Dasatinib Pharmascience 100mg film tableta

Lek Dasatinib Pharmascience je indikovan u terapiji odraslih pacijenata sa:

novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnomleukemijom (HML) sa pozitivnim Filadelfija hromozom (Ph+) u hroničnoj fazi.

hroničnomfazom, fazom ubrzanja ili fazom blastne krizeHML koji su otporni ili intolerantni na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.

Ph+ akutnom limfoblastnom leukemijom (ALL) i limfo-blastnom HML koji su otporni ili intolerantni na prethodnu terapiju.

Lek Dasatinib Pharmascience je indikovan u terapijipedijatrijskih pacijenata sa:

nedavno dijagnostikovanom Ph+ HML u hroničnoj fazi (Ph+ HML-HF) ili Ph+ HML-HF koji su otporni

ili intolerantni na prethodnu terapiju koja uključuje imatinib

novodijagnostikovana Ph+ ALL u kombinaciji sa hemoterapijom.

1 od 37

Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju pacijenata sa leukemijom.

Način primene

Odraslipacijenti

Preporučena početna doza za pacijente sa hroničnom fazom HML je 100 mg dasatiniba jednom dnevno.

Preporučena početna doza za pacijente sa ubrzanom, mijeloidnom ili limfo-blastnom fazom (uznapredovala faza) HML ili Ph+ ALL je 140 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ HML-HF)

Doziranje kod dece i adolescenata se određuje na osnovu telesne mase (videti Tabelu 1). Dasatinib se primenjuje oralno jednom dnevno ili u obliku Dasatinib Pharmascience film tableta ilidasatiniba za oralnu suspenziju. Dozu treba ponovo određivati na svaka 3 meseca na osnovu promena u telesnoj masi, ili češće ukoliko je potrebno. Primena tableta se ne preporučuje kod pacijenata čija je telesna masa manja od 10 kg; kod ovih pacijenata treba primeniti prašak za oralnu suspenziju. Povećanje ili smanjenje doze se preporučuje na osnovu individualnog odgovora i tolerancije pacijenta. Ne postoji iskustvo u terapiji dasatinibom kod dece mlađe od godinu dana.

Dasatinib Pharmascience film tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Pacijenti koji mogu da progutaju tablete i koji žele da pređu sa Dasatinib praška za oralnu suspenziju na Dasatinib Pharmascience tablete ili pacijenti koji ne mogu da progutaju tablete i koji žele da pređu sa tableta na oralnu suspenziju, mogu to da učine, pod uslovom da se prate tačne preporuke za taj oblik doziranja.

Preporučena početna dnevna doza Dasatinib Pharmascience tableta kod pedijatrijskih pacijenata je prikazana u Tabeli1.

TABELA 1: DOZIRANJE DASATINIB PHARMASCIENCE TABLETA KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA SA PH+ HML-HFILI PH+ALL

Telesna masa (kg)a 10 do manje od 20 kg 20 do manje od 30 kg 30 do manje od 45 kg

minimum 45 kg

Dnevna doza(mg) 40 mg

60 mg 70 mg

100 mg

a Ove tablete se ne preporučuju kod pacijenata čija je telesna masa manja od 10 kg; kod ovih pacijenata treba primenjivatiprašak za oralnu suspenziju.

Trajanje terapije

U kliničkim studijama, lečenje lekom Dasatinib Pharmascience kod odraslih sa Ph+HML-HF, sa ubrzanom, mijeloidnom ili limfo-blastnom fazom (uznapredovala faza) HML, ili sa Ph+ ALL i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML-HF nastavljeno je do napredovanja bolesti ili pojave netolerancije na lek. Efekat prekida terapije na dugoročni ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpuni citogenetski odgovor (CCyR), glavni molekulski odgovor (MMR) i MR4.5] nije ispitivan.

U kliničkim studijama, lečenje dasatinibom kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ALL je bilo kontinuirano, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne hemoterapije, tokom maksimalnog trajanja od 2 godine. Kod pacijenata koji se zatim podvrgnu transplataciji matičnih ćelija, dasatinib se može primenjivati još jednu godinu nakon transplatacije.

2 od 37

Da bi se postigla preporučena doza, lek Dasatinib Pharmascience je dostupan u film tabletama od 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg, 100 mg i 140 mg. Povećanje ili smanjenje doze se preporučuje na osnovu odgovora itolerancije pacijenta na lek.

Postepeno povećanje doze

U kliničkim studijama koje su sprovedene kod odraslih pacijenata sa HML i Ph+ ALL, postepeno povećanje doze do 140 mg jednom dnevno (hronična faza HML) ili do 180 mg jednom dnevno (uznapredovala faza HML ili Ph+ ALL) dozvoljena je kod pacijenata kod kojih nije postignut hematološki ili citogenetski odgovor pri preporučenoj početnoj dozi.

Sledeća postepena povećanja doze prikazana u Tabeli 2 preporučuju se kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+HML-HF koji ne postižu hematološki, citogenetski i molekularni odgovor u preporučenim vremenskim tačkama, po važećimterapijskim smernicama, i koji tolerišu lečenje.

TABELA 2: POSTEPENO POVEĆANJE DOZE KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA SA PH+ HML-HF Doza (maksimalna doza na dan)

Početna doza Tablete 40 mg

60 mg 70 mg

100 mg

Povećanje 50 mg 70 mg 90 mg

120 mg

Postepeno povećanje doze se ne preporučuje kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ALL, jer se kod tih bolesnika lek Dasatinib Pharmascience primenjuje u kombinaciji sa hemoterapijom.

Prilagođavanje doza kodneželjenih reakcija Mijelosupresija

U kliničkim studijama, mijelosupresija je korigovana (obuzdavana) prekidom doziranja, smanjenjem doze ili prekidom primene terapije. Po potrebi korišćena je transfuzija trombocita ili eritrocita.

Hematopoetski faktor rasta je korišćen kod pacijenata sa rezistentnom mijelosupresijom.

Vodiči (Preporuke) za prilagođavanje doze kod odraslih su sumirane u Tabeli 3. i kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+HML-HF u Tabeli 4. Vodiči za pedijatrijske pacijente sa Ph+ALL koji su lečeni u kombinaciji sa hemoterapijomsu u posebnim pasusima sledećih tebela.

TABELA 3: PRILAGOĐAVANJE DOZE KOD NEUTROPENIJE I TROMBOCITOPENIJE KOD

ODRASLIH PACIJENATA

1

Zaustaviti tretman dokbroj ABN ne bude ≥ 1,0 x 109/L ibroj trombocita ≥ 50 x 109/L.

Odrasli sa hroničnom ABN < 0,5 x 109/l 2 Nastaviti tretman prvom početnom dozom.

fazom HML (početna doza 100 jednom dnevno)

i/ili

mg trombociti < 50 x 3 109/l

Ukoliko je broj trombocita < 25 x 109/L i/ili ako je vraćanje ABN na vrednosti < 0,5 x 109/L za > od 7 dana, ponoviti korak 1 i nastaviti tretman redukovanom dozom od 80 mg jednom dnevno do druge epizode. Za treću epizodu, dalje smanjiti dozu na 50 mg jednom dnevno (za

3 od 37

novodijagnostikovane pacijente) ili obustaviti terapiju (za pacijenterezistentne ili netolerantne na prethodnu terapiju uključujući i imatinib)

1 Proveriti povezanost citopenije sa leukemijom (aspirat ili biopsija koštane srži).

2 Ako citopenija nije povezana sa

Odrasli sa fazom ubrzanja

iblastnom fazom HML i ABN < 0,5 x 109/L

leukemijom, prekinuti terapiju dok ABN ne bude ≥ 1,0 x 109/l, a trombociti ≥ 20 x 109/l pa nastaviti lečenje dozom kojom je terapija započeta.

Ph+ ALL

(početna doza 140 jednom dnevno)

i/ili trombociti < 10 mg x 109/L

Ako se ponovo javi citopenija, ponoviti 1. korak, a lečenje nastaviti smanjenom dozom od 100 mg jednom dnevno(druga epizoda) ili80 mg jednom dnevno(treća epizoda).

4 Ako je citopenija povezana sa leukemijom, razmotriti postepeno povećanje doze na 180 mg jednom dnevno.

*ABN: apsolutni broj neutrofila

TABELA 4: PRILAGOĐAVANJE DOZE KOD NEUTROPENIJE I TROMBOCITOPENIJE KOD PEDIJATRIJSKIH PACIJENATA SA PH+ HML-HF

1. Ako citopenija traje duže od 3 nedelje, proveriti da li je povezana sa leukemijom (aspiracija

ili biopsija koštane srži).

Tablete

Doza(maksimalna doza na dan)

Prvobitna Prvostepeno Drugostepeno doza smanjenje smanjenje

doze doze

40 mg 20 mg *

2. Ako citopenija nije 60 mg 40 mg 20 mg

povezana sa leukemijom, prekinuti terapiju dok ABN* ne bude ≥1,0 × 109/l, a trombociti ≥75 × 109/l, pa nastaviti lečenje dozom kojom je terapija započeta ili smanjenom dozom.

70 mg

100 mg

60 mg

80 mg

50 mg

70 mg

Ako se citopenija ponovi, ponoviti aspiraciju/biopsiju koštane srži i nastaviti lečenje smanjenom dozom.

ABN: apsolutan broj neutrofila

*manja doza u obliku tableta nije dostupna

4 od 37

Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph + HML-HF, ako se neutropenija stepena ≥3 ili trombocitopenija ponavlja tokom potpunog hematološkog odgovora (CHR), lek Dasatinib Pharmascience treba prekinuti, a kasnije se može nastaviti sa smanjenom dozom. Privremeno smanjenje doze kodsrednjeg nivoa citopenije i odgovora bolestitreba sprovesti po potrebi.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ALL, ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1.-4. stepena. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sledeći blok terapije mora odložiti za više od 14 dana, primenu leka Dasatinib Pharmascience potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti sa primenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija potraju i sledeći blok terapije odloži za još 7 dana, potrebno je napraviti procenu koštane srži kako bi se odredili celularnost i procenat blasta. Ako je celularnost koštane srži <10%, lečenje lekom Dasatinib Pharmascience je potrebno privremeno prekinuti dok ABN ne bude > 500/μL (0,5 x 109/L), kada se lečenje može nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštane srži >10%, može se razmotriti nastavak lečenja lekom Dasatinib Pharmascience.

