Nodriga® 20mg film tableta

Lek Nodriga je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa:

• novodijagnostikovanom hroničnom mijeloidnom leukemijom (engl. chronic myelogenous leukaemia, CML) sa pozitivnim Philadelphia hromozomom (Ph+) u hroničnoj fazi.
• hroničnom fazom, ubrzanom fazom ili fazom blastne krize CML uz rezistenciju ili nepodnošenje na prethodnu terapiju, uključujući imatinib.
• Ph+ akutnom limfoblastnom leukemijom (engl. acute lymphoblastic leukaemia, ALL) i limfoidnom blastnom CML uz rezistenciju ili nepodnošenje na prethodnu terapiju.

Lek Nodriga je indikovan za lečenje pedijatrijskih pacijenata sa:

• novodijagnostikovanom Ph+ CML u hroničnoj fazi (Ph+ CML-CP) ili Ph+ CML-CP kod pacijenata koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju, uključujući imatinib.
• novodijagnostikovanom Ph+ ALL u kombinaciji sa hemioterapijom.

Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i lečenju pacijenata sa leukemijom.

Doziranje

Dasatinib u obliku praška za oralnu suspenziju nije dostupan na tržištu Srbije. Nije moguće uvesti terapiju lekom Nodriga kod pedijatriskih i odraslih pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu.

Odrasli pacijenti

Preporučena početna doza u hroničnoj fazi CML iznosi 100 mg dasatiniba jednom dnevno.

Preporučena početna doza u ubrzanoj fazi, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne faze (uznapredovala faza) CML ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.4).

Pedijatrijska populacija (Ph+ CML u hroničnoj fazi i Ph+ ALL)

Doziranje kod dece i adolescenata bazira se na telesnoj masi (videti Tabelu 1). Dasatinib se

primenjuje oralno jednom dnevno u obliku dasatinib film tableta ili praška za oralnu suspenziju. Svaka 3 meseca, a po potrebi i češće, dozu treba ponovno izračunati na osnovu promena u telesnoj masi. Tableta se ne preporučuje za pacijente čija je telesna masa ispod 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju. Preporučuje se povećati ili smanjiti dozu na osnovu individualnog odgovora i podnošljivosti. Nema iskustva u lečenju lekom Nodriga kod dece ispod godinu dana.

Dasatinib film tablete i dasatinib prašak za oralnu suspenziju nisu bioekvivalentni. Pacijenti koji mogu progutati tablete i žele preći sa dasatinib praška za oralnu suspenziju na dasatinib tablete, odnosno pacijenti koji ne mogu progutati tablete i žele preći sa tableta na oralnu suspenziju, mogu to učiniti pod uslovom da se slede tačne preporuke za doziranje za odgovarajući farmaceutski oblik.

Preporučena početna dnevna doza leka Nodriga, film tableta kod pedijatrijskih pacijenata prikazana je u Tabeli 1.

Tabela 1: Doza leka Nodriga, film tableta za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi ili Ph+ALL

Telesna masa (kg)a Dnevna doza (mg)

Od 10 do manje od 20 kg 40 mg

Od 20 do manje od 30 kg 60 mg

Od 30 do manje od 45 kg 70 mg

najmanje 45 kg 100 mg

a Tableta se ne preporučuje za pacijente telesne mase manje od 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Trajanje terapije

U kliničkim ispitivanjima lečenje dasatinibom kod odraslih sa Ph+CML u hroničnoj fazi, CML u ubrzanoj fazi, fazi mijeloidne ili limfoidne blastne krize (uznapredovala faza), ili Ph+ ALL i pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi nastavilo se do napredovanja bolesti ili do razvoja nepodnošljivosti leka kod pacijenata. Uticaj prekida lečenja na dugoročan ishod bolesti nakon postizanja citogenetskog ili molekularnog odgovora [uključujući potpun citogenetski odgovor (engl. complete cytogenetic response (CCyR)), značajan molekularni odgovor (engl. major molecular response (MMR)) i MR4,5] nije ispitivan.

U kliničkim ispitivanjima dasatinib se kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL primenjivao kontinuirano, kao dodatak uzastopnim blokovima osnovne hemoterapije, tokom najviše dve godine. Kod pacijenata koji se zatim podvrgnu presađivanju matičnih ćelija, dasatinib se može primenjivati još godinu dana nakon presađivanja.

Da bi se postigla preporučena doza, lek Nodriga je dostupan u obliku film tableta od 20 mg,

50 mg, 70 mg, 100 mg i 140 mg. Preporučuje se povećanje ili smanjenje doze na osnovu kliničkog odgovora pacijenata i podnošljivosti leka.

Postepeno povećanje doze

U kliničkim ispitivanjima kod odraslih pacijenata sa CML i Ph+ ALL povećanje doze na 140 mg jednom dnevno (hronična faza CML) ili 180 mg jednom dnevno (uznapredovala faza CML ili Ph+ALL) bilo je dopušteno kod pacijenata koji nisu postigli hematološki ili citogenetski odgovor na preporučenu početnu dozu.

Postepeno povećanje doze prikazano u Tabeli 2 preporučuje se za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji ne postignu hematološki, citogenetski i molekularni

odgovor u preporučenim vremenskim tačkama, prema trenutno važećim smernicama za lečenje i koji podnose terapiju.

Tabela 2: Postepeno povećanje doze za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi

Doza (maksimalna dnevna doza)

Početna doza Povećanje doze

Tablete 40 mg

60 mg

70 mg

100 mg

50 mg

70 mg

90 mg

120 mg

Postepeno povećavanje doze za pedijatrijske pacijente sa Ph+ ALL se ne preporučuje jer se kod tih pacijenata dasatinib primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom

Prilagođavanje doze leka zbog neželjenih reakcija

Mijelosupresija

U kliničkim ispitivanjima mijelosupresijom se upravljalo prekidom doze, smanjenjem doze ili ukidanjem ispitivane terapije. Transfuzija trombocita i transfuzija eritrocita primenjivane su po potrebi.

Hematopoetski faktor rasta primenjivan je kod pacijenata sa rezistentnom mijelosupresijom. Smernice za prilagođavanje doze kod odraslih sumirane su u Tabeli 3, i za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML u hroničnoj fazi u Tabeli 4. Smernice za pedijatrijske pacijente sa Ph+ ALL lečene u kombinaciji sa hemioterapijom navedene su u zasebnom odlomku ispod tabela.

Tabela 3: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod odraslih

ANC: apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count)

Tabela 4: Prilagođavanje doze zbog neutropenije i trombocitopenije kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi

ANC: apsolutni broj neutrofila (engl. absolute neutrophil count)

* nije dostupna tableta niže doze

Ako kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi ponovo nastupe neutropenija ili trombocitopenija ≥3. stepena tokom potpunog hematološkog odgovora, primenu leka Nodriga treba privremeno prekinuti, a zatim se lečenje može nastaviti smanjenom dozom. Po potrebi treba privremeno smanjiti dozu u slučaju citopenije srednjeg stepena i odgovora bolesti.

Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL ne preporučuje se prilagođavanje doze u slučaju hematoloških toksičnosti 1 - 4. stepena. Ako se zbog neutropenije i/ili trombocitopenije sledeći blok terapije mora odložiti za više od 14 dana, primenu leka Nodriga potrebno je privremeno prekinuti, a zatim nastaviti sa primenom iste doze kada se započne novi blok terapije. Ako neutropenija i/ili trombocitopenija potraju, pa se sledeći blok terapije odloži za još 7 dana, potrebno je izvršiti ocenu koštane srži kako bi se odredili celularnost i postotak blasta. Ako je celularnost koštane srži < 10%, lečenje lekom Nodriga potrebno je privremeno prekinuti dok ANC ne bude > 500//μL (0,5 x 109/L), kada se lečenje može nastaviti punom dozom. Ako je celularnost koštane srži > 10%, može se razmotriti nastavak lečenja lekom Nodriga.

Nehematološke neželjene reakcije

Ako se javi umerena, nehematološka neželjena reakcija 2. stepena na dasatinib, lečenje treba obustaviti sve do povlačenja neželjene reakcije ili povratka na početno stanje. Ako se neželjena reakcija pojavila prvi put, lečenje treba nastaviti istom dozom, a ako se radilo o ponovnom pojavljivanju neželjene reakcije, dozu treba smanjiti. Ako se uz lečenje dasatinibom razvije teška nehematološka neželjena reakcija 3. ili 4. stepena, lečenje se mora obustaviti sve dok se neželjena reakcija ne povuče. Nakon toga može se nastaviti sa lečenjem na odgovarajući način uz smanjenu dozu, zavisno od početne težine neželjene reakcije. Kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su primali 100 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 80 mg jednom dnevno uz dalje smanjenje doze od 80 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ukoliko je preporučeno. Kod pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL koji primaju 140 mg jednom dnevno, preporučuje se smanjiti dozu na 100 mg jednom dnevno uz dalje smanjenje sa 100 mg jednom dnevno na 50 mg jednom dnevno, ako je potrebno. Kod pedijatrijskih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji imaju nehematološke neželjene reakcije treba se pridržavati prethodno navedenih preporuka za smanjenje doze u slučaju hematoloških neželjenih reakcija. Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL koji imaju nehematološke neželjene reakcije po potrebi treba smanjiti dozu za jedan stepen, u skladu sa prethodno navedenim preporukama za smanjenje doze u slučaju hematoloških neželjenih reakcija.

Pleuralni izliv

Ako se dijagnostikuje pleuralni izliv, treba prekinuti primenu dasatiniba sve dok pacijent ne bude pregledan, asimptomatski ili se ne vrati na početno stanje. Ako se ova epizoda ne poboljša u roku od približno nedelju dana, treba razmotriti primenu diuretika ili kortikosteroida ili oba istovremeno (videti odeljke 4.4 i 4.8). Nakon povlačenja prve epizode, treba razmotriti ponovno uvođenje dasatiniba u istoj dozi. Nakon povlačenja naredne epizode, treba ponovo uvesti dasatinib u dozi smanjenoj za jedan stepen. Nakon povlačenja teške (3. ili 4. stepen) epizode, lečenje se može prema potrebi nastaviti smanjenom dozom, zavisno od početne težine neželjene reakcije.

Smanjenje doze kod istovremene primene snažnih inhibitora CYP3A4

Potrebno je izbegavati istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP3A4 i uzimanje soka od grejpfruta zajedno sa lekom Nodriga (videti odeljak 4.5). Ako je moguće, za istovremenu primenu treba izabrati neki drugi lek, koji ne inhibira ili minimalno inhibira enzimsku aktivnost. Ako se lek Nodriga mora primenjivati istovremeno sa snažnim inhibitorom CYP3A4, potrebno je razmotriti smanjenje doze na:

• 40 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju tablete leka Nodriga u dozi od 140 mg dnevno
• 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju tablete leka Nodriga u dozi od 100 mg dnevno
• 20 mg na dan kod pacijenata koji uzimaju tablete leka Nodriga u dozi od 70 mg dnevno

Kod pacijenata koji uzimaju tablete leka Nodriga u dozi od 60 mg ili 40 mg dnevno potrebno je razmotriti privremeni prekid primene leka Nodriga do prestanka lečenja inhibitorom CYP3A4 ili prelazak na nižu dozu primenom praška za oralnu suspenziju. Potreban je period čišćenja organizma od približno jedne nedelje između prekida primene inhibitora i ponovnog uvođenja leka Nodriga.

Predviđa se da će tako smanjene doze leka Nodriga prilagoditi površinu ispod krive (PIK) do raspona zabeleženog bez inhibitora CYP3A4; međutim, nisu dostupni klinički podaci za takve prilagođene doze kod pacijenata koji primaju snažne inhibitore CYP3A4. Ako pacijent ne podnosi lek Nodriga nakon smanjenja doze, treba obustaviti primenu snažnog inhibitora CYP3A4 ili privremeno prekinuti primenu leka Nodriga do prestanka lečenja inhibitorom. Nakon prekida lečenja inhibitorom potreban je period čišćenja organizma od približno 1 nedelje pre nego što se poveća doza leka Nodriga.

Posebne populacije

Starije osobe

Kod starijih pacijenata nisu primećene klinički važne razlike u farmakokinetici povezane sa starošću. Nije potrebna nikakva posebna preporuka za doziranje kod starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Ipak, lek Nodriga se mora koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nisu sprovedena klinička ispitivanja dasatiniba kod pacijenata sa smanjenom funkcijom bubrega (ispitivanje kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi isključilo je pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >3 puta veća od gornje granice normalnog raspona, a ispitivanja kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom isključila su pacijente sa koncentracijom kreatinina u serumu koja je bila >1,5 puta veća od gornje granice normalnog raspona). Budući da je bubrežni klirens dasatiniba i njegovih metabolita <4%, kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog klirensa iz organizma.

Način primene

Lek Nodriga se mora primeniti oralno.

Film tablete ne smeju se drobiti, seći niti žvakati, kako bi se održala doslednost doziranja i smanjio rizik dodira sa kožom; moraju se progutati cele. Film tablete ne smeju se rastvarati jer je izloženost leku kod pacijenata koji uzmu rastvorenu tabletu manja nego kod onih koji progutaju celu tabletu. Za pedijatrijske pacijente sa Ph+ CML-CP i Ph+ ALL i odrasle pacijente sa CML-CP koji ne mogu progutati tablete dostupan je i prašak za oralnu suspenziju.

Lek Nodriga se može uzimati uz obrok ili bez obroka, ali se mora uzimati uvek dosledno ili ujutro ili uveče (videti odeljak 5.2). Lek Nodriga se ne sme uzimati sa grejpfrutom ni sokom od grejpfruta (videti odeljak 4.5).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Klinički značajne interakcije

Dasatinib je supstrat i inhibitor citohroma P450 (CYP) 3A4. Zbog toga postoji mogućnost interakcije sa drugim istovremeno primenjenim lekovima koji se metabolišu primarno preko CYP3A4 ili menjaju aktivnost tog enzima (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i lekova ili supstanci koje potentno inhibiraju CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta) može povećati izloženost dasatinibu. Zbog toga se kod pacijenata koji primaju dasatinib ne preporučuje istovremena primena potentnih inhibitora CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, takođe poznat pod imenom „kantarion“) mogu znatno smanjiti izloženost dasatinibu i time povećati rizik od neuspeha lečenja. Zbog toga je kod pacijenata koji primaju dasatinib potrebno izabrati alternativne lekove sa manjim potencijalom za indukciju CYP3A4 (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. Zbog toga je potreban oprez kada se dasatinib primenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 koji imaju uzak terapijski indeks, kao što su astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi (ergotamin, dihidroergotamin) (videti odeljak 4.5).

