F1 potomstvu. Manja telesna masa potomstva se smatra posledicomtoksičnostipo majku.

Dve studije toksičnosti kod mladunaca pacova, u okviru kojih je dimetilfumarat primenjen oralno od 28 dana postnatalno (engl. postnatal day, PND) do PND 90 do 93 (ekvivalentno starosti od približno 3 godine i više kod ljudi), su pokazale sličnu toksičnost ciljnih organa bubrega i predželuca koja je uočena kod odraslih životinja. U prvoj studiji, dimetilfumarat nije ispoljio efekat na razvoj, neurološki razvoj, niti plodnost ženki i mužjaka do najveće primenjene doze od 140 mg/kg/dan (približno 4,6 puta veće od preporučene doze kod ljudi, na osnovu ograničenih podataka o PIK-u kod pedijatrijskih pacijenata). Takođe, nisu zabeleženi efekti

17 od 19

na reproduktivne i pomoćne žlezde mužjaka pri najvećoj primenjenoj dozi od 375 mg/kg/dan u drugoj studiji sprovedenoj na pacovima mladuncima muškog pola (približno 15 puta veće od pretpostavljene vrednosti PIK-a pri primeni preporučene pedijatrijske doze). Međutim, kod mladunaca muškog pola je uočeno smanjenje mineralnog sadržaja kostiju u femuru i lumbalnimpršljenovima. Nakon oralne primene diroksimel fumarata, drugog estra fumarne kiseline koji se in vivo metaboliše do istog aktivnog metabolita, monometilfumarata, kod mladunaca pacova su zabeležene promene u gustini kostiju. Procenjuje se da je NOAEL za denzitometrijske promene kod mladunaca pacova približno 1,5 puta veći od pretpostavljene vrednosti PIK-a pri primeni preporučene pedijatrijske doze). Moguće je da postoji povezanost efekata na kosti i manje telesne mase, ali se ne može isključiti postojanje direktnog efekta. Nalazi na kostima su od ograničenog značaja za odrasle pacijente. Nije jasan značaj ovih nalaza za pedijatrijske pacijente.

Sadržaj kapsule (gastrorezistentne minitablete) Celuloza, mikrokristalna

Krospovidon Talk Povidon

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Trietilcitrat

Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% Hipromeloza

Titan-dioksid (E 171) Triacetin

Omotač kapsule Želatin

Titan-dioksid (E 171)

Brilliant blue FCF –FD&C Blue 1 (E 133) Gvožđe-oksid, žuti (E 172)

Štampa na kapsuli (crno mastilo) Šelak

Kalijum-hidroksid Propilenglikol (E 1520) Gvožđe-oksid, crni(E 172)

Amonijum-hidroksid, koncentrovani

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.

Difumarez 120 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Alu/PVC//Alu) koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih po kutiji).

Difumarez 240 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde

18 od 19

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Alu/PVC//Alu) koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 8 blistera (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih po kutiji).

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Difumarez sadrži aktivnu supstancu dimetilfumarat.

Lek Difumarezse koristi za lečenje relapsno-remitentne multiple skleroze (MS) kod pacijenatastarijih od 13 godina.

MS je dugotrajno stanje koje utiče na centralni nervni sistem (CNS), uključujući mozak i kičmenu moždinu. Relapsno-remitentnu MS karakterišu ponavljani napadi (relapsi) simptoma nervnog sistema. Simptomi se razlikuju od pacijenta do pacijenta, ali obično uključuju teškoće pri hodanju, poremećaje ravnoteže i probleme sa vidom (npr. zamagljen vid ili duple slike). Ovi simptomi mogu u potpunosti nestati kada relaps prođe, ali neki problemi mogu i ostati.

Smatra se da lek Difumarez deluje tako što zaustavlja oštećenja mozga i kičmene moždine izazvana delovanjem odbrambenog sistema organizma. Ovo takođe može doprineti odlaganju budućeg pogoršanja MS.

ste alergični na dimetilfumarat ili bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6),

se sumnja da bolujete od retke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) ili Vam je potvrđena PML.