Nehematološka neželjena dejstva

Ako se javi umereno, nehematološko neželjeno dejstvo 2. stepena na dasatinib, obustaviti lečenje sve do povlačenja neželjenog dejstva ili povratka na početno stanje. Ako se neželjeno dejstvo pojavilo prvi put, nastaviti lečenje istom dozom, a ako se radilo o ponovnom nastupu neželjenog dejstva, lečenje nastaviti smanjenom dozom. Ako se uz lečenje dasatinibom razvije teško nehematološko neželjeno dejstvo 3. ili 4. stepena, lečenje se mora obustaviti sve dok se neželjeno dejstvo ne povuče. Nakon toga, može se nastaviti sa lečenjem na odgovarajući način uz manju dozu, u zavisnosti od početne težine neželjenog dejstva. Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su primali 100 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 80 mg jednom dnevno uz daljnje smanjenje doze od 80 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ukoliko je preporučeno. Kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL koji primaju 140 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjenje doze na 100 mg jednom dnevno uz daljnje smanjenje sa 100 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ukoliko je potrebno. Kod pedijatrijskih pacijenata sa HML-HF sa nehematološkim neželjenim reakcijama treba poštovati preporuke za smanjenje doze za hematološke neželjene reakcije koje su gore opisane.

Pleuralni izliv

Ako je dijagnostikovan pleuralni izliv, prekinuti primenu dasatiniba sve do pregleda pacijenta, povlačenja simptoma ili povratka na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno nedelju dana, razmotriti primenu diuretika ili kortikosteroida ili oba istovremeno (videti odeljke 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, ponovno uvesti dasatinib u dozi nižoj za jedan nivo. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stepen) epizode, lečenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, u zavisnosti od početne težine neželjene reakcije.

Smanjenje doze kodistovremene primene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpfruta zajedno sa lekom Dasatinib Pharmascience (videti odeljak 4.5). Ako je moguće, za istovremenu primenu treba odabrati neki drugi lek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se lek Dasatinib Pharmascience mora primenjivati istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

40 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju DASATINIB tablete u dozi od 140 mg dnevno 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju DASATINIB tablete u dozi od 100 mg dnevno 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju DASATINIB tablete u dozi od 70 mg dnevno

Kod pacijenata koji uzimaju lek Dasatinib Pharmascience u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno, potrebno je razmotriti privremeni prekid primene leka Dasatinib Pharmascience do prestanka lečenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na nižu dozu primenom praška za oralnu suspenziju (videti Sažetak karakteristika leka za Dasatinib Pharmascience prašak za oralnu suspenziju). Potreban je period ispiranja od približno 1 nedelje između prekida primene inhibitora i ponovnog uvođenja leka Dasatinib Pharmasacience.

5 od 37

Predviđa se da će tako smanjenje doze leka Dasatinib Pharmascience prilagoditi površinu ispod krive (PIK) do raspona zabeleženog bez inhibitora CYP3A4; međutim, nisu dostupni klinički podaci za takve prilagođene doze kod bolesnika koji primaju snažne inhibitore CYP3A4. Ako bolesnik ne podnosi lek Dasatinib Pharmascience nakon smanjenja doze, treba prekinuti primenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primenu leka Dasatinib Pharmascience do prestanka lečenja inhibitorom. Nakon prekida lečenja inhibitorom, potreban je period čišćenja od približno 1 nedelje pre nego što se poveća doza leka Dasatinib Pharmascience.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod starijih pacijenata nisu primećene klinički važne razlike u farmakokinetici povezane sa starošću. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, lek Dasatinib Pharmascience se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre(videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena klinička ispitivanja leka Dasatinib Pharmascience kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi isključilo je pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila > 3 puta veća od gornje granice normalnog raspona, a ispitivanja kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji ne podnose ili su otporni na prethodnu terapiju imatinibom isključila su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita < 4%, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa iz tela.

Način primene

Lek Dasatinib Pharmascience se mora primenjivati oralno.

Filmom obložene tablete se ne smeju drobiti, seći ili žvakati, već se moraju progutati cele, u cilju održavanja dozne konzistencije i smanjenja rizika od dermalne izloženosti. Film tablete ne smeju se dispergovati, jer je izloženost kod pacijenata koji primaju dispergovanu tabletu manja nego kod onih koji gutaju čitavu tabletu.

Za pedijatrijske pacijente sa Ph+HML-HF i Ph+ALL, kao i za odrasle pacijente sa HML-HF koji ne mogu gutati tablete raspoloživ je Dasatinib prašak za oralnu suspenziju.

Lek Dasatinib Pharmascience se može uzeti uz obrok ili bez njega, ali uvek u isto vreme, bilo uveče ili ujutro. Lek Dasatinib Pharmascience ne uzimati sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Dasatinib u obliku praška za oralnu suspenziju nije dostupan na tržištu Srbije. Nije moguće uvesti terapiju lekom Dasatinib Pharmascience kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju odpomoćnihsupstanci navedenihu odeljku 6.1.

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4. Stoga, postoji mogućnost interakcije sa drugim istovremeno primenjenim lekovima koji se metabolišu primarno preko CYP3A4 ili moduliraju aktivnost tog enzima (videti odeljak4.5).

6 od 37

Istovremena primena dasatiniba i lekova koji potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se kod pacijenata koji primaju dasatinib ne preporučuje istovremena primena potentnih inhibitora CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, takođe poznatu pod imenom „kantarion“) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik od neuspeha terapije. Stoga je kod pacijenata koji primaju dasatinib potrebno odabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Stoga je potreban oprez kada se dasatinib primenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (videti odeljak4.5).

Istovremena primena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijum hidroksida/magnezijum hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se preparati sa aluminijum hidroksidom ili magnezijum hidroksidom moraju primeniti najmanje 2 sata pre ili 2 sata posle primene dasatiniba (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičkih ispitivanja jednokratne doze, pacijenti sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (videti odeljak 5.2). Zbog ograničenja ovog kliničkog ispitivanja, potreban je oprez pri primeni dasatiniba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Važne neželjene reakcije Mijelosupresija

Terapija dasatinibom povezana je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova pojava je češća kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML ili Ph+ ALL nego kod onih u hroničnoj fazi HML. Tokom prva 2 meseca lečenja pacijenata u uznapredovaloj fazi HML ili Ph+ ALL, potrebno je svake nedelje uraditi kompletnu krvnu sliku; nakon tog perioda kompletna krvna slika može se raditi jedanput mesečno ili prema kliničkoj indikaciji. Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, kompletnu krvnu sliku treba raditi svake 2 nedelje tokom prvih 12 nedelja, a zatim svaka 3 meseca ili prema kliničkoj indikaciji. Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL lečenih dasatinibom u kombinaciji sa hemoterapijom, kompletnu krvnu sliku treba napraviti pre početka svakog bloka hemoterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tokom konsolidacijskih blokova hemoterapije, kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (videti odeljke 4.2 i 4.8). Mijelosupresija je uglavnom bila reverzibilna i obično obuzdana privremenim prekidom primene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

Kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (n=548), 5 pacijenata (1%) koji su primali dasatinib imali su 3. ili 4. stepen krvarenja. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu leka Dasatinib Pharmascience (n=304), krvarenje u centralnom nervnom sistemu (CNS) nastupilo je kod 1% pacijenata. Jedan slučaj je imao smrtni ishod i povezan je sa trombocitopenijom 4. stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria -CTC). Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stepena nastupilo je kod 6% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi iuglavnomje zahtevalo prekid lečenja i primenu transfuzije. Druga krvarenja 3. ili 4. stepena javila su se kod 2% pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi. U većini tih slučajeva, krvarenja su bila povezana sa trombocitopenijom 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.8). Pored toga, određivanje trombocita in vitro i in vivo sugeriše da lečenje lekom Dasatinib Pharmascience reverzibilno utiče na aktivaciju trombocita.

7 od 37

Treba biti na oprezu ukoliko se od pacijenata traži da uzimaju lekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse.

Zadržavanje tečnosti

Dasatinib je povezan sa zadržavanjem tečnosti. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, prijavljeno je zadržavanje tečnosti 3. ili 4. stepena kod 13 pacijenata (5%) u grupi koja je dobijala dasatinib i kod 2 pacijenta (1%) u grupi koja je dobijala imatinib nakon najmanje 60 meseci praćenja (videti odeljak 4.8). Kod svih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi i koji su lečeni lekomDasatinib Pharmascience, došlo je do ozbiljnogzadržavanja tečnosti kod 32 pacijenta (6%) koji su primali preporučenu dozu leka Dasatinib Pharmascience (n=548). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL koji su primali preporučenu dozu leka Dasatinib Pharmascience (n=304), zabeleženo je zadržavanje tečnosti 3. i 4. stepena kod 8% pacijenata, uključujući pleuralni i perikardijalni izliv 3. i 4. stepena koji su prijavljeni kod 7%, odnosno 1% pacijenata. Kod ovih pacijenata prijavljeni su edem pluća 3. i 4. stepena i hipertenzija pluća kod 1% pacijenata.

Kod pacijenata koji razviju simptome koji upućuju na pleuralni izliv, kao što su dispneja ili suvi kašalj, mora da se uradi rendgenski snimak pluća. Pleuralni izliv 3. i 4. stepena može zahtevati izvođenje torakocenteze i terapiju kiseonikom. Slučajevi zadržavanja tečnosti uglavnom su bili zbrinuti uvođenjem podržavajućih mera koje su uključivale primenu diuretika i kratkotrajnu primenu steroida (videti odeljke 4.2 i 4.8). Kod pacijenata starosti od 65 godina ili više veća je verovatnoća zadržavanja tečnosti, dispneje, kašlja, perikardijalnog izliva i kongestivnog otkazivanja srca u odnosu na mlađe pacijente, pa stoga starije pacijente treba pažljivo pratiti.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezana je sa lečenjem dasatinibom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima PAH je bila zabeležena nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i nakon više od jedne godine lečenja.

