Caduet® 10mg+10mg film tableta

Lek Caduet je indikovan za prevenciju kardiovaskularnih događaja kod hipertenzivnih pacijenata sa tri istovremena kardiovaskularna faktora rizika, sa normalnim do blago povećanim vrednostima holesterola, bez klinički dokazane koronarne bolesti srca gde se kombinovana primena amlodipina i male doze atorvastatina smatra pogodnom i u saglasnosti sa važećim terapijskim smernicama (videti odeljak 5.1).

Lek Caduet treba koristiti kada je odgovor na dijetu i druge nefarmakološke mere neodgovarajući.

Doziranje

Uobičajena početna doza je 10 mg/5 mg, jednom dnevno.

Ako se utvrdi da je potrebna bolja kontrola krvnog pritiska, može se primeniti doza od 10 mg/10 mg jednom dnevno.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Caduet je kontraindikovan kod pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre (videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Caduet kod dece i adolescenata nisu utvrđeni. Zbog toga se ne preporučuje primena leka Caduet u ovim populacijama.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).

Primena u kombinaciji sa drugim lekovima

Ako je neophodna istovremena primena atorvastatina sa ciklosporinom, u tom slučaju doza atorvastatina ne treba da bude veća od 10 mg (videti odeljak 4.5).

Kod pacijenata koji istovremeno sa atorvastatinom primenjuju elbasvir/grazoprevir, koji se koriste u terapiji hepatitisa C, ili letermovir, koji se koristi u profilaksi infekcije citomegalovirusom, doza atorvastatina ne sme da bude veća od 20 mg/dan (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Ne preporučuje se primena atorvastatina kod pacijenata koji primenjuju letermovir istovremeno sa ciklosporinima (videti odeljke 4.4 i 4.5).

Lek Caduet se može primenjivati ili samostalno ili u kombinaciji sa drugim antihipertenzivnim lekovima, ali ne treda da se koristiti u kombinaciji sa drugim blokatorom kalcijumskih kanala ili drugim statinima.

Način primene

Lek Caduet se primenjuje oralno.

Lek se može uzeti u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje.

Lek Caduet je kontraindikovan kod pacijenata:

• koji imaju preosetljivost na dihidropiridine*, aktivne supstance amlodipin i atorvastatin ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,
• koji imaju aktivno oboljenje jetre ili neobjašnjivo perzistentno povećanje vrednosti transaminaza u serumu koje je tri puta veće od gornje granične vrednosti,
• tokom trudnoće i dojenja, kao i kod žena u reproduktivnom periodu, koje ne koriste odgovarajuće kontraceptivne mere (videti odeljak 4.6),
• u kombinaciji sa itrakonazolom, ketokonazolom i telitromicinom (videti odeljak 4.5),
• koji imaju tešku hipotenziju,
• koji imaju šok (uključujući kardiogeni šok),
• koji imaju opstrukciju izlaznog trakta leve komore (npr. aortna stenoza visokog stepena),
• koji imaju hemodinamski nestabilnu srčanu insuficijenciju nakon akutnog infarkta miokarda,
• koji su na terapiji kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir, lekovima protiv hepatitisa C.

*amlodipin je dihidropiridinski blokator kalcijumovih kanala

Srčana insuficijencija

Pacijente sa srčanom insuficijencijom treba lečiti sa oprezom. U dugotrajnoj, placebo-kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klase III i IV) zabeležena je veća incidencija pojave edema pluća u grupi koja je primala amlodipin u odnosu na placebo (videti odeljak 5.1). Blokatore kalcijumovih kanala, uključujući amlodipin, treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom zbog mogućeg povećanja rizika od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.

Oštećenje funkcije jetre

Potrebno je sprovesti funkcionalne testove jetre pre uvođenja terapije, periodično nakon toga i kod pacijenata kod kojih se pojavi bilo koji znak ili simptom koji ukazuju na oboljenje jetre. U slučaju povećanja vrednosti transaminaza, potrebno je praćenje do normalizacije promenjenih vrednosti.

Ako se nastavi povećanje vrednosti ALT ili AST, koje premašuju vrednosti 3 puta veće od gornje granične vrednosti (engl. upper limit of normal, ULN), terapiju treba prekinuti.

Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo i vrednosti PIK su povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, i za ove pacijente nisu ustanovljene preporuke za doziranje.

Zbog atorvastatina kao aktivne supstance, lek Caduet treba upotrebljavati sa oprezom kod pacijenata koji konzumiraju značajne količine alkohola, kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre i/ili kod onih sa oboljenjima jetre u istoriji bolesti.

Dejstvo na skeletne mišiće

Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze i atorvastatin može delovati na skeletne mišiće i izazvati mialgiju, miozitis i miopatiju koja retko mogu da napreduju do rabdomiolize, koju karakteriše značajno povećanje vrednosti kreatin kinaze (CK) (> 10 puta veće od gornje granične vrednosti), mioglobinemija i mioglobinurija, što može dovesti do insuficijencije bubrega i u retkim slučajevima, mogu da budu sa smrtnim ishodom.

Ne preporučuje se redovna kontrola vrednosti kreatin kinaze, ni drugih mišićnih enzima kod asimptomatskih pacijenta lečenih statinom. Međutim, praćenje vrednosti CK se preporučuje pre započinjanja terapije bilo kog statina kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu i kod pojave mišićnih simptoma, a kontrolu bi trebalo vršiti i tokom terapije statinom (videti u nastavku).

Postoje veoma retki izveštaji o pojavi imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije (engl. immune- mediated necrotizing myopathy - IMNM) tokom ili nakon terapije nekim statinima. Kliničke karakteristike imunski posredovane nekrotizirajuće miopatije su perzistentna slabost proksimalnih mišića i povećane vrednosti kreatin kinaze u serumu koje se odražavaju i posle prekida terapije statinima, prisustvo antitela na anti-HMG CoA reduktazu i poboljšanje nakon primene imunosupresivnih lekova.

Pre terapije

Lek Caduet treba oprezno propisivati kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima za rabdomiolizu. Vrednosti kreatin kinaze (CK) treba kontrolisati pre početka terapije statinima u sledećim situacijama:

• oštećenje funkcije bubrega,
• hipotireoidizam,
• lična ili porodična anamneza naslednih poremećaja mišića,
• prethodna mišićna toksičnost u anamnezi izazvana statinima ili fibratima,
• prethodno oboljenje jetre u anamnezi i/ili konzumiranju većih količina alkohola,
• kod starijih pacijenata (starijih od 70 godina), treba razmotriti neophodnost ovakvih mera, u zavisnosti od prisustva predisponirajućih faktora za pojavu rabdomiolize,
• situacije kada može da se javi povećana koncentracija u plazmi, kao što su interakcije (videti odeljak 4.5) i kod posebnih populacija uključujući i genetske subpopulacije (videti odeljak 5.2).

U takvim situacijama, moguću korist terapije treba proceniti u odnosu na rizik, a istovremeno se preporučuje kliničko praćenje.

Ukoliko su početne vrednosti CK značajno povećane (> 5 puta od gornje granične vrednosti), terapiju ne treba započinjati.

Određivanje vrednosti kreatin kinaze

Vrednost kreatin kinazu (CK) ne treba određivati nakon fizičkog napora ili u prisustvu bilo kog verovatnog drugog uzroka povećanja vrednosti CK, jer je tako dobijene rezultate teško interpretirati. Ako je početna vrednost CK značajno povećana (> 5 puta od gornje granične vrednosti), ove vrednosti treba sistematično meriti tokom 5-7 sledećih dana, da bi se potvrdili rezultati.

Za vreme terapije

• pacijente morate zamoliti da bez odlaganja prijavi neobjašnjiv bol u mišićima, grčeve ili slabost mišića, posebno ako su praćeni opštim lošim stanjem ili groznicom,
• ako se ovakvi simptomi jave za vreme terapije lekom Caduet, treba odrediti vrednost CK. Ukoliko je ta vrednost značajno povećana (> od 5 puta od gornje granične vrednosti), terapiju treba prekinuti,
• ako su mišićni simptomi teški i predstavljaju svakodnevnu nelagodnost, čak i ako je vrednost CK povećana ≤ 5 x od gornje granične vrednosti, treba razmotriti prekid terapije,
• ako se simptomi povuku i vrednost CK vrate na normalu, tada se može razmotriti ponovo uvođenje leka Caduet sa najmanjom mogućom dozom i uz pažljivo praćenje,
• mora se prekinuti terapija lekom Caduet, ako dođe do klinički značajnog povećanja vrednosti CK (> 10 x od gornje granične vrednosti), ili ako se dijagnostikuje rabdomioliza, ili se na nju sumnja.

Nije zabeležen uticaj amlodipina na rezultate laboratorijskih parametara. Istovremena terapija drugim lekovima

Kao i sa drugim lekovima iz grupe statina, rizik od rabdomiolize se povećava kada se lek Caduet primenjuje istovremeno sa određenim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su snažni inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir i inhibitori HIV-proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir i itd.). Rizik od miopatije može biti povećan kod istovremene primene gemfibrozila i drugih derivata fibrinske kiseline, antivirusnih lekova koji se koriste u terapiji hepatitisa C (HCV) (npr. boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina, ezetimiba ili kolhicina. Ukoliko je moguće, treba razmotriti primenu alternativne terapije.

U slučajevima da je istovremena primena leka Caduet sa ovim lekovima neophodna, treba pažljivo proceniti potencijalnu korist i rizik od istovremene terapije i obezbediti odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (videti odeljak 4.5).