Istovremena primena dasatiniba i antagonista histaminskih H2 receptora (npr. famotidin), inhibitora protonske pumpe (npr. omeprazol) ili aluminijum hidroksida/magnezijum hidroksida može smanjiti izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena antagonista H2 receptora i inhibitora protonske pumpe, dok se proizvodi sa aluminijum hidroksidom/ magnezijum hidroksidom moraju primeniti najmanje 2 sata pre ili 2 sata posle primene dasatiniba (videti odeljak 4.5).

Posebne populacije

Prema podacima iz farmakokinetičke studije pojedinačne doze, pacijenti sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu (videti odeljak 5.2). Zbog ograničenja ovog kliničkog ispitivanja, oprez je potreban pri primeni dasatiniba kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Važne neželjene reakcije

Mijelosupresija

Lečenje dasatinibom povezano je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Njihova je pojava ranija i češća kod pacijenata u uznapredovaloj fazi CML ili Ph+ ALL nego kod onih u hroničnoj fazi CML. Kod odraslih pacijenata u uznapredovaloj fazi CML ili Ph+ ALL lečenih dasatinibom u monoterapiji, potrebno je raditi kompletnu krvnu sliku svake nedelje tokom prva 2 meseca lečenja, a nakon toga jednom mesečno ili prema kliničkoj indikaciji. Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, kompletnu krvnu sliku treba raditi svake 2 nedelje tokom 12 nedelja, a zatim svaka 3 meseca nakon toga ili prema kliničkoj indikaciji. Kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ ALL lečenih dasatinibom u kombinaciji sa hemioterapijom kompletnu krvnu sliku treba uraditi pre početka svakog bloka hemioterapije i prema kliničkoj indikaciji. Tokom konsolidacijskih blokova hemioterapije kompletnu krvnu sliku treba raditi svaka 2 dana do oporavka (videti odeljke 4.2 i 4.8). Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće se zbrinjava privremenim prekidom primene ili smanjenjem doze dasatiniba.

Krvarenje

Kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi (n=548), 5 pacijenata (1%) koji su primali dasatinib imali su 3. ili 4. stepen krvarenja. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi koji su primali preporučenu dozu dasatiniba (n=304), teško krvarenje u centralnom nervnom sistemu (CNS) desilo se kod 1% pacijenata. Jedan je slučaj imao smrtni ishod i bio je povezan sa trombocitopenijom 4. stepena prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. Common Toxicity Criteria (CTC)).

Gastrointestinalno krvarenje 3. ili 4. stepena nastalo je kod 6% pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi i generalno je zahtevalo prekid lečenja i primenu transfuzije. Druga

krvarenja 3. ili 4. stepena javila su se kod 2% pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi. Kod tih pacijenata većina neželjenih reakcija povezanih sa krvarenjima bila je povezana sa trombocitopenijom 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.8). Dodatno, određivanje trombocita in vitro i in vivo upućuje na to da lečenje dasatinibom reverzibilno utiče na aktivaciju trombocita.

Oprez je potreban ako pacijenti moraju uzimati lekove koji inhibiraju funkciju trombocita ili antikoagulanse

Zadržavanje tečnosti

Dasatinib je povezan sa zadržavanjem tečnosti. U kliničkom ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 meseci praćenja, 3. ili 4. stepen zadržavanja tečnosti bio je zabeležen kod 13 pacijenata (5%) u grupi lečenoj dasatinibom i kod 2 pacijenta (1%) u grupi lečenoj imatinibom (videti odeljak 4.8). Među svim pacijentima sa CML u hroničnoj fazi lečenim dasatinibom, teško zadržavanje tečnosti primećeno je kod 32 pacijenta (6%) koja su dasatinib primala u preporučenoj dozi (n=548). U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL koji su primali dasatinib u preporučenoj dozi (n=304), zadržavanje tečnosti 3. ili 4. stepena bilo je prijavljeno kod 8% pacijenata, uključujući pleuralni izliv 3. ili 4. stepena kod 7% i perikardijalni izliv 3. ili 4. stepena kod 1% pacijenata. Među tim pacijentima plućni edem 3. ili 4. stepena je bio prijavljen kod 1% pacijenata, jednako kao i plućna hipertenzija.

Kod pacijenata koji razviju simptome koji upućuju na pleuralni izliv, kao što su dispneja ili suvi kašalj, mora se uraditi rendgenski snimak pluća. Pleuralni izliv stepena 3. ili 4. može zahtevati izvođenje torakocenteze i terapiju kiseonikom. Neželjene reakcije zadržavanja tečnosti uglavnom su bile zbrinute uvođenjem suportivnih mera koje su uključivale primenu diuretika i kratkotrajnu primenu steroida (videti odeljke 4.2 i 4.8). Kod pacijenata starosti od 65 ili više godina veća je verovatnoća javljanja pleuralnog izliva, dispneje, kašlja, perikardijalnog izliva i kongestivnog zastoja srca nego kod mlađih pacijenata, pa zbog toga se stariji pacijenti moraju pažljivo pratiti. Kod pacijenata sa pleuralnim izlivom su takođe prijavljeni slučajevi hilotoraksa (videti odeljak 4.8).

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezana sa lečenjem dasatinibom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima PAH je bila zabeležena nakon početka terapije dasatinibom, uključujući i slučajeve nakon više od jedne godine lečenja.

Pre početka terapije dasatinibom pacijente treba pregledati kako bi se utvrdili znaci i simptomi postojećih bolesti srca ili pluća. Na početku terapije mora se napraviti ultrazvuk srca kod svakog pacijenta kod kojeg postoje simptomi bolesti srca te razmotriti potrebu ultrazvuka srca kod pacijenata kod kojih postoje faktori rizika za bolesti srca ili pluća. Kod pacijenata koji razviju dispneju i umor nakon početka terapije mora se razmotriti uobičajena etiologija tih simptoma, uključujući pleuralni izliv, plućni edem, anemiju ili infiltraciju pluća. U skladu sa preporukama za lečenje nehematoloških neželjenih reakcija (videti odeljak 4.2), za vreme ove evaluacije mora se smanjiti doza dasatiniba ili prekinuti njegova primena. Ako se ne pronađe objašnjenje ili uzrok ili ako nema poboljšanja na smanjenje doze ili prekid terapije, mora se razmotriti dijagnoza PAH-a. Dijagnostički pristup mora slediti i biti u skladu sa standardnim smernicama. Ako se potvrdi PAH, primena dasatiniba mora se trajno prekinuti. Praćenje pacijenata mora biti u skladu sa standardnim smernicama. Nakon prestanka terapije dasatinibom kod pacijenata sa PAH-om koji su primali dasatinib primećena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da dasatinib može produžiti repolarizaciju srčane komore (QT interval) (videti odeljak 5.3). Od 258 pacijenata lečenih dasatinibom i 258 pacijenata lečenih imatinibom u ispitivanju faze III terapije novodijagnostikovane CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 60 meseci praćenja, po 1 pacijent (< 1%) u svakoj grupi imao je produženje QTc intervala koje je bilo prijavljeno kao neželjena reakcija. Srednja vrednost promene QTcF u odnosu na početnu vrednost iznosila je 3,0 msec kod pacijenata lečenih dasatinibom u odnosu na 8,2 msec kod pacijenata lečenih imatinibom. Po jedan pacijent (<1%) u svakoj grupi imao je QTcF >500 msec. Kod 865 pacijenata sa leukemijom koji su bili lečeni dasatinibom u kliničkim ispitivanjima faze II, prosečne promene od početnih vrednosti QTc intervala prema Fridericija metodi (QTcF) iznosile su 4-6 msec; gornje granice 95% intervala pouzdanosti za sve prosečne promene u odnosu na početne vrednosti bile su <7 msec (videti odeljak 4.8).

Produženja QTc intervala bila su prijavljena kao neželjene reakcije u 15 (1%) od 2182 pacijenata koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom, a koji su primali dasatinib u kliničkim ispitivanjima. Kod 21 pacijenta (<1%) zabeležen je QTcF

>500 msec.

Dasatinib se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji imaju ili kod kojih se može razviti produženje QTc intervala. To uključuje pacijente sa hipokalemijom ili hipomagnezemijom, pacijente sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijente koji uzimaju antiaritmike ili druge lekove koji mogu dovesti do produženja QT intervala te pacijente na kumulativno visokoj dozi antraciklinske terapije. Hipokalemija ili hipomagnezemija se moraju korigovati pre primene dasatiniba.

Kardiološke neželjene reakcije

Dasatinib je ispitivan u randomizovanom kliničkom ispitivanju kod 519 pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi u koje su bili uključeni pacijenti sa postojećom srčanom bolešću. Kardiološke neželjene reakcije kao što su kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija, perikardijalni izliv, aritmije, palpitacije, produženje QT intervala i infarkt miokarda (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) bile su zabeležene kod pacijenata koji su uzimali dasatinib. Kardiološke neželjene reakcije bile su češće kod pacijenata sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi. Pacijenti sa faktorima rizika (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest) ili srčanom bolešću u anamnezi (npr. prethodna perkutana koronarna intervencija, potvrđena bolest koronarnih arterija) moraju se pažljivo pratiti zbog kliničkih znakova i simptoma koji upućuju na disfunkciju srca, kao što su bol u grudima, nedostatak vazduha i dijaforeza.

Ako se razviju ti klinički znaci ili simptomi, lekarima se savetuje da privremeno prekinu primenu dasatiniba i razmotre potrebu za primenom neke druge terapije specifične za CML. Nakon povlačenja tih znakova i simptoma, a pre nastavka lečenja dasatinibom, mora se izvršiti procena srčane funkcije. Može se nastaviti sa primenom dasatiniba u prethodnoj dozi u slučaju da su neželjene reakcije bile blage/umerene (≤2 stepena) ili u smanjenoj dozi u slučaju teških neželjenih reakcija (≥3 stepena) (videti odeljak 4.2). Pacijenti kod kojih se nastavlja lečenje moraju se periodično kontrolisati.

Pacijenti sa nekontrolisanom ili značajnom kardiovaskularnom bolešću nisu bili uključeni u klinička ispitivanja.

Trombotična mikroangiopatija (TMA)

Inhibitori BCR-ABL tirozin kinaze povezani su sa trombotičnom mikroangiopatijom (TMA), uključujući pojedinačne slučajeve prijavljene prilikom primene dasatiniba (videti

odeljak 4.8). Ako se laboratorijski ili klinički nalazi povezani sa TMA pojave kod pacijenta koji prima dasatinib, potrebno je prekinuti lečenje dasatinibom i sprovesti detaljnu procenu zbog utvrđivanja TMA, uključujući određivanje aktivnosti enzima ADAMTS13 i postojanja anti-ADAMTS13 antitela. Ako je nivo anti- ADAMTS13 antitela povećan, a aktivnost enzima ADAMTS13 niska, lečenje dasatinibom se ne sme nastaviti.

Reaktivacija virusa hepatitis B

Kod pacijenata koji su hronični nosioci virusa hepatitis B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda.

Pacijente je potrebno testirati na infekciju HBV-om pre početka lečenja lekom Nodriga. Pre početka lečenja pacijenata sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one sa aktivnom bolešću) i za pacijente za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tokom lečenja, potrebno je savetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i lečenje hepatitisa B. Nosioce virusa HBV kojima je potrebno lečenje lekom Nodriga, potrebno je pažljivo pratiti zbog utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tokom terapije te nekoliko meseci nakon završetka terapije (videti odeljak 4.8).

Uticaj na rast i razvoj kod pedijatrijskih pacijenata

U ispitivanjima dasatiniba sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni na imatinib/nisu podnosili imatinib i kod pedijatrijskih pacijenata sa Ph+ CML u hroničnoj fazi koji prethodno nisu bili lečeni, lekom uzrokovani neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon najmanje 2 godine lečenja prijavljeni kod 6 (4,6%) pacijenata, a jedan od njih bio je teškog intenziteta (zastoj u rastu 3. stepena). Tih 6 slučajeva uključivalo je slučajeve kasnog srastanja epifize, osteopenije, zastoja u rastu i ginekomastije (videti odeljak 5.1). Ove rezultate je teško tumačiti u kontekstu hroničnih bolesti kao što je CML i zahtevaju dugoročno praćenje.

U ispitivanjima dasatiniba u kombinaciji sa hemioterapijom sprovedenim kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim Ph+ ALL, lekom uzrokovani neželjeni događaji povezani sa rastom i razvojem kostiju su nakon najviše 2 godine lečenja prijavljeni kod 1 (0,6%) pacijenta. Radilo se o osteopeniji 1. stepena.

U kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata lečenih ovim lekom primećeno je usporavanje rasta (videti odeljak 4.8). Posle maksimalno 2 godine terapije, primećen je opadajući trend očekivane visine, u istom stepenu kao što je primećeno uz upotrebu samo hemoterapije, bez uticaja na očekivanu težinu i BMI i nema povezanosti sa abnormalnostima hormona ili drugim laboratorijskim parametrima. Kod pedijatrijskih pacijenata, preporučuje se praćenje rasta kostiju i razvoja.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Aktivne supstance koje mogu povećati koncentraciju dasatiniba u plazmi

In vitro ispitivanja pokazuju da je dasatinib supstrat enzima CYP3A4. Istovremena primena dasatiniba i lekova ili supstanci koje su potentni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, ritonavir, telitromicin, sok od grejpfruta)

može povećati izloženost dasatinibu. Zbog toga se ne preporučuje sistemska primena jakih inhibitora enzima CYP3A4 kod pacijenata koji uzimaju dasatinib (videti odeljak 4.2).

Na osnovu ispitivanja in vitro, vezivanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim

koncentracijama iznosi oko 96%. Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se procenile interakcije dasatiniba sa drugim lekovima vezanim za proteine. Nije poznato u kojoj meri dasatinib može istisnuti druge lekove iz veze sa proteinima i obrnuto i koliki klinički značaj to ima.

Aktivne supstance koje mogu smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi

Kada se dasatinib primenio nakon 8 dana svakodnevne primene 600 mg rifampicina, potentnog induktora CYP3A4, PIK dasatiniba smanjio se za 82%. Drugi lekovi koji indukuju aktivnost

CYP3A4 (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ili biljni preparati koji sadrže Hypericum perforatum, poznat i kao „kantarion“) takođe mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentraciju dasatiniba u plazmi. Zbog toga se ne preporučuje istovremena primena potentnih induktora CYP3A4 i dasatiniba. Kod pacijenata kod kojih je indikovana primena rifampicina ili drugih induktora CYP3A4 moraju se koristiti alternativni lekovi sa manjim potencijalom za indukciju ovog enzima. Dopuštena je istovremena primena dasatiniba sa deksametazonom, slabim induktorom CYP3A4; kod istovremene primene sa deksametazonom očekuje se smanjenje PIK-a dasatiniba za približno 25%, što verovatno nije klinički značajno.