Pre početka lečenja dasatinibom pacijente treba pregledati na znakove i simptome eventualnih postojećih bolesti srca ili pluća. Na početku terapije mora da se uradi elektrokardiografija srca svakog pacijenta kod kojeg postoje simptomi bolesti srca, kao i da se razmotri potreba za elektrokardiografijom srca kod pacijenata kod kojih postoje rizični faktori za bolesti srca ili pluća. Kod pacijenata koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izliv, edem pluća, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu sa preporukama za lečenje nehematoloških neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2), za vreme ove evaluacije mora se smanjiti doza dasatiniba ili prekinuti njegova primena. Ako se ne pronađe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnoza PAH-a. Dijagnostička obrada mora slediti i biti u skladu sa standardnim smernicama. Ako se potvrdi PAH, primena dasatiniba se mora trajno prekinuti. Praćenje pacijenta mora biti u skladu sa standardnim smernicama. Nakon prestanka terapije dasatinibom kod pacijenata sa PAH-om koji su primali dasatinib opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane komore (QT interval) (videti odeljak 5.3). Od 258 pacijenata lečenih dasatinibom i 258 pacijenata lečenih imatinibom u ispitivanju faze III terapije novodijagnostikovane HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 meseci praćenja, po 1 pacijenat (<1%) u svakoj grupi je imao produženje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao neželjena reakcija. Medijana promene QTcF u odnosu na početnu vrednost iznosila je 3,0 msek kod pacijenata lečenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msek kod pacijenata lečenih imatinibom. Po jedan pacijent (<1%) u svakoj grupi imao je QTcF >500 msek. Kod 865 pacijenata sa leukemijom koji su bili lečeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, prosečne promene od početnih vrednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msek; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosečne promene u odnosu na početne vrednosti bile su <7 msek (videti odeljak4.8).

8 od 37

Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao neželjene reakcije kod 15 (1%) od 2182 pacijenta koji su rezistentni ili intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. Kod dvadeset jednog pacijenta (<1%) zabeležen je QTcF >500 msek.

Dasatinib se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje pacijente sa hipokalemijom ili hipomagnezemijom, pacijente sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijente koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala, kao i pacijente na kumulativno visokoj dozi terapije antraciklinima. Hipokalemija ili hipomagnezemija se moraju korigovatipre primene dasatiniba.

Kardiološka neželjena dejstva

Dasatinib je ispitivan u randomizovanoj kliničkoj studiji koja je obuhvatala 519 pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi u koju su bili uključeni i pacijenti sa postojećom srčanom bolešću. Srčane nuspojave kao što je kongestivno otkazivanje srca/srčana disfunkcija, perikardijalni izliv, aritmije, palpitacije, produženje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući onaj sa smrtnim ishodom) bile su zabeležene kod pacijenata koji su uzimali dasatinib. Srčane nuspojave bile su češće kod kod pacijenata sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi. Pacijente sa faktorima rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, dijabetes) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest koronarnih arterija) treba pažljivo nadzirati zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u grudima, nedostatak vazduha, kao i dijaforeza.

Ako se razviju takvi klinički znakovi ili simptomi, lekarima se savetuje da obustave primenu dasatiniba i razmotre potrebu za nekom drugom HML-specifičnom terapijom. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a pre nastavka lečenja dasatinibom, mora da se izvrši procena srčane funkcije. Može se nastaviti sa primenom dasatiniba u prethodnoj dozi u slučaju da su promene bile blage/umerene (≤2 stepena) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških neželjenih reakcija (≥3 stepena) (videti odeljak 4.2). Pacijentekojinastavljaju sa terapijom treba periodično kontrolisati.

Pacijenti sa nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su sa trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene kod primene leka dasatinib (videti odeljak 4.8). Ako laboratorijski ili klinički nalazi kod bolesnika koji prima lek Dasatinib Pharmascience upućuju na TMA, potrebno je prekinuti lečenje lekom Dasatinib Pharmascience i sprovesti detaljnu procenu radi utvrđivanja TMA, uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i prisutnosti antitela na ADAMTS13. Ako je nivo antitela na ADAMTS13 povećan, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, lečenje lekom Dasatinib Pharmascience ne sme se nastaviti.

Reaktivacija hepatitisa B

Do reaktivacije hepatitisa B kod pacijenata koji su hronični nosioci ovog virusa došlo je nakon što su ovi pacijenti primili BCR-ABL inhibitore tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutnog otkazivanja jetre ili fulminantnog hepatitisa, što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnogishoda. Pacijente treba testirati na HBV infekciju pre započinjanja terapije lekom Dasatinib Pharmascience. Pre nego što se započne lečenje pacijenata sa pozitivnim serološkim testom na hepatitis B (uključujući one sa aktivnom bolešću) i pacijenata koji su pozitivni na HBV infekciju tokom lečenja, potrebno je konsultovati stručnjake za bolesti jetre i za lečenje hepatitisa B. Nosioce HBV kojima je potrebno lečenje lekom Dasatinib Pharmascience treba pažljivo nadgledati zbog znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tokom terapijei nekoliko meseci nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.8).

Efekti na rast irazvoj kod pedijatrijskih pacijenata

U ispitivanjima leka Dasatinib Pharmascience kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML-HF koji su rezistentni/intolerantni na imatinib i kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ HML-HF koji nikada nisu primali terapiju, posle najmanje 2 godine lečenja, neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju

9 od 37

prijavljeni su kod 6 (4,6%) pacijenata, od kojih je jedan slučaj bio jakog intenziteta (stepen zaostajanja u rastu 3). Ovih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasne fuzije epifize, osteopeniju, usporavanje rasta i ginekomastiju (videti odeljak 5.1). Te je rezultate teško interpretirati u kontekstu hroničnih bolesti kao što je HML i zahtevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima leka Dasatinib Pharmascience u kombinaciji sa hemoterapijom kod pedijatrijskih bolesnika s novodijagnostikovanom Ph+ALL, lekom uzrokovani neželjeni događaji povezani s rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine lečenja prijavljeni kod 1 (0,6%) pacijenta. Radilo se o osteopeniji 1. stepena.

Laktoza

Ovaj lek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkomlaktaze ili glukozno-galaktoznommalapsorpcijom, ne smeju koristitiovaj lek.

Natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23mg) natrijuma po tableti, tako da se može reći da je suštinski ,,bez natrijuma”.

Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istovremena primena dasatiniba i lekova ili supstanci koji su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Stoga se ne preporučuje sistemska primena jakih inhibitora enzima CYP3A4 kod pacijenata koji uzimaju dasatinib (videti odeljak 4.2).

Na osnovu ispitivanja in vitro, vezivanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosi oko 96%. Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi mogle da se utvrde interakcije dasatiniba sa lekovima koji se vezuju za proteine. Nije poznato u kojoj meri dasatinib može da istisne druge lekove iz veze sa proteinima i koliki to ima klinički značaj.

Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kada se dasatinib primenio nakon 8 dana svakodnevne večernje primene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, PIK dasatiniba smanjio se za 82%. Drugi lekovi koji indukuju aktivnost CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, poznatu i kao „kantarion“) takođe mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Stoga se ne preporučuje istovremena primena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti drugi lekovi koji slabije indukuju taj enzim. Istovremena primena leka Dasatinib Pharmascience sa deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4 je dozvoljena; kod istovremene primene sa deksametazonom očekuje se smanjenje PIK dasatiniba za približno 25%, što verovatno nije klinički značajno.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želudačne kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin ili omeprazol) verovatno će smanjiti izloženost dasatinibu. U ispitivanju pojedinačne doze kod zdravih ispitanika, primenom famotidina 10 sati pre pojedinačne doze dasatiniba smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, jednokratna primena doze dasatiniba od 100 mg 22 sata nakon četvorodnevne primene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteže, smanjila je PIK dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. Kod pacijenata koji primaju terapiju lekom Dasatinib Pharmascience mora se razmotriti primena antacida umesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (videti odeljak4.4).

Antacidi

10 od 37

Neklinički podaci pokazuju da rastvorljivost dasatiniba zavisi od pH. Kod zdravih ispitanika istovremena primena antacida od aluminijum hidroksida ili magnezijum hidroksida i dasatiniba smanjila je PIK leka Dasatinib Pharmascience nakon pojedinačne doze za 55%, a Cmax za 58%. Međutim, kad su antacidi bili primenjeni 2 sata pre pojedinačne doze leka Dasatinib Pharmascience, nisu bile opažene nikakve značajne promene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Stoga se antacidi mogu primeniti najmanje 2 sata pre ili 2 sata posle primene leka Dasatinib Pharmascience(videti odeljak4.4).

Aktivne supstance čije su koncentracije u plazmi promenjene zbog dasatiniba

Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povisiti izloženost supstratu CYP3A4. U ispitivanju kod zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je PIK i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takvi efekti još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrati CYP3A4 za koje se zna da imaju uski terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) moraju primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primaju dasatinib (videti odeljak4.4).

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja o interakciji su sprovedena samo kod odraslih ispitanika.

Žene u reproduktivnomperiodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Seksualno aktivne žene i muškarci u reproduktivnom periodu moraju koristiti efektivne metode kontracepcije tokom lečenja.

Trudnoća

Iskustva kod ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije uključujući oštećenje nervne cevi i štetno farmakološko delovanje na plod ako se primenjuje tokom trudnoće. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek Dasatinib Pharmascience se ne sme uzimati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahteva lečenje dasatinibom. U slučaju da selekDasatinib Pharmascience primenjuje tokom trudnoće, pacijentkinja se mora informisati o potencijalnim rizicima za plod.

Dojenje

Nema dovoljno informacija, ili su one ograničene, o izlučivanju dasatiniba u majčino mleko kod ljudi ili životinja. Fizičko-hemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib kod ljudi izlučuje u majčino mleko i ne može se isključiti rizik za odojče.

Za vreme lečenja lekom Dasatinib Pharmascience dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama, lečenje dasatinibom nije uticalo na plodnost ženki i mužjaka pacova (videti odeljak 5.3). Lekari i drugi medicinski stručnjaci treba da informišu muške pacijente odgovarajuće starosti o mogućim efektima leka Dasatinib Pharmascience na plodnost, što može uključivati razmatranje čuvanja sperme.

Lek Dasatinib Pharmascienceima maliuticaj na sposobnost upravljanja vozilima i mašinama. Pacijente treba upozoriti da mogu da se jave neželjene reakcije kao što su vrtoglavica ili zamagljen vid tokom terapije sa dasatinibom. Zbog toga im treba preporučiti oprez pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama.

11 od 37

Sažetak bezbednosnog profila

Ispod opisani podaci pokazuju izloženost dasatinibu pri svim dozama koje su testirane u kliničkim studijama (N=2,900), uključujući 324 odrasla pacijenta sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, 2,388 odrasla pacijenta sa HML u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi koj su rezistentni ili intolerantni na imatinib ili imaju Ph+ ALL, kao i 188 pedijatrijskih pacijenata.