Ukoliko niste sigurni da li se nešto od gorenavedenog odnosi na Vas, obratite se lekaru ili farmaceutu. Upozorenja i mere opreza

Lek Difumarez može uticati na broj belih krvnih ćelija, bubrege i jetru. Pre nego što počnete da uzimate lek Difumarez, lekar će odraditi analize krvi kako bi odredio broj belih krvnih ćelija i proverio da li Vaši bubrezi i jetra rade ispravno. Vaš lekar ćepovremeno sprovoditi oveanalize tokom terapije. Ukoliko dođe do smanjenja broja belih krvnih ćelija tokomlečenja, lekar može razmotriti dodatne analize ili prekid terapije.

Razgovarajte sa svojim lekarom pre nego što uzmete lek Difumarez ukolikoimate:

tešku bolest bubrega, tešku bolest jetre,

bolest želuca ili creva,

ozbiljnu infekciju (kao što je pneumonija-zapaljenjepluća).

Tokom lečenja lekom Difumarez može doći do pojave herpes zostera. U nekim slučajevima su se javile ozbiljne komplikacije. Odmah obavestite svog lekara ako sumnjate da imate bilo koji simptom herpes zostera.

Ako mislite da se Vaša MS pogoršava (npr. osećate slabost ili imate promene vida) ili ako primetite bilo kakve nove simptome, odmah se obratite svom lekaru, jer to mogu biti simptomi retke infekcije mozga koja se naziva progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML). PML je ozbiljno stanje koje može dovesti do teškog invaliditeta ili smrti.

Tokom primene lekova koji sadrže dimetilfumarat u kombinaciji sa drugim estrima fumarne kiseline, a koji se koriste za lečenje psorijaze (bolesti kože), prijavljena je pojava retkog, ali ozbiljnog poremećaja bubrega (Fanconi-jev sindrom). Ako primetite da mokrite više nego uobičajeno, da ste više žednii pijete više tečnosti nego inače, mišići Vam se čine slabijim, dođe do preloma kosti ili samo imate bolove, obratite se lekaru što pre, kako bi se ovo moglo dalje ispitati.

Deca i adolescenti

Upozorenja i mere opreza navedeni u tekstu iznad se takođe odnose na decu. Dimetilfumarat se može koristiti kod dece i adolescenata starijih od 13 godina. Nisu dostupni podaci o primeni kod dece mlađe od 10 godina.

Drugi lekovi i Difumarez

2 od 8

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove. Ovo se naročito odnosi na:

lekove koji sadrže estre fumarne kiseline (fumarate), a koji se koriste u lečenju psorijaze,

lekove koji utiču na imunski sistem, uključujući druge lekove koji se koriste za lečenje MS, kao što su fingolimod, natalizumab, teriflunomid, alemtuzumab, okrelizumab ili kladribin, ili neku široko korišćenu terapiju za lečenje raka (rituksimab ili mitoksantron),

lekove koji deluju na bubrege, uključujući neke antibiotike (koji se koriste za lečenje infekcija), “tablete za mokrenje” (diuretici), određene vrste lekova protiv bolova (kao što su ibuprofen i slični lekovi protiv zapaljenja, kao i lekovi koji se izdaju bez lekarskog recepta) i lekove koji sadrže litijum,

Primena leka Difumarez sa određenim vrstama vakcina (žive vakcine) može dovesti do infekcije, te je treba izbegavati. Lekar će Vas posavetovati da li smete da primite neke drugevrste vakcina (mrtve vakcine).

Primena leka Difumarez uz alkohol

Konzumiranje više od male količine (više od 50 mL) jakih alkoholnih pića (sa više od 30% alkohola po volumenu, npr. žestoka pića) treba izbegavati sat vremena nakon uzimanja leka Difumarez, pošto alkohol može delovati na ovaj lek. To može dovesti do zapaljenja želuca (gastritis), naročito kod ljudi koji su već skloni gastritisu.

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek.