Antagonisti histaminskih H2 receptora i inhibitori protonske pumpe

Dugotrajna supresija sekrecije želudačne kiseline antagonistima H2 receptora ili inhibitorima protonske pumpe (npr. famotidin i omeprazol) verovatno će smanjiti izloženost dasatinibu. U ispitivanju pojedinačne doze kod zdravih ispitanika, primenom famotidina 10 sati pre pojedinačne doze dasatiniba smanjila se izloženost dasatinibu za 61%. U ispitivanju 14 zdravih ispitanika, primena pojedinačne doze dasatiniba od 100 mg, 22 sata nakon četvorodnevne primene doze omeprazola od 40 mg u stanju dinamičke ravnoteže smanjila je PIK dasatiniba za 43%, a Cmax dasatiniba za 42%. Kod pacijenata koji primaju dasatinib mora se razmotriti primena antacida umesto antagonista H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe (videti odeljak 4.4).

Antacidi

Pretklinički podaci pokazuju da rastvorljivost dasatiniba zavisi od pH. Kod zdravih ispitanika istovremena primena antacida na bazi aluminijum hidroksida/magnezijum hidroksida i dasatiniba je smanjila PIK dasatiniba nakon pojedinačne doze za 55%, Cmax za 58%. Međutim, kad su antacidi bili primenjeni 2 sata pre pojedinačne doze dasatiniba, nisu bile zapažene nikakve značajne promene u koncentraciji dasatiniba ili izloženosti dasatinibu. Zbog toga se antacidi mogu primeniti najmanje 2 sata pre ili 2 sata posle primene dasatiniba (videti odeljak 4.4).

Aktivne supstance čije koncentracije u plazmi mogu da budu promenjene zbog dasatiniba Istovremena primena dasatiniba i supstrata CYP3A4 može povećati izloženost supstratu CYP3A4. U ispitivanju kod zdravih ispitanika, pojedinačna doza od 100 mg dasatiniba povećala je PIK i Cmax izloženosti simvastatinu, poznatom supstratu CYP3A4, za 20% odnosno za 37%. Ne može se isključiti mogućnost da su takvi uticaji još veći nakon višestrukih doza dasatiniba. Zbog toga se supstrati CYP3A4 za koje se zna da imaju uzak terapijski indeks (npr. astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, hinidin, bepridil ili ergot alkaloidi [ergotamin, dihidroergotamin]) moraju primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primaju dasatinib (videti odeljak 4.4).

Podaci iz ispitivanja in vitro pokazuju da postoji i potencijalni rizik od interakcije sa supstratima CYP2C8, kao što su glitazoni.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Muškarci i žene u reproduktivnom periodu koji su polno aktivni treba da koriste efikasne metode kontracepcije tokom lečenja.

Trudnoća

Iskustva kod ljudi ukazuju na sumnju da dasatinib uzrokuje kongenitalne malformacije uključujući oštećenje neuralne cevi i štetan farmakološki uticaj na plod ako se primenjuje tokom trudnoće.

Ispitivanja kod životinja pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Lek Nodriga se ne sme uzimati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene ne zahteva lečenje dasatinibom. U slučaju da se lek Nodriga primenjuje tokom trudnoće, pacijent se mora informisati o potencijalnim rizicima za plod.

Dojenje

Informacije o izlučivanju dasatiniba u majčino mleko kod ljudi ili životinja nedovoljne su ili ograničene. Fizičko-hemijski i dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci ukazuju na to da se dasatinib kod ljudi izlučuje u majčino mleko i ne može se isključiti rizik za odojče.

Za vreme lečenja lekom Nodriga dojenje se mora prekinuti.

Plodnost

U ispitivanjima na životinjama lečenje dasatinibom nije uticalo na plodnost mužjaka ni ženki pacova (videti odeljak 5.3). Lekari i drugi zdravstveni radnici treba da savetuju muškarce odgovarajuće starosti o mogućim efektima leka Nodriga na plodnost. To savetovanje može uključivati razmatranje mogućnosti odlaganja sperme.

Lek Nodriga ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijent se mora upozoriti na neželjene reakcije poput vrtoglavice ili zamagljenog vida, koje se mogu javiti tokom lečenja dasatinibom. Zbog toga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Podaci navedeni u nastavku teksta odražavaju izloženost dasatinibu u monoterapiji u svim dozama koje su se ispitivale u kliničkim ispitivanjima (N=2900), a obuhvataju 324 odrasla pacijenta sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi, 2388 odraslih pacijenata sa Ph+ ALL ili CML u hroničnoj ili uznapredovaloj fazi koji su bili rezistentni na imatinib ili ga nisu podnosili i 188 pedijatrijskih pacijenata.

Kod 2712 odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL, medijana trajanja lečenja iznosila je 19,2 meseca (raspon 0-93,2 meseca). U randomizovanom ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, medijana trajanja lečenja iznosila je približno 60 meseci. Medijana trajanja lečenja kod 1618 odraslih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi iznosila je 29 meseci (raspon 0-92,9 meseci). Medijana trajanja lečenja kod 1094 odrasla pacijenta sa CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL iznosila je 6,2 meseca (raspon 0-93,2 meseca).

Medijana trajanja lečenja kod 188 pacijenata u pedijatrijskim ispitivanjima iznosila je 26,3 meseca (raspon 0-99,6 meseci). U podgrupi od 130 pedijatrijskih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi lečenih dasatinibom, medijana trajanja lečenja iznosila je 42,3 meseca (raspon 0,1- 99,6 meseci).

Većina pacijenata koji su primali dasatinib u nekom trenutku tokom lečenja je razvila neželjene reakcije. U celokupnoj populaciji od 2712 odraslih ispitanika lečenih dasatinibom, kod 520 (19%) razvile su se neželjene reakcije koje su dovele do prekida lečenja.

Celokupan sigurnosni profil dasatiniba u pedijatrijskoj populaciji sa Ph+ CML u hroničnoj fazi bio je sličan onome u odrasloj populaciji, nezavisno od formulacije, s tim da kod pedijatrijskih pacijenata nisu prijavljeni slučajevi perikardijalnog izliva, pleuralnog izliva, plućnog edema ni plućne hipertenzije. Od 130 pedijatrijskih ispitanika sa CML u hroničnoj fazi lečenih dasatinibom, kod 2 (1,5%) pacijenta javile su se neželjene reakcije koje su dovele do prekida lečenja.

Tabelarni pregled neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije su, osim promena u laboratorijskim nalazima, bile prijavljene kod pacijenata lečenih dasatinibom kao monoterapijom, uključenih u klinička ispitivanja dasatiniba i iskustvo nakon stavljanja leka u promet (Tabela 5). Neželjene reakcije su prikazane prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥1/10 000 i <1/1000); nepoznata učestalos (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tabela 5: Tabelarni pregled neželjenih reakcija

a Uključuje smanjen apetit, brz nastup osećaja sitosti, pojačan apetit

b Uključuje krvarenje u centralnom nervnom sistemu, cerebralni hematom, cerebralno krvarenje, ekstraduralni hematom, intrakranijalno krvarenje, hemoragijski moždani udar, subarahnoidalno krvarenje, subduralni hematom ili subduralno krvarenje

c Uključuje povećane vrednosti natriuretskog peptida u mozgu, ventrikularnu disfunkciju, disfunkciju leve komore, disfunkciju desne komore, srčanu insuficijenciju, akutnu srčanu insuficijenciju, hroničnu srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiomiopatiju, kongestivnu kardiomiopatiju, dijastolnu disfunkciju, smanjenje ejekcione frakcije i insuficijenciju komore, insuficijenciju leve komore, insuficijenciju desne komore i ventrikularnu hipokineziju

d Isključuje gastrointestinalno krvarenje i krvarenje u centralnom nervnom sistemu; ove neželjene reakcije su prijavljene u okviru gastrointestinalnih poremećaja odnosno poremećaja nervnog sistema

e Uključuje medikamentoznu erupciju, eritem, multiformni eritem, eritrozu, eksfolijativni osip, generalizovani eritem, genitalni osip, osip sa osećajem vrućine, milia, milijariju, pustuloznu psorijazu, osip, eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip, makularni osip, makulopapulozni osip, papulozni osip, pruritički osip, pustulozni osip, vezikularni osip, ljuštenje kože, nadraženost kože, toksičnu kožnu erupciju, vezikularnu urtikariju i vaskulitični osip

f Nakon stavljanja leka u promet prijavljeni su pojedinačni slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma. Nije se moglo utvrditi da li je ta mukokutana neželjena reakcija direktno povezana sa dasatinibom ili sa istovremeno primenjivanim lekovima

g Mišićno- koštani bol prijavljen tokom lečenja ili nakon prekida lečenja

h Prijavljeno često u pedijatrijskim ispitivanjima

i Gravitacijski edem, lokalizovani edem, periferni edem

j Edem konjunktiva, edem oka, oticanje oka, edem očnih kapaka, edem lica, edem usana, makularni edem, edem usta, orbitalni edem, periorbitalni edem, oticanje lica

k Preopterećenje tečnošću, zadržavanje tečnosti, gastrointestinalni edem, generalizovani edem, periferno oticanje, edem, edem zbog srčane bolesti, perinefritički izliv, postproceduralni edem, viscelarni edem

l Oticanje genitalija, edem na mestu incizije, genitalni edem, edem penisa, oticanje penisa, edem skrotuma, oticanje kože, oticanje testisa, vulvovaginalno oticanje.

* Za detaljnije informacije, videti odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija“. Opis odabranih neželjenih reakcija

Mijelosupresija

Lečenje lekom Nodriga povezano je sa anemijom, neutropenijom i trombocitopenijom. Ove promene se ranije i češće javljaju kod pacijenata sa CML u uznapredovaloj fazi i pacijenata sa Ph+ ALL nego kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi (videti odeljak 4.4).

Krvarenje

Kod pacijenata koji su uzimali dasatinib zabeležene su neželjene reakcije krvarenja povezane sa lekom u rasponu od petehija i epistakse do gastrointestinalnog krvarenja i krvarenja u centralnom nervnom sistemu (CNS) 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.4).

Zadržavanje tečnosti

Razne neželjene reakcije poput pleuralnog izliva, ascita, plućnog edema i perikardijalnog izliva sa ili bez površinskih edema mogu se zajednički opisati kao „zadržavanje tečnosti”.

Nakon najmanje 60 meseci praćenja u ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, neželjene reakcije zadržavanja tečnosti uzrokovane primenom dasatiniba uključivale su pleuralni izliv (28%), površinski edem (14%), plućnu hipertenziju (5%), generalizovani edem (4%) i perikardijalni izliv (4%). Kongestivna srčana insuficijencija/srčana disfunkcija i plućni edem prijavljeni su kod < 2% pacijenata. Kumulativna stopa pleuralnog izliva (svi stepeni) uzrokovana primenom dasatiniba tokom vremena iznosila je 10% nakon 12 meseci, 14% nakon 24 meseca, 19% nakon

36 meseci, 24% nakon 48 meseci i 28% nakon 60 meseci. Ukupno je 46 pacijenata lečenih dasatinibom imalo rekurentne pleuralne izlive. Kod 17 pacijenata zabeležene su 2 odvojene neželjene reakcije, kod njih 6 zabeležene su 3 neželjene reakcije, kod 18 pacijenata zabeleženo je 4 – 8 neželjenih reakcija, dok je kod 5 pacijenata zabeleženo > 8 epizoda pleuralnog izliva.

Medijana vremena do nastupa prvog pleuralnog izliva 1. ili 2. stepena uzrokovanog primenom dasatiniba iznosila je 114 nedelja (raspon: 4 - 299 nedelja). Manje od 10% pacijenata sa pleuralnim izlivom imalo je teške pleuralne izlive (3. ili 4. stepena) uzrokovane primenom dasatiniba. Medijana vremena do nastupa prvog pleuralnog izliva ≥ 3. stepena uzrokovanog primenom dasatiniba iznosila je 175 nedelja (raspon: 114 - 274 nedelja). Medijana trajanja pleuralnog izliva (svi stepeni) uzrokovanog primenom dasatiniba iznosila je 283 dana (~40 nedelja).

Pleuralni izliv obično je bio reverzibilan i zbrinjavao se privremenim prekidom lečenja lekom Nodriga i primenom diuretika ili drugim ogdovarajućim suportivnim terapijskim merama (videti odeljke 4.2 i 4.4). Među pacijentima lečenim dasatinibom koji su imali pleuralni izliv uzrokovan primenom leka (n=73), kod njih 45 (62%) privremeno je prekinuta primena leka, dok je kod 30 pacijenata (41%) smanjena doza. Uz to, 34 (47%) pacijenta primala su diuretike, 23 (32%) kortikosteroide, a njih 20 (27%) i kortikosteroide i diuretike. Devet (12%) pacijenata bilo je podvrgnuto terapijskoj torakocentezi.

Šest posto pacijenata lečenih dasatinibom prekinulo je lečenje zbog pleuralnog izliva uzrokovanog primenom leka. Pleuralni izliv nije uticao na sposobnost pacijenata da postignu odgovor. Među pacijentima sa pleuralnim izlivom lečenim dasatinibom, njih 96% postiglo je cCCyR, 82% postiglo je MMR, a njih 50% postiglo je MR 4,5 uprkos privremenom prekidu primene leka ili prilagođenoj dozi.

Videti odeljak 4.4 za više informacija o pacijentima sa CML u hroničnoj fazi i CML u uznapredovaloj fazi ili Ph+ ALL.

Prijavljeni su slučajevi hilotoraksa kod pacijenata sa pleuralnim izlivom. Neki slučajevi hilotoraksa su se povukli nakon prekida, obustavljanja ili smanjenja doze dasatiniba, ali većina slučajeva je zahtevala dodatni tretman.

Plućna arterijska hipertenzija (PAH)

Prijavljena je PAH (prekapilarna plućna arterijska hipertenzija potvrđena kateterizacijom desne strane srca) povezana sa izloženošću dasatinibu. U tim slučajevima je PAH bila zabeležena nakon početka terapije dasatinibom, pa čak i nakon više od godinu dana lečenja. Pacijenti sa PAH prijavljenom tokom lečenja dasatinibom često su istovremeno uzimali druge lekove ili imali komorbiditet uz osnovnu malignu bolest. Nakon prekida primene dasatiniba kod pacijenata sa PAH-om zapažena su poboljšanja hemodinamskih i kliničkih parametara.

Produženje QT intervala

U ispitivanju faze III kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi, nakon najmanje 12 meseci praćenja (videti odeljak 4.4), jedan pacijent (<1%) u grupi lečenoj dasatinibom imao je QTcF >500 msec. Nakon najmanje 60 meseci praćenja nije bilo dodatnih pacijenata sa QTcF >500 msec.