Kod 2712 odraslih pacijenata bilo sa HML u hroničnoj fazi, sa HML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL, prosečno trajanje terapije je bilo 19,2 meseca (opseg od 0 do 93,2 meseca). U jednom randomizovanom ispitivanju kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, prosečno trajanje terapije je bilo približno 60 meseci. Prosečno trajanje terapije kod 1618 odraslih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi bilo je 29 meseci (opseg od 0 do 92,9 meseci). Prosečno trajanje terapije kod 1094 odraslih pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi ili sa Ph+ ALL bilo je 6,2 meseca (opseg od 0,1 do 93,2 meseca). Među 188 pacijenata u pedijatrijskim studijama, prosečno trajanje terapije je bilo 26,3 meseca (opseg od 0 do 99,6 meseci). U podgrupi od 130 pedijatrijskih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su primali dasatinib, prosečno trajanje terapije bilo je 42,3 meseca (opseg od 0,1 do 99,6 meseci).

Većina pacijenata koji su primali dasatinib u nekom trenutku tokom lečenja je razvila neželjene reakcije. U ukupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika lečenih dasatinibom, 520 (19%) je doživelo neželjene reakcije koje su dovele do prekida lečenja.

Ukupni bezbednosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji sa Ph+HML-HF bio je sličan onome kod odrasle populacije, bez obzira na formulaciju, osim što među pedijatrijskom populacijom nije prijavljen perikardijalni izliv, pleuralni izliv, edem pluća ili hipertenzija pluća. Od 130 pedijatrijskih ispitanika lečenih dasatinibom sa HML-HF, 2 ispitanika (1,5%) su doživela neželjene reakcije koje su dovele do prekida lečenja.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije, osim promena u laboratorijskim nalazima, bile su prijavljene kod pacijenata lečenih dasatinibom kao monoterapijom, uključenih u klinička ispitivanja dasatiniba i iskustvo nakon stavljanja leka u promet (Tabela 5). Neželjene reakcije prikazane su prema sistemu organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela5: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija Infekcije i infestacije

Veoma često Često

Nepoznata učestalost

infekcije(uključujući bakterijske, virusne, gljivične i ne-specifične)

pneumonija (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu) infekcije/inflamacije gornjeg respiratornog trakta, infekcije herpes virusima (uključujući citomegalo virus – CMV), enterokolitis, sepsa (uključujući povremene slučajeve sa smrtnim ishodom)

reaktivacija hepatitisa B

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često Često Povremeno

Retko

mijelosupresija (uključujući anemiju, neutropeniju, trombocitopeniju) febrilna neutropenija

limfadenopatija, limfopenija

aplazija samo eritrocita

Poremećaji imunskog sistema

12 od 37

Povremeno

Retko

hipersenzitivnost (uključujući eritema nodozum)

anafilaktički šok

Endokrini poremećaji

Povremeno

Retko

hipotireoidizam

hipertireoidizam, tireoiditis

Poremećaji metabolizma i ishrane

Često Povremeno

Retko

poremećaj apetitaa, hiperurikemija

sindrom lize tumora, dehidracija, hipoalbuminemija, hiperholesterolemija

dijabetes melitus

Psihijatrijski poremećaji

Često

Povremeno

depresija, insomnija

anksioznost, stanje konfuzije, labilni afekti, smanjeni libido

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često Često Povremeno

Retko

glavobolja

neuropatija (uključujući perifernu neuropatiju), vrtoglavica, disgezija, pospanost CNS krvarenje*b, sinkopa, tremor, amnezija, poremećaj balansa

cerebrovaskularni događaj, tranzitorni ishemijski napad, konvulzije, neuritis optičkog nerva, paraliza VII kranijalnog nerva, demencija, ataksija

Poremećaji oka

Često

Povremeno

poremećaji vida (uključujući vizuelne poremećaje, zamućenje vida i smanjenu oštrinu vida), suvo oko

oštećenje vida, konjuktivitis, fotofobija, pojačana lakrimacija

Poremećaji uha i labirinta

Često

Povremeno

tinnitus

gubitak sluha, vertigo

Kardiološkiporemećaji

Često

Povremeno

kongestivna srčana slabost/srčana disfunkcija*c, perikardijalni izliv*, aritmija (uključujući tahikardiju), palpitacije

infarkt miokarda (uključujući one sa smrtnim ishodom)*, prolongacija QT

intervala*, perikarditis, ventrikularna aritmija (uključujući ventrikularnu

Retko

Nepoznata učestalost

tahikardiju), angina pektoris, kardiomegalija, abnormalan EKG T talas, povećan nivo toponina

plućno srce, miokarditis, akutni koronarni sindrom, srčani zastoj, produženje PR intervala na elektrokardiogramu, bolest koronarnih arterija, pleuroperikarditis

atrijalna fibrilacija/undulacija atrija

Vaskularni poremećaji

Veoma često Često Povremeno Retko

Nepoznata učestalost

hemoragije*d hipertenzija, crvenilo

hipotenzija, tromboflebitis, tromboza

tromboza dubokih vena, embolija, livedo reticularis

trombotična mikroangiopatija

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji

13 od 37

Veoma često Često Povremeno Retko

Nepoznata učestalost

pleuralni izliv*, dispneja

plućni edem*, plućna hipertenzija*, plućna infiltracija, pneumonija, kašalj plućna arterijska hipertenzija, bronhospazam, astma

plućna embolija, akutni respiratorni distress sindrom

intersticijalna bolest pluća

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često

Često

dijareja, povraćanje, mučnina, abdominalni bol

gastrointestinalno krvarenje*, kolitis (uključujući neuropatski colitis), gastritis,

mukozalna inflamacija (uključujući mukozitis/stomatitis), dispepsija, abdominalna distenzija, konstipacija, poremećaji mekog tkiva usne duplje

Povremeno pankreatitis (uključujući akutni pankreatitis), ulcer gornjih partija gastrointestinalnog trakta, ezofagitis, ascit*, analna fisura, disfagija, bolest gastroezofagealnog refluksa

Retko

Nepoznata učestalost

gastroenteropatija sa gubitkom proteina, ileus, analna fistula

gastrointestinalna hemoragija sa smrtnim ishodom*

Hepatobilijarni poremećaji

Povremeno hepatitis, holecistitis, holestaza

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često Često

Povremeno

Kožni osipe

alopecija, dermatitis (uključujući ekcem), pruritus, akne, suva koža, urtikarija, hiperhidroza

neutrofilna dermatoza, fotosenzitivnost, poremećaj pigmentacije, panikulitis,

kožni ulcer, bulozna stanja, poremećaj na noktima, palmarno-plantarni

Retko

Nepoznata učestalost

erithrodisestzija sindrom, poremećaj kose leukocitoklastični vaskulitis, fibroza kože

Stevens-Johnson sindromf

Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

Veoma često Često Povremeno

Retko

mišićno-koštanibol

artralgija, mijalgija, mišićna slabost, ukočenost mišića, spazam mišića rabdomioliza, osteonekroza, mišićna inflamacija, tendinitis, artritis

kasna fuzija epifize,g zaostalost u rastug

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Povremeno oštećenje funkcije bubrega (uključujući bubrežnu insuficijenciju), često

Nepoznata učestalost

mokrenje, proteinurija

nefrotički sindrom

Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja Retko pobačaj

Poremećaj reproduktivnog sistema i dojki Povremeno ginekomastija, poremećaj menstruacije Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

14 od 37

Veoma često Često Povremeno Rare Ispitivanja

Često

periferni edemh, umor, pireksija, edem licai

astenija, bol, bol u grudima, generalizovani edem*j, drhtavica slabost, ostali površinski edemik

poremećaj u hodu

smanjenje telesne mase, povećanje telesne mase

Povremeno povećanje vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi, povećanje gama-glutamil transferaze

Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije

Često kontuzije

a Uključuje smanjen apetit, prevremenu sitost, pojačan apetit.

b Uključuje krvarenje u centralnom nervnom sistemu, hematom na mozgu, krvarenje u mozgu, ekstraduralni hematom, intrakranijalno

krvarenje, hemoragijski moždani udar, subarahnoidno krvarenje, subduralni hematom, kao i subduralno krvarenje.

c Uključuje povećan nivo moždanog natriuretskog peptida, ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju leve komore, disfunkciju desne

komore, srčani zastoj, akutni srčani zastoj, hronični srčani zastoj, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastoličku disfunkciju, smanjenje ejekcione frakcije i ventrikularna insuficijencija, zatajenje leve komore, zatajenje desne komore i ventrikularnu hipokineziju.

d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u centralnom nervnom sistemu; ove neželjene reakcije su prijavljene prema sistemu

organa pod gastrointestinalnim poremećajima, odnosno poremećajima centralnog nervnog sistema.

e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizovani eritem, genitalni osip,

toplotni osip, miliju, miliariju, pustularnu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapularni osip, papularni osip, pruritički osip, pustularni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, nadraženost kože, vezikularnu

urtikariju, kao i vaskulitni osip.

f Nakon puštanja leka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnsonovog sindroma. Ne može se utvrditi da li su ove

mukokutane neželjene reakcije direktno povezane sa dasatinibom ili sa istovremenom primenom nekog drugog leka. g Učestalost koja je prijavljena kao česta u pedijatrijskim studijama.

h Gravitacijski edem, lokalizovani edem, periferni edem.

i Edem konjuktiva, edem oka, otečenost oka, edem kapka, edem lica, edem usana, oticanje genitalne regije, gravitacijski edem, edem na

mjestu incizije, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, oticanje lica.

j Nakupljanje tečnosti, zadržavanje tečnosti, gastrointestinalni edem, generalizovani edem, periferno oticanje, edem, edem zbogsrčane

bolesti, perineferni izliv, postproceduralni edem, visceralni edem.

k Oticanje genitalija, edem na mestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje

testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za detaljnije informacije videti odeljak "Opis odabranih neželjenih reakcija"

Opis odabranih neželjenih reakcija Mijelosupresija

Lečenje dasatinibom povezano je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Ove promene se ranije i češće javljaju kod pacijenata sa HML u uznapredovaloj fazi i kod pacijenata sa Ph+ ALL nego kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi (videti odeljak 4.4).

Krvarenje

Neželjene reakcije u vidu krvarenja koje su povezane sa lekom, u rasponu od petehije i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja 3. ili 4. stepena i krvarenja u CNS-u, prijavljene su kod pacijenata koji uzimaju dasatinib (videti odeljak 4.4).