Lek Caduet se ne sme istovremeno primenjivati sa formulacijama fusidinske kiseline sa sistemskim dejstvom, kao ni 7 dana nakon obustave terapije fusidinskom kiselinom. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je sistemska upotreba fusidinske kiseline neophodna, potrebno je obustaviti primenu statina tokom trajanja lečenja fusidinskom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji u kombinaciji primaju fusidinsku kiselinu i statine (videti odeljak 4.5). Ukoliko se kod pacijenata ispolje simptomi mišićne slabosti, bola ili osetljivosti, treba ih savetovati da odmah potraže medicinsku pomoć.

Primena statina se može ponovo uvesti sedam dana nakon poslednje doze fusidinske kiseline.

U izuzetnim okolnostima, kada je neophodna produžena sistemska primena fusidinske kiseline, npr. za lečenje teških infekcija, potreba za istovremenom primenom leka Caduet i fusidinske kiseline se treba razmatrati od slučaja do slučaja uz stalno nadgledanje od strane lekara.

Prevencija moždanog udara primenom agresivne terapije za smanjenje koncentracije holesterola (engl.

Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)

U post-hoc analizama podtipova moždanog udara kod pacijenata bez koronarne bolesti srca, koji su nedavno imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad (engl. transient ischaemic attack - TIA), javila se veća incidenca hemoragijskog moždanog udara kod onih kod kojih je započeta terapija atorvastatinom od 80 mg u poređenju sa placebom. Povećan rizik je posebno primećen kod pacijenata koji su pri uključenju u ispitivanje već imali hemoragijski moždani udar ili lakunarni infarkt. Za pacijente sa ranijim hemoragijskim moždanim udarom ili lakunarnim infarktom, odnos između rizika i koristi upotrebe atorvastatina 80 mg nije sa sigurnošću utvrđen, i treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik od hemoragijskog moždanog udara pre započinjanja terapije (videti odeljak 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Retki slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su kod primene nekih statina, naročito tokom dugotrajne terapije (videti odeljak 4.8). Simptomi uključuju dispneju, neproduktivan kašalj i poremećaj opšteg zdravstvenog stanja (zamor, gubitak telesne mase i povišena telesna temperatura). Ako se posumlja da se kod pacijenta javila intersticijalna bolest pluća, treba odmah prekinuti terapiju statinima.

Dijabetes melitus

Postoje dokazi koji ukazuju da statini kao grupa lekova povećavaju koncentraciju glukoze kod nekih pacijenata koji imaju veliki rizik od nastanka dijabetesa, i mogu dovesti do vrednosti hiperglikemije za koju su potrebne standardne mere za dijabetes. Međutim, smanjeni vaskularni rizik zbog primene statina preovladava ovaj rizik i zbog toga on ne treba da bude razlog za prekid terapije statinom. Pacijente sa rizikom (preprandijalna koncentracija glukoze od 5,6 do 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, povećana koncentracija triglicerida, hipertenzija) treba pratiti i klinički i biohemijski u skladu sa nacionalnim smernicama.

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Podaci iz studije interakcije lek-lek koje su uključile 80 mg atorvastatina i 10 mg amlodipina kod zdravih dobrovoljaca, pokazuju da farmakokinetika amlodipina nije bila izmenjena kada su ova dva leka primenjivana istovremeno. Nije bilo uticaja amlodipina na vrednost Cmax za atorvastatin, ali je PIK vrednost atorvastatina bila povećana za 18% (IC90% [109-127%]) u prisustvu amlodipina.

Nisu sprovedene studije interakcije leka Caduet i drugih lekova, mada su sprovedene studije sa pojedinačnim aktivnim supstancama, atorvastatinom i amlodipinom, sa rezultatima koji su opisani u nastavku:

Interakcije koje se odnose na amlodipin

Kombinacija koja se ne preporučuje

Dantrolen (infuzija)

Nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena kod životinja, uočene su letalne ventrikularne fibrilacije i kardiovaskularni kolaps povezani sa hiperkalemijom. Usled rizika od hiperkalemije, preporučuje se da se istovremena primena blokatora kalcijumovih kanala kao što je amlodipin izbegava kod pacijenata koji su skloni razvoju maligne hipertermije, kao i u terapiji zbrinjavanja maligne hipertermije.

Zbog toga, kombinaciju amlodipina i dantrolena treba izbegavati (videti odeljak 4.4).

Kombinacije koje zahtevaju oprez

Baklofen

Pojačanje antihipertenzivnog dejstva. Potrebna je kontrola arterijskog pritiska i ako je neophodno, prilagodjavanje doze antihipertenzivnog leka.

CYP3A4 inhibitori

Istovremena primena amlodipina sa snažnim ili umerenim CYP3A4 inhibitorima (inhibitori proteaze, azolni antigljivični lekovi, makrolidni antibiotici kao što su eritromicin i klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do značajno povećane izloženosti amlodipinu, što povećava rizik od hipotenzije. Kliničke posledice ovih farmakokinetičkih varijacija su izraženije kod starijih pacijenata, što može zahtevati klinički nadzor i prilagođavanje doze leka.

CYP3A4 induktori

Nakon istovremene upotrebe poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi može da varira. Zato je potrebno pratiti krvni pritisak i razmotriti prilagođavanje doze leka tokom i nakon istovremene primene sa drugim lekovima, naročito sa snažnim CYP3A4 induktorima (npr. rifampicin, hypericum perforatum).

Ne preporučuje se primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta jer to može dovesti do povećane bioraspoloživosti amlodipina kod nekih pacijenata i posledično do pojačanog uticaja na sniženje krvnog pritiska.

Dejstva amlodipina na druge lekove

Amlodipin ima aditivno dejstvo na sniženje krvnog pritiska kada se primeni sa drugim antihipertenzivnim lekovima.

Takrolimus

Prilikom istovremene primene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od povećanja koncentracija takrolimusa u krvi, mada farmakokinetički mehanizam ove interakcije nije u potpunosti razjašnjen. Da bi se sprečila toksičnost takrolimusa, prilikom primene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentracije takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.

mTOR inhibitori (engl. Mechanistic Target of Rapamycin – mTOR)

Inhibitori mTOR kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus su supstrati CYP3A. Amlodipin je slab CYP3A inhibitor. Istovremena primena amlodipina sa mTOR inhibitorima može povećati izloženost mTOR inhibitorima.

U kliničkim studijama koje su ispitivale interakcije lekova, amlodipin nije imao uticaja na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina ili varfarina.

Kombinacije koje treba uzeti u obzir

Alfa1-blokatori u urologiji (prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin)

Povećanje hipotenzivnog dejstva. Rizik od teške ortostatske hipotenzije.

Amifostin

Pojačanje hipotenzivnog dejstva uz posledična neželjena dejstva.

Imipraminski antidepresivi, neuroleptici

povećano antihipertenzivno dejstvo i rizik od ortostatske hipotenzije (aditivno dejstvo).

Beta-blokatori kod insuficijencije srca (bisoprolol, karvedilol, metoprolol)

Rizik od hipotenzije i srčane insuficijencije kod pacijenata sa nekontrolisanom srčanom insuficijencijom (in vitro negativno inotropno dejstvo dihidropiridina, varijabilno zavisno od proizvoda, koje može doprineti negativnom inotropnom dejstvu beta-blokatora). U slučaju snažne hemodinamske promene, terapija beta- blokatorima može, minimizirati refleksnu simpatičku aktivaciju.

Kortikosteroidi, tetrakosaktid

Smanjenje antihipertenzivnog dejstva (dejstvo kortikosteroida na retenciju soli i vode).

Drugi antihipertenzivni lekovi

Istovremena primena amlodipina sa drugim antihipertenzivnim lekom (beta-blokatorom, blokatorom angiotenzina II, diuretiom, ACE-inhibitorom) može pojačati hipotenzivno dejstvo amlodipina. Terapiju trinitratom, nitratima ili drugim vazodilatatorima treba pažljivo razmotriti.

Sildenafil

Pojedinačna doza sildenafila od 100 mg kod ispitanika sa esencijalnom hipertenzijom nije imala uticaja na farmakokinetičke parametre amlodipina. Kada se u kombinaciji koriste amlodipin i sildenafil upotrebljeni u kombinaciji, svaki lek nezavisno ispoljava sopstvena dejstva u snižavanju krvnog pritiska.

Ciklosporin

Ispitivanja interakcija između ciklosporina i amlodipina nisu sprovedene kod zdravih dobrovoljaca, kao ni kod drugih populacija osim kod pacijenata kod kojih je izvršena transplantacija bubrega, gde je primećeno varijabilno povećanje minimalnih koncentracija ciklosporina (u proseku 0% - 40%). Kod pacijenata na amlodipinu kod kojih je izvršena transplantacija bubrega treba razmotriti praćenje koncentracija ciklosporina, a dozu ciklosporina treba smanjiti po potrebi.

U ispitivanjima interakcija je pokazano da cimetidin, atorvastatin, soli aluminijuma i magnezijuma i digoksin nisu imali uticaja na farmakokinetiku amlodipina.

Interakcije koje se odnose na atorvastatin

Dejstvo istovremeno primenjenih lekova na atorvastatin

Atorvastatin se metaboliše preko citohroma P450 3A4 (CYP3A4) i predstavlja supstrat za hepatocitne transportere, organskog anjon-transportnog polipeptida 1B1 (engl. organic anion-transporting polypeptide) 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati za OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat za efluks transportere P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina (videti odeljak 5.2). Istovremena primena lekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine može dovesti do povećanja koncentracije atorvastatina u plazmi i posledičnog povećanja rizika od miopatije. Rizik može biti povećan i pri istovremenoj primeni atorvastatina sa drugim lekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibrinske kiseline i ezetimib (videti odeljke 4.3 i 4.4).