U 5 kliničkih ispitivanja faze II kod pacijenata koji su rezistentni ili ne podnose

prethodnu terapiju imatinibom urađeni su EKG pregledi pre početka i za vreme trajanja lečenja u unapred određenim vremenskim tačkama, uz centralno očitavanje nalaza, kod svih 865 pacijenata koji su primali dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno. QT interval je bio korigovan za srčanu frekvenciju prema Fridericijinoj metodi. U svim vremenskim tačkama nakon doze 8. dana, prosečna promena u dužini QTcF intervala u odnosu na početnu iznosila je 4 -6 msec, uz gornju granicu 95% raspona pouzdanosti od <7 msec. Od 2182 pacijenata koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom i primali su dasatinib u kliničkim ispitivanjima, 15 (1%) je imalo produženje QTc intervala koje je zabeleženo kao neželjena reakcija. Dvadeset jedan pacijent (1%) imao je QTcF > 500 msec (videti odeljak 4.4).

Srčane neželjene reakcije

Pacijent sa faktorima rizika ili srčanom bolešću u anamnezi mora se pažljivo pratiti na znakove i simptome poremećaja srčane funkcije i treba ih proceniti i lečiti na odgovarajući način (videti odeljak 4.4).

Reaktivacija virusa hepatitis B

Reaktivacija virusa hepatitis B zabeležena je u vezi sa inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim slučajevima je došlo do akutne insuficijencije jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (videti odeljak 4.4).

U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni ili ne podnose prethodnu terapiju imatinibom (medijana trajanja lečenja bila je 30 meseci), učestalost pleuralnog izliva i kongestivne insuficijencije srca/srčane disfunkcije bila je manja u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 100 mg jednom dnevno nego u grupi koja je primala dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno. Manja učestalost mijelosupresije prijavljena je u grupi lečenoj dozom od 100 mg jednom dnevno (videti u nastavku teksta pod Laboratorijski poremećaji). Medijana trajanja lečenja u grupi lečenoj dozom od 100 mg jednom dnevno iznosila je 37 meseci (raspon: 1-91 mesec). Kumulativne stope odabranih neželjenih reakcija prijavljenih u grupi lečenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6a.

Tabela 6a: Odabrane neželjene reakcije prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze 3 (pacijenti sa CML u hroničnoj fazi su rezistentni ili ne podnose imatinib)a

a Rezultati ispitivanja optimizacije doze faze 3

prijavljeni u populaciji lečenoj preporučenom početnom dozom od 100 mg jedanput dnevno (n=165)

U ispitivanju optimizacije doze faze III kod pacijenata u uznapredovaloj fazi CML i Ph+ ALL, medijana trajanja lečenja bila je 14 meseci za ubrzanu fazu CML, 3 meseca za mijeloidnu blastnu krizu CML, 4 meseca za limfoidnu blastnu krizu CML i 3 meseca za Ph+ ALL. Odabrane neželjene reakcije prijavljene uz primenu preporučene početne doze od 140 mg jednom dnevno prikazane su u Tabeli 6b. Ispitivan je i režim lečenja dozom od 70 mg dva puta dnevno. Režim lečenja dozom od 140 mg jednom dnevno pokazao je sličan profil delotvornosti kao i režim lečenja dozom od 70 mg dva puta dnevno, ali je imao povoljniji profil sigurnosti.

Tabela 6b: Odabrane neželjene reakcije prijavljene u ispitivanju optimizacije doze faze III: uznapredovala faza CML i Ph+ ALLa

Iskustvo sa predoziranjem dasatinibom u kliničkim ispitivanjima ograničeno je na izolovane slučajeve. Najveće predoziranje od 280 mg dnevno tokom jedne nedelje prijavljeno je kod dva pacijenta kod kojih je potom došlo do značajnog smanjenja broja trombocita. Budući da je dasatinib povezan sa mijelosupresijom 3. ili 4. stepena (videti odeljak 4.4), pacijenti koji uzmu dozu veću od preporučene moraju biti strogo praćeni zbog moguće mijelosupresije i primiti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze

ATC šifra: L01EA02

Farmakodinamski efekti

Dasatinib inhibira aktivnost BCR-ABL kinaze iz porodice SRC kinaza, kao i mnogih drugih odabranih onkogenih kinaza, uključujući c-KIT, kinaze receptora efrina (EPH) i receptora PDGFβ. Dasatinib je snažan, subnanomolarni inhibitor BCR-ABL kinaze sa potentnošću već pri koncentraciji od samo 0,6-0,8 nM. Dasatinib se veže i za aktivni i za neaktivni oblik BCR-ABL enzima.

Mehanizam dejstva

In vitro, dasatinib deluje na ćelijske linije leukemije koje predstavljaju varijante bolesti osetljive i rezistentne na imatinib. Ova neklinička ispitivanja pokazuju da dasatinib može da savlada otpornost na imatinib koja je rezultat prekomerne ekspresije BCR-ABL, mutacije domena BCR-ABL kinaze, aktivacije alternativnih puteva signalizacije koji uključuju porodicu SRC kinaza (LYN, HCK) i prekomerne ekspresije gena za rezistenciju na više lekova (engl. multidrug resistance gene overexpression). Dodatno, dasatinib inhibira porodicu SRC kinaza u subnanomolarnim koncentracijama.

In vivo, u odvojenim eksperimentima na mišjem modelu CML, dasatinib je zaustavio napredovanje hronične CML do blastne krize i produžio preživljavanje miševa kultivisanih sa CML ćelijama pacijenata u različitim organima, uključujući centralni nervni sistem.

Klinička efikasnost i bezbednost

U studiji faze I, zabeleženi su hematološki i citogenetski odgovori u svim fazama CML i Ph+ ALL kod prvih 84 lečenih pacijenata, koji su bili praćeni do 27 meseci. Odgovori su trajali za vreme svih faza CML i Ph+ ALL.

Sprovedena su četiri nekontrolisana otvorena klinička ispitivanja faze II sa jednom grupom ispitanika da bi se utvrdila efikasnost i bezbednost primene dasatiniba kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, fazi ubrzanja ili mijeloidnoj blastnoj krizi, koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib. Jedno randomizovano nekomparativno ispitivanje sprovedeno je kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi kod kojih prethodno lečenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspešno. Početna doza dasatiniba iznosila je 70 mg dva puta dnevno. Prilagođavanje doze je bilo dozvoljeno radi poboljšanja aktivnosti ili kontrole toksičnosti (videti odeljak 4.2).

Sprovedene su dve randomizovane, otvorene studije faze III za procenu efikasnosti dasatiniba kada se primenjuje jednom dnevno u poređenju sa primenom dasatiniba dva puta dnevno. Pored toga, sprovedeno je i jedno otvoreno, randomizovano, komparativno ispitivanje faze III kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi.

Efikasnost dasatiniba zasniva se na stopi hematoloških i citogenetskih odgovora.

Trajnost odgovora i procena stope preživljavanja dodatni su dokazi kliničke koristi dasatiniba.

Klinička ispitivanja uključila su ukupno 2712 pacijenata, od kojih je 23% bilo od 65 godina i stariji, a 5% su bili od 75 godina i stariji.

Hronična faza CML - novodijagnostikovani

Međunarodno, otvoreno, multicentrično, randomizovano, uporedno ispitivanje faze III sprovedeno je kod odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi. Pacijenti su bili randomizovani u grupu koja je primala dasatinib 100 mg jednom dnevno ili imatinib 400 mg jednom dnevno. Primarni parametar praćenja bio je udeo potvrđenog potpunog citogenetskog odgovora (cCCyR) u toku 12 meseci. Sekundarni parametri praćenja uključivali su vreme cCCyR (mera trajanja odgovora), vreme do cCCyR, brzinu značajnog molekularnog odgovora (MMR), vreme do MMR, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS). Ostali relevantni rezultati merenja efikasnosti uključivali su stope CCyR i potpuni molekularni odgovor (CMR). Studija je u toku.

Ukupno 519 pacijenata je bilo randomizovano u terapijske grupe: 259 u grupu koja je primala dasatinib i 260 u grupu koja je primala imatinib. Osnovne karakteristike su bile dobro izbalansirane između dve terapijske grupe kao što su starost (prosečna starost je 46 godina u grupi koja je primala dasatinib, u kojoj je 10% pacijenata bilo starosti od 65 ili stariji, i 49 godina u grupi koja je primala imatinib, u kojoj je 11% pacijenata bilo starosti od 65 ili stariji), pol (44% žena u grupi koja je primala dasatinib i 37% u grupi koja je primala imatinib) i rasa (51% belaca i 42% azijata u grupi koja je primala dasatinib i 55% belaca i 37% azijata u grupi koja je primala imatinib). Raspodela rezultata po Hasfordu na početku ispitivanja bila je slična u obe terapijske grupe (nizak rizik: 33% u grupi koja je primala dasatinib i 34% u grupi koja je primala imatinib; umereni rizik: 48% u grupi koja je primala dasatinib i 47% u grupi koja je primala imatinib; visoki rizik: 19% u grupi koja je primala dasatinib i 19% u grupi koja je primala imatinib).

Posle najmanje 12 meseci praćenja, 85% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala dasatinib i 81% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala imatinib i dalje je primalo terapiju prve linije. Prekid terapije u okviru 12 meseci zbog napredovanja bolesti dogodio se kod 3% pacijenata lečenih dasatinibom i 5% pacijenata lečenih imatinibom.

Minimalnim praćenjem u trajanju od 60 meseci, 60% pacijenata randomizovanih u dasatinib grupu i 63% pacijenata randomizovanih u imatinib grupu primalo je terapiju prve linije. Prekid u okviru 60 meseci zbog napredovanja bolesti javio se kod 11% pacijenata lečenih dasatinibom i kod 14% pacijenata lečenih imatinibom.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 9. Procenat pacijenata koji su postigli cCCyR bio je statistički značajno veći u grupi koja je primala dasatinib nego u grupi koja je primala

imatinib prvih 12 meseci lečenja. Efikasnost dasatiniba dosledno je pokazana u svim podgrupama uključujući starost, pol i početni procenat rizika po Hasfordu.

Tabela 9: Rezultati efikasnosti kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi iz ispitivanja faze 3

Citogenetski odgovor u toku 12 meseci

dasatinib n=259

imatinib n=260

Stopa odgovora (95% CI)

p-vrednost

cCCyRa 76,8% (71,2–81,8) 66,2% (60,1–71,9) p< 0,007*

• Potvrđen potpun citogenetski odgovor (cCCyR) definiše se kao odgovor zabeležen posle dva uzastopna pregleda (u razmaku od najmanje 28 dana).
• Potpun citogenetski odgovor (CCyR) zasnovan na samo jednoj citogenetskoj proceni koštane srži.
• Značajan molekularni odgovor (u bilo kom trenutku) definisan kao BCR-ABL odnos ≤ 0,1% u

RQ-PCR u uzorcima periferne krvi standardizovan prema međunarodnoj skali. Ovo su kumulativne vrednosti koje predstavljaju minimum praćenja za navedeni vremenski period.

* Prilagođeno prema rezultatu po Hasford-u i ukazuje na statističku značajnost prema unapred određenom nominalnom nivou značajnosti. CI = interval pouzdanosti

Posle 60 meseci praćenja, medijana vremena do cCCyR iznosila je 3,1 mesec u grupi koja je primala dasatinib i 5,8 meseci u grupi koja je primala imatinib kod pacijenata sa potvrđenim cCCyR.

Medijana vremena do MMR posle 60 meseci praćenja bila je 9,3 meseca u grupi koja je primala dasatinib i 15,0 meseci u grupi koja je primala imatinib kod pacijenata sa MMR. Ovi rezultati su u skladu sa rezultatima posle 12, 24 i 36 meseci.

Vreme do MMR grafički je prikazano na Slici 1. Vreme do MMR dosledno je bilo kraće kod pacijenata lečenih dasatinibom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni imatinibom.

Slika 1: Procena vremena po Kaplan-Meier-u do značajnog molekularnog odgovora (MMR)

MESECI

Dasatinib Imatinib

Cenzurisano Cenzurisano

Stope cCCyR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno u terapijskoj grupi koja je

primala imatinib nakon 3 meseca (54% odnosno 30%), 6 meseci (70% odnosno 56%), 9 meseci

(75% odnosno 63%), 24 meseca (80% i 74%), 36 meseci (83% i 77%), 48 meseci (83% i 79%) i

60 meseci (83% i 79%) bile su u skladu sa primarnom merom ishoda. Stope MMR u terapijskoj grupi koja je primala dasatinib odnosno imatinib u toku 3 meseca (8% odnosno

0,4%), 6 meseci (27% odnosno 8%), 9 meseci (39% odnosno 18%), 12 meseci (46% odnosno

28%), 24 meseca (64% i 46%), 36 meseci (67% i 55% ), 48 meseci (73% i 60%) i 60 meseci (76% i 64%) takođe su bile u skladu sa primarnim parametrima praćenja.

Stope MMR u specifičnim vremenskim tačkama grafički su prikazane na Slici 2. Stope MMR dosledno su bile veće kod pacijenata lečenih dasatinibom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni imatinibom.

Slika 2: Stope MMR tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u ispitivanju faze 3 sprovedenom kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

Do 2. godine 64%, p<0001

Do 3. godine 67%, p<0055

Do 4.godine 73%, p<0021

Do 5. godine 76%, p<0022

Do 1. godine

46%, p<0001

Meseci od randomizacije

N

Dasatinib 100 mg jednom dnevno 259

---------Imatinib 400 mg jednom dnevno 260

Procenat pacijenata koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,01% (smanjene 4-log) u bilo koje vreme bio je veći u dasatinib grupi u poređenju sa imatinib grupom (54,1% prema 45%). Procenat pacijenata koji su postigli odnos BCR-ABL ≤0,0032% (smanjene 4,5-log) u bilo koje vreme bio je veći u dasatinib grupi u poređenju sa imatinib grupom (44% prema 34%).

Stope MR4,5 tokom vremena grafički su prikazane na Slici 3. Stope MR4,5 dosledno su bile veće kod pacijenata lečenih dasatinibom u poređenju sa pacijentima koji su lečeni imatinibom.

Slika 3: Stope MR4,5 tokom vremena - svi randomizovani pacijenti u ispitivanju faze 3 sprovedenom kod pacijenata sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi

Meseci od randomizacije

N

dasatinib 100 mg jednom dnevno 259

---------imatinib 400 mg jednom dnevno 260

Stopa MMR u bilo kom trenutku u svakoj rizičnoj grupi bila je određena Hasford rezultatom koji je bio veći u dasatinib grupi u poređenju sa imatinib grupom (nizak rizik: 90% i 69%; srednji rizik: 71% i 65%; visok rizik: 67% i 54%).