Zadržavanje tečnosti

Razne neželjene reakcije poput pleuralnog izliva, ascitesa, edema pluća i perikardijalnog izliva sa površinskim edemom ili bez njega mogu se zajednički opisati kao „zadržavanje tečnosti”. U ispitivanju pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi nakon najmanje 60 meseci praćenja, neželjene reakcije u vidu zadržavanja tečnosti vezanog za dasatinib su uključivale pleuralni izliv (28%), površinski edem (14%), hipertenziju pluća (5%), generalizovani edem (4%), kao i perikardijalni izliv (4%). Kongestivno otkazivanje srca/srčana disfunkcija i edem pluća prijavljeni su kod < 2% pacijenata.

15 od 37

Kumulativna stopa pleuralnih izliva (svih stepena) vezanih za uzimanje dasatiniba tokom vremena bila je 10% posle 12 meseci, 14% posle 24 meseca, 19% posle 36 meseci, 24% posle 48 meseci i 28% posle 60 meseci. Ukupno 46 pacijenata koji su lečeni dasatinibom je imalo ponavljajuće pleuralne izlive. Sedamnaest pacijenata je imalo 2 odvojene neželjene reakcije, 6 je imalo 3 neželjene reakcije, 18 je imalo od 4 do 8 neželjenih reakcija i 5 je imalo > 8 epizoda pleuralnih izliva.

Medijana vremena do pojave prvog pleuralnog izliva 1. ili 2. stepena vezanog za dasatinib bila je 114 nedelja (opseg: od 4 do 299 nedelja). Manje od 10% pacijenata sa pleuralnim izlivom je imalo teške (3. ili 4. stepen) pleuralne izlive vezane za dasatinib. Medijana vremena do prve pojave pleuralnog izliva stepena ≥ 3 vezanog za dasatinib bila je 175 nedelja (opseg: od 114 do 274 nedelje). Medijana trajanja pleuralnih izliva (svih stepena) vezanih za dasatinib bila je 283 dana (~ 40 nedelja).

Pleuralni izliv je obično bio reverzibilan i mogao se rešiti prekidom lečenja dasatinibom i primenom diuretika ili drugih odgovarajućih podržavajućih mera nege (videti odeljak 4.2 i 4.4). Među pacijentima lečenim dasatinibom koji su imali pleuralni izliv vezan za uzimanje ovog leka (n=73), kod 45 pacijenata (62%) je došlo do prekida doze, a kod 30 pacijenata (41%) je doza smanjena. Pored toga, 34 pacijenta (47%) je dobijalo diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet pacijenata (12%) je bilo podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest procenata pacijenata lečenih dasatinibom prekinulo je lečenje zbog pleuralnog izliva vezanog za primenu leka. Pleuralni izliv nije umanjio sposobnost pacijenata da postignu odgovor. Među pacijentima sa pleuralnim izlivom koji su lečeni dasatinibom, 96% je postiglo cCCyR, 82% je postiglo MMR, a 50% je postiglo MR 4,5 uprkos prekidu doze ili prilagođavanju doze.

Za detaljnije informacije o pacijentima sa HML u hroničnoj fazi ili u uznapredovaloj fazi, kao i o pacijentima sa Ph+ ALL videti odeljak 4.4.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

U izveštajima je prijavljena PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezana sa izloženošću dasatinibu. U tim slučajevima PAH je bila zabeležena nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godinu dana lečenja. Pacijenti sa PAH prijavljenom tokom lečenja dasatinibom često su istovremeno uzimali druge lekove ili su imali komorbiditet uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primene dasatiniba kod pacijenata sa plućnom arterijskom hipertenzijom opažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

U fazi III ispitivanja kod pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 meseci praćenja (videti odeljak 4.4), jedan pacijent (<1%) u grupi lečenoj dasatinibom je imao QTcF > 500 msek. Nakon najmanje 60 meseci praćenja nije bilo dodatnih pacijenata sa QTcF > 500 msek.

U 5 kliničkih ispitivanja faze II kod pacijenata koji su intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib urađeni su EKG pregledi pre početka i za vreme trajanja lečenja u unapred određenim vremenskim tačkama, uz centralno očitavanje nalaza, kod svih 865 pacijenata koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno. QT interval je bio korigovan za srčanu frekvenciju metodom prema Fridericiji. U svim vremenskim tačkama nakon doze 8. dana, prosečna promena u dužini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 - 6 msek, uz gornju granicu 95% raspona pouzdanosti od < 7 msek. Od 2182 pacijenta koji su intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom ili su rezistentni na imatinib i primali su dasatinib u kliničkim ispitivanjima, 15 pacijenata (1%) je imalo produženje QTc intervala koje je zabeleženo kao nepoželjna reakcija. Dvadeset jedan pacijent (1%) imao je QTcF > 500 msek (videti odeljak 4.4).

Srčane neželjene reakcije

Pacijente sa faktorima rizika ili sa istorijom srčane bolesti treba pažljivo pratiti na znakove ili simptome poremećaja srčane funkcije i njihovo stanje treba proceniti i lečiti ih na adekvatan način (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija virusahepatitis B

16 od 37

Reaktivacija hepatitisa B je prijavljena u vezi sa BCR-ABL TKI. U nekim slučajevima je došlo do akutnog otkazivanja jetre ili do fulminantnog hepatitisa koji je doveo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi koji su intolerantni ili rezistentni na prethodnu terapiju imatinibom (medijana trajanja lečenja bila je 30 meseci), učestalost pleuralnog izliva i kongestivnog otkazivanja srca/srčane disfunkcije bila je manja u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jednom dnevno nego u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno.

Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je pri dozi od 100 mg jednom dnevno (videti u nastavku teksta pod Laboratorijski poremećaji). Medijana trajanja terapije u grupi koja je primala 100 mg jednom dnevno bila je 37 meseci (opseg od 1 do 91 meseca). Kumulativne stope odabranih neželjenih reakcija koje su prijavljene pri preporučenoj početnoj dozi od 100 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6a.

Table 6a: Odabrane neželjene reakcije prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze III (imatinib-intolerantni/-rezistentni pacijenti sa HML u hroničnoj fazi)a

Minimum2 godine praćenja

Minimum5 godina praćenja

Minimum7 godina praćenja

svi gradus gradusi 3/4

svi gradus gradusi 3/4

svi gradus gradusi 3/4

Preferirani termin Procenat (%) pacijenata

Dijareja Zadržavanje tečnosti

Površinski edem Pleuralni izliv Generalizovani edem Perikardijalni izliv Plućna hipertenzija

Haemoragija Gastrointestinalna

krvarenja

27 2 28 2 28 2 34 4 42 6 48 7 18 0 21 0 22 0 18 2 24 4 28 5 3 0 4 0 4 0 2 1 2 1 3 1

0 0 0 0 2 1

11 1 11 1 12 1

2 1 2 1 2 1

a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3 u populaciji sa preporučenom dnevnom dozom od 100 mg jednom dnevno (n=165)

U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata u uznapredovaloj fazi HML i Ph+ ALL, medijana trajanja lečenja bila je 14 meseci za fazu ubrzanja HML, 3 meseca za mijeloidnu blastnu krizu HML, 4 meseca za limfoidnu blastnu krizu HML i 3 meseca za Ph+ ALL. Odabrane neželjene reakcije prijavljene pri preporučenoj početnoj dozi od 140 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6b. Takođe je ispitivan režim doziranja od 70 mg dva puta dnevno. Režim doziranja od 140 mg jednom dnevno pokazao je uporediv profil efikasnosti sa režimom od 70 mg dva puta dnevno, ali povoljniji bezbednosni profil.

Tabela 6b: Odabrane neželjene reakcije prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze III: Uznapredovala faza HML i Ph+ ALLa

Iskustva sa predoziranjem tokom kliničkih studija su ograničena na pojedinačne slučajeve. Najveća prekomerna doza od 280 mg dnevno tokom nedelju dana je prijavljena kod dva pacijenta kod kojih se javio značajni pad u broju trombocita. Obzirom da se dasatinib dovodi u vezu sa pojavom mijelosupresije gradusa 3 ili 4 (videti odeljak 4.4), neophodno je pažljivo nadgledati pacijente koji su uzeli više od preporučene doze zbog moguće pojave mijelosupresije i primeniti odgovarajuće suportivne mere.

Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitor protein kinaze

ATC šifra: L01EA02

Farmakodinamika

Dasatinib inhira aktivnost BCR-ABL kinaze i SRC porodice kinaza, kao i mnogih drugih pojedinih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je potentni, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze sa delotvornošću već pri koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se veže i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam delovanja

Dasatinib in vitro deluje na leukemijske ćelijske linije koje predstavljaju varijante bolesti osetljive i otporne na imatinib. Ova neklinička ispitivanja pokazuju da dasatinib može da nadvlada otpornost na imatinib koja proizilazi iz prekomerne ekspresije BCR-ABL, mutacija u domenu BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju SRC porodicu kinaza (LYN, HCK) i prekomerne ekspresije gena za otpornost na više. Pored toga, dasatinib inhibira SRC porodicu kinaza pri subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u posebnim eksperimentima na mišjim modelima HML, dasatinib je zaustavio progresiju hronične HML do blastne krize i produžio preživljavanje miša u kom su uzgojene kulture ćelija HML-a pacijenta u različitim organima, uključujući i centralni nervni sistem.

Klinička efikasnost i bezbednost

U ispitivanju faze I zabeležen je hematološki i citogenetski odgovor u svim fazama HML i Ph+ ALL kod prva 84 lečena pacijenta, koji su bili praćeni do 27 meseci. Odgovor je trajao tokom svih faza HML i Ph+ ALL.

Sprovedena su četiri nekontrolisaana otvorena klinička ispitivanja faze II sa jednom grupom ispitanika da bi se utvrdile efikasnost i bezbednost primene dasatiniba kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib. Jedno randomizovano nekomparativno ispitivanje sprovedeno je kod pacijenata sa HML u hroničnoj fazi kod kojih prethodno lečenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspešno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg

21 od 37

dva puta dnevno. Bila su dopuštena prilagođavanja doze radi poboljšanja efikasnosti i smanjenja toksičnosti (videti odeljak 4.2).

Sprovedena su dva randomizovana, otvorena ispitivanja faze III za procenu efikasnosti dasatiniba kad se primenjuje jednom dnevno u poređenju sa primenom dasatiniba dva puta dnevno. Uz to je sprovedeno i jedno otvoreno, randomizovano, komparativno ispitivanje faze III kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi.

Efikasnost dasatiniba određuje se na osnovu stopa hematoloških i citogenetskih odgovora.

Trajanje odgovora i procena stope preživljavanja dodatni su dokazi povoljnog kliničkog delovanja dasatiniba.