CYP3A4 inhibitori

Pokazano je da snažni CYP3A4 inhibitori dovode do značajnog povećanja koncentracije atorvastatina (videti Tabelu 1 i informacije u nastavku teksta). Istovremenu primenu snažnih inhibitora CYP 3A4 (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lekove za terapiju hepatitisa C (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitori HIV proteaze uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir i itd.) treba izbegavati, ukoliko je moguće. U slučaju kada se istovremena primena ovih lekova sa atorvastatinom ne može izbeći, treba razmotriti primenu nižih početnih i maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor ovih pacijenata (videti Tabelu 1).

Umereni CYP3A4 inhibitori (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi (videti Tabelu 1). Primećen je povećan rizik od miopatije kada se

eritromicin primenjuje istovremeno sa statinima. Ispitivanje interakcija u kojima bi bilo procenjivano dejstvo amjodarona ili verapamila na atorvastatin nisu sprovedena. I za amjodaron i za verapamil se zna da inhibiraju aktivnost CYP3A4 i istovremena primena sa atorvastatinom može dovesti do povećanja izloženosti atorvastatinu. Zato treba razmotriti primenu manjim maksimalnih doza atorvastatina i preporučuje se odgovorajući klinički nadzor pacijenata kada se atorvastatin primenjuje istovremeno sa umerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajuće kliničko praćenje se preporučuje kako pri započinjanju terapije, tako i nakon prilagođavanja doze inhibitora.

CYP3A4 induktori

Istovremena primena atorvastatina sa induktorima citohroma P450 3A (npr. efavirenz, rifampicin, kantarion) može dovesti do promenljivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citohrom P450 3A i inhibicija transportnog proteina hepatocita OATP1B1) preporučuje se istovremena primena atorvastatina sa rifampinom, jer je kasnija primena atorvastatina nakon primene rifampina bila povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. Dejstvo rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat, zato, ukoliko se istovremena primena ova dva leka ne može izbeći, pacijenta treba pažljivo pratiti da bi se utvrdila efikasnost leka.

Inhibitori transportnih proteina

Inhibitori transportnih proteina mogu dovesti do povećanja sistemske izloženosti atorvastatinu. I ciklosporin i letermovir su inhibitori transportera uključenih u dispoziciju atorvastatina (tj. OATP1B1/1B3, P-gp i BCRP), pa tako dovode do povećane sistemske izloženosti atorvastatinu (videti Tabelu 1). Dejstvo inhibicije transportera hepatičkog preuzimanja na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznato. U slučaju da se istovremena primena ne može izbeći, preporučuje se smanjenje doze i kliničko praćenje efikasnosti leka (videti Tabelu 1).

Ne preporučuje se primena atorvastatina kod pacijenata koji primenjuju letermovir istovremeno sa ciklosporinima (videti odeljak 4.4).

Gemfibrozil/derivati fibrinske kiseline

Upotreba fibrata kao monoterapije se ponekad dovodi u vezu sa događajima vezanim sa mišićima, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan sa istovremenom upotrebom derivata fibrinske kiseline sa atorvastatinom. Ukoliko se istovremena primena ne može izbeći, treba primeniti najmanje doze atorvastatina da bi se postigao terapijski cilj i obezbediti odgovarajuće praćenje pacijenata (videti odeljak 4.4).

Ezetimib

Upotreba ezetimiba kao monoterapije se dovodi u vezu sa događajima vezanim za mišiće, uključujući i rabdomiolizu. Rizik od nastanka ovih događaja može biti povećan pri istovremenoj upotrebi ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući kliničko praćenje pacijenta.

Holestipol

Koncentracije atorvastatina i njegovog aktivnog metabolita u plazmi bile su manje (odnos koncentracije atorvastatina: 0,74) kada je holestipol primenjen istovremeno sa atorvastatinom. Međutim, dejstva na lipide su bili veći kada su atorvastatin i holestipol uzimani istovremeno, nego kada su uzimani pojedinačno.

Fusidinska kiselina

Rizik od miopatije koja uključuje rabdomiolizu može biti povećan pri istovremenoj primeni fusidinske kiseline za sistemsku primenu i statina. Mehanizam ove interakcije (da li je farmakodinamska ili farmakokinetička, ili obe) još uvek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući i slučajeve sa smrtnim ishodom) kod pacijenata koji primaju ovu kombinaciju.

Ako je sistemsko lečenje fusidinskom kiselinom neophodno, terapija atorvastatinom treba biti obustavljena tokom trajanja terapije fusidinskom kiselinom (videti odeljak 4.4).

Kolhicin

Iako studije interakcija između atorvastatina i kolhicina nisu sprovedene, zabeleženi su slučajevi miopatije prilikom istovremene primene atorvastatina sa kolhicinom, pa se preporučuje oprez prilikom propisivanja kombinacije atorvastatina i kolhicina.

Dejstvo atorvastatina na istovremeno primenjene lekove

Digoksin

Kada se primene višestruke doze digoksina i 10 mg atorvastatina istovremeno, koncentracije digoksina u plazmi u stanju ravnoteže se neznatno povećavaju. Pacijente koji primaju digoksin treba kontrolisati na odgovarajući način.

Oralni kontraceptivi

Istovremena primena atorvastatina sa oralnim kontraceptivima dovodi do povećane koncentracije noretindrona i etinil-estradiola u plazmi.

Varfarin

U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su primali hroničnu terapiju varfarinom, istovremena primena 80 mg atorvastatina dnevno je izazvala neznatno smanjenje protrombinskog vremena od oko 1,7 sekundi tokom prva četiri dana primene, a vrednosti su se vratile na normalu tokom 15 dana terapije atorvastatinom. Iako su samo u veoma retkim slučajevima bile zabeležene klinički značajne antikoagulantne interakcije, protrombinsko vreme treba utvrditi pre uvođenja atorvastatina kod pacijenata koji uzimaju kumarinske antikoagulanse i dovoljno često tokom ranog toka terapije, da bi se proverila pojava značajnije promene protrombinskog vremena. Kada se zabeleži stabilno protrombinsko vreme, ono se može pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za pacijente koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. Ukoliko se doza atorvastatina promeni ili se terapija prekine, treba ponoviti isti postupak. Terapija atorvastatinom nije bila povezana sa krvarenjem ili drugim promenama protrombinskog vremena kod pacijenata koji nisu uzimali antikoagulanse.

Tabela 1: Uticaj istovremeno primenjenih lekova na farmakokinetiku atorvastatina

& Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija (istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primenjen samostalno).

# Videti odeljke 4.4 i 4.5 za podatke o kliničkom značaju.

• Sadrži jednu ili više supstanci koje su inhibitori CYP3A4 i može povećati koncentracije lekova u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 mL soka od grejpfruta takođe je doveo do smanjenja vrednosti PIK aktivnih ortohidroksi metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpfruta (preko 1,2 litra dnevno tokom 5 dana) povećavaju vrednost PIK atorvastatina 2,5 puta i vrednost PIK aktivnih inhibitora HMG-CoA reduktaze (atorvastatin i metaboliti).

** Odnos baziran na pojedinačnom uzorku koji je uzet 8-16 sati nakon primene doze leka.

Tabela 2: Dejstvo atorvastatina na farmakokinetiku istovremeno primenjenih lekova

& Podaci pokazuju odnos primenjenih terapija (istovremena primena određenog leka i atorvastatina u odnosu na atorvastatin primenjen samostalno).

• Istovremena primena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je mali uticaj na klirens fenazona, ili uticaj koji se ne može detektovati .

Lek Caduet je kontraindikovan tokom trudnoće i dojenja.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste odgovarajuće metode kontracepcije tokom terapije (videti odeljak 4.3).

Trudnoća

Bezbednost primene atorvastatina kod trudnica nije ustanovljena. Nisu sprovođena kontrolisana klinička ispitivanja atorvastatina kod trudnica. Prijavljeni su retki slučajevi kongenitalnih anomalija nakon ntrauterinog izlaganja inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).

Kada se majkama daje terapija atorvastatinom može doći do smanjenja koncentracije mevalonata kod fetusa, koji je prekursor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je hroničan proces i prekidanje terapije lekovima za smanjenje vrednosti lipida tokom trudnoće obično ima mali uticaj na dugoročni rizik povezan sa primarnom hiperholesterolemijom.

Iz ovog razloga, lek Caduet se ne sme primenjivati kod žena koje su trudne, pokušavaju da zatrudne ili kod sumnja na trudnoću. Terapiju lekom Caduet treba prekinuti tokom trudnoće ili dok se utvrdi da žena nije trudna (videti odeljak 4.3).

Ukoliko se trudnoća otkrije tokom terapije, terapija lekom Caduet se mora odmah ukinuti. Dojenje

Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Procenat doze leka koji se iz organizma majke prenosi na odojče procenjen je na 3-7% (interkvartilni opseg), sa maksimalnom vrednošću od 15%. Dejstvo amlodipina na novorođenče/odojče nije poznato. Nije poznato da li se atorvastatin/metaboliti izlučuju u mleko dojilja. Kod pacova, koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bila je slična onoj koja se javila u mleku (videti odeljak 5.3). Zbog moguće pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, žene koje su na terapiji lekom Caduet ne smeju da doje (videti odeljak 4.3). Primena atorvastatina je kontraindikovana tokom perioda dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

U ispitivanjima atorvastatina na životinjama nije bilo dejstava na plodnost ni mužjaka ni ženki (videti odeljak 5.3).