U dodatnoj je analizi rani molekularni odgovor (definisan kao nivoi BCR-ABL ≤ 10% u 3. mesecu) postigao veći broj pacijenata lečenih dasatinibom (84%) nego pacijenata lečenih imatinibom (64%).

Kod pacijenata koji su postigli rani molekularni odgovor postojao je manji rizik od transformacije, veća stopa preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i veća stopa ukupnog preživljavanja (OS), kao što je prikazano u Tabeli 10.

Tabela 10: Pacijenti lečeni dasatinibom koji su imali BCR-ABL ≤ 10% i > 10%

u 3. mesecu

Stopa OS u specifičnim vremenskim tačkama grafički je prikazana na Slici 4. Stopa OS je bila stalno viša kod pacijenata koji su lečeni dasatinibom koji su u 3. mesecu postigli nivo BCR-ABL ≤ 10% u odnosu na one koji nisu.

Slika 4: Oznaka za ukupno preživljavanje uz primenu dasatiniba prema nivou BCR-ABL (≤10% ili >10%) u 3. mesecu u ispitivanju faze 3 sprovedenom kod novodijagnostikovanih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi

MESECI

Pacijenti sa rizikom

<=10% 198 198 197 196 195 193 193 191 191 190 188 187 187 184 182 181 180 179 179 177 171 96 54 29 3 0

>10% 37 37 37 35 34 34 34 33 33 31 30 29 29 29 28 28 28 27 27 27 26 15 10 6 0 0

≤10% >10%

Cenzurisano

Cenzurisano

Progresija bolesti bila je definisana kao povećanje broja belih krvnih ćelija uprkos odgovarajućem terapijskom lečenju, gubitak CHR, delimični CyR ili CCyR, napredovanje u ubrzanu fazu ili blastnu fazu ili smrt. Procenjena 60-mesečna stopa PFS bila je 88,9% (CI: 84% - 92,4%) i u grupi koja je lečena dasatinibom i u grupi koja je lečena imatinibom. U 60. mesecu, transformacija u ubrzanu ili blastnu fazu javila se kod manje pacijenata lečenih dasatinibom (n=8; 3%) u poređenju sa pacijentima lečenim imatinibom (n=15; 5,8%). Procenjena 60-mesečna stopa preživljavanja za pacijente lečene dasatinibom i imatinibom bila je 90,9% (CI: 86,6% - 93,8%) odnosno 89,6% (CI: 85,2% - 92,8%). Nije primećena razlika u

OS (HR 1,01, 95% CI: 0,58-1,73, p=0,9800) ni PFS (HR 1,00, 95% CI: 0,58-1,72, p=0,9998) između

dasatiniba i imatiniba.

Kod pacijenata koji prijavljuju pogoršanje bolesti ili prekid lečenja dasatinibom ili imatinibom, sprovedeno je BCR-ABL sekvencioniranje na uzorcima krvi pacijenata gde su uzorci bili dostupni. Zabeležene su slične stope mutacija u obe grupe pacijenata. Mutacije T315I, F317I/L i V299L otkrivene su kod pacijenata koji su lečeni dasatinibom dok je u grupi pacijenata lečenih imatinibom otkriven drugačiji spektar mutacija. Na osnovu in vitro podataka, čini se da dasatinib nije aktivan protiv T315I mutaciji.

Hronična faza CML – rezistencija ili intolerancija prethodne terapije imatinibom Obavljena su dva klinička ispitivanja kod pacijenata koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib; primarni parametar praćenja za procenu efikasnosti u ovim je ispitivanjima bio značajan citogenetski odgovor (engl. Major Cytogenetic Response – (MCyR).

Studija 1

Randomizovana, multicentrična, nekomparativna studija otvorenog tipa sprovedena je kod pacijenata kod kojih početno lečenje imatinibom u dozi od 400 ili 600 mg nije bilo uspešno. Pacijenti su bili randomizovani (2:1) u dve grupe, jednu koja je primala dasatinib (70 mg dva puta dnevno) i drugu koja je primala imatinib (400 mg dva puta dnevno). Prelazak iz jedne u drugu terapijsku grupu bio je dopušten u slučaju znakova progresije bolesti ili nepodnošenja leka koje se nije moglo rešiti prilagođavanjem doze. Primarni parametar praćenja bio je značajan citogenetski odgovor (MCyR) u 12. nedelji lečenja.

Rezultati su dostupni za 150 pacijenata: 101 u grupi koja je primala dasatinib i 49 u grupi koja je primala imatinib (svi rezistentni na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do randomizacije iznosila je 64 meseca u grupi koja je primala dasatinib i 52 meseca u grupi koja je primala imatinib.

Svi su pacijenti prethodno intenzivno lečeni. Potpun hematološki odgovor CHR (engl. complete haematologic response) na prethodno lečenje imatinibom postiglo je 93% svih pacijenata. Značajan citogenetski odgovor na prethodno lečenje imatinibom postiglo je 28% pacijenata u grupi koja je primala dasatinib i 29% pacijenata u grupi koja je primala imatinib.

Medijana trajanja lečenja iznosila je 23 meseca za dasatinib (s tim da je do tada 44% pacijenata bilo lečeno >24 meseca), a 3 meseca za imatinib (s tim da je do tada 10% pacijenata bilo lečeno

>24 meseca). Pre prelaska u suprotnu grupu, 93% pacijenata koji su primali dasatinib i 82% pacijenata koji su primali imatinib postiglo je potpun hematološki odgovor.

Nakon 3 meseca, značajan citogenetski odgovor je bio češći u grupi koja je primala dasatinib (36%) nego u grupi koja je primala imatinib (29%). Posebno treba istaći da je potpun citogenetski odgovor zabeležen kod 22% pacijenata u grupi koja je primala dasatinib, a kod samo 8% pacijenata u grupi koja je primala imatinib. Nakon dugotrajnog lečenja i praćenja (medijana trajanja, 24 meseca), značajan citogenetski odgovor postiglo je 53% pacijenata lečenih dasatinibom (potpun citogenetski odgovor kod 44%) i 33% pacijenata lečenih imatinibom (potpun citogenetski odgovor kod 18%) pre prelaska u suprotnu grupu. Među

pacijentima koji su primali imatinib u dozi od 400 mg pre uključenja u studiju, značajan citogenetski odgovor postiglo je 61% pacijenata u grupi koja je primala dasatinib i 50% pacijenata u grupi na imatinibu.

Na osnovu procene po Kaplan-Meir-u, procenat pacijenata kod kojih se održao značajan citogenetski odgovor u toku 1 godine iznosio je 92% (95% CI: [85%-100%]) za dasatinib (potpun citogenetski odgovor, 97%; 95% CI: [92%-100%]) i 74% (95% CI: [49%-100%]) u grupi za imatinib (potpun citogenetski odgovor, 100%). Procenat pacijenata kod kojih se održao značajan citogenetski odgovor u toku 18 meseci iznosio je 90% (95% CI: [82%-98%]) za dasatinib (potpun citogenetski odgovor, 94%; 95% CI: [87%-100%]) i 74% (95% CI: [49%- 100%]) za imatinib (potpun citogenetski odgovor, 100%).

Na osnovu procene preživljavanja bez progresije bolesti po Kaplan-Meire-u, PFS u toku 1 godine iznosilo je 91% (95% CI: [85%-97%]) za dasatinib i 73% (95% CI: [54%-91%]) za

imatinib. PFS posle 2 godine iznosilo je 86% (95% CI: [78%-93%]) za dasatinib i 65% (95% CI: [43%-87%]) za imatinib.

Lečenje nije uspelo kod 43% pacijenata u grupi koja je primala dasatinib i kod 82% u grupi koja je primala imatinib, a neuspeh lečenja definisao se kao progresija bolesti ili prelazak u drugu terapijsku grupu (izostanak odgovora, nepodnošenje ispitivanog leka, itd.).

Stopa značajnog molekularnog odgovora (definisanog kao BCR-ABL/kontrolni transkripti

≤0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi) pre prelaska u drugu terapijsku grupu iznosila je 29% za dasatinib i 12% za imatinib.

Studija 2

Multicentrična studija otvorenog tipa sprovedena je u jednoj grupi pacijenata koji su rezistentni na imatinib ili ga ne podnose (intolerantni su) (tj. pacijenti kod kojih su značajni toksični efekti nastali tokom lečenja imatinibom onemogućili dalje lečenje).

Ukupno je 387 pacijenata primilo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (288 sa rezistencijom i 99 sa nepodnošljivošću). Medijana vremena od dijagnoze do početka lečenja iznosila je 61 mesec. Većina pacijenata (53%) prethodno je primala imatinib duže od 3 godine. Većina pacijenata sa rezistencijom (72%) primala je >600 mg imatiniba. Uz imatinib, 35% pacijenata prethodno je primilo citotoksičnu hemioterapiju, 65% interferon, a 10% transplantaciju matičnih ćelija. Trideset i osam posto pacijenata imalo je osnovne mutacije za koje se zna da uzrokuju rezistenciju na imatinib. Medijana trajanja lečenja dasatinibom iznosila je 24 meseca, s tim da je do tada 51% pacijenata bilo lečeno >24 meseca.

Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11. Značajan citogenetski odgovor postigao se kod 55% pacijenata rezistentnih na imatinib i 82% pacijenata koji nisu podnosili imatinib. Posle najmanje 24 meseca praćenja, progresija bolesti nastupila je kod 21 od 240 pacijenata koji su postigli značajan citogenetski odgovor (MCyR) i kod njih medijana trajanja MCyR nije dostignuta.

Na osnovu procene preživljavanja po Kaplan-Meier-u, 95% (95% CI: [92%-98%]) pacijenata održalo je MCyR u toku 1 godine, dok je 88% (95% CI: [83%-93%]) održalo MCyR u toku 2 godine. Potpuni citogenetski odgovor (CCyR) u toku 1 godine održalo je 97% pacijenata (95% CI: [94%-99%]) a u toku 2 godine 90% pacijenata (95% CI: [86%-95%]). Četrdeset i dva posto pacijenata rezistentnih na imatinib koji prethodno nisu postigli MCyR na imatinib (n=188) postigli su MCyR na dasatinib.

Bilo je 45 različitih BCR-ABL mutacija kod 38% pacijenata uključenih u ovu studiju.

Potpun

hematološki odgovor ili McyR postigao se kod pacijenata koji su imali niz raznih BCR- ABL

mutacija povezanih sa rezistencijom na imatinib, osim T315I. Stope MCyR posle 2 godine bile su slične bez obzira na to jesu li pacijenti imali osnovnu BCR-ABL mutaciju (63%), mutaciju P-petlje (61%) ili nisu imali mutaciju (62%).

Među pacijentima rezistentnim na imatinib, procenjena stopa preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 88% (95% CI: [84%-92%]) posle 1 godine i 75% (95% CI: [69%-81%]) posle 2 godine. Kod pacijenata koji nisu podnosili imatinib, procenjena stopa PFS iznosila je 98% (95% CI: [95%- 100%]) posle 1 godine i 94% (95% CI: [88%-99%]) posle 2 godine.

Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) posle 24 meseca iznosila je 45% (35% za pacijente rezistentne na imatinib i 74% za pacijente intolerantne na imatinib).

Faza ubrzanja CML

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi sprovedeno je kod pacijenata koji su rezistentni na imatinib ili su intolerantni. Ukupno je 174 pacijenta primilo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (161 sa rezistencijom i 13 sa intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka lečenja iznosila je 82 meseca. Medijana trajanja lečenja dasatinibom iznosila je 14 meseci za 31% pacijenata lečenih >24 meseca do tada. Stopa MMR (određenog kod 41 pacijenta sa CCyR) iznosila je 46% posle 24 meseca. Dalje, rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11.

Mijeloidna blastna kriza CML

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi sprovedeno je kod pacijenata koji su intolerantni ili su rezistentni na imatinib. Ukupno je 109 pacijenata primilo dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (99 sa rezistencijom i 10 sa intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka lečenja iznosila je 48 meseci. Medijana trajanja lečenja dasatinibom iznosila je 3,5 meseci s tim da je 12% pacijenata do tada bilo lečeno >24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (MMR) (određenog kod 19 pacijenata sa CCyR) bila je 68% posle 24 meseca. Dalje, rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11.

Limfoidna blastna kriza CML i Ph+ ALL

Multicentrično ispitivanje otvorenog tipa u jednoj grupi sprovedeno je kod pacijenata u limfoidnoj blastnoj krizi CML ili Ph+ ALL koji su rezistentni ili su intolerantni na prethodnu terapiju imatinibom. Ukupno 48 pacijenata u limfoidnoj blastnoj fazi CML primilo je dasatinib u dozi 70 mg dva puta dnevno (42 sa rezistencijom na imatinib i 6 sa intolerancijom). Medijana vremena od dijagnoze do početka lečenja iznosila je 28 meseci. Medijana trajanja lečenja dasatinibom iznosila je 3 meseca, s tim da je do tada 2% pacijenata bilo lečeno >24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (svih 22 lečena pacijenta sa potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 50% nakon 24 meseca. Takođe, 46 pacijenata sa Ph+ ALL primilo je dasatinib u dozi od 70 mg dva puta dnevno (44 sa rezistencijom i 2 sa intolerancijom na imatinib). Medijana vremena od dijagnoze do početka lečenja iznosila je 18 meseci. Medijana trajanja lečenja dasatinibom iznosila je 3 meseca s tim da je do tada 7% pacijenata bilo lečeno >24 meseca. Stopa značajnog molekularnog odgovora (svih 25 lečenih pacijenata sa potpunim citogenetskim odgovorom) iznosila je 52% posle 24 meseca. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 11. Treba napomenuti da se značajan hematološki odgovor (engl. major haematologic response, MaHR) brzo dostigao (uglavnom u toku 35 dana od prve primene dasatiniba kod pacijenata sa CML u limfocitnoj blastnoj krizi i u toku 55 dana kod pacijenata sa Ph+ ALL).

Tabela 11: Efikasnost dasatiniba u fazi II kliničkih ispitivanja u jednoj grupia

hronična (n= 387)

ubrzanje (n= 174)

mijeloidna blastna (n= 109)

limfoidna blastna (n= 48)

Ph+ ALL (n= 46)

Stopa hematološkog odgovora b (%)

Podaci prikazani u ovoj tabeli su iz ispitivanja u kojima se kao početna doza koristilo 70 mg dva puta dnevno. Videti odeljak 4.2 za preporučenu početnu dozu.

a Boldovani brojevi pokazuju rezultate za primarne ishode.

b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni posle 4 nedelje): Značajan hematološki odgovor (MaHR)= potpun hematološki odgovor (CHR) + NEL (nema dokaza leukemije).