Klinička ispitivanja su uključila ukupno 2712 pacijenata, od kojih je 23% bilo starosti od ≥ 65 godina, a 5% starosti od ≥ 75 godina.

Hronična faza HML - novodijagnostikovana

Međunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizovano, komparativno ispitivanje faze III sprovedeno je kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom HML u hroničnoj fazi. Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala dasatinib 100 mg jednom dnevno ili imatinib 400 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bila je stopa potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) u periodu od 12 meseci. Sekundarni parametri praćenja uključivali su vreme cCCyR (mera trajanja odgovora), vreme do nastupa cCCyR, stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR), vreme do MMR, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Ostali važni rezultati merenja efikasnosti uključivali su stope CCyR i potpunog molekularnog odgovora (CMR). Ispitivanje je u toku.

Ukupno je 519 pacijenata bilo randomizovano u dve terapijske grupe: 259 u grupu koja je primala dasatinib i 260 u grupu koja je primala imatinib. Pacijenti u dve terapijske grupe bili su slični prema osnovnim karakteristikama kao što su: starost (medijana starosti iznosila je 46 godina u grupi koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% pacijenata bilo starosti od 65 ili više godina, a 49 godina u grupi koja je primala imatinib, u kojoj je 11% pacijenata bilo starosti od 65 ili više godina); pol (44% žena u grupi koja je primala dasatinib i 37% u grupi koja je primala imatinib); i rasa (51% belaca i 42% Azijata u grupi koja je primala dasatinib i 55% belaca i 37% Azijata u grupi koja je primala imatinib). Stratifikacija po Hasfordu na početku ispitivanja bila je slična u obe terapijske grupe (nizak rizik: 33% u grupi koja je primala dasatinib i 34% u grupi koja je primala imatinib; umereni rizik: 48% u grupi koja je primala dasatinib i 47% u grupi koja je primala imatinib; visok rizik: 19% u grupi koja je primala dasatinib i 19% u grupikoja je primala imatinib).

Uz najmanje 12 meseci praćenja, 85% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala dasatinib i 81% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid lečenja u periodu od 12 meseci zbog napredovanja bolesti dogodio se kod 3% pacijenata lečenih dasatinibomi 5% pacijenata lečenih imatinibom.

Uz najmanje 60 meseci praćenja pacijenata, 60% pacijenata randomizovanih u dasatinib grupu i 63% pacijenata randomizovanih u imatinib grupu primalo je prvu terapijsku liniju. Prekid u periodu od 60 meseci zbog napredovanja bolesti javilo se kod 11% pacijenata lečenih dasatinibom i kod 14% pacijenata lečenih imatinibom.

Rezultati ispitivanja efikasnosti prikazani su u Tabeli 9. Udeo bolesnika koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala imatinib u prvih 12 meseci lečenja. Efikasnost dasatiniba dosledno je pokazana u svim podgrupama, uključujući starost, pol, i početni nivo rizika po Hasfordu.

22 od 37

Tabela 9: Rezultati efikasnosti iz ispitivanja faze 3 novodijagnostikovanih pacijenata sa HML u hroničnoj fazi

Dasatinib n= 259

Imatinib p-vrednost n= 260

Stopa odgovora (95% CI)

Citogenetski odgovor u periodu od12 meseci

cCCyRa CCyRb

u periodu od24 meseca

cCCyRa CCyRb

u periodu od36 meseci cCCyRa CCyRb

u periodu od48 meseci cCCyRa CCyRb

u periodu od60 meseci cCCyRa

CCyRb

Značajan molekularni odgovorc

Farmakokinetika dasatiniba ispitana je kod 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 pacijenta.

Apsorpcija

Dasatinib se brzo apsorbuje kod pacijenata nakon peroralne primene, a maksimalnu koncentraciju postiže između 0,5-3 sata. Nakon peroralne primene, povećanje prosečne izloženosti (PIKτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u doznom rasponu od 25 mg do 120 mg dva puta dnevno. Ukupni prosečni terminalni poluživot dasatiniba kod pacijenata iznosi oko 5-6 sati.

Podaci prikupljeni odzdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta nakon obroka bogatog masnoćama ukazuju na povećanje prosečne PIK dasatiniba od 14%. Obrok siromašan mastima 30 minuta pre primene dasatiniba rezultirao je povećanjem prosečne PIK dasatiniba od 21%. Opaženi uticaji hrane ne izazivaju klinički važne promene u izloženosti. Varijabilnost u izloženosti dasatinibu je izraženija nakon primene natašte (47% CV), nego nakon primene uz obrok s malim udelom masnoća (39% CV) ili obrok bogat masnoćama (32% CV).

Prema analizi populacijske farmakokinetike u populaciji pacijenata, procenjeno je da je varijabilnost u izloženosti dasatinibu prvenstveno posledica interindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti u pojedinim vremenskim tačkama (44% CV) te u manjoj meri interindividulane varijabilnosti u bioraspoloživosti i interindividualne varijabilnostiu klirensu (30% odnosno 32% CV). Ne očekuje se da će ta nasumična interindividualna varijabilnost u izloženosti u pojedinim vremenskim tačkama uticati na kumulativnu izloženost te efikasnosti ili bezbednosti.

Distribucija

Dasatinib kod pacijenata ima velikivolumen distribucije (2505 l) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što znači da se lek široko raspodeljuje u ekstravaskularnom prostoru. Na osnovu in vitro ispitivanja, vezivanje dasatiniba u klinički značajnim koncentracijama za proteine plazme iznosilo je oko 96%.

34 od 37

Biotransformacija

Dasatinib se kod ljudi obimno metaboliše, sa mnogim enzimima uključenim u stvaranje njegovih metabolita. Kod zdravih pacijenata koji su primili 100 mg dasatiniba obeleženog izotopom ugljenika [14C], neizmenjen dasatinib činio je 29% cirkulišućeradioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najverovatnije ne igraju veliku ulogu u opaženoj farmakologiji leka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba kreće se u rasponu od 3 sata do 5 sati. Srednja vrednost prividnog klirensa nakon peroralne primene iznosi 363,8 l/h (CV% 81,3%).

Dasatinib se pretežno eliminišeputem stolice, uglavnom u obliku metabolita. Nakon peroralne primene pojedinačne doze dasatiniba obeleženog sa [14C], oko 89% doze eliminisalo se u roku od 10 dana, s tim da je 4% radioaktivnosti bilo otkriveno u mokraći, a 85% u stolici. Neizmenjeni dasatinib činio je 0,1% doze u mokraći i 19% doze u stolici, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Efekat na farmakokinetiku dasatiniba u jednostrukoj dozi procenjivanje kod 8 pacijenata sa umerenim oštećenjemfunkcije jetre koji su primali dozu od 50 mg i kod 5 pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ljude koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednja vrednost Cmax i PIK dasatiniba prilagođena za dozu od 70 mg bila je smanjena za 47% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na 8% kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjemfunkcijejetre, srednja vrednost Cmax i PIK prilagođena dozi od 70 mg smanjena je za 43% u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom jetre, kod kojih je smanjenje bilo 28% (videti odeljke4.2 i 4.4).

Dasatinib i njegovi metaboliti se minimalno izlučuju putem bubrega.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dasatiniba procenjivana je kod 104 pedijatrijska pacijenta sa leukemijom ili čvrstim tumorima (od kojih je 72 pacijenta primalo formulaciju u vidu tablete, a 32 pacijenta je primalo prašak za oralnu suspenziju).

U ispitivanjima farmakokinetike kod pedijatrijskih pacijenata, izloženost dasatinibu normalizirana za dozu (Cavg, Cmin i Cmax) činila se sličnom kod 21 pacijenta sa HML u hroničnoj fazi i 16 pacijenata sa Ph+ALL.

Farmakokinetika formulacije u vidu tableta dasatiniba je procenjivana kod 72 pedijatrijska pacijenta sa recidivom ili refraktornomleukemijom ili čvrstim tumorima u oralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m2 jednom dnevno i 50 do 110 mg/m2 dva puta dnevno. Podaci su objedinjeni tokom dve studije i pokazali su da se dasatinib brzo apsorbuje. ProsečnoTmaks primećeno je između 0,5 i 6 sati, a prosečni poluživot je bio u rasponu od 2 do 5 sati za sve nivoe doze i starosne grupe. Farmakokinetika dasatiniba je pokazala proporcionalnost doze sa povećanim izlaganjem vezanim za dozu kod pedijatrijskih pacijenata. Nije bilo značajne razlike između farmakokinetike dasatiniba koddece i adolescenata. Geometrijska sredina doza-normalizovanog Cmax, PIK (0-T) i PIK (INF) dasatiniba činila se sličnom između dece i adolescenata u različitim nivoima doze. Simulacija zasnovana na PPK modelu predviđala je da se očekuje da će preporučena doza telesne maseza tabletu, u odeljku 4.2, pružiti sličnu izloženost dozi tableta od 60 mg/m2. Ove podatke treba uzeti u obzir ako pacijenti treba da pređu sa tableta na prašakza oralnu suspenziju ili obrnuto.

Neklinički bezbednosni profil dasatiniba ocenjen je u nizu ispitivanja in vitro i in vivo kod miševa, pacova, majmuna i kunića.

Primarna toksična dejstva nastupila su u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu. Toksična dejstva na probavni sistemograničavaju doziranje kod pacova i majmuna, budući da je crevo redovnobilo

35 od 37

ciljni organ. Kod pacova su minimalna do umerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena promenama u koštanoj srži; slične promene nastupile su kod majmuna, ali uz nižu učestalost. Limfoidna toksičnost kod pacova sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezeni i timusu, kao ismanjene težine limfnih organa. Promene u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka lečenja.

Bubrežne promene kod majmuna lečenih do 9 meseci bile su ograničene na porast pozadinske mineralizacije u bubrezima. Krvarenja u kožizabeležena su u akutnom ispitivanju pojedinačne peroralne doze kod majmuna, ali nisu zabeležena u ispitivanjima ponovljene doze ni kod majmuna ni kod pacova. Kod pacova je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produžio krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Delovanje dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produženja faze repolarizacije srčanih komora (QT interval). Međutim, u telemetrijskom ispitivanju in vivo pojedinačne doze kodbudnih majmuna nije bilo promena u QT intervalu ili obliku EKG talasa.

Dasatinib nije pokazao mutageno dejstvona bakterijske kulture in vitro (Ames test) niti je imao genotoksična dejstva u in vivo sprovedenom mikronukleusnom testu kod pacova. Dasatinib je in vitro imao klastogeno dejstvo na deobu jajnih ćelija kineskog hrčka (CHO ćelije).