Reverzibilne biohemijske promene glave spermatozoida zabeležene su kod nekih pacijenata lečenih blokatorima kalcijumovih kanala. Klinički podaci su nedovoljni da bi se procenio mogući uticaj amlodipina na plodnost. U jednoj studiji na pacovima uočena su neželjena dejstva na plodnost mužjaka (videti odeljak 5.3).

Nisu sprovedene studije u cilju utvrđivanja uticaja leka Caduet na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Atorvastatin, aktivna supstanca u leku Caduet, ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, na osnovu farmakodinamskih svojstava druge aktivne supstance, aktivne supstance leka Caduet, treba uzeti u obzir mogućnost pojave vrtoglavice, glavobolje, zamora ili mučnine za vreme upravljanja vozilima i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8).

Bezbednost primene leka Caduet je evaluirana u dvostruko-slepim, placebo-kontrolisanim studijama kod 1092 pacijenta, lečenih istovremeno zbog hipertenzije i dislipidemije. U kliničkim ispitivanjima sa lekom Caduet nisu zapažena posebna neželjena dejstva specifično povezana sa kombinacijom aktivnih supstanci leka. Prijavljeni neželjeni događaji su bili ograničeni na one prethodno prijavljene posebno za amlodipin i/ili atorvastatin (videti pojedinačne neželjene događaje u Tabeli).

U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, prekid terapije zbog neželjenih događaja ili poremećaja laboratorijskih vrednosti je bio potreban kod 5,1% pacijenata na terapiji amlodipinom i atorvastatinom, u poređenju sa 4% pacijenata u placebo grupi.

Sledeća neželjena dejstva, navedena su u skladu sa MedDRA klasama sistema organa i kategorijama učestalosti, odvojeno za atorvastatin i amlodipin:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

*dijabetes melitus je prijavljen prilikom terapije nekim statinima: učestalost zavisi od prisustva odnosno odsustva faktora rizika (glukoza našte ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m2, povećane vrednosti triglicerida, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Nema informacija o predoziranju lekom Caduet kod ljudi. Amlodipin

Za amlodipin, iskustva sa namernim predoziranjem kod ljudi su ograničena. Predoziranje velikim dozama može da prouzrokuje izraženu perifernu vazodilataciju i mogućom refleksnom tahikardijom. Prijavljivana je značajna i verovatno produžena sistemska hipotenzija, uključujući stanje šoka sa smrtnim ishodom. Svaka hipotenzija usled predoziranja amlodipinom zahteva praćenje na intezivnoj nezi kardiološkog odeljenja. Vazokonstriktori mogu biti od pomoći u normalizaciji vaskularnog tonusa i krvnog pritiska. S obzirom da se amlodipin vezuje za proteine plazme u velikom procentu, ne može se očekivati korist od dijalize.

Prijavljeni su retki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posledice predoziranja amlodipinom, koji se može manifestovati sa odloženim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtevati respiratornu potporu. Rano primenjene mere oživljavanja (uključujući preopterećenje tečnošću) radi održavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući faktori.

Atorvastatin

Ne postoji specifična terapija kod predoziranja atorvastatinom. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta treba lečiti simptomatski i preduzeti suportivne mere, ako stanje pacijenta to zahteva. Treba uraditi ispitivanje funkcije jetre i koncentraciju CK u krvi. Pošto se lek u velikom procentu vezuje za proteine plazme, ne očekuje se da se hemodijalizom značajno poveća klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska grupa: lekovi koji smanjuju lipide u serumu, kombinacije; lekovi koji smanjuju lipide u serumu u kombinaciji sa drugim lekovima

ATC šifra: C10BX03

Lek Caduet ima dvostruki mehanizam dejstva: dejstvo amlodipina, dihidropiridinskog antagoniste kalcijuma (antagonist jona kalcijuma ili blokator sporih kanala) i inhibitorno dejstvo atorvastatina na enzim HMG-CoA reduktazu. Amlodipin, aktivna supstanca leka Caduet, inhibira transmembranski ulaz jona kalcijuma u glatke mišiće krvnih sudova i srčani mišić. Atorvastatin, kao aktivna supstanca leka Caduet je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima od koga zavisi brzina konverzije 3-hidroksi-3- metilglutaril-koenzima A u mevalonat, prekursor sterola, uključujući i holesterol.

Primenom leka Caduet nije zapažena razlika u dejstvu amlodipina na sistolni krvni pritisak, u poređenju sa dejstvom amlodipina primenjenog kao monoterapija.

Takođe, nije zabeležena promena u dejstvu atorvastatina na LDL holesterol pri primeni leka Caduet, u poređenju sa dejstvom atorvastatina primenjenog kao monoterapija.

Angloskandinavska ispitivanje srčanih ishoda (engl. Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial, ASCOT) je randomizovano ispitivanje sa 2x2 faktorijalnim dizajnom u kome su poređena dva antihipertenzivna terapijska režima kod ukupno 19257 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je snižavan krvni pritisak – engl. blood pressure lowering arm, ASCOT-BPLA), kao i dejstvo dodavanja 10 mg atorvastatina u poređenju sa placebom kod 10305 pacijenata (grupa pacijenata kod kojih je smanjivana vrednost lipida u krvi – engl. lipid lowering arm, ASCOT-LLA) u cilju otkrivanja fatalnih i nefatalnih koronarnih događaja:

Dejstvo atorvastatina na fatalne i nefatalne koronarne događaje procenjivan je u randomizovanom, dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju (ASCOT-LLA) na 10305 hipertenzivnih pacijenata starosti 40- 79 godina, bez prethodnog infarkta miokarda ili terapije angine pektoris, a kod kojih je ukupan holesterol (TH) iznosio ≤ 6,5 mmol/L (251 mg/dL). Svi pacijenti su imali najmanje tri ranije određena kardiovaskularna faktora rizika: muški pol, životno doba (≥ 55 godina), pušenje, dijabetes, prevremena

koronarna bolest srca kod rođaka u prvom kolenu, ukupni holesterol: HDL ≥ 6, periferna vaskularna bolest, hipertrofija leve komore, prethodni cerebrovaskularni događaj, specifične izmenjenosti u EKG-u, proteinurija/albuminurija.

Pacijenti su lečeni antihipertenzivnim režimima zasnovanim na amlodipinu (5-10 mg) ili atenololu (50-100 mg). Da bi se u odnosu na krvni pritisak (KP) dostigli dalji ciljevi (< 140/90 mmHg za pacijente koji nisu dijabetičari, <130/80 mmHg za pacijente dijabetičare), perindopril (4-8 mg) je mogao biti dodat grupi koja je primala amlodipin, a bendroflumetiazid kalijum (1,25-2,5 mg) pacijentima koji su primali atenolol. Treća linija terapije bio je doksazosin GITS (engl. gastrointestinal therapeutic system) (4-8 mg), primenjivanu kod obe grupe pacijenata. U grupi koja je primala atorvastatin bilo je 5168 pacijenata (2584 pacijenta su primala amlodipin i 2584 pacijenta su primala atenolol), a u grupi koja je primala placebo bilo je 5137 pacijenata (2554 pacijenta su primala amlodipin i 2583 pacijenta su primala atenolol).

Kombinacija amlodipina sa atorvastatinom imala je za rezultat značajno smanjenje rizika u složenom primarnom cilju fatalne koronarne srčane bolesti i nefatalnom infarktu miokarda za:

• 53% (95% interval pouzdanosti 31% do 68%, p<0,0001) u poređenju sa kombinacijom amlodipinom plus placebo,
• 39% (95% interval pouzdanosti 8% do 59%, p<0,016) u poređenju sa kombinacijom atenololom plus atorvastatin.

Krvni pritisak se značajno smanjio kod pacijenata na oba terapijska režima, a značajno veće smanjenje je opaženo kod režima zasnovanog na amlodipinu sa atorvastatinom, nego kod režima zasnovanog na atenololu sa atorvastatinom (-26,5/-15,6 mmHg nasuprot -24,7/-13,6 mmHg, redom). P vrednosti za razlike između dve grupe su iznosile 0,0036 (za sistolni krvni pritisak) i <0,0001 (za dijastolni krvni pritisak).

Ispitivanje terapije antihipertenzivima i hipolipemicima u cilju prevencije srčanih udara (engl. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial -ALLHAT) Randomizovana, dvostruko-slepo ispitivanje nazvana Ispitivanje terapije antihipertenzivima i hipolipemicima u cilju prevencije srčanih udara (ALLHAT) sprovedena je sa ciljem da se uporedi dejstvo amlodipina ili lizinoprila u odnosu na hlortalidon, kao prve linije terapije kod pacijenata sa blagom do umerenom hipertenzijom.

Ukupno 33357 pacijenata sa hipertenzijom starosti 55 godine i starijih bili su randomizovani i praćeni u proseku 4,9 godina. Pacijenti su imali najmanje jedan dodatni faktor rizika za razvoj koronarne bolesti srca (engl. CHD - coronary heart disease), uključujući: raniji infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre ovog ispitivanja) ili nalaze drugih aterosklerotičnih kardiovaskularnih bolesti (51,5%), tip 2 dijabetes, (36,1%), HDL-H< 36 mg/dL (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu elektrokardiogramom ili ehokardiografijom (20,9%), pušači (21,9%).

Primarni parametar praćenja ishoda predstavljala je fatalna koronarna bolest srca ili nefatalni infarkt miokarda. Od toga, 11,3% pacijenata u grupi koja je dobijala amlodipin dostiglo je primarni parametar praćenja ishoda u poređenju sa 11,5% u grupi koja je dobijala hlortalidon (RR od 0,98 95% CI [0,90-1,07] p=0,65).