Potpun hematološki odgovor (CHR) (hronična CML): broj leukocita (WBC) ≤ ULN karakteristične za laboratoriju, trombociti < 450000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, < 5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

CHR (uznapredovala CML/Ph+ ALL): broj leukocita (WBC) ≤ ULN karakteristična za laboratoriju, ANC ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelociti plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

Nema dokaza leukemije (NEL): isti kriterijumi kao i za CHR, ali ANC ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20000/mm3 i ≤ 100000/mm3.

c Kriterijijumi citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaze) ili delimičan (> 0%- 35%). MCyR (0%-35%) obuhvata i potpun i delimičan odgovor.

n/a = nije primenjivo; CI = interval pouzdanosti; ULN = gornja granica normalnih vrednosti

Ishod pacijenata sa transplantacijom koštane srži posle lečenja dasatinibom nije još u potpunosti procenjen.

Klinička ispitivanja faze III kod pacijenata sa CML u hroničnoj fazi, uznapredovaloj fazi ili fazi mijeloidne blastne krize i Ph+ ALL koji su rezistentni ili intolerantni na imatinib

Sprovedene su dve randomizovane studije otvorenog tipa kako bi se procenila efikasnost dasatiniba primenjenog jednom dnevno u poređenju sa primenom dasatiniba dva puta dnevno. Rezultati navedeni ispod zasnivaju se na podacima nakon najmanje 2 godine i 7 godina praćenja od početka lečenja dasatinibom.

Studija 1

U ispitivanju CML u hroničnoj fazi, za primarni parametar praćenja odabran je značajan citogenetski odgovor kod pacijenata rezistentnih na imatinib. Glavni sekundarni ishod bio je značajan citogenetski odgovor prema ukupnom nivou dnevne doze kod pacijenata rezistentnih na imatinib. Drugi sekundarni ishodi bili su trajanje značajnog citogenetskog odgovora, PFS i ukupno preživljavanje. Ukupno je bilo randomizovano 670 pacijenata, od kojih je 497 bilo rezistentno na imatinib, u četiri grupe koje su primale sledeće doze dasatiniba: 100 mg jednom dnevno, 140 mg jednom dnevno, 50 mg dva puta dnevno ili 70 mg dva puta dnevno. Medijana trajanja lečenja za sve pacijente koji su još primali terapije uz najmanje 5 godina praćenja (n=205) iznosila je 59 meseci (raspon: 28-66 meseci).

Medijana trajanja lečenja za sve pacijente u 7. godini praćenja iznosila je 29,8 meseci (raspon

<1- 92,9 meseci).

Dasatinib se pokazao efikasnim u svim grupama koje su primale dozu jedanom dnevno, s tim da mu je efikasnost s obzirom na primarni parametar praćenja (razlika u značajnom citogenetskom odgovoru 1,9%; 95% interval pouzdanosti [-6,8% - 10,6%]); međutim, režim lečenja dozom od 100 mg jednom dnevno pokazao je bolju sigurnost i podnošljivost. Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabelama 12 i 13.

Tabela 12: Efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze III: pacijenti sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni na imatinib ili su intolerantni (2- godišnji rezultati)a

Značajan molekularni odgovor kod pacijenata koji su postigli CCyRd (%) (95% CI)

Svi pacijenti 69% (58–79)

Pacijenti rezistentni na imatinib 72% (58–83)

a Rezultati prijavljeni primenom preporučene početne doze od 100 mg jednom dnevno.

b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni posle 4 nedelje): Potpun hematološki odgovor (hronična CML): broj leukocita (WBC) ≤ ULN karakterističan za laboratoriju, trombociti < 450 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi,

<5% mijelocita plus metamijelociti u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne bolesti.

c Kriterijumi citogenetskog odgovora: potpun (0% Ph+ metafaze) ili delimičan (> 0%-35%). Značajan citogenetski odgovor (0%-35%) obuhvata i potpun i delimičan odgovor.

d Kriterijumi značajnog molekularnog odgovora: Definisan kao BCR-ABL/kontrolni transkripti ≤ 0,1% po RQ-PCR u uzorcima periferne krvi.

Tabela 13: Dugoročna efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze 3: pacijenti sa CML u hroničnoj fazi koji su rezistentni na imatinib ili su intolerantnia

Minimalni period praćenja

Zasnovano na proceni po Kaplan-Meir-u, procenat pacijenata lečenih dasatinibom u dozi od 100 mg jednom dnevno koji su održavali značajan citogenetski odgovor u toku 18 meseci postigao se kod 93% (95% CI: [88%-98%]).

Efikasnost se ocenjivala i kod pacijenata koji su bili intolerantni na imatinib. U toj populaciji pacijenata koji su primali dasatinib u dozi od 100 mg jednom dnevno, značajan citogenetski odgovor postigao se kod 77% pacijenata i potpun citogenetski odgovor kod 67% pacijenata.

Studija 2

U ispitivanju uznapredovale faze CML i Ph+ ALL, primarni parametar praćenja bio je značajan hematološki odgovor. Ukupno je randomizovao 611 pacijenata u dve grupe, jednu koja je primala 140 mg dasatiniba jednom dnevno i drugu koja je primala 70 mg dasatiniba dva puta dnevno. Medijana trajanja lečenja iznosila je oko 6 meseci (raspon, 0,03-31 mesec).

Raspored doziranja jednom dnevno imao je uporedivu efikasnost (nije bio inferioran) sa doziranjem dva puta dnevno s obzirom na primarni parametar praćenja efikasnosti (razlika u značajnom hematološkom odgovoru 0,8%; 95% interval pouzdanosti [-7,1% - 8,7%]); međutim, režim lečenja dozom od 140 mg jednom dnevno pokazao je bolju sigurnost i podnošljivost.

Stope odgovora prikazane su u Tabeli 14.

Tabela 14: Efikasnost dasatiniba u ispitivanju optimizacije doze faze III: uznapredovala faza CML i Ph+ ALL (2-godišnji rezultati)a

Faza ubrzanja (n= 158)

Mijeloidna blastna kriza

(n= 75)

Limfoidna blastna kriza (n= 33)

Ph+ALL (n= 40)

a Rezultati prijavljeni primenom preporučene početne doze od 140 mg jednom dnevno (videti odeljak 4.2)

b Kriterijumi hematološkog odgovora (svi odgovori potvrđeni posle 4 nedelje): Značajan hematološki odgovor (MaHR) =potpun hematološki odgovor (CHR) + nema znakova leukemije (NEL engl. no evidence of leukaemia).

CHR: broj leukocita (WBC) ≤ ULN karakterističan za laboratoriju, ANC ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasti u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofili u perifernoj krvi < 20%, i bez ekstramedularne infiltracije.

NEL: isti kriterijumi kao i za CHR, ali ANC ≥ 500/mm3 i < 1000/mm3, ili trombociti ≥ 20 000/mm3 i ≤ 100 000/mm3.

c MCyR uključuje i potpun (0% Ph+ metafaze) i delimičan (> 0%-35%) odgovor. CI = interval pouzdanosti; ULN = gornja granica normalnih vrednosti.

Kod pacijenata sa CML u fazi ubrzanja lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno nije postignuta ni medijana trajanja MaHR ni medijana ukupnog preživljavanja, dok je medijana PFS iznosila 25 meseci.

Kod pacijenata sa CML u mijeloidnoj blastnoj krizi lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 8 meseci, medijana PFS 4 meseca, a medijana ukupnog preživljavanja 8 meseci. Kod pacijenata sa CML u limfoidnoj blastnoj krizi lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 5 meseci, medijana PFS 5 meseci, a medijana ukupnog preživljavanja 11 meseci.

Kod pacijenata sa Ph+ ALL lečenih dozom od 140 mg jednom dnevno, medijana trajanja MaHR iznosila je 5 meseci, medijana PFS 4 meseca, a medijana ukupnog preživljavanja 7 meseci.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski pacijenti sa CML

Među 130 pacijenata sa CML u hroničnoj fazi lečenih u dva pedijatrijska ispitivanja – otvorenom, nerandomizovanom ispitivanju faze I za utvrđivanje raspona doze i otvorenom, nerandomizovanom ispitivanju faze II – 84 pacijenta (isključivo iz ispitivanja faze II) imalo je novodijagnostikovan CML u hroničnoj fazi, a 46 pacijenata (17 iz ispitivanja faze I i 29 iz ispitivanja faze II) bilo je rezistentno na prethodno lečenje imatinibom ili je bilo intolerantno. Devedeset i sedam od 130 pedijatrijskih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi bilo je lečeno dasatinib tabletama u dozi od 60 mg/m2 jednom dnevno (maksimalna doza od 100 mg jednom dnevno za pacijente koji su imali veliku telesnu površinu BSA (body surface area)). Pacijenti su lečeni do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Ključne mere ishoda za efikasnost bile su potpun citogenetski odgovor (CCyR), značajan citogenetski odgovor (MCyR) i značajan molekularni odgovor (MMR). Rezultati efikasnosti prikazani su u Tabeli 15.

Tabela 15: Efikasnost dasatiniba kod pedijatrijskih pacijenata sa CML u hroničnoj fazi. Kumulativni odgovor tokom vremena prema minimalnom periodu praćenja

bolest (N = 51)a

a Pacijenti sa novodijagostikovanom CML u hroničnoj fazi iz pedijatrijskog ispitivanja faze II koji su dobijali lek oralno u obliku tablete.

b Pacijenti sa CML u hroničnoj fazi iz pedijatrijskih ispitivanja faze I i faze II koji su bili rezistentni na lečenje imatinibom ili intolerantni, a dobijali su lek oralno u obliku tablete.

Posle minimalno 7 godina praćenja u pedijatrijskom ispitivanju faze I, medijana trajanja PFS među 17 pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni na imatinib ili intolerantni iznosila je 53,6 meseci, dok je stopa OS iznosila 82,4%.

Kod pacijenata koji su primali lek u obliku tableta u pedijatrijskom ispitivanju faze II, procenjena 24-mesečna stopa PFS kod 51 pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi iznosila je 94,0% (82,6; 98,0), dok je kod 29 pacijenata sa CML u hroničnoj fazi koji su bili rezistentni na imatinib ili intolerantni ta stopa iznosila 81,7% (61,4; 92,0). Posle 24 meseca praćenja, OS je iznosio 100% kod pacijenata sa novodijagnostikovanom bolešću i 96,6% kod onih koji su bili rezistentni na imatinib ili intolerantni.

U pedijatrijskom ispitivanju faze II, kod 1 pacijenta sa novodijagnostikovanom bolešću i 2 pacijenta koja su bila rezistentna na imatinib ili intolerantna došlo je do progresije CML do faze blastne krize.

Bila su 33 pedijatrijska pacijenta sa novodijagnostikovanom CML u hroničnoj fazi koja su primala dasatinib prašak za oralnu suspenziju u dozi od 72 mg/m2. Uz tu je dozu postignuta

30% manja izloženost od one koja se postiže uz preporučenu dozu. Kod tih je pacijenata CCyR posle 12 meseci iznosio 87,9% [95% CI: (71,8 - 96,6)], a MMR 45.5% [95% CI: (28,1 - 63,6)].

Među pedijatrijskim pacijentima sa CML u hroničnoj fazi lečenim dasatinibom koji su prethodno bili izloženi imatinibu, na kraju lečenja otkrivene su sledeće mutacije: T315A, E255K i F317L. Međutim, mutacije E255K i F317L pronađene su i pre lečenja. Među pacijentima sa novodijagnostikovanim CML u hroničnoj fazi nisu pronađene mutacije na kraju lečenja.

Pedijatrijski pacijenti sa ALL

Efikasnost dasatiniba u kombinaciji sa hemioterapijom procenjivala se u pivotalnom ispitivanju sprovedenom kod pedijatrijskih pacijenata starijih od godinu dana sa novodijagnostikovanim Ph+ ALL.

U ovom multicentričnom ispitivanju faze II kontrolisanom podacima iz prethodnih ispitivanja, u kojem se ispitivao dasatinib kao dodatak standardnoj hemioterapiji, 106 pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim Ph+ ALL, od kojih su njih 104 imala potvrđen Ph+ ALL, primalo je dasatinib u dnevnoj dozi od 60 mg/m2 prema režimu kontinuirane primene u toku najviše 24 meseca, u kombinaciji sa hemioterapijom. Osamdeset i dva pacijenta primala su isključivo tablete dasatiniba, dok su 24 pacijenta primila dasatinib u obliku praška za oralnu suspenziju najmanje jednom, a njih 8 primalo je dasatinib isključivo u obliku praška za oralnu suspenziju. Osnovni hemioterapijski režim bio je jednak onom koji se primenjivao u ispitivanju AIEOP-BFM ALL 2000 (standardni hemioterapijski protokol sastavljen od više lekova). Primarni parametar praćenja za efikasnost bilo je trogodišnje preživljavanje bez događaja (EFS), čija je stopa iznosila 65,5% (55,5; 73,7).

Stopa negativnih nalaza minimalne rezidualne bolesti (engl. Minimal residual disease, MRD), procenjena na osnovu preuređenja baza u genu za Ig/TCR do kraja konsolidacije, iznosila je 71,7% kod svih lečenih pacijenata. Kada se ta stopa izračunavala na osnovu 85 pacijenta kod kojih su se mogli oceniti podaci za Ig/TCR, procenjena je na 89,4%. Stopa negativnih nalaza na MRD na kraju indukcije i konsolidacije izmerena protočnom citometrijom iznosila je 66,0% odnosno 84,0%.

Farmakokinetika dasatiniba ispitana je kod 229 zdravih odraslih ispitanika i 84 pacijenta.

Resorpcija

Dasatinib se brzo resorbuje kod pacijenata nakon oralne primene, a maksimalnu koncentraciju postiže između 0,5-3 sata. Nakon oralne primene, povećanje prosečne izloženosti (PIKτ) otprilike je proporcionalno povećanju doze u rasponu doza od 25 mg do 120 mg dva puta dnevno.

Ukupno srednje terminalno poluvreme eliminacije dasatiniba kod pacijenata iznosi oko 5-6 sati.

Podaci prikupljeni kod zdravih ispitanika koji su primili pojedinačnu dozu dasatiniba od 100 mg 30 minuta posle obroka sa visokim sadržajem masti ukazuju na 14%-tno povećanje prosečne vrednosti PIK-a dasatiniba. Obrok sa niskim sadržajem masti 30 minuta pre primene dasatiniba rezultirao je 21%-tnim povećanjem prosečne vrednosti PIK-a dasatiniba. Primećeni uticaji hrane ne predstavljaju klinički važne promene u izloženosti. Varijabilnost u izloženosti dasatinibu izraženija je nakon primene natašte

(47% CV) nego nakon primene uz obrok sa niskim sadržajem masti (39% CV) ili obrok sa visokim sadržajem masti (32% CV).