Dasatinib nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova u konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj kod pacova, ali je izazvao embrioletalna dejstva pri dozama sličnim kliničkim dozama kodljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalna dejstva sa posledičnim smanjenjem veličine legla kod pacova i izazvao promene u fetalnom skeletu kako pacova, tako i kunića. Ta dejstva su se javila pri dozama koje nisu imale toksična dejstva na majku, što znači da dasatinib ima selektivna toksična dejstva na reprodukciju od faze implantacije dozavršetka organogeneze.

Kod miševa dasatinib je izazivao imunosupresiju, koja je zavisila oddoze i efikasnose rešavala smanjenjem doze i/ili promenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo nakon primene pojedinačne doze kodženki bezdlakog miša, pri čemu je njihova izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi nakon primene preporučene terapijske doze (na osnovu PIK).

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, pacovi su dobijali oralne doze dasatiniba od 0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi nivo izloženosti leku u plazmi (PIK) generalno je odgovaraoizloženosti čoveka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg. Zabeleženo je statistički značajno povećanje kombinovane učestalosti planocelularnog karcinoma i papiloma maternice i cerviksa kod ženki koje su dobijale visoke doze i adenoma prostate kod mužjaka koji su primali niske doze. Značaj ovih nalaza dobijenih u ispitivanjima kancerogenosti na pacovima za ljude nije poznata.

Laktoza, monohidrat Hidroksipropilceluloza Celuloza, mikrokristalna (E460)

Metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:2) Talk

Karmeloza-natrijum Magnezijum-stearat (E572)

36 od 37

Film tablete(Opadry white 05U180001): Hipromeloza (E464)

Titan-dioksid (E171) Trigliceridi srednje dužinelanca

Nije primenljivo.

2 godine

Unutrašnje pakovanje leka je A/Al blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Al/PVC- aluminijumski blister) koji sadrži 10 film tableta.

Pakovanje 60 film tableta (6 x (10 x 1)).

Dasatinib Pharmacience 100 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je A/Al blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Al/PVC- aluminijumski blister) koji sadrži 10 film tableta.

Pakovanje 30 film tableta (3 x (10 x 1)).

Filmtablete se sastoje od jezgra koje je obloženo filmomkako bi se izbeglo izlaganje medicinskog osoblja aktivnoj supstanci. Preporučuje se korišćenje lateks rukavica pri rukovanju tabletama koje su slučajno smrskane ili polomljene u cilju minimizacije rizika dermalne izloženosti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Dasatinib Pharmascience sadrži aktivnu supstancu dasatinib. Ovaj lek se koristi za lečenje hronične mijeloidne leukemije (HML) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od najmanje godinu dana. Leukemija je rak belih krvnih zrnaca. Te bele ćelije obično pomažu telu da se izbori sa infekcijom. Kod ljudi sa HML, bele ćelije, zvane granulociti, počinju da rastu van kontrole. Lek Dasatinib Pharmascience sprečava rast ovih leukemijskih ćelija.

Lek Dasatinib Pharmascience se takođe koristi za lečenje akutne limfoblastne leukemije (ALL) sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (Ph +), kao i limfoidne blastne HML kod odraslih kojima prethodne terapije nisu pomogle. Kod osoba sa ALL, bele ćelije koje se nazivaju limfociti razmnožavaju se prebrzo i žive predugo. Lek Dasatinib Pharmascience sprečava rast ovih leukemijskih ćelija.

Ako imate dodatnih pitanja o načinu delovanja leka Dasatinib Pharmascience ili razlogu zašto Vam je propisan ovaj lek, obratite se Vašem lekaru.

Lek Dasatinib Pharmascience ne smete koristiti:

- ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dasatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

Ako sumnjate da ste alergični, potražite savet od Vašeg lekara.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Dasatinib Pharmascience.

 ako koristite lekove za razređivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka (videti "Drugi lekovi i lek Dasatinib Pharmascience")

 ako imate ili ste imali problem sa jetrom ili srcem

 ako počnete otežano da dišete, osetite bol u grudima ili počnete da kašljete dok uzimate lek Dasatinib Pharmascience: to može biti znak zadržavanja tečnosti u plućima ili grudima (koje može biti češće kod pacijenata starijih od 65 godina), ili znak promena u krvnim sudovima koji snabdevaju pluća

 ako ste ikada imali ili imate infekciju virusom hepatitis B zato što bi lek Dasatinib Pharmascience tablete mogle prouzrokovati da hepatitis B ponovo postane aktivan, što u nekim slučajevima može biti sa smrtnim ishodom. Lekar će pažljivo pregledati svoje pacijente i proveriti da li ima znakova ove infekcije pre početka lečenja.

Vaš lekar će redovno pratiti Vaše zdravstveno stanje da proveri da li lek Dasatinib Pharmascience ima željeno dejstvo. Takođe će Vam se redovno raditi analize krvi dok uzimate lek Dasatinib Pharmascience.

Deca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lek deci mlađoj od godinu dana. Kod dece koja uzimaju lek Dasatinib Pharmascience će se pažljivo pratiti rast i razvoj kostiju.

Drugi lekovi i lek Dasatinib Pharmascience

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Dasatinib Pharmascience se uglavnom razgrađuje u jetri. Određeni lekovi mogu uticati na dejstvo leka Dasatinib Pharmascience ako se uzimaju istovremeno.

Sledeći lekovi se ne smeju uzimati zajedno sa lekom Dasatinib Pharmascience:  ketokonazol, itrakonazol – to su lekovi protiv gljivica

 eritromicin, klaritromicin, telitromicin – to su antibiotici  ritonavir – to je takođe antivirusni lek

 deksametazon – to je kortikosteroid

 fenitoin, karbamazepin, fenobarbital – to su lekovi za epilepsiju  rifampicin – to je lek za tuberkulozu

 famotidin, omeprazol – to su lekovi koji blokiraju kiselinu u želucu

 kantarion – biljni preparat koji se dobija bez recepta, a koristi se za lečenje depresije i drugih stanja (biljka poznata i pod imenom Hypericum Perforatum)

Ne uzimajte lekove koji neutrališu kiselinu u želucu (antacidi poput aluminijum hidroksida ili magnezijum hidroksida) 2 sata pre ili 2 sata posle uzimanja leka Dasatinib Pharmascience.

Ako uzimate lekove za razređivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka, obavestite o tome svog lekara.

Primena leka Dasatinib Pharmascience sa hranom i pićima

Ne uzimajte lek Dasatinib Pharmascience sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Dasatinib Pharmascience se ne sme uzimati tokom trudnoće osim ako to nije jasno neophodno. Lekar će Vas obavestiti o mogućim rizicima uzimanja leka Dasatinib Pharmascience tokom trudnoće.

Muškarcima i ženama koji uzimaju lek Dasatinib Pharmascience savetuje se da tokom lečenja koriste efikasnu kontracepciju.

Ako dojite, obavestite o tome Vašeg lekara. Morate da prestanete da dojite ako uzimate lek Dasatinib Pharmascience.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite posebno oprezni pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama u slučaju da dobijete nuspojave poput nesvestice ili zamagljenog vida.

Lek Dasatinib Pharmascience sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Dasatinib Pharmascience će Vam uvek propisati lekar koji ima iskustva u lečenju leukemije. Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Lek Dasatinib Pharmascience se propisuje odraslim osobama i deci staroj najmanje godinu dana.

Početna doza koja se preporučuje za odrasle pacijente sa HML u hroničnoj fazi je 100 mg jednom dnevno.

Početna doza koja se preporučuje za odrasle pacijente sa HML u fazi ubrzanja ili blastnoj krizi ili sa Ph+ ALL je 140 mg jednom dnevno.

Doziranje kod dece sa HML u hroničnoj fazi se zasniva na telesnoj težini. Dasatinib se daje oralno jednom dnevno u obliku tableta Dasatinib Pharmascience ili dasatinib praška za oralnu suspenziju. Lek Dasatinib Pharmascience tablete se ne preporučuju pacijentima težine manje od 10 kg. Prašak za oralnu suspenziju treba koristiti kod pacijenata težine manje od 10 kg i pacijenata koji ne mogu da gutaju tablete. Prilikom promene formulacija (tj. tableta i praška za oralnu suspenziju) može doći do promene doze, tako da ne bi trebalo prelaziti sa jedne na drugu formulaciju. Lekar Vašeg deteta će odlučiti o

pravoj formulaciji i dozi u zavisnosti od težine Vašeg deteta. Doza leka Dasatinib Pharmascience za decu izračunava se prema telesnoj težini kao što je prikazano u nastavku:

Telesna težina (kg)a 10 do manje od 20 kg 20 do manje od 30 kg 30 do manje od 45 kg

najmanje 45 kg

Dnevna doza (mg) 40 mg

60 mg 70 mg

100 mg

a Tableta se ne preporučuje kod pacijenata čija je telesna težina manja od 10 kg; kod ovih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Za decu mlađu od godinu dana ne postoji preporučena doza leka Dasatinib Pharmascience.

U zavisnosti od toga kakav je Vaš odgovor na terapiju, Vaš lekar može preporučiti manju ili veću dozu, ili čak može predložiti da na kratko prekinete lečenje. Za veće ili manje doze možda ćete morati da uzimate kombinacije tableta različite jačine.

Kako se uzima lek Dasatinib Pharmascience

Uzimajte Vaše tablete u isto vreme svakog dana. Progutajte celu tabletu. Nemojte je drobiti, seći ili žvakati. Ne uzimajte rastvorene tablete. Ne možete biti sigurni da ćete dobiti odgovarajuću dozu ako tablete drobite, sečete, žvaćete ili rastvarate. Dasatinib Pharmascience tablete se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega.

Posebna uputstva za rukovanje lekom Dasatinib Pharmascience

Malo je verovatno da se Dasatinib Pharmascience tablete izlome. Međutim, ako do toga dođe, osobe koje dolaze u dodir sa njima, a nisu pacijenti, moraju nositi rukavice kada rukuju lekom Dasatinib Pharmascience.

Koliko dugo treba primenjivati lek Dasatinib Pharmascience

Uzimajte lek Dasatinib Pharmascience svakodnevno dok Vam Vaš lekar ne kaže da prestanete. Uzimajte lek Dasatinib Pharmascience onoliko dugo koliko Vam je propisano.