Trudnoća

Ne uzimajte lek Difumarez ako ste trudni, osim ako niste o tome razgovarali sa svojim lekarom. Dojenje

Nije poznato da li se aktivna supstanca ovog leka izlučuje u majčino mleko. Lek Difumarez ne treba koristiti tokom dojenja. Lekar će Vam pomoći da odlučite da li da prestanete da dojite ili da uzimate lek Difumarez. To uključuje razmatranje koristi dojenja za Vaše dete i koristi lečenja za Vas.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Efekat leka Difumarez na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama nije poznat. Ne očekuje se da ovaj lek utiče na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa svojim lekarom.

Početna doza

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti lek Difumarez nakon isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji i blisteru nakon ,,Važi do”. Rok upotrebe se odnosi na poslednjidan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.

5 od 8

Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite odsvetlosti.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivna supstanca je dimetilfumarat.

Difumarez 120 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 120 mg dimetilfumarata.

Difumarez 240 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 240 mg dimetilfumarata.

Ostali sastojci su:

Sadržaj kapsule (gastrorezistentne mini tablete) Celuloza, mikrokristalna

Krospovidon Talk Povidon

Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni Magnezijum-stearat

Trietilcitrat

Metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) disperzija 30% Hipromeloza

Titan-dioksid (E 171) Triacetin

Omotač capsule Želatin

Titan-dioksid (E 171)

Brilliant blue FCF –FD&C Blue 1 (E 133) Gvožđe-oksid, žuti (E 172)

Štampa na kapsuli (crno mastilo) Šelak

Kalijum-hidroksid Propilenglikol (E 1520) Gvožđe-oksid, crni (E 172)

Amonijum-hidroksid, koncentrovani

Kako izgleda lek Difumarezi sadržaj pakovanja

Difumarez 120 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 120 mg dimetilfumarata.

Kapsula, želatinska, tvrda 120 mg: kapsula veličine br 0, dužine 21,4 mm, koja se sastoji od zelene neprozirne kapice i belog neprozirnog tela kapsule, na kome je crnim mastilom odštampana oznaka ,,DMF 120”. Kapsula sadrži deset belih do skoro belih mini tableta.

Difumarez 240 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde

Jedna gastrorezistentna kapsula, tvrda sadrži 240 mg dimetilfumarata.

Kapsula, želatinska, tvrda 240 mg: kapsula veličine br 00, dužine 23,2 mm koja se sastoji od zelene neprozirne kapice i tela, na kome je crnim mastilom odštampana oznaka ,,DMF 240”. Kapsula sadrži dvadeset belih do skoro belih mini tableta.

6 od 8

Difumarez 120 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Alu/PVC//Alu) koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera (ukupno 14 gastrorezistentnih kapsula po kutiji).

Difumarez 240 mg gastrorezistentne kapsule, tvrde

Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Alu/PVC//Alu) koji sadrži 7 gastrorezistentnih kapsula, tvrdih. Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 8 blistera (ukupno 56 gastrorezistentnih kapsula po kutiji).

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

GALENIKA AD BEOGRAD, Batajnički drum b.b., Beograd, Republika Srbija Proizvođač

PHARMADOX HEALTHCARE LTD., Malta, Paola, KW20A Kordin Industrial Park

ADALVO LIMITED, Malta, San Gwann, Malta Life Sciences Park, Building 1, Level 4, Sir Temi Zammit Buildings

KEVARO GROUP EOOD, Bugarska, Sofija, Floor 5, Ulitsa Tsaritsa Eleonora 9 Office 23

GALENIKA AD BEOGRAD, Republika Srbija, Beograd, Batajnički drum b.b.

Napomena: Štampano Uputstvo za lek u konkretnom pakovanju leka mora jasno da označi onog proizvođača koji je odgovoran za puštanje u promet upravo te serije leka o kojoj se radi, tj. da navede samo tog proizvođača, a ostale da izostavi.

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno Jul, 2025.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; izuzetno lek se može izdavati i uz lekarski recept, u cilju nastavka terapije kod kuće, što mora biti naznačeno i overeno na poleđini recepta.

Broj i datum dozvole:

Difumarez, gastrorezistentna kapsula, tvrde 14x(120mg): 000461652 2023 od 30.07.2025. Difumarez, gastrorezistentna kapsula, tvrde 56x(240mg): 000461655 2023 od 30.07.2025.

7 od 8

8 od 8