Među sekundarnim parametrima praćenja ishoda:

• Stopa ukupnog mortaliteta bila je 17,3% u grupi koja je dobijala hlortalidon i 16,8% u grupi koja je dobija amlodipin (amlodipin u odnosu na hlortalidon - RR 0,96, 95% CI [0,89-1,02] p=0,20);
• incidenca srčane insuficijencije (komponenta kompozitnih kombinovanih kardiovaskularnih parametara praćenja ishoda) bila je značajno veća u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala hlortalidon (10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38; 95% CI [1,25-1,52] p<0,001).

Ispitivanje nije pokazalo superiornost bilo kog leka posmatrano preko primarnih parametara praćenja ishoda, a analize rezultata izvršene naknadno, pokazale su da je amlodipin smanjio fatalnu CHD i nefatalni infarkt miokarda, kao primarne parametre praćenja ishoda i ukupni mortalitet, kao sekundarni parametar praćenja ishoda, u sličnoj meri kao i hlortalidon.

U ispitivanju prevencije moždanih udara agresivnim smanjenjem vrednosti holesterola (engl. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL) ispitivano je dejstvo 80 mg atorvastatina dnevno ili placeba kod 4731 pacijenata koji su u poslednjih 6 meseci imali moždani udar ili prolazni ishemijski napad i nisu bolovali od koronarne srčane bolesti. Pacijenti, 60% muškog pola, uzrasta od 21 do 92 godine (srednji uzrast 63 godine) imali su prosečne osnovne vrednosti LDL-a 133 mg/dL (3,4 mmol/L). Tokom terapije atorvastatinom srednja vrednost LDL-H iznosila je 73 mg/dL (1,9 mmol/L), a tokom terapije placebom 129 mg/dL (3,3 mmol/L). Srednje vreme praćenja iznosilo je 4,9 godina.

Atorvastatin od 80 mg smanjio je rizik od primarnih parametara praćenja ishoda: fatalnog ili nefatalnog moždanog udara za 15% (HR 0,85; 95% CI, 0,72–1,00; p=0,05 ili 0,84; 95% CI, 0,71–0,99; p=0,03 nakon prilagođavanja početnih faktora) u odnosu na placebo. Ukupni mortalitet bio je 9,1% (216/2365) za atorvastatin u odnosu na 8,9% (211/2366) za placebo.

U post hoc analizi, 80 mg atorvastatina smanjuje incidenciju ishemijskih udara (218/2365, 9,2% u odnosu na 274/2366, 11,6%, p=0,01) i povećava incidenciju hemoragijskog moždanog udara (55/2365, 2,3% u odnosu na 33/2366, 1,4%, p=0,02) u odnosu na placebo.

• Rizik od hemoragijskih moždanih udara bio je povećan kod pacijenata kod pacijenata koji su pre uključenja u ispitivanje imali hemoragijski moždani udar (7/45 za atorvastatin grupu nasuprot 2/48 za placebo grupu; HR 4,06; 95% CI, 0,84-19,57) a rizik od nastanka ishemijskih moždanih udara je bio isti između grupa (3/45 za atorvastatin nasuprot 2/48 za placebo; HR 1,64; 95% CI, 0,27-9,82).
• Rizik od hemoragijskih moždanih udara bio je povećan kod pacijenata koji su pre uključenja u ispitivanje imali lakunarni infarkt (20/708 za atorvastatin grupu nasuprot 4/701 za placebo grupu; HR 4,99; 95% CI, 1,71-14,61); ali je rizik od nastanka ishemijskog moždanog udara takođe bio manji kod ovih pacijenata (79/708 za atorvastatin grupu nasuprot 102/701 za placebo grupu; HR 0,76; 95% CI, 0,57-1,02). Moguće je da ukupni rizik od pojave moždanog udara raste kod pacijenata sa prethodno preležanim lakunarnim infarktom, koji primaju atorvastatin 80 mg dnevno.

Ukupni mortalitet usled svih uzroka je bio 15,6% (7/45) u atorvastatin grupi nasuprot 10,4% (5/48) u podgrupi pacijenata sa već preležanim hemoragijskim moždanim udarom. Ukupna stopa smrtnosti usled svih uzroka je bila 10,9% (77/708) za atorvastatin grupu nasuprot 9,1% (64/701) u podgrupi pacijenata sa već preležanim lakunarnim infarktom.

Podaci za lek Caduet

Nakon oralne primene, zabeležene su dve odvojene maksimalne koncentracije u plazmi. Prva, u roku od 1 do 2 sata nakon primene, može da se pripiše atorvastatinu i druga, između 6 i 12 sati, može da se pripiše amlodipinu. Stopa i brzina resorpcije (bioraspoloživost) amlodipina i atorvastatina iz leka Caduet se ne razlikuje značajno od bioraspoloživosti amlodipina i atorvastatina kada se ova dva leka istovremeno primene, ali kao posebna tableta amlodipina i posebna tableta atorvastatina.

Na bioraspoloživost amlodipina iz leka Caduet ne utiče hrana. Iako prisustvo hrane smanjuje brzinu i stepen resorpcije atorvastatina iz leka Caduet za približno 32%, odnosno 11%, procenjeno prema vrednostima Cmax i PIK, slično smanjenje koncentracija u plazmi je zabeleženo u slučajevima kada atorvastatin zbog prisustva hrane nije doveo do redukcije LDL holesterol (videti u nastavku).

Podaci za amlodipin

Resorpcija

Nakon oralne primene terapijskih doza samog amlodipina, , resorpcija dovodi do maksimalnih koncentracija u plazmi između 6 -12 sati nakon primene doze. Izračunato je da je apsolutna bioraspoloživost između 64 i 80%. Volumen distribucije je približno 21 L/kg. Prisustvo hrane ne menja bioraspoloživost amlodipina.

Distribucija

In vitro ispitivanja sa amlodipinom su pokazala da se približno 97,5% leka u cirkulaciji vezuje za proteine plazme kod hipertenzivnih pacijenata.

Biotransformacija

Amlodipin se ekstenzivno (otprilike 90%) konvertuje u neaktivne metabolite putem hepatičkog metabolizma.

Eliminacija

Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna sa terminalnim poluvremenom eliminacije od otprilike 30-50 sati. Koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže se postižu nakon 7 do 8 dana kontinuirane primene. 10% nepromenjenog amlodipina i 60% metabolita izlučuje se urinom.

Podaci za atorvastatinu

Resorpcija

Atorvastatin se brzo resorbuje, maksimalna koncentracija u plazmi se postiže u roku od 1 do 2 sata. Stepen resorpcije se povećava proporcionalno dozi atorvastatina. Apsolutna biorasploživost atorvastatina (nepromenjenog leka) je približno 12%, a sistemska raspoloživost inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu je približno 30%. Sistemska raspoloživost je mala zbog presistemskog klirensa u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizma prvog prolaza kroz jetru. Iako hrana smanjuje brzinu resorpcije leka za približno 25% i stepen resorpcije za približno 9% što je procenjeno preko vrednosti Cmax i PIK, smanjenje koncentracije LDL-H je slično, bilo da je atorvastatin dat sa hranom ili bez nje. Koncentracije atorvastatina u plazmi su manje (približno 30% za Cmax i PIK) posle primene leka uveče u poređenju sa primenom ujutru. Međutim, koncentracije LDL holesterola je slično bez obzira na to u koje doba dana se primenjuje lek.

Distribucija

Srednja vrednost volumena distribucije atorvastatina je približno 381 litar. Za proteine plazme se vezuje

≥ 95% atorvastatina.

Biotransformacija

Atorvastatin se intenzivno metaboliše u orto- i parahidroksilne derivate i različite beta-oksidacione produkte. In vitro inhibicija HMG-CoA reduktaze dejstvom orto-i parahidroksilnih metabolita je ista kao inhibicija do koje dovodi atorvastatin. Približno 70% cirkulišuće inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu se pripisuje aktivnim metabolitima.

Eliminacija

Atrorvastatin i njegovi metaboliti se primarno eliminišu putem žuči nakon hepatičkog i/ili vanhepatičkog metabolizma. Međutim, izgleda da lek ne podleže značajnoj enterohepatičkoj recirkulaciji. Srednja vrednost poluvremena eliminacije atorvastatina iz plazme kod ljudi je približno 14 sati, ali je poluvreme inhibitorne aktivnosti za HMG-CoA reduktazu 20 do 30 sati zbog učešća aktivnih metabolita. Nakon oralne primene manje od 2% doze atorvastatina se otkrije u urinu.

Atorvastatin je supstrat hepatičkih transportera, organskog anjon-transportujućeg polipeptida (engl. organic anion-transporting polypeptide) 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina su supstrati za OATP1B1. Atorvastatin je takođe identifikovan kao supstrat efluksnih transportnih proteina : P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što može ograničiti intestinalnu resorpciju i bilijarni klirens atorvastatina.

Podaci za amlodipin i atorvastatin u posebnim populacijama

Stariji pacijenti

Vreme dostizanja maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi bilo je slično kod starijih i mlađih osoiba. Klirens amlodipina ima tendenciju smanjenja sa posledičnim povećanjem vrednosti PIK i produženjem poluvremena eliminacije kod starih pacijenata. Povećanja vrednosti PIK i poluvremena eliminacije kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca bila su očekivana u starosnoj grupi pacijenata koja je ispitivana.

Koncentracije atorvastatina u plazmi su veće (približno 40% za Cmax i 30% za PIK) kod zdravih starih osoba (starosti 65 i više godina) nego kod odraslih mladih osoba. Klinički podaci ukazuju na veći stepen sniženja LDL primenom bilo koje doze atorvastatina u starijoj populaciji, u poređenju sa mladim odraslim osobama (videti odeljak 4.4).