Ako ste uzeli više leka Dasatinib Pharmascience nego što treba

Ako ste slučajno uzeli više tableta nego što je propisano, odmah o tome obavestite Vašeg lekara. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Dasatinib Pharmascience

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sledeću dozu u uobičajeno vreme.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

U nastavku su navedeni znakovi koji mogu ukazivati na ozbiljna neželjena dejstva:  bol u grudima, otežano disanje, kašalj ili nesvestica

 neočekivano krvarenje ili pojava modrica, a da se niste povredili  krv u povraćenom sadržaju, u stolici ili mokraći, ili crna stolica

 znakovi infekcije kao što su groznica i jaka drhtavica

 povišena temperatura, bol u ustima ili grlu, pojava plikova ili ljuspanje kože i/ili sluzokože Odmah se javite lekaru ako primetite bilo koji od navedenih simptoma.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek)  Infekcije (uključujući bakterijsku, virusnu i gljivičnu infekciju)

 Srce i pluća: nedostatak daha

 Problemi organa za varenje: proliv, osećaj da ste bolesni (mučnina, povraćanje)

 Koža, kosa, oči, uopšteno: osip na koži, groznica, oticanje lica, šaka i stopala, glavobolja, osećaj umora ili slabosti, krvarenje

 Bol: bol u mišićima, stomaku (abdominalna bol)

 Analize mogu pokazati: nizak broj krvnih pločica, nizak broj belih krvnih zrnaca (neutropenija), anemija, tečnost oko pluća

Česta neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 10 pacijenata)

 Infekcije: zapaljenje pluća, infekcija virusom herpesa (uključujući citomegalovirus - CMV), infekcije gornjih disajnih puteva, ozbiljne infekcije krvi ili tkiva (uključujući povremene slučajeve sa smrtnim ishodom)

 Srce i pluća: palpitacije (jako lupanje srca), nepravilno kucanje srca, kongestivno otkazivanje srca, slabost srčanog mišića, visok krvni pritisak, povišen krvni pritisak u plućima, kašalj

 Problemi organa za varenje: poremećaj apetita, poremećaj čula ukusa, nadutost ili nadimanje stomaka (abdomena), zapaljenje debelog creva, zatvor, gorušica, čir u ustima, povećanje telesne težine, gubitak telesne težine, gastritis

 Koža, kosa, oči, uopšteno: trnci u koži, svrab, suva koža, akne, zapaljenski procesi kože, neprekidan šum u ušima, opadanje kose, preterano znojenje, poremećaji vida (uključujući zamagljen vid i poremećen vid), suve oči, pojava modrica, depresija, nesanica, crvenilo kože uz osećaj užarenosti, nesvestica, nagnječenja (modrice), anoreksija, pospanost, generalizovani edem

 Bol: bol u zglobovima, slabost mišića, bol u grudima, bol u šakama i stopalima, drhtavica, ukočenost mišića i zglobova, spazam mišića

 Analize mogu pokazati: tečnost oko srca, tečnost u plućima, aritmija (poremećaj srčanog ritma), febrilna neutropenija, krvarenje u probavnom sistemu, visok nivo mokraćne kiseline u krvi

Povremena neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek)  Srce i pluća: srčani udar (uključujući smrtni ishod), zapaljenje srčane maramice, nepravilni

otkucaji srca, bol u grudima kao posledica slabog snabdevanja srčanog mišića krvlju (angina), nizak krvni pritisak, suženje disajnih puteva koje može dovesti do poteškoća u disanju, astma, povišen krvni pritisak u plućnim arterijama (krvnim sudovima)

 Problemi organa za varenje: zapaljenje pankreasa (gušterače), peptički ulkus, zapaljenje jednjaka, otečenost stomaka (abdomena), rascep kože na analnom kanalu, otežano gutanje, zapaljenje žučne kese, začepljenje žučnih kanala, gastroezofagealni refluks (stanje u kojem se želudačni sadržaj i kiselina vraćaju u grlo)

 Koža, kosa, oči, uopšteno: alergijska reakcija, uključujući blage, crvene kvržice na koži (erythema nodosum), anksioznost, zbunjenost, promene raspoloženja, smanjenje seksualnog nagona, malaksalost, tremor, zapaljenje oka koja uzrokuje crvenilo i bol, kožna bolest koju karakteriše mekan, crveni, dobro definisani plak sa iznenadnim nastupom groznice i povećanim brojem belih krvnih zrnaca (neutrofilna dermatoza), gubitak sluha, osetljivost na svetlo, pogoršanje vida, pojačano suzenje oka, poremećaj u boji kože, zapaljenje potkožnog masnog tkiva, ulkus kože, plikovi na koži, poremećaj noktiju, poremećaj kose, poremećaji šaka i stopala, otkazivanje bubrega, često mokrenje, povećanje dojki kod muškaraca, poremećaj menstrualnog ciklusa, generalna slabost i nelagoda, smanjena funkcija štitaste žlezde, gubitak ravnoteže pri hodanju, osteonekroza (oboljenje koje karakteriše smanjen protok krvi do kostiju, a koje može dovesti do gubitka i odumiranja koštanog tkiva), artritis, oticanje kože na bilo kom delu tela

 Bol: zapaljenje vena koje može uzrokovati crvenilo, osetljivost i oticanje, zapaljenje tetiva  Mozak: gubitak pamćenja

 Analize mogu pokazati: abnormalne rezultate analiza krvi i moguću oslabljenu funkciju bubrega uzrokovanu otpadnim proizvodima umirućeg tumora (sindrom lize tumora), sniženi nivoi albumina u krvi, sniženi nivoi limfocita (vrsta belih krvnih zrnaca) u krvi, visok nivo holesterola u krvi, otečenost limfnih

čvorova, krvarenje u mozgu, nepravilnu električnu aktivnost srca, prošireno srce, zapaljenje jetre, proteine u urinu, povećanu kreatin fosfokinazu (enzim koji se većinom nalazi u mozgu, srcu i skeletnim mišićima), povećan troponin (enzim koji se većinom nalazi u srcu i skeletnim mišićima), povećanu gama-glutamiltransferazu (enzim koji se većinom nalazi u jetri)

Retka neželjena dejstva (mogu se javiti kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek)

 Srce i pluća: povećanje desne srčane komore, zapaljenje srčanog mišića, skup stanja koja proizilaze iz blokade snabdevanja srčanog mišića krvlju (akutni koronarni sindrom), srčani zastoj (prestanak toka krvi iz srca), koronarna (srčana) arterijska bolest, zapaljenje tkiva koje prekriva srce i pluća, krvni ugrušci, krvni ugrušci u plućima

 Problemi organa za varenje: gubitak vitalnih hranljivih supstanci kao što su proteini iz probavnog trakta, začepljenje creva, analna fistula (abnormalni otvor od anusa do kože oko anusa), oslabljena funkcija bubrega, šećerna bolest (dijabetes)

 Koža, kosa, oči, uopšteno: grčevi, zapaljenje očnog živca koja može prouzrokovati potpuni ili delimični gubitak vida, plavoljubičaste mrlje na koži, abnormalno pojačana funkcija štitaste žlezde, zapaljenje štitaste žlezde, ataksija (stanje povezano sa nedostatkom koordinacije mišića), teškoće pri hodanju, spontani pobačaj, zapaljenje krvnih sudova kože, fibroza kože

 Mozak: moždani udar, privremena epizoda neurološke funkcije uzrokovana gubitkom krvi, paraliza nerva lica, demencija

 Imunski sistem: teška alergijska reakcija

 Mišićno-koštano i vezivno tkivo: kasno srastanje zaobljenih krajeva koji formiraju zglobove (koštane epifize); usporen ili zakasneli rast

Ostala neželjena dejstva koja su prijavljena sa nepoznatom učestalošću (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka)







jetre)





Zapaljenje pluća

Krvarenje u želucu i crevima koje može dovesti do smrti

Vraćanje (reaktivacija) infekcije virusom hepatitis B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekcija

Reakcija praćena groznicom, plikovima na koži i čirevima na sluzokoži

Bolest bubrega sa simptomima koji uključuju edem i abnormalne rezultate laboratorijskih analiza

kao što su proteini u urinu i nizak nivo proteina u krvi

Vaš lekar će proveriti da li ste imali neke od navedenih neželjenih reakcija tokom terapije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvajte lek van vidokruga i domašaja dece.

Nemojte koristiti ovaj lek nakon isteka roka upotrebe naznačenog na nalepnici, blisteru ili kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Šta sadrži lek Dasatinib Pharmascience

Aktivna supstanca je dasatinib.

Jedna film tableta leka Dasatinib Pharmascience od 20 mg sadrži 20 mg dasatiniba, bezvodnog. Jedna film tableta leka Dasatinib Pharmascience od 100 mg sadrži 100 mg dasatiniba, bezvodnog.

Pomoćne supstance su:

Jezgro tablete: laktoza monohidrat; hidroksipropilceluloza; celuloza, mikrokristalna (E460); metakrilna kiselina – metilmetakrilat kopolimer (1:2); talk; karmeloza-natrijum; magnezijum stearat (E572).

Film tablete (Opadry white 05U180001):

Hipromeloza (E464); titan-dioksid (E171); trigliceridi srednje dužine lanca.

Kako izgleda lek Dasatinib Pharmascience i sadržaj pakovanja 20 mg:

Bele do skoro bele, okrugle, film tablete prečnika 5,6 mm, na kojima je sa jedne strane utisnuta oznaka „DAS“, a sa druge strane oznaka „20“.

100 mg:

Bele do skoro bele, ovalne, film tablete, dimenzija 7,1 x 14,5 mm na kojima je sa jedne strane utisnuto „DAS“, a sa druge „100“.

Dasatinib Pharmascience 20 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je A/Al blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Al/PVC-aluminijumski blister) koji sadrži 10 film tableta.

Pakovanje 60 film tableta (6 x (10 x 1)).

Dasatinib Pharmascience 100 mg film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je A/Al blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Al/PVC-aluminijumski blister) koji sadrži 10 film tableta.

Pakovanje 30 film tableta (3 x (10 x 1)).

Nosilac dozvole i proizvođač

Nosilac dozvole

EVROPA LEK PHARMA D.O.O. BEOGRAD, Bore Stankovića 2, Beograd

Proizvođač

PHARMASCIENCE INTERNATIONAL LIMITED,

81-83 Griva Digeni Avenue, 1st Floor Iacovides Tower, Nikozija, Kipar

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Maj, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Dasatinib Pharmascience 20 mg film tablete: 515-01-03845-19-001 od 09.05.2023. Dasatinib Pharmascience 100 mg film tablete: 515-01-03846-19-001 od 09.05.2023.