Prema analizi populacijske farmakokinetike u populaciji pacijenata procenjeno je da je varijabilnost u izloženosti dasatinibu prvenstveno posledica varijabilnosti u bioraspoloživosti u pojedinim vremenskim tačkama (44% CV) i u manjoj meri posledica interindividualne varijabilnosti u bioraspoloživosti i interindividualne varijabilnosti u klirensu (30% odnosno 32% CV). Ne očekuje se da će ta nasumična varijabilnost u izloženosti u pojedinim vremenskim tačkama uticati na ukupnu izloženost i efikasnost ili bezbednost.

Distribucija

Dasatinib kod pacijenata ima veliki prividni volumen distribucije (2505 L) i koeficijent varijacije (CV% 93%), što ukazuje na to da se lek široko distribuira u ekstravaskularnom prostoru. Na osnovu in vitro ispitivanja, vezivanje dasatiniba za proteine plazme pri klinički značajnim koncentracijama iznosilo je oko 96%.

Biotransformacija

Dasatinib se kod ljudi obimno metaboliše, uz pomoć mnogih enzima uključenih u stvaranje njegovih metabolita. Kod zdravih ispitanika koji su primili 100 mg dasatiniba obeleženog [14C], nepromenjen dasatinib činio je 29% cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi. Koncentracija u plazmi i aktivnost izmerena in vitro pokazuju da metaboliti dasatiniba najverovatnije ne igraju veliku ulogu u posmatranoj farmakologiji leka. CYP3A4 je glavni enzim za metabolizam dasatiniba.

Eliminacija

Srednja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije dasatiniba je od 3 sata do 5 sati. Srednja vrednost prividnog klirensa posle oralne primene iznosi 363,8 L/hr (CV% 81,3%).

Eliminacija se odvija pretežno putem fecesa, uglavnom u obliku metabolita. Nakon oralne primene pojedinačne doze dasatiniba obeleženog sa [14C], oko 89% doze eliminisalo se u roku od 10 dana, s tim da je 4% radioaktivnosti bilo otkriveno u urinu, a 85% u fecesu.

Nepromenjen dasatinib činio je 0,1% doze u urinu i 19% doze u fecesu, dok su ostatak doze činili metaboliti.

Oštećenje funkcije jetre i bubrega

Uticaj oštećenja funkcije jetre na farmakokinetiku pojedinačne doze dasatiniba procenjivan je kod 8 pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre koji su primali dozu od 50 mg i 5 pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre koji su primali dozu od 20 mg u odnosu na odgovarajuće zdrave ispitanike koji su primali dozu od 70 mg dasatiniba. Srednje vrednosti Cmax i PIK-a dasatiniba prilagođene za dozu od 70 mg bile su smanjene za 47% kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na 8% kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, srednje vrednosti Cmax i PIK-a prilagođene dozi od 70 mg bile su smanjene za 43% u odnosu na 28% kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre (videti odeljke 4.2. i 4.4.).

Dasatinib i njegovi metaboliti minimalno se izlučuju putem bubrega. Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dasatiniba procenjena je kod 104 pedijatrijska pacijenta sa leukemijom ili solidnim tumorima (72 koja su primala lek u obliku tablete, a 32 u obliku praška za oralnu suspenziju).

U ispitivanju farmakokinetike kod pedijatrijskih pacijenata izloženost dasatinibu normalizovana za dozu (Cavg, Cmin i Cmax) izgleda da je slična kod 21 pacijenta sa CML u hroničnoj fazi i 16 pacijenta sa Ph+ ALL.

Farmakokinetika dasatiniba u obliku tablete procenjivana je kod 72 pedijatrijska pacijenta sa relapsnom ili refraktornom leukemijom ili solidnim tumorima u oralnim dozama u rasponu od 60 do 120 mg/m2 jednom dnevno i dozama od 50 do 110 mg/m2 dva puta dnevno. Podaci su objedinjeni iz dva ispitivanja, a pokazali su da se dasatinib brzo resorbuje. Srednja vrednost Tmax primećena je između 0,5 i 6 sati posle primene, a srednja vrednost poluvremena eliminacije kretala se od 2 do 5 sati kod svih doza i u svim starosnim grupama. Farmakokinetika dasatiniba pokazala je proporcionalnost dozi, a kod pedijatrijskih pacijenata uočeno je povećanje izloženosti povezano sa dozom. Nije bilo značajne razlike u farmakokinetici dasatiniba između dece i adolescenata. Geometrijske srednje vrednosti Cmax, PIK(0-T) i PIK(INF) dasatiniba normalizovane za dozu bile su slične kod dece i adolescenata pri različitim dozama. Prema simulaciji zasnovanoj na populacijskom farmakokinetičkom modelu, očekuje se da će preporučeno doziranje tableta prema kategorijama telesne mase navedeno u odeljku 4.2 dovesti do slične izloženosti kao tablete u dozi od 60 mg/m2. Te podatke treba uzeti u obzir ako pacijente treba prebaciti sa tableta na prašak za oralnu suspenziju ili obrnuto.

Pretklinički sigurnosni profil dasatiniba procenjen je u nizu ispitivanja in vitro i in vivo

na miševima, pacovima, majmunima i zečevima.

Primarni toksični efekti su se pojavili u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu. Toksični efekti u gastrointestinalnom traktu ograničavaju dozu kod pacova i majmuna, pošto je crevo bilo redovno ciljni organ. Kod pacova su minimalna do umerena smanjenja parametara eritrocita bila praćena promenama u koštanoj srži; slične promene desile su se i kod majmuna, ali sa manjom učestalošću. Limfoidna toksičnost kod pacova sastojala se od limfoidne deplecije u limfnim čvorovima, slezini i timusu, i smanjene težine limfnih organa. Promene u gastrointestinalnom, hematopoetskom i limfnom sistemu bile su reverzibilne i povukle su se nakon prestanka lečenja.

Bubrežne promene kod majmuna lečenih do 9 meseci bile su ograničene na povećanje pozadinske

mineralizacije u bubrezima. Primećena su krvarenja kože u akutnom ispitivanju pojedinačne oralne doze kod majmuna, ali nisu primećena u ispitivanjima ponovljene doze ni kod majmuna ni kod pacova. Kod pacova je dasatinib inhibirao agregaciju trombocita in vitro i produžio vreme krvarenje iz kutikule in vivo, ali nije izazivao spontana krvarenja.

Dejstvo dasatiniba in vitro na hERG i Purkinjeova vlakna pokazuje da dasatinib ima potencijal produženja faze repolarizacije srčanih komora (QT interval). Međutim, u in vivo telemetrijskom ispitivanju pojedinačne doze budnih majmuna nije bilo promena u QT intervalu ili obliku EKG talasa.

Dasatinib nije pokazao mutageno delovanje na bakterijske kulture in vitro (Amesov test) niti je

imao genotoksične efekte u in vivo sprovedenom mikronukleusnom testu kod pacova. Dasatinib je in vitro imao klastogeno delovanje na deljenje ćelija jajnika kineskog hrčka (CHO ćelije).

Dasatinib nije uticao na plodnost mužjaka i ženki pacova u konvencionalnom ispitivanju plodnosti niti na rani embrionalni razvoj kod pacova, ali je izazvao embrioletalne efekte pri dozama sličnim kliničkim dozama kod ljudi. U ispitivanjima embriofetalnog razvoja, dasatinib je imao embrioletalne efekte sa posledičnim smanjenjem veličine legla kod pacova i izazvao promene u fetalnom skeletu kako pacova, tako i zečeva. Ti su se efekti javili pri dozama koje nisu imale toksične efekte na majku, što znači da dasatinib ima selektivne toksične efekte na reprodukciju od faze implantacije do završetka organogeneze.

Kod miševa je dasatinib izazivao imunosupresiju, koja je zavisila od doze i efikasno se rešavala smanjenjem doze i/ili promenama u rasporedu doziranja. Dasatinib je imao fototoksični potencijal u jednom in vitro ispitivanju na mišjim fibroblastima pomoću testa preuzimanja neutralne crvene boje (engl. neutral red uptake phototoxicity assay). Dasatinib se nije smatrao fototoksičnim in vivo posle oralne primene pojedinačne doze kod ženki bezdlakog miša, pri čemu je njihova izloženost bila trostruko veća od izloženosti ljudi posle primene preporučene terapijske doze (zasnovane na PIK vrednosti).

U dvogodišnjem ispitivanju karcinogenosti, pacovi su dobijali oralne doze dasatiniba od 0,3; 1 i 3 mg/kg dnevno. Pri najvišoj dozi nivo izloženosti leku u plazmi (PIK) generalno je

odgovarao izloženosti čoveka pri preporučenom rasponu početne doze od 100 mg do 140 mg. Primećeno je statistički značajno povećanje kombinovane učestalosti karcinoma pločastih ćelija i papiloma materice i cerviksa ženki koje su dobijale velike doze i adenoma prostate mužjaka koji su primali male doze. Važnost ovih nalaza dobijenih u ispitivanjima kancerogenosti na pacovima za ljude nije poznata.

Jezgro tablete Laktoza, monohidrat

Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Hidroksipropilceluloza Magnezijum-stearat

Film obloga tablete Laktoza, monohidrat Hipromeloza

Titan-dioksid (E171) Triacetin

Nije primenjivo.

3 godine.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Nodriga, 20 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera deljivih na pojedinačne doze (6 h (10 h 1))- ukupno 60 film tableta i Uputstvo za lek.

Nodriga, 50 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera deljivih na pojedinačne doze (6 h (10 h1))- ukupno 60 film tableta i Uputstvo za lek.

Nodriga, 70 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera deljivih na pojedinačne doze (6 h (10 h 1))- ukupno 60 film tableta i Uputstvo za lek.

Nodriga, 100 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera deljiva na pojedinačne doze (3 h (10 h 1))- ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nodriga, 140 mg, film tablete

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (3 h 10)-ukupno 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Film tablete sastoje se od jezgra tablete sa film oblogom da se spreči izlaganje zdravstvenih radnika aktivnoj supstanci. Preporučuje se upotreba rukavica od lateksa ili nitrila za odgovarajuće odlaganje prilikom rukovanja tabletama koje se nehotice drobe ili razbiju, kako bi se minimizirao rizik od dermalne izloženosti.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.

Lek Nodriga sadrži aktivnu supstancu dasatinib. Ovaj lek se koristi za lečenje hronične mijeloidne leukemije (HML) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od najmanje godinu dana. Leukemija je rak belih krvnih ćelija. Bele krvne ćelije uobičajeno pomažu organizmu da se odbrani od infekcije. Kod pacijenata sa HML, bele krvne ćelije koje se zovu granulociti počnu nekontrolisano da se umnožavaju. Lek Nodriga sprečava umnožavanje tih leukemijskih ćelija.

Lek Nodriga se takođe koristi za lečenje akutne limfoblastne leukemije (ALL) sa pozitivnim Filadelfija hromozomom (Ph +) kod odraslih, adolescenata i dece uzrasta od najmanje godinu dana kao i limfoidne blastne hronične mijeloidne leukemije kod odraslih kod kojih prethodno lečenje nije dovelo do poboljšanja. Kod pacijenata sa ALL, bele krvne ćelije koje se zovu limfociti prebrzo se množe i predugo žive. Lek Nodriga sprečava rast tih leukemijskih ćelija.

Ako imate dodatnih pitanja o načinu delovanja leka Nodriga ili zašto Vam je propisan ovaj lek, obratite se Vašem lekaru.

• ukoliko ste alergični (preosetljivi) na dasatinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6).

U slučaju da biste mogli biti alergični, potražite savet od Vašeg lekara.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Nodriga:

• ako uzimate lekove za razređivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka (videti odeljak „Drugi lekovi i lek Nodriga”),
• ako imate ili ste imali problema sa jetrom ili srcem,
• ako počnete otežano da dišete, osetite bol u grudima ili počnete da kašljete dok uzimate lek Nodriga; ovo može biti znak da se u plućima ili grudima zadržava voda (što se češće javlja kod pacijenata od 65 godina i starijih) ili znak promena na krvnim sudovima koji snabdevaju pluća,
• ako ste nekada imali ili možda imate infekciju izazvanu virusom hepatitisa B. To je zato što lek Nodriga može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Pre početka lečenja lekar će pažljivo pregledati pacijente radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije,
• ako Vam se tokom lečenja lekom Nodriga jave modrice, krvarenje, povišena telesna temperatura, umor i konfuzija, obratite se svom lekaru. To može biti znak oštećenja krvnih sudova koje se zove trombotična mikroangiopatija (TMA).

Lekar će redovno kontrolisati Vaše zdravstveno stanje kako bi proverio ima li lek Nodriga željeni učinak. Takođe ćete tokom uzimanja leka Nodriga redovno obavljati analize krvi.

Deca i adolescenti

Ovaj lek se ne sme davati deci mlađoj od godinu dana. Postoje ograničeni podaci o upotrebi leka Nodriga kod ove grupe pacijenata. Rast i razvoj kostiju dece koja uzimaju lek Nodriga pažljivo će se pratiti.

Drugi lekovi i lek Nodriga

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ukoliko uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Lek Nodriga se uglavnom razgrađuje u jetri. Određeni lekovi mogu uticati na delovanje leka Nodriga ako se uzimaju istovremeno.

Lekovi koji se ne smeju uzimati zajedno sa lekom Nodriga:

• ketokonazol, itrakonazol - lekovi protiv gljivica,
• eritromicin, klaritromicin, telitromicin – antibiotici,
• ritonavir - antivirusni lek,
• fenitoin, karbamazepin, fenobarbital - koriste se za lečenje epilepsije,
• rifampicin - koristi se u lečenju tuberkuloze,
• famotidin, omeprazol - lekovi koji blokiraju kiselinu u želucu,
• kantarion - biljni preparat koji se izdaje bez lekarskog recepta i koristi se u lečenju

depresije i drugih stanja (biljka poznata i pod imenom Hypericum perforatum).

Ne uzimajte lekove koji neutrališu kiselinu u želucu (antacidi poput aluminijum hidroksida ili magnezijum hidroksida) 2 sata pre ili 2 sata posle uzimanja leka Nodriga.

Obavestite Vašeg lekara ukoliko uzimate lekove za razređivanje krvi ili sprečavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

Uzimanje leka Nodriga sa hranom i pićima

Lek Nodriga se ne sme uzimati sa grejpfrutom, niti sokom od grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Lek Nodriga se ne sme uzimati tokom trudnoće osim ako to nije apsolutno neophodno. Vaš lekar će razgovarati sa Vama o mogućim rizicima prilikom uzimanja leka Nodriga tokom trudnoće.

Muškarcima i ženama koji uzimaju lek Nodriga savetuje se da tokom lečenja koriste efikasnu kontracepciju.

Ako dojite, obavestite o tome svog lekara. Treba da prestanete sa dojenjem dok uzimate lek Nodriga.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Budite posebno oprezni prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama ukoliko se kod Vas jave neželjena dejstva kao što su vrtoglavica ili zamagljen vid.