Pol

Koncentracije atorvastatina kod žena se razlikuju (približno 20% veće za Cmax i 10% manje za PIK) od onih kod muškaraca. Ove razlike nisu klinički značajne, ne dovode do klinički značajnih razlika u dejstvu na lipide kod žena i muškaraca.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika amlodipina nije značajno promenjena kod oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin ne podleže dijalizi. Zato pacijenti sa insuficijencijom bubrega mogu primati uobičajene inicijalne doze amlodipina.

U ispitivanjima sa atorvastatinom, oboljenje bubrega nisu imala uticaj na koncentraciju leka u plazmi ili ni na smanjenje koncentracije LDL holesterola pod dejstvom atorvastatina. Zato, kod pacijenata sa poremećajem funkcije bubrega nije neophodno prilagođavanje doze atorvastatina.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina sa posledičnim povećanjem vrednosti PIK za približno 40-60%. Terapijski odgovor na atorvastatin nije promenjen kod pacijenata sa umerenim do teškim poremećajem funkcije jetre, ali je izloženost leku veoma povećana. Koncentracija atorvastatina u plazmi je značajno povećana (približno 16 puta veća vrednost Cmax i 11 puta puta veća vrednost PIK) kod pacijenata sa hroničnim alkoholnim oboljenjem jetre (Childs-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam

Preuzimanje svih inhibitora HMG-CoA reduktaze, uključujući i atorvastatin, od strane ćelija jetre se vrši preko OATP1B1 transportnog proteina. Kod pacijenata sa prisutnim polimorfizmom SLCO1B1 postoji rizik od povećane izloženosti atorvastatinu, što može dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (videti odeljak 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transportni protein OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je sa 2,4 puta povećanom sistemskom izloženošću (PIK) u odnosu na osobe koje nemaju ovu genotipsku varijantu (c.521TT). Genetski umanjeno hepatičko preuzimanje atorvastatina je takođe moguće kod ovih pacijenata. Moguće posledice na efikasnost nisu poznate.

Nisu sprovedene pretkliničke studije sa fiksnom kombinacijom amlodipina i atorvastatina. Pretklinički podaci o amlodipinu bazirani na konvencionalnim studijama bezbednosti, farmakološkim dejstvima, toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti i karcinogenom potencijalu, ne ukazuju na posebne rizike pri primeni leka kod ljudi. U studijama reproduktivne toksičnosti amlodipina, kod pacova je zapaženo produženje faze okota i veći perinatalni mortalitet.

Atorvastatin nije genotoksičan (in vitro i in vivo) i ne deluje karcinogeno kod pacova. U dvogodišnjoj studiji na miševima je utvrđena povećana incidencija hepatocelularnog adenoma kod mužjaka i hepatocelularnog karcinoma kod ženki nakon primene maksimalnih doza, sa kojima je sistemska izloženost leku bila 6 do 11 puta veća, u odnosu na najveće humane doze bazirane na vrednosti PIK(0-24). U studijama na životinjama je dokazano da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu uticati na razvoj embriona i fetusa. Kod pacova je usporen razvoj novorođenih potomaka i smanjeno je postnatalno preživljavanje, kada su ženke bile izložene atorvastatinu u dozama iznad 20 mg/kg/dnevno (klinička sistemska izloženost). Koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u mleku pacova je slična koncentraciji u plazmi ženki pacova. U dozama do 175 i 225 mg/kg/dnevno atorvastatin ne utiče na plodnost mužjaka i ženki, i ne deluje teratogeno.

Reproduktivna toksičnost

Reproduktivne studije na pacovima i miševima su pokazale odložen porođaj, produženo trajanje porođaja i smanjeno preživljavanje okota pri primeni doza koje su približno 50 puta veće od maksimalnih preporučenih doza za ljude na osnovu mg/kg.

Uticaj na plodnost

Nije bilo uticaja na plodnost kod pacova tretiranih amlodipinom (mužjaci 64 dana, a ženke 14 dana pre parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta veće* od maksimalne preporučene doze za čoveka, koja iznosi 10 mg, a na osnovu mg/m2). U drugoj studiji na pacovima u kojoj je mužjacima davan amlodipin-besilat tokom 30 dana u dozama uporedivim sa onim koje se primenjuju kod ljudi na osnovu mg/kg, uočene su smanjene vrednosti folikulostimulirajućeg hormona i testosterona u plazmi, kao i smanjena gustina sperme i smanjen broj zrelih spermatozoida i Sertolijevih ćelija.

Karcinogeneza, mutageneza

Kod pacova i miševa koji su dobijali amlodipin kroz hranu tokom dve godine u koncentracijama koje daju dnevne doze od 0,5; 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu uočeni dokazi o karcinogenosti. Najveća doza (za miševe slična sa, a za pacove dva puta veća* od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na osnovu mg/m2) bila je blizu maksimalne podnošljive doze za miševe ali ne i kod pacova.

Studije mutagenosti pokazale su da nema dejstva na gene ili hromozome, povezane sa lekom.

* Računato na telesnu masu pacijenta od 50 kg

Sadržaj pomoćnih supstanci:

Caduet,10 mg/5mg, film tablete:

Jezgro film tablete:

kalcijum-karbonat; kroskarmeloza-natrijum; celuloza, mikrokristalna; skrob, preželatinizovan; polisorbat 80; hidroksipropilceluloza; silicijum-dioksid, koloidni; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II White 85F28751 (polivinil alkohol – delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol/PEG 3000; talk).

Caduet, 10 mg/10 mg, film tablete: Jezgro film tablete:

kalcijum-karbonat; kroskarmeloza-natrijum; celuloza, mikrokristalna; skrob, preželatinizovan; polisorbat 80; hidroksipropilceluloza; silicijum-dioksid, koloidni; magnezijum-stearat.

Film obloga tablete:

Opadry II Blue 85F10919 (polivinil alkohol – delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E 171), makrogol/PEG 3000; talk; indigo karmin aluminijumski lak).

Nije primenljivo.

Tri (3) godine.

Čuvati na temperaturi do 30oC.

Unutrašnje pakovanje je blister (poliamid/Al/PVC/Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Lek Caduet sadrži dve aktivne supstance, atorvastatin (statin) i amlodipin (antagonist kalcijuma), i namenjen je za primenu kada Vaš lekar proceni da treba primenjivati oba leka. Atorvastatin smanjuje vrednost holesterola, a amlodipin se koristi za lečenje povišenog krvnog pritiska (hipertenzija).

Lek Caduet se koristi za prevenciju kardiovaskularnih događaja (npr. angina pektoris, srčani udar) kod pacijenata sa povišenim krvnim pritiskom, a kod kojih su prisutna tri istovremena kardiovaskularna faktora rizika (kao što su pušenje, prekomerna telesna masa, povećane vrednosti holesterola u krvi, srčanih oboljenja u porodičnoj anamnezi ili šećerne bolesti), sa normalnim do blago povećanim vrednostima holesterola, bez klinički dokazane koronarne srčane bolesti gde se kombinovana primena amlodipina i male doze atorvastatina smatra pogodnom i u saglasnosti sa važećim vodičem za lečenje.

Postojanje kardiovaskularnih faktora rizika povezanih sa povišenim krvnim pritiskom dovodi do povećanog rizika od pojave kardiovaskularnih oboljenja.

Povišen krvni pritisak (hipertenzija) je stanje kod kojeg je krvni pritisak iznad normalnih vrednosti tokom dužeg vremenskog perioda i jedan je od faktora rizika za pojavu kardiovaskularnih oboljenja (angina pektoris, srčani udar, moždani udar).

Holesterol je supstanca koja se prirodno nalazi u organizmu i koja je neophodna za normalni rast. Međutim, ukoliko je vrednost holesterola u Vašoj krvi dosta povećana, on se može nagomilavati na zidovima krvnih sudova, čime se povećava rizik od nastanka krvnih ugrušaka i kardiovaskularnih događaja. To je jedan od najčešćih uzroka srčanih oboljenja.

• ako ste alergični (preosetljivi) na atorvastatin ili amlodipin ili na bilo koji drugi lek iz grupe blokatora kalcijumskih kanala, ili na bilo koju od pomoćnih supstanci ovog leka (navedene u odeljku 6);
• ako trenutno imate neko oboljenje jetre (ako ste ranije imali oboljenje jetre, vidite odeljak u ovom Uputstvu „Upozorenja i mere opreza”);
• ako imate neki poremećaj u rezultatima krvi za funkciju jetre nerazjašnjenog uzroka;
• ako ste trudni, planirate da zatrudnite ili dojite;
• ako uzimate bilo koji od sledećih lekova: ketokonazol, itrakonazol (lekovi koji se koriste za lečenje gljivičnih oboljenja), telitromicin (antibiotik);
• ako imate teško sniženje krvnog pritiska (hipotenziju);
• ako imate suženje krvnog suda na izlazu iz srčane komore (stenoza aorte) ili kardiogeni šok (stanje u kome srce ne može da snabdeva organizam dovoljnom količinom krvi);
• ako imate srčanu slabost nakon srčanog udara;
• ako uzimate kombinaciju lekova glekaprevir/pibrentasvir za lečenje hepatitisa C.

Upozorenja i mere opreza

Razgovarajte sa svojim lekarom ili farmaceutom pre nego što uzmete lek Caduet:

• ako imate tešku slabost organa za disanje (respiratorna insuficijencija);
• ako uzimate ili ste u prethodnih 7 dana uzimali lek koji se zove fusidinska kiselina, (lek za bakterijsku infekciju) oralno ili preko injekcije. Kombinacija fusidinske kiseline i leka Caduet može dovesti do ozbiljnih mišićnih problema (rabdomiolize);
• ako imate problema sa bubrezima;
• ako imate smanjenu funkciju štitne žlezde (hipotireoidizam);
• ako ste imali bolove u mišićima koji se ponavljaju ili su bili nerazjašnjenog uzroka, kao i nasledne probleme sa mišićima u ličnoj ili porodičnoj anamnezi;
• ako ste ranije imali probleme sa mišićima tokom lečenja drugim lekovima za smanjenje vrednosti holesterola (lipida), npr. drugi „statini“ ili „fibrati“;
• ako redovno unosite veće količine alkohola;
• ako ste ranije imali oboljenje jetre;
• ako ste stariji od 70 godina;
• ako ste imali moždani udar sa krvarenjem u mozgu ili imate manju količinu zaostale tečnosti u mozgu zbog prethodnog moždanog udara.

Ukoliko se bilo šta od prethodno navedenog odnosi na Vas, Vaš lekar morati da sprovede analizu krvi pre započinjanja lečenja lekom Caduet u cilju sprečavanja rizika od pojave neželjenih dejstava na mišiće. Poznato je da je rizik od nastanka neželjenih dejstava na mišiće, npr. rabdomioliza, povećan kada se određeni lekovi uzimaju istovremeno (videti odeljak 2 „Drugi lekovi i lek Caduet”).

Ukoliko patite od slabosti mišića koja dugo traje, obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta. Možda će biti potrebne dodatne analize ili terapija da bi se ovo stanje dijagnostikovalo i lečilo.

Dok uzimate ovaj lek, Vaš lekar će Vas pažljivo pratiti ako imate dijabetes (šećerna bolest) ili ako imate rizik od razvoja dijabetesa. Rizik od razvoja dijabetesa je prisutan ukoliko imate veliku vrednost šećera i masnoća u krvi, gojazni ste i imate povišen krvni pritisak.

Drugi lekovi i lek Caduet

Obavestite Vašeg lekara ili farmaceuta ako uzimate, donedavno ste uzimali ili ćete možda uzimati bilo koje druge lekove.

Određeni lekovi mogu da stupe u interakcije sa lekom Caduet. Ovakve interakcije mogu da učine da jedan lek ili oba leka budu manje efektivni. S druge strane može doći do povećanja rizika ili ozbiljnosti neželjenih dejstava, uključujući važno stanje gubitka mišićne funkcije poznato kao rabdomioliza ili miopatija (opisano je u odeljku 4):

• neki antibiotici, npr. rifampicin, fusidinska kiselina ili „makrolidni antibiotici“ kao što su eritromicin, klaritromicin, telitromicin, ili neki lekovi koji se koriste za lečenje infekcija prouzrokovanih gljivicama, npr. ketokonazol, itrakonazol;
• lekovi iz drugih grupa koji regulišu vrednost masnoća u krvi: fibrati (npr. gemfibrozil) ili holestipol;
• lekovi za regulaciju srčanog ritma (npr. amjodaron, diltiazem, verapamil);
• antikonvulzivni lekovi, npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon;
• lekovi koji se koriste za kontrolu dejstva Vašeg imunskog sistema, npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus, temsirolimus, everolimus;
• lekovi koji se koriste za lečenje HIV-infekcije kao što su ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavir/ritonavir itd, nelfinavir;
• neki lekovi za lečenje hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir, kombinacija lekova elbasvir/grazoprevir i ledipasvir/sofosbuvir;
• lek koji pomaže u sprečavanju bolesti koju uzrokuje citomegalovirus (letermovir);
• lekovi koji se koriste u lečenju depresije, npr. nefazodon i imipramin;
• lekovi koji se koriste u lečenju mentalnih oboljenja, npr. neuroleptici;

lekovi koji se koriste u lečenju srčane slabosti, npr. beta blokatori (bisoprolol, karvedilol, metoprolol);

• lekovi koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska, npr. antagonisti angiotenzina II, ACE inhibitori, verapamil i diuretici;
• alfa blokatori, koji se koriste za lečenje povišenog krvnog pritiska i problema sa prostatom, npr. prazosin, alfuzosin, doksazosin, tamsulozin, terazosin;
• drugi lekovi za koje je poznato da stupaju u interakcije sa lekom Caduet, uključujući ezetimib (lek koji smanjuje vrednost holesterola), varfarin (lek koji sprečava stvaranje krvnih ugrušaka), oralni kontraceptivi, stiripentol (lek protiv epilepsije (grveva)), cimetidin (lek koji se koristi se kod gorušice i čira na želucu), fenazon (lek koji se koristi za bolova), kolhicin (lek koji se koristi za

lečenje gihta) i lekovi za koji se koriste kod problema sa varenjem, a koji sadrže aluminijum ili magnezijum);

• amifostin (koristi se u lečenju raka);
• sildenafil (lek za erektilnu disfunkciju-stanje kada muškarac ne može da postigne ili da održi erekciju neophodnu za uspešnu seksualnu aktivnost);
• dantrolen i baklofen (mišićni relaksansi);
• steroidi;
• kantarion;
• u slučaju da morate da uzimate fusidinsku kiselinu (oralno) za lečenje bakterijske infekcije, treba da privremeno prestanete sa upotrebom leka Caduet. Vaš lekar će Vam reći kada je bezbedno da ponovo započnete terapiju lekom Caduet. Uzimanje leka Caduet sa fusidinskom kiselinom, u retkim slučajevima može dovesti do mišićne slabosti, osetljivosti ili bola (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi, videti odeljak 4.

Uticaj leka Caduet na snižavanje krvnog pritiska je izraženiji ukoliko već uzimate druge lekove za lečenje povišenog krvnog pritiska.

Uzimanje leka Caduet sa hranom i pićima

Lek Caduet se može uzeti u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje.

Sok od grejpfruta

Nemojte uzimati više od jedne do dve čaše soka od grejpfruta dnevno, zato što velike količine ovog soka mogu da izmene dejstvo leka Caduet.

Alkohol

Tokom terapije lekom Caduet morate upotrebu alkoholnih napitaka svesti na minimum (za detalje videti odeljak 2 „Upozorenja i mere opreza”).

Trudnoća i dojenje

Ukoliko ste trudni ili dojite, mislite da ste trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu za savet pre nego što uzmete ovaj lek. Ne smete uzimati lek Caduet ako ste trudni, ako dojite ili ako planirate trudnoću. Žene u reproduktivnom periodu moraju koristiti pouzdane metode kontracepcije dok uzimaju lek Caduet.

Upravljanje vozilima i rukovanje mašinama

Ne upravljajte vozilima i ne rukujte mašinama ako osetite vrtoglavicu, glavobolju, zamor ili mučninu nakon uzimanja ovog leka.

Lek Caduet sadrži natrijum

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Uvek uzimajte ovaj lek tačno onako kako Vam je to objasnio Vaš lekar ili farmaceut. Ukoliko niste sigurni proverite sa Vašim lekarom ili farmaceutom.

Odrasli

Uobičajena početna doza leka Caduet je jedna tableta od 10 mg/5 mg jednom dnevno. Ako je neophodno, Vaš lekar može da poveća dozu na 10 mg/10 mg jednom dnevno.

Tabletu leka Caduet treba progutati celu, sa dovoljno vode. Tabletu možete uzeti u bilo koje doba dana, sa hranom ili bez nje. Međutim, pokušajte da uzimate tabletu svakog dana u isto vreme. Pridržavajte se saveta

Vašeg lekara vezanih za ishranu, posebno se odnosi na režim ishrane sa smanjenim unosom masnoća, izbegavajte pušenje i redovno vežbajte. Ako imate utisak da lek Caduet suviše slabo ili jako deluje na Vaš organizam, obratite se Vašem lekaru ili farmaceutu.

Primena kod dece i adolescenata

Ne preporučuje se primena kod dece i adolescenata.

Ako ste uzeli više leka Caduet nego što treba

Ukoliko ste slučajno uzeli veći broj tableta leka Caduet (više od Vaše propisane dnevne doze), odmah se obratite Vašem lekaru ili idite do najbliže zdravstvene ustanove. Sa sobom ponesite preostale tablete, originalno pakovanje, tako da osoblje u bolnici može lako da utvrdi koji ste lek uzeli.

U plućima se može nakupiti višak tečnosti (plućni edem) i uzrokovati nedostatak vazduha koji se može razviti 24 do 48 sati nakon uzimanja leka.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Caduet

Ako ste zaboravili da uzmete dozu, samo uzmite sledeću predviđenu dozu u uobičajeno vreme. Ne uzimajte duplu dozu da biste nadoknadili propuštenu dozu.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Caduet

Vaš lekar će Vas posavetovati koliko dugo da uzimate lek Caduet.

Ako imate dodatnih pitanja o primeni ovog leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Kao i svi lekovi, ovaj lek može da prouzrokuje neželjena dejstva, iako ona ne moraju da se jave kod svih pacijenata koji uzimaju ovaj lek.

Ako se bilo koje od sledećih neželjenih dejstava javi kod Vas, odmah prekinite primenu leka Caduet i obratite se Vašem lekaru:

• oticanje lica, jezika i dušnika, koje može da izazove velike poteškoće sa disanjem;
• ako se javi bilo kakva neobjašnjiva slabost mišića, osetljivost, bol u mišićima ili dođe do pucanja mišića ili pojave crveno-smeđe boje urina, i posebno, ukoliko se u isto vreme ne osećate dobro ili imate povišenu telesnu temperaturu (veoma retko ova kombinacija dejstava preraste u ozbiljno stanje, opasno po život, koje se zove rabdomioliza);
• sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i efekte na krvne ćelije).