Lek Nodriga sadrži laktozu

U slučaju intolerancije na pojedine šećere, obratite se Vašem lekaru pre upotrebe ovog leka.

Lek Nodriga će Vam propisati samo lekar sa iskustvom u lečenju leukemije. Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je objasnio Vaš lekar. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom. Lek Nodriga se propisuje odraslim pacijentima i deci uzrasta od najmanje godinu dana.

Početna doza koja se preporučuje kod odraslih pacijenata u hroničnoj fazi HML iznosi 100 mg jednom dnevno.

Početna doza koja se preporučuje kod odraslih pacijenata sa HML u fazi ubrzanja ili blastnoj krizi ili Ph+ ALL iznosi 140 mg jednom dnevno.

Doziranje kod dece u hroničnoj fazi HML ili Ph+ ALL se određuje prema telesnoj masi. Dasatinib se primenjuje jednom dnevno oralno u obliku Nodriga tableta ili praška za oralnu suspenziju. Lek Nodriga tablete se ne preporučuju pacijentima telesne mase manje od 10 kg. Prašak za oralnu suspenziju treba primeniti kod pacijenata koji imaju telesnu masu manju od 10 kg i kod pacijenata koji ne mogu da gutaju tablete. Možda će biti potrebno promeniti dozu leka pri prelasku sa jednog oblika na drugi (tj. tablete i prašak za oralnu suspenziju), zbog toga nemojte prelaziti sa jednog oblika leka na drugi. Dasatinib u obliku praška za oralnu suspenziju nije dostupan na tržištu Srbije. Nije moguće uvesti terapiju lekom Nodriga kod pedijatrijskih i odraslih pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu.

Lekar Vašeg deteta će odrediti odgovarajući oblik i dozu leka na osnovu telesne mase deteta, bilo kakvih neželjenih reakcija i odgovora na terapiju. Početna doza dasatiniba za decu izračunava se na osnovu telesne mase kako je prikazano u nastavku:

a Tableta se ne preporučuje za pacijente čija je telesna masa manja od 10 kg; kod tih pacijenata treba koristiti prašak za oralnu suspenziju.

Nema preporuka za doziranje leka Nodriga kod dece mlađe od godinu dana.

U zavisnosti od odgovora na terapiju, lekar Vam može preporučiti veće ili manje doze ili čak nakratko prekinuti lečenje. Za veće ili manje doze, možda ćete morati koristiti kombinaciju tableta različitih jačina.

Kako se uzima lek Nodriga

Tablete uzmite svakog dana u isto vreme. Tablete treba progutati cele. Tablete se ne smeju drobiti, lomiti ni žvakati. Ne smeju se rastvarati. Ne možete biti sigurni da ste uzeli tačnu dozu ako zdrobite, prelomite, žvaćete ili rastvarate tablete. Lek Nodriga tablete se mogu uzimati sa hranom ili bez hrane.

Posebna uputstva za rukovanje lekom Nodriga

Mala je verovatnoća da će tablete leka Nodriga biti zdrobljene. Ali ako jesu, osobe koje dolaze u kontakt sa tabletama, a nisu pacijenti, moraju koristiti rukavice za jednokratnu upotrebu dok rukuju lekom Nodriga.

Koliko dugo treba uzimati lek Nodriga

Lek Nodriga uzimajte svakodnevno sve dok Vam lekar ne kaže da prestanete. Uzimajte lek Nodriga onoliko dugo koliko je propisano.

Ako ste uzeli više leka Nodriga nego što treba

Ako ste slučajno uzeli previše tableta, odmah se obratite svom lekaru. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Nodriga

Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu. Uzmite sledeću dozu prema rasporedu u uobičajeno vreme.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Znaci ozbiljnih neželjenih dejstava mogu biti sledeći:

• ako imate bol u grudima, otežano disanje, kašalj i nesvesticu,
• ako se kod Vas javi neočekivano krvarenje ili modrice, bez prethodne povrede,
• ako vidite krv u povraćenom sadržaju, stolici ili mokraći, ili imate crnu stolicu,
• ako se kod Vas jave znaci infekcije poput povišene telesne temperature, ozbiljne drhtavice,
• ako se kod Vas javi povišena telesna temperatura, zapaljenje usta ili grla, pojava plikova ili ljuštenja kože i/ili sluzokože.

Odmah obavestite lekara ako primetite nešto od gore navedenog.

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• infekcije: (uključujući bakterijske, virusne i gljivične),
• srce i pluća: nedostatak vazduha,
• digestivni problemi: proliv, mučnina, povraćanje,
• koža, kosa, oko, opšti poremećaji: osip na koži, povišena telesna temperatura, oticanje lica, šaka i stopala, glavobolja, osećaj umora ili slabosti, krvarenje,
• bol: bol u mišićima (tokom lečenja ili nakon njegovog prekida), bol u stomaku (abdominalni bol),
• analize krvi mogu pokazati: smanjen broj krvnih pločica, smanjen broj belih krvnih ćelija

(neutropenija), anemiju, tečnost oko pluća.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

 infekcije: zapaljenje pluća, infekcija izazvana virusom herpesa (uključujući citomegalovirus - CMV), infekcija gornjih disajnih puteva, ozbiljne infekcije krvi ili tkiva (uključujući povremene slučajeve sa smrtnim ishodom),

• srce i pluća: palpitacije (jako lupanje srca), nepravilni otkucaji srca, kongestivna insuficijencija srca, oslabljen srčani mišić, visok krvni pritisak, povišen krvni pritisak u plućima, kašalj.
• digestivni problemi: poremećaj apetita, poremećaj čula ukusa, nadutost ili nadimanje stomaka, zapaljenje debelog creva, zatvor, gorušica, ulkusi u ustima, povećanje telesne mase, gubitak telesne mase, gastritis,
• koža, kosa, oko, opšti poremećaji: trnci po koži, svrab, suva koža, akne, upalne promene na koži, neprekidni šum u ušima, gubitak kose, obilno znojenje, poremećaji vida (uključujući zamagljen vid i poremećaj vida), suvoća oka, modrice, depresija, nesanica, naleti crvenila, vrtoglavica, kontuzija (modrice), anoreksija, pospanost, generalizovani edem,
• bol: bol u zglobovima, slabost mišića, bol u grudima, bol u šakama i stopalima, drhtavica, ukočenost mišića i zglobova, spazam mišića,
• analize krvi mogu pokazati: tečnost oko srca, tečnost u plućima, aritmiju, febrilnu neutropeniju, krvarenje u digestivnom traktu, veliku koncentraciju mokraćne kiseline u krvi.

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• srce i pluća: srčani udar (uključujući smrtni ishod), zapaljenje srčane ovojnice (fibrozna membrana), nepravilni otkucaji srca, bol u grudima zbog smanjene snabdevenosti srca krvlju (angina), snižen krvni pritisak, suženje disajnih puteva koje može izazvati poteškoće sa disanjem, astma, povišen krvni pritisak u plućnim arterijama (krvnim sudovima),
• digestivni problemi: zapaljenje pankreasa, peptički ulkus, zapaljenje jednjaka, otečen stomak, rascep kože na analnom kanalu, poteškoće pri gutanju, zapaljenje žučne kese, začepljenje žučnih kanala, gastroezofagealni refluks (stanje kod kojeg se želudačna kiselina i sadržaj želuca vraćaju u grlo),
• koža, kosa, oko, opšti poremećaji: alergijska reakcija, uključujući bolne, crvene kvržice na koži (erythema nodosum), anksioznost, zbunjenost, promene raspoloženja, smanjenje seksualnog nagona, nesvestica, tremor, zapaljenje oka koja uzrokuje crvenilo ili bol, bolest kože sa karakterističnim osetljivim, crvenim, dobro definisanim mrljama sa iznenadnim javljanjem povišene telesne temperature i povećanjem broja belih krvnih ćelija (neutrofilna dermatoza), gubitak sluha, osetljivost na svetlo, oštećenje vida, pojačano suzenje oka, poremećaj boje kože, zapaljenje potkožnog masnog tkiva, ulkus kože, plikovi na koži, poremećaj noktiju, poremećaj kose, poremećaj ruku-nogu, insuficijencija bubrega, učestalo mokrenje, povećanje grudi kod muškaraca, poremećaj menstrualnog ciklusa, osećaj opšte slabosti i nelagode, smanjena funkcija štitne žlezde, gubitak ravnoteže prilikom hoda, osteonekroza (bolest kod koje je smanjen dotok krvi u kosti, što može uzrokovati gubitak i odumiranje kosti), artritis, oticanje kože na bilo kom delu na telu,
• bol: zapaljenje vena koja može uzrokovati crvenilo, osetljivost i otok, zapaljenje tetiva,
• mozak: gubitak pamćenja,
• analize krvi mogu pokazati: abnormalne rezultate analize krvi i moguću oslabljenu funkciju bubrega uzrokovanu otpadnim proizvodima od umirućeg tumora (sindrom lize tumora), niske vrednosti albumina u krvi, niske vrednosti limfocita (jedne vrste belih krvnih ćelija) u krvi, visoke vrednosti holesterola u krvi, otečene limfne žlezde, krvarenje u mozgu, nepravilnu električnu aktivnost srca, uvećano srce, zapaljenje jetre, proteine u urinu, povećane vrednosti kreatin fosfokinaze (enzim koji se većinom nalazi u srcu, mozgu i skeletnim mišićima), povećane vrednosti troponina (enzima koji se pretežno nalazi u srcu i skeletnim mišićima), povećane vrednosti gama-glutamiltransferaze (enzima koji se pretežno nalazi u jetri), pojavu tečnosti mlečnog izgleda oko pluća (hilotoraks).

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• srce i pluća: povećanje desne komore srca, zapaljenje srčanog mišića, skup stanja koja proizilaze iz blokade snabdevenosti srčanog mišića krvlju (akutni koronarni sindrom), srčani zastoj (prekid protoka krvi iz srca), bolest koronarnih (srčanih) arterija, zapaljenje tkiva koje obavija srce i pluća, krvni ugrušci, krvni ugrušci u plućima,
• digestivni problemi: gubitak vitalnih hranjivih materija kao što su proteini iz digestivnog trakta, opstrukcija creva, analna fistula (abnormalan otvor koji vodi od anusa do kože oko anusa), oštećenja funkcije bubrega, šećerna bolest,
• koža, kosa, oko, opšti poremećaji: grčevi, zapaljenje optičkog nerva koja može izazvati potpuni ili delimični gubitak vida, plavo ljubičaste mrlje na koži, neuobičajeno pojačana funkcija štitne žlezde, zapaljenje štitne žlezde, ataksija (stanje povezano sa nedostatkom mišićne koordinacije), poteškoće pri hodanju, spontani pobačaj, zapaljenje krvnih sudova kože, fibroza kože,
• mozak: moždani udar, privremena epizoda poremećaja neurološke funkcije uzrokovana gubitkom protoka krvi, paraliza nerva lica, demencija,
• imunski sistem: teška alergijska reakcija,
• mišićno-koštani sistem i vezivno tkivo: odloženo zarastanje zaobljenih delova koji čine zglobove (epifize); sporiji rast ili zastoj u rastu.

Ostala prijavljena neželjena dejstva čija učestalost nije poznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• zapaljenje pluća,
• krvarenje u želucu ili crevima koje može dovesti do smrti,
• ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije izazvane virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekcija jetre),
• reakcija sa povišenom telesnom temperaturom, plikovima na koži i ulceracijom sluzokože,
• bolest bubrega sa simptomima koji uključuju edeme i odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova kao što su proteini u urinu i niske vrednosti proteina u krvi,
• oštećenje krvnih sudova koje se zove trombotična mikroangiopatija (TMA), uključujući smanjen broj crvenih krvnih ćelija, smanjen broj krvnih pločica i stvaranje krvnih ugrušaka Lekar će Vas pregledati tokom trajanja lečenja zbog navedenih neželjenih dejstava.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Nodriga posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:“. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

• Aktivna supstanca je dasatinib.

Jedna film tableta sadrži 20 mg, 50 mg, 70 mg, 100 mg ili 140 mg dasatiniba.

• Pomoćne supstance:

Tabletno jezgro: laktoza, monohidrat; celuloza, mikrokristalna; kroskarmeloza-natrijum; hidroksipropilceluloza; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete: laktoza, monohidrat; hipromeloza; titan-dioksid (E171); triacetin.

Kako izgleda lek Nodriga i sadržaj pakovanja

Nodriga, 20 mg, film tablete

Bele do skoro bele, bikonveksne, okrugle film tablete prečnika približno 5,6 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj strani i oznakom „20“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera deljivih na pojedinačne doze (6 h (10 h 1)) - ukupno 60 film tableta i Uputstvo za lek.

Nodriga, 50 mg, film tablete

Bele do skoro bele, bikonveksne, ovalne film tablete dužine približno 11 mm i širine približno 6 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj strani i oznakom „50“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera deljivih na pojedinačne doze (6 h (10 h 1)) - ukupno 60 film tableta i Uputstvo za lek.

Nodriga, 70 mg, film tablete

Bele do skoro bele, bikonveksne, okrugle film tablete prečnika približno 9,1 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj strani i oznakom „70“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 6 blistera deljivih na pojedinačne doze (6 h (10 h 1)) - ukupno 60 film tableta i Uputstvo za lek.

Nodriga, 100 mg, film tablete

Bele do skoro bele, bikonveksne, ovalne film tablete dužine približno 15,1 mm i širine približno 7,1 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj strani i oznakom „100“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister deljiv na pojedinačne doze.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera deljiva na pojedinačne doze (3 h (10 h 1)) - ukupno 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nodriga, 140 mg, film tablete

Bele do skoro bele, bikonveksne, okrugle film tablete prečnika približno 11,7 mm, sa utisnutom oznakom „D7SB“ na jednoj strani i oznakom „140“ na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje leka je oPA/Al/PVC/Al blister.

Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera sa po 10 film tableta (3 h 10) - ukupno 30 film tableta i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole

ALKALOID D.O.O. BEOGRAD

Prahovska 3, Beograd

Proizvođač

ALKALOID AD SKOPLjE

Bulevar Aleksandar Makedonski 12, Skopje, Republika Severna Makedonija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

April, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Nodriga, 20 mg, film tablete: 515-01-04296-20-001 od 12.04.2023.

Nodriga, 50 mg, film tablete: 515-01-04297-20-001 od 12.04.2023.

Nodriga, 70 mg, film tablete: 515-01-04298-20-001 od 12.04.2023.

Nodriga, 100 mg, film tablete: 515-01-04299-20-001 od 12.04.2023.

Nodriga, 140 mg, film tablete: 515-01-04300-20-001 od 12.04.2023.