Veoma česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod više od 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• oticanje ruku, šaka, nogu ili stopala.

Česta neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijsku reakciju,
• glavobolja (posebno na početku terapije), vrtoglavica, osećaj zamora, pospanost,
• nepravilan srčani ritam, naleti crvenila,
• palpitacije (osećaj lupanja srca), nedostatak vazduha,
• zapaljenje sluzokože nosa (rinitis), bol u grlu, krvarenje iz nosa,
• mučnina, bolovi u stomaku, otežano varenje, promene uobičajenog rada creva (uključujući proliv, otežano pražnjenje creva, nadimanje),
• bolovi u mišićima i zglobovima, oticanje zglobova, grčevi i spazam u mišićima, bolovi u leđima, bolovi u ekstremitetima,
• povećanje vrednosti šećera u krvi (ako imate dijabetesa, nastavite da redovno i pažljivo kontrolišete vrednost šećera u krvi), povećanje vrednosti kreatin kinaze u krvi, rezultati analiza krvi koji ukazuju na mogućnost promene funkcije jetre,
• problemi sa vidom (uključujući dvostruke slike ).

Povremena neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 100 pacijenata koji uzimaju lek):

• hepatitis (zapaljenje jetre),
• curenje iz nosa, gubitak apetita, smanjenje vrednosti šećera u krvi (ako imate dijabetes, nastavite da redovno i pažljivo kontrolišete vrednost šećera u krvi), povećanje ili smanjenje telesne mase, anoreksiju,
• nesanica (teškoće sa spavanjem), noćne more, promene raspoloženja (uključujući uznemirenost), depresija, nevoljno drhtanje (tremor), poremećaj osetljivosti nerava (smanjenje osetljivosti) ruku i nogu, gubitak pamćenja,
• zamućenje vida, zujanje u ušima (tinitus), gubitak svesti (sinkopa),
• pojačano znojenje, nizak krvni pritisak,
• suva usta, promena čula ukusa, povraćanje, podrigivanje,
• opadanje kose, pojavu modrica ili tačkica na koži, promenu boje kože, smanjena osetljivost kože na dodir ili bol, utrnulost ili mravinjanje u prstima na rukama i nogama, osip kože, koprivnjača ili svrab,
• poremećaji pri mokrenju (uključujući obimno noćno mokrenje i povećanje učestalosti mokrenja), nemogućnost postizanja erekcije (impotencija), povećanje dojki kod muškaraca,
• osećaj nelagodnosti u organizmu, pankreatitis (zapaljenje pankreasa koje prouzrokuje bol u stomaku), bol, bol u vratu, bol u grudima,
• pozitivan test urina na bela krvna zrnca,
• nepravilan srčani ritam,
• kašalj,
• slabost mišića,
• povišena telesna temperatura.

Retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 1000 pacijenata koji uzimaju lek):

• neočekivano krvarenje ili stvaranje modrica,
• poremećaj vida,
• teško zapaljenje mišića, veoma jak bol ili grčevi u mišićima, koji veoma retko mogu da napreduju do rabdomiolize (destrukcija mišićnih ćelija). Ovo značajno oštećenje mišića ne prolazi uvek nakon prestanka uzimanja leka Caduet, a može ugroziti život i dovesti do poremećaja bubrega,
• smanjen broj trombocita u krvi,
• problemi sa jetrom (žuta prebojenost kože i beonjača),
• teške reakcije kože alergijskog porekla, crvenilo kože, osip u vidu plikova, ljuštenje kože koje može brzo da se proširi na ceo organizam, može početi sa simptomima sličnim gripu praćenim povišenom telesnom temperaturom (toksična epidermalna nekroliza),
• oticanje u dubljim slojevima kože - uključujući oticanje usana, očnih kapaka i jezika,
• zapaljenje ili oticanje skeletnih mišića, osip sa plikovima, iznenadno, teško oticanje kože oko plikova,
• oštećenje perifernih živaca (periferna neuropatija),
• poremećaj izlučivanja žuči (holestaza),
• zapaljenje tetiva, ozleda tetiva,
• zbunjenost,
• stezanje u grudima (angina pektoris).

Veoma retka neželjena dejstva (mogu da se jave kod najviše 1 na 10000 pacijenata koji uzimaju lek):

• alergijska reakcija – simptomi mogu obuhvatati iznenadno šištanje pri disanju, bol i stezanje u grudima, oticanje očnih kapaka, lica, usana, usta, jezika ili grla, otežano disanje, kolaps,
• smanjeni broj belih krvnih zrnaca u krvi,
• ukrućenost ili napetost mišića,
• srčani udar, zapaljenje malih krvnih sudova, bol u želucu (gastritis),
• uvećanje desni, krvarenje iz desni,
• gubitak sluha, smanjenje funkcije jetre, žutica,
• fotosenzitivnost (preosetljivost kože na svetlost),
• sindrom sličan lupusu (koji uključuje osip, poremećaje u funkciji zglobova i uticaj na krvne ćelije).

Neželjena dejstva nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka):

• trajna mišićna slabost (imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija),
• oboljenje koje obuhvata ukočenost mišića, tremor (podrhtavanje) i poremećaj pokreta,
• problemi sa disanjem uključujući neprekidni kašalj i/ili nedostatak vazduha ili povišenu telesnu temperaturu,
• dijabetes (šećerna bolest): verovatnoća pojave je veća ukoliko imate povećanu vrednost šećera i masnoća u krvi, ako ste gojazni i imate visok krvni pritisak. Lekar će Vas pažljivo pratiti dok uzimate ovaj lek,
• konstantna mišićna slabost (imunski posredovana nekrotizirajuća miopatija).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Ukoliko Vam se ispolji bilo koja neželjena reakcija, potrebno je da o tome obavestite lekara, farmaceuta ili medicinsku sestru. Ovo uključuje i svaku moguću neželjenu reakciju koja nije navedena u ovom uputstvu. Prijavljivanjem neželjenih reakcija možete da pomognete u proceni bezbednosti ovog leka. Sumnju na neželjene reakcije možete da prijavite Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

Čuvati lek van vidokruga i domašaja dece.

Ne smete koristiti lek Caduet posle isteka roka upotrebe naznačenog na kutiji nakon „Važi do:”. Datum isteka roka upotrebe se odnosi na poslednji dan navedenog meseca.

Čuvati na temperaturi do 30C.

Neupotrebljivi lekovi se predaju apoteci u kojoj je istaknuto obaveštenje da se u toj apoteci prikupljaju neupotrebljivi lekovi od građana. Neupotrebljivi lekovi se ne smeju bacati u kanalizaciju ili zajedno sa komunalnim otpadom. Ove mere će pomoći u zaštiti životne sredine.

Aktivne supstance su atorvastatin-kalcijum, trihidrat i amlodipin-besilat.

Caduet, 10 mg/ 5mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata) i 5 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

Caduet, 10 mg/10 mg, film tablete:

Jedna film tableta sadrži 10 mg atorvastatina (u obliku atorvastatin-kalcijum, trihidrata) i 10 mg amlodipina (u obliku amlodipin-besilata).

Pomoćne supstance su:

Caduet, 10 mg/5mg, film tablete:

Jezgro film tablete: kalcijum-karbonat; kroskarmeloza-natrijum; celuloza, mikrokristalna; skrob, preželatinizovan; polisorbat 80; hidroksipropilceluloza; silicijum-dioksid, koloidni; magnezijum-stearat; Film obloga tablete: Opadry II White 85F28751 (polivinil alkohol – delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E171); makrogol/PEG 3000; talk).

Caduet, 10mg/10mg, film tablete:

Jezgro film tablete: kalcijum-karbonat; kroskarmeloza-natrijum; celuloza, mikrokristalna; skrob, preželatinizovan; polisorbat 80; hidroksipropilceluloza; silicijum-dioksid, koloidni; magnezijum-stearat.

Obloga film tablete: Opadry II Blue 85F10919 (polivinil alkohol – delimično hidrolizovan; titan-dioksid (E 171); makrogol/PEG 3000; talk; indigo karmin aluminijumski lak).

Kako izgleda lek Caduet i sadržaj pakovanja

Film tableta.

Caduet, 10 mg/5 mg, film tablete:

Bele, ovalne, filmom obložene tablete sa utisnutom oznakom „Pfizer” na jednoj strani i „CDT” i „051” na drugoj strani.

Caduet, 10 mg/10 mg, film tablete

Plave, ovalne, filmom obložene tablete sa utisnutom oznakom „Pfizer” na jednoj strani i „CDT” i „101” na drugoj strani.

Unutrašnje pakovanje je blister (poliamid/Al/PVC/Al) sa 10 film tableta.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.

Nosilac dozvole i proizvođač Nosilac dozvole:

VIATRIS HEALTHCARE D.O.O., Beograd – Novi Beograd, Bulevar Mihajla Pupina 115a

Proizvođač:

PFIZER MANUFACTURING DEUTSCHLAND GMBH - BETRIEBSSTATTE FREIBURG,

Mooswaldallee 1, Freiburg, Nemačka

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Februar, 2023.

Režim izdavanja leka:

Lek se izdaje uz lekarski recept.

Broj i datum dozvole:

Caduet, 10 mg/5 mg, film tablete

Broj poslednje obnove dozvole: 515-01-00043-22-002 od 28.02.2023.

Caduet, 10 mg/10 mg film tablete

Broj poslednje obnove dozvole: 515-01-00044-22-002 od 28.02.